BR112020003130A2

BR112020003130A2 - inibidores macrocíclicos de mcl-1 e métodos de uso

Info

Publication number: BR112020003130A2
Application number: BR112020003130-5A
Authority: BR
Inventors: Patrick Brady; Anthony Mastracchio; Roberto Risi; Xiaohong Song; Andrew Souers; Gerard Sullivan; Zhi-Fu Tao; Xilu Wang; Jesse TESKE; Yiyun Yu; Michael Wendt; Wilfried Braje; Thomas Penning; Guidong Zhu; Andreas Kling; Chunqiu Lai; Dominique Potin; Frauke Pohlki; Fabrice Guillier; Yujia Dai
Original assignee: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG; Abbvie Inc.
Priority date: 2017-08-15
Filing date: 2018-08-15
Publication date: 2020-10-13
Also published as: US20210292339A1; US20200255451A1; US20220259226A1; WO2019035899A1; AU2018317836A1; AU2018317828A1; US20200010480A1; WO2019035914A8; UY37842A; WO2019035914A1; JP2020531427A; EP3668503A4; EP3668504A4; TW201920204A; JP2020531436A; BR112020003163A2; CN112533598A; CA3073113A1; US20190055264A1; CA3073108A1

Abstract

a presente divulgação fornece compostos de fórmula (i) (i), em que a2, a3, a4, a6, a7, a8, a15, ra, r5, r9, r10a, r10b, r11, r12, r13, r14, r16, w, x e y têm qualquer um dos valores definidos no relatório descritivo e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são úteis como agentes para o tra-tamento de doenças e afecções, incluindo câncer. também são fornecidas compo-sições farmacêuticas que compreendem compostos de fórmula (i).

Description

“INIBIDORES MACROCÍCLICOS DE MCL-1 E MÉTODOS DE USO”

ANTECEDENTES CAMPO TÉCNICO

[001]Esta divulgação se refere a inibidores da proteína de diferenciação celular de leucemia mieloide induzida (MCL-1), composições contendo compostos descritos no presente documento e métodos de tratamento dos mesmos.

DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA RELACIONADA

[002]A apoptose, um tipo de morte celular programada, é fundamental para o desenvolvimento normal e para a preservação da homeostase celular. A desregulação da apoptose é reconhecida por desempenhar um papel importante no desenvolvimento de várias doenças. Por exemplo, os blocos na sinalização apoptótica são um requisito comum para oncogênese, manutenção de tumores e quimiorresistência (Hanahan, D. et a/. Cell 2000, 100, 57). As vias apoptóticas podem ser divididas em duas categorias, intrínseca e extrínseca, dependendo da origem do sinal de morte. A via intrínseca, ou via apoptótica mitocondrial, é iniciada por sinais intracelulares que levam, por fim, à permeabilização da membrana externa mitocondrial (MOMP), ativação da caspase e morte celular.

[003]A via apoptótica mitocondrial intrínseca é altamente regulada e as interações de ligação dinâmica entre os membros da família BCL-2 pró-apoptótica (por exemplo, BAX, BAK, BAD, BIM, NOXA) e antiapoptótica (por exemplo, BCL-2, BCL- XL, MCL-1) controlam o compromisso com a morte celular (Youle, RJ et al. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2008, 9, 47). O BAK e o BAX são mediadores essenciais que, após a ativação —conformacional, causam o MOMP, um evento irreversível que subsequentemente leva à liberação do citocromo c, ativação da caspase e morte celular. Os membros da família BCL-2 antiapoptóticos, como BCL-2, BCL-XL e MCL-

1, podem se ligar e sequestrar suas contrapartes pró-apoptóticas, impedindo a ativação de BAX/BAK e promovendo a sobrevivência celular.

[004]O BCL-2 desempenha um papel dominante na sobrevivência de várias neoplasias hematológicas, em que é frequentemente superexpresso, enquanto BCL- XL é uma proteína de sobrevivência essencial em alguns tumores hematológicos e sólidos. A proteína antiapoptótica relacionada MCL-1 está implicada na mediação da sobrevivência celular maligna em vários tipos de tumores primários (Ashkenazi, A. et al. Nature Rev Drug Discovery 2017, 16, 273). Amplificações de gene de MCL-1 são frequentemente encontradas em cânceres humanos, incluindo câncer da mama e câncer do pulmão de células não pequenas (Beroukhim, R. et al. Nature 2010, 463, 899), e a proteína Mcl-1 tem se mostrado como mediadora da sobrevivência em modelos de mieloma múltiplo (Derenn, S. et a/. Blood 2002, 100, 194), leucemia mieloide aguda (Glaser, S. et al. Genes Dev 2012, 26, 120) e linfomas acionados por MYC (Kelly, G. et al. Genes Dev 2014, 28, 58). Os compostos específicos que inibem amplamente a transcrição gênica (por exemplo, inibidores da CDK9) exercem seus efeitos citotóxicos nas células tumorais, pelo menos em parte, pela regulação negativa de MCL-1 (Kotschy, A. et al. Nature 2016, 538, 477); alvocidib (Kim, W. et al. Blood 2015, 126, 1343) e dinaciclib (Gregory, G. et al. Leukemia 2015, 29, 1437) são dois exemplos que demonstraram prova clínica de conceito em pacientes com neoplasias hematológicas. Os dados da literatura apoiam um papel para MCL-1 como um fator de resistência a terapias anticâncer, como gencitabina, vincristina e taxol (Wertz, I.E. et al. Nature 2011, 471, 110). Por conseguinte, existe uma necessidade nas técnicas terapêuticas por compostos que inibem a atividade da proteína MCL-1.

SUMÁRIO

[005]Em modalidades, a presente divulgação fornece compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, gui Jo Re R1oB Ss | v RA Rs DN RE RE” À x A

AE N OY- Rº Re o SÁ RÉ (O), em que A? é CR?, A É N, Aº é CR%º, e AP é C; ou A? é CR?, A É N, A É O ou Se Aº é C; ou APÉé CR2, A é C, º É O ou Se AP É C; ou APéN, A É C, A É O ou Se AP É C; ou APÉN, AP É C, A É CRIE Aº ÉN; Rº é hidrogênio, CH3, halogênio, CN, CH2F, CHF2 ou CF3; X é O ou N (Rº); em que R* é hidrogênio, C1-C3 alquila ou ciclopropila não substituída; Y é (CHa)m, -CH=CH-(CH2)»n-, -(CH2),-CH=CH- ou -(CH2)J-CH=CH-(CH2),-; em que grupos 0, 1, 2 ou 3 CH? são, cada um, independentemente substituídos por O, N(RY2), C(RY9)(RYº), C(O), NC(O)RYº ou S(O)>2; mé2,3,40uU5; né 1,2o0u3; pé 1,20u3;

gélouze ré | ou 2; em que a soma de qe ré 20u3;

RYº, em cada ocorrência, é, independentemente, hidrogênio, C2-Cs alquenila, C2-C6 alquinila, G!, C1-Cs alquila ou C1-C6 haloalquila; em que C2-Cs alquenila, C2-Ce6 alquinila, C1-Cs alquila e C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(RYº)(R$º), G1, -ORY, -SRY9, -S(O)2aN(RY9)(RYº) e S(0)2G'; e

R»?” é C2-Cs alquenila, C2-Cs6 alquinila, G!, C1-Cs alquila ou C1-C6 haloalquila; em que C2-Cs alquenila, C2-C6s alquinila, C1-Cs alquila e C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, N(RY9)(RYº), G!, -ORYÍ, -SRY9, -S(O)aN(RY9)(RYº) e S(O0)2G'; ou

RYº e RY?, juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma C3-Cr7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica ou um heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros; em que a C3-C; cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica e o heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 -OR" e O, 1, 2 ou 3 grupos R$ selecionados independentemente;

Ryd, Rye, RY e RY9, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, G!, C1-Cs6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que a C1-Cs alquila e a C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G', -ORY", -SRY", SO2RY" e -N(RY)(RY);

G!, em cada ocorrência, é piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, morfolinila ou oxetanila; em que cada G' é opcionalmente substituído por 1 -OR" e 0, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G?, -(C1-Cs alquilenila)-G? e Rº;

G?, em cada ocorrência, é um grupo C3-C; cicloalquila monocíclica, Ca-C7 cicloalquenila monocíclica, oxetanila ou morfolinila; em que cada G? é opcionalmente substituída por 1 grupo R! independentemente selecionado;

R? é, independentemente, hidrogênio, halogênio, CH3 ou CN;

R%º, em cada ocorrência, é, independentemente, hidrogênio, halogênio, CN, C2-Ca alquenila, C2-Ca alquinila, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, GA, C1-Ca alquil-O- GA ou C1-Ca alquil-Gi; em que cada GA é independentemente Ce-C1o arila, Ca-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalgquenila monocíclica, heterociclo de 4 a 7 membros; em que cada GA é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R";

Ró é independentemente hidrogênio, halogênio, G3, C1-C6s alquila, C2-Cs alquenila ou C2-Cs alquinila; em que a C1-Cs alquila, C2-C6 alquenila e C2-Cs alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um -OR" ou G?;

G?, em cada ocorrência, é independentemente Cs6-C10 arila, heteroarila de 5a 11 membros, C3-C11 cicloalguila, Ca4-C11 cicloalquenila, oxetanila, ou 2-oxa- espiro[3.3]heptanila; em que cada G? é opcionalmente substituído pelos grupos 1, 2, 3 ou R';

A" é Nou CR";

Aº é Nou CR;

A'1S é N ou CR'"*;

R7, RI? e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca halogenoalquila, CN, -OR7º, -SR7º ou N(R7º)(R”º);

Rô, R13, R1º e R'5 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, -CN, -OR82, -SR83, -N(Rº8)(R&º) ou C3-Ca cicloalquila monocíclica; em que a C3-Ca cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente dentre o grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila; ou

Rº e R'? são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca4 haloalquila, -CN, -ORº%?, -SR&º, -N(RºP)(R&º) ou C3-Ca cicloalquila monocíclica; em que a C3-Ca cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente dentre o grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila; e

R'* e RS, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel monocíclico selecionado a partir do grupo que consiste em benzeno, ciclobutano, ciclopentano e piridina; em que o anel monocíclico é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, -CN, -OR$%, -SRº& e -N(Rº*)(R*);

Rº é OH, -O-Ci-Ca alguilay -O-CH2-OC(O)(C1-Cs —alquil),), -NHOH, col À

O “C; ou -N(H)S(O)2-(C1-Cs alquil);

R1ºA e R1%B são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, ou C1-C3 haloalquila; ou R'ºº e R1%, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma ciclopropila; em que a ciclopropila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio e CH3;

W é -CH=CH-, C1-Ca alquila, -O-CHF-, -L!-CH2- ou CH2-L'; em que L', em cada ocorrência é, independentemente, O, S, S(O), S(O)2, S(O)2aN(H), N(H) ou N(C1- C;3 alquila);

R*' é um grupo Cs6-C10 arila ou uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R'' é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R” independentemente selecionados;

R”', em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -CN, NO2, -OR!18, -SR11?, -S(O)aR!*», - S(O)aN(R''o)a, —-C(O)R, —-C(OIN(RO)s, —-N(R09)a —-N(RUSIC(O)R!A, N(R!o)S(O)2R!!b?, -N(RUSIC(O)O(R!!b), -N(RVIC(O)N(R!!o)2, G?, -(C1-C6 alquilenil)- OR 1a, -(C1-C6 alquilenil)-OC(O)N(R*'e)2, -(C1-C6 alquilenil)-SR'', -(C1-C6 alquilenil)- S(O)2R'!?, -(C1-Cs alquilenil)-S(O)aN(R'"º)2, -(C1-C6s alquilenil)-C(O)R'19, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)N(R*'º)2, -(C1-C6 — alquilenil)-N(R*'º)>, (C-Cs — alquilenil)- N(ROC(O)R!!?, -(C1-C6 alquilenil)-N(R11o)S(O)2R!1º, -(C1-Cs —alquilenil)-N(R''º)- C(0)O(R!!»), -(C1-Cs alquilenil)-N(R!!)C(O)N(R*1e)2, -(C1-C6 alquilenil)-CN ou -(C1-Cs6s alquilenil)-G*;

R''1º e R''º, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-C6s alquenila, C1-C6 haloalquila, Gº, -(C2-Ce6 alquilenil)- OR 19, -(C2-C6 alquilenil)-N(R''º)2 ou -(C2-Cs alquilenil)-G*;

R'*"”, em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila,y, C2-Cs alquenila, C1-Cs haloalquila, Gº, -(C2-C6 alquilenil)-OR 9, -(C2-C6 alquilenil)-N(R**º), ou -(C2-Cs alquileni!)-Gº;

GA, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclia, C3-C11 cicloalquila, Ca-C11 cicloalquenila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, morfolinila, 2,6-dioxa-9-azaspiro[4.5]decanila, 2-0Xxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptanila, 3-0xa-8-azabiciclo[3.2.1]octanila, piperazinila, piperidinila, azetidinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiridinila, di-hidropirrolila ou pirrolidinila; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR" e O, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G5, RY, -(C1-C6s alqulenil)-G* e -L2-(C1-Cs alquilenil);-G5;

L? é O, C(O), N(H), N(C1-Cs alquil), NHC(O), C(O)O, S, S(O) ou S(O)>;

séboul;

G5, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica, C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, ou piperazina; em que cada Gº é opcionalmente substituido por um grupo selecionado independentemente -OR" ou Rº;

Rs, Ri, Rº, R”, RY, e R2, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente C1-C6 alquila, C2-Cs alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -CN, oxo, NO2, P(O)(RK)2a, -OC(OJ)RK, -OC(OJ)N(Ri)2, -SRi, -S(O)2RK, -S(O)2aN(Ri)2, -C(OJRI, -C(O)N(Ri)2, -N(Ri)2, -N(RI)C(O)RK, -N(RI)S(O)2RK, -N(RI)JC(O0)O(RY), -N(RI)C(O)N(Ri)2, -(C1-C6 alquilenil)- OR, -(C1-Cs6 alquilenil)-OC(O)N(Ri)2, -(C1-Cs alquilenil)-SRi, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2R', -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2N(Ri)2, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)RI, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)N(Ri)o, «(C1-Cs alquilenil)-N(Ri)>, -(Ci-Cs alquilenil)-N(RI)C(OJ)RY, -(C1-Cs — alquilenil)-N(RI)S(O)LRK, — (C1-Cs — alquilenil)-N(RI)C(O)O(RY), — -(C1-C6 alquilenil)-N(RI)C(O)N(Ri)2 ou -(C1-C6 alquilenil)-CN;

R" é hidrogênio, C1-Cs alquila, C1-Ce6 haloalquila, (C2-Cs6 alquilenil)- OR! ou (C2- Cs alquilenila)-N(R")2;

Ryh, Ri, RW, R7a, R7b, R7e, R&a, R8b, R&c, R11d Re é Ri, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila, (C1-Cs alquilenila)-OR* ou C1-Cs haloalquila; e

RK, em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila ou C1-Cs haloalquila.

[006]Nas modalidades, a presente divulgação fornece métodos de tratamento ou prevenção de distúrbios que são passíveis de inibição de MCL-1. Tais métodos compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), isoladamente ou em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.

[007]Nas modalidades, alguns dos métodos são direcionados ao tratamento ou prevenção do câncer. Isso é, nas modalidades, a presente divulgação fornece métodos para tratamento ou prevenção de câncer, em que esses métodos compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), isoladamente ou em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.

[008]EmM modalidades, a presente divulgação refere-se a métodos de tratamento de câncer em um indivíduo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em certas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo. Em certas modalidades, os métodos compreendem ainda administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional.

[009]Em modalidades, a presente divulgação fornece o uso de um composto de Fórmula (|), sozinho ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de afecções e distúrbios divulgados no presente documento, com ou sem um carreador farmaceuticamente aceitável.

[010]Composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, sozinho ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, também são fornecidos.

DESCRIÇÃO DETALHADA [01 1]Nas modalidades, a presente divulgação fornece compostos de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R 2 JA RÉ RIR SS | Y Ro Rs DN Re RE Z À x A

E

N OX RÉ LO: [0 [012Jem que A?, A?, A, As, A, As, A, Rô, Rô, Rº, Rios, Rios, R, RP, RB, Rs, R'6, W, X e Y são definidos acima no Sumáro e abaixo na Descrição Detalhada. Além disso, também são incluídas composições que compreendem esses compostos e métodos para o tratamento de afecções e distúrbios usando tais compostos e composições.

[013]Os compostos incluídos no presente documento podem conter uma ou mais variáveis que ocorrem mais de uma vez em qualquer substituinte ou nas fórmulas no presente documento. A definição de uma variável em cada ocorrência é independente da sua definição em outra ocorrência. Além disso, combinações de substituintes são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Compostos estáveis são compostos que podem ser isolados a partir de uma mistura de reação.

DEFINIÇÕES

[014]É observado que, conforme usado neste relatório descritivo e nas reivindicações pretendidas, a forma singular “um”, “uma" e “a/o" inclui referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um composto" inclui um único composto, bem como um ou mais dos mesmos ou diferentes compostos, a referência a "um carreador farmaceuticamente aceitável" significa um único carreador farmaceuticamente aceitável, bem como um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis e similares.

[015]Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, a menos que seja especificado o contrário, os seguintes termos têm o significado indicado:

[016]O termo “alquenila", conforme usado no presente documento, significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O termo “C2-Cs alquenila” e “C2-Ca alquenila” significa um grupo alquenila contendo 2 a 6 átomos de carbono e 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Exemplos não limitantes de alquenila incluem buta-1,3-dienila, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4- pentenila e 5-hexenila. Os termos “alquenila”, “C2-Cs6 alquenila” e “C2-C4a alquenila” usados aqui são não substituídos, a menos que indicado de outra forma.

[017]O termo “alquila", como usado aqui, significa um radical de cadeia de hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado. Em alguns casos, o número de átomos de carbono em uma porção química de alquila é indicado pelo prefixo "Cx-Cy", em que x é o mínimo e y é o número máximo de átomos de carbono no substituinte. Assim,

por exemplo, “C1-Cs alquila” significa um substituinte alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono, “C1-C. alquila” significa um substituinte alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono e “C1-C; alquila” significa um substituinte alquila contendo de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 3,3- dimetilbutila, 1, 1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-metilpropila, 2- metilpropila, 1-etilpropila, e 1,2,2-trimetilpropila. Os termos “alquila", "C1-Cs alquila”, "C1-Ca alquila" e "C1-C3 alquila" usados aqui são não substituídos, a menos que indicado de outro modo.

[018]O termo “alquileno” ou “alquilenila” significa um radical divalente derivado de um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramíificada, por exemplo, de 1a átomos de carbono ou de 1 a 6 átomos de carbono (C1-Cs alquilenila) ou de 1 a 4 átomos de carbono (C1-C4 alquilenila) ou de 1 a 3 átomos de carbono (C1-C3 alquilenila), ou de 2 a 6 átomos de carbono (C2-Cs alquilenila). Exemplos de alquilenila incluem, mas não estão limitados a, -CH2-, -CH2CH2-, -C((CH3)2)-CH2CH2CH2-, — C(I(CH3)2)-CH2CH2, -CH2CH20H20H2- e -CH2CH(CH3)CH>2-.

[019]O termo “C2-Cs alquinila” e “C2-Ca alquinila” como usado aqui, significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 6 átomos de carbono e 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente, e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos representativos de C2-Cs alquinila e C2-Ca alquinila incluem, mas não estão limitados a, acetilenila, 1-propinila, 2-propinila, 3- butinila, 2-pentinila, e 1-butinila. Os termos “alquinila”, “C2-C6 alquinila” e “C2-Ca alquinila” usados aqui são não substituídos, a menos que indicado de outra forma.

[020]A “C6-C10 arila” como usado aqui, significa um grupo fenila ou um arila bicíclica. A arila bicíclica representa uma naftila, ou uma fenila fundida com uma C3- Cs cicloalquila monocíclica, ou uma fenila fundido com uma Ca-Cs cicloalquenila monocíclica. Exemplos não limitantes dos grupos arila incluem di-hidroindenila, indenila, naftila, di-hidronaftalenila e tetra-hidronaftalenila.

[021]A “C3-C11 cicloalquila” como usado aqui, significa um radical alquila de anel de hidrocarboneto contendo 3 a 11 átomos de carbono, de zero heteroátomo e zero ligações duplas. O grupo C3-C11 cicloalquila pode ser um anel único (monocíclico) ou ter dois ou mais anéis (policíclicos ou bicíclicos). Grupos cicloalquila monocíclicas geralmente contêm de 3 a 8 átomos de carbono no anel (C3-Csg cicloalquila monocíclica) ou de 3 a 7 átomos de anel de carbono (C3-C7 cicloalquila monocíclica), e ainda mais tipicamente 3 a 6 átomos de anel de carbono (C3-Cs cicloalquila monocíclica). Exemplos de cicloalquilas monocíclicas incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Grupos cicloalquila policíclicas contêm dois ou mais anéis e cicloalquilas bicíclicas contêm dois anéis. Em certas modalidades, os grupos cicloalquila policíclica contêm 2 ou 3 anéis. Os anéis dentro dos grupos cicloalquila policíclica e bicíclica podem estar em uma orientação em ponte, fundida ou espiro, ou combinações dos mesmos. Em uma cicloalquila espirocíclica, um átomo é comum a dois anéis diferentes. Um exemplo de um cicloalquila espirocíclica é espiro[4.5]decano. Em uma cicloalquila em ponte, os anéis compartilham pelo menos dois átomos não adjacentes. Exemplos de cicloalquilas em ponte incluem, entre outros, biciclo[1.1.1]pentanila, biciclo[2.2.2]octanila, biciclo[3.2.1]octanila, biciclo[3.1.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[3.2.2]nonila, biciclo[3.3.1])nonila, = biciclo[4.2.1]nonila, — triciclo[3.3.1.097nonila — (octa-hidro-2,5- metanopentalenila ou noradamantila), triciclo[3.3.1.137]Jdecila (adamantila) e triciclo[4.3.1.1?S]Jundecila (homoadamantila). Em uma cicloalquila de anel fundido, os anéis compartilham uma ligação comum. Exemplos de cicloalquilas de anel fundido incluem, mas não se limitam a, decalina (deca-hidronaftila).

[022]O termo “C3-C; cicloalquila monocíclica”, tal como usado aqui, significa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.

[023]O “C4-C11 cicloalquenila” como usado aqui, refere-se a um radical de anel de hidrocarboneto bicíclico ou monocíclico. A cicloalquenila monocíclica tem quatro, cinco, seis, sete ou oito átomos de carbono e zero heteroátomo. Os sistemas de anel de quatro membros têm uma ligação dupla, os sistemas de anel de cinco ou seis membros têm uma ou duas ligações duplas e os sistemas de anel de sete ou oito membros têm uma, duas ou três ligações duplas. Exemplos representativos de grupos cicloalcenila monocíclica incluem, mas não estão limitados a, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila e ciclo-octenila. A cicloalquenila bicíclica é uma cicloalquenila monocíclica fundida com um grupo cicloalquila monocíclica ou um cicloalquenila monocíclica fundido com um grupo cicloalquenila monocíclica. O anel de cicloalquenila monocíclica e bicíclica pode conter uma ou duas pontes de alquileno, em que cada um consistem em um, dois ou três átomos de carbono e cada uma ligada a dois átomos de carbono não adjacentes do sistema em anel. Exemplos representativos dos grupos cicloalquenila bicíclica incluem, mas não estão limitados a, 4,5,6,7-tetra-hidro-3aH-indeno, octa-hidronaftalenila e 1,6-di-hidro-pentaleno. As cicloalguenilas monocíclicas ou bicíclicas, incluindo anéis exemplificativos são opcionalmente substituídas, a menos que indicado de outra forma. A cicloalquenila monocíclica e o cicloalquenila bicíclica estão ligadas à porção química molecular parental através de qualquer átomo substituível contido nos sistemas de anel.

[024]O termo “C3-Cs6 cicloalquila monocíclica”, como usado aqui, significa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.

[025]O termo “C3-Ca cicloalquila monocíclica" como usado aqui, significa ciclopropila e ciclobutila.

[026]O termo “Ca-Cs cicloalquenila monocíclica”, como aqui usado, significa ciclobutenila, ciclopentenila e ciclo-hexenila.

[027]O termo "halo" ou "halogênio", conforme usado aqui, significa CI, Br, l e F.

[028]O termo “haloalquila", conforme usado aqui, significa um grupo alquila, como aqui definido, no qual um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. O termo “C1-C6 halogenoalquila” significa um grupo C1-Cs alquila, como aqui definido, em que um, dois, três, quatro, cinco, ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. O termo “C1-C4 haloalquila” significa um grupo C1-Ca alquila, como aqui definido, em que um, dois, três, quatro, ou cinco átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. O termo “C1-C3 haloalquila” significa um grupo C1-C3 alquila, como aqui definido, em que um, dois, três, quatro, ou cinco átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Exemplos representativos de haloalquila incluem, entre outros, clorometila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, triluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, 2-cloro- 3-fluoropentila, trifluorobutila e trifluoropropila. Os termos “haloalquila”, “Ci-Cs haloalquila”, “C1-Ca haloalquila” e “C1-C3 haloalquila”, tal como usado aqui são não substituídos, a menos que indicado de outra forma.

[029]O termo “heteroarila de 5 a 11 membros", como usado aqui, significa uma heteroarila monocíclica e uma heteroarila bicíclica. A heteroarila monocíclica é um anel de hidrocarboneto de cinco ou seis membros em que pelo menos um átomo de anel de carbono que é substituído por heteroátomo selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em O, Ne S. O anel de cinco membros contém duas ligações duplas. O anel de cinco membros pode ter um heteroátomo selecionado a partir de O ou S; ou um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio e, opcionalmente, um oxigênio ou um átomo de enxofre. O anel de seis membros contém três ligações duplas e um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio. Exemplos de heteroarila monocíclica incluem, mas não estão limitados a, furanila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, 1,3-oxazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila, 1-3-tiazolila, tienila, triazolila e triazinila. À heteroarila bicíclica consiste em uma heteroarila monocíclica fundida com um grupo fenila, ou uma heteroarila monocíclica fundida com uma C3-Cs cicloalquila monocíclica, ou uma heteroarila monocíclica fundido a C4-Cs cicloalquenila monocíclica, ou uma heteroarila monocíclica fundida com uma heteroarila monocíclica heteroarila ou uma heteroarila monocíclica fundida com um heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros. Exemplos representativos de grupos heteroarila bicíclica incluem, mas não estão limitados a, benzofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzoxadiazolila, ftalazinila, 2,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-ila, 6,7-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-ila, 6,7-di-hidro-1,3-benzotiazolila, imidazo[1,2- alpiridinila, indazolila, indolila, isoindolila, isoquinolinila, naftiridinila, piridoimidazolila, quinolinila, 2,4,6,7-tetra-hidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-S-ila, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ila, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila e 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-S-ila.

[030]O termo "heterociclo de 4 a 11 membros", conforme usado aqui, significa um radical de anel de hidrocarboneto de 4 a 11 átomos no anel de carbono, em que pelo menos um átomo do anel de carbono é substituído por átomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em O, N, S, P (= O) e Si. O anel de heterociclo de 4 a 11 membros pode ser um anel único (monocíclico) ou ter dois ou mais anéis (bicíclico ou policíclico). Em certas modalidades, o heterociclo monocíclico é um anel de hidrocarboneto com quatro, cinco, seis ou sete membros, em que pelo menos um átomo do anel de carbono é substituído por átomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, N, S, P (= O) e Si.

Em certas modalidades, o heterociclo monocíclico é um anel de hidrocarboneto de 4 a 6 membros, em que pelo menos um átomo do anel de carbono é substituído por átomos selecionados independentemente do grupo que consiste em O, N, S, P(= O) e Si.

Um heterociclo monocíclico de quatro membros contém zero ou uma ligação dupla e um átomo do anel de carbono substituído por um átomo selecionado do grupo que consiste em O, Ne S.

Um heterociclo monocíclico de cinco membros contém zero ou uma ligação dupla e um, dois ou três átomos no anel de carbono substituídos por átomos selecionados do grupo que consiste em O, N, S, P (= O) e Si.

Exemplos de heterociclos monocíclicos de cinco membros incluem aqueles que contêm no anel: 1 O; 18; IN 1P(=0) 1 | PN; Tt N/ 1Se IN 1Se2N10e1N,ouum O e2 exemplos N. não limitantes de grupos heterocíclicos monocíclicos de 5 membros incluem 1,3-dioxolanila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, di- hidrotienila, imidazolidinila, oxazolidinila, imidazolinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirrolidinila, 2- pirrolinila, 3-pirrolinila, tiazolinila e tiazolidinila.

Um heterociclo monocíclico de seis membros contém zero, uma ou duas ligações duplas e um, dois ou três átomos de anel de carbono substituídos por heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N, S, P (= O) e Si.

Exemplos de heterociclos monocíclicos de seis membros incluem aqueles que contêm no anel: 1 P (= 0) 1 Si) 10;20;18S;2S; IN 2N;3 N; 18, 1 0e IN) 1Se IN 1Se2N;1S e 10/18Se20/10e1N 6e10e2N Exemplos de heterociclos monocíclicos de seis membros incluem 1,3-oxazinanila, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, 1,6-di- hidropiridazinila, 1,2-di-hidropirimidinila, 1,6-di-hidropirimidinila, dioxanila, 1,4-ditianila, hexa-hidropirimidinila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, tetra-hidrotiopiranila, tiomorfolila, tioxanila e tritianila.

Os heterociclos monocíclicos de sete e oito membros contêm zero, uma, duas ou três ligações duplas e um, dois ou três átomos no anel de carbono substituídos por heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, Ne S.

Exemplos de heterociclos monocíclicos incluem, mas não se limitam a azetidinila, azepanila, aziridinila, diazepanila, 1,3-dioxanila, 1,3- dioxolanila, 1,3-ditiolanila, 1,3-ditianila, 1,6-di-hidropiridazinila, 1,2-di-hidropirimidinila, 1,6-di-hidropirimidinila, hexa-hidropirimidinila, imidazolinila, imidazolidinila, isoindolinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, morfolinila, oxadiazolinila, — oxadiazolidinila, — 1,3-oxazinanila, —oxazazinila, 1,3-oxazinanila, oxentanila, peperazinila, piperidinila, piranila, pirazolinila, pirazolidinila, pirrolinila, pirrolidinila, — 1,2-di-hidropiridinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiridinila, tetra- hidropirimidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotienila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tiazolinolina, tiazolidinila, tiomorfolina, tiopiranila e tritianila.

Grupos heterociclo policíclicos contêm dois ou mais anéis, e heterociclos bicíclicos contêm dois anéis.

Em certas modalidades, os grupos heterociclos policíclicos contêm 2 ou 3 anéis.

Os anéis dentro dos grupos heterociclo policíclico e bicíclico estão em uma orientação em ponte, fundida ou espiro, ou combinações dos mesmos.

Em um heterociclo espirocíclico, um átomo é comum a dois anéis diferentes.

Exemplos não limitantes de heterociclos espirocíclicos incluem 4,6-diazaspiro[2.4]heptanila, 6- azaspiro[3.4]octano, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-ila e 2,7-diazaspiro[4.4])nonano.

Em um heterociclo de anel fundido, os anéis compartilham uma ligação comum.

Exemplos de heterociclos bicíclicos fundidos são um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros fundido a um grupo fenila, ou um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros fundido a uma C3-Cs cicloalquila monocíclica ou um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros fundido a uma Ca4-Cs6 cicloalquenila monocíclica, ou um heterociclo monocíclico de 4 a 6 fundido com um heterociclo monocíclico de 4 a 6 membros. Exemplos de heterociclos bicíclicos fundidos incluem, entre outros, hexa- hidropirano[3,4-b][1 4]Joxazin-1(5H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-ila, hexa- hidro-1H-imidazo[5,1-c][1 ,4Joxazinila, hexa-hidro-1H-pirrolo[1,2-climidazolila, hexa- hidrociclopenta[c]pirrol-3a(1H)-ila e 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila. Em um heterociclo em ponte, os anéis compartilham pelo menos dois átomos não adjacentes. Exemplos de tais heterociclos em ponte incluem, entre outros, azabiciclo[2.2.1]heptila (incluindo 2- azabiciclo[2.2.1]hept-2-il), 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ila, octa-hidro-2,5-epoxipentaleno, hexa-hidro-1H-1,4-metanociclopenta[clfurano, aza-admantano (1- azatriciclo[3.3.1.1º7Jdecano) e oxa-adamantano (2-oxatriíciclo [3.3.1.1 7]decano).

[031]O termo "heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros", conforme usado aqui, significa um heterociclo monocíclico de quatro, cinco, seis ou sete membros, conforme definido acima.

[032]A fenila, as arila, as cicloalquila, as cicloalquilas, as cicloalquenilas, as heteroarilas e os heterociclos, incluindo os anéis exemplares, são opcionalmente substituídos, a menos que indicado de outra forma; e estão ligados à porção química molecular parental através de qualquer átomo substituível contido no sistema de anéis.

[033]O termo "heteroátomo", conforme usado aqui, significa nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[034]O termo "oxo", conforme usado aqui, significa um grupo = O.

[035]O termo "radiomarcador" significa um composto da presente divulgação em que pelo menos um dos átomos é um átomo radioativo ou um isótopo radioativo, em que o átomo ou isótopo radioativo emite espontaneamente raios gama ou partículas energéticas, por exemplo, partículas alfa ou partículas beta, ou pósitrons. Exemplos de tais átomos radioativos incluem, mas não estão limitados a, 3H (trítio), "e, "C, 150, 18F, 35S, 123] e 125,

[036]Uma porção química é descrita como "substituída" quando um radical não hidrogênio está no lugar de radical hidrogênio de qualquer átomo substituível da porção química. Assim, por exemplo, uma porção química de heterociclo substituída é uma porção química de heterociclo na qual pelo menos um radical não hidrogênio está no lugar de um radical hidrogênio no heterociclo. Deve ser reconhecido que, se houver mais de uma substituição em uma porção química, cada radical que não seja hidrogênio pode ser idêntico ou diferente (a menos que seja indicado de outra forma).

[037]Se uma porção química for descrita como sendo "opcionalmente substituída", a porção química pode ser (1) não substituída ou (2) substituída. Se uma porção química for descrita como opcionalmente substituída com até um número específico de radicais não hidrogênio, essa porção química pode ser (1) não substituída; ou (2) substituída por até esse número específico de radicais não hidrogênio ou por até o número máximo de posições substituíveis na porção química, o que for menor. Assim, por exemplo, se uma fração for descrita como uma heteroarila opcionalmente substituída com até 3 radicais não hidrogênio, qualquer heteroarila com menos de 3 posições substituíveis seria opcionalmente substituída por até apenas tantos radicais não hidrogênio uma vez que a heteroarila tem posições substituíveis. Para ilustrar, o tetrazolila (que tem apenas uma posição substituível) seria opcionalmente substituída com até um radical não hidrogênio. Para ilustrar ainda mais, se um amino nitrogênio for descrito como opcionalmente substituído por até 2 radicais não hidrogênio, um amino nitrogênio primário será opcionalmente substituído por até 2 radicais não hidrogênio, enquanto um amino nitrogênio secundário será opcionalmente substituído por até apenas 1 radical não hidrogênio.

[038]Os termos "tratar", “tratando" e "tratamento" se referem a um método para aliviar ou revogar uma doença e/ou seus sintomas associados. Em certas modalidades, "tratar", “tratando” e "tratamento" se referem a melhorar pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo indivíduo. Em ainda outra modalidade, "tratar", “tratando" e "tratamento" se referem à modulação da doença ou distúrbio, fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em uma modalidade adicional, "tratar", “tratando" e "tratamento" se referem a retardar a progressão da doença ou distúrbio.

[039]Os termos “prevenir", “prevenindo" e "prevenção" se referem a um método para impedir o aparecimento de uma doença e/ou seus sintomas associados ou impedir que um indivíduo adquira uma doença. Conforme usado neste documento, “prevenir", “prevenindo" e "prevenção" também incluem atrasar o início de uma doença e/ou seus sintomas associados e reduzir o risco de um indivíduo adquirir ou desenvolver uma doença ou distúrbio.

[040]A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, suficiente para impedir o desenvolvimento ou aliviar, em certa medida, um ou mais dos sintomas da afecção ou distúrbio que é tratado quando administrado sozinho ou em conjunto com outro agente terapêutico para tratamento em um indivíduo em particular ou população de indivíduos. A "quantidade terapeuticamente eficaz" pode variar dependendo do composto, da doença e sua gravidade, e da idade, peso, saúde etc. do indivíduo a ser tratado. Por exemplo, em um ser humano ou outro mamífero, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada experimentalmente em um ambiente laboratorial ou clínico, ou pode ser a quantidade exigida pelas diretrizes da Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos, ou agência estrangeira equivalente, para o particular doença e indivíduo em tratamento.

[041]O termo "indivíduo" é aqui definido para se referir a animais como mamíferos, incluindo, entre outros, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelhas, cabras, porcos, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e similares. Em uma modalidade, o indivíduo é um humano. Os termos "humano", "paciente" e "indivíduo" são usados aqui de forma intercambiável.

COMPOSTOS

[042]Os compostos da presente divulgação têm a fórmula geral (1) como descrito acima.

[043]Valores particulares de grupos de variáveis são os seguintes. Tais valores podem ser usados, quando apropriado, com qualquer um dos outros valores, definições, reivindicações ou modalidades definidas aqui antes ou a seguir.

FÓRMULA (1)

[044]UmMa modalidade refere-se a compostos de Fórmula (Il), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,

gu JA Ri RIR S&S | Y RIoa Rs DN

RE RE Z À x AE

E N O OX Rº ed Ss RÉ (1) em que A? é CR?, A é N, A* é CR%, e Aº é C; ou APÉé CR?º, CC é N Até Oou Se AP é C; ou APÉé CR?º2, é C, é O ou Se Aº É C; ou APÉN, AP é C, É O ou Se Aº é C; ou APÉN, AP É C, A É CRIE AºÉN; Rà é hidrogênio, CH3, halogênio, CN, CH2F, CHF2 ou CF3; Xé O ou N(Rº); em que R* é hidrogênio, C1-C3 alquila ou ciclopropila não substituída; Y é (CHa)m, -CH=CH-(CH2)»1-, -(CH2))-CH=CH- ou -(CH2)-CH=CH-(CH2),;-; em que grupos O, 1, 2 ou 3 CH? são, cada um, independentemente substituídos por O, N(RY2), C(RY9)(RY), C(O), NC(O)RYº ou S(O)2; mé2,3,40uU5; né 1,2o0u3; pé 1,20o0u3; gélouze ré | ou 2; em que a soma de qe ré 20u3;

RYº, em cada ocorrência, é, independentemente, hidrogênio, C2-Cs alquenila, C2-C6 alquinila, G!, C1-Cs alquila ou C1-C6 haloalquila; em que C2-Cs alquenila, C2-Ce6 alquinila, C1-Ce6 alquila e C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(RYº)(R$º), G!, -ORY, -SRY9, -S(O)2aN(RY9)(RYº) e S(0)2G'; e

R»? é C2-Cs alquenila, C2-Cs6 alquinila, G!, C1-Cs alquila ou C1-C6 haloalquila; em que C2-Cs alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6s alquila e C1-C6s haloalquila são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, N(RY9)(Ryº), G!, -ORY, -SRY9, -S(O)aN(RY9)(Ryº) e S(0)2G'; ou

RYº e R”º, juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma C3-C7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica ou um heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros; em que a C3-C; cicloalquila monocíclica, Ca-C7 cicloalquenila monocíclica e o heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 -OR" e O, 1, 2 ou 3 grupos R* selecionados independentemente;

Ryi, Rye, RY e RY9, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, G!, C1-Cs6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que a C1-Cs alquila e a C1-Cs haloalquila são opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G', -ORY", -SRY", SO2RY" e -N(RY)(RY);

G', em cada ocorrência, é piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, morfolinila ou oxetanila; em que cada G' é opcionalmente substituído por 1 -OR" e 0, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G?, -(C1-Cs alquilenila)-G? e Rº*;

R? é, independentemente, hidrogênio, halogênio, CH3 ou CN;

R*º, em cada ocorrência, é, independentemente, hidrogênio, halogênio, CN, C2-Ca alquenila, C2-Ca alquinila, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, GA, C1-Ca alquil-O- GA ou C1-Ca alquil-GA; em que cada Gº é independentemente Ce-Ci10 arila, C3-C7 cicloalquila monocíclica, Ca4-C7 cicloalguenila monocíclica, heterociclo de 4 a 7 membros; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R";

Ró é independentemente hidrogênio, halogênio, G3, C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila ou C2-Cs alquinila; em que a C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila e C2-Cs alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um -OR" ou G3;

G3, em cada ocorrência, é independentemente Cçe-C10 arila, heteroarila de 5a 11 membros, C3-C11 cicloalqguila, Ca-C11 cicloalqguenila, oxetanila, ou 2-oxa- espiro[3.3]heptanila; em que cada G? é opcionalmente substituído pelos grupos 1, 2, 3 ou R";

AT é Nou CR;

Aº é N ou CR;

A'S é N ou CR'*;

R7, RI? e R'ô são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca halogenoalquila, CN, -OR??, -SR7º ou N(R7º)(R7º);

Rº, R'3, R1º e R'5 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR$º, -SR8º, -N(Rºº)(R&º) ou C3-C4 cicloalquila monocíclica; em que a C3-Ca cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente dentre o grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila; ou

Rº e R'? são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, -CN, -OR??, -SR&º, -N(RºP)(R&) ou C3-Ca cicloalquila monocíclica; em que a C3-Ca cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente dentre o grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila; e

R'* e Ro, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel monocíclico selecionado a partir do grupo que consiste em benzeno, ciclobutano, ciclopentano e piridina; em que o anel monocíclico é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, -CN, -OR8, -SR8&? e -N(R*)(R*);

Rº é OH, -O-Cr-Ca alquilay -O-CH2-OC(O)(C1-Cs —alquil), -NHOH, ol

0 TO; ou -N(H)S(O0)2-(C1-Cs alquil);

R1% e R1º8 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila, ou C1-C3 haloalquila; ou R'ºA e R1%, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma ciclopropila; em que a ciclopropila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio e CH3;

W é -CH=CH-, C1-Ca alquila, -O-CHF-, -L!-CH2- ou CH2-L'; em que L', em cada ocorrência é, independentemente, O, S, S(O), S(O0)2, S(O)2aN(H), N(H) ou N(C1- C;3 alquila);

R”', em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -CN, NO2, -OR!18, -SR11?, -S(O)aR!*», - S(O)aN(R''o)a, —-C(O)R, —-C(OIN(RO)2, —-N(R09)a —-N(RUSIC(O)R!A, N(R!o)S(O)2R!!b?, -N(RUSIC(O)O(R!!b), -N(RVOIC(O)N(R!!o)2, G?, -(C1-C6 alquilenil)- OR 1a, -(C1-C6 alquilenil)-OC(O)N(R*'e)2, -(C1-C6 alquilenil)-SR''º, -(C1-C6 alquilenil)- S(O)2R'!?, -(C1-Cs alquilenil)-S(O)aN(R''º)2, -(C1-C6s alquilenil)-C(O)R'19, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)N(R*'º)2, -(C1-C6 — alquilenil)-N(R*'º)>, (C-Cs — alquilenil)- N(ROC(O)R!!?, -(C1-C6 alquilenil)-N(R11o)S(O)2R!1º, -(C1-Cs —alquilenil)-N(R''º)- C(0)O(R!!»), -(C1-Cs alquilenil)-N(R!!)C(O)N(R!1e)2, -(C1-C6 alquilenil)-CN ou -(C1-Cs6s alquilenil)-G*;

L? é O, C(O), N(H), N(C1-Cs alquil), NHC(O), C(O)O, S, S(O) ou S(O)>;

séboul;

Em uma modalidade de Fórmula (1), A? é CR?, A é N, Aº é CRP e AP É C; ou A? é CR?, A? é N, A? representa O ou S, e Aº é C; ou AP é N, A É C, Aº É O ou Se Aº é C; ou AP ÉN, AP É C, Aº é CRI? e AP É Ni ou AP É CR?, AP É C, AE O ou SE AP É C. Em outra modalidade de Fórmula (1), A? é CR?, A? é N, º é CRI? e AP É C. Em outra modalidade de Fórmula (1), A? é CH, A? é N, A* é CH, e Aº é C. Em outra modalidade de Fórmula (1), A? é CR?, A? é N, Aº é CR%º, AP é C, R? é H, e R*º é halogênio. Em outra modalidade de Fórmula (1), A? é CR?, Aº é N, A* é CR49, AP É C, RRÉé H, e RP é Cl. Em outra modalidade de Fórmula (1), A? é CR?, A É N, Aº é O ou S, e Aº É C. Em outra modalidade de Fórmula (1), A é N, A é C, A é O, e Aº É C. Em outra modalidade de Fórmula (1), AC É N, A é C, A É S, e A É C. Em outra modalidade de Fórmula (1), APÉéN, A é C, A* é CR? e Aº é N. Em outra modalidade de Fórmula (1), A? é CR?, Aº é C, Mé O, e AS É C. Em outra modalidade de Fórmula (1), A? é CR?, A é C, Aº é Se AôéC,

[045]Em uma modalidade de Fórmula (1), Rº é hidrogênio, CHs, halogênio, CN, CH2F, CHF2 ou CF3. Em outra modalidade de Fórmula (1), Rà é hidrogênio.

[046]EmM uma modalidade da Fórmula (1), X é O ou N (Rº2); em que Rº é hidrogênio, C1-C3 alquila, ou ciclopropila não substituída. Em outra modalidade da Fórmula (1), Xé O.

[047]Em uma modalidade de Fórmula (1), Y é (CH2)m, -CH=CH-(CH>2)n, (CH2)p- CH=CH-, ou (CH2)3-CH=CH-(CH2):; em que 0, 1, 2, ou 3 grupos CH2 são, cada um, independentemente substituídos por O, N (R»), C(RY9)(R »?), C(O), NC(O)RYº ou S(O)>2; e mé 2, ,3,40ou5.Em outra modalidade de Fórmula (1), Y é (CH2)m; em que 1, 2, ou 3 grupos CH2 são, cada um, independentemente substituídos por O, N (R”), C(RY9)(RYb), C(O) ou NC(O)RYº; e m é 3 ou 4. Em outra modalidade de Fórmula (1), Y é (CH2)m; em que 1 grupo CH? é, independentemente, substituído por N(RYº) em é 3.

Em outra modalidade de Fórmula (1), Y é (CH2)m; em que 2 grupos CH>2 são, cada um, independentemente substituídos por O e 1 grupo CH? é substituído por C(RY9)(RYº); e

G $ G

O A m é 4. Em outra modalidade da Fórmula O. VYVé N e ou «“ . Em outra

N N ID OQ A

TR OA modalidade da Fórmula (1), Y é < ou “ .

[048]EM uma modalidade de Fórmula (1), RYº, em cada ocorrência, é, independentemente, hidrogênio, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, G', C1-Cs alquila, ou C1-C6 haloalquila; em que a C2-Cs6 alquenila, C2-Cs alquinila, C1-C6 alquila, e C1-C6 haloalgquila são opcionalmente substitlídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(RY9(R»º), G!, -ORY!, -SRY9, -S(O)2aN(RYº9)(RYº) e S(0)2-G'; e RYº é C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, G!, C1-Cs alquila, ou C1-C6 haloalquila; em que a C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, C1- Cs alquila, e C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(RY9)(Ryº), G1, -ORY/, -SRY9, -S(O)aN(RY9)(Ryº) e -S(O0)2-G'; ou RYº e RYº, em combinação com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados, formam uma C3-C; cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, ou um heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros; em que a C3-C; cicloalquila monocíclica, Ca4-C7 cicloalquenila monocíclica e o heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 -OR" e 0, 1, 2, ou 3 grupos R$* selecionados independentemente; e Ry, Rye, RY e RY9, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio,

G', C1-Cs alquila, ou C1-C6 haloalquila; em que a C1-Cs alquila e a C1-Cs haloalquila são opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G', -ORYh, -SRY", -SO2RY" e -N(RY')(RYº). Em outra modalidade de Fórmula (1), RIº, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, ou C1-Cs alquila; em que a C1r-Cs alquila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N(RKm)(RYº), G', e -ORY!; e Rºº é C1-C6 alquila; em que a C1-Cs alquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -N(RY9)(Ryº), G', e -ORY;, e RW, R1º, e Rem cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, ou C1-Cs alquila; em que a C1-Cs algquila é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G'1, -ORY" e SO2RY", Em outra modalidade da Fórmula (1), RY, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio; e RYº é C1-Cs alquila; em que a C1-C6s alquila é substituída por 1 G'.

[049]EM uma modalidade de Fórmula (1), G', em cada ocorrência, é piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, oxetanila ou; em que cada G' é opcionalmente substituído por 1 -OR" e 0, 1,2, 0u3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G?, “(C1-C6 alquilenil)-G? e Rs. Em outra modalidade de Fórmula (1), Gº é piperazinila opcionalmente substituída por 1 -OR" e 0, 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G?, -(C1-Cs alquilenil)-G? e Rº. Em outra modalidade de Fórmula (1), G* é piperazinila opcionalmente substituída por 1 -OR" e 0, 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G? e Rº. Em outra modalidade de Fórmula (1), G* é piperazinila substituída por 1 Rº. Em outra modalidade de Fórmula (1), G' é piperazinila substituída por 1 Rs; e Rº é C1-Cs alquila. Em outra modalidade de Fórmula (1), G' é piperazinila substituída por 1 Rº; e Rº é CH3z.

[050]Em uma modalidade de Fórmula (I), G?, em cada ocorrência, é uma C3- C7 cicloalquila monocíclica, Ca-C7 cicloalquenila monocíclica, oxetanila, ou morfolinila; em que cada G? é opcionalmente substituído por 1 grupo R! independentemente selecionado. Em outra modalidade de Fórmula (1), G?, em cada ocorrência, é uma C3- C7 cicloalquila monocíclica. Em outra modalidade de Fórmula (1), G?, em cada ocorrência, é uma morfolinila. Em outra modalidade de Fórmula (1), G?, em cada ocorrência, é uma oxetanila.

[051JEmM uma modalidade de Fórmula (1)) R? é, independentemente, hidrogênio, halogênio, CH3 ou CN. Em outra modalidade de Fórmula (1), Rº é, independentemente, hidrogênio.

[052JEM uma modalidade de Fórmula (1), Rºº, em cada ocorrência, é, independentemente, hidrogênio, halogênio, CN, C2-Ca alquenila, C2-Ca alquinila, C1- Ca alquila, C1-Ca haloalquila, GA, C1-Ca alquil-GA ou C1-Ca alquil-GA; em que cada GA é independentemente Ce-C10 arila, C3-C7 cicloalquila monocíclica, Ca-C7 cicloalquenila monocíclica, heterociclo de 4 a 7 membros; em que cada GA é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos R“. Em outra modalidade da Fórmula (1), Rºº, em cada ocorrência, é independentemente halogênio. Em outra modalidade da Fórmula (1), R$º, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio.

[053]Em uma modalidade de Fórmula (1), Rº é independentemente hidrogênio, halogênio, G?, C1-Cs alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-Cs6 alquinila; em que a C1-Cs6 alquila, C2-Cs alquenila, em que a C2-C 6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um G?; e G3, em cada ocorrência, é, independentemente, Ce-C10 arila, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, Ca-C11 cicloalquenila, oxetanila, ou

2-oxa-espiro[3,3]heptanila; em que cada G? é opcionalmente substituída por os grupos 1, 2, 3 ou Rº. Em outra modalidade de Fórmula (1), Rº é independentemente hidrogênio, halogênio, G3, C1-Cs alquila, C2-Cs6 alquenila, ou C2-Cs alquinila; em que a C1-Cs alquila, C2-C6 alquenila, em que a C2-C 6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um -OR" ou G?; G3, em cada ocorrência, é, independentemente, Ce- C10 arila, heteroarila de 5 a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, Ca-C11 cicloalquenila, oxetanila, ou 2-oxa-espiro[3,3]heptanila; em que cada G? é opcionalmente substituída por os grupos 1, 2, 3 ou R“. Em outra modalidade de Fórmula (1), Rº é, independentemente, G?; e G3, em cada ocorrência, é, independentemente, Cs-Ci1o arila; em que cada G? é opcionalmente substituído por um grupo R”. Em outra modalidade de Fórmula (1), Rº é, independentemente, G3; e G3, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila; em que cada G? é opcionalmente substituído por 1 grupo R' e Rº é halogênio. Em outra modalidade de Fórmula (1), Rº é, independentemente, G? e G?, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila; em que Gº é opcionalmente substituído por 1 grupo Re RYé CI.

[054]Em uma modalidade de Fórmula (1), A? é N ou CR”; Aº é N ou CR8; e A' é N ou CR". Em outra modalidade de Fórmula (1), A” é CR”; Aº é CR$; e AS é CR". Em outra modalidade de Fórmula (1), Rº, RI? e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca halogenoalquila, -CN, -OR7º2-SR”º, ou “N(R'P)(R7o); e R8, R13, RU e R'5 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, -CN, -OR?, -SR?2, -N(R8º)(R&), ou Ca-Ca cicloalquila monocíclica; em que a C3-Ca cicloalquila monocíclica facultativamente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila. Em outra modalidade de Fórmula (1), R/, RI? e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-Ca alquila. Em outra modalidade de Fórmula (1), R7, RI? e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio. Em outra modalidade de Fórmula (1), A? é CR”; Aº é CR$; A' é CR'5; R/, RI? e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-Ca alquila; e Rô, R'3, R1º e R1º são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila ou -OR*.

[055]Em uma modalidade de Fórmula (1), Aº é CR$; A** é CR'5; Rº é o mesmo que R'5; e R'? é o mesmo que R*4., Em uma modalidade de Fórmula (1), Aº é CR$; A' é CR'5; Rê e R'1º são CI; e R'? e R'º sejam C' alquila.

[056]Em uma modalidade de Fórmula (1)) Rº e R'? são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca halogenoalquila, -CN, -OR$º, -SR8º, -N(RºP)(R&), ou C3-C4 cicloalquila monocíclica; em que a C3-Ca cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila, e C1-C3 haloalquila; e R1º e R', juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel monocíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, ciclobutano, ciclopentano e piridina; em que o anel monocíclico é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca halogenoalquila, -CN, -OR$º, -SR&º e N(RE8P)(R&º). Em outra modalidade de Fórmula (1), R$ e R'? são, cada um, independentemente hidrogênio, e R1º e R'5, em conjunto com os átomos de carbono aos quais os mesmos estão ligados, formam benzeno.

[057JEM uma modalidade de Fórmula (1), Rº é -OH, -O-C1-Ca alquila, ot be -O-CH2-OC(O)(C1-Cs —alquil), -NHOH, O “O; ou -N(H)S(0)2-(C1-Cs alquila). Em outra modalidade de Fórmula (1), Rº é -O-CH2-OC(O)(C1-Cs alquil). Em oal outra modalidade de Fórmula (1), Rº é 0" “O. Em outra modalidade de Fórmula (1), Rº é OH.

[058]EmM uma modalidade de Fórmula (1), R!ºº e R'1º são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila ou C1-C3 haloalquila; ou R1!9º e RB, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma ciclopropila; em que a ciclopropila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio e CH3. Em outra modalidade de Fórmula (1), R'º* e R'º8 são, cada um, independentemente hidrogênio.

[059]Em uma modalidade da Fórmula (1), Rà é hidrogênio; Rº é -OH; R1ºA e R1%B são, cada um, independentemente hidrogênio; e R7, RI? e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio.

[060]Em uma modalidade de Fórmula (1), W é -CH=CH-, C1-Ca alquila, -O- CHF-, -L!-CH2- ou -CH2-L'; em que L', em cada ocorrência é, independentemente, O, S, S(O), S(O)2, S(O)2N(H), N(H), ou N(C1-C3 alquil). Em outra modalidade de Fórmula (1), W é -O-CHF-, ou -L!-CH2-; em que L', em cada ocorrência, é, independentemente, O. Em outra modalidade de Fórmula (1), W é -L'-CH2-; em que L' em cada ocorrência é independentemente O.

[061]Em uma modalidade de Fórmula (1), Rº é uma Cs-C1o arila ou uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R*' é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes grupos R” independentemente selecionados. Em outra modalidade de Fórmula (1), R'º é uma Cs-C1o arila ou uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R'' é opcionalmente substituído por 1 grupo Rº independentemente selecionado. Em outra modalidade de Fórmula (1), W é -O-CH>2-, e R' é pirimidinila, opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 grupos R“ independentemente selecionados. Em outra modalidade de Fórmula (1), W é -O-CH>2- e R' é pirimidinila, opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 grupos R” independentemente selecionados; e R”, em cada ocorrência, é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6s haloalquila, -OR!18, G4, (C1-C6 alquilenil)-OR!!18, -(C1-C6s alquilenil)-S(O)2R'** ou (C1-Cs alquilenil)-G?.

[062]Em uma modalidade da Fórmula (1), R1º e R'!º, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 haloalquila, G4, -(C2-C6 alquilenil)-OR!1º, -(C2>-C6 alquilenil)-N(R1'º)2, ou -(C2-C6 alquilenil)-G*; e R1*?, em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila, C2-C6 alquenila, C1-Cs haloalquila, Gº, -(C2-C6 alquenil)-OR*, -(C2-Cs alquilenil)-N(R11º)2 ou -(C2-C6 alquilenil)-G*. Em outra modalidade da Fórmula (1), R'1º e R''º, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila ou - (C2-Cs alquilenil)-Gº; e R'*º, em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila.

[063]Em uma modalidade de Fórmula (1), Gº, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, Ca-C11 cicloalquenila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, morfolinila, 2,6-dioxa- 9-azaspiro[4.5]decanila, 2-0Xa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 3-0Xa-8- azabiciclo[3.2.1]octanila, piperidinila, azetidinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiridinila, di-hidropirrolila ou pirrolidinila; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR"e 0, 1,2,3, ou 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G5, R, -(C1-Cs alquilenila)-G* e -L? é -(C1-C6 alquilenila):;-G*; e L? é O, C(O), N(H), N(C1-Cs alquil), NHC(O), C(0)O, S, S(O) ou S(0):; e sé 0 ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (1), Gº, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalquila, Ca-C11 cicloalquenila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, morfoliniloa 2,6-dioxa-9-azaspiro[4.5]decanila, 2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, = 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanila, — piperazinila, piperidinila, azetidinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiridinila ou pirrolidinila; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR" e O, 1, 2, 3, ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G5, R», e -L2-(C1- Cs alquilenila);-G5; L? é O ou C(0)O-; e s é 0 ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (1), Gº, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR" e O, 1, 2, 3, ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G5, RY e -L2-(C1-Cs alquilenil)s- GG; Lº é O ou C(0O)O; e s é 0 ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (1), G4, em cada ocorrência, é, independentemente, heteroarila monocíclica; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR" e O, 1, 2, 3, ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G5, R», e -Lº2-(C1-Cs alquilenila)s- G; L? é O ou C(0)O; e s é 0 ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (1), G* em cada ocorrência, é, independentemente, C3-C11 cicloalguila; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR" e O, 1, 2, 3, ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G5, RY e -L2-(C1-Cs alquilenil)s- GG; L? é O ou C(0O)O; e s é O ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (1), Gº, em cada ocorrência, é, independentemente, Ca-C11 cicloalquenila; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR" e O, 1, 2, 3, ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G”, RY e -Lº-(C1-Cs alquilenil)s- G*; L2º é O ou C(0O)O; e s é 0 ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (1), G4, em cada ocorrência, é, independentemente, oxetanila; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR" e O, 1, 2, 3, ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G5, RY e -L2-(C1-Cs alquilenil);-G*; L? é O ou C(0)O; esé0Oou1. Em outra modalidade de Fórmula (1), Gi, em cada ocorrência, é, independentemente, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR" e O, 1, 2, 3, ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G5, RY e -L2-(C1-Cs alquilenil)s- GG; L? é O ou C(0)O; e s é O ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (1), Gº4, em cada ocorrência, é, morfolinila; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR" e O, 1, 2, 3, ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G*, RY e -L2-(C1-Cs alquilenil);-G”; Lº? é O ou C(0)O; e s é 0 ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (1), G4, em cada ocorrência, é, independentemente, 2,6-dioxa- 9-azaspiro[4.5]decanila; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR" e O, 1, 2, 3, ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G”, R e -Lº2-(C1-Cs alquilenil):-G”; L? é O ou C(0)O; e s é 0 ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (1), Gº, em cada ocorrência, é, independentemente, 2-0xa-5- azabiciclo[2.2.1]heptanila; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR" e O, 1, 2, 3, ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G5, RY e -L2-(C1-Cs alquilenila);-G5; L? é O ou C(0)O; e sé 0 ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (1), Gº, em cada ocorrência, é, independentemente, 3- oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanila; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR" e 0, 1,2,3, ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G”, RY e -L2-(C1-Cs alquilenil):-G*; L? é O ou C(0)O; e s é 0 ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (1), Gº, em cada ocorrência, é, independentemente, piperazinila; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR" e 0, 1, 2,3, ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em

GS, RY e -L2-(C1-C6 alquilenil)a-G”; L? é O ou C(0)O; e s é 0 ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (1), Gº, em cada ocorrência, é, independentemente, piperidinila; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR" e O, 1, 2, 3, ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G”, R e -L2-(C1- Cs alquilenil);-G*; L? é O ou C(0)O; e s é 0 ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (!), G, em cada ocorrência, é, independentemente, azetidinila; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR" e O, 1, 2, 3, ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G”, RY e -Lº-(C1-Cs alquilenil)s- G5; Lº? é O ou C(0O)O; e s é 0 ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (1), G4, em cada ocorrência, é, independentemente, di-hidropiranila; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR" e O, 1, 2,3, ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G5, RY e -L2-(C1-Cs alquilenil);-G5; L? é O ou C(0)O; esé0Oou1. Em outra modalidade de Fórmula (1), G(, em cada ocorrência, é, independentemente, tetra-hidropiridinila; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR" e O, 1, 2, 3, ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G5, RY e -Lº-(C1-Cs alquilenil);-G5; L? é O ou C(0)O; e sé O ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (I)) G$, em cada ocorrência, é, independentemente, pirrolidinila; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR" e 0, 1,2,3, ou 4 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em G”, RY e -Lº-(C1-Cs alquilenila):-G”; L? é O ou C(0)O; e sé 0 ou 1. Em outra modalidade de Fórmula (1), Gº, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila opcionalmente substituída por 1 -OCHs3.

[0684]EmM uma modalidade de Fórmula (1), G5, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica, C3-C7 cicloalquila monocíclica, Ca- C7 cicloalquenila monocíclica, ou piperazina; em que cada Gº é opcionalmente substituído por um grupo selecionado independentemente -OR" ou Rº. Em outra modalidade de Fórmula (1), G5, em cada ocorrência, é independentemente fenila, Ca- C7 cicloalguila monocíclica, ou piperazina; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 grupo selecionado independentemente Rz. Em outra modalidade de Fórmula (1), Gº, em cada ocorrência, é, independentemente, fenila opcionalmente substituída por um grupo R? selecionado de forma independente. Em outra modalidade de Fórmula (1), Gº, em cada ocorrência, é, independentemente, C3-C7 cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por um grupo R? selecionado de forma independente. Em outra modalidade de Fórmula (1), G5, em cada ocorrência, é, independentemente, piperazina opcionalmente substituída por um grupo R? selecionado de forma independente.

[065]Em uma modalidade de Fórmula (1), Rº, R', Rº, RY, R, e R2, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, halogênio, C1-Cs haloalquila, -CN, oxo, NO2, P(O)(R*)a, -OC(OJRI, -OC(O)N(Ri):, -SR, -S(O)RKY -S(O)AN(Ri), -C(OJ)RI, -C(O)N(Ri)e, -N(Ri), -N(RIC(O)RY — -N(RINS(O)RSY — -N(RIJC(O)JO(RKY), —-N(RIC(O)N(Ri), -(C1-C6 alquenil)-ORIi, -(C1-Cs —alquilenil)-OC(O)N(Ri)>o, -(C1i-Cs alquinlenil)-SRi, -(C1-C6s alquilenil)-S(O)2RY, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2N(Ri)2, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)RI, -(C1-C6s alquilenil)-C(O)N(Ri)>), -(C1-Cs alquilenil)-N(Ri)>3, -(Ci-Cs —alquilenil)-N(RI)C(O)RS, “(C1-Cs — alquilenil)-N(RI)S(O)2RK, — -(Ci-Cs — alquilenil)-N(RI)C(O)O(R), — -(C1-C6 alquilenil)-N(RI)C(O)N(R!)2 ou -(C1-Cs alquilenil)-CN. Em outra modalidade da Fórmula (1), R$, R', RJ, e R2, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente C1-C6 alquila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -CN, oxo, P(OX(RK)2, -SRi, -S(O)2RK, -C(O)N(Ri)2, -N(Ri)o, -(Ci-Cs —alquilenil-ORI, -(Ci-C; —alquilenil-C(O)N(Rir ou -(C1-C6 alquilenil)-N(Ri)2.

[066]EmM uma modalidade de Fórmula (1), R" é hidrogênio, C1-Cs alquila, C1- Cs haloalquila,y, -(C2-Cs alquilenil)-OR! ou -(C2-C6 alquilenil)-N(R). Em outra modalidade de Fórmula (1), R” é hidrogênio, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila ou -(C2- Cs alquilenil)-ORi.

[067]Em uma modalidade da Fórmula (1), RYº, Rvi, RW, R7a, R7b, R7e, R$, R$, R&º, RU, R11ºe e Ri, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs6 alquila, (C1-C6 alquilenil)-OR“ ou C1-Cs6 haloalquila; e R4, em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila ou C1-Cs haloalquila. Em outra modalidade da Fórmula (1), Rº, e Ri, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila, -(C1-Cs alquilenila)-ORK ou C1-C6s haloalquila; e RK, em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila.

[068]Em uma modalidade da Fórmula (1), A? é CH; APéN; A* é CH; AéC; RA é hidrogênio; Xéo; Rº é OH; R1ºA e R1%B, são, cada um, independentemente hidrogênio; e R7, RI? e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio.

Em uma modalidade da Fórmula (1), APéN; AaécC; AtéO;

AéC; Rº é hidrogênio; Xéo;, Rº é OH; R1% e RB, são, cada um, independentemente hidrogênio; e R7, RI? e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio.

Em uma modalidade da Fórmula (1), APéN; Aaéc; AatéS; AºéC; Rº é hidrogênio; Xéo; Rº é OH; R1ºA e R1%B, são, cada um, independentemente hidrogênio; e R7, RI? e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio.

Em uma modalidade da Fórmula (!), APéN; AaéCc; AatéS; AéC; Rº é hidrogênio; Xéo;, Rº é OH; R1ºA e R1% são, cada um, independentemente hidrogênio;

R7, RI? e R'ô são, cada um, independentemente hidrogênio; Y é (CH2)m; em que 1 grupo CH> é, independentemente, substituído por N(RYº); e més3. Em uma modalidade da Fórmula (1), APéN; AaéC; AtéS; AºéC; Rº é hidrogênio; Xéo; Rº é OH; R1ºA é R1% são, cada um, independentemente hidrogênio; R7, RI? e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio; Y é (CHo)m; em que 2 grupos CH2 são, cada um, independentemente substituídos por O e 1 grupo CH2 é substituído por C (RY9)(RY?); e méas.

Em uma modalidade da Fórmula (!), A? é CH; APéN; A* é CH; AéC; Rº é hidrogênio; Xéo; Rº é OH;

R1ºA e R1%8 são, cada um, independentemente hidrogênio; R7, RI? e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio; Y é (CH2)m; em que 1 grupo CH>2 é, independentemente, substituído por N(RYº); mé3de G' é piperazinila substituída por 1 R5. Em uma modalidade da Fórmula (1), A? é CH; APéN; A* é CH; APéC; RA é hidrogênio; Xéo; Rº é OH; R1ºA e R1%B8 são, cada um, independentemente hidrogênio; R7, RI? e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio; Y é (CHo)m; em que 2 grupos CH? são, cada um, independentemente substituídos por O e 1 grupo CH2 é substituído por C(RY9)(R”»); méd4e G' é piperazinila substituída por 1 Rº.

Em uma modalidade da Fórmula (1), A? é CH; APéN; A* é CH; APéC;

Rà é hidrogênio; Xéo; Rº é OH; R1ºA e R1%8 são, cada um, independentemente hidrogênio; R7, RI? e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio; Y é (CHo)m; em que 1 grupo CH? é, independentemente, substituído por N(RYº); mé3; G' é piperazinila substituída por 1 R*; W é -L1-CH2-; e L' é independentemente O.

Em uma modalidade da Fórmula (!), A? é CH; APéN; A* é CH; AéC; RA é hidrogênio; Xéo; Rº é OH; R1ºA e R1%8 são, cada um, independentemente hidrogênio; R7, RI? e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio; Y é (CHo)m; em que 2 grupos CH2 são, cada um, independentemente substituídos por O e 1 grupo CH2 é substituído por C(RY9)(RYº); méas; G' é piperazinila substituída por 1 Rs;

W é -L'-CH2-; e L' é independentemente O.

Em uma modalidade da Fórmula (1), A? é CH; APéN; Aº* é CH; AéC; Rà é hidrogênio; Xéo; Rº é OH; R1ºA e R1% são, cada um, independentemente hidrogênio; R7, R'? e R'ô são, cada um, independentemente hidrogênio; Y é (CHo)m; em que 1 grupo CH? é, independentemente, substituído por N(R); més3; G' é piperazinila substituída por 1 R5; W é -L1-CH2-; L' é independentemente O; W é -O-CH2- e R*' é pirimidinila, opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 grupos R* independentemente selecionados.

Uma modalidade refere-se a compostos de Fórmula (l)) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que A? é CR?, A É N, Aº é CR%º, e AP é C; ou

APÉé CR2, é C, º É O ou Se AP É C; ou

APéN, A É C, Até Oou Se AS É C; ou

APÉéN, A É C, É CRIE AP ÉN;

Rº é hidrogênio;

Xéo;

Y é (CH2)m; em que grupos 1, 2, ou 3 CH? são, cada um, independentemente substituídos por O, N(RYº), C(RY9)(RYº) ou C(O), NC(O)RY?;

mé3oud4;

RYº, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio ou C1-Cs alquila; em que a C1-Cs alquila é opcionalmente substituída por 1 -N(RY9)(R»º), G! ou -ORYÍ; e

R»? é C1-Cs alquila; em que a C1-Cs alquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -N(RYº)(R$º), e G';

Ryi, Ryo, RY!, e RY9, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, ou C1-Cs alquila; em que a C1-Cs alquila é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G', -ORY", e -SO2RY";

G', em cada ocorrência, é piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, oxetanila ou; em que cada G' é opcionalmente substituído por um ou 1 -OR" e O, 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G? e Rº*;

G?, em cada ocorrência, é um grupo C3-C7 cicloalquila monocíclica, oxetanila, ou morfolinila;

R? é, independentemente, hidrogênio;

R%º, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio ou halogênio;

Ró é independentemente hidrogênio, halogênio, G?, C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, ou C2-Cs alquinila; em que a C1-Cs alquila, C2-C6 alquenila, C2-Cs alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um G?;

G?, em cada ocorrência, é independentemente Cs6-C10 arila, heteroarila de 5a 11 membros, C3-C11 cicloalquila, Ca-C11 cicloalquenila ou oxetanila; em que cada G? é opcionalmente substituído pelos grupos 1, 2, 3 ou R";

AT é CR”;

Aº é CRº;

AS é CR";

R7, RI? e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-Ca alquila;

Rô, R13, R14, e R'5, são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila, ou -OR$º; ou

Rº e R'3 são, cada um, independentemente hidrogênio; e

R'* e R'5, em conjunto com os átomos de carbono aos quais os mesmos estão ligados, formam um benzeno;

4

Rº é -OH, O-CH2-OC(O)(C1-Cs alquila) ou oem oo:

R1ºA é R1% são, cada um, independentemente hidrogênio;

W é -O-CHF-, ou -L'-CH>; em que L' em cada ocorrência, é independentemente O;

R*! é uma Ce-C10o arila ou uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R*! é opcionalmente substituído por 1 grupo R”;

R”, em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquilay C1-Cs haloalquila, -OR!'º, G4, -(C1-Cs alquilenil), -OR11º, -(C1-Cs6 alquilenil)-S(O0)2R**» ou (C1- Cs alquilenil)-G*;

R''1º e R''º, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Ce alquila, C1-C6 haloalquila ou (C2-Cs alquilenil)-Gº; Rb”, em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila; G1, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclia, C3-C11 cicloalquila, Ca-C11 cicloalquenila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranil,a morfolinila, 2,6-dioxa-9-azaspiro[4.5]decanila, 2-0Xxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptanila, 3-0xa-8-azabiciclo[3.2.1]octanila, piperazinila, piperidinila, azetidinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiridinila, ou pirrolidinila; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR" e 0, 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G5, R», e -L2-(C1-Cs alquilenil);-G5; L? é O, ou C(0)O; séOloul; G5, em cada ocorrência, é independentemente fenila, ou C3-C;7 cicloalquila monocíclica; em que cada G5* é opcionalmente substituído por um grupo selecionado independentemente R?; Rs, R”, R/, e R2, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente C1-C6 alquila, halogênio, C1-Cs haloalquila, -CN, oxo, P(O)(R')2, -SRi, -S(O)2RK, -C(O)N(Ri)2, -N(Ri)o, -(Ci-Cs —alquilenil-OR, -(Ci-Cs —alquilenil-C(O)N(Rir ou -(C1-C6 alquilenil)-N(Ri)2; R" é hidrogênio, C1-Cs alquila, C1-Cs6 haloalquila ou -(C2-Cs alquilenil)-OR'2; Re Ri, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila, (C1-C6 alquilenil)-ORK ou C1-Cs haloalquila; e RK, em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila.

Uma modalidade refere-se a compostos de Fórmula (l)) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,

em que

APÉN, AP É C, AE SE APÉ CC;

Rº é hidrogênio;

Xéo;

Y é (CHo)m; em que 3 grupos CH2 são, cada um, independentemente substituídos por O ou C(RY9)(R»»);

méas;

Ryº, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio; e

R»º é C1-C6 alquila; em que a C1-Cs alquila é substituída por G';

G' é piperazinila; em que G'* é substituído por R*;

Rº é independentemente G*;

G?, em cada ocorrência, é, independentemente Ce-Cio arila; em que Gº é substituído por R";

AT é CR”;

Aº é CRº;

AS é CR";

R7, RI? e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio;

Rô, R13, R14, e R'5, são, cada um, independentemente, halogênio ou C1-Ca alquila;

Rº é -OH;

R1ºA e R1%8 são, cada um, independentemente hidrogênio;

W é -L1|-CH2-; em que L' em cada ocorrência, é independentemente O;

R*! é uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R'*' é substituído por R";

R”, em cada ocorrência, é, independentemente Gº;

G1, em cada ocorrência, é, independentemente fenila; em que Gº? é substituído por 1 -OR"; R* e RY são, cada um, independentemente C1-Cs alquila ou halogênio; e R" é C1-Cs alquila.

Exemplos de compostos de Fórmula (1) incluem, mas não estão limitados a: ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifeni|)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico; ácido — (5R)-21-(4-fluorofenil)-8-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-13-[2- (4-metilpiperazin-1-il)etil]-5,6,13,14-tetra-hidro-12H-15,20-eteno-11,7-(meteno)-4- oxa-22-tia-1,3,13-triazabenzo[16,17]ciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-5-carboxílico; ácido (7R,20S)-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)- 18,19-dimetil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno- 13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-calindeno-7-carboxílico; ácido (7R,20S)-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-19- metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9- (meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico; ácido (7R,20S)-18,19-difluoro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno- 13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico; ácido (7R,20S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-18-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-0x0-16-[2-(piperazin-1- il)etil)-10-f[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il|metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-fluoro-1-(4-fluorofenil)-19-metoxi-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,20R)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1- i)etil)-15-0x0-10-1[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-o0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etil)-15-0x0-10-f1[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)--7,8,14,15,16,17- hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofeni!)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-15-0x0-7,8,14,15,16,17-hexa- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca|[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-15-0x0-7,8,14,15,16,17-hexa- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifeni|)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-15-0x0-7,8,15,16-tetra-hidro-14H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-0x0-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6- oxa-2-tia-3,5,16-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-16-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-15-0x0-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-17-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etil)-16-0x0-10-([2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,16,17-tetra-hidro- 15H-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-17-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etil)-10-f1[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il|metoxi)-7,8,16,17-tetra-hidro-15H- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-10-([2-(3,3,3- trifluoropropoxi)pirimidin-4-illmetoxi)-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-10-1[2-(3,3,3- triluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifeni|)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-[2-(morfolin-4-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno- 13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-calindeno-7-carboxílico;

[(2,2-dimetilpropanoil)oxilmetil — (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-20-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-15-0x0- 7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-(2-metoxietil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9- (meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-15-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-1-(4-fluorofenil)- 10([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido — (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-[2-(2-metoxietoxi)etil]-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9- (meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofeni!)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-17-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-16-0x0-7,8,14,15,16,17-hexa- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca|[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-17-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]- 16-0x0-7,8,14,15,16,17-hexa- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

(5-metil-2-0x0-2H-1,3-dioxol-4-il)metil/ (7S,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10- ([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-illmetoxi)-20-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-15- o0x0-7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato;

(5-metil-2-0x0-2H-1,3-dioxol-4-il)]metil/ (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10- ([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-illmetoxi)-20-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1-i1)etil)-15- o0x0-7,8,14,15,16, 17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-154[3-(morfolin-4-il)oxetan-3-illmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-[(oxan-4-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9- (meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico;

ácido (7R, 20S)-15-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etil]-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10- ([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-(2-[(2- metoxietil)(metil)amino]etil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-19-metil- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

(7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-N-hidroxi-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-

eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxamida;

ácido(7 R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etil]-10- ([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-illmetoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-15-0x0-16-(2-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-ilJetil)-10-[[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]|metoxi)- 7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-15-0x0-16-[2-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-ilJetil)-10-([2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]|metoxi)- 7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,20S)-18-cloro-15-[2-(dimetilamino)etil]-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9- (meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-(3-hidroxipropil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9- (meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-15,19-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-o0xa- 2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifeni|)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia- 3,5, 15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-15-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)etil]-1-(4-fluorofenil)- 10-([2-(2-metoxifeil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 14 H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-19-metil- 15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1-(prop-1-in-1-i1)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-(2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-ilJetil)-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

(7R,20S)-etil 18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-[2-(piperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno- 13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofneil)-15-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-i1)etil]-10- ([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-illmetoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-15-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il) etil]-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-1-(prop-1-in-1-11)-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H-

17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,20R)-18-cloro-15-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-1-(prop-1-in-1-i1)-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifeni|)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofneil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,21S)-19-cloro-16-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-1-(4-fluorofenil)- 20-metil-15-0x0-10-f[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)--7,8,14,15,16,17- hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-[3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1- illpropil)-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-

14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,21R)-19-cloro-16-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-1-(4-fluorofneil)- 20-metil-15-0x0-10-f1[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)-7,8,14,15,16,17- hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadecal[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(2-[4-(metanossulfonil)piperazin- 1-ilJetil)-20-metil-15-0x0-10-([2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]meoxi)- 7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-15-0x0-16-[2-(3- oxopiperazin-1-il)etil]-10-f[[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il|metoxi)- 7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-1542-[4-(metilamino)piperidin-1-ilJetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-15-(2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-ilJetil)-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H-

etil (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifeni|)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-15-0x0-16-[2-(piperazin-1-il)etil]-7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato;

ácido (7S,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofeni!)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-7,8-di-hidro-14H,16H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6,15-dioxa-2-tia- 3,5-diazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-[2-(piperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno- 13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,168,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)]Metil]-10-[[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il|metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2-(2- metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il)Ymetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido — 18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-10- ([2-(3-metilpiridin-4-il )pirimidin-4-il]metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno- 13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-15-0x0-16-[2-(piperazin-1-il)etil]-7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca|[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,20R)-2,18-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-9,13-(meteno)-6-0xa-2a,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido — (7R,20S)-10-[(1-butil-1H-pirazol-S-il)metoxi]-18-cloro-1-(4-fluorofenil)- 19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9- (meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etil)-10-f[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]|metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-

ácido (7R,20S)-2,18-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-9,13-(meteno)-6-0xa-2a,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofeni!)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-[3-(4-metilpiperazin-1-il)Dropanoil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R,21R)-2,19-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a,5-diazaciclononadeca|[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-10-[(4-(3-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxilfenil)pirimidin-2-il)metoxi]-7,8-di-hidro-14H,16H-17,20-eteno- 13,9-(meteno)-6,15-dioxa-2-tia-3,5-diazaciclo-octadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(3-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-7,8-di-hidro-14H,16H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6,15-dioxa-2-tia- 3,5-diazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-22-cloro-1-(4-fluorofenil)-21-metil-10-[(2-(3-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxilfenil)pirimidin-4-il) metoxi]l-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2- tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,21S)-23-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-22-metil-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14-dioxa- 2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,21S)-23-cloro-1-(4-fluorofeni!)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-22-metil-17-[2-(morfolin-4-il)etil]-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca|[1,2,3-calindeno-7- carboxílicos;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-((4-[2- (metanossulfonil)etil]piperazin-1-ilkmetil)-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofneil)-10-((2-[3-(2-metoxietil)oxetan-3- illpirimidin-4-ilYmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-10-[(2((2S)-1-[(benziloxi)carbonil]pirrolidin-2-il)pirimidin-4- il)metoxi]-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-

tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- i)etil)-10-((2-[(2R)-oxolan-2-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido — (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- i)etil]-10-((2-[(28*)-oxolan-2-il]pirimidin-4-ilymetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido — (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etil)-10-((2-[(2S*)-pirrolidin-2-il]pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- i)etil)-10-((2-[(1S,4S)-2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]pirimidin-4-ilmetoxi)- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-10-((2-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-([(2- metoxietil)(metil)amino]metil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(((3R)-3- [(metanessulfonil)metil]-4-metilpiperazin-1-ilYmetil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2- tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(1((3R)-3- [(metanossulfonil)metil]piperazin-1-il)metil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,16R,21S)-19-cloro-16-[(1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)]Mmetil]-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etil)-10-((2-[(1R,58)-3-0xa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin4-ilkmetoxi)- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-10-([2-(2,6-dioxa-9-azaspiro[4.5]decan-9-il)pirimidin- 4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-10-([2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)pirimidin-4-il)metoxi)-18-cloro- 1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-10-((2-[(4-metiloxan-4- il)metil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-15-[2-(4-metilpiperazin-1-i1)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-o0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-10-([2-(2-cianofenil)pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4- fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca [1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-10-((2-[2-(dimetilfosforil)fenil]pirimidin-4-il)metoxi)-1- (4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-o0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(([2- (metanossulfonil)etil]|(metil)amino)metil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20- metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-16-[(dimetilamino)metil]-1-(4-fluorofenil)-10-([2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-((R)-fluoro[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-f(S)-fluoro[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboílico;

ácido (7R,16R,21S)-2,19-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7S8,16R,21R)-2,19-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,16R,21S)-19-cloro-1-ciclopropil-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido — (7S,16R,21S)-19-cloro-1-ciclopropil-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-

13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R,21R) -23-cloro-1-ciclopropil-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-22metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-calindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-23-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (T7R,16R,21S)-19-cloro-16-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)]metil]-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-((metil[2-(morfolin-4-il)etilJamino)metil)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-([(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il]metil)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7S,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-([4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-illmetil)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-16-([bis(2-metoxietil)amino]Jmetil)-19-cloro-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,16R,21S)-23-cloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-22- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil] -7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno- T7-carboxílico;

ácido — (7R,16R,21S)-19-cloro-10-([2-(2-cianofenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-1-(4- fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-

ácido (7R,20R)-18-cloro-10-f[[2-(3-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-1- (4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-10-([2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-1- (4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofeni!)-10-f[[2-(4-hidroxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]|-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)- 2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-18,21-eteno- 9,13-(meteno)-6,17-dioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7S,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-18,21-eteno- 9,13-(meteno)-6,17-dioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (metanossulfonil)fenil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etil)-10-((2-[(3R)-oxolan-3-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido — (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etil)-10-((2-[(3S)-oxolan-3-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido — (7R,16R,218)-19-cloro-16-([(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]Jmetil)-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il])metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,168,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-18,21- eteno-9,13-(meteno)-6,17-dioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7S,16S,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-18,21-

eteno-9,13-(meteno)-6,17-dioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-10-(benziloxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

ácido (7S,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19-cloro-1-ciclobutil-10-f[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-((2-[2-(difluorometoxi)fenil]pirimidin-4- ilhmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (metoximetil)fenil]pirimidin-4-ilymetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- iNetil]-10-((2-[(2R)-oxan-2-il]pirimidin-4-ilymetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-- il)etil)-10-((2-[(2S)-oxan-2-il]pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca [1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,158,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-15-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-f[[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-10-((2-[(2S)-oxolan-2-il]pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (metanossulfonil)fenil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-10-((2-[(2S)-oxan-2-il]pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(2-hidroxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[4- (hidroximetil)fenil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(4-hidroxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (hidroximetil)fenil]pirimidin-4-il)metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]mMetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,16R,21S)-19-cloro-16-([(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]|metil)-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-

eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-3,5,21a-triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7S,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-3,5,21a-triazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-[(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-f[2-(4,4-difluorociclo-1-en-1-il)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxipiridin-3- il)pirimidin-4-il)metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-(2-metoxi-5- [(trifluorometil)sulfanil]fenil)pirimidin-4-il) metoxi]-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin- 1il)metil)-10-([2-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16-

tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-([4-(2-hidroxietil)piperazin-1- illmetil)-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-([4-(3- hidroxipropil)piperazin-1-illmetil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20-metil- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(f4-[(3S)-3- hidroxibutil]piperazin-1-il)metil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20-metil- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[4- (hidroximetil)fenil]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)mMetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-

eteno-13,9-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2-(metoximetil)fenil] pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-hidroxipiridin-3- iNpirimidin-4-il)metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-3,5,21a- triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7S,16R)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-3,5,21a- triazaciclononadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[2-(dimetilfosforilo)fenil]pirimidin-4- ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (metanossulfonil)fenil|pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(4,4-difluorociclo-1-en-1-il)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-i)]metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-f[[2-(4 ,4-difluoropiperidin-1-il)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-10-((2-[(2S*)-oxan-2-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[1- (metoximetil)ciclopropil]pirimidin-4-ilImetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)Metil]-10-[[2-(oxan-4-il)pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-12,20-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-((2-[(28*)-oxolan-2-il]pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-12,20-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-10-((2-[(2R*)-oxolan-2-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(4-hidroxi-4- metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il)|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19-cloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20-metil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(oxetan-3-il)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-1-bromo-19-cloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)- 20-metil-16-[(4-metilpiperazin1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-f4-fluoro-4-[(2- metoxietoxi)metil]piperidin-1-il)pirimidin-4-il) metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-([2-(4 4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-

hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-([2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[4-(dimetilfosforilo) *feniljpirimidin-4- ilImetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)|Mmetil]-10-([2-(oxan-4-il)pirimidin-4-il]metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-10 -((2-[(2R“,58*)-5- metiloxolan-2-ilJpirimidin-4-ilkvmetoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[1- (hidroximetil)ciclopropil]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(24[3-(difluorometil)fenil]pirimidin-4- ilvmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16-

tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19-cloro-1-ciclopentil-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[4-(difluorometil)fenil]pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[1- (metoximetil)ciclobutil]pirimidin-4-ilmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19-cloro-1-(ciclopent-1-en-1-11)-10-f[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[6-(2-metoxifenil)piridin-2- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-

eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)piridin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-f[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[(1R,4R)-4-hidroxi-4- metilciclo-hexil]pirimidin-4-ilymetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Õmetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[(1S,4S)-4-hidroxi-4- metilciclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[(1S,4S)-4-metoxiciclo- hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)- 10-((2-[(1S,4S)-4-metoxi-4- metilciclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-

7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([6-(1-hidroxiciclo- hexil)piridin-2-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(1-hidroxiciclo- hexil)piridin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(4,4-difluorociclo-hexil)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[3-(metoximetil)azetidin- 1-ilpirimidin-4-ilhvmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-10-((2-[3,3-bis(hidroximetil)azetidina-1-il]pirimidin-4- ilImetoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-

7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-([4-(oxetan-3-il)piperidin-1-illmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-([4-(oxetan-3-il)piperidin-1-illmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (T7R,16R)-10-([2-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il]metoxi)- 19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[(1 R,4R)-4-hidroxiciclo- hexilJpirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-(f2-[3-hidroxi-3-(propan-2- il)azetidin-1-il]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Õmetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[1- (hidroximetil)ciclobutil]pirimidin-4-ilYmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4metilpiperazin-1-

il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(1- metoxiciclobutil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-ciclobutilpirimidin-4-il)|metoxi]-1-(4- fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)meti]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclobutil)pirimidin- 4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil!)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)- 10-f[2-(3-hidroxioxetan-3- il)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[1-(2-metoxietoxi) ciclopentil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(1- hidroxiciclopentil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Õmetil]-

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-10-[[2-(2-oxopiperidin-1-il)pirimidin-4-illmetoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]meti]l-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(5-fluorofuran-2-i1)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]-1-(oxetan-3-i1)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-i)]metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(3-metoxioxetan-3- il)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[(1R,4R)-4-metoxiciclo- hexil]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[3-(dimetilfosforilo)fenil] — pirimidin-4- ilkvmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil])-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-10-1[2-(4-carbamoil-4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il]metoxi)- 19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4,4-difluorociclo-1-en-1-i1)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (T7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-f[2-(4- metilmorfolin-2-il )pirimidin-4-il|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil])-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-10-f[2-(oxetan-3-il)pirimidin-4-illmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2-(metoximetil)azetidin- 1-ilpirimidin-4-ilvmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[2-(difluorometil)fenil]pirimidin-4- ilkvmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(metoximetil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(3,3-difluorociclobutil)-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclopentil-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-10-([1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-il]|metoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[4-(2-metoxietil)-3- oxopiperazin-1-il]pirimidin-4-ilhmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-10-((2-[4-(2-amino-2-0x0oetil)piperidin-1-il]pirimidin-4- ilImetoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)mMetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-(4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]piperidin-1- ilpirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[3-(metoximetil)-3- metilazetidin-1-il]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(3,3-dimetilciclobutil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-2022- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-1-(prop-1-in-1-11)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-1-bromo-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]-1-(2-metilprop-1-en-1-11)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclopropil-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-etenil-10-[[2-(2-metoxifeni|)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il])metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]-1-(prop-1-en-2-i1)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-etil-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclo-hex-1-en-1-i1)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-1-(but-3-en-1-11)-19,23-dicloro-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-

eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-1-(pirimidin-5-11)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)- 20,22-dimetil-1-(5-metil-furan-2-il)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-1-(piridazin-4-11)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[3-fluoro-3-(metoximetil)azetidin-1- illpirimidin-4-ilYmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]-1-(prop-2-en-1-i1)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(S-fluorotiofen-2-il)-10-[[2-(2- metoxifeni)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-[[2-(3- metiloxetan-3-il)pirimidin-4-il]|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido 19,23-dicloro-10-[(2-(3-[(dimetilamino)metilJazetidin-1-il)pirimidin-4- il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[3- (hidroximetil)azetidina-1-il]pirimidin-4-ilhvmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-1-[3,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]-19,23-dicloro-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(3-metoxiazetidin-1- i)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-1-(1-metil-1 H-pirazol-4-11)-7,8,15,16-

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-[1-(4-fluorofenil)etenil]-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil])-1-(1,3-tiazol-2-11)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(2,2-dimetilciclopropil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin1-il)metil]-1-(espiro[3.3]heptan-2-i1)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-10-((2-[2- (difluorometil)fenil]pirimidin-4-ilk:metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]-1-(1,3-0xazol-2-i1)-7,8,15,16-tetra-hidro-

18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-20,22-dimetil-10-[[2-(4- metilmorfolin-2-il)pirimidin-4-il|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil])-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-10-f[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-S-illmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-iodo-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-11)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[[2-(2-cyanoazetidin-1-il)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(2,2-difluorociclopropil)-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-

ácido (7R16R)19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2- [(metanossulfonil)metil]pirimidin-4-ilkYmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iNmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-1[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-imidazol-2-illmetoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-10-1[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-imidazol-5-illmetoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)- 1,20,22-trimetilo-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]-1-propil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(5-clorofuran-2-i1)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin1-il)metil]-1-(2-metilpropil)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R,21S)-23-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-22-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-5-azaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,S16,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-5-azaciclononadeca|[1,2,3-calindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-5-azaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-hidroxi-4-metil-pentil)-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-((2-[(2S)-4- metilmorfolin-2-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-10-[(2-((1r,4r)-4-[(piridin-3-il) metoxilciclo-hexil)pirimidin-4- iNmetoxil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-((2-[(2R)-4- metilmorfolin-2-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclobutilmetil)-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-[(4-fluorofenil)metil]-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido (7R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-[(24[(2R)-4- metilmorfolin-2-ilo]metoxi)pirimidin-4-il)metoxi]-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]Mmetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-[(2([(3S)-4- metilmorfolin-3-il]metoxi)pirimidin-4-il) metoxi]l-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico; ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-16-([4-(2-hidroxietil )piperazin-1- iljmetil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il])metoxi)-20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico; ácido (7R,16R)-10-([2-(4-aminofenil)pirimidina-4-il]|metoxi)-19,23-dicloro-1-(4- fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxílico; ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-([(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2- illmetoxi)pirimidin-4-i1)]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico; ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-f[(2S)-4-(2- metoxietil)]morfolin-2-il|metoxi)pirimidin-4-il)metoxi]l-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

FÓRMULA (11)

[069]Uma modalidade refere-se a compostos de Fórmula (Ila), (lb), (llc), (ld) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,

geo 2º Rº gro 2 Re PE «LL, eoY So A ae) À fo) fo) nÔ Rº nO DÁ Re & s F Rs JT (Ma) (lb) * gn ZA RE gro ZA RE e 11, Pa se A ee So À RE x R SS RE. x RI ( Ve NA Rua ANA &, q &, o º o) * (Id)

[070]Jem que A”, A8, A'5, R5, Rº, RIA, R10B, R11, R12, R13, R14, R16, W, Xe Y são como descritos nas modalidades da Fórmula (1) aqui. [07 1]Exemplos de compostos de Fórmula (lla), (IIb), (Ilc), (Ild) incluem, mas não estão limitados a: Exemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44,45, 46,47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72,73,74,75,76, 77,78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208,

209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. FÓRMULA (Ill)

[072]Uma modalidade refere-se a compostos de Fórmula (llla), (Illb), (lllc), (Illd) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, a -wW. Rº -W.

Y Y

A A Ho. o RÉ SW. Ho o RR e. º nÔ R e º NÉ DÃO RU k, | S RE ku AR (la) (Mb) gn gre

Y Y

A A Ho. R Ss 2 Ho RE N. o As U o [ = o = nÔ ; N Rº NÓ ; NA &, q S, o ? (Mo) * (Id) [073Jem que Aº, A'S, R5, R11, R13, R4, W e Y são como descritos nas modalidades da Fórmula (1) aqui.

[074]Exemplos de compostos de Fórmula (llla), (Illb), (Illc), (Illd) incluem, mas não estão limitados a: Exemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,

18, 19, 20, 21, 22,23, 24,25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43,44,45,46,47, 48,49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64,65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72,73, 74,75,76,77,78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

FÓRMULA (IV)

[075]Uma modalidade refere-se a compostos de Fórmula (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,

Re R

A O Edo Roo Y, LÁ

A A A to CCO õ =. o NÉ Re NÉ DA so RAL et ZT Rº 2 C (IVa) (1Vb)

A A E ho Roo

Y Y Ho o SS Ho. o s de º nO N RM e Nx RN Re k. JN &, | DT Ivo) (VA)

[076]em que Aº, A'5, Ró, R13, RI, Rº e Y são como descrito em modalidades de Fórmula (1) aqui.

[077]Uma modalidade refere-se a compostos de Fórmula (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd) em que R” é tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou fenila, opcionalmente substituído por um R».

[078]Uma modalidade refere-se a compostos de Fórmula (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd) em que R” é tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou fenila, opcionalmente substituído por um -OCH;sz.

[079]Uma modalidade pertence a compostos de fórmula (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd), em que R“ é tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou fenila, opcionalmente substituído por um grupo -OCHs3; e Rº é 4-fluorofenila ou ciclopropila.

[080]Exemplos de compostos de Fórmula ((IVa), (IVb), (IVc) e (IVd) incluem, mas não estão limitados a: Exemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16,

17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43,44,45,46,47, 48,49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 71, 72,73, 74,75,76,77,78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 199, 200, 201, 202, 203, 206, 20 7, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 283, 284, 285, 286, 287, 290, 291, 292, 293, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

FÓRMULA (V)

[081]Uma modalidade refere-se a compostos de fórmula (Va), (Vb), (Vc), (Vd) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,

Re Ro A, A, Rh o Rkho y x

A A o = o —. nº qu Ne Rú LD + RS -. Ré Re e (Va) (Vb)

A A Rh e RA o Y. Y. Ho o Se Ho o Nos º nO ç RM 9 Na R Re &, 2 k, | TE Cc (Vc) (Vd)

[082]Jem que Aº, A”, R5, R'3, R14, Rº e Y são como descrito em modalidades de Fórmula (1) aqui.

[083]Exemplos de compostos de Fórmula (Va), (Vb), (Vc), (Vd) incluem, mas não estão limitados a: Exemplos 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 22,23, 24,25, 27,28,29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45,46, 48, 50, 51, 52, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 71,73, 74,75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 107, 108, 109, 113, 114, 115, 118, 119, 122, 123, 124, 125, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 139, 140, 141, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 153, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 169, 175, 178, 180, 185, 186, 189, 210, 211 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[084]Uma modalidade refere-se a compostos de Fórmula (Va), (Vb), (Vc) e (Vd), em que R” é tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou fenila, opcionalmente substituído por um R».

[085]Uma modalidade pertence a compostos de Fórmula (Va), (Vb), (Vc) e (Vd), em que R” é tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou fenila, opcionalmente substituído por um grupo -OCH;3.

[086]Uma modalidade pertence a compostos de Fórmula (Va), (Vb), (Vc) e (Vd), em que R“ é tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou fenila, opcionalmente substituído por um grupo -OCHs3; e Rº é 4-fluorofenila ou ciclopropila.

[087]Os nomes dos compostos são atribuídos usando-se o algoritmo de nomeação Name 2016.1.1 (Versão do Arquivo N30E41, Build 86668) ou Name

2017.2.1 (Versão do Arquivo N40E41, Build 96719) pelo Advanced Chemical Development ou o algoritmo de nomeação Struct = Name como parte do CHEMDRAWO ULTRA v. 12.0.2.1076 ou versão profissional 15.0.0.106.

[088] Os compostos de acordo com a presente divulgação podem existir como atropisômeros, resultantes de rotação dificultada em torno de uma ligação simples, quando as diferenças de energia devido à tensão estérica ou outros contribuidores criam uma barreira à rotação que é alta o suficiente para permitir o isolamento de conformes individuais. Consulte, por exemplo, Bringmann, G. et al., Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds. Angew. Chem,, Int. Ed., 2005, 44: 5384 a 5428. Em alguns casos, a barreira de rotação é alta o suficiente para que os diferentes atropisômeros possam ser separados e isolados, como por cromatografia em fase estacionária quiral. Deve ser entendido que a estereoquímica dos atropisômeros é incluída nos nomes dos compostos apenas quando os compostos são testados como puros (pelo menos 95%) ou são predominantemente (pelo menos

80%) um isômero. Quando não há estereoquímica de atropisômeros observada para um composto, deve ser entendido que a estereoquímica é indeterminada ou foi determinada como sendo uma mistura quase igual de atropisômeros. Além disso, quando houver uma discrepância entre o nome do composto e a estrutura encontrada na Tabela 1, prevalecerá a estrutura representada na Tabela 1.

[089]Os compostos da presente divulgação podem existir como estereoisômeros quando centros assimétricos ou quirais estão presentes. Esses estereoisômeros são “R" ou "S", dependendo da configuração dos substituintes ao redor do átomo de carbono quiral. Os termos "R" e "S" usados aqui são configurações, conforme definido nas Recomendações da IUPAC 1974 para Seção E, Estereoquímica Fundamental, em Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13 a 30. A presente divulgação contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e esses são especificamente incluídos no escopo desta divulgação. Os estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros e misturas de enantiômeros ou diastereômeros. Os estereoisômeros individuais dos compostos da presente divulgação podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente que contêm centros assimétricos ou quirais ou pela preparação de misturas racêmicas seguidas por métodos de resolução bem conhecidos dos versados na técnica. Esses métodos de resolução são exemplificados por (1) ligação de uma mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereômeros por precipitação ou cromatografia e liberação opcional do produto opticamente puro do auxiliar, conforme descrito em Furniss, Hannaford, Smith e Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5º edição (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra, ou (2) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas cromatográficas quirais ou (3) métodos de recristalização fracionários. Deve ser entendido que um asterisco (*) em um determinado estereocentro em uma estrutura de um composto quiral, indica uma atribuição arbitrária da configuração estereoquímica no estereocentro. Além disso, um asterisco (*) após um descritor estereoquímico em nome de tal composto representa uma atribuição arbitrária da configuração estereoquímica no estereocentro.

[090]Os compostos da presente divulgação podem existir como isômeros cis ou trans, em que os substituintes em um anel podem ser ligados de tal maneira que estejam no mesmo lado do anel (cis) em relação um ao outro, ou em lados opostos do anel em relação um ao outro (trans). Por exemplo, o ciclobutano pode estar presente na configuração cis ou trans e pode estar presente como um único isômero ou uma mistura dos isômeros cis e trans. Os isômeros cis ou trans individuais dos compostos da presente divulgação podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente usando-se transformações orgânicas seletivas ou preparados na forma isomérica única por purificação de misturas dos isômeros cis e trans. Tais métodos são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e podem incluir a separação de isômeros por precipitação ou cromatografia.

[091]Deve ser entendido que os compostos da presente divulgação podem possuir formas tautoméricas, bem como isômeros geométricos, e que esses também constituem um aspecto da presente divulgação.

[092]A presente divulgação inclui todos os compostos de Fórmula (!I) marcados isotopicamente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, nos quais um ou mais átomos são substituídos por átomos com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza. Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da divulgação incluem isótopos de hidrogênio, como ?H e %H, carbono,

como *'C, 3C e *C, cloro, como CI, flúor, como * F, iodo, como 1?| e 1291, nitrogênio, como !*N e *SN, oxigênio, como 1ºO, 17O e 18O, fósforo, como ??P, e enxofre, como

358. Certos compostos de Fórmula (|) marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de medicamentos e/ou substratos. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H e carbono-14, isto é, ºC, são particularmente úteis para esse fim, em vista de sua facilidade de incorporação e meios de detecção prontos. A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, um aumento na meia vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. A substituição por isótopos emissores de pósitrons, como *'C,18F, *50 e *?N, pode ser útil nos estudos de Topografia de Emissões de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos de Fórmula (I) marcados isotopicamente podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas dos versados na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos anexos, com o uso de reagentes marcados isotopicamente apropriados, em vez do reagente não marcado anteriormente empregado.

[093]Assim, os desenhos de Fórmula dentro deste relatório descritivo podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas, geométricas ou estereoisoméricas. Deve ser entendido que a presente divulgação abrange qualquer forma tautomérica, geométrica ou estereoisomérica e misturas das mesmas, e não deve ser limitada apenas a qualquer uma forma tautomérica, geométrica ou estereoisomérica utilizada nos desenhos da Fórmula.

[094]Exemplos de compostos de Fórmula (|) incluem, mas não estão limitados a, os compostos mostrados na Tabela 1 abaixo. Deve ser entendido que, quando houver uma discrepância entre o nome do composto encontrado aqui e a estrutura encontrada na Tabela 1, a estrutura na Tabela 1 prevalecerá. Além disso, deve ser entendido que um asterisco (*), em um determinado estereocentro de uma estrutura, indica uma atribuição arbitrária da configuração estereoquímica no estereocentro. TABELA 1. Exemplo Estrutura o /

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[096]OU seja, em modalidades, o composto de Fórmula (Il) é ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofeni!)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-

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[097]Uma modalidade refere-se ao Exemplo 116, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo:

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[098]Ou seja, em modalidades, o composto de Fórmula (1) é ácido (7R,16R)- 19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[099]Uma modalidade refere-se ao Exemplo 165, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: 2 Ou O

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[0100]Ou seja, em modalidades, o composto de Fórmula (1) é ácido (7R,16R)- 2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2a,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[0101]Uma modalidade refere-se ao Exemplo 170, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: a

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[0102]Ou seja, em modalidades, o composto de Fórmula | é ácido (7R,16R)- 2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-3,5,21a-triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[0103]Uma modalidade refere-se ao Exemplo 174, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo:

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[0104]Ou seja, em modalidades, o composto de Fórmula (1) é ácido (7R,16R)- 19,23-dicloro-10-([2-(4,4-difluorociclo-1-en-1-il)pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[0105]Uma modalidade refere-se ao Exemplo 202, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: e

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[0106]Ou seja, em modalidades, o composto de Fórmula (1) é ácido (7R,16R)- 19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[(1S,4S)-4-metoxiciclo-hexil]pirimidin-4- ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-

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[0107]Uma modalidade refere-se ao Exemplo 209, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: o Qu aa ERES a 209 CS q o

[0108]Ou seja, em modalidades, o composto de Fórmula (1) é ácido (7R,16R)- 19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0109]Uma modalidade refere-se ao Exemplo 219, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: .. NI) Do a A 219 Gs o o

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[0110]Ou seja, em modalidades, o composto de Fórmula (1) é ácido (7R,16R)- 19,23-dicloro-1-(4-fluorofeni!l)-10-([2-(3-hidroxioxetan-3-il)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22- dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0111]Uma modalidade refere-se ao Exemplo 234, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: De O». NÉ NU o a 234 o, a o o

O

[0112]Ou seja, em modalidades, o composto de Fórmula (1) é ácido (7R,16R)- 19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[(1R,4R)-4-metoxiciclo-hexillpirimidin-4- ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxílico, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0113]Uma modalidade refere-se ao Exemplo 247, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo:

| | O a “EA 247 k o UA a o o ÃO:

[0114]Ou seja, em modalidades, o composto de Fórmula (1) é ácido (7R,16R)- 19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-10-f[1- (2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-S-illmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0115]Os compostos de fórmula (|) podem ser usados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. A frase "sal farmaceuticamente aceitável" significa aqueles sais que, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, são adequados para uso em contato com tecidos de seres humanos e animais inferiores, sem toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares e são proporcionais a um relação benefício/risco razoável.

[0116]Sais farmaceuticamente aceitáveis foram descritos em SM Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 a 19.

[0117]Os compostos de Fórmula (1) podem conter uma funcionalidade básica ou ácida, ou ambos, e podem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitável, quando desejado, usando-se um ácido ou base adequados. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da presente divulgação.

[01 18]Exemplos de sais de adição de ácido incluem, entre outros, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforado, canforossulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, brometo, iodeto, 2-hidroxietanossulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2- naftalenossulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, perssulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenossulfonato e undecanoato. Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbenzenossulfônico, ácido succínico e ácido cítrico.

[0119]Os sais de adição básicos podem ser preparados in situ durante o isolamento final e a purificação dos compostos desta presente divulgação, reagindo- se uma porção química contendo ácido carboxílico com uma base adequada, tal como, mas não se limitando ao hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion metálico farmaceuticamente aceitável ou com amônia ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, cátions à base de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, tais como, mas não limitados a, lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e similares e cátions de amina e amônia quaternárias não tóxicas, incluindo amônio, tetrametilamônia, tetraetilamônia, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina e similares. Outros exemplos de aminas orgânicas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina e similares.

SÍNTESE

[0120]Os compostos aqui descritos, incluindo compostos de Fórmula geral (1) e exemplos específicos, podem ser preparados, por exemplo, através das rotas de reação descritas nos esquemas 1 a 9. As variáveis A?, Aº, Aº, A6, A7, A8, A'S, RA, R$, Rº, RIA, R10B, R11, R12, R13, R14, R'5, R'16, W, X e Y usados nos esquemas a seguir têm os significados estabelecidos nas seções Sumário e Descrição detalhada, a menos que indicado de outra forma.

[0121]As abreviações que podem ser usadas nas descrições dos esquemas e nos exemplos específicos têm os significados listados na tabela abaixo. Abreviação Definição Bs [mierolitto Boc terc-butoxicarbonila o [dupleto dd | dupletoduplo DIEA N,N-di-isopropiletilamina DMAP dimetilaminopiridina DMF N N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila ES| | ionização por eletropulverização Et etila go gama HATU 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazol[4,5-b]piridio-3-óxido hexafluorofosfato HOBt Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol Cromatografia líquida de alto desempenho ou HPLC ia líqui ã cromatografia líquida de alta pressão

LC/MS ou LCMS especirometria de massa por cromatografia multipleto MPLC cromatografia líquida de média pressão MS | espectro de massa N-metilpirrolidona megapascal (libras por polegada quadrada o sigo cromatografia em fluido supercrítico tBuOH ou t-BuOH terc-butanol TFA ácido trifluoroacético tetra-hidrofurano TLC cromatografia em camada fina 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6"-tri-isopropilbifenila ESQUEMA 1 Q o Cc HN ——— Ho Yo —— NÉ O Ds A LDA

RANOOS RA NÕTOS RASNÕTTS (1) o) 6) Cc 6 CB Sa R$-B(OH)> (6) TD

RN E RSNÕTS (4) (5)

[0122]A síntese de intermediários de tienopirimidina de Fórmula (5) é descrita no Esquema 1. Tieno[2,3-d]pirimidina-4(3H)-onas de fórmula geral (1), em que RÃ é como aqui descrito, podem ser tratadas com ácido periódico e iodo para se obter 6- iodotieno[2,3-dpirimidin-4(3H)-onas de Fórmula (2). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada, por exemplo, de 60 ºC a 70 “ºC, em um sistema solvente como, mas não limitado a, ácido acético, ácido sulfúrico e água. 4-cloro-6- iodotieno[2,3-d|pirimidinas de Fórmula (3) podem ser preparadas tratando-se 6- iodotieno[2,3-a|pirimidin-4(3H)-onas de Fórmula (2) com oxicloreto de fósforo. À reação é tipicamente realizada em um solvente como, mas não limitado a, N,N- dimetilaniliha a uma temperatura elevada. 5-Bromo-4-cloro-6-iodotieno[2,3- dpirimidinas de Fórmula (4) podem ser preparadas pelo tratamento de 4-cloro-6- iodotieno[2,3-apirimidinas de Fórmula (3) com N-bromossuccinimida na presença do complexo de ácido tetrafluorobórico-éter dimetílico. A reação é tipicamente realizada em temperatura ambiente em um solvente como, mas não limitado a, acetonitrila. Os compostos de fórmula (5) podem ser preparados por reação de 5-bromo-4-cloro-6- iodotieno[2,3-dpirimidinas da fórmula (4) com um ácido borônico (ou o éster boronato equivalente) da fórmula (6), em que Rº é L? como aqui descrito, sob condições de acoplamento de Suzuki descritas aqui, conhecidas pelos versados na técnica, ou amplamente disponíveis na literatura.

ESQUEMA 2 e o GG |

RA NOS ROSNÕTS RN (1) [O 8) cc |

RSNÕTS (9)

[0123]A síntese de intermediários de tienopirimidina de Fórmula (9) é descrita no Esquema 2. Tieno[2,3-a]pirimidina-4(3H)-onas de fórmula geral (1), em que Rà é como aqui descrito, podem ser tratadas com ácido periódico e iodo para fornecer 5,6- di-iodotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-onas de Fórmula (7). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada, por exemplo, de 60 “C a 100 ºC, em um sistema solvente como, mas não limitado a, ácido acético, ácido sulfúrico e água. 4-cloro-5,6- di-iodotieno[2,3-dpirimidinas da Fórmula (8) podem ser preparadas tratando-se as 5,6-di-iodotieno[2,3-apirimidin-4(3H)-onas da Fórmula (7) com oxicloreto de fósforo. A reação é tipicamente realizada em um solvente como, mas não limitado a, N,N- dimetilanilina a uma temperatura elevada. 4-cloro-5,6-di-iodotieno[2,3-d]pirimidinas da Fórmula (8) podem ser tratadas com cloreto de terc-butilmagnésio para fornecer compostos da Fórmula (9). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura baixa em um solvente, como, mas não limitado a, tetra-hidrofurano.

ESQUEMA 3 3 3 Rº-B(OH)> (6) x (10) (11) (12) Cc Br

RA NO (13)

[0124]O esquema 3 descreve a síntese de intermediários de furanopirimidina de Fórmula (13). 4-clorofuro[2,3-d]pirimidinas (10), em que Rô é como aqui descrito, podem ser tratadas com di-isopropilamida de lítio, seguido pelo iodo, em um solvente, como, mas não se limitando a, tetra-hidrofurano, para fornecer 4-cloro-6-iodofuro[2,3- d]Jpirimidinas de Fórmula (11). A reação é tipicamente realizada incubando-se primeiro um composto de Fórmula (10) com di-isopropilamida de lítio a uma temperatura baixa, como -78 ºC, seguido pela adição de iodo e subsequente aquecimento em temperatura ambiente. Os compostos da Fórmula (12) podem ser preparados pela reação de 4-cloro-6-iodofuro[2,3-dpirimidinas da Fórmula (11) com um ácido borônico (ou o éster boronato equivalente) da Fórmula (6) sob as Condições de Acoplamento de Suzuki aqui descritas, conhecidas pelos versados na técnica ou amplamente disponíveis na literatura. Os compostos de fórmula (12) podem ser tratados com N- bromossuccinimida para fornecer compostos de fórmula (13). A reação é tipicamente realizada em temperatura ambiente em um solvente, tal como, mas não limitado a, N,N-dimetilformamida. ESQUEMA 4 H R$-B(OH)z H No 6) No No Brg, Me RÉ as ovº Rash *. A o OCH; R

RA A NE reco x (16A) No N OM —. RC 7) Ne * (18) Rá A Cl e | NU NE RÉ NE Ré (JE ANE o ANA (19) (20) CI (21) C

RR FS NÓ

ES — é (22) Cl

[0125]O Esquema 4 descreve a síntese de intermediários de pirrolpirazina da Fórmula (22), em que Rô e Rº são como aqui descrito. Os compostos da Fórmula (15) podem ser preparados por reação do 4-bromo-1H-pirrol-2-carboxilato de metila (14)

com um ácido borônico (ou o éster boronato equivalente) da Fórmula (6) nas condições de acoplamento Suzuki aqui descritas, conhecidas por aqueles versados na técnica ou amplamente disponível na literatura.

Os compostos de fórmula (15) podem ser aquecidos na presença de uma solução aquosa de hidróxido de amônia para fornecer compostos de fórmula (16). Os compostos da Fórmula (17) podem ser preparados por tratamento de pirroles da Fórmula (16) com 2-bromo-1,1- dimetoxietano na presença de uma base tal como, sem limitação, carbonato de césio.

A reação é tipicamente realizada em um solvente como, mas não limitado a, NN- dimetilformamida a temperaturas elevadas na faixa de 80 ºC a 90 ºC.

Os compostos de fórmula (17) podem ser tratados com cloreto de hidrogênio em um solvente tal como, mas não limitado a, diclorometano para fornecer compostos de fórmula (18). Os compostos da Fórmula (19) podem ser preparados reagindo-se intermediários (18) com oxicloreto de fósforo na presença de uma base tal como, mas não se limitando a, N N-di-isopropiletilamina.

A reação é tipicamente realizada em um solvente como, mas não limitado a, N, N-dimetilformamida a temperaturas elevadas na faixa de 100 ºC a 115 ºC.

Os compostos de Fórmula (19) podem ser tratados com N- clorossuccinimida em um sistema de solvente como, mas não limitado a, tetra- hidrofurano para fornecer compostos de Fórmula (20). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada.

Os compostos da Fórmula (21) podem ser preparados reagindo-se os compostos da Fórmula (20) com N-iodossuccinimida a uma temperatura elevada em um solvente tal como, mas não limitado a, N,N- dimetilformamida.

Os compostos de Fórmula (21) podem ser tratados com fluoreto de tetrametilamônio para fornecer compostos de Fórmula (22). A reação é tipicamente realizada em temperatura ambiente em um solvente tal como, mas não limitado a, N, N-dimetilformamida.

ESQUEMA 5

OF OH cHo cHOo — —— > “o H — dh o cHo e 2 COLUHZCH: (23) 24 o (25) Y Gs) dx es EL | Ro RU OH “o or = ss CCO3CH;3CH, *CO;CHzCHa CO;CH;CH3 = (31) o o O — A CO,CF3CF; o. 29! es ÁLU<S em ok é A s | (27) IX Cc

RÚ ho .CO;CH;CHa

OF ( Ak

[0126]O Esquema 5 descreve a síntese de intermediários de propanoato de Fórmula (30) O 2,5-di-hidroxibenzaldeído (23) pode ser tratado com ferc- butilclorodimetilsilano para fornecer intermediário monossililado (24). A reação é tipicamente conduzida em temperatura ambiente na presença de uma base como, mas não limitado a, imidazol em um solvente como, mas não limitado a, diclorometano. O intermediário monossililado pode ser reagido com brometo de benzila para fornecer 2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)benzaldeído (25). À reação é tipicamente realizada na presença de uma base como, mas não se limitando a, carbonato de potássio e em um solvente como, mas não se limitando a acetona, N, N-dimetilformamida ou misturas dos mesmos. A reação é tipicamente iniciada em temperatura ambiente seguida de aquecimento a uma temperatura elevada.

O 2- (benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)benzaldeído (25) pode ser tratado com etil 2- acetoxi-2-(dietoxifosforil)acetato para fornecer (E)/(Z)-etil 2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5- ((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)acrilatos (26). A reação é tipicamente executada na presença de uma base como, mas não se limitando a, carbonato de césio em um solvente como, mas não se limitando a, tetra-hidrofurano, tolueno ou misturas dos mesmos. (E)/(Z)-Etil 2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5-((terc- butildimetilsilil)oxi)fenil)acrilatos (26) podem ser reagidos com o catalisador (R,R)-Rh EtDuPhos (1,2-bis[(2R,5R)-2,5-dietilfosfolano]benzeno(1,5-ciclo-octadieno)ródio (1) triluorometanossulfonato) sob uma atmosfera de gás hidrogênio em um solvente como, mas não se limita a metanol, para fornecer (R)-etil-2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5- ((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato (27). A reação é tipicamente realizada a 35 ºC sob 0,34 MPa (50 psi) de gás hidrogênio. (R)-2-acetoxi-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxifenil)oropanoato de etila (28) pode ser fornecido por reação de (R)-etil 2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5-((terc- butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato (27) sob condições de hidrogenólise, como na presença de paládio a 5% em carbono sob 0,34 MPa (50 psi) de gás hidrogênio em um solvente como, mas sem limitação, etanol a uma temperatura elevada, como, mas não limitada a 35 *C. (R)-2-acetoxi-3-(5-((terc-butildimetil|siílil)oxi)-2- hidroxifenil)propanoato de etila (28) pode ser reagido com compostos de Fórmula (31), em que R** é como aqui descrito, sob condições de Mitsunobu aqui descritas, conhecidas por aqueles versados na técnica ou amplamente disponíveis na literatura, para fornecer compostos de Fórmula (29). Os compostos da Fórmula (29) podem ser tratados com etanol na presença de uma base tal como, mas não se limitando a, carbonato de potássio ou etóxido de sódio, para fornecer compostos da Fórmula (30).

ESQUEMA 6

OH OH RU OH (ea SE 3 o o O. —> 32) Ç Br (33) Cr

RU RU

SL LS COCHCHz “CO2CH;CHsa Br (34) É Br (35)

[0127]O Esquema 6 descreve a síntese de intermediários de propanoato de Fórmula (35). 2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de (R)-etila (32), que pode ser preparado com o uso de métodos similares aos descritos para os compostos de Fórmula (28) no Esquema 5 ou com o uso de métodos aqui descritos, pode ser tratado com um agente bromador, como N-bromossuccinimida para fornecer 2-acetoxi-3-(5- bromo-2-hidroxifenil) propanoato de (R)-etila (33). A reação é tipicamente realizada em um solvente como, mas não limitado a, tetra-hidrofurano, a uma temperatura baixa, como -30 “C a 0 ºC, antes de aquecer até a temperatura ambiente. 2-acetoxi-3-(5- bromo-2-hidroxifenil)propanoato de (R)-etila (33) pode ser reagido com compostos de Fórmula (31), em que R** é como aqui descrito, sob condições de Mitsunobu descritas no presente documento ou na literatura para fornecer compostos de Fórmula (34). Os compostos de Fórmula (34) podem ser tratados com etanol na presença de uma base tal como, mas não se limitando a, carbonato de potássio ou etóxido de sódio em temperatura ambiente para fornecer compostos de fórmula (35).

ESQUEMA 7

RÉ RI LU RE ALÇOR! pmtr-o —cÁ o So VV WEX Cl Ri? Re "o << RR nã CS 2 R 1:00 98) À ESA + ALAÇOR > RºDOC” “O — a. Ss ? “6 » cooRi & CO 86) Ro RA Nós DMTr DMTI TSC. . TsO o 12 A7 1 A” nm : RE ARO R RU OH

RE LAÇO RU SO A VI TI" << [> anel (31) x”. Z " ne HO Re REA Nois Ú po — — 2 RI RC dog Roocrma —)sÁ ROCA AR “a 39) Ru (40) WA R VON À > R RN S ga NOS = o = 7 1€ AÍ Ro RR ZA? * >A e

A O Lo Re ” —. e REZ Ros —— ReoocTro das REDOCTO — AR = RM SN RV an N Ns (42) 3 YR

RN RNÕTS RE o . go FA Na. NÃ A R N(RIH —= TEA SA > (R%2 AC DR R O Re 4) e — Ronca e É CC Seg R Ro REDOCTE Es N 14 CN NY ss kh R ANÕES a VT

RN RN S RE O. Rx 8 — N

FEDA x A > Aê EO REÇZ O Rs Fooc*ro As

RM (46) > YR

RONÕTS

[0128]O Esquema 7 descreve a síntese de compostos macrocíclicos da Fórmula (46), que são representativos dos compostos da Fórmula (|). Os intermediários da Fórmula (5) podem ser reagidos com compostos da Fórmula (36), em que A”, R'!, R!2, R'1º são como aqui descrito e RE é alquila, na presença de uma base, como, mas não limitado a carbonato de césio, para fornecer compostos da Fórmula (37). A reação é tipicamente conduzida a uma temperatura elevada, tal como, mas não se limitando a 65 ºC, em um solvente, como mas não se limitando a terc- butanol, N, N-dimetilformamida ou misturas dos mesmos.

Os compostos da Fórmula (39) podem ser preparados reagindo-se os compostos da Fórmula (37) com um éster boronato (ou o ácido borônico equivalente) da Fórmula (38) nas condições de Acoplamento de Suzuki descritas aqui ou na literatura.

Os compostos de Fórmula (39) podem ser tratados com fluoreto de tetrabutilamônio em um sistema solvente como diclorometano, tetra-hidrofurano ou misturas dos mesmos para fornecer compostos de Fórmula (40). O tratamento de compostos de Fórmula (40) com uma base como, mas não limitado a, carbonato de césio em um solvente como, mas não limitado a, N, N-dimetilformamida, fornecerá compostos de Fórmula (41). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada ou, mais preferencialmente, em temperatura ambiente.

Os compostos da Fórmula (41) podem ser desprotegidos para fornecer compostos da Fórmula (42) com o uso de procedimentos aqui descritos ou disponíveis na literatura.

Por exemplo, os compostos da Fórmula (41) podem ser tratados com ácido fórmico em temperatura ambiente em um sistema solvente, como, mas não limitado a, diclorometano e metanol, para fornecer compostos da Fórmula (42). Os compostos da Fórmula (42) podem ser tratados com cloreto de para-toluenossulfonila na presença de uma base tal como, mas não se limitando a, trietilamina ou DABCO (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano) para fornecer os compostos de Fórmula (43). A reação é tipicamente realizada em baixa temperatura antes do aquecimento até a temperatura ambiente em um solvente como, mas não limitado a, diclorometano. Os compostos de Fórmula (43) podem ser reagidos com nucleófilos de amina de Fórmula (44), em que dois R*, em conjunto com o nitrogênio ao qual os mesmos estão ligados, formam facultativamente um heterociclo, para fornecer intermediários de Fórmula (45). A reação é tipicamente realizada em um solvente como, mas não limitado a, N, N- dimetilformamida, em temperatura ambiente antes do aquecimento a 35 ºC a 40 ºC. Os compostos de Fórmula (46) podem ser preparados tratando-se os compostos de Fórmula (45) com hidróxido de lítio. A reação é tipicamente realizada em temperatura ambiente em um solvente como, mas não limitado a, tetra-hidrofurano, metanol, água ou misturas dos mesmos. ESQUEMA 8

OH AE Rº | RI AL OLL RU oTs O RELALÇO RU RESÊSDRIA W lh FX OH E = l., DZ Z Ss | > (47) BORA = > Pon rs a OH (49) R RoOCTmO NA,

RFDOC R nÃ Pç (48) nó NR & TI RONÕTS

RA NOS Ro 2 E o)

RE AÇO VW TT o Ss A 10 > A Re Rs REDOCTMO No Ro à E e NX IDR

RN

[0129]O esquema 8 descreve uma síntese alternativa de intermediários da Fórmula (39). Os compostos da Fórmula (48) podem ser preparados reagindo-se os compostos da Fórmula (37) com um éster boronato (ou o ácido borônico equivalente)

da Fórmula (47) sob condições de Acoplamento de Suzuki descritas aqui ou disponíveis na literatura. Os compostos da Fórmula (48) podem reagir com os compostos da Fórmula (49) sob condições de Mitsunobu aqui descritas ou disponíveis na literatura para fornecer compostos da Fórmula (39). Os compostos da Fórmula (39) podem ainda ser tratados como descrito no Esquema 7 ou usando métodos aqui descritos para fornecer compostos macrocíclicos da Fórmula (46), que são representativos dos compostos da Fórmula (1). ESQUEMA 9 o [o o” À SE A RORS AR gs

RISE SA SRI RA REL CG Cc N= CN os (49) B(OH)z Rº RI NI ——> NOR m——> NÉ | | (50) ÉS (61) RN Ss RS Ss RA Ss (9) 9 oH — DMTQ SIS Ae 15 8 15 Y RA > * ReQS? ôr bi a CNA (69 XLS" 62 x TDR: (53)

RA SNÕTOS RAS NÕOTS dk LkK o TS os o. ovo, >) REA RE Re oro, RR o 7 Ri o " s ALA OF mo) : EA ? % COoORF ô à Nro Ro (36) a f EO id Ra DN No p5 R NS . A | R5 (55) — | YR: (56 RASNÕTTS RN s

[0130] O esquema 9 descreve a síntese de compostos de fórmula (56). Os compostos da Fórmula (50) podem ser preparados reagindo-se os compostos da Fórmula (9) com um éster boronato (ou o ácido borônico equivalente) da Fórmula (49)

nas condições de Acoplamento de Suzuki descritas aqui ou disponíveis na literatura. Os compostos de fórmula (50) podem ser tratados com uma base forte como, mas não se limitando a di-isopropilamida de lítio, seguida pela adição de iodo para fornecer compostos de fórmula (51). A reação é tipicamente realizada em um solvente como, mas não limitado a, tetra-hidrofurano, a uma temperatura reduzida antes do aquecimento para a temperatura ambiente. Os compostos da Fórmula (52) podem ser preparados reagindo-se os compostos da Fórmula (51) com um éster boronato (ou o ácido borônico equivalente) da Fórmula (6) nas condições de Acoplamento de Suzuki descritas aqui ou conhecidas na literatura. Os compostos de fórmula (52) podem ser tratados com tricloreto de alumínio para fornecer compostos de fórmula (53). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada, por exemplo de 60 ºC a 70 “ºC, em um solvente, tal como mas não limitado a, 1,2-dicloroetano. Os compostos de fórmula (53) podem ser tratados com compostos de Fórmula (54) sob condições de Mitsunobu aqui descritas ou disponíveis na literatura para fornecer compostos de Fórmula (55). Os compostos da Fórmula (55) podem reagir com os compostos da Fórmula (36) na presença de uma base como, mas não limitado a, carbonato de césio para fornecer compostos da Fórmula (56). A reação é tipicamente realizada a uma temperatura elevada em um solvente como terc-butanol, N,N-dimetilformamida ou misturas dos mesmos. Os compostos de Fórmula (56) podem ser usados como descrito nas etapas subsequentes deste documento para fornecer compostos de Fórmula (1).

[0131]Deve ser observado que os esquemas sintéticos e exemplos específicos, como ilustrado na seção de exemplos sintéticos, são ilustrativos e não devem ser lidos como limitantes do escopo da divulgação, conforme definido nas reivindicações anexas. Todas as alternativas, modificações e equivalentes dos métodos sintéticos e exemplos específicos estão incluídos no escopo das reivindicações.

[0132]As condições de reação e tempos de reação ideais para cada etapa individual podem variar dependendo dos reagentes particulares empregados e substituintes presentes nos reagentes utilizados. Procedimentos específicos são fornecidos na seção Exemplos sintéticos. As reações podem ser processadas da maneira convencional, por exemplo, eliminando-se o solvente do resíduo e ainda purificadas de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica, como, mas não limitadas a, cristalização, destilação, extração, trituração e cromatografia. À menos que descrito de outro modo, os materiais de partida e reagentes estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por um especialista na técnica a partir de materiais disponíveis comercialmente usando métodos descritos na literatura química.

[0133]A manipulação das afecções de reação, os reagentes e a sequência da via sintética, a proteção de qualquer funcionalidade química que não seja compatível com as condições de reação e a desproteção em um ponto adequado na sequência de reação do método estão incluídas no escopo do presente divulgação. Grupos de proteção adequados e os métodos para proteger e desproteger diferentes substituintes usando esses grupos de proteção adequados são bem conhecidos dos versados na técnica; exemplos disso podem ser encontrados em T. Greene e P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3º ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), que é incorporado ao presente documento a título de referência na sua totalidade. À síntese dos compostos da presente divulgação pode ser realizada por métodos análogos aos descritos nos esquemas sintéticos descritos acima e em exemplos específicos.

[0134]Os materiais de partida, se não disponíveis comercialmente, podem ser preparados por procedimentos selecionados a partir de técnicas químicas orgânicas padrão, técnicas análogas à síntese de compostos estruturalmente semelhantes conhecidos ou técnicas análogas aos esquemas descritos acima ou aos procedimentos descritos no seção de exemplos sintéticos.

[0135] Quando uma forma opticamente ativa de um composto é necessária, a mesma pode ser obtida executando um dos procedimentos descritos aqui usando um material de partida opticamente ativo (preparado, por exemplo, por indução assimétrica de uma etapa de reação adequada) ou por resolução de uma mistura dos estereoisômeros do composto ou intermediários usando um procedimento padrão (como separação cromatográfica, recristalização ou resolução enzimática).

[0136]Da mesma forma, quando é necessário um isômero geométrico puro de um composto, o mesmo pode ser preparado executando um dos procedimentos acima, usando um isômero geométrico puro como material de partida ou por resolução de uma mistura dos isômeros geométricos do composto ou intermediários usando um procedimento padrão, como separação cromatográfica.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[0137] Quando empregado como um produto farmacêutico, um composto da presente divulgação pode ser administrado na forma de uma composição farmacêutica. Uma modalidade refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável. A frase "composição farmacêutica" refere-se a uma composição adequada para administração em uso médico ou veterinário.

[0138]O termo "carreador farmaceuticamente aceitável", conforme usado aqui, significa uma carga não tóxica, sólida inerte, semissólida ou líquida, diluente, material de encapsulamento ou auxiliar de Formulação.

MÉTODOS DE USO

[0139]Os compostos de Fórmula (|), ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser administrados a um indivíduo que sofre de um distúrbio ou afecção associada a superexpressão de MCL- 1 ou regulação crescente. O termo "administração" refere-se ao método de entrar em contato com um composto com um indivíduo. Os distúrbios ou afecções associados à superexpressão ou regulação positiva de MCL-1 podem ser tratados profilaticamente, aguda e cronicamente usando compostos de Fórmula (1), dependendo da natureza do distúrbio ou afecção. Tipicamente, o hospedeiro ou indivíduo em cada um desses métodos é ser humano, embora outros mamíferos também possam se beneficiar da administração de um composto de Fórmula (|).

[0140]EmM modalidades, a presente divulgação fornece um método de tratamento de um indivíduo com câncer, em que o método compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (Il) ou uma modalidade do mesmo, com ou sem um carreador farmaceuticamente aceitável. Nas modalidades, o câncer é um distúrbio ou afecção mediada por MCL-1. Um "distúrbio ou afecção mediada por MCL-1" é caracterizado pela participação do MCL-1 no início e/ou manifestação de um ou mais sintomas ou marcadores de doença, manutenção, gravidade ou progressão de um distúrbio ou afecção. Nas modalidades, a presente divulgação fornece um método para o tratamento de mieloma múltiplo. O método compreende a etapa de administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1) ou uma modalidade preferida do mesmo, com ou sem um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0141]Nas modalidades, a presente divulgação fornece compostos da divulgação, ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da divulgação, para uso em medicina. Em modalidades, a presente divulgação fornece compostos da divulgação, ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da divulgação, para uso no tratamento de doenças ou distúrbios, como descrito aqui acima.

[0142]Uma modalidade é direcionada ao uso de um composto de acordo com a Fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um medicamento. O medicamento pode opcionalmente compreender pelo menos um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o medicamento é para uso no tratamento de doenças e distúrbios como descrito acima.

[0143]Esta divulgação também é direcionada ao uso de um composto de acordo com a Fórmula (|), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento das doenças e distúrbios, como descrito aqui acima. O medicamento pode opcionalmente compreender pelo menos um agente terapêutico adicional.

[0144]Os compostos de Fórmula (1) podem ser administrados como o único agente ativo ou podem ser coadministrados com outros agentes terapêuticos, incluindo outros compostos que demonstram a mesma ou uma atividade terapêutica semelhante e que são determinados como seguros e eficazes para essa combinação administração. O termo "coadministrado" significa a administração de dois ou mais agentes ou tratamentos terapêuticos diferentes (por exemplo, tratamento com radiação) que são administrados a um indivíduo em uma única composição farmacêutica ou em composições farmacêuticas separadas. Assim, a coadministração envolve a administração, ao mesmo tempo, de uma única composição farmacêutica que compreende dois ou mais agentes terapêuticos diferentes ou a administração de duas ou mais composições diferentes ao mesmo indivíduo no mesmo ou em momentos diferentes.

EXEMPLOS

[0145]Os seguintes exemplos podem ser usados para fins ilustrativos e não devem ser considerados como limitantes do escopo da presente divulgação.

[0146]Todos os reagentes eram de nível comercial e foram usados como recebidos sem purificação adicional, a menos que indicado de outra forma. Solventes anidros disponíveis comercialmente foram usados para reações conduzidas sob atmosfera inerte. Solventes de grau de reagente foram usados em todos os outros casos, a menos que especificado de outra forma. Os desvios químico (5) para os espectros de RMN de *H foram registados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (3 0,00) ou o pico do solvente residual adequado, ou seja, CHCI3 (5 7,27), como referência interna. As multiplicidades foram dadas como singleto (s), dupleto (d), tripleto (t), quarteto (q), quintupleto (quin), multipleto (m) e amplo (br).

EXEMPLO 1

[0147]ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-)etil]|-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico; EXEMPLO 1A

[0148]6-iodotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

[0149]Ácido acético (312 ml), ácido sulfúrico (9,37 ml) e água (63 ml) foram combinados com agitação. Tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona(50 g), ácido periódico (37,4 g) e iodo (75 g) foram adicionados sequencialmente e a mistura tornou-se levemente endotérmica. Foi adicionado um manto de aquecimento e a mistura de reação foi aumentada para 60 ºC. No meio do processo, a temperatura subiu para 68 a 69 ºC. O manto de aquecimento foi removido e a temperatura foi mantida a 70 ºC por autoaquecimento por cerca de 45 minutos. LC/MS indicou um pico único correspondente ao composto de titulação. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi filtrada e lavada com 5:1 ácido acético:água (três vezes) e éter dietílico (5x) para fornecer o composto de titulação que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 12,80-12,41 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,66 (s, 1H). MS (ESI) m/z 277,9 (M-H).

EXEMPLO 1B

[0150]4-cloro-6-iodotieno[2,3-apirimidina

[0151]Combinaram-se oxicloreto de fósforo (37 ml) e N, N-dimetilanilina (11,5 ml) e adicionou-se o Exemplo 1A (25 g) durante alguns minutos. A mistura de reação foi agitada a cerca de 105 ºC durante 1,5 hora. Uma alíquota foi analisada por LC/MS, que indicou que a mistura de reação estava completa. A suspensão foi resfriada a 5 a “ºC, filtrada, e lavada com heptanos. O bolo de filtro bruto foi despejado em água gelada com agitação rápida. A mistura foi agitada durante cerca de 30 minutos, filtrada e lavada com água adicional (3 vezes) e éter dietílico (3 vezes). O material foi seco no leito de filtro de um dia para o outro para fornecer o composto de titulação e foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido- ds) à pom 8,89 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).

EXEMPLO 1C

[0152]5-bromo-4-cloro-6-iodotieno[2,3-dpirimidina

[0153]O Exemplo 1B (20,5 g) foi tomado em acetonitrila (173 ml) e N- bromossuccinimida (13,54 g) foi adicionada seguida pelo complexo ácido tetrafluorobórico-dimetil éter (2 ml). Enquanto a mistura de reação agitava, a temperatura subiu lentamente, atingindo 25,5 ºC após 30 minutos. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Adicionou-se 0,4 equivalente adicional de N-bromossuccinimida, seguidos pelo complexo de ácido tetrafluorobórico-éter dimetílico (2 ml) e a mistura de reação foi agitada por mais 5 horas. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo a cerca de 5 ºC (interno) e filtrada. O material foi lavado com acetonitrila (duas vezes) e seco no leito do filtro de um dia para o outro. O composto de titulação foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,93 (s, 1H).

EXEMPLO 1D

[0154]5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina [01 S5)(Tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0))(7,32 g), di-terc-butil (2',4',6'-tri- isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (7,47 g), fosfato de tripotássio (181 g), ácido (4- fluorofenil)borônico (89 g) e o Exemplo 1C (200 g) foram combinados em um balão de fundo redondo de 5 | de três gargalos, equipado com um condensador de água, termopar/JKEM, agitação aérea e uma entrada de gás argônio. O material foi lavado com argônio por 40 minutos. Tetra-hidrofurano (1.705 ml) e água (426 ml) foram combinados em um balão de fundo redondo de 3 |. O conteúdo foi pulverizado com argônio por 30 minutos. A mistura de solventes foi canulada para o balão que continha o material. Foi observado um aumento acentuado da temperatura para 37 ºC. À temperatura foi ajustada para 64 “C (interna), e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro (16 horas) a 64 ºC sob um fluxo positivo de luz de argônio. A mistura de reação foi resfriada até 38 ºC, e 200 ml de água foi adicionado, com agitação (aérea). A agitação continuou durante 2 horas e o material foi filtrado e lavado com água. Uma segunda coleta foi obtida do filtrado e foi combinada com a primeira coleta. O material combinado foi recolhido em tetra-hidrofurano quente (2 1), agitado com 20 g de gel de tiosilica e 20 g de carvão por 30 minutos e filtrado através de uma camada de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,86 (s, 1H), 7,75-7,58 (m, 2H), 7,22 (t, 2H). MS (ESI) m/z 344,8 (M+H)*.

EXEMPLO 1E

[0156]Cloridrato de 2-metoxibenzimidamida

[0157]Carregou-se um balão seco de cinco gargalos e 12 |, equipado com um agitador mecânico, uma entrada de gás com tubulação que conduz a um regulador de nitrogênio, um adaptador de entrada de gás com tubulação que conduz a um borbulhador e uma sonda de temperatura interna (controlada por J-KEM) com cloreto de amônio (86 g). O material foi misturado sob nitrogênio com tolueno anidro (21). À mistura foi resfriada a -12,3 ºC em um banho de gelo/metanol. À mistura foi adicionado, por cânula, trimetilalumínio a 2,0 M em tolueno (800 ml). Após a adição do trimetilalumínio, a mistura começou a fumegar imediatamente e o gás foi evoluído. A temperatura da mistura de reação subiu para -0,4 *C durante a adição, e a adição durou um total de cerca de 60 minutos. Depois de todo o trimetilalumínio ter sido adicionado, a mistura foi agitada a 20 ºC durante 3 horas. À mistura foi adicionado 2- metoxibenzonitrila (107 g) como um líquido (tinha sido derretido no banho a cerca de 45 ºC). Uma vez adicionado o 2-metoxibenzonitrila, a mistura de reação foi aquecida a 90 ºC de um dia para o outro com o uso de um manto de aquecimento controlado por um J-KEM. O balão de reação foi equipado com um condensador vigreux. À cromatografia em camada fina em 50% de acetato de etila/heptano indicou um dos principais produtos de linha de base. A mistura de reação foi resfriada a -8,7 ºC em um banho de gelo/metanol, e à mistura fria foram adicionados 4 | de metanol, gota a gota através de um funil de adição. A adição evoluiu com gás e foi exotérmica. À temperatura da mistura de reação atingiu uma alta de 7,9 ºC e a adição durou um total de cerca de uma hora. Depois de todo o metanol ter sido adicionado, a mistura foi agitada durante três horas a 20 ºC. A mistura de reação foi filtrada através de papel de filtro em um filtro de bancada. O material coletado foi lavado com metanol adicional (21). O filtrado foi concentrado. O material bruto foi misturado com 500 ml de acetato de etila. A mistura foi sonicada por 30 minutos e foi agitada por mais 30 minutos. O material foi removido por filtração e lavado com mais acetato de etila. O material coletado foi seco ao ar por uma hora e depois seco sob alto vácuo por duas horas para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,23 (bs, 2H), 7,69 (bs, 1H), 7,63 (ddd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,12 (td, 1H), 3,87 (s, 3H). MS (DCI) m/z 151,0 (M+H)*.

EXEMPLO 1F

[0158]4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxifenil)pirimidina

[0159]Um balão de três gargalos de 5 |, seco no forno, equipado com um agitador mecânico, entrada de nitrogênio em um condensador de refluxo e saída para um borbulhador, e uma sonda de temperatura interna (controlada por J-KEM), foi carregado com o Exemplo 1E (126,9 g) e (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en- 2-ona (177 g). Foi adicionado metanol anidro (1.360 ml). À mistura em temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionado metóxido de sódio sólido (257 g) em porções durante 20 minutos. A temperatura da reação subiu de 18,6 ºC para 35,7 ºC durante a adição. Depois que a exotérmica parou, a mistura de reação foi aquecida a 65 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada e concentrada. O resíduo foi misturado com acetato de etila (800 ml) e água (1 1) foi adicionada cuidadosamente. A mistura de duas fases foi sonicada por cerca de 30 minutos para dissolver todo o material. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com mistura aquosa saturada de NHaCI. Os extratos aquosos combinados foram extraídos uma vez com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Naz2SO:, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de diclorometano (30 ml) e carregado em um tampão de 2,0 | de sílica em um funil Buchner de 3 | que havia sido equilibrado com 40% de acetato de etila/heptano. O produto desejado foi eluído com 40% a 50% de acetato de etila/heptano. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas para fornecer o composto de titulação. RMN de 'H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,93 (bs, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,06 (td, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,38 (s, 6H). MS (DCI) m/z 261,0 (M+H)*.

EXEMPLO 1G

[0160](2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metano]

[0161]Uma mistura do Exemplo 1F (14,7 g) em 110 ml de HCl em dioxano (mistura 4M) e 110 ml de água foi aquecida a 50 ºC durante 14 horas. A mistura foi resfriada a O ºC, e NaOH moído (17,60 g) foi adicionado em porções. O pH foi ajustado para 8, com o uso de 10% de mistura de K2CO3 aquoso. NaBHa (4,27 g) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada a O ºC durante 45 minutos. A mistura foi cuidadosamente extinta com 150 ml de solução aquosa saturada de NH4CI e foi agitada a O ºC durante 30 minutos. A mistura foi extraída com acetato de etila (5 x 150 ml), lavada com salmoura, seca com MgSO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado em 30 ml de etanol para fornecer uma primeira coleta do composto de titulação. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica (120 g, acetato de etila a 55 a 100% em heptanos, carga seca) para fornecer uma segunda coleta do composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido- ds) 5 ppm 8,84 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,44 (ddd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 5,65 (t, 1H), 4,60 (dd, 2H), 3,75 (s, 3H). MS (DCI) m/z 217,0 (M+H)*.

EXEMPLO 1H

[0162]2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)fenil)acrilato de etila

[0163]Um balão de fundo redondo de três gargalos de 2 | equipado com uma sonda de temperatura interna foi carregado com 2-acetoxi-2-(dietoxifosforil)acetato de etila (86 g) e tetra-hidrofurano anidro (1 |) em temperatura ambiente sob gás nitrogênio. À mistura foi adicionado carbonato de césio (100 g, 307 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada por cerca de 20 minutos e 2- (benziloxi)benzaldeído (50 g) foi adicionado em uma porção. A pasta fluida foi agitada vigorosamente de um dia para o outro em temperatura ambiente. A cromatografia em camada fina em 10% de acetato de etila/heptano indicou que a reação estava cerca de 60 a 70% completa. Foram adicionados outros 0,5 equivalentes de 2-acetoxi-2- (dietoxifosforil) acetato de etila e carbonato de césio e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A cromatografia em camada fina indicou que a mistura de reação estava completa. A mistura de reação foi resfriada a cerca de 0 ºC em um banho de gelo e a mistura de reação foi extinta com água (500 ml) em porções. Foi adicionada água de tal modo que a temperatura da mistura de reação fosse mantida abaixo de 10 ºC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (500 ml) e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura foi vertida em um funil de separação e foi adicionalmente diluída com acetato de etila e água para um volume total de 2,6 |.

A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 2:1 heptano/diclorometano e foi purificado em um tampão de 2 | de gel de sílica equilibrado com 100% de heptano. O material foi eluído com 5% a 10% de acetato de etila/heptano. As frações puras foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto de titulação. A RMN indicou que o material era cerca de uma mistura 2:1 dos isômeros E e Z. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 7,71 (m, 2H), 7,50-7,25 (m, 12H), 7,20 (dd, 1H), 7,11 (dd, 0,5H), 7,04 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,14 (s, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,01 (q, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 1,5 H), 1,24 (t, 3H), 0,99 (t, 1,5H). MS (ESI) m/z 340,8 (M+H)*.

EXEMPLO 11

[0164](R)-etil 2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)fenil)propanoato

[0165]Exemplo 1H (1,0 kg) em metanol (5,0 1) foi desgaseificado com argônio borbulhante por 30 minutos e depois transferido para um reator Parr de aço inoxidável de 7 litros (2 galões). O reator foi purgado com argônio por 30 minutos. Nesse momento, foi adicionado 1,2-bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano )benzeno(ciclo- octadieno)ródio(l) tetrafluoroborato (17,8 g) e o vaso foi vedado e purgado adicionalmente com argônio. O vaso foi pressurizado a 0,83 MPa (120 psi) com hidrogênio. A mistura foi agitada sob 0,83 MPa (120 psi) de hidrogênio sem aquecimento externo aplicado. Após 70 horas, o reator foi ventilado e purgado 4 vezes com argônio. HPLC indicou conversão completa no produto desejado. A mistura foi transferida para um balão e os solventes foram concentrados. Ao resíduo foi adicionado 1:1 heptano/acetato de etila, e o material transparente se transformou em uma mistura turva. O frasco foi agitado e uma lama caiu. Com a agitação, grande parte da lama grudou na lateral do frasco. O material foi vertido através de um tampão de sílica (1 1), eluindo com 1:1 heptano/acetato de etila. O filtrado que continha o composto de titulação foi concentrado para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 7,47 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 5,31 (dd, 1H), 5,12 (m, 2H), 4,13 (gq, 2H), 3,35 (dd, 1H), 3,06 (dd, J=13,8, 9,2 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,17 (t, 3H). MS (ESI) m/z 360,0 (M+NH)*.

EXEMPLO 1J

[0166]2-Acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de (R)-etila

[0167]Exemplo 11 (896 g) em etanol (4,3 |) foi adicionado para molhar paládio a 5% em catalisador de carbono (399,7 g) em um reator Parr de aço inoxidável de 7 litros (2 galões). O reator foi purgado com argônio e a mistura foi agitada a 6800 RPM sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 25 ºC durante 12 horas. LC/MS indicou um pico único correspondente ao composto de titulação. A mistura foi filtrada através de papel de filtro e seguida por uma membrana de polipropileno de 0,2 mícron. A mistura foi concentrada para produzir um material que formou um precipitado ao repousar de um dia para o outro. O precipitado foi transferido para um balão de fundo redondo de três gargalos de 12 litros equipado com um agitador mecânico e sonda de temperatura (controlada por J-KEM). O material foi misturado em 5 | (cerca de 0,5 M) de heptano. A mistura foi aquecida a cerca de 74 ºC. À mistura quente foi adicionado acetato de isopropila. O acetato de isopropila foi adicionado em alíquotas de 100 ml até cerca de 500 ml. O material foi quase todo dissolvido. Foi adicionado acetato de isopropila em alíquotas de 10 ml até se formar uma mistura clara. Foi usado um total de 630 ml de acetato de isopropila. A mistura foi aquecida a cerca de 80 ºC durante cerca de 10 minutos. O calor foi desligado, mas o manto de aquecimento foi deixado ligado. À agitação foi reduzida para uma taxa baixa. A mistura foi resfriada lentamente de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e o material foi lavado com heptano e seco por algumas horas. O filtrado foi concentrado e o processo foi repetido no resíduo usando as mesmas condições para produzir o composto de titulação adicional. Os dois lotes do composto de titulação foram combinados. HPLC quiral do material combinado em um sistema de HPLC Gilson usando uma coluna ChiralPak AD-H (4,6 mm x 250 mm, 3 uM) e um gradiente de 5% a 50% de etanol/heptano por 15 minutos indicou um pico único com um tempo de retenção de 8,9 minutos. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,53 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,71 (td, 1H), 5,11 (dd, J = 8,3, 6,0 Hz, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,07 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,09 (t, 3H). MS (DCI) m/z 270,0 (M+NH)*.

EXEMPLO 1K

[0168]2-Acetoxi-3-(5-bromo-2-hidroxifenil)propanoato de (R)-etila

[0169]Um balão de 5 | encamisado de três gargalos e seco, equipado com um agitador mecânico e uma sonda de temperatura interna controlada por um resfriador Huber Ministat 230, foi carregado com o Exemplo 1J (200 g). Ao mesmo, foi adicionado tetra-hidrofurano anidro (3,3 1) em temperatura ambiente sob nitrogênio. À mistura foi resfriada a -20,4 ºC com o uso de um refrigerador. À mistura resfriada foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (4,23 ml). A temperatura da reação subiu para -19,8 “ºC. Adicionou-se N-bromossuccinimida (143 g) em porções durante um período de 10 minutos. A temperatura subiu de -20,3 ºC a -20,0 ºC durante a adição. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro a -20 ºC. LC/MS indicou que a mistura de reação estava cerca de 70% completa. A mistura de reação foi aquecida a 0 ºC com o uso do refrigerador e foi agitada por 5 horas a O ºC. LC/MS indicou que a mistura de reação estava acima de 90% completa. A mistura de reação foi aquecida a 20 ºC com o uso do refrigerador. Após uma hora a 20 “C, LC/MS não mostrou sinais de material de partida e um dos principais produtos. A mistura de reação foi resfriada a O

ºC com o uso do refrigerador. A mistura de reação foi extinta com 500 ml de água e a temperatura subiu de O ºC para cerca de 8 “C. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (1,0 |) e a mistura de duas fases foi agitada por cerca de 20 minutos. A mistura de duas fases foi vertida em um funil de separação de 6 |. Foi adicionado um litro de água, a mistura foi agitada e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com uma mistura de NaHCO;3 aquoso saturado e salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas novamente uma vez com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2S0O:,, filtrados e concentrados. Foi adicionado diclorometano (300 ml) ao resíduo. A mistura foi sonicada durante 60 minutos. O material foi filtrado, lavado com uma quantidade mínima de diclorometano e seco por uma hora para fornecer o composto de titulação. O material que se formou no filtrado foi filtrado e lavado com acetato de etila. Os dois lotes de material foram combinados e secos em um forno a vácuo a 50 ºC por 5 horas para fornecer o composto de titulação. HPLC quiral desse material em um sistema de HPLC Gilson usando uma coluna ChiralPak AD-H (4,6 mm x 250 mm, 3uM) e um gradiente de 5 a 50% de etanol/heptano por 30 minutos indicou um pico único com um tempo de retenção de 10,6 minutos. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,89 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,76 (dt, 1H), 5,11 (dd, 1H), 4,06 (gq, 2H), 3,05 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,10 (t, 3H). MS (ESI) m/z 332,8 (M+H)*, EXEMPLO 1L

[0170]2-acetoxi-3-(5-bromo-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilmetoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0171]Um balão de 2 | de fundo redondo de três gargalos e equipado com uma sonda de temperatura (controlada por J-KEM) e barra de agitação foi carregado com o Exemplo 1K (40 g) e o Exemplo 1G (31,3 g) sob nitrogênio. O material foi dissolvido em tetra-hidrofurano anidro (604 ml) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi resfriada a 2,3 ºC em um banho de gelo.

À mistura foi adicionada trifenilfosfina (63,4 g) Após cerca de 15 minutos, (E)-N',N',Nº Nº-tetrametildiazeno-1,2- dicarboxamida (41,6 g) foi adicionado em uma porção.

A temperatura da reação não aumentou significativamente (temperatura mantida a 2,5 ºC). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.

A cromatografia em camada fina em 50% de acetato de etila/heptano indicou que os materiais de partida foram consumidos e que um único produto principal havia se formado.

A mistura de reação foi filtrada através de um funil de Buchner poroso e o material coletado foi lavado com acetato de etila.

O filtrado foi concentrado.

O resíduo foi dissolvido em diclorometano (150 ml) e carregado em 2,2 | de gel de sílica que havia sido equilibrado em 30% de acetato de etila/heptano em um funil de Buchner de 3 |. O composto de titulação foi eluído com um gradiente de 30 a 60% de acetato de etila em heptano.

As frações iniciais eram puras, mas as frações posteriores foram contaminadas com óxido de trifenilfosfina.

As frações puras foram combinadas e foram concentradas para fornecer o composto de titulação.

As frações impuras foram combinadas e concentradas.

O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e purificado em um Grace Reveleris& X2 MPLC usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep&6 Rf gold 750 g, eluindo com 30 a 50% de acetato de etila/heptano.

As frações puras dessa coluna foram combinadas com o material puro da coluna anterior.

O material resultante foi misturado com éter dietílico (50 ml). A mistura foi sonicada por 30 minutos e agitada por mais 10 minutos.

O material foi separado por filtração, lavado com éter dietílico e seco para fornecer o composto de titulação.

SFC quiral desse material em um sistema HP/Aurora usando uma coluna ChiralCel OD-H (4,6 mm x 100 mm, 5 um) e um gradiente de 5% a 50% de metanol por 10 minutos indicou um pico único com um tempo de retenção de 5,0 minutos. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,94 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,27 (d, 2H), 5,18 (dd, 1H), 4,07 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,10 (t, 3H). MS (ESI) m/z 529,1 (M+H)*.

EXEMPLO 1M

[0172]2-acetoxi-3-(5-(hex-1-en-1-11)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iNmetoxi)fenil)propanoato de (R,E)-etila

[0173]Um balão de fundo redondo de 1 litro de três gargalos equipado com uma barra de agitação e uma sonda de temperatura interna (controlada por J-KEM) foi carregada com o Exemplo 1L (41 g), ácido ((E)-hex-1-en-1-ilborônico) (19,82 g), acetato de paládio (II) (1,74 g), diciclo-hexil(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (SPhos) (4,45 g) e CsF (35,3 g). O balão foi vedado com septos e o material foi aspirado por 60 minutos soprando nitrogênio sobre o material enquanto se agitava. Enquanto isso, em um balão de fundo redondo de 500 ml! separado foi adicionado 1,4- dioxano anidro (620 ml), e a mistura foi aspersa sob a superfície com nitrogênio por 60 minutos. O solvente asperso foi, então, transferido por meio de cânula para o balão com o material e a reação foi agitada em temperatura ambiente. A temperatura subiu constante e lentamente de cerca de 17,4 ºC a cerca de 33 ºC. A temperatura começou a baixar após cerca de 5 minutos, quando a temperatura alta foi atingida. LC/MS da mistura de reação após 30 minutos em temperatura ambiente produziu um único pico que correspondia ao produto desejado. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água, e a mistura em duas fases foi agitada por cerca de 30 minutos com cerca de 3,8 g (-3,0 equiv. com base em mols de paládio) de eliminador de paládio de APDTC (ditiocarbamato de pirrolidina de amônio). A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas com lavagens com acetato de etila. O filtrado foi vertido para um funil de separação e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas novamente uma vez com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SOa, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado em um Grace Reveleris& X2 MPLC usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold de 750 g, eluindo com 30% a 40% de acetato de etila/heptano. As frações contendo o produto foram combinadas e os solventes foram concentrados para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,93 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,47 (ddd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,31 (m, 1H), 6,14 (dt, 1H), 5,26 (d, 2H), 5,18 (dd, 1H), 4,07 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,28 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,16 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,37 (m, 4H), 1,09 (t, 3H), 0,89 (t, 3H). MS (ES!) m/z 533,3 (M+H)*.

EXEMPLO 1N

[0174]2-acetoxi-3-(5-formil-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0175]Um balão de fundo redondo de 2 | com três gargalos e equipado com uma barra de agitação e uma sonda de temperatura interna (controlada por J-KEM) foi carregado com o Exemplo 1M (41 g) e diacetato de iodobenzeno (57,0 g). Foram adicionados tetra-hidrofurano (733 ml) e água (36,7 ml). À mistura foi adicionada 2,6- lutidina (22,41 ml), seguida pela adição de tetróxido de ósmio sólido (249 mg). À temperatura da reação aumentou de 19,7 ºC a 33 ºC. LC/MS da mistura após 5 minutos indicou que um único produto havia se formado que correspondia ao produto desejado. A mistura de reação foi extinta com tiossulfato de sódio aquoso saturado (500 ml) e foi ainda diluída com acetato de etila. A mistura foi vertida para um funil de separação e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com tiossulfato de sódio aquoso e salmoura e as lavagens foram combinadas com a primeira lavagem com tiossulfato. As lavagens de tiossulfato combinadas foram extraídas de volta com diclorometano e o extrato de diclorometano foi combinado com o extrato orgânico original. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com uma mistura aquosa de sulfato de cobre (duas vezes) e salmoura. Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO:, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado em um Grace Reveleris& X2 MPLC usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSepO Rf em gold de 750 g, eluindo com 50% a 60% de acetato de etila/heptano. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a mistura foi carregada sobre um tampão de gel de sílica (300 ml - carregado a seco) em um funil de Buchner descartável de plástico de 500 ml. O produto desejado foi eluído com 50% a 60% a 70% de acetato de etila/heptano. As frações puras foram combinadas e concentradas para fornecer o composto de titulação. HPLC quiral em um sistema de HPLC Gilson usando uma coluna CHIRALCEL OD-H (4,6 mm x 250 mm, 5 um) e um gradiente de 20% a 100% de etanol/heptano por 30 minutos indicou um pico único com um tempo de retenção de 29,0 minutos. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,89 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,47 (ddd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,06 (td, 1H), 5,42 (m, 2H), 5,22 (dd, 1H), 4,07 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,38 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,09 (t, 3H). MS (ESI) m/z 479,3 (M+H)*.

EXEMPLO 10

[0176]3-(5-formil-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)-2- hidroxipropanoato de (R)-etila

[0177]Um balão de fundo redondo de 500 ml foi carregado com o Exemplo 1N (14,7 g). O material foi misturado com etanol anidro (219 ml). À mistura em temperatura ambiente foi adicionada uma mistura de 21% de etóxido de sódio em etanol (0,573 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. LC/MS indicou que um único produto havia se formado que correspondia ao produto desejado. A mistura de reação foi extinta com ácido acético (0,352 ml) e foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e carregado em um tampão de gel de sílica (300 ml! de carga seca) em um funil de Buchner descartável de 500 ml! de plástico descartável. O produto desejado foi eluído com 50% a 60% a 70% de acetato de etila/heptano. O produto desejado contendo frações foi combinado e concentrado para fornecer o composto de titulação. HPLC quiral em um sistema de HPLC Gilson usando uma coluna ChiralCel OD-H (4,6 mm x 250 mm, 5 um) e um gradiente de 10% a 100% de etanol/heptano por 20 minutos indicou um pico único com um tempo de retenção de 19,2 minutos. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido- ds) 5 ppm 9,88 (s, 1H), 8,94 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,47 (ddd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,06 (td, 1H), 5,61 (d, 1H), 5,40 (d, 2H), 4,39 (ddd, 1H), 4,07 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,23 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 1,12 (t, 3H). MS (ESI) m/z 437,2 (M+H)*.

EXEMPLO 1P

[0178]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-formil-2- ((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0179]Um balão de fundo redondo de 500 ml equipado com uma barra de agitação e sonda de temperatura (controlada por J-KEM) foi carregado com o Exemplo (9,2 g) e o Exemplo 1D (7,60 g). Foi adicionado terc-butanol anidro (162 ml). À mistura foi agitada para formar uma pasta fluida. À pasta fluida foi adicionado carbonato de césio (27,5 g) e a mistura foi aquecida a 65 “C. Após 4 horas de aquecimento, a cromatografia em camada fina em acetato de etila a 50%/heptano indicou um produto principal sem restar material de partida. A mistura de reação foi vertida sobre uma combinação de uma solução aquosa saturada de NHaCI, salmoura e água. O balão foi lavado com acetato de etila e foi adicionado mais acetato de etila ao arrefecimento aquoso. Foi adicionado metanol para dissolver a maior parte do material. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída mais uma vez com 10% de metanol/acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na>2S0O:,, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi purificado em um Grace RevelerisO X2 MPLC usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold de 330 g, eluindo com 50 a 70% de acetato de etila em heptano. As frações puras foram recolhidas e a coluna foi lavada com 50 a 70% de acetato de etila/diclorometano. As frações impuras foram coletadas da lavagem e foram combinadas e concentradas. O material bruto foi purificado em um Grace Reveleris& X2 MPLC usando uma coluna de gel de sílica de 220 g de gold Teledyne Isco RediSep& Rf, eluindo com 10 a 30% de acetato de etila/diclorometano. O produto contendo frações de ambas as colunas foi combinado para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) & ppm 9,89 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,33 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 5,78 (dd, 1H), 5,42 (m, 2H), 4,17 (q, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,66 (dd, 1H), 3,40 (m, 1H), 1,15 (t, 3H). MS (ESI) m/z 743,2 (M+H)*.

EXEMPLO 1Q

[0180]2-(4-bromo-2-clorofenil)-1,3-dioxano

[0181]Um balão de fundo redondo de três | e três gargalos equipado com uma armadilha Dean-Stark e condensador de refluxo foi carregado com 4-bromo-2- clorobenzaldeído (200 g), tolueno (1.519 ml), propano-1,3-diol (110 ml) e ácido p- toluenossulfônico mono-hidratado (1,1 g). A mistura de reação foi aquecida até ao refluxo (112 ºC interna) sob condições de Dean-Stark, produzindo 18 ml de água em cerca de 2 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e vertida em mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio (600 ml) e acetato de etila (500 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (500 ml, uma vez). Os orgânicos combinados foram secos (MgSOa. anidro) e tratados com carvão, com agitação, de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de um tampão de terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado por evaporação rotativa para fornecer o composto de titulação. O composto de titulação foi colocado em uma estufa de vácuo de um dia para o outro a 50 “ºC e foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 7,57 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,29-4,19 (m, 2H), 4,05-3,91 (m, 2H), 2,31-2,13 (m, 1H), 1,43 (dtt, 1H).

EXEMPLO 1R

[0182]2-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenil)-1,3-dioxano

[0183]Um reator de fundo redondo de 5 | e 5 gargalos foi equipado com agitação aérea, termopar/JKEM, funis de adição e entrada de nitrogênio. O reator montado foi seco com uma pistola de calor sob nitrogênio. N,N-di-isopropilamina (138 ml) e tetra-hidrofurano (1.759 ml) foram adicionados ao reator sob um fluxo de nitrogênio. A mistura foi resfriada até cerca de -76 ºC (interna) e n-butil-lítio (369 ml, 923 mmol) foi adicionado por meio de funil de adição a uma velocidade necessária para manter a temperatura abaixo de -68 ºC. A mistura foi agitada a -76 ºC durante 45 minutos para gerar uma mistura de di-isopropilamida de lítio (LDA). Uma mistura de tetra-hidrofurano (500 ml) do Exemplo 1Q (244,08 g) foi adicionada gota a gota por meio de funil de adição (mais de 45 minutos) à mistura LDA a uma taxa necessária para manter a temperatura abaixo de -68 ºC. A mistura foi agitada durante 2 horas a -76 ºC. lodometano (57,7 ml) foi adicionado gota a gota mais de 1 hora através de um funil de adição (muito exotérmico), e a temperatura foi mantida abaixo de -70 ºC durante a adição. A mistura de reação foi aquecido lentamente até a temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. De manhã, água e cloreto de amônio aquoso saturado foram adicionados junto com acetato de etila (11). As camadas foram separadas por bomba e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (duas vezes) bombeando a camada superior para um funil separado. Os orgânicos combinados foram secos (MgSO. anidro), filtrados através de terra de diatomáceas, e concentrados por evaporação rotativa para se obter o composto de titulação. GC- MS indicou 11,71 minutos (3%, material de partida), 12,82 minutos (8,2%, + Me) e produto aos 12,5 minutos (88,8%). O material (246 g) foi transformado em pasta em 550 ml de álcool! isopropílico. A mistura foi aquecida a cerca de 80 *C. Com agitação, a mistura foi resfriada lentamente até temperatura ambiente. Quantidades abundantes de material se formaram e o balão foi colocado no freezer (-16 ºC). Após 1 hora, o material foi fragmentado e foram adicionados 400 ml de isopropilacloro gelado. À mistura foi suspensa e filtrada através de papel, lavando-se rapidamente com álcool isopropílico frio. O material foi deixado secar no leito do filtro e foi colocado no forno a vácuo por 5 horas (50 ºC) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) ô ppm 7,50 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,25 (ddd, 2H), 4,01 (td, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,34-2,13 (m, 1H), 1,44 (ddt, 1H). MS (ESI) m/z 308,0 (M+NH4)*.

EXEMPLO 18

[0184]2-(3-cloro-4-(1,3-dioxan-2-il)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano

[0185]Um balão de fundo redondo de 3 gargalos e 5L equipado com um termopar/JKEM, banho de acetona com gelo seco, agitação aérea, entrada e saída de nitrogênio e funil de adição foi carregado com o Exemplo 1R (100 g) e tetra-

hidrofurano (1.715 ml) sob um fluxo positivo de nitrogênio. A mistura foi resfriada a - 76 “C (interna) e n-butil-lítio (151 ml, 377 mmol) foi adicionado gota a gota por meio de funil de adição, observando-se um aumento da temperatura de 5 a 8 ºC. A mistura manteve-se clara e incolor e foi agitada durante 10 minutos a -76 “ºC. Foi adicionado gota a gota 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (84 ml) (a mistura tornou-se exotérmica) a uma velocidade tal que mantivesse a temperatura abaixo de -68 ºC. A mistura foi agitada a -76 ºC por cerca de 30 minutos, aquecida em temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura de reação foi considerada completa por cromatografia em camada fina (3:1 heptanos:acetato de etila). A mistura de reação foi concentrada por evaporação rotativa. Após a remoção dos voláteis, o banho de água foi ajustado para 80 ºC e o evaporador foi ligado em alto vácuo por 1 hora. Água e acetato de etila foram adicionados ao resíduo e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (uma vez), e os orgânicos combinados foram secos (MgSO. anidro), filtrada e concentrada. O material foi triturado com metanol gelado, filtrado através de papel e seco no leito do filtro e no forno a vácuo (50 ºC) para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 7,59 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,14 (ddd, 2H), 3,96 (td, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,09-1,94 (m, 1H), 1,50-1,39 (m, 1H), 1,31 (s, 9H). MS (ESI) m/z 339,3 (M+H)*.

EXEMPLO 1T

[0186]2-((5-((1S)-3-cloro-4-(1,3-dioxan-2-il)-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-formil-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iN))metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0187]Um balão de fundo redondo de 500 ml foi carregado com o Exemplo 1P (8,9 g, 11,97 mmol), Exemplo 18 (4,86 g), fosfato de potássio (7,62 g) e bis(di-terc-

butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (11)(0,847 9). O balão foi vedado e o material foi aspirado por 60 minutos soprando-se nitrogênio sobre o material com agitação.

Separadamente, em um balão de fundo redondo de 250 ml foram adicionados tetra-hidrofurano (100 ml) e água (25 ml). A mistura foi aspersa sob a superfície com agitação durante 60 minutos borbulhando nitrogênio através da mesma.

A mistura pulverizada foi transferida por meio de cânula para o balão com o material e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente.

LC/MS indicou que um único produto havia se formado que correspondia ao produto desejado.

A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água.

Adicionou-se ditiocarbamato de pirrolidina de amônia (APDTC, 600 mgs, 3 equiv com base em mols de Pd) como eliminador de paládio e a mistura foi agitada por 60 minutos.

A mistura foi vertida para um funil de separação e as camadas foram separadas.

A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO:, filtrada e concentrada.

O resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi purificado em Grace RevelerisO& X2 MPLC usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep&O Rf gold de 330 g, eluindo com 20 a 40% de (25% de etanol em acetato de etila)/heptano.

O produto desejado contendo frações foi combinado e concentrado para fornecer o composto de titulação.

RMN de 'H indicava atropisômeros em uma razão de 8:1. HPLC analítica deste material em um instrumento HP Agilent usando uma coluna de HPLC da Thermo Scientific (Hypersil Gold AQ, 3,0 um, 150X4,6 mm) e um gradiente de 30 minutos de 10% a 90% de acetonitrila em um tampão de ácido trifluoroacético indicaram os principais atropisômeros era 82% do material com um tempo de retenção de 20,2 minutos e o atropisômero menor era 10% do material com um tempo de retenção de 20,8 minutos.

O material bruto foi continuado na etapa seguinte sem purificação adicional.

MS (ESI) m/z 875,2 (M+H)*.

EXEMPLO 1U

[0188]2-((5-((1S)-3-cloro-4-formil-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-formil-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iN))metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0189]Um balão de fundo redondo de 100 ml equipado com uma barra de agitação foi carregado com o Exemplo 1T (2,98 g). O material foi dissolvido em temperatura ambiente em diclorometano (6,81 ml). À mistura foi adicionado ácido triluoroacético (10 ml) e água (0,123 ml). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A cromatografia em camada fina em 20% de acetato de etila/diclorometano indicou que a mistura de reação estava completa. Os solventes foram concentrados com um banho a 50 ºC e vácuo doméstico. O material resultante foi dissolvido em acetato de etila e vertido em água. A mistura foi diluída adicionalmente com acetato de etila e água, e as camadas foram separadas. À camada orgânica foi lavada com uma mistura de NaHCO;3 aquoso saturado e salmoura, seca com Naz2SO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e purificado em uma Grace Reveleris& X2 MPLC usando uma coluna de gel de sílica Grace Reveleris& 120 g eluindo com uma rampa de 30 minutos de 10 a 30% de acetato de etila/diclorometano. O produto desejado contendo frações foi combinado, e os solventes foram concentrados para fornecer o composto de titulação. RMN de *H indicou uma mistura de 8 para 1 de atropisômeros. HPLC analítica desse material em um instrumento HP Agilent usando uma coluna de HPLC da Thermo Scientific (Hypersil Gold AQ, 3,0 um, 150 x 4,6 mm) e um gradiente de 30 minutos a partir de 10 a 90% de acetonitrila em um tampão de ácido trifluoroacético indicaram o principal atropisômero era 87% do material com um tempo de retenção de 19,3 minutos e o atropisômero menor era 12% do material com um tempo de retenção de

19,8 minutos. O material bruto foi continuado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 817,2 (M+H)*.

EXEMPLO 1V

[0190](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15, 16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de etila

[0191]Um balão de fundo redondo de 250 ml equipado com uma barra de agitação foi carregado com o Exemplo 1U (1,96 g) e diclorometano anidro (160 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi resfriada a 0 ºC em um banho de gelo e foi adicionada 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina (0,395 ml) através de uma seringa. A mistura foi agitada durante 25 minutos a O ºC e triacetoxiboro-hidreto de sódio (156 mg) foi adicionado como um sólido. A mistura de reação foi agitada por 15 minutos a O ºC e foram adicionadas peneiras moleculares de 3 angstrom ativadas em pó (1,96 g). A mistura de reação foi agitada 2 horas a O ºC e foi agitada e aquecer lentamente até a temperatura ambiente de um dia para o outro. LC/MS indicou um pico principal com uma massa que correspondia ao produto desejado. A mistura de reação foi extinta com diclorometano e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano e 10% de metanol/diclorometano. À camada aquosa foi neutralizada com uma mistura de NAHCO;3 aquoso saturado, e foi extraída mais uma vez com 10% de metanol/diclorometano. Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NaHCO; e salmoura, secos com Na>2SO:, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi purificado em Grace RevelerisO X2 MPLC usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold 750 g, eluindo com um gradiente de O a 20% de metanol/diclorometano durante 40 minutos. As frações misturadas foram purificadas em um Grace Reveleris& X2 MPLC usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf em gold de 330 g, eluindo com uma rampa de 0-15% de metanol/diclorometano durante 40 minutos para coletar o composto de titulação adicional. O material de ambas as colunas foi combinado para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,61 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,17 (m, 7H), 7,04 (td, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 5,84 (dd, 1H), 5,06 (m, 2H), 4,07 (ddq, 2H), 3,90 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (dd, 2H), 3,50 (d, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,65-2,20 (m, 10H), 2,14 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,09 (t, 3H). MS (ESI) m/z 928,4 (M+H)*.

EXEMPLO 1W

[0192]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

[0193]Um balão de fundo redondo de 50 ml equipado com uma barra de agitação foi carregado com o Exemplo 1V (1,07 g). O material foi dissolvido em tetra- hidrofurano (5 ml). À mistura em temperatura ambiente foi adicionada água (5,00 ml), LiOH sólido (0,552 g) e metanol (1 ml). A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. LC/MS indicou que a mistura de reação estava cerca de 60% completa. Outros 500 mg de LiOH foram adicionados juntamente com outros 1 ml de metanol e 2 ml de água. Após mais seis horas em temperatura ambiente, LC/MS indicou um pico principal com uma massa que correspondia ao produto desejado. À mistura de reação foi diluída com água e foi adicionado acetato de etila. A mistura bifásica turva foi agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas. A camada aquosa tinha um pH de cerca de 9 e foi neutralizada para pH 7 com uma mistura aquosa saturada de NH.CI. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma mistura de solução aquosa saturada de NHKCI e com salmoura, secos com Na2S0O:, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em diclorometano com cerca de 2% de metanol e purificado em um Grace Reveleris& X2 MPLC usando uma coluna de gel de sílica de 40 g de gold Teledyne Isco RediSep& Rf eluindo com um gradiente durante 20 minutos de 10-40% de metanol/diclorometano e depois um gradiente durante 10 minutos de 40-60% de metanol/diclorometano. A maior parte do produto desejado eluiu durante o segundo gradiente. As frações que continham o produto desejado foram combinadas e os solventes foram concentrados para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,54 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,03 (m, 3H), 6,90 (dd, 1H), 6,59 (m, 2H), 5,87 (dd, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 3,90-3,30 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,26 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,60-2,40 (m, 10H), 2,25 (s, 3H), 1,55 (s, 3H) MS (ESI) m/z 900,42 (M+H)*.

EXEMPLO 2

[0194]Ácido (5R)-21-(4-fluorofenil)-8-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)- 13-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-5,6,13,14-tetra-hidro-12H-15,20-eteno-11,7-(meteno)- 4-0xa-22-tia-1,3,13-triazabenzo[16,17]ciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-S-carboxílico; EXEMPLO 2A

[0195]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(((terc- butoxicarbonil))(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)mMetil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0196]A uma mistura do Exemplo 1P (1,2 g) em dicloroetano (10 ml) foi adicionada 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina (359 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (800 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e foi extinta pela adição de mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (200 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura e secos com sulfato de sódio. À filtração e a concentração do filtrado forneceram um resíduo, o qual foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 ml). Foi adicionado di-terc-butildicarbonato (0,45 g), seguido por uma quantidade catalítica de 4-N,N-dimetilaminopiridina. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. LC/MS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi diluída com acetato de etila (800 ml), lavada com água e salmoura e seca com sulfato de sódio. A filtração e a concentração do filtrado forneceram um resíduo, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica em uma coluna Grace Reveleris& X2 MPLC e Grace Reveleris& 80 g de gel de sílica, eluindo com 5% de amônio 7N em metanol em diclorometano para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 972,0 (M+H)*.

EXEMPLO 2B

[0197]3-(5-(((terc-butoxicarbonil)(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)metil)-2- ((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)-2-((6-(4-fluorofenil)-5-(4-formilnaftalen-1- iNtieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)propanoato de (2R)-etila

[0198]Ácido (4-formilnaftalen-1-il)borônico (24 mg), Exemplo 2A (98 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (11)(7,15 mg) e carbonato de potássio (42 mg) foram colocados em frasco de 20 ml. Foram adicionados tetra- hidrofurano (8 ml) e água (3 ml) e a mistura de reação foi purgada com argônio. À mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante um fim de semana. À mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (300 ml), lavado com água e salmoura e seco com sulfato de sódio. A filtração e a concentração forneceram o composto de titulação, o qual foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 1.046,43 (M+H)*.

EXEMPLO 2C

[0199]Ácido (5R)-21-(4-fluorofenil)-8-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)- 13-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-5,6,13,14-tetra-hidro-12H-15,20-eteno-11,7-(meteno)- 4-0Xxa-22-tia-1,3,13-triazabenzo[16,17]ciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-5-carboxílico

[0200]O Exemplo 2B (120 mg) foi dissolvido em diclorometano e ácido triluoroacético (10 ml, 1:1). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. LC/MS mostrou que a desproteção estava completa. Os solventes foram evaporados sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (300 ml). À mistura foi lavada com mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, seca com sulfato de sódio e filtrada. A concentração do filtrado forneceu um resíduo, o qual foi dissolvido em diclorometano (20 ml). Foi adicionado sulfato de magnésio (anidro, 2,0 g) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (140 mg). A mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi dividida entre mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml) e acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e filtrada. A concentração do filtrado forneceu um resíduo, o qual foi dissolvido em tetra-hidrofurano/metanol/água (2:1:1, 10 ml). Foi adicionada água de LiOH (300 mg). A mistura foi agitada durante 4 horas até LC/MS mostrar que a saponificação estava completa. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em N N-dimetilformamida (20 ml) e água (5 ml) e acidificado com ácido triluoroacético. A mistura foi filtrada e carregada em HPLC Gilson (Phenomenex€O, 250 x 50 mm, coluna C-18). A coluna foi eluída com 20 a 85% de acetonitrila em água

(0,1% de ácido trifluoroacético) em 35 minutos para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,74 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,55-7,43 (m, 5H), 7,38 (t, 1H), 7,24-7,13 (m, 4H), 7,05 (dt, 4H), 6,56 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,66 (dd, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,10 (q, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,50 (m, 10H). MS (ES!) m/z 902,2 (M+H)*.

EXEMPLO 3

[0201]Ácido (7R,20S)-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-18,19-dimetil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico EXEMPLO 3A

[0202]3-(5-(((terc-butoxicarbonil)(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)metil)-2- ((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-i)metoxi)fenil)-2-((6-(4-fluorofenil)-5-(4-formil-2,3- dimetilfenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)propanoato de (2R)-etila

[0203]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 2B substituindo o ácido (4-formilnaftalen-1-il)borônico pelo ácido (4-formil-2,3- dimetilfenil)borônico. MS (ESI) m/z 1.024,32 (M+H)*.

EXEMPLO 3B

[0204]Ácido (7R,20S)-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-18,19-dimetil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

[0205]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 2C, substituindo o Exemplo 2B pelo Exemplo 3A. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido- des) 5 pom 8,77 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,28

(ddd, 3H), 7,15 (td, 3H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,145 (d, 1H), 5,96 (dd, 1H), 5,32-5,14 (m, 2H), 4,24 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,71-2,91 (m, 5H), 2,79 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,85 (s, 3H). MS (ESI) m/z 880,2 (M+H)*.

EXEMPLO 4

[0206]Ácido (7R,20S)-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15, 16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico EXEMPLO 4A

[0207]3-(5-(((terc-butoxicarbonil)(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)metil)-2- ((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-i)metoxi)fenil)-2-((6-(4-fluorofenil)-5-(4-formil-2- metilfenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)propanoato de (2R)-etila

[0208]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 2B, substituindo o ácido (4-formilnaftalen-1-il)borônico pelo ácido (4-formil-2- metilfenil)borônico. MS (ESI) m/z 1.010,22 (M+H)*.

EXEMPLO 4B

[0209]Ácido (7R,20S)-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

[0210]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 2C, substituindo o Exemplo 2B pelo Exemplo 44. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido- ds) 5 ppm 8,71 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,58-7,43 (m, 3H), 7,38-7,25 (m, 4H), 7,23-7,08 (m, 7H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,62-6,56 (m, 1H), 5,93 (dd,

1H), 5,25-5,07 (m, 3H), 4,62-4,26 (m, 5H), 3,74 (d, 13H), 3,69-2,97 (m, 18H), 2,80 (s, 4H), 2,34 (s, 1H), 1,57 (s, 3H). MS (ESI) m/z 866,2 (M+H)*.

EXEMPLO 5

[0211]Ácido (7R,20S)-18,19-difluoro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 5A

[0212]3-(5-(((terc-butoxicarbonil)(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)metil)-2- ((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)-2-((5-(2,3-difluoro-4-formilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il )oxi)propanoato de (2R)-etila

[0213]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 2B, substituindo o ácido (4-formilnaftalen-1-il)borônico pelo ácido (2,3-difluoro-4- formilfenil)borônico. MS (ESI) m/z 1032,33 (M+H)*.

EXEMPLO 5B

[0214]Ácido (7R,20S)-18,19-difluoro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

[0215]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 2C, substituindo o Exemplo 2B pelo Exemplo 5A. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido- ds) 5 ppm 8,62 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,22-7,12 (m, 3H), 7,08 (d, 1H), 7,03 (td, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,67 (t, 1H), 6,41-6,31 (m, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,22-5,06 (m, 2H), 4,41 (d, 1H), 4,09-3,82 (m, 7H), 3,73 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H), 3,18 (d, 5H), 2,81 (s, 3H). MS (ESI) m/z 888,1 (M+H)*.

EXEMPLO 6

[0216]Ácido (7R,20S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-18-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-i1)etil]|-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico; EXEMPLO 6A

[0217]3-(5-(((terc-butoxicarbonil)(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)metil)-2- ((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi) fenil)-2-((5-(2-cloro-4-formil-3-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-0] pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (2R)-etila

[0218]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 2B, substituindo o ácido (4-formilnaftalen-1-il)borônico pelo ácido (2-cloro-4-formil-3- metilfenil)borônico. MS (ESI) m/z 1044,72 (M+H)*.

EXEMPLO 6B

[0219]Ácido (7R,20S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-18-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-1)etil]|-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

[0220]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 2C, substituindo o Exemplo 2B pelo Exemplo 6A. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido- ds) 5 ppm 8,62-8,56 (m, 2H), 7,53-7,40 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 3H), 7,19-7,10 (m, 3H), 7,08-6,94 (m, 2H), 6,80 (t, 2H), 6,55-6,40 (m, 2H), 5,83 (dd, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,42 (d, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,46 (dd, 1H), 3,39-2,91 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). MS (ESI) m/z 900,2 (M+H)*.

EXEMPLO 7

[0221]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-0x0-16-[2- (piperazin-1-il)etil]-10-1[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]lmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 7A

[0222]4-(dimetoximetil)-2-(metiltio )pirimidina

[0223]Um balão de fundo redondo de três gargalos, seco, de 1 | e equipado com uma barra de agitação e uma sonda de temperatura interna (controlada por J- KEM) foi carregado com metóxido de sódio sólido (24,95 g) sob nitrogênio em temperatura ambiente. O balão foi resfriado em um banho de água com gelo de NaCl, à medida que foi adicionado metanol anidro (257 ml). A temperatura interna monitorada por J-KEM indicou um aumento de temperatura de cerca de 7 ºC após a adição do metanol. A pasta fluida incolor resultante foi resfriada a cerca de 3,6 ºC. À mistura foi adicionada, em porções, tioureia (26,4 g) ao longo de cerca de 5 minutos. A adição foi ligeiramente endotérmica com a temperatura caindo para 24 “C. À mistura de reação foi agitada por 60 minutos a cerca de 1,0 ºC. À mistura a 1,6 ºC foi adicionado (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (40 g) gota a gota através de um funil de adição. A adição levou cerca de 10 minutos, e foi observado um leve aumento de temperatura de 1,6 ºC para 3,6 ºC. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura de reação foi aquecida a cerca de 65 ºC. Após três horas de aquecimento, a cromatografia em camada fina em 5% de metanol/diclorometano indicou que a mistura de reação estava quase completa. A mistura de reação foi aquecida por mais uma hora. O bloco de aquecimento foi removido e a reação foi resfriada em um banho de gelo a cerca de 3,5 ºC. Adicionou-se iodometano (19,49 ml) gota a gota através de um funil de adição. A temperatura subiu para 9,4 ºC e a adição levou cerca de 10 minutos. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. À mistura de reação foi filtrada e o material coletado foi lavado com metanol adicional. Os solventes foram concentrados e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. À camada orgânica foi lavada com água (duas vezes) e salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas de novo com éter dietílico. Os extratos combinados foram secos com NazSO., filtrados e concentrados. O resíduo foi misturado em diclorometano/heptano 1:1 e vertido sobre o topo de uma camada de sílica (cerca de 1,4 | de sílica) que foi equilibrada em um funil de Buchner com 3 | de fritas com 10% de acetato de etila/heptano. O composto de titulação foi eluído com 10% a 20% a 30% de acetato de etila em heptano. As frações puras do composto de titulação foram recolhidas e concentradas para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,66 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,31 (s, 6H), 2,50 (s, 3H). MS (DCI) m/z 200,9 (M+H)*.

EXEMPLO 7B

[0224](2-(metiltio )pirimidin-4-il) metanol

[0225]Um balão de 2 | equipado com uma sonda de temperatura interna (controlada por J-KEM) e barra de agitação foi carregado com o Exemplo 7A (17,49). Adicionou-se à mistura em temperatura ambiente uma mistura de HCl aquoso 2N (261 ml). A adição foi ligeiramente exotérmica. A mistura foi aquecida a 60 “C durante três horas. O aquecimento foi interrompido e como a mistura de reação foi resfriada a 37 ºC, foi adicionado 1,4-dioxano (260 ml). A mistura foi resfriada a -9,7 ºC em um banho de gelo/metanol. NaOH em pó (19,11 g) foi adicionado em porções durante cerca de uma hora. A temperatura subiu para cerca de 1,3 ºC durante a adição. A mistura de reação foi agitada até todo o NaOH sólido estar dissolvido (o pH era de cerca de 2 nesse momento). Adicionou-se uma mistura de NaOH (aquoso 1 N) em porções de ml até o pH estar em torno de 8 por papel de pH. A temperatura subiu para 4,3 ºC durante a adição. A mistura de reação foi resfriada até -0,9 ºC, e NaBHa sólido (6,57 g) foi adicionado à mistura em porções ao longo de cerca de 5 minutos, durante os quais a temperatura da reação subiu para 4,5 ºC. A mistura de reação foi agitada no banho frio por 1 hora. À mistura de reação foram adicionados 100 ml! de 30% de metanol/diclorometano. A mistura de duas fases foi agitada durante cerca de 15 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma vez com 100 ml de 30% de metanol/diclorometano. A cromatografia em camada fina da camada aquosa ainda indicava que o produto desejado permaneceu. Outros 100 ml! de 30% de metanol/diclorometano foram adicionados à camada aquosa e a mistura bifásica foi agitada de um dia para o outro. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma vez com 100 ml de 30% de metanol/diclorometano. À cromatografia em camada fina da camada aquosa ainda indicava algum produto desejado. Foi adicionada salmoura à camada aquosa e foram adicionados 100 ml de 40% de metanol/diclorometano. A mistura bifásica foi agitada durante duas horas. As camadas foram separadas, e os extratos orgânicos combinados foram secas com Na2SO:, filtradas e concentradas. O material bruto foi pré-absorvido em 50 g de gel de sílica e purificado em um Grace Reveleris& X2 MPLC usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold 220 g, eluindo com um gradiente de 0% a 40% em 30 minutos de etila acetato/diclorometano. As frações puras foram combinadas e concentradas para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,61 (d, 1H), 7,25 (dt, 1H), 5,63 (t, 1H), 4,50 (m, 2H), 2,50 (s, 3H). MS (DCI) m/z 156,9 (M+H)*. EXEMPLO 7C

[0226]4-(dimetoximetil)-2-(metilsulfonil)pirimidina

[0227]O Exemplo 7B (117 g) foi dissolvido em 1 | de metanol e carregado em um balão de fundo redondo de 5 | totalmente revestido, conectado a um circulador Huber 230 e ajustado com agitação no topo e um termopar. Água (1 1) foi adicionada e a temperatura foi ajustada para 0 ºC. Quando a temperatura da reação atingiu cerca de 2,0 ºC, Oxone& (peroximonossulfato de potássio, 467 g) foi adicionado em porções durante cerca de 20 minutos, observando um aumento leve e facilmente controlado da temperatura (2 a 3 ºC, reação). A pasta foi agitada de um dia para o outro a 0 ºC. A temperatura do reator foi aumentada para 20 ºC e o metanol foi removido (bulbo a bulbo) sob vácuo, aumentando a temperatura do balão para 40 ºC, coletando cerca de 750 ml de metanol em um balão de recebimento de gelo seco/acetona. A pasta fluida restante foi filtrada através de papel. O material foi lavado duas vezes com diclorometano e o filtrado bifásico foi separado. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Os orgânicos combinados foram secos (MgSO), filtrados e concentrados por evaporação rotativa para se obter o composto de titulação. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,16 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,40 (s, 6H). MS (ESI) m/z 250,0 (M+NH4)*.

EXEMPLO 7D

[0228]4-(dimetoximetil)-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidina

[0229]Exemplo 7C (128 g), carbonato de potássio (152 g) e acetonitrila (1.837 ml) foram combinados em um balão de fundo redondo de 5 | equipado com agitação mecânica, JKEM/termopar, condensador de refluxo e um fluxo leve de nitrogênio. Foi adicionado 3,3,3-trifluoropropan-1-o01 (35,5 ml) puro e a mistura de reação foi aquecida a 58 ºC de um dia para o outro. Adicionou-se um adicional de 40 g de 3,3,3- triluoropropan-1-ol e a mistura foi aquecida a 80 ºC de novo de um dia para o outro. A cromatografia em camada fina indicou uma única mancha (1:1 acetato de etila:heptanos) com apenas um pouco de material de partida restante. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e foi filtrada. O filtrado foi tratado com carvão, agitado por 60 minutos, filtrado através de um tampão de terra de diatomáceas e concentrado por evaporação rotativa. O resíduo foi passado através de um tampão de gel de sílica (1,5 | de gel de sílica), usando acetato de etila:heptanos (1:1) para eluir. As frações recolhidas foram concentradas por evaporação rotativa para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,68 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,55 (t, 2H), 3,34 (d, 6H), 2,98-2,73 (m, 2H). MS (DCI) m/z 267,0 (M+H)*.

EXEMPLO 7E

[0230](2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il)metano!l

[0231]Exemplo 7D (137 g, 515 mmol) e acetonitrila (1,7151) foram combinados num balão de fundo redondo de 5 |. Foi adicionado HCI aquoso (2 N, 11) e a mistura foi agitada a 60 ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo, alcançando uma temperatura interna de cerca de 5 ºC, e 2 N de NaOH aquoso (0,901 1) foi adicionado, seguido de sólido K2CO; até que o pH era de —-8. Adicionou- se boro-hidreto de sódio em porções. Após 1 hora, um único pico por LC/MS indicou a formação do produto. Foi adicionado acetato de etila (1 |) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (três vezes). Carvão e MgSO: foram adicionados para as camadas orgânicas combinadas e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de um pequeno tampão de sílica para remover grande parte da cor. O filtrado foi concentrado para fornecer material grosso, que foi moído e engarrafado para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) à ppm 8,45 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 4,69 (d, 2H), 4,58 (t, 2H), 3,67 (t, 1H), 2,76- 2,51 (m, 2H). MS (DCI) m/z 223,0 (M+H)*.

EXEMPLO 7F.

[0232]2-acetoxi-3-(5-bromo-2-((2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0233]O Exemplo 7F foi realizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1L, substituindo o Exemplo 7E pelo Exemplo 1G. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,68 (d, 1H), 7,52-7,36 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,25-5,10 (m, 3H), 4,54 (t, 2H), 4,07 (q, 2H), 3,26 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,93-2,72 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,10 (t, 3H). MS (ESI-) m/z 534,9 (M+H)*.

EXEMPLO 7G

[0234]4-bromo-2-cloro-3-metilanilina

[0235]A uma mistura de 2-cloro-3-metilanilina (1,83 g) e acetato de amônio (100 mg) em acetonitrila (64,6 ml), foi adicionada N-bromossuccinimida (242 g) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, como indicado por cromatografia em camada fina, a mistura foi concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica de 80 g de Teledyne Isco RediSep& Rf gold (eluindo com O a 30% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 222,3 (M+H)*.

EXEMPLO 7H

[0236]2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina

[0237]A um balão de 25 ml foi adicionado acetato de potássio (244 g)e o vaso foi capeado com septo e aquecido a 100 ºC sob alto vácuo por 1 hora. Após arrefecimento até em temperatura ambiente, bis(pinacolato)diboro (4,22 g), Exemplo 7G (1,83 g), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-tri-isopropilbifenila (0,119 g) e cloro (2- diciclo-hexilfosfino-2',4,6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-amino-1,1"-bifenil)]paládio — (11)

(0,196 g) foram rapidamente adicionados. O vaso foi capeado novamente, evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. O 2-metiltetra-hidrofurano desgaseificado recentemente (83 ml; borbulhou-se nitrogênio através do solvente por 30 minutos antes da adição) foi introduzido por meio de uma seringa. A mistura de agitação foi evacuada e aterrada com nitrogênio duas vezes novamente. A mistura foi agitada a 75 “C durante 6 horas e resfriada em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de um leito de terra de diatomáceas, eluída com 20 ml de acetato de etila e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash&O Teledyne Isco usando uma coluna de 24 g de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold (eluindo com O a 30% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 268,2 (M+H)*.

EXEMPLO 71

[0238]2-acetoxi-3-(5-alil-2-((2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4- ilmetoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0239]Um balão de fundo redondo equipado com uma barra de agitação e um condensador de refluxo foi carregado com o Exemplo 7F (2 g), complexo dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) dicloreto de diclorometano (0,458 g) e fluoreto de césio (2,55 g). O balão foi capeado com um septo e asperso com nitrogênio. Foi adicionado tetra-hidrofurano anidro desgaseificado seguido de 2-alil- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,57 g). A mistura foi evacuada e aterrada com nitrogênio duas vezes, agitada a 75 “C por 4 horas e resfriada de volta para temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada através de uma camada de terra de diatomácea de 2,54 cm (uma polegada) de espessura e o bolo do filtro foi lavado com 200 ml de acetato de etila. O filtrado foi concentrado em gel de sílica e a purificação por cromatografia flash em gel de sílica em um sistema CombiFlashO

Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold de 120 g (eluindo com 10 a 100% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 497,2 (M+H)*.

EXEMPLO 7J

[0240]Ácido (R)-2-(3-(2-acetoxi-3-etoxi-3-oxopropil)-4-((2-(3,3,3- trifluoropropoxi)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)acético

[0241]A uma mistura do Exemplo 71 (1,51 g) em tetracloreto de carbono (18,1 ml) e acetonitrila (18,1 ml) em temperatura ambiente foi adicionado tri-hidrato de cloreto de rutênio (111) (0,119 g) e periodato de sódio (3,25 g) como uma mistura em água (27,2 ml). A mistura foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura foi diluída com 50 ml! de água, vertida em um funil de separação e extraída com três porções de 50 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. Purificação por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlashê Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSepO Rf gold 120 g (eluindo com solvente A = 2:1 acetato de etila:etanol e solvente B = heptano; 10 a 100% A para B) forneceu o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 515,2 (M+H)*.

EXEMPLO 7K

[0242]2-acetoxi-3-(5-(2-(terc-butoxi)-2-0x0etil)-2-((2-(3,3,3- trifluoropropoxi)pirimidin-4-il) metoxi) fenil)propanoato de (R)-etila

[0243]O Exemplo 7J (500 mg) foi adicionado a um recipiente de micro-ondas de 25 ml e foi tratado com 3 ml de acetoacetato de terc-butila. Foi adicionado ácido sulfúrico (104! de). O balão foi capeado e a mistura foi agitada a 40 “C durante 48 horas. Após arrefecimento até -10 ºC, a tampa foi removida e a mistura foi concentrada, redissolvida em diclorometano e concentrada em gel de sílica. À purificação por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash6 Teledyne Isco usando uma coluna de 24 g de gel de sílica Teledyne Isco RediSep&O Rf gold (eluindo com 10 a 100% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 571,2 (M+H)*.

EXEMPLO 7L

[0244]3-(5-(2-(terc-butoxi)-2-0x0etil)-2-((2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4- il)metoxi) fenil)-2-hidroxipropanoato de (R)-etila

[0245]A uma mistura do Exemplo 7K (0,2 g) em etanol (2,29 ml) foi adicionado carbonato de potássio anidro (0,194 g) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em um funil de separação contendo água (30 ml) e foi extraída com três porções de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco usando uma coluna de 24 g de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold (eluindo com 0-70% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 529,3 (M+H)*.

EXEMPLO 7M

[0246]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(2-(terc- butoxi))-2-0x0etil)-2-((2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0247]A um balão de fundo redondo de 50 ml contendo o Exemplo 7L (135 mg) foi adicionado o Exemplo 1D (114 mg), carbonato de césio (283 mg) e terc-butanol (2,5 ml). O frasco foi capeado e a mistura foi agitada a 65 ºC durante 2 horas. Após resfriamento até em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada para remover a maior parte do terc-butanol. O resíduo foi redissolvido em acetato de etila (25 ml) e vertido em um funil de separação. A mistura resultante foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash& Teledyne I|sco usando uma coluna de 12 g de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold (eluindo com 0-50% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 835,1 (M+H)*.

EXEMPLO 7N

[0248]2-((5-((1S)-4-amino-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(2-(terc-butoxi)-2-0x0etil)-2-((2-(3,3,3- trifluoropropoxi)pirimidin-4-il) metoxi) fenil)propanoato de (R)-etila

[0249]Um recipiente de micro-ondas de 20 ml, equipado com barra de agitação e septos, foi carregado com o Exemplo 7M (50 mg), Exemplo 7H (20,8 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (11) (4,24 mg) e carbonato de césio (58,5 mg). O vaso foi capeado e evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes. Introduziu-se tetra-hidrofurano desgaseificado recentemente (0,6 ml) seguido de água (0,15 ml) e a mistura de reação foi evacuada e preenchida novamente com nitrogênio duas vezes novamente, com agitação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi vertida em um funil de separação e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash€& Teledyne Isco usando uma coluna de 12 g de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold (eluindo com 10 a 80% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 896,2 (M+H)*.

EXEMPLO 70

[0250]Ácido 2-(3-((R)-2-((5-((1S)-4-amino-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)-3-etoxi-3-oxopropil)-4-((2-(3,3,3- trifluoropropoxi)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)acético

[0251]O Exemplo 7N (17,5 mg) foi dissolvido em 0,5 ml de diclorometano e foram adicionados 0,5 ml de trifluoroacético. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 75 minutos e concentrada para fornecer o composto de titulação, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 839,9 (M+H)*.

EXEMPLO 7P

[0252](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-0x0-10-1[2-(3,3,3- triluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9- (meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclo-octadeca [1,2,3-caindeno-7-carboxilato de etila

[0253]Exemplo 7O (16,8 mg) foi dissolvido em diclorometano (2 ml) e 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridio-3-Óóxido — hexafluorofosfato (114 mg, HATU), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (23 mg, HOBT), 4- dimetilaminopiridina (0,2 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (21 ul) foram adicionados sucessivamente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de diclorometano e carregado em uma placa de cromatografia preparativa em camada fina de 20 x 20 cm de espessura e 0,5 mm de espessura (eluindo com 75% de acetato de etila/heptano) para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 822,1 (M+H)*.

EXEMPLO 7Q

[0254](7R,20S)-16-(2-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-ilJetil)-18-cloro-1-(4- fluorofenil)-19-metil-15-0x0-10-f[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclo- octadeca [1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de etila

[0255]Um frasco de 4 ml equipado com barra de agitação e septo foi carregado com o Exemplo 7P (9,5 mg), 4-(2-bromometil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (6,8 mg) e carbonato de césio (11,3 mg). Adicionou-se N,N- dimetilformamida (116) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após a conclusão da reação como indicado por LC/MS (-30 minutos), a mistura foi vertida em água e extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em camada fina preparativa (0,5 mm de espessura, 20 x 20 cm, eluindo com 100% de acetato de etila) forneceu o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 1.034,4 (M+H)*.

EXEMPLO 7R

[0256]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-0x0-16-[2- (piperazin-1-il)etil]-10-([2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

[0257]O Exemplo 7Q (11 mg) foi dissolvido em 0,5 ml de diclorometano e foi tratado com 0,5 ml de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e foi concentrada. O resíduo bruto foi dissolvido em 0,3 ml de tetra-hidrofurano e 0,3 ml de LIOH aquoso (1 molar) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Os voláteis foram removidos e a mistura aquosa foi acidificada com poucas gotas de ácido trifluoroacético. Adicionou-se acetonitrila à mistura para solubilizar o material e a mistura resultante foi purificada diretamente em uma coluna de preparação de fase reversa da Gilson LC (coluna Zorbax, C-18, 250x2,54, fase móvel A: ácido triluoroacético a 0,1% em água; B: ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrila; gradiente de 10 a 100% de B a A) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 2,15 (s, 3H), 2,70-2,90 (m, 3H), 2,92-3,21 (m, 7H), 3,33 (q, 2H), 3,70 (dd, 1H), 4,06 (s, 4H), 4,30-4,38 (m, 1H), 4,53 (t, 2H), 5,12-5,24 (m, 2H), 5,94 (d, 1H), 6,42 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,15-7,24 (m, 3H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,85 (s, 2H). LC/MS (APCI) m/z 906,2 (M+H)*.

EXEMPLO 8

[0258]Ácido (7R,20S)-18-fluoro-1-(4-fluorofenil)-19-metoxi-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 8A

[0259]3-(5-(((terc-butoxicarbonil)(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)amino)metil)-2- ((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)-2-((5-(3-fluoro-4-formil-2-metoxifenil)-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il )oxi)Propanoato de (2R)-etila

[0260]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 2B, substituindo o ácido (4-formilnaftalen-1-il)borônico por 2-fluoro-3-metoxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído. MS (ESI) m/z 1.044,33 (M+H)*.

EXEMPLO 8B

[0261]Ácido (7R,20S)-18-fluoro-1-(4-fluorofenil)-19-metoxi-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-7,8,15,16-tetra-hidro-

[0262]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 2C, substituindo o Exemplo 2B pelo Exemplo 8A. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido- ds) 5 pom 8,67-8,59 (m, 2H), 8,52 (d, 1H), 7,54-7,41 (m, 3H), 7,29-7,12 (m, 11H), 7,06 -7,00 (m, 1H), 6,93-6,78 (m, 3H), 6,46 (t, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,96 (ddd, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,57 (d, 1H), 4,35-4,01 (m, 8H), 3,94 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 3,82-3,41 (m, 22H), 3,10 (s, 3H), 2,81 (s, 3H). MS (ESI) m/z 900,3 (M+H)*.

EXEMPLO 9

[0263]Ácido (7R,20R)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-16-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-15-0x0-10-f1[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclo- octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

[0264]O Exemplo 7Q (36 mg) foi dissolvido em 0,5 ml de diclorometano e tratado com 0,5 ml de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em tetra- hidrofurano (696 ul) e adicionou-se uma mistura aquosa de formaldeído a 37% (10 ul) seguida por triacetoxiboro-hidreto de sódio (22,1 mg). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente até a conclusão da reação como indicado por LC/MS (-30 minutos). Adicionou-se hidróxido de lítio aquoso (1M, 696 ul) seguido de 0,2 ml de metanol e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Os voláteis foram removidos e a mistura aquosa resultante foi acidificada por adição gota a gota de ácido trifluoroacético. Foi adicionado acetonitrila (1 ml) para dissolver o material e a mistura foi purificada diretamente em HPLC de fase reversa Gilson (coluna Zorbax, C-18, 250 x 2,54 mm, fase móvel A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água; B: Ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrila; gradiente de 10 a 100% de Ba A) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 2,13 (s, 3H), 2,57-2,72 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,76-2,86 (m, 2H), 2,98-3,11 (m, 2H), 3,12-3,25 (m, 4H), 3,30 (q, 2H), 3,69 (dd, 1H), 4,30 (dt, 1H), 4,51 (t, 2H), 5,10- 5,21 (m, 2H), 5,93 (d, 1H), 6,41 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,13- 7,23 (m, 4H), 7,24-7,32 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,76 (s, 1H). LC/MS m/z (APCI) m/z 920,2 (M+H)*.

EXEMPLO 10

[0265]Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-15-0x0-10-1[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)- 7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 10A

[0266]4-bromo-2-cloro-3-metilbenzaldeído

[0267]A uma mistura do Exemplo 1R (4,5 g) em tetra-hidrofurano (27,0 ml) foram adicionados lentamente 50 ml de uma mistura aquosa de HCI aquoso a 1 molar e a mistura foi refluxada por 4 horas. Após resfriamento até em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila e água e repartida entre as duas fases. À camada aquosa foi removida e a camada orgânica lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto de titulação, o qual foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 2,53 (s, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 10,32 (s, 1H).

EXEMPLO 10B

[0268]4-bromo-2-cloro-3-metilbenzil(2-(4-metilpiperazin-1-il)eti)carbamato de terc-butila

[0269]A uma mistura do Exemplo 10A (265 mg) em diclorometano (12 ml) com 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina (195 mg) foi adicionado ácido acético (0,325 ml), cianoboro-hidreto de sódio (143 mg) e metanol (3,03 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e foi adicionado dicarbonato de di-ferc-butila (0,395 ml). A agitação foi continuada por mais duas horas. Foi adicionada trietilamina (1 ml). O material foi dissolvido após adição de metanol (5 ml). A mistura foi concentrada em gel de sílica e purificação por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash&O Teledyne Isco usando uma coluna de 24 g de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold (eluindo com solvente A = 2:1 acetato de etila:etanol com 3% de trietilamina; solvente B = trietilamina a 3% em heptano; O a 100% de A a B) forneceu o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 462,2 (M+H)*.

EXEMPLO 10C

[0270]2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil 2-(4- metilpiperazin-1-il)etil)carbamato de terc-butila

[0271]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 7H, substituindo o Exemplo 10B pelo Exemplo 7G. LC/MS (APCI) m/z 508,4 (M+H)*.

EXEMPLO 10D

[0272]3-(5-(2-(terc-butoxi)-2-0x0etil)-2-((2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)-2-((5-((1S)-4-(((terc-butoxicarbonil))(2-(4-metilpiperazin-1- ietil)amino)metil)-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dpirimidin-4- il)oxi)propanoato de (R)-etila

[0273]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 7N, substituindo o Exemplo 10C pelo Exemplo 7H. LC/MS (APCI) m/z 1.136,4 (M+H)*.

EXEMPLO 10E

[0274](7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1- i)etil)-15-0x0-10-1[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il|metoxi)-7,8,14,15,16,17- hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca [1,2,3- cadlindeno-7-carboxilato de etila

[0275]O Exemplo 10D (74 mg) foi dissolvido em 1 ml de diclorometano e foi tratado com 1 ml de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (6,5 ml) e cloridrato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridio-3-óxido hexafluorofosfato (37,1 mg, HATU), hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (7,5 mg), 4-dimetilaminopiridiha (0,8 mg) e NN-di- isopropiletilamina (0,23 ml) foram adicionados sucessivamente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi concentrada em gel de sílica e purificação por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold de 12 g (eluindo com solvente A = 2:1 de metanol:água; solvente B = acetato de etila; O a 50% de A a B) forneceu o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 962,3 (M+H)*.

EXEMPLO 10F

[0276]Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-15-0x0-10-([2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)- 7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

[0277]O Exemplo 10E (43,3 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,6 ml) e adicionou-se hidróxido de lítio aquoso 1 molar (0,6 ml) seguido por 0,25 ml de metanol. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi concentrada para remover os voláteis, e a mistura aquosa resultante foi acidificada com ácido trifluoroacético até o pH se aproximar de 1. O precipitado que se formou foi redissolvido adicionando 1 ml de acetonitrila. A mistura resultante foi purificada diretamente por HPLC de preparação de fase reversa Gilson (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, fase móvel A: ácido trifluoroacético 0,1% em água; B: ácido trifluoroacético 0,1% em acetonitrila; 10 a 100% Gradiente de B a A) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 1,82 (s, 3H), 2,66-2,77 (m, SH), 2,79-2,91 (m, 5H), 3,10-3,18 (m, 5H), 3,20 -3,36 (m, 2H), 3,44 (d, 1H), 3,73-3,86 (m, 1H), 4,09-4,20 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,48-4,54 (m, 2H), 4,67 -4,83 (m, 2H), 4,87-4,96 (m, 1H), 5,53-5,63 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,01-7,11 (m, 5H), 7,20-7,28 (m, 2H), 8,41 (d, 1H), 8,47 (s, 1H). LC/MS (APCI) m/z 934,1 (M+H)*.

EXEMPLO 11

[0278]Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-15-0x0-7,8,14,15,16,17-hexa- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 11A

[0279]2-acetoxi-3-(5-(2-(terc-butoxi)-2-0x0etil)-2-(etil(2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)netoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0280]Uma mistura do Exemplo 11 (2,65 g), cloreto de 2-terc-butoxi-2- oxoetilzinco (0,5 molar em éter dietílico; 12 ml), tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0)(0,275 g) e 1,2,3,4,5-pentafenil-1"-(di-terc- butilfosfino)ferroceno (0,355 g, QPHO S) em tetra-hidrofurano anidro (14,7 ml) foi desgaseificado por borbulhamento de nitrogênio através da mistura por 3 minutos. À mistura foi agitada a 70 ºC durante 90 minutos. Após resfriamento até em temperatura ambiente, a mistura foi vertida para um funil de separação e foi diluída com acetato de etila. As camadas foram separadas e a mistura orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco usando uma coluna de 24 g de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold (eluindo com 10 a 75% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 565,3 (M+H)*.

EXEMPLO 11B

[0281]3-(5-(2-(terc-butoxi)-2-0x0etil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iN)metoxi)fenil)-2-hidroxipropanoato de (R)-etila

[0282]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 7L, substituindo o Exemplo 11A pelo Exemplo 7K. LC/MS (APCI) m/z 523,2 (M+H)*.

EXEMPLO 11C

[0283]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(2-(terc- butoxi))-2-0x0etil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil) propanoato de (R)- etila

[0284]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 7M, substituindo o Exemplo 11B pelo Exemplo 7L. LC/MS (APCI) m/z 831,1 (M+H)*.

EXEMPLO 11D

[0285]3-(5-(2-(terc-butoxi)-2-0x0etil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilmetoxi)fenil)-2-((5-((1S)-4-(((terc-butoxicarbonil)(2-(4-metilpiperazin-1- ietil)amino)metil)-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il)oxi)propanoato de (R)-etila

[0286]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 7N, substituindo o Exemplo 11C pelo Exemplo 7M e substituindo o Exemplo 10C pelo Exemplo 7H. LC/MS (APCI) m/z 1.130,4 (M+H)*.

EXEMPLO 11E

[0287](7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-15-0x0-7,8,14,15,16,17-hexa- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca [1,2,3- cadlindeno-7-carboxilato de etila

[0288]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 10E, substituindo o Exemplo 11D pelo Exemplo 10D. LC/MS (APCI) m/z 956,3 (M+H)*.

EXEMPLO 11F

[0289]Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]|-15-0x0-7,8,14,15,16,17-hexa- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

[0290]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 10F, substituindo o Exemplo 11E pelo Exemplo 10E. RMN de *H (120 ºC) (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 1,82 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,81-2,95 (m, 5H), 3,10-3,21 (m, 4H), 3,23-3,42 (m, 2H), 3,45 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,76-3,86 (m, 1H), 4,09-4,21 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,77-4,99 (m, 3H), 5,60-5,65 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,99-7,13 (m, 7H), 7,18- 7,26 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,51-7,58 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,66 (d, 1H). LC/MS (APCI) m/z 928,3 (M+H)*.

EXEMPLO 12

[0291]Ácido (7R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-20-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-15-0x0-

7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

[0292]O composto de titulação foi obtido durante a síntese do Exemplo 11F e foi isolado por HPLC de preparação de fase reversa Gilson (coluna Zorbax, C-18, 250x2,54, fase móvel A: ácido trifluoroacético 0,1% em água; B: ácido trifluoroacético 0,1% em acetonitrila; gradiente de 10 a 100% de B a A). RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 2,25 (s, 3H), 2,55 (dd, 1H), 2,69-2,79 (m, 5H), 2,79-2,89 (m, 4H), 2,96-3,08 (m, 1H), 3,08-3,18 (m, 4H), 3,37-3,49 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,79 (d, 1H), 3,97-4,09 (m, 1H), 4,48-4,57 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,00-5,17 (m, 2H), 6,16 (dd, 1H), 6,20-6,28 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,98-7,08 (m, 3H), 7,08-7,15 (m, 3H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,53 (dt, 1H)), 8,44 (s, 1H), 8,55-8,63 (m, 1H). LC/MS (APCI) m/z 928,3 (M+H)*.

EXEMPLO 13

[0293]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]- 15-0x0-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 13A

[0294]2-((5-((1S)-4-amino-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(2-(terc-butoxi)-2-0x0etil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)pbropanoato de (R)-etila

[0295]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 7N, substituindo o Exemplo 11C pelo Exemplo 7M. LC/MS (APCI) m/z 890,3 (M+H)*.

EXEMPLO 13B

[0296]Ácido 2-(3-((R)-2-((5-((1S)-4-amino-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)-3-etoxi-3-oxopropil)-4-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)acético

[0297]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 70, substituindo o Exemplo 13A pelo Exemplo 7N. LC/MS (APCI) m/z 834,2 (M+H)*.

EXEMPLO 13C

[0298](7 R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-0x0-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6- oxa-2-tia-3,5,16-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[0299]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 7P, substituindo o Exemplo 13B pelo Exemplo 70. LC/MS (APCI) m/z 816,2 (M+H)*.

EXEMPLO 13D

[0300](7R,20S)-16-(2-[4(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-ilJetil)-18-cloro-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-19-metil-15-0x0-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxilato de etila

[0301]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 7Q, substituindo o Exemplo 13C pelo Exemplo 7P. LC/MS (APCI) m/z 1.028,4 (M+H)*.

EXEMPLO 13E

[0302]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]- 15-0x0-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

[0303]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 9, substituindo o Exemplo 13D pelo Exemplo 7Q. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-

ds) 5 ppm 2,12 (s, 3H), 2,75 (s, 5H), 2,96-3,52 (m, 12H), 3,64-3,74 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,31 (dt, 1H), 5,18-5,29 (m, 2H), 5,93 (d, 1H), 6,41 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,99-7,08 (m, 2H), 7,08-7,20 (m, 3H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,53 (dd, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,84 (d, 1H). LC/MS (APCI) m/z 914,3 (M+H)*.

EXEMPLO 14

[0304]Ácido — (7R)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-0x0-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6- oxa-2-tia-3,5,16-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

[0305]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 10F, substituindo o Exemplo 13C pelo Exemplo 10E. RMN de *H 500 MHz, dimetilsulfóxido- ds) 5 ppm 2,17 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H), 3,12 (d, 1H), 3,35-3,44 (m, 1H), 3,51-3,57 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 5,17-5,30 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 6,33 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,98-7,29 (m, 6H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 9,21 (s, 1H). LC/MS (APCI) m/z 788,1 (M+H)*.

EXEMPLO 15

[0306]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-16-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-15-0x0-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 15A

[0307](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-16-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-15-0x0-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5, 16-triazaciclo-octadeca [1,2,3- cadlindeno-7-carboxilato de etila

[0308]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 7Q, substituindo o Exemplo 13C pelo Exemplo 7P e substituindo di-hidrobrometo de brometo de 3-(N-metilpiperazina)propila por 4-(2-bromometil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila. LC/MS (APCI) m/z 956,3 (M+H)*.

EXEMPLO 15B

[0309]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-16-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-15-0x0-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxílico;

[0310]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 10F, substituindo o Exemplo 15A pelo Exemplo 10E. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 1,64-1,79 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,88-3,63 (m, 14H), 3,66-3,73 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,11 (dt, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,95 (d, 1H), 6,41 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,98- 7,09 (m, 2H), 7,09-7,19 (m, 4H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,34-7,49 (m, 3H), 7,53 (dd, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,84 (d, 1H). LC/MS (APCI) m/z 928,2 (M+H)*.

EXEMPLO 16

[0311]Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-17-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-16-0x0-10-([2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)- 7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17- triazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 16A

[0312]2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)benzaldeído

[0313]UmM balão de fundo redondo de 2 | foi carregado com 2,5-di- hidroxibenzaldeído (30 g), imidazol (29,6 g) e diclorometano (543 ml). O balão foi colocado em um banho de água e foi adicionado terc-butilclorodimetilsilano sólido

(32,7 g). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, momento em que a cromatografia em camada fina indicou consumo completo do material de partida.

A mistura de reação foi vertida em um funil de separação com 200 ml de água.

A mistura bifásica foi agitada e as camadas foram separadas.

A camada aquosa foi lavada com 100 ml de diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas.

A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada e o material foi utilizado na etapa seguinte.

Um balão de fundo redondo de três gargalos de 1 | equipado com uma sonda de temperatura interna, um condensador de refluxo e uma barra de agitação foi carregado com 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2- hidroxibenzaldeído (45 9, 178 mmol) em acetona (297 ml). K2CO; sólido (27,1 g) foi adicionado seguido por adição gota a gota de brometo de benzila puro (21,21 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e aquecida a 55 ºC.

A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro.

A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e depois vertida sobre água fria (200 ml). A mistura foi, então, transferida para um funil de separação de 1 |. O produto em bruto foi extraído com acetato de etila (3 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas.

O material em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica sobre uma coluna de 330 g em um sistema Grace RevelerisO (gradiente de eluição de O a 5% de acetato de etila/heptanos). As frações contendo o produto desejado foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo para obter o composto de titulação.

RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 10,35 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 0,93 (s, 10H), 0,16 (s, 7H). EXEMPLO 16B

[0314]2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)acrilato de (EX/(Z)-etila

[0315]EmM um balão de Erlenmeyer de 50 ml de acetato de 2-acetoxi-2- (dietoxifosforil) acetato de etila (37,1 g) foi pesada e seca com MgSO. anidro. À mistura foi filtrada sobre um leito de 1,28 centímetros (0,5 polegada) de sílica e lavada com tolueno (50 ml) para um balão de fundo redondo de 1 |. A mistura de tolueno foi concentrada e 200 ml de tetra-hidrofurano foi adicionado, seguido de Cs2CO;3 (42,8 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Foi adicionada uma mistura de tetra-hidrofurano (15 ml + 50 ml de lavagem) do Exemplo 16A (15 g) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 66 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi transferido para um funil de separação com 200 ml de água. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (2 x 100 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO:, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica sobre uma coluna de 330 g em um sistema Grace RevelerisO (gradiente de eluição de O a 10% de acetato de etila/heptanos). As frações contendo o produto desejado foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo para obter o composto em epígrafe como uma mistura E/Z inseparável. A razão E/Z foi considerada inconsequente para a etapa subsequente. RMN de *H do isômero Z (tentativamente atribuído): RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 7,63 (s, 1H), 7,48-7,32 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,20 (q, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,23 (t, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,16 (s, 6H). RMN de 'H do isômero E (tentativamente atribuído): RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 7,48-7,29 (m, 5H), 6,98 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,03 (t, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,15 (s, 6H). MS (ESI) m/z 488,0 (M+NH)*.

EXEMPLO 16C

[0316]2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0317]Um reator de aço inoxidável Parr de 100 ml foi carregado com metanol desgaseificado (37,5 ml) e Exemplo 16B (10,5 g). Em uma câmara estanque com luvas cheia de nitrogênio, um frasco foi carregado com trifluorometanossulfonato de (1,2-bis[(2R,5R)-2,5-dietilfosfolano]benzeno(1,5-ciclo-octadieno)ródio (1)(0,45 g) e metanol desgaseificado (4 ml) foi adicionado. A mistura de catalisador foi tapada e trazida para fora da câmara estanque com luvas e adicionada ao reator através de uma seringa. A mistura de reação foi agitada sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a ºC por 8 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado. O material em bruto foi purificado em um tampão de sílica com 20% de acetato de etila/heptanos como eluente. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas para obter o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 7,48-7,43 (m, 2H), 7,41- 7,36 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 1H), 6,93 (dt, 1H), 6,72-6,66 (m, 2H), 5,12 (dd, 1H), 5,09- 5,00 (m, 2H), 4,03 (qd, 2H), 3,16 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,07 (t, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,14 (s, 6H). MS (DCI) m/z 490,2 (M+NH4)*. O excesso enantiomérico foi determinado da seguinte maneira: Um frasco foi carregado com o Exemplo 16C (8 mg) e tetra-hidrofurano (1 ml). Uma mistura 1 M de fluoreto de tetrabutil amônio foi adicionada em uma única porção. Após 5 minutos, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (1 ml) e vertida sobre água (1 ml). A mistura bifásica foi vigorosamente agitada, as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi removida através de uma pipeta. A camada orgânica foi seca com MgSO:, filtrada e concentrada. SFC analítico: 5 a 50% de metanol, coluna ChiralPak IC, tempo de retenção para o enantiômero R = 2,28 minutos, tempo de retenção para o enantiômero S = 2,08 minutos. O excesso enantiomérico da amostra foi determinado como sendo > 99%.

EXEMPLO 16D

[0318]2-acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxifenil)propanoato — de (R)-etila

[0319]O Exemplo 16C (10,2 g) em etanol (70 ml) foi adicionado a 5% Pd/C (JM * 9 úmido)(0,517 g) em uma garrafa de pressão de 250 ml. A mistura foi agitada sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio (g) a 35 ºC por 7,5 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado para obter o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,08 (s, 1H), 6,68-6,60 (m, 1H), 6,59-6,49 (m, 2H), 5,09 (dd, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,02 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,11 (t, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,11 (s, 6H). MS (ESI) m/z 399,8 (M+NH4)*. SFC analítico: 5 a 50% de metanol, coluna Whelk-O1 (S,S), tempo de retenção para o enantiômero R = 1,828 minutos, tempo de retenção para o enantiômero S = 1,926 minutos. O excesso enantiomérico da amostra foi determinado como sendo > 99%.

EXEMPLO 16E

[0320](R)-2-acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(3,3,3- trifluoropropoxi)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)Dropanoato de etila

[0321]A um balão de fundo redondo de 500 ml seco no forno foi adicionado o Exemplo 16D (8 9), trifenilfosfina (10,97 g), Exemplo 7E (5,58 g) e tetra-hidrofurano (105 ml). A mistura de reação foi colocada em um banho de gelo. Quando a reação foi resfriada a 3 ºC de temperatura interna, sólido (E)-N,N,N' Ni-tetrametildiazeno-1,2- dicarboxamida (7,20 g) foi adicionado (sem exotermia observada) e a mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente de um dia para o outro. Após cerca de

2 minutos, foi observado um precipitado. Na manhã seguinte, a cromatografia em camada fina indicou um consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi transferida para um balão de fundo redondo de gargalo único de 500 ml e concentrada. Foi adicionado acetato de etila (100 ml) e a mistura foi agitada por cerca de 30 minutos e filtrada. O filtrado foi concentrado e o material bruto foi purificado no sistema Grace Reveleris& usando uma coluna de 220 g de sílica usando O a 25% de acetato de etila/heptanos. As frações contendo produto puro foram combinadas e concentradas para obter o composto de titulação. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,66 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 5,14 (dd, 1H), 5,09 (d 2H), 4,52 (t2H), 4,06 (qd, 2H), 3,23 (dd, 1H), 3,02 (dd1H), 2,81 (qt, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,10 (t, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,14 (s, 6H). MS (ES!) m/z 387,1 (M+H)*, EXEMPLO 16F.

[0322](R)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin- 4-il)metoxi)fenil)-2-hidroxipropanoato de etila

[0323]A uma mistura do Exemplo 16E (3,2 g) em etanol (60 ml) foi adicionado carbonato de potássio anidro (3,015 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente e foi monitorizada por LC/MS. Após 2 horas, LC/MS mostrou consumo completo de material de partida com um pico principal consistente com o produto desejado. A mistura foi vertida em água (100 ml) e a mistura foi extraída com três porções de acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados. O produto em bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. LC/MS (APCI) m/z 545,0 (M+H)*.

EXEMPLO 16G

[0324]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il)metoxi) fenil)propanoato de (R)-etila

[0325]A um balão de fundo redondo de 250 ml contendo o Exemplo 16F (2,97 g) foi adicionado o Exemplo 1D (1,873 g), carbonato de césio (5,33 g) e terc-butanol (50 ml). O balão foi capeado e a mistura foi agitada a 65 ºC durante 2 horas. A mistura foi vertida para um funil de separação e foi diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash?%º (O a 30% de acetato de etila/heptanos, gradiente linear) para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 853,2 (M+H)*.

EXEMPLO 16H

[0326]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi-2- ((2-(3,3,3-triluoropropoxi)pirimidin-4-il)metoxi)fenil )|oropanoato de (R)-etila

[0327]O Exemplo 16G (2,440 g) foi retomado em tetra-hidrofurano (24 ml) em temperatura ambiente sob nitrogênio. Adicionou-se gota a gota fluoreto de tetrabutilamônio (5,73 ml, 1,0 M em tetra-hidrofurano). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia. A mistura de reação foi vertida para um funil de decantação e diluiu-se com acetato de etila e 1:1 de água:mistura saturada de NHaCI. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash?%ºº (0 a 30% de acetato de etila em hexanos, gradiente linear) para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 739,2 (M+H)*.

EXEMPLO 161

[0328]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(2-(terc- butoxi))-2-oxo0etoxi)-2-((2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il)metoxi) fenil)propanoato de (R)-etila

[0329]Exemplo 16H (1.000 mg) com carbonato de césio (884 mg) em N,N- dimetilformamida (9 ml) foi agitado vigorosamente a O “ºC e foi tratado com bromoacetato de terc-butila (0,238 ml). O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi vertida para um funil de separação e foi diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com água (duas vezes) e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash?8º (0 a 30% de acetato de etila/heptano, gradiente linear) para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 853,3 (M+H)*.

EXEMPLO 16J

[0330]2-((5-((1S)-4-amino-3-cloro-2-metilfenil|)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3a]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(2-(terc-butoxi)-2-0x0etoxi)-2-((2-(3,3,3- trifluoropropoxi)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)oropanoato de (R)-etila

[0331]Exemplo 161 (300 mg), Exemplo 7H (123 mg), bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (11) (24,94 mg) e carbonato de césio (344 mg) foram colocados em um frasco de pressão de 25 ml e a mistura de reação foi desgaseificada e purgada com nitrogênio. Adicionou-se tetra-hidrofurano (3,0 ml) e água (0,75 ml) por meio de seringa, e a mistura de reação foi desgaseificada e purgada com nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 40 ºC por 3 horas. À mistura foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado com purificação por cromatografia flash em um sistema AnaLogix

IntelliFlash2%º (5 a 50% de acetato de etila em hexanos, gradiente linear) para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 912,2 (M+H)*.

EXEMPLO 16K

[0332]Ácido (3-[(2R)-2[5-((1S)-4-amino-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-apirimidina-4-ilJoxi)-3-etoxi-3-oxopropil]-4-([2-(3,3,3- trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxiXfenoxi)acético

[0333]O Exemplo 16J (80 mg) foi dissolvido em diclorometano (0,5 ml) e foram adicionados 0,5 ml de ácido trifluoroacético. Após 3 horas, a mistura foi concentrada. O produto em bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 856,2 (M+H)*.

EXEMPLO 16L

[0334](7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-0x0-10-1[2-(3,3,3- triluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de etila

[0335]Exemplo 16K (51,4 mg) foi dissolvido em diclorometano (6 ml). 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido hexafluorofosfato (34,2 mg, HATU), 1-hidroxibenzotriazolo hidrato (6,89 mg), 4-dimetilaminopiridina (7,3 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (0,062 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água. Os orgânicos foram separados, secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash?ºº (10 a 100% de acetato de etila/heptanos, gradiente linear) para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 838,1 (M+H)*.

EXEMPLO 16M

[0336](7R,21S)-17-(2-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-ilJetil)-19-cloro-1-(4- fluorofenil)-20-metil-16-0x0-10-([2-3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)- 7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17- triazaciclononadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[0337]O Exemplo 16L (67,1 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,8 ml). 4-(2-bromoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (35,2 mg) e carbonato de césio (78,0 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 40 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila e água. Os orgânicos foram separados, secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash?ºº (50 a 100% de acetato de etila/heptanos, gradiente linear) para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 1.050,3 (M+H)*.

EXEMPLO 16N

[0338](7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-0x0-17-[2-(piperazin-1- iNetil]-10-1[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]|metoxi)-7,8,16,17-tetra-hidro-15H- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca [1,2,3- cadlindeno-7-carboxilato de etila

[0339]Exemplo 16M (90 mg) foi dissolvido em diclorometano (0,7 ml). Foi adicionado ácido trifluoroacético (0,7 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. LC/MS mostrou conversão completa em um pico consistente com o produto desejado. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 950,2 (M+H)*.

EXEMPLO 160

[0340](7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-17-[2-(4-metilpiperazin-1- i)etil)-16-0x0-10-1[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)-7,8,16,17-tetra-hidro- 15H-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca — [1,2,3- cadlindeno-7-carboxilato de etila

[0341]O Exemplo 16N (69 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 ml) e foi adicionado formaldeído (18 mg) seguido de triacetoxiboro-hidreto de sódio (46 mg). À mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e foi lavada com mistura de bicarbonato de sódio (0,1 M em água). Os orgânicos foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 964,3 (M+H)*.

EXEMPLO 16P

[0342]Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-17-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-16-0x0-10-[[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)- 7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17- triazaciclononadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

[0343]A uma mistura do Exemplo 160 (70,4 mg) em tetra-hidrofurano (0,50 ml) e metanol (0,50 ml) foi adicionada mistura de hidróxido de lítio (1,0 M em água)(1,10 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura foi concentrada, dissolvida em N, N-dimetilformamida (1 ml) e acidificada com ácido trifluoroacético. A mistura foi purificada em HPLC de fase reversa Gilson (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, 5 a 90% de acetonitrila em água (0,1% de ácido triluoroacético)) para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,76 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,16- 7,07 (m, 4H), 6,99 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,10 (t, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,11-

4,98 (m, 2H), 4,83 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,53 (t, 2H), 4,42-44,28 (m, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,42-3,27 (m, 2H), 3,25-3,09 (m, 2H), 3,10-2,90 (m, 4H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,43-2,23 (m, 4H), 2,08 (s, 3H). MS (ESI) m/z 936,2 (M+H)*.

EXEMPLO 17

[0344]Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-17-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-10-([2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,16,17- tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17- triazaciclononadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 17A

[0345]4-bromo-2-cloro-N-(2-cloroetil)-3-metilanilina

[0346]A uma mistura agitada do Exemplo 7G (1,00 g) e cloroacetaldeído (0,691 ml) em 0,78 ml de 1:1 de HCl:metanol 8M em metanol em 10 ml) foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (314 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia e foi concentrada. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com mistura de bicarbonato de sódio (1 M em água), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash28º (0 a 30% de acetato de etila/heptanos, gradiente linear) para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 283,6 (M+H)*.

EXEMPLO 17B

[0347]2-cloro-N-(2-cloroetil)-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)anilina

[0348]A um balão de 100 ml foi adicionado acetato de potássio (1,040 g). O balão foi capeado com septos e aquecido a 100 ºC sob alto vácuo por 1 hora. Após arrefecimento até em temperatura ambiente, bis(pinacolato)diboro (1,795 g), Exemplo

17A (1,00 g), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-tri-isopropilbifenila (50,5 mg) e cloro(2- diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1"-bifenil)]paládio - (11) (83 mg) foram rapidamente adicionados. O balão foi capeado e evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes. O 2-metiltetra-hidrofurano desgaseificado recentemente (35 ml) (borbulhou-se nitrogênio através do solvente por 30 minutos antes da adição) foi introduzido por meio de uma seringa. A mistura de agitação foi evacuada e aterrada com nitrogênio duas vezes novamente. A mistura foi agitada a 65 ºC durante 30 horas. Após arrefecimento até em temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de um leito de terra de diatomáceas e foi lavada com 100 ml de acetato de etila. O filtrado foi concentrado e foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash28ºº (O a 30% de acetato de etila em heptanos, gradiente linear) para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 329,8 (M+H)*.

EXEMPLO 17C

[0349]2-((5-((1S)-3-cloro-4-((2-chloroetil)amino)-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(S-hidroxi-2-((2-(3,3,3- trifluoropropoxi)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)oropanoato de (2R)-etila

[0350]Exemplo 16H (700 mg), Exemplo 17B (407 mg), bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (67,2 mg) e carbonato de césio (928 mg) foram colocados em um frasco de 5 ml, desgaseificados e purgados com nitrogênio. À mistura, tetra-hidrofurano (6,0 ml) e água (1,5 ml) foram adicionados por meio de seringa e o vaso de reação foi desgaseificado e purgado com nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 55 ºC por 1 hora. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas e lavada com acetato de etila. Os orgânicos foram concentrados e purificados por cromatografia em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash?$º

(5-60% de acetato de etila em hexanos, gradiente linear) para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 860,1 (M+H)*.

EXEMPLO 17D

[0351](7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-10-1[2-(3,3,3- trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de etila

[0352]Uma mistura do Exemplo 17C (550 mg), iodeto de sódio (96 mg) e carbonato de césio (416 mg) em N,N-dimetilformamida (55 ml) foi agitada a 45 ºC durante 18 horas. À mistura foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash2%º (0 a 40% de acetato de etila/heptanos, gradiente linear) para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 824,1 (M+H)*.

EXEMPLO 17E

[0353](7R,21S)-19-cloro-17-(2-chloroetil)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-10-f[2- (3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxilato de etila

[0354]A uma mistura de agitação do Exemplo 17D (115 mg) e cloroacetaldeído (0,035 ml) em 0,1 ml de 1:1 de HCl:metanol 6M em metanol em metanol (1 ml) foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (17,54 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com mistura de bicarbonato de sódio (1 M em água), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash?%º (5 a 60% de acetato de etila em hexanos, gradiente linear) para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 886,1 (M+H)*.

EXEMPLO 17F

[0355](7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-17-[2-(4-metilpiperazin-1- i)etil)-10-([2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il|metoxi)-7,8,16,17-tetra-hidro-15H- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de etila

[0356]A uma mistura de agitação do Exemplo 17E (58 mg) em propiononitrila (0,5 ml) foram adicionadas 1-metilpiperazina (10,48 mg), iodeto de sódio (15,69 mg) e carbonato de sódio (11,09 mg). A mistura de reação foi agitada a 75 ºC de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas, lavada com etanol/metanol (10/1) e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 950,2 (M+H)*.

EXEMPLO 17G

[0357]Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-17-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-10-[[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,16,17- tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17- triazaciclononadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

[0358]A uma mistura do Exemplo 17F (38,0 mg) em tetra-hidrofurano (0,40 ml) e metanol (0,40 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (0,60 ml, 1,0 M em água). À mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi concentrada, dissolvida em N,N-dimetilformamida (1 ml) e acidificada com ácido triluoroacético. A mistura foi purificada em HPLC de Gilson prep (coluna Zorbax, C-

18, 250 x 21,2 mm, 5 a 90% de acetonitrila em água (0,1% de ácido trifluoroacético)) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,73 (s, 1H), 8,62 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,24-7,11 (m, 5H), 6,91 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,06 (d2H), 4,53 (t, 2H), 4,40 (dd, 1H), 4,08 -3,91 (m, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,67-3,55 (m, 3H), 3,31-3,15 (m, 5H), 2,93-2,78 (m, 5H), 2,76 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 2,20 (s, 3H). MS (ES!) m/z 922,2 (M+H)*.

EXEMPLO 18

[0359]Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-10-([2-(3,3,3- triluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

[0360]A uma mistura do Exemplo 17D (34 mg) em tetra-hidrofurano (0,50 ml) e metanol (0,50 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (0,619 ml, 1,0 M em água). À mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia e foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (1 ml) e acidificado com ácido trifluoroacético. A mistura foi purificada em uma HPLC preparativa de Gilson (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, acetonitrila 5 a 90% em água (ácido trifluoroacético 0,1%)) para fornecer o composto de titulação após liofilização. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 12,76 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H), 6,95-6,67 (m, 4H), 5,99 (dd, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,52 (t, 2H), 4,42-4,27 (m, 1H), 3,97-3,81 (m, 2H), 3,76 (dd, 1H), 3,24-3,13 (m, 1H), 2,89-2,66 (m, 3H), 2,09 (s, 3H). MS (ESI) m/z 796,1 (M+H)*.

EXEMPLO 19

[0361]Ácido (7R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-10-[[2-(3,3,3- triluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

[0362]O composto de titulação foi isolado durante a síntese do Exemplo 18. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô pom 13,23 (s, 1H), 8,61-8,53 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,24-7,12 (m, 2H), 6,81-6,69 (m, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 5,08 (q, 2H), 4,57-4,43 (m, 2H), 4,29-4,15 (m, 1H), 3,90 (ddd, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,53-3,44 (m, 2H), 2,79 (qt, 2H), 2,46- 2,39 (m, 1H), 2,38 (s, 3H). MS (ESI) m/z 796,0 (M+H)*.

EXEMPLO 20

[0363]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-15-[2-(morfolin-4-il)etil]|-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno- 13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-calindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 20A

[0364]2-acetoxi-3-(5-ciano-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iN)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0365]Uma mistura do Exemplo 1L (3 g), cianeto de zinco (0,799 g) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,65 g) em N,N-dimetilformamida anidra (20 ml) foi purgada com nitrogênio e agitada a 70 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi extinta com água, extraída três vezes com acetato de etila (100 ml), seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (60% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto de titulação. MS (DCI) m/z 476 (M+H)*.

EXEMPLO 20B

[0366]2-acetoxi-3-(5-formil-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iN)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0367]Uma mistura do Exemplo 20A (0,5 g) em 60% de ácido acético em água (25 ml) foi tratada com Raney Nickel (100 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob hidrogênio de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (60% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto de titulação. MS (DCI) m/z 479 (M+H)*.

EXEMPLO 20C

[0368]2-acetoxi-3-(5-(((terc-butoxicarbonil)(2-morfolinoetil)amino)metil)-2-((2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)oropanoato de (R)-etila

[0369]A uma mistura do Exemplo 20B (300 mg) em diclorometano (5 ml) foi adicionada 2-morfolinoetanamina (98 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (199 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e extinta pela adição de mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (100 ml) e salmoura (100 ml). A fase orgânica foi concentrada e dissolvida em tetra-hidrofurano (5 ml). À mistura foi adicionado di-terc- butildicarbonato (151 mg) e 4-dimetilaminopiridina (0,8 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada e foi purificada por cromatografia em gel de sílica (60% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto de titulação. MS (DCI) m/z 693 (M+H)*.

EXEMPLO 20D

[0370](R)-3-(5-(((terc-butoxicarbonil)(2-morfolinoetil)amino)metil)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)-2-hidroxipropanoato de etila

[0371]O Exemplo 20D foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 10, substituindo o Exemplo 20C pelo Exemplo 1N.

EXEMPLO 20E

[0372]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(((terc- butoxicarbonil)(2-morfolinoetil)amino)mMetil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0373]A um balão contendo o Exemplo 20D (300 mg), foi adicionado carbonato de césio (300 mg) e terc-butanol anidro (5 ml) ao Exemplo 1D (170 mg). À mistura foi agitada a 65 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (100 ml) e o material foi filtrado. A fase orgânica foi concentrada e foi purificada por cromatografia em gel de sílica (20% de metanol em acetato de etila) para fornecer o composto de titulação. MS (DCI) m/z 958 (M+H)*.

EXEMPLO 20F

[0374](4-bromo-2-cloro-3-metilfenil)metano!

[0375]A uma mistura fria (banho externo a O ºC) do Exemplo 10A (20 g) em metanol (200 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (4,86 g), em porções. A reação aqueceu até a temperatura ambiente de um dia para o outro e foi extinta pela adição de HCI aquoso 1 M (150 ml), água (100 ml) e acetato de etila (200 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto de titulação, o qual foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional. RMN de *H (500 MHz, clorofórmio-d) 58 ppm 7,5 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), e 2,55 (s, 3H).

EXEMPLO 20G

[0376]((4-bromo-2-cloro-3-metilbenzil)oxi)(terc-butil)dimetilsilano

[0377]A uma mistura do Exemplo 20F (170 mg) e 1H-imidazol (74 mg) em N N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionado terc-butilclorodimetilsilano (163 mg). À mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Foram adicionados acetato de etila (50 ml) e água (30 ml), e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (5% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto de titulação. MS (DCI) m/z 350 (M+H)*.

EXEMPLO 20H

[0378] ((2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzil)oxi)dimetilsilano de terc-butila

[0379]Uma mistura do Exemplo 20G (1,1 g) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi resfriada a -78 ºC, n-butil-lítio (2,4 ml, 2,5 M em hexano) foi adicionado à reação e a mistura de reação foi agitada a -78 ºC por 30 minutos. Foi adicionado 2-isopropoxi- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (696 mg) à mistura e a mistura foi aquecida em temperatura ambiente. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (100 ml) e salmoura (100 ml). A fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (10% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto de titulação. MS (DCI) m/z 397 (M+H)*.

EXEMPLO 201!

[0380]3-(5-(((terc-butoxicarbonil)(2-morfolinoetil)amino)metil)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)-2-((5-((1S)-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Mmetil)-3- cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (2R)- etila

[0381]Uma mistura do Exemplo 20E (130 mg), Exemplo 20H (81 mg), bis(di- terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (11) (10 mg) e carbonato de césio (88 mg) foi evacuada e preenchida com argônio. À mistura foi adicionada uma mistura desgaseificada de tetra-hidrofurano (6 ml) e água (1,8 ml). A mistura de reação foi agitada a 40 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada e foi purificada por cromatografia em gel de sílica (eluindo com um gradiente de acetato de etila em heptano de 60 a 100%) para fornecer o composto de titulação. MS (DCI) m/z

1.148 (M+H)*.

EXEMPLO 20J

[0382]3-(5-(((terc-butoxicarbonil)(2-morfolinoeil)amino)metil)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)-2-((5-((1S)-3-cloro-4-formil-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il )oxi)propanoato de (2R)-etila

[0383]Uma mistura do Exemplo 201 (110 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi resfriada a O ºC, e fluoreto de tetrabutilamônio (0,2 ml, IM em tetra-hidrofurano) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a O ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com água e foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). A fase orgânica foi concentrada e redissolvida em diclorometano (5 ml). À mistura, foi adicionado periodinano de Dess-Martin (41 mg) em diclorometano (1 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por cerca de 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada e foi purificada por cromatografia em gel de sílica (eluindo com 100% de acetato de etila) para fornecer o composto de titulação. MS (DCI) m/z 1.032 (M+H)*.

EXEMPLO 20K

[0384]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-15-[2-(morfolin-4-il)etil]|-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno- 13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

[0385]Ao Exemplo 20J (80 mg) em diclorometano (2 ml) foi adicionado ácido triluoroacético (0,5 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada e repartida entre acetato de etila (100 ml) e mistura de bicarbonato de sódio (30 ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio,

filtrada e concentrada. O intermediário foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e foi adicionado sulfato de magnésio (500 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (46 mg). A mistura foi agitada por mais 20 minutos e foi concentrada sob vácuo. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (100 ml) e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em um solvente misto de tetra-hidrofurano (4 ml), água (2 ml) e metanol (2 ml). Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (8 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por dois dias. A mistura foi acidificada por adição de ácido triluoroacético e foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Zorbax C-18, 10 a 50% de acetonitrila em água contendo 0,1% v/v de ácido triluoroacético) para fornecer o composto de titulação como um sal de ácido triluoroacético. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,63 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,27-7,16 (m, 5H), 7,13 (ddd, 3H), 7,03 (td, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,20-4,97 (m, 2H), 4,00-3,56 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 3,32 (t, 4H), 3,19 (dtd, 3H), 2,48 (p, 4H), 1,74 (s 3H). MS (ES!) m/z 888 (M+H)*.

EXEMPLO 21

[0386](7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-15-0x0-7,8,14,15,16,17-hexa- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxilmetila;

[0387]Exemplo 11F (120 mg), iodeto de sódio (29,6 mg) e carbonato de césio (300 mg) foram adicionados a N N-dimetilformamida (0,8 ml) e pivalato de clorometil (35 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Foi adicionada água (2,5 ml) e o precipitado foi extraído com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa sobre gel de sílica (20 x 20 cm; 1 mm de espessura; eluindo 40% de 2:1 de metanol:água em acetato de etila) para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 1,03 (s, 9H), 1,23 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,22-2,44 (m, 3H), 2,45-2,50 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 1H), 3,04-3,58 (m, 8H), 3,74 (s, 3H), 3,82 (d, 1H), 3,93-4,03 (m, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,87 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 5,73-5,79 (m, 2H), 6,46-6,67 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,03- 7,11 (m, 3H), 7,12-7,21 (m, 4H), 7,22-7,31 (m, 3H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,74 (d, 1H). LC/MS (APCI) m/z 1.042,5 (M+H)*.

EXEMPLO 22

[0388]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-(2-metoxietil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9- (meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 22A

[0389](R)-2-acetoxi-3-(5-(((terc-butoxicarbonil)(2-metoxietil)amino)metil)-2- ((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etila

[0390]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 20C, substituindo 2-morfolinoetanamina por 2-metoxietanamina. MS (ESI) m/z 638 (M+H)*.

EXEMPLO 22B

[0391]3-(5-(((terc-butoxicarbonil)(2-metoxietil)amino)metil)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)-2-hidroxipropanoato de (R)-etila

[0392]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 10, substituindo o Exemplo 1N pelo Exemplo 22A. MS (ESI) m/z 596 (M+H)*.

EXEMPLO 22C

[0393]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(((terc- butoxicarbonil)(2-morfolinoetil)amino)mMetil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0394]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 20E, substituindo o Exemplo 20D pelo Exemplo 22B. MS (ESI) m/z 902 (M+H)*.

EXEMPLO 22D

[0395]3-(5-(((terc-butoxicarbonil)(2-metoxietil)amino)metil)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)-2-((5-((1S)-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Mmetil)-3- cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (2R)- etila

[0396]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 20I, substituindo o Exemplo 20E pelo Exemplo 22C. MS (ESI) m/z 1.093 (M+H)*.

EXEMPLO 22E

[0397]3-(5-(((terc-butoxicarbonil)(2-metoxietil)amino)metil)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)-2-((5-((1S)-3-cloro-4-formil-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il )oxi)propanoato de (2R)-etila

[0398]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 20J, substituindo o Exemplo 201 pelo Exemplo 22D. MS (ESI) m/z 977 (M+H)*.

EXEMPLO 22F

[0399]Ácido — (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-(2-metoxietil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9- (meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

[0400]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 20K, substituindo o Exemplo 20J pelo Exemplo 22E. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-

ds) 5 ppm 10,35 (s, 1H), 8,67-8,61 (m, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,50 (dd, J =7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,38 (m, 1H), 7,38-7,08 (m, 10H), 7,03 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,58- 6,53 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,29-5,16 (m, 1H), 5,08 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,63-4,48 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,29 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,92 (q, J= 4,6, 4,2 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,23 (d, J = 13,9 Hz, 3H), 2,96 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 1,73 (s, 3H). MS (ESI) m/z 833 (M+H)*.

EXEMPLO 23

[0401]Ácido (7R,20S)-18-cloro-15-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil])-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

[0402]A uma mistura do Exemplo 1U (100 mg) em diclorometano (5 ml) e ácido acético (1 ml) foi adicionada 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etanamina (39 mg). À mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (186 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e foi extinta pela adição de mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de ácido trifluoroacético/tetra- hidrofurano/água (3/3/0,5). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e foi extinta pela adição de mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 ml)

e foi adicionado sulfato de magnésio (500 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (210 mg). A mistura foi agitada durante 20 minutos e extinta pela adição de acetato de etila (100 ml) e mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com uma mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura (30 ml). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido num sistema solvente misto de tetra-hidrofurano (8 ml), água (4 ml) e metanol (4 ml) e foi adicionado monohidrato de hidróxido de lítio sólido (10 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, e a mistura foi acidificada com ácido trifluoroacético (0,1 ml) e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em dimetilsulfóxido/metanol e foi purificado por HPLC de fase reversa (Zorbax C-18, 10 a 80% de acetonitrila em água contendo 0,1% v/v de ácido trifluoracético) para fornecer o composto de titulação. RMN de '*H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,64-8,55 (m, 2H), 7,53-7,35 (m, 4H), 7,24-7,16 (m, 4H), 7,12 (ddd, 3H), 7,08 -6,97 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,90 (dd, 1H), 5,18-4,96 (m, 2H), 4,03-3,74 (m, 5H), 3,72 (s, 3H), 3,43 (dt, 3H), 3,35-3,05 (m, 2H), 2,47 (p, 4H), 2,28 (dp, 4H), 1,72 (s, 3H). MS (ESI) m/z 922 (M+H)*.

EXEMPLO 24

[0403]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-[2-(2-metoxietoxi)etil]-10- ([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-illmetoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

[0404]O composto de titulação foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23, substituindo 2-(2-metoxietoxi)etanamina por 2-(4,4-

difluoropiperidin-1-i)etanamina. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,65-8,59 (m, 2H), 7,50-7,38 (m, 5H), 7,31 (dtd, 4H), 7,25-7,07 (m, 2H), 7,00 (qd, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,02-5,88 (m, 1H), 5,54-5,43 (m, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,60-4,39 (m, 2H), 3,95 (dd, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,66-3,55 (m, 4H), 3,53-3,44 (m, 2H), 3,43-3,38 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,03-2,85 (m, 2H), 2,71-2,59 (m, 1H), 1,89 (s, 3H). MS (ES!) m/z 877 (M+H)*.

EXEMPLO 25

[0405]Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-17-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]- 16-0x0-7,8,14,15,16,17-hexa- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 25A

[0406]2-acetoxi-3-(5-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil) propanoato de (R)-etila

[0407]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 11A substituindo o brometo de (3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)zinco (11) (0,5 molar em mistura de éter dietílico) por cloreto de 2-terc-butoxi-2-oxoetilzinco. LC/MS (APCI) m/z 579,3 (M+H)*.

EXEMPLO 25B

[0408]3-(5-(3-(terc-butoxi)-3-o0xo-propil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)-2-hidroxipropanoato de (R)-etila

[0409]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 7L, substituindo o Exemplo 25A pelo Exemplo 7K. LC/MS (APCI) m/z 523,2 (M+H)*.

EXEMPLO 25C

[0410]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(3-(terc- butoxi))-3-oxopropil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil) propanoato de (R)- etila

[0411]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 7M, substituindo pelo Exemplo 25B o Exemplo 7L. LC/MS (APCI) m/z 843,1 (M+H)*.

EXEMPLO 25D

[0412]2-((5-((1S)-4-amino-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- dlpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0413]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 7N, substituindo o Exemplo 25C pelo Exemplo 7M. LC/MS (APCI) m/z 904,0 (M+H)*.

EXEMPLO 25E

[0414]Ácido 3-(3-((R)-2-((5-((1S)-4-amino-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-etoxi-3-o0xopropil)-4-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)netoxi)fenil)|oropanoico

[0415]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 70 substituindo o Exemplo 25D pelo Exemplo 7N. LC/MS (APCI) m/z 848,2 (M+H)*.

EXEMPLO 25F

[0416](7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-0x0-7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6- oxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca|[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[0417]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 7P, substituindo o Exemplo 25E pelo Exemplo 7O. LC/MS (APCI) m/z 830,2 (M+H)*.

EXEMPLO 25G

[0418](7R,21S)-17-(2-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-ilJetil)-19-cloro-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20-metil-16-0x0- 7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,17- triazaciclononadeca [1,2,3-caindeno-7-carboxilato de etila

[0419]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 7Q, substituindo o Exemplo 25F pelo Exemplo 7P. LC/MS (APCI) m/z 1.042,4 (M+H)*.

EXEMPLO 25H

[0420]Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-17-[2-(4-metilpiperazin-1-i1)etil]- 16-0x0-7,8,14,15,16,17-hexa- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico;

[0421]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 9, substituindo o Exemplo 25G pelo Exemplo 7Q. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido- ds) 5 ppm 2,11 (s, 3H), 2,18-2,31 (m, 1H), 2,33-2,45 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,63-2,73 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,87-3,50 (m, 12H), 3,58 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,02-4,14 (m, 1H), 5,08-5,19 (m, 2H), 5,85-5,97 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,01 (td, J =7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,09- 7,22 (m, 5H), 7,30 (d, 1H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,47- 7,55 (m, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,85 (d, 1H). LC/MS (APCI) m/z 928,2 (M+H)*.

EXEMPLO 26

[0422]Ácido (7R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-17-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]- 16-0x0- 7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,17- triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

[0423]O composto de titulação foi obtido como um produto secundário durante a síntese do Exemplo 25H e foi isolado por HPLC de fase reversa preparatória de fase reversa Gilson (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, fase móvel A: ácido triluoroacético 0,1% em água; B: ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrila; gradiente de 10 a 100% de B a A). RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 1,89-2,05 (m, 1H), 2,07-2,19 (m, 1H), 2,32-2,60 (m, 8H), 2,63-2,73 (m, 1H), 2,88-3,51 (m, 12H), 3,71 (s, 3H), 4,08 (dd, 1H), 5,10-5,24 (m, 2H), 6,08 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,79-6,87 (m, 1H), 6,88-6,96 (m, 2H), 6,96-7,03 (m, 1H), 7,07-7,23 (m, 5H), 7,26 (d, 1H), 7,37-7,44 (m, 1H), 7,45 -7,50 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,84 (d, 1H). LC/MS (APCI) m/z 928,2 (M+H)*.

EXEMPLO 27

[0424](5-metil-2-0x0-2H-1,3-dioxol-4-il)metil (7S8,21S)-19-cloro-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[2-(4 -metilpiperazin- 1-il)etil)-15-0x0-7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia- 3,5, 16-triazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7-carboxilato;

[0425]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 21, substituindo pivalato de clorometil por 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-0na. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 1,88 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,97- 3,57 (m, 15H), 3,71 (s, 3H), 3,76 (d, 1H), 4,29-4,39 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,75-4,92 (m, 2H), 4,93-5,04 (m, 2H), 6,47-6,66 (m, 1H)), 6,76 (d, 1H), 6,97-7,30 (m, 10H), 7,40- 7,54 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,70 (d, 1H). LC/MS (APCI) m/z 1.040,3 (M+H)*.

EXEMPLO 28

[0426](5-metil-2-0x0-2H-1,3-dioxol-4-il)metil(7R,21S)-19-cloro-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20-metil-16-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etil]-15-0x0-7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia- 3,5, 16-triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato;

[0427]O composto de titulação foi isolado durante a síntese do Exemplo 27. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 1,88 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,95-3,50 (m, 10H), 3,54-3,66 (m, 5H), 3,71 (s, 3H), 4,21-4,34 (m, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,77-4,90 (m, 2H), 4,91-5,05 (m, 2H)), 6,44-6,59 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,98-7,29 (m, 10H), 7,40-7,52 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,70 (d, 1H). LC/MS (APCI) m/z 1.040,3 (M+H)*.

EXEMPLO 29

[0428]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-15-[[3-(morfolin-4-il)oxetan-3-il]metil)-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

[0429]O composto de titulação foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23, substituindo (3-morfolinooxetan-3-il)|metanamina por 2-(4,4- difluoropiperidin-1-i)etanamina. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,68-8,58 (m, 2H), 7,58-7,35 (m, 3H), 7,35-7,16 (m, 5H), 7,13 (td, 3H), 7,00 (dtd, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,98 (dd, 1H), 5,13 (dd, 2H), 4,28-3,75 (m, 5H), 3,72 (s, 3H), 3,53 (t, 4H), 3,36-3,07 (m, 5H), 2,88 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 2,40 (tt, 4H), 1,77 (s, 3H). MS (ES!) m/z 930 (M+H)*.

EXEMPLO 30

[0430]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-15-[(oxan-4-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9- (meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

[0431]O composto de titulação foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23, substituindo (tetra-hidro-2H-piran-4-il))mnetanamina por 2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)etanamina. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,65

(d, 2H), 7,68-7,39 (m, 3H), 7,37-7,17 (m, 5H), 7,13 (td, 3H), 7,02 (td, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,50-6,36 (m, 1H), 6,10-5,84 (m, 1H), 5,29-5,01 (m, 2H), 4,12 (s, 6H), 3,86 (dt, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,55-3,09 (m, 5H), 1,96-1,73 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,46-1,23 (m, 2H). MS (ES!) m/z 873 (M+H)*.

EXEMPLO 31

[0432]Ácido (7R,20S)-15-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etil]-18-cloro-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxílico;

[0433]O composto de titulação foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23, substituindo 1-(4-(2-aminoetil)piperazin-1-il)etanona por 2- (4, 4-difluoropiperidin-1-il)etanamina. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,65-8,56 (m, 2H), 7,54-7,35 (m, 3H), 7,30-7,18 (m, 5H), 7,19-7,10 (m, 3H), 7,03 (t, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,26-4,93 (m, 2H), 3,94-3,77 (m, 9H), 3,74 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 3,37-3,18 (m, 6H), 3,13 (dd, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,75 (s, 3H). MS (ES!) m/z 929 (M+H)*.

EXEMPLO 32

[0434]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-(2-[(2- metoxietil)(metil)amino]etil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-19-metil- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

[0435]O composto de titulação foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23, substituindo N-(2-metoxietil)- N-metiletano-1,2-diamina por 2- (4 ,4-difluoropiperidin-1-il)etanamina. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,64-8,57 (m, 2H), 7,53-7,38 (m, 3H), 7,25-7,15 (m, 4H), 7,13 (ddd, 3H), 7,03 (t, 2H),

6,72 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,24-4,93 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,73-3,55 (m, 9H), 3,41 (dt, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,27-3,12 (m, 3H), 2,90 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ES!) m/z 890 (M+H)*.

EXEMPLO 33

[0436](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-N-hidroxi-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16- tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxamida;

[0437]A uma solução do Exemplo 1W (25 mg), cloridrato de hidroxilamina (2,1 mg) e hidrato de 1-benzotriazolil (4,5 mg) em N,N-dimetilformamida (0,57 ml) foi adicionada 4-metilmorfolina (0,006 ml) e a reação foi agitado em temperatura ambiente durante 1,5 horas. A reação foi extinta pela adição de ácido acético (0,1 ml!) e água (1 ml). A solução foi purificada por HPLC de fase inversa (coluna PhenomenenexO Luna!“ C18 250 x 50 mm), eluindo com 5 a 85% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético/água ao longo de 30 minutos. As frações contendo o produto foram liofilizadas para fornecer o produto em epígrafe. RMN de *H (500 MHz, dimetilssulfóxido-ds) ô ppm 10,80 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,55- 7,44 (m, 4H), 7,16 (dtd, 8H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 5,98 (dd, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,44-3,39 (m, 8H), 3,22 (dd, 1H), 3,11-3,00 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 1,57 (s, 3H). MS (ESI) m/z 915,4 (M+H)*.

EXEMPLO 34

[0438]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-[2-(4-hidroxipiperidin-1- i)etil)-10-f[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H-

17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico; EXEMPLO 34A

[0439]2-((5-((1S)-3-cloro-4-(1,3-dioxan-2-il)-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(((2-(4-hidroxipiperidin-1- ietil)amino)metil)amino)metil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[0440]A uma mistura do Exemplo 1T (60 mg) em diclorometano (3 ml) e ácido acético (0,3 ml) foi adicionado 1-(2-aminoetil)piperidin-4-0l (10 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (44 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e seca com sulfato de sódio. À filtração e a evaporação do solvente proporcionaram o composto de titulação, o qual foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 1.003,64 (M+H)*.

EXEMPLO 34B

[0441]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-[2-(4-hidroxipiperidin-1- iI)etil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

[0442]A uma mistura do Exemplo 34A (73 mg) em diclorometano (6 ml) e ácido triluoroacético (1 ml) foram adicionadas algumas gotas de água. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila (200 ml) e lavado com mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e seco com sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente deram um resíduo que foi dissolvido em diclorometano (4 ml). Foi adicionado sulfato de magnésio (anidro, 1 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (232 mg). A mistura foi agitada ainda durante 1 hora. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (300 ml) e mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente deram um resíduo que foi dissolvido em tetra- hidrofurano/metanol/água (2:1:1, 4 ml). Foi adicionado hidróxido de lítio mono- hidratado (50 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo, e o resíduo foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (10 ml) e neutralizado com ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa em HPLC Gilson (coluna Phenomenex&, 250 x 50 mm, C18), eluindo com 20% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético em água a 75% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético em água acima de 35 minutos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) & ppm 8,65-8,54 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,23 (dd, 2H), 7,19-7,10 (m, 3H), 7,03 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,22-5,09 (m, 2H), 4,18 (d, 1H), 3,76 (d, 6H), 3,24-3,09 (m, 2H), 2,45 (s, 3H). MS (ESI) m/z 901,3 (M+H)*.

EXEMPLO 35

[0443]Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-15-0x0-16-(2-[4- (2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-ilJetil)-10-1[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4- illmetoxi)-7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

EXEMPLO 35A

[0444](2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)etil)carbamato de terc-butila

[0445]A uma mistura de (2-(piperazin-1-il)etil)carbamato de terc-butila (500 mg) em tetra-hidrofurano (16 ml) foi adicionada trietilamina (221 mg) seguida de triluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (506 mg). A mistura de reação foi agitada a 60 ºC de um dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água e salmoura, seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash?ºº (5 a 18% de metanol em diclorometano, gradiente linear) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 312,1 (M+H)*.

EXEMPLO 35B

[0446]2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)etanamina

[0447]A uma mistura do Exemplo 35A (100 mg) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos e foi concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 212,4 (M+H)*.

EXEMPLO 35C

[0448]2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzaldeído

[0449]O complexo de acetato de potássio seco no forno (4,20 9), bis(pinacolato)diboro (5,98 g), Exemplo 10A (5 g, 21,41 mmol) e complexo de 1,1"- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paládio (II) diclorometano (0,392 g) foram todos colocados em um balão de fundo redondo de 500 ml, seco no forno. Uma coluna seca de vigeroux foi adicionada e o sistema foi inerte com argônio por 45 minutos. Enquanto isso, 2-metiltetra-hidrofurano (107 ml) foi espargido com argônio por 40 minutos e foi transferido para o balão de reação contendo o material. A mistura foi agitada a 90 ºC (externo), que sofreu refluxo na reação. Após 5 horas, a mistura de reação foi resfriada até em temperatura ambiente e foi filtrada através de terra de diatomáceas. O filtrado foi agitado com carvão e gel de tiosilica por 30 minutos e foi filtrado através de uma pequena almofada de gel de sílica para fornecer um filtrado muito mais leve, que foi concentrado por evaporação rotativa. O material foi retomado em diclorometano e purificado por cromatografia em gel de sílica (sistema Grace, 120 g de RediSepO Gold, 0-50% de acetato de etila: heptanos durante 30 minutos) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 10,56 (t, 1H), 7,80-7,65 (m, 2H), 2,65 (d, 3H), 1,38 (d, 13H).

EXEMPLO 35D

[0450]3-(5-(2-(terc-butoxi)-2-0x0etil)-2-((2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)-2-((5-((1S)-3-cloro-4-formil-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- dlpirimidin-4-il)oxi)propanoato de (2R)-etila

[0451]Exemplo 7M (1.000 mg), Exemplo 35C (403 mg), 4-(di-terc-butilfosfino)- N,N-dimetilanilina (19,05 mg), tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0)(32,9 mg) e carbonato de césio (585 mg) foram colocados em um frasco de pressão de 25 ml. O material foi aspirado por 60 minutos soprando nitrogênio sobre o material enquanto se agitava. Enquanto isso, 1,4-dioxano anidro e água foram respectivamente aspersos com agitação por 60 minutos, borbulhando nitrogênio através dos mesmos. O 1,4- dioxano asperso (8,0 ml) e a água (1,0 ml) foram respectivamente transferidos por meio de cânula para o frasco com o material. A mistura de reação foi agitada a 40 ºC por 1 dia. A mistura de reação foi filtrada através de terra de diatomáceas e foi lavada com diclorometano. O filtrado foi concentrado e foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash?*º eluindo com 5 a 65% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 909,2 (M+H)*.

EXEMPLO 35E

[0452]3-(5-(2-(terc-butoxi)-2-0x0etil)-2-((2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4- iNmetoxi)fenil)-2-((5-((1S)-3-cloro-2-metil-4-(((2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1- ietil)amino)metil)fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (2R)-etila

[0453]Uma mistura tampão de pH 4 foi preparada dissolvendo 48 g de ácido acético e 36 g de acetato de sódio tris hidrato em metano! e adicionando metano! para atingir um volume de 1 |. Uma mistura do Exemplo 35D (100 mg) e Exemplo 35B (54,8 mg) em 1,0 ml de mistura de ácido acético/acetato de sódio, pH 4 metano! foi agitada em temperatura ambiente por 25 minutos. Foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (8,29 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. À mistura foi concentrada e foi purificada por cromatografia em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash?%º (1 a 5% de metanol em diclorometano, gradiente linear) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 1104,3 (M+H)*.

EXEMPLO 35F

[0454]Ácido 2-(3-((2R)-2-((5-((1S)-3-cloro-2-metil-4-((2-(4-(2,2,2- trifluoroeti!)))piperazin-1-il)etil)amino)metil)fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il)oxi)-3-etoxi-3-oxopropil)-4-((2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)acético

[0455]A uma mistura do Exemplo 35E (45 mg) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 50 minutos e foi concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 1.048,3 (M+H)*.

EXEMPLO 35G

[0456](7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-15-0x0-16-(2-[4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-ilJetil)-10-([2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il|metoxi)- 7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadeca [1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de etila

[0457]O Exemplo 35F (51 mg) foi dissolvido em diclorometano (4 ml). Então, 1-bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido hexafluorofosfato (18,83 mg), 1-hidroxibenzotriazolo hidrato (3,79 mg), 4- dimetilaminopiridina (4,038 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (0,084 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água. Os orgânicos foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash?8º (1 a 5% de metanol em diclorometano, gradiente linear) para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 1.031,1 (M+H)*.

EXEMPLO 35H

[0458]Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-15-0x0-16-(2-[4- (2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-ilJetil)-10-1[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4- illmetoxi)-7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

[0459]A uma mistura do Exemplo 35G (18 mg) em tetra-hidrofurano (0,26 ml) e metanol (0,26 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (0,262 ml, 1,0 M em água). À mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1 ml) e acidificado com ácido trifluoroacético. A mistura foi purificada em HPLC de Gilson prep (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, 5 a 90% de acetonitrila em água (0,1% de ácido triluoroacético)) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,31 (s, 1H), 8,52-8,41 (m, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,04 (dd, 1H), 6,92—6,75 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,48 (da, 5H), 3,87 (d, 1H), 3,77-3,24 (m, 9H), 3,22— 3,02 (m, 5H), 2,88-2,64 (m, 5H), 1,84 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1002,3 (M+H)*.

EXEMPLO 36

[0460]Ácido (7R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-15-0x0-16-(2-[4- (2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-ilJetil)-10-1[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4- illmetoxi)-7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

[0461]O composto de titulação foi isolado durante a síntese do Exemplo 35G. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,19 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,21-7,12 (m, 2H), 7,02 (dd, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,50 (d, 2H), 6,04 (d, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,48 (td, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,70-3,21 (m, 8H), 3,09 (d, 5H), 2,87-2,63 (m, 6H), 2,31 (s, 3H). MS (ES!) m/z 1.002,2 (M+H)*.

EXEMPLO 37

[0462]Ácido — (7R,20S)-18-cloro-15-[2-(dimetilamino)etil])-1-(4-fluorofenil)-10- 1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-illmetoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

[0463]O composto de titulação foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23, substituindo o N',N'-dimetiletano-1,2-diamina em vez de 2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)etanamina. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,62-8,55 (m, 2H), 7,52-7,39 (m, 4H), 7,25-7,17 (m, 3H), 7,17-7,07 (m, 5H), 7,04-6,93 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,19-4,88 (m, 2H), 3,77 (q, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,63-3,47 (m, 1H), 3,45-3,25 (m, 2H), 3,26-3,01 (m, 3H), 2,87 (s, 6H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI) m/z 846 (M+H)*.

EXEMPLO 38

[0464]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-(3-hidroxipropil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9- (meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 38A

[0465](R)-2-((5-((1S)-3-cloro-4-(1,3-dioxan-2-il)-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il )oxi)-3-(5-(((3-hidroxipropil )amino)mMetil)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etila

[0466]A uma mistura do Exemplo 1T (520 mg) em diclorometano (10 ml) e ácido acético (0,5 ml) foi adicionado 3-amino-1-propanol (134 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (378 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. LC/MS mostrou o produto esperado como um pico principal. À mistura foi diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e seca com sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente proporcionaram o composto de titulação, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 934,2 (M+H)*.

EXEMPLO 38B

[0467]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-(3-hidroxipropil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9- (meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico;

[0468]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 34B, substituindo o Exemplo 34A pelo Exemplo 38A. RMN de 'H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,73-8,57 (m, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,54-7,44 (m, 4H), 7,21- 7,13 (m, 6H), 7,09-7,02 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,31-5,02 (m, 2H), 4,22 (d, 20H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (s, 4H), 3,20 (d, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). MS (ESI) m/z 832,2 (M+H)*.

EXEMPLO 39

[0469]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-15,19-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6- oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 39A

[0470]2-((5-((1S)-3-cloro-4-formil-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- dlpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(((3-hidroxipropil)amino)metil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iNmetoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[0471]O Exemplo 38A (320 mg) foi dissolvido em uma mistura de ácido trifluoroacético/tetra-hidrofurano/água (3/3/0,5). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 ml), lavado com mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e seco com sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente proporcionaram o composto de titulação, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 934,2 (M+H)*.

EXEMPLO 39B

[0472](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-(3-hidroxipropil)-10-([2-(2- metoifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9- (meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[0473]O Exemplo 39A (320 mg) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e foi adicionado sulfato de magnésio anidro (1,75 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (232 mg). A mistura foi agitada ainda durante 1 hora. A mistura de reação foi adicionada a um acetato de etila (300 ml) e mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o composto de titulação. MS (ESI) m/z 860,1 (M+H)*.

EXEMPLO 39C

[0474](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-15,19-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-o0xa- 2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de etila

[0475]A uma mistura de dimetilsulfóxido (0,5 ml) em diclorometano (5 ml) a - 78 “ºC foi adicionado cloreto de oxalila (0,2 ml). A mistura foi agitada 20 minutos a -78 ºC, e uma mistura do Exemplo 39B (300 mg) em diclorometano (5 ml) foi adicionada através de uma seringa. Após 40 minutos, trietilamina (0,5 ml) foi adicionada à mistura. A mistura foi agitada de um dia para o outro e a temperatura foi deixada subir em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com água e salmoura e seca com sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente proporcionaram o composto de titulação como um componente menor, que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 858,1 (M+H)*.

EXEMPLO 39D

[0476]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-15,19-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6- oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

[0477]A uma mistura do Exemplo 39C (256 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml) e metanol (5 ml) e água (5 ml) foi adicionado LiOH mono-hidratado (120 mg). A mistura foi agitada durante 20 minutos a O ºC. A mistura de reação foi acidificada com ácido trifluoroacético e foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (12 ml) e purificado por cromatografia de fase reversa em uma HPLC Gilson (PhenomenexO, coluna 250 x 50 mm, C18), eluindo com 20 a 75% de acetonitrila em água (0,1 % de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,69-8,58 (m, 2H), 7,60- 7,43 (m, 5H), 7,37-7,10 (m, 11H), 7,05 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,09-5,98 (m, 1H), 5,30-4,99 (m, 3H), 4,68-4,18 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 1,64 (s, 3H). MS (ES!) m/z 788,2 (M+H)*.

EXEMPLO 40

[0478]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2- tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 40A

[0479](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia- 3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[0480]O Exemplo 40A foi isolado como um produto menor durante a síntese do Exemplo 39C. MS (ESI) m/z 802,2 (M+H)*.

EXEMPLO 40B

[0481]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2- tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

[0482]A uma mistura do Exemplo 40A (256 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml), metanol (5 ml) e água (5 ml) foi adicionado LiOH (120 mg). A mistura foi agitada durante 20 minutos a O “ºC. A mistura de reação foi acidificada com ácido trifluoroacético e foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (12 ml) e foi purificado por cromatografia de fase reversa em HPLC Gilson (PhenomenexO, 250 x 50 mm, coluna C18), eluindo com 20 a 75% de acetonitrila em água (0,1% ácido trifluoroacético) durante 35 minutos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,67 (s, 2H), 8,75 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,32-7,25 (m, 4H), 7,23-7,13 (m, 3H), 7,09-6,97 (m, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,12 (dd, 1H), 5,37-5,09 (m, 2H), 4,36 (dd, 2H), 4,09 (d, 1H), 3,77 (s, 5H), 3,18 (dd, 1H), 1,94 (s, 3H). MS (ES!) m/z TT4,1 (M+H)*.

EXEMPLO 41

[0483]Ácido (7R,20S)-18-cloro-15-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)etil])-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifeil)pirimidin-4-il]netoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 41A

[0484]2-((5-((1S)-3-cloro-4-(1,3-dioxan-2-il)-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(((2-hidroxietil)amino)Mmetil)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[0485]A uma mistura do Exemplo 17 (300 mg) em diclorometano (6 ml) e ácido acético (0,5 ml) foi adicionada etanolamina (64 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (220 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura foi diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e seca com sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente proporcionaram o composto de titulação, que foi usado na última etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 920,1 (M+H)*.

EXEMPLO 41B

[0486]3-(5-(((terc-butoxicarbonil)(2-hidroxietil)amino)mMetil)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)-2-((5-((1S)-3-cloro-4-(1,3-dioxan-2-il)-2- metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (2R)-etila

[0487]A uma mistura do Exemplo 41A (400 mg) em diclorometano (10 ml) foi adicionado di-terc-butildicarbonato (190 ma). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com mistura aquosa de HCl a 1N, mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura e seca com sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente proporcionaram o composto de titulação, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 1.020,33 (M+H)*.

EXEMPLO 41C

[0488]3-(5-(((terc-butoxicarbonil)(2-0x0etil)amino)metil)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)-2-((5-((1S)-3-cloro-4-(1,3-dioxan-2-il)-2- metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (2R)-etila

[0489]A uma mistura de dimetilsulfóxido (0,5 ml) em diclorometano (5 ml) a - 78 “C foi adicionado cloreto de oxalila (0,2 ml). A mistura foi agitada durante 20 minutos a -78 ºC, e uma mistura do Exemplo 41B (650 mg) em diclorometano (10 ml) foi adicionada através de uma seringa. Após 40 minutos, trietilamina (0,5 ml) foi adicionada à mistura e a mistura foi agitada de um dia para o outro, a medida que a temperatura aumenta até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com água e salmoura e seca com sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente proporcionaram o composto de titulação, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 1018,0 (M+H)*.

EXEMPLO 41D

[0490]2-((5-((1S)-3-cloro-4-formil-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(((2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)etil)amino)metil)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[0491]A uma mistura do Exemplo 41C (53 mg) em diclorometano (2 ml) foi adicionada 1-ciclopropilpiperazina (24 mg). A mistura foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (33 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com água e salmoura e seca com sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o composto de titulação, que foi usado na próxima reação sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 1027,4 (M+H)*.

EXEMPLO 41E

[0492]Ácido (7R,20S)-18-cloro-15-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)etil]-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifeil)pirimidin-4-il]metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico;

[0493]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 34B, substituindo o Exemplo 34A pelo Exemplo 41D. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,65 (d, 1H), 7,58-7,44 (m, 3H), 7,34-7,11 (m, 7H), 7,05 (t, 1H), 6,86-6,77 (m, 4H), 6,46-6,39 (m, 3H), 5,94 (dd, 1H), 5,24-5,00 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,46-2,94 (m, 18H), 1,76 (s, 3H), 1,24 (s, 1H), 0,69-0,53 (m, 5H). MS (ES!) m/z 926,3 (M+H)*.

EXEMPLO 42

[0494]Ácido (7R,20S)-18-cloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-19- metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1-(prop-1-in-1-11)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico; EXEMPLO 42A

[0495]5,6-diiodotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

[0496]Um balão de fundo redondo de 2 L de 4 gargalos foi equipado com agitação mecânica, condensador de refluxo e termopar/JKEM e colocado em banho de gelo. Ácido acético (175 ml), ácido sulfúrico (5,18 ml) e água (36 ml) foram adicionados com agitação. A temperatura interna era de cerca de 14 ºC. Exemplo 1A (50 g), ácido periódico (20,9 g) e iodo (48 g) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi levemente endotérmica. O banho de gelo foi removido. Foi adicionado um manto de aquecimento e a mistura de reação foi aquecida a 60 ºC e foi agitada por 1 hora. No meio, a temperatura subiu para 68 a 69 ºC. O manto de aquecimento foi removido e a temperatura permaneceu em 68 a 70 “C sem aquecimento externo (cuidado). LC/MS de uma alíquota indicou um único pico correspondente ao produto. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente (colocada em banho de gelo novamente para agilizar) e a suspensão resultante foi filtrada, lavada com 5:1 ácido acético:água (três vezes) e éter dietílico (cinco vezes) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 12,60 (s, 1H), 8,13 (d, 1H). MS (ESI) m/z 405,0 (M+H)*.

EXEMPLO 42B

[0497]4-cloro-5,6-di-iodotieno[2,3-d]pirimidina

[0498]Um balão de 250 ml equipado com agitação magnética, manta de aquecimento, sonda de temperatura e condensador de refluxo em um borbulhador de nitrogênio foi carregado com oxicloreto de fósforo (57,3 ml) e N, N-dimetilanilina (17,64 ml). À mistura foi adicionado o Exemplo 42A (56,22 g) durante 5 minutos. A suspensão resultante foi aquecida a 105 ºC, quando a reação se tornou difícil de agitar. A mistura foi aquecida durante 0,5 hora e o calor foi desligado. O material foi dividido o melhor possível e transferido para um funil de Buchner com heptanos. O material foi pressionado e lavado com heptanos até a maior parte da cor muito escura ser filtrada para um frasco de filtro, deixando um material mais leve. O material foi escavado lentamente em água gelada com agitação rápida (1,2 ºC, 600 ml) e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A suspensão foi filtrada e o material foi lavado com água e separadamente com éter dietílico (200 ml). O material foi seco ao ar para fornecer o composto de titulação, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,9 (s, 1H).

EXEMPLO 42C

[0499]4-cloro-5-iodo-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-a]pirimidina

[0500]Exemplo 42B (22 g), iodeto de cobre (i) (0,992 g) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (1,828 g) foram inertizados com gás argônio em um balão de fundo redondo por cerca de 20 minutos. Adicionou-se N,N-di-isopropilamina (207 ml) e a mistura foi aspersa com argônio durante cerca de 10 minutos. O prop-1-ino (2,087 g) foi borbulhado através da reação, e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro sob argônio. A mistura de reação foi concentrada e o material foi triturado com água, filtrado e seco ao ar para fornecer o composto de titulação. MS (DCI) m/z 334,8 (M+H)*.

EXEMPLO 42D

[0501]3-(5-formil-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)-2-((5-iodo-6- (prop-1-in)-1-il)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (R)-etila

[0502]Uma mistura do Exemplo 10 (865 mg), carbonato de césio (323 mg) e Exemplo 42C (663 mg) em 20 ml de terc-butanol foi aquecida a 65 ºC por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até em temperatura ambiente e repartida entre água e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 40-80% de acetato de etila em heptanos, para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 735,0 (M+H)*.

EXEMPLO 42E

[0503]2-((5-((1S)-3-cloro-4-(1,3-dioxan-2-i1)-2-metilfenil))-6-(prop-1-in-1- iDNtieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-formil-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iN)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[0504]Um balão de fundo redondo carregado com o Exemplo 42D (760 mg), Exemplo 1S (420 mg), carbonato de césio (1.011 mg) e bis(di- terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (11) (73,3 mg) foi evacuado e preenchido com nitrogênio por 2 ciclos. Foram adicionados tetra-hidrofurano anidro (12 ml) e água desgaseificada (4 ml). A mistura resultante foi aspersa com nitrogênio por 10 minutos e foi aquecida a 65 ºC por 5 horas. A mistura foi repartida entre acetato de etila e salmoura. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 60-90% de acetato de etila em heptanos, para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 819,2 (M+H)*.

EXEMPLO 42F

[0505]2-((5-((1S)-3-cloro-4-formil-2-metilfenil)-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3- dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-formil-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[0506]Uma mistura do Exemplo 42E (670 mg) em 6 ml de diclorometano foi tratada com 10 ml de ácido trifluoroacético e 20 gotas de água em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada. A mistura foi resfriada com um banho de água gelada e o resíduo foi neutralizado lentamente com uma mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi repartida entre salmoura e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e filtradas. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto de titulação, que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 761,2 (M+H)*.

EXEMPLO 42G

[0507](7R,20S)-18-cloro-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-illmetoxi)-19-metil- 15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1-(prop-1-in-1-11)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca [1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de etila

[0508]A uma mistura do Exemplo 42F (100 mg) em 13 ml de diclorometano a O ºC foram adicionados 50 mg de peneiras moleculares 4À e triacetoxiboro-hidreto de sódio (84 mg) seguido de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina (19,68 ul). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e foi repartida entre mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e diclorometano. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 5-12% de metanol em diclorometano, para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 872,3 (M+H)*.

EXEMPLO 42H

[0509]Ácido (7R,20S)-18-cloro-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-19- metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1-(prop-1-in-1-i1)-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico;

[0510]Uma mistura do Exemplo 42G (35 mg) em 0,5 ml de tetra-hidrofurano e 0,5 ml de metanol foi tratada com hidróxido de lítio (602 ul, mistura aquosa a IN) À mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, ajustada a pH = 6 com HC1 aquoso a 1 N sob resfriamento com um banho de água gelada e extraída com acetato de etila (três vezes). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 75% de acetonitrila em água com 1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto em epígrafe como um sal de ácido trifluoroacético, que era uma mistura de dois atropisômeros na proporção de 3:1 com base em RMN de *H. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,69-8,50 (m, 2H), 7,57-7,42 (m, 3H), 7,29- 7,11 (m, 4H), 7,04 (t, 1H), 6,85 (d, 0,75H), 6,78 (d, 0,25H), 6,65 (d, 0,25H), 6,53 (d,

0,75H), 5,92-5,81 (m, 1H), 5,22-5,00 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,70-2,95 (m, 14H), 2,78 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,86 (s, 3H). MS (ESI) m/z 844,4 (M+H)*.

EXEMPLO 43

[0511]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-15-(2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-ilJetil)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxílico;

[0512]O composto de titulação foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23, substituindo o Exemplo 35B por 2-(4,4-difluoropiperidin-1- i)etanamina. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,66-8,61 (m, 2H), 7,54-7,36 (m, 3H), 7,29-7,11 (m, 7H), 7,09-6,99 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,24-4,95 (m, 2H), 4,05-3,75 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,60 (d, 1H), 3,48- 3,05 (m, 11H), 2,97-2,81 (m, 5H), 1,76 (s, 3H). MS (ESI) m/z 969 (M+H)*.

EXEMPLO 44

[0513] 18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-19- metil-15-[2-(piperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H-17,20-eteno-13,9-(meteno)- 6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de (7R,20S)- etila;

[0514]A uma mistura do Exemplo 1T (200 mg) em diclorometano (10 ml) foi adicionado 4-(2-aminoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (84 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (104 mg) e peneiras moleculares 4À (250 mg). À mistura de reação foi agitada de um dia para o outro e foi extinta pela adição de mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e foi adicionado ácido trifluoroacético (5 ml). Após 1 hora, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Zorbax C-18, 10 a 50% de acetonitrila em água contendo 0,1% v/v de ácido triluoroacético) para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,01 (s, 1H), 8,77-8,56 (m, 2H), 7,63-7,37 (m, 3H), 7,34- 7,08 (m, 8H), 7,03 (td, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,32-4,88 (m, 2H), 4,46-3,84 (m, 6H), 3,74 (s, 3H), 3,61-3,35 (m, 2H), 3,20 (dt, 8H), 3,04 (q, 4H), 1,75 (s, 3H), 1,00 (t, 3H). MS (ESI) m/z 915 (M+H)*.

EXEMPLO 45

[0515]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofneil)-15-[2-(3-hidroxipirrolidin-1- iI)etil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico EXEMPLO 45A

[0516]2-((5-((1S)-3-cloro-4-formil-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- dlpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(((2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etil)amino)metil)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[0517]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 41D substituindo 1-ciclopropilpiperazina por pirrolidin-3-ol. MS (ESI) m/z 988,42 (M+H)*.

EXEMPLO 45B

[0518]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofneil)-15-[2-(3-hidroxipirrolidin-1- i)etil)-10-f[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H-

17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico

[0519]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 34B, substituindo o Exemplo 34A pelo Exemplo 45A. RMN de 'H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,71-8,58 (m, 2H), 7,57-7,36 (m, 3H), 7,28-7,12 (m, 7H), 7,10-6,96 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,92 (dd, 1H), 5,23-4,97 (m, 2H), 4,46 (h, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,29-3,08 (m, 3H), 2,17 (s, 2H), 1,90 (dt, 1H), 1,75 (s, 3H). MS (ES!) m/z 887,3 (M+H)*.

EXEMPLO 46

[0520]Ácido (7R,20S)-18-cloro-15-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-1-(prop-1-in-1-il)-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico EXEMPLO 46A

[0521](7R,20S)-18-cloro-15-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etil])-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-1-(prop-1-in-1-11)-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca [1,2,3-cdindeno- 7-carboxilato de etila

[0522]A uma mistura do Exemplo 42F (100 mg) em 13 ml de diclorometano foram adicionadas peneiras moleculares 4À (50 mg), triacetoxiboro-hidreto de sódio (61,3 mg) e uma mistura de 1-(2-aminoetil)piperidin-4-0l (18,94 mg) em 1 ml de diclorometano. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e dividida entre mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e diclorometano. À fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e filtradas. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 30 a 60% de metanol em diclorometano, para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 873,4 (M+H)*.

EXEMPLO 46B

[0523]Ácido (7R,20S)-18-cloro-15-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-19-metil-1-(prop-1-in-1-il)-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico

[0524]Uma mistura do Exemplo 46A (35 ma) em 0,5 ml de tetra-hidrofurano e 0,5 ml de metanol foi tratada com LiOH (601 ul, mistura aquosa IN). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com 10 ml de água e o pH foi ajustado para cerca de 5-6 com ácido acético. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 60 ml), lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi retomado em 2 ml de N,N- dimetilformamida e purificado por HPLC de fase reversa (5 a 75% de acetonitrila em água com 1% de ácido trifluoroacético para fornecer o composto de titulação e o Exemplo 47 como atropisômeros separáveis. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido- des) 5 ppm 8,65 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,53-7,42 (m, 4H), 7,22-7,11 (m, 3H), 7,08-6,99 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,84 (dd, 1H), 5,18-4,96 (m, 2H), 3,95 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,82-3,0 (m, 16H), 1,97 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z 845,6 (M+H)*.

EXEMPLO 47

[0525]Ácido (7R,20R)-18-cloro-15-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etil]-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-1-(prop-1-in-1-11)-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico

[0526]O composto de titulação foi isolado durante a síntese do Exemplo 46B. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-des) 5 ppm 8,60 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,52-7,41 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (dt, 3H), 6,91 (d, 1H), 6,76 (t, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,22 (d, 1H), 3,85-3,02 (m, 16H), 3,73 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z 845,6 (M+H)*.

EXEMPLO 48

[0527]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-15-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil])-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico

[0528]O composto de titulação foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23, substituindo 2-(1-metilpiperidin-4-il)etanamina por 2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)etanamina. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 8,63 (d, 2H), 7,71-7,38 (m, 3H), 7,40-7,10 (m, 9H), 7,04 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,31-4,96 (m, 2H), 4,69-4,15 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,74-3,62 (m, 4H), 3,52-3,06 (m, 4H), 3,00-2,68 (m, 5H), 2,04-1,81 (m, 4H), 1,70 (s, 3H), 1,44 (t, 2H). MS (ES!) m/z 900 (M+H)*.

EXEMPLO 49

[0529]Ácido (7R16R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofneil)-10-f1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico Exemplo 49A

[0530]4-cloro-6-iodofuro[2,3-dpirimidina

[0531]A uma mistura de 4-clorofuro[2,3-d]pirimidina (1 g) em tetra-hidrofurano (30,8 ml) a -78 “C foi adicionada di-isopropilamida de lítio (1 M em tetra- hidrofurano/hexano, 7,1 ml) durante -5 minutos, e a mistura foi agitada a -78 ºC durante 1 hora. Uma mistura de iodo (1,8 g) em tetra-hidrofurano (15,4 ml) foi adicionada durante 10 minutos e a mistura de reação agitada. O banho de arrefecimento foi removido após 15 minutos e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi extinta com 10% de mistura de tiossulfato de sódio, resfriada a 0 ºC e agitada durante 1 hora. À mistura foi filtrada e o material foi lavado com água e pentano e seco sob vácuo para fornecer o composto de titulação. MS(ESI) m/z 281,0 (M+H)*.

EXEMPLO 49B

[0532]4-cloro-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidina

[0533]Dois frascos para micro-ondas de 20 ml foram carregados com o Exemplo 49A (770 mg) ácido (4-fluorofenil)borônico (500 mg), tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (50 mg) e 2-di-terce-butilfosfino-2'-4'-6"-tri- isopropilbifenila (47 mg) e purgado com nitrogênio durante 30 minutos. Tetra- hidrofurano (8,8 ml) e água (2,2 ml) foram purgados com nitrogênio e adicionados aos frascos. Cada frasco foi aquecido sob irradiação de micro-ondas (Biotage€O Initiator) por 2 horas a 80 ºC. As reações foram resfriadas, combinadas, diluídas com diclorometano, lavadas com água duas vezes e lavadas com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco CombiflashO&O Rf + (0-20% de acetato de etila em heptanos) para fornecer o composto de titulação. MS(ESI) m/z 249,3 (M+H)*.

EXEMPLO 49C

[0534]5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-apirimidina

[0535]A uma mistura do Exemplo 49B (1,2 g) em N, N-dimetilformamida (23,5 ml) em temperatura ambiente foi adicionada N-bromossuccinimida (1,2 g) e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (3 vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco CombiflashO Rf + (0 a 15% de acetato de etila em heptanos) para fornecer o composto de titulação. MS(ESI) m/z 329,0 (M+H)*.

EXEMPLO 49D

[0536]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)- etila

[0537]A uma mistura do Exemplo 49C (200 mg) e Exemplo 68B (330 mg) em terc-butanol (6,1 ml) foi adicionado carbonato de césio (600 mg) e a mistura de reação foi aquecida a 65 ºC por 4 horas. Após arrefecimento, removeu-se algum terc-butanol sob vácuo e a mistura foi diluída com água e salmoura. A mistura foi extraída com acetato de etila (três vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflashê Rf + (5-60% de acetato de etila em heptanos) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 829,2 (M+H)*.

EXEMPLO 49E

[0538]2-((5-(4-((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-(4-metilpiperazin-1- il)propan-2)-il)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-

(5-((terc-butildimetilsilil))oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) netoxi)fenil)oropanoato de (2R)-etila

[0539]A um frasco contendo o Exemplo 49D (200 mg), Exemplo 64K (230 mg), carbonato de césio (240 mg) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (17 mg) foi adicionado tetra-hidrofurano desgaseificado (24 ml) e água (600 ul), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. À mistura de reação foi adicionado sal de amônio do ácido 1-pirrolidinocarboditioico (4 mg) e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada com terra de diatomáceas, lavando com acetato de etila. O filtrado foi diluído com água e salmoura e extraído com acetato de etila (três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash& Rf + (0-6% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 1.350,5 (M+H)*.

EXEMPLO 49F

[0540]3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iNmetoxi)fenil)-2-((5-(3-cloro-4-(((R)-1-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il)oxi)- 2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (2R)-etila

[0541]A uma mistura do Exemplo 49E (150 mg) em diclorometano (600 ul) e metanol (600 ul) foi adicionado ácido fórmico (630 ul) e a mistura de reação foi agitada por 90 minutos. A mistura de reação foi temperada lentamente com a mistura saturada de bicarbonato de sódio e foi extraída com acetato de etila (três vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer o composto de titulação que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 1.047,3 (M+H)*.

EXEMPLO 49G

[0542]2-((5-(3-cloro-4-(((R)-1-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2- il)oxi)oxi)-2)-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi-2-((2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[0543]A uma mistura do Exemplo 49F (114 mg) em tetra-hidrofurano (1 ml) em temperatura ambiente adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em tetra- hidrofurano, 330 ul), e a mistura de reação foi deixada a agitar durante 40 minutos. À mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio saturado e extraída com acetato de etila (três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash& Rf + (1 a 10% de metanol em diclorometano) seguido por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'" (250 x 50 mm, 10 um) (5 a 75% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético). As frações contendo o produto foram combinadas e neutralizadas com bicarbonato de sódio saturado. A mistura foi extraída com diclorometano (três vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer o composto de titulação como uma mistura de atropisômeros contendo uma quantidade desconhecida de sal de tetrabutilamônio. MS (ESI) m/z 933,4 (M+H)*.

EXEMPLO 49H

[0544](7 R,16R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7- carboxilato de etila

[0545]A uma mistura do Exemplo 49G (57 mg) em tolueno (6,1 ml) foi adicionada trifenilfosfina (48 mg) seguida de N,N,N' N'-tetrametilazodicaboxamida (32 mg), e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de inversão de fases sobre um Gilson PLC 2020 utilizando uma coluna Luna 'Y (250 x 50 mm, 10 um) (5 a 70% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 915,4 (M+H)*.

EXEMPLO 49!

[0546]Ácido (7R,16R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofneil)-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[0547]A uma mistura do Exemplo 49H (39 mg) em tetra-hidrofurano (375 ul) e metanol (375 ul) foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio (16 mg) em água (375 ul), e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi extinta com ácido trifluoroacético (65 ul) e foi purificado por HPLC de inversão de fases sobre um Gilson PLC 2020 utilizando uma coluna Luna'Y (250 x 50 mm, 10 um) (5 a 65% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,85 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,57-7,40 (m, 4H), 7,30-7,17 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 5,61 (dd, 1H), 5,25-5,08 (m, 3H), 4,32-4,24 (m, 1H), 4,13 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,08-2,90 (m, 2H), 2,81 (s, 3H) 2,76-2,63 (m, 1H), 2,43 (s, 3H). MS (ESI) m/z 887,3 (M+H)*.

EXEMPLO 50

[0548]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-15-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico

[0549]A uma mistura do Exemplo 1T (65 mg) em diclorometano (2 ml) foi adicionada 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina (24 mg). A mistura foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente antes da adição de triacetoxiboro- hidreto de sódio (33 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com água e salmoura e seca com sulfato de sódio. A evaporação do solvente deu o produto bruto, que foi dissolvido em diclorometano (8 ml), ácido trifluoroacético (2 ml) e algumas gotas de água. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 ml) e lavado com mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) e salmoura e seco com sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente deram um resíduo que foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 ml). Foi adicionado decaborano (30 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. À mistura de reação foi adicionada a uma mistura de metanol (10 ml) e HC1 aquoso IN (30 ml) e foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi basificada com sólida K2COs, diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com uma mistura de bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, e seca com sulfato de sódio. A filtração e a evaporação do solvente deram um resíduo que foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 ml), metanol (2 ml) e água (2 ml). Foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (50 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A LC/MS mostrou que a saponificação estava completa e a mistura foi acidificada com ácido trifluoroacético e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (8 ml) e purificado por cromatografia de fase reversa em uma HPLC Gilson (PhenomenexGO, coluna 250 x 50 mm, C18), eluindo com 20 a 80% de acetonitrila em água (0,1 % de ácido trifluoroacético) durante 35 minutos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido- ds) 5 ppm 8,64 (q, 2H), 7,57-7,43 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,28-7,21 (m, 3H), 7,19-7,11 (m, 4H), 7,05 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,23-4,88 (m, 2H), 4,43- 4,02 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,29-3,10 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,71 (s, 2H), 2,10 (s, 2H), 1,71 (s, 3H). MS (ESI) m/z 914,3 (M+H)*.

EXEMPLO 51

[0550]Ácido (7R,21S)-19-cloro-16-[2-(4 4-difluoropiperidin-1-il)etil)-1-(4- fluorofenil)-20-metil-15-0x0-10-([2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]|metoxi)- 7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 51A

[0551](R)-3-(5-(2-(terc-butoxi)-2-0x0etil)-2-((2-(3,3,3- trifluoropropoxi)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)-2-((5-((1 S)-3-cloro-4-((2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)etil)amino)metil)amino)metil)-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il )oxi)propanoato de etila

[0552]O composto de titulação foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 35E, substituindo o Exemplo 35B por 2-(4,4-difluoropiperidin- 1-i)etan-1-amina. MS (APCI) m/z 1.057,42 (M)*.

EXEMPLO 51B

[0553]Ácido (R)-2-(3-(2-((5-(1S)-3-cloro-4-((2-(4 ,4-difluoropiperidin-1- ietil)amino)metil)))-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-etoxi- 3-oxopropil)-4-((2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)acético

[0554]O composto de titulação foi produzido de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 35F, substituindo o Exemplo 51A pelo Exemplo 35E.

EXEMPLO 51C

[0555](7R,21S)-19-cloro-16-[2-(4 ,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-1-(4-fluorofenil)- 20-metil-15-0x0-10-f1[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)-7,8,14,15,16,17- hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxilato de etila

[0556]O composto de titulação foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para 35G, substituindo o Exemplo 51B pelo Exemplo 35F. MS (APCI) m/z

1.001,2 (M+H)*.

EXEMPLO 51D

[0557]Ácido (7R,218S)-19-cloro-16-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil]-1-(4- fluorofenil)-20-metil-15-0x0-10-([2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)- 7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[0558]O composto de titulação foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para 35H, substituindo o Exemplo 51C pelo Exemplo 35G. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 9,68 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,16 (t, 2H), 7,04 (dd, 1H), 6,86-6,76 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,69-6,54 (m, 2H), 4,91 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,55-4,40 (m, 5H), 3,88 (d), 3,70-3,02 (m, 13H), 2,82 (qt, 2H), 2,44- 2,21 (m, 2H), 1,86 (s, 3H). MS (ESI) m/z 955,2 (M+H)*.

EXEMPLO 52

[0559]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-(3-[4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il]propil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il])metoxi)-19-metil- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico

[0560]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 50, substituindo 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina por 2-(4-(3- aminopropil)piperazin-1-il)etanol. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 8,73- 8,61 (m, 2H), 7,56-7,45 (m, 4H), 7,35-7,12 (m, 12H), 7,05 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,27-4,99 (m, 2H), 4,49-4,10 (m, 6H), 3,75 (d, 6H), 3,24-3,04 (m, 6H), 2,79 (d, 3H), 2,12 (dd, 3H), 1,72 (s, 3H). MS (ESI) m/z 944,2 (M+H)*.

EXEMPLO 53

[0561]Ácido (7R,21R)-19-cloro-16-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil)-1-(4- fluorofneil)-20-metil-15-0x0-10-([2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]|metoxi)- 7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[0562]O composto de titulação foi isolado como um componente menor durante a síntese do Exemplo 51D. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,56 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 7,03 (dd, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,52-4,43 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,88-3,00 (m, 15H), 2,80 (qt, 2H), 2,31 (s, 3H). MS (ESI) m/z 955,2 (M+H)*.

EXEMPLO 54

[0563]Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(2-[4- (metanossulfonil)piperazin-1-ilJetil)-20-metil-15-0x0-10-1[2-(3,3,3-

trifluoropropoxi)pirimidin-4-illmeoxi)-7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 54A

[0564](R)-3-(5-(2-(terc-butoxi)-2-0x0etil)-2-((2-(3,3,3- trifluoropropoxi)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)-2-((5-((1 S)-3-cloro-2-metil-4-((2-(4- (metilsulfonil)piperazin-1-il)etil)amino)metil)fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-il)oxi)propanoato de etila

[0565]O composto de titulação foi produzido de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 35E, substituindo o Exemplo 35B por 2-(4- (metilsulfonil)piperazin-1-il)etan-1-amina. MS (APCI) m/z 1.100,5 (M+H)*.

EXEMPLO 54B

[0566]Ácido (R)-2-(3-(2-((5-((S)-3-cloro-2-metil-4-(2-(4- (metilsulfonil)piperazin-1-il)))etil)amino)metil)fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- dlpirimidin-4-il)oxi)-3-etoxi-3-oxopropil)-4-((2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4- il)metoxi)fenil) acético

[0567]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 35F, substituindo pelo Exemplo 54A o Exemplo 35E. MS (APCI) m/z 1.044,2 (M+H)*.

EXEMPLO 54C

[0568](7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(2-[4-(metanossulfonil)piperazin- 1-ilJetil)-20-metil-15-0x0-10-([2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]|metoxi)- 7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[0569]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 35G, substituindo o Exemplo 54B pelo Exemplo 35F. MS (APCI) m/z 1.026,2 (M+H)*.

EXEMPLO 54D

[0570]Ácido (7R,218S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(2-[4- (metanossulfonil)piperazin-1-ilJetil)-20-metil-15-0x0-10-1[2-(3,3,3- trifluoropropoxi)pirimidin-4-illmeoxi)-7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico;

[0571]O composto de titulação foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para 35H, substituindo o Exemplo 54C pelo Exemplo 35G. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-des) 5 ppm 9,52 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 7,04 (dd, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,71-6,48 (m, 2H), 4,90 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,48 (qp, 5H), 3,88 (d, 1H), 3,60-3,36 (m, 15H), 3,04 (s, 3H), 2,82 (at, 2H), 1,88 (s, 3H). MS (ESI) m/z 998,3 (M+H)*.

EXEMPLO 55

[0572]Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-15-0x0-16-[2-(3- oxopiperazin-1-il)etil]-10-([2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)- 7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 55A

[0573](R)-3-(5-(2-(terc-butoxi)-2-0x0etil)-2-((2-(3,3,3- triluoropropoxi)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)-2-((5-((1S)-3-cloro-2-metil-4-((2-(3- oxopiperazin-1-il)etil)amino)metil)amino)metil)fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- dpirimidin-4-il)oxi)propanoato de etila

[0574]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 35E, substituindo o Exemplo 35B por 4-(2-aminoetil)piperazin-2-ona. MS (APCI) m/z

1.036,3 (M+H)*.

EXEMPLO 55B

[0575]Ácido (R)-2-(3-(2-((5-((S)-3-cloro-2-metil-4-(2-(3-0xopiperazin-1- iNetil)>amino)amino)))metil)fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)-3-etoxi-3- oxopropil)-4-((2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il)metoxi)fenil) acético

[0576]O composto de titulação preparado como descrito no Exemplo 35F, substituindo o Exemplo 55A pelo Exemplo 35E. MS (APCI) m/z 980,2 (M+H)*.

EXEMPLO 55C

[0577](7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-15-0x0-16-[2-(3- oxopiperazin-1-il)etil]-10-f[[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)- 7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[0578]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 35G, substituindo o Exemplo 55B pelo Exemplo 35F. MS (APCI) m/z 962,01 (M+H)*.

EXEMPLO 55D

[0579]Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-15-0x0-16-[2-(3- oxopiperazin-1-il)etil]-10-f[[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]metoxi)- 7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[0580]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 35H, substituindo pelo Exemplo 55C o Exemplo 35G. RMN de 'H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô pom 8,50 (s, 1H), 8,48-8,44 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,26 (q, 2H), 7,21-7,13 (m, 2H), 7,04 (td, 1H), 6,69-6,40 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,67 (d, 1H), 4,56- 4,35 (m, 4H), 3,97-3,77 (m, 2H), 3,68-2,97 (m, 12H), 2,96- 2,86 (m, 2H), 2,81 (ddt, 2H), 1,85 (s, 3H). MS (ESI) m/z 934,2 (M+H)*.

EXEMPLO 56

[0581]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-15-(2-[4-(metilamino)piperidin-1-ilJetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico; EXEMPLO 56A

[0582]Carbamato(1-(2-(((benziloxi)carbonil)amino)etil)piperidin-4-il) )(metil) de terc-butila

[0583]A uma mistura de (2-bromoetil)carbamato de benzila (500 mg) em N,N- dimetilformamida (5 ml) foi adicionada trietilamina e (piperidin-4-il)carbamato de terc- butilmetila (623 mg). A mistura foi aquecida a 50 ºC de um dia para o outro. À cromatografia em camada fina mostrou que o material de partida foi consumido. À mistura de reação foi extinta com mistura de bicarbonato de sódio e foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A fase orgânica foi concentrada e foi purificada por cromatografia em gel de sílica num sistema CombiFlashO&O Teledyne Isco eluindo com 100% de acetato de etila para fornecer o composto de titulação. LC/MS (ESI) m/z 392 (M+H)*.

EXEMPLO 56B

[0584](1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)(metil)carbamato de terc-butila

[0585]A uma mistura do Exemplo 56A (160 mg) em metanol (5 ml) foi adicionado Pd/C (10%, 40 mg). A mistura foi desgaseificada e cheia com H2 e agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro sob H2. A cromatografia em camada fina mostrou que o material de partida foi consumido. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para fornecer um resíduo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. LC/MS (ESI) m/z 258 (M+H)*.

EXEMPLO 56C

[0586]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-15-(2-[4-(metilamino)piperidin-1-ilJetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico;

[0587]A uma mistura do Exemplo 1U (50 mg) em diclorometano (5 ml) e ácido acético (1 ml) foi adicionado o Exemplo 56B (23 mg). Peneiras moleculares (4À, 50 mg) foram adicionadas. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (26 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi extinta pela adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 ml! x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido para dar um produto bruto, que foi dissolvido em diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura foi agitada durante 30 minutos, extinta com água e repartida entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de tetra-hidrofurano (2 ml), água (1 ml) e metanol (1 ml). Foi adicionado hidróxido de lítio (5 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi acidificada com ácido trifluoroacético e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa em uma HPLC Gilson (coluna PhenomenexO, 250 x 50 mm, C18), eluindo com 20 a 80% de acetonitrila em água (0,1% de ácido trifluoroacético) durante 35 minutos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido- des) 5 ppm 8,92-8,73 (m, 1H), 8,65-8,52 (m, 2H), 7,61-7,31 (m, 3H), 7,34-7,07 (m, 8H), 7,05-6,91 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,88 (dd, 1H), 5,23-4,94 (m, 2H), 3,81 (d,

1H), 3,72 (s, 3H), 3,49 (s, 7H), 3,13 (dtd, 6H), 2,62-2,49 (m, 4H), 2,19 (d, 2H), 1,83- 1,71 (m, 2H), 1,71 (s, 3H). MS (ES!) m/z 915 (M+H)*.

EXEMPLO 57

[0588]Ácido (7R,20S)-18-cloro-15-(2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-ilJetil)-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico EXEMPLO 57A

[0589](2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)etil)carbamato de benzila

[0590]UmMa — mistura de N N-dimetilpiperidin4-amina (217 mg) em diclorometano (5 ml) e ácido acético (0,5 ml) foi adicionada (2-oxoetil)carbamato de terc-butila (300 mg) seguido pela adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (658 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi extinta com mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A fase orgânica foi concentrada e o material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco eluindo com 100% de acetato de etila para fornecer o composto de titulação. LC/MS (ESI) m/z 306 (M+H)*.

EXEMPLO 57B

[0591] 1-(2-aminoetil)-N, N-dimetilpiperidin-4-amina

[0592]A uma mistura do Exemplo 57A (150 mg) em metanol (5 ml) foi adicionado Pd/C (10%, 40 mg). A mistura foi desgaseificada, preenchida com H2 e agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro sob H2. A cromatografia em camada fina mostrou que o material de partida foi consumido. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para fornecer o composto de titulação, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (ESI) m/z 171 (M+H)*.

EXEMPLO 57C

[0593]Ácido (7R,20S)-18-cloro-15-(2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-ilJetil)-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico

[0594]O Exemplo 57C foi preparado como descrito no Exemplo 23, substituindo o Exemplo 57B por 2-(4,4-difluoropiperidin-1-i)etanamina. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-des) 5 pom 8,71-8,45 (m, 2H), 7,55-7,29 (m, 3H), 7,29-7,06 (m, 8H), 7,06-6,90 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,89 (dd, 1H), 5,22-4,90 (m, 2H), 3,93-3,73 (m, 8H), 3,72 (s, 3H), 3,38 (t, 2H), 3,30-2,95 (m, 5H), 2,77 (s, 6H), 2,22 (d, 2H), 1,95-1,77 (m, 2H), 1,71 (s, 3H). MS (ESI) m/z 929 (M+H)*.

EXEMPLO 58

[0595]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico EXEMPLO 58A

[0596](2-(4-metil-3-0xopiperazin-1-il)etil)carbamato de benzila

[0597]A uma mistura de (2-bromoetil)carbamato de benzila (500 mg) em N,N- dimetilformamida (5 ml) foi adicionada trietilamina e 1-metilpiperazin-2-ona (623 mg). A mistura foi aquecida a 50 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi extinta com mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A fase orgânica foi concentrada e foi purificada por cromatografia em gel de sílica num sistema CombiFlash€& Teledyne Isco eluindo com 100% de acetato de etila para fornecer o composto de titulação. LC/MS (ESI) m/z 292 (M+H)*.

EXEMPLO 58B

[0598]4-(2-aminoetil)-1-metilpiperazin-2-ona

[0599]A uma mistura do Exemplo 58A (320 mg) em metanol (5 ml) foi adicionado Pd/C (10%, 40 mg). A mistura foi desgaseíificada, preenchida com H2 e agitada em temperatura ambiente durante 16 horas sob uma atmosfera de gás de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para fornecer o composto de titulação, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. LC/MS (ESI) m/z 158 (M+H)*.

EXEMPLO 58C

[0600]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metil-3-0xopiperazin-1-il)etil)-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico

[0601]O Exemplo 58C foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23, substituindo o Exemplo 58B por 2-(4,4-difluoropiperidin-1- i)etanamina. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,61 (d, 1H), 7,45 (dtd, 3H), 7,25-7,16 (m, 4H), 7,11 (td, 4H), 7,02 (t, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,21-4,99 (m, 2H), 4,21-3,74 (m, 9H), 3,72 (s, 3H), 3,50- 3,06 (m, 8H), 2,85 (s, 3H), 1,73 (s, 3H). MS (ESI) m/z 915 (M+H)*.

EXEMPLO 59

[0602](7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-15-0x0-16-[2-(piperazin-1-il)etil]-7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-

eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca|[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de etila; EXEMPLO 59A

[0603]4-(2-((((9H-fluoren-9-il)]metoxi)carbonil)(4-bromo-2-cloro-3- metilbenzil)amino)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila

[0604]A uma mistura do Exemplo 10A (3,13 g) em diclorometano (143 ml) com 4-(2-aminoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (3,689 g) foi adicionado ácido acético (3,84 ml), cianoboro-hidreto de sódio (1,685 g) e metanol (35,7 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionado cloroformato de 9-fluorenilmetila (4,16 g) e a agitação foi continuada por mais uma hora. Foi adicionada trietilamina (15 ml) e o material que se formou foi redissolvido com metanol (50 ml). A mistura resultante foi concentrada em gel de sílica e a purificação por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold 220 g (eluindo com 0 a 70% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 670,1 (M+H)*.

EXEMPLO 59B

[0605]4-(2-((((9H-fluoren-9-il)|metoxi)carbonil)(4-bromo-2-cloro-3- metilbenzil)amino)etil)piperazina-1-carboxilato de benzila

[0606]Exemplo 59A (5,16 g) foi dissolvido em diclorometano (38,6 ml), e foi adicionado ácido trifluoroacético (38,6 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos e concentrada. Adicionou-se uma mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio (40 ml) e 40 ml de tetra-hidrofurano. Enquanto a mistura agitava, foi adicionado gota a gota cloroformato de benzilo (2,65 ml). Após agitação em temperatura ambiente durante uma hora, a mistura foi vertida para um funil de separação de 500 ml e foi diluída com 200 ml de acetato de etila e 100 ml! de mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi particionada e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em gel de sílica em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne I|sco RediSep&O Rf gold 220 g (eluindo com O a 60% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 704,1 (M+H)*.

EXEMPLO 59C

[0607]4-(2-((4-bromo-2-cloro-3-metilbenzil)(terc- butoxicarbonil)amino)etil)piperazina-1-carboxilato de benzila

[0608]O Exemplo 59B (4,88 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (34,7 ml) e metanol (34,7 ml). À mistura foi adicionado hidróxido de lítio aquoso 1 molar (69,4 ml) e a agitação continuou em temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se uma mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio (70 ml) e dicarbonato de di-terc- butila (2,42 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por mais 90 minutos. A mistura foi vertida em um funil de separação de 500 ml e foi diluída com 200 ml! de acetato de etila e 100 ml de mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio. À mistura foi particionada e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold 220 g (eluindo com 10 a 80% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 582,1 (M+H)*.

EXEMPLO 59D

[0609]4-(2-((terc-butoxicarbonil)(2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzil)amino)etil)piperazina-1-carboxilato de benzila

[0610]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 7H, substituindo pelo Exemplo 59C o Exemplo 7G. LC/MS (APCI) m/z 628,3 (M+H)*.

EXEMPLO 59E

[0611]4-(2-((4-((S)-4-(((R)-3-(5-(2-(terc-butoxi)-2-0x0etil)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)-1-etoxi-1-oxopropan-2-il)oxi)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-5-il)-2-cloro-3-metilbenzil)(terc- butoxicarbonil)amino)etil)piperazina-1-carboxilato de benzila

[0612]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 7N, substituindo o Exemplo 59D pelo Exemplo 7H e substituindo o Exemplo 11C pelo Exemplo 7M. LC/MS (APCI) m/z 1.150,5 (M-Boc+H)*.

EXEMPLO 59F.

[0613](7R,21S)-16-(2-f4-[(benziloxi)carbonil]piperazin-1-il-etil)-19-cloro-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20-metil-15-0x0- 7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16- triazaciclononadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[0614]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 10E, substituindo pelo Exemplo 59E o Exemplo 10D. LC/MS (APCI) m/z 1.076,3 (M+H)*.

EXEMPLO 59G

[0615](7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-15-0x0-16-[2-(piperazin-1-il)etil]-7,8,14,15,16,17-hexa-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxilato de etila;

[0616]O Exemplo 59F (405 mg) foi dissolvido em metanol (3,8 ml) e hidróxido de paládio em carbono (20% em peso de tipo Degussa€O; 264 mg) foi adicionado. À mistura de agitação foi evacuada e aterrada com nitrogênio duas vezes e depois evacuada e aterrada com hidrogênio (usando um balão de hidrogênio). A mistura foi agitada sob hidrogênio de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de um filtro de 0,45 uM de PTFE e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado em HPLC preparativa de fase reversa Gilson (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, fase móvel A: ácido trifluoroacético 0,1% em água; B: ácido trifluoroacético 0,1% em acetonitrila; 10 a 100% B para gradiente A) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 1,13 (t, 3H), 1,87 (s, 3H), 3,06-3,65 (m, 15H), 3,76 (s, 3H), 3,84 (d, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,39-4,62 (m, 2H), 4,75-4,88 (m, 2H), 4,93 (d, 1H), 6,55-6,76 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,96-7,12 (m, 4H), 7,12-7,22 (m, 3H), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,45-7,58 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 9,27 (s, 2H). LC/MS (APCI) m/z 942,2 (M+H)*.

EXEMPLO 60

[0617]Ácido (78,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

[0618]O composto de titulação foi isolado como um componente menor durante a síntese do Exemplo 73K. RMN de *H (500 MHz, dimetilssulfóxido-ds) ppm 9,53 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,44 (ddd, 1H), 7,25-7,15 (m, 4H), 7,13 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 6,97-6,89 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,74 (dd, 1H), 5,25-5,12 (m, 2H), 4,87-4,79 (m, 1H), 4,24 (dd,

1H), 4,14 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,48-3,41 (m, 8H), 3,22-2,97 (m, 2H), 2,97-2,76 (m, 5H), 2,47 (s, 3H). MS (ESI) m/z 903,2 (M+H)*.

EXEMPLO 61

[0619]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-7,8-di-hidro-14H,16H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6,15-dioxa-2- tia-3,5-diazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 61A

[0620]2-(benziloxi)-S-(hidroximetil)benzaldeído

[0621]A uma suspensão agitada de 2-hidroxi-5-(hidroximetil)benzaldeído (2,48 g)(obtida seguindo o processo de Stoerner e Behn, Ber. 1901, 34, 2455 a 2460) e carbonato de potássio (2,5 g) em N,N-N, N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado brometo de benzila (2 ml). A mistura foi agitada a 40 ºC durante 14 horas. A mistura foi resfriada até em temperatura ambiente e foi adicionada uma mistura de diclorometano/água (100 ml, 1:1). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml x 2). Os orgânicos foram filtrados através de uma coluna Biotage€ Isolute Phase Separator. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlash€6 e coluna ISCO SF40-80g, eluindo com 0 a 10% de acetato de etila/heptano, para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 240,8 (M-H).

EXEMPLO 61B

[0622]2-(benziloxi)-5-(((terc-butildimetilsili)oxi)|Metil)benzaldeído

[0623]A uma mistura do Exemplo 61A (3 g), terc-butildimetilclorossilano (2,5 g) e imidazol (1,048 g) foi adicionado diclorometano (20 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura foi filtrada e o material foi lavado com diclorometano (2,5 ml x 2). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. À mistura de reação foi purificada por cromatografia em gel de sílica usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlash€ e coluna ISCO SF40-120 g, eluindo com O a 5% de acetato de etila/heptano, para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 379,2 (M+Na)*.

EXEMPLO 61C

[0624]2-acetoxi-3-(2-(benziloxi)-S-(((terc-butildimetilsili)oxi)mMetil)fenil)acrilato de etila [0625JA um banho de gelo, uma mistura resfriada de 2-acetoxi-2- (dietoxifosforil)acetato de etila (2,35 g) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi adicionado cloreto de lítio (0,73 g) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (2,1 ml). Após agitação a 0 ºC durante 15 minutos, foi adicionado o Exemplo 61B (6 g) em tetra-hidrofurano (20 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e foi extinta pela adição de água (20 ml) e diclorometano (20 ml). A mistura de reação foi filtrada através de uma coluna Separadora de Fase BiotageO Isolute e foi lavada com diclorometano (5 ml). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlash& e coluna ISCO SF40-120 g, eluindo com O a 10% de acetato de etila/heptano, para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 501,9 (M+NHa)*.

EXEMPLO 61D

[0626]2-Acetoxi-3-(2-(benziloxi)-5-(((terc- butildimetilsilil)oxi)|Metil)'fenil)propanoato de (R)-etila

[0627]Em um câmara estanque com luvas, o trifluorometanossulfonato de 1,2- bis[(2R,5R)-2,5-dietilfosfolano]benzeno(1,5-ciclo-octadieno)ródio —(1)(0,976 g) foi pesado em um frasco e o recipiente foi removido. Em um reator de aço inoxidável de 300 ml, uma mistura do Exemplo 61C (14,06 g) em metanol (150 ml) foi preparada e desgaseificada com nitrogênio. O reator foi fechado e uma mistura de triluorometanossulfonato de 1,2-bis[(2R,5R)-2,5-dietilfosfolano]benzeno(1,5-ciclo- octadieno)ródio (|) em metanol (13 ml) foi adicionada por meio de seringa. A mistura de reação foi pressurizada com hidrogênio a 0,34 MPa (50 psi). Após 19 horas, a mistura foi filtrada e concentrada. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em gel de sílica usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlashO e coluna ISCO SF65-330 g, eluindo com O a 45% de acetato de etila/heptano, para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 503,9 (M+NH.)*.

EXEMPLO 61E

[0628]2-Acetoxi-3-(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)-2- hidroxifenil)oropanoato de (R)-etila

[0629]Exemplo 61D (5,7 g) em etanol (66,2 ml) foi adicionado a 5% de Pd/C (1,001 g) em um reator de 100 ml com agitação Parr. O reator foi purgado com nitrogênio. A mistura foi agitada a 1.600 RPM sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 25ºC por 6 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e carregado em uma coluna de gel de sílica seca, a qual foi seca sob pressão reduzida. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em gel de sílica usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlashê6 e coluna ISCO SF60-330 g, eluindo com O a 30% de acetato de etila/heptano, para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 413,9 (M+NH.)*.

Exemplo 61F

[0630]2-acetoxi-3-(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)ÕMetil)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi) fenil)oropanoato de (R)-etila

[0631]A uma suspensão agitada do Exemplo 61E (1,1 g) e trifenilfosfina (1,33 g) em tolueno (15 ml) foi adicionado (E)-N',N',Nº Nºt-tetrametildiazeno-1,2- dicarboxamida (0,87 g). A mistura foi agitada a 50 ºC durante 2 horas. A suspensão foi filtrada e lavada com tolueno (5 ml x 2). A mistura de tolueno foi diretamente carregada em uma coluna de gel de sílica RediSep&Rf SF40-80g e purificada usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlashO, eluindo com 10 a 40% de acetato de etila/heptano, para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 595,4 (M+H)*.

EXEMPLO 61G

[0632]3-(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)mMetil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi) fenil)-2-hidroxipropanoato de (R)-etila

[0633]A uma mistura agitada do Exemplo 61F (1,5 g) em etanol absoluto (10 ml) foi adicionado etanolato de sódio (0,05 ml) (21% p/p em etanol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e foi adicionado ácido acético (0,015 ml). A mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 ml) e água (2O ml) e a mistura foi filtrada através de uma coluna BiotageO Isolute Phase Separator e lavada com diclorometano (5 ml x 3). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o composto de titulação foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ES!) m/z 553,3 (M+H)*.

EXEMPLO 61H

[0634]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(((terc- butildimetilsilil)oxi)Metil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi) fenil)propanoato de (R)-etila

[0635]A uma suspensão agitada do Exemplo 61G (1,4 g) e carbonato de césio (2,5 g) em terc-butanol (10 ml) foi adicionado o Exemplo 1D (1,0 g). A mistura foi agitada a 65 ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e foi adicionado éter dietílico (100 ml). A mistura foi filtrada e o material foi lavado com éter dietílico (10 ml x 3). O filtrado combinado de éter dietílico foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 ml), carregado em uma coluna de gel de sílica seca (RediSep&O Gold, SF 40 a 80 g) e seco sob pressão reduzida. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em gel de sílica usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlash6, eluindo com 1 a 10% de acetato de etila/heptano, para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 859,2 (M+H)*.

EXEMPLO 611

[0636]3-(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iNmetoxi)fenil)-2-((5-((1S)-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il )oxi)propanoato de (2R)-etila

[0637]A uma suspensão agitada do Exemplo 61H (0,2 g), Exemplo 20G (0,15 g), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (11) (0,02 g) e fosfato de potássio (0,15 g) em tetra-hidrofurano (1 ml) e água (0,3 ml) foram desgaseificadas por três ciclos de aterro com pressão reduzida/nitrogênio. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionou-se diclorometano (20 ml) e água (20 ml) e a mistura foi filtrada através de uma coluna Biotage€ Isolute Phase Separator. Os solventes foram removidos por pressão reduzida e a mistura de reação foi purificada por cromatografia em gel de sílica usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlash€ e coluna RediSep& SF15-40 g Gold, eluindo com 10 a 50% de acetato de etila/heptano, para fornecer o título composto. MS (ESI) m/z 1049,3 (M+H)*.

EXEMPLO 61J

[0638]2-((5-((1S)-3-cloro-4-(hidroximetil)-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(hidroximetil)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0639]A uma mistura agitada do Exemplo 611 (0,174 g) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi adicionado fluoreto de tetra-N-butilamônio (0,5 ml, 1M em tetra-hidrofurano). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionado acetato de etila (30 ml) e a mistura foi lavada com salmoura. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 ml). A fase orgânica combinada foi filtrada através de uma coluna BiotageO Isolute Phase Separator, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlash6 e coluna RediSepO&O Rf SF40-120 g Gold, eluindo com 20 a 50% de acetato de etila/heptano, para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 821,3 (M+H)*.

EXEMPLO 61K

[0640](7 R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)19-metil-7,8-di-hidro-14H,16H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6,15-dioxa-2-tia- 3,5-diazaciclo-octadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de etila

[06841]Uma mistura — do Exemplo — 61J (0,067 gg e 2 (tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,1 g) foi dissolvida em tolueno (5 ml) e agitada a 75 “ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi diretamente carregada em uma coluna RediSepO SF15-24 g Gold e purificada usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlashO, eluindo com 10 a 70% de acetato de etila/heptano, para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 803,3 (M+H)*.

EXEMPLO 61L

[0642]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-7,8-di-hidro-14H,16H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6,15-dioxa-2- tia-3,5-diazaciclo-octadeca[1,2,3-calindeno-7-carboxílico;

[0643]Uma mistura do Exemplo 61K (13,5 mg) e mistura de hidróxido de lítio (5 mg em 1 ml! de água) em metanol (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Após remoção dos solventes sob pressão reduzida, foi adicionado ao resíduo acetonitrila (1 ml) com ácido trifluoroacético (10 ul). A mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa usando um sistema Gilson (coluna Luna'Y, 250 x 30 mm, taxa de fluxo 50 ml/minuto) usando um gradiente de 50% a 100% de água acetonitrila com 0,1% de ácido trifluoroacético durante 30 minutos. As frações contendo o produto foram liofilizadas para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,59 (m, 2H), 7,43 (m, 4H), 7,20 (m, 4H), 7,11 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 5,85 (dd, 1H), 5,08 (q, 2H), 4,79 (d, 1H), 4,52 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 1,66 (s, 3H). MS (ESI) m/z 775,2 (M+H)*.

EXEMPLO 62

[0644]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-15-[2-(piperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno- 13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico

[0645] A uma mistura do Exemplo 44 (26 mg) em tetra-hidrofurano (230 ul) e metanol (230 ul) foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio (7,4 mg) em água (230 ul), e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi extinta com ácido trifluoroacético (40 ul, 25 equiv.) e foi diluída com dimetilsulfóxido (600 ul). A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'Y (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 70% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto de titulação após liofilização. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,02 (br s, 1H), 8,70-8,61 (m, 2H), 7,57-7,40 (m, 3H), 7,33-7,09 (m, 9H), 7,05 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,96 (dd, 1H), 5,14 (dd, 2H), 4,30 (dd, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,57-3,40 (m, 2H), 3,31-2,97 (m, 12H), 1,75 (s, 3H). MS (ESI) m/z 886,4 (M+H)*.

EXEMPLO 63

[0646]Ácido (7R,16R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[0647]O composto de titulação foi isolado durante a preparação do Exemplo 68G. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds), 8,85 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), à ppm 9,55 (s |, 1H) 7,50 (dd, 1H), 7,49-7,40 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,24- 7,17 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,07-7,00 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,75 (dd, 1H), 5,25-5,08 (m, 3H), 4,38 (d, 1H), 4,07 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,32-3,17 (m, 3H), 3,08 (s, 2H), 2,90 (td, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,46 (s, 3H).

EXEMPLO 64

[0648]Ácido (7R,16S,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-([2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 64A

[0649](4-bromo-2-clorofenoxi)tri-isopropilsilano

[0650]A uma mistura de 4-bromo-2-clorofenol (570 g) em diclorometano (4,5 1) foi adicionado tri-isopropilclorosilano (582 ml) e imidazol (187 g), e a mistura foi agitada durante 8 horas a 25 “C. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com diclorometano (3 x 2.000 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (1 x 2.000 ml), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, eluindo com éter de petróleo para obter o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 pom 1,12 (d, 18 H), 1,27-1,35 (m, 3 H), 6,78 (d, 1 H), 7,21 (dd, 1 H), 7,49 (d, 1 H).

EXEMPLO 64B

[0651](4-bromo-2-cloro-3-metilfenoxi)tri-isopropilsilano

[0652]Um balão de fundo redondo de 5 litros e 3 gargalos, equipado com agitação no topo, entrada e saída de nitrogênio, três funis de adição, um termopar e um adaptador Claisen foi seco duas vezes com uma tocha e pistola de calor e resfriado com nitrogênio. O balão de reação foi carregado com N,N-di-isopropilamina (69,2 ml) e tetra-hidrofurano (2.110 ml). A mistura foi resfriada a -78 ºC sob nitrogênio. Adicionou-se n-butil-lítio (177 ml, 2,5 M em hexano) lentamente através de funil de adição e observou-se um ligeiro aumento da temperatura. A mistura foi agitada a -78 ºC por 45 minutos, momento em que o Exemplo 64A (153,5 g) foi adicionado durante minutos como uma mistura de tetra-hidrofurano (200 ml). A mistura de reação foi agitada por cerca de 6,5 horas a -76 ºC. Adicionou-se iodometano (31,7 ml) gota a gota através de funil de adição, mantendo a temperatura abaixo de -62 ºC. A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente de um dia para o outro até a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos por evaporação rotativa. Adicionou-se acetato de etila (1,5 1) e água (1,51) ao resíduo e as camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com salmoura. A camada aquosa combinada foi extraída uma vez com acetato de etila (500 ml). Os orgânicos combinados foram secos (MgSO3), filtrados e concentrados por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica (1.500 g de SiO2, heptano) para fornecer o composto de titulação.

EXEMPLO 64C

[0653]4-bromo-2-cloro-3-metilfenol

[0654]A uma mistura do Exemplo 64B (500 g) em tetra-hidrofurano (5 |) foi adicionado fluoreto de tetra-N-butilamônio (381 g). A mistura de reação foi agitada a ºC por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água (3 |) e extraída com éter terc-butilmetílico (3 x 21). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com hidróxido de sódio aquoso a 10% (p/p) (8 |) e lavado com uma mistura de éter de petróleo/éter terc-butilmetílico (v/v = 10/1, 3 x 3 1). A camada orgânica foi descartada. A camada aquosa foi ajustada para pH = 3 com mistura de HCl aquoso 3 N e foi extraída com uma mistura de éter de petróleo/éter terc-butilmetílico (v/v = 10/1, 3x4 1). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi triturado com éter de petróleo (1,5 |) e o material foi seco sob alto vácuo para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) à ppm 2,51 (s, 3 H) 5,60 (s, 1 H) 6,80 (d, 1 H) 7,37 (d, 1 H).

EXEMPLO 64D

[0655]Benzoato de (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)]metila [O656]Agitou-se (S)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol (3,0 g) em piridina (92 ml). Adicionaram-se anidrido benzóico (10,3 g) e 4-dimetilaminopiridina (0,92 9).

A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 90 minutos. À mistura foi concentrada para remover a maior parte da piridina e foi dissolvida em éter dietílico (-80 ml). Foi adicionada uma mistura aquosa de hidróxido de amônio a 5% (100 ml) e a mistura bifásica foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente por minutos. A mistura foi vertida para um funil de separação e foi diluída com uma mistura aquosa de hidróxido de amônio a 5% (200 ml) e éter dietílico (200 mlI). À mistura foi repartida entre as duas fases. A camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada com uma mistura aquosa de ácido clorídrico 1 molar e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em gel de sílica em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne I|sco RediSep& Rf gold 220 g (eluindo com O a 40% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto de titulação. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 1,29 (d, 6H), 3,73-3,87 (m, 1H), 4,01-4,11 (m, 1H), 4,20- 4,32 (m, 1H), 4,31 -4,45 (m, 2H), 7,45-7,59 (m, 2H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,92-8,03 (m, 2H).

EXEMPLO 64E

[0657]Benzoato de (R)-2,3-di-hidroxipropila

[0658]Tricloreto de antimônio (1,45 g) e água (0,76 ml) foram adicionados a uma mistura agitada do Exemplo 64D (5,0 g) em acetonitrila (212 m). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e foi concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlashê Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSepO Rf gold 220 g (eluindo com O a 60% de acetato de etila 2:1:etanol/heptano) forneceu o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 197,4 (M+H)*.

EXEMPLO 64F.

[0659]Benzoato de (R)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2-hidroxipropila

[0660]O Exemplo 64E (4,14 g) foi dissolvido em piridina (129 ml) e N,N-di- isopropiletilamina (8,84 ml) foi adicionada seguida por 4-dimetilaminopiridina (1,3 g). A esta mistura de agitação foi adicionado lentamente cloreto de 4,4'-dimetoxitrítila (10,7 g) como uma mistura de piridina (64,5 ml) durante 40 minutos. A agitação continuou em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A mistura foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep&O Rf gold 220 g (eluindo O a 40% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto de titulação. O SFC analítico foi realizado em um sistema Aurora AS SFC Fusion e Agilent 1100, executado sob o controle do software Agilent Chemstation. O sistema SFC incluía um comutador de coluna de 10 vias, bomba de CO>2, bomba modificadora, forno e regulador de contrapressão. A fase móvel compreendeu CO>2 supercrítico fornecido por um cilindro de CO? de grau de bebida com uma mistura modificadora de metanol a uma taxa de fluxo de 3 ml/minuto. A temperatura do forno estava em 35 ºC e a pressão de saída em 15 MPa (150 bar). O gradiente da fase móvel começou com um modificador de 5% e o manteve por 0,1 minuto a uma vazão de 1 mi/minuto; depois, a taxa de fluxo foi aumentada para 3 ml/minuto e mantida por 0,4 minuto. O modificador foi aumentado de 5% para 50% nos próximos 8 minutos a 3 ml/minuto e depois mantido por 1 minuto no modificador de 50% (3 ml/minuto). O gradiente foi reduzido de 50% para 5% de modificador ao longo de 0,5 minuto (3 ml/minuto). O instrumento foi equipado com uma coluna ChiralCel OJ-H com dimensões de 4,6 mm id x 150 mm de comprimento com partículas de 5 um. O enantiômero menor (S) eluiu após 5,1 minutos e o enantiômero principal (R) eluiu após 6,1 minutos. Utilizando esse ensaio, a enantiopureza do composto de titulação foi determinada como sendo 97% ee (excesso enantiomérico). RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 3,03 (d, 2H), 3,67 (d, 6H), 3,90-4,00 (m, 1H), 4,23-4,39 (m, 2H), 5,20 (d, 1H), 6,74-6,84 (m, 4H), 7,14-7,26 (m, 7H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,44-7,51 (m, 2H), 7,59-7,66 (m, 1H), 7,79 -7,86 (m, 2H).

EXEMPLO 64G

[0661]Benzoato de (S)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2-(4-bromo-2-cloro- 3-metilfenoxi) de propila

[0662]Um balão de fundo redondo de 500 ml, equipado com barra de agitação e septo, foi carregado com o Exemplo 64F (5,62 g), Exemplo 64C (3,25 9), azodicarboxilato de di-terc-butila (3,89 g) e trifenilfosfina (4,43 g). O balão foi evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes. O tetra-hidrofurano (113 ml) foi introduzido por meio de uma seringa e o balão foi evacuado e preenchido novamente com nitrogênio duas vezes novamente e foi agitado a 45 “ºC por 2 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em gel de sílica e purificada por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash6 Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold 330 g de gel de sílica (eluindo O a 30% de acetato de etila/heptano) para fornecer o composto de titulação. O SFC analítico foi realizado em um sistema Aurora A5 SFC Fusion e Agilent 1100, executado sob o controle do software Agilent Chemstation. O sistema SFC incluía um comutador de coluna de 10 vias, bomba de CO2, bomba modificadora, forno e regulador de contrapressão. A fase móvel compreendeu CO» supercrítico fornecido por um cilindro de CO? de grau de bebida com uma mistura modificadora de metanol a uma taxa de fluxo de 3 ml/minuto. A temperatura do forno estava em 35 ºC e a pressão de saída em 15 MPa (150 bar). O gradiente de fase móvel começou com um modificador de 40%, mantido por 0,1 minuto a uma vazão de 1 ml/minuto, depois a taxa de fluxo foi aumentada para 3 ml/minuto e mantida por 0,4 minuto. O modificador foi aumentado de 40% para 50% nos próximos 8 minutos a 3 ml/minuto e depois mantido por 1 minuto no modificador de 50% (3 ml/minuto). O gradiente foi reduzido de 50% para 5% de modificador ao longo de 0,5 minuto (3 ml/minuto). O instrumento foi equipado com uma coluna ChiralCel OJ-H com dimensões de 4,6 mm id x 150 mm de comprimento com partículas de 5 um. O enantiômero menor (S) eluiu após 3,8 minutos e o enantiômero principal (R) eluiu após 5,7 minutos. Utilizando esse ensaio, a enantiopureza do composto de titulação foi determinada como sendo 97% ee (excesso enantiomérico). RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 2,41 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 4,57 (d, 2H), 4,99 (p, 1H), 6,75-6,86 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 7,15-7,28 (m, 7H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,42-7,52 (m, 3H), 7,58-7,68 (m, 1H), 7,70-7,78 (m 2H).

EXEMPLO 64H

[0663](R)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2-(4-bromo-2-cloro-3- metilfenoxi)propan-1-ol

[0664]A uma mistura de tetra-hidrofurano (96 ml) do Exemplo 64G (6,75 g) foi adicionado hidróxido de lítio (96 ml, 1 M) seguido por 20 ml de metanol, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio (uma vez), salmoura, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold de 120 g (eluindo com O a 50% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto de titulação. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 2,45 (s, 3H), 3,21 (d, 2H), 3,51-3,67 (m, 2H), 3,70 (d, 6H), 4,57 (p, 1H), 4,88 (t, 1H), 6,78-6,85 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 7,14-7,20 (m, 5H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,49 (d, 1H). EXEMPLO 64]

[0665]4-Metilbenzenossulfonato de (S)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2- (DIM O-2-COro Foo sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica de 120 g de gold Teledyne Isco RediSep& Rf (eluindo com 10 a 100% de acetato de etila:etanol/heptano 2:1) forneceu o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 2,07 (s, 3H), 2,10-2,25 (m, 4H), 2,30-2,43 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,58 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,71 (d, 6H), 4,60-4,75 (m, 1H), 6,77-6,85 (m, 4H), 7,02 (d, 1H), 7,15-7,21 (m, 5H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,45 (d, 1H).

EXEMPLO 64K

[0669](R)-1-(3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2-(2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propil)-4-metilpiperazina

[0670]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 7H, substituindo o Exemplo 64J pelo Exemplo 7G. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido- ds) 5 ppm 1,26 (s, 12H), 2,05 (s, 3H), 2,08-2,22 (m, 4H), 2,27-2,44 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,57 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,68 (d, 6H), 4,69 (p, 1H), 6,71-6,82 (m, 4H), 6,97 (d, 1H), 7,11-7,25 (m, 7H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,47 (d, 1H).

EXEMPLO 64L

[0671]2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil )(fenil)metoxi)-3-(4- metilpiperazin-1-ilo)propan-2-il)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- dlpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(3,3,3- trifluoropropoxi)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)oropanoato de (R)-etila

[0672]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 7N, substituindo o Exemplo 16G pelo Exemplo 7M e também substituindo o Exemplo 64K pelo Exemplo 7H. A partir desta mistura de reação foi obtida uma mistura inseparável de atropisômeros 3:1 com o isômero principal sendo o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 1.070,4 (M-dimetoxitritilo+H)*.

EXEMPLO 64M

[0673]3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)-2-((5-((1S)-3-cloro-4-(((R)-1-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2- il)oxi)-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (R)-etila

[0674]A uma mistura agitada do Exemplo 64L (115 mg) em diclorometano (0,8 ml) e metanol (0,8 ml) foram adicionados 0,8 ml de ácido fórmico, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi cuidadosamente vertida em 10 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura resultante foi vertida para um funil de separação, diluída com acetato de etila e repartida entre as duas fases. A camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco usando uma coluna de 12 g de gel de sílica Teledyne I|sco RediSep& Rf gold (eluindo com O a 20% de 2:1 acetato de etila:água/acetato de etila) forneceu o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z

1.069,3 (M+H)*.

EXEMPLO 64N

[0675](7R,16S,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)Metil]-10-[[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il|metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxilato de (R)-etila

[0676]Uma mistura de agitação do Exemplo 64M (20 mg) e trietilamina (8 ul) em diclorometano (200 ul) foi resfriada em um banho de água gelada e foi adicionado cloreto de para-toluenossulfonila (7 mg) em uma porção. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante quatro horas. À mistura de reação foi concentrada para remover a maior parte do diclorometano e foi tratada com fluoreto de tetra-N-butilamônio (1 molar em tetra-hidrofurano, 300 ul). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada e foi purificada por cromatografia em camada fina preparativa sobre gel de sílica (0,5 mm de espessura, 20 x 20 cm, eluindo com 15% 2:1 de metanol:água em acetato de etila) para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 937,1 (M+H)*.

EXEMPLO 640

[0677]Ácido (7R,16S,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-1[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-illmetoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[0678]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 10F, substituindo o Exemplo 64N pelo Exemplo 10E. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 2,18 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,71-2,97 (m, 6H), 2,98-3,55 (m, 8H), 3,80 (dd, 1H), 3,97 (t, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,53 (t, 2H), 4,92-5,26 (m, 2H), 5,79 (d, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,13-7,29 (m, 6H), 8,62 (d, 1H), 8,74 (s, 1H). LC/MS (APCI) m/z 909,1 (M+H)*.

EXEMPLO 65

[0679]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2-(2- metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-ilWmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-

7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 65A

[0680]2-(2-metoxietoxi)benzonitrila

[0681]A uma mistura de 2-hidroxibenzonitrila (82 g) em N, N-dimetilformamida (2,5 1) foi adicionado 1-bromo-2-metoxietano (96 g) e fluoreto de césio (299 g). À mistura foi agitada a 25 ºC durante 12 horas. A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto de titulação, que foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. '*H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 7,63-7,38 (m, 2H), 7,05-6,92 (m, 2H), 4,22-4,19 (m, 2H), 3,811-3,76 (m, 2H), 3,49-3,38 (m, 3H).

EXEMPLO 65B

[0682]2-(2-metoxietoxi)benzimidamida

[0683]A uma mistura do Exemplo 65A (50 g) em metanol (500 ml) foi borbulhado em HCI gasoso durante 0,5 hora a -50 “C. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e foi filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um produto intermediário, o qual foi dissolvido em metanol (400 ml) e borbulhado com amônia gasosa por 0,5 hora a -50 ºC. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 210 (M+H)*.

EXEMPLO 65C

[0684](4-(dimetoximetil)-2-(2-(2-metoxietoxi)fenil)pirimidina

[0685]A uma mistura do Exemplo 65B (40 g) em metanol (250 ml) foi adicionada (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (38,5 g) e metóxido de sódio (12,02 g) e a mistura foi agitada a 75 ºC por 12 horas. A mistura foi resfriada a “ºC e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (500 ml) e extraído com diclorometano (3 x 400 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto de titulação, que foi usado no passo subsequente sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,83 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,07-6,97 (m, 2H), 5,30 (s, 1H), 4,22-4,10 (m, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,42 (s, 6H) e 3,29 (s, 3H).

EXEMPLO 65D

[0686](2-(2-(2-metoxietoxi)fenil)pirimidin-4-il)metanol

[0687]A uma mistura do Exemplo 65C (25 g) em HCI/1,4-dioxano (4 M, 140 ml) foi adicionada água (210 ml) a 25 ºC. A mistura foi aquecida a 50 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 ºC, e hidróxido de sódio sólido (33,6 g) foi adicionado em porções a 0 ºC. O pH foi ajustado para 8 usando carbonato de potássio a 10% e foi adicionado boro-hidreto de sódio (6,22 g). A mistura foi agitada durante minutos a O ºC. A mistura foi diluída com 200 ml de água e foi extraída com acetato de etila (3 x 300 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia em gel de sílica, eluindo com 1:5 éter de petróleo:acetato de etila para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,85-8,62 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,43- 7,34 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,09-6,99 (m, 2H), 4,74 (br s, 2H), 4,25-4,13 (m, 3H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,35 (s, 3H).

EXEMPLO 65E

[0688]4-(clorometil)-2-(2-(2-metoxietoxi)fenil)pirimidina

[0689]A uma mistura do Exemplo 65D (300 mg) em diclorometano anidro (20 ml) foi adicionada trifenilfosfina (393 mg) a 0 ºC. A mistura foi agitada a O ºC durante 45 minutos, e foi adicionada N-clorossuccinimida (169 mg). A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente por 3 horas e foi diretamente carregada em uma coluna de gel de sílica que foi eluída com 20 a 60% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 278 (M+H)*.

Exemplo 65F

[0690]2-acetoxi-3-(5-bromo-2-((4-metoxibenzil)oxi)fenil)oropanoato de (R)- etila

[0691]Uma mistura de álcool 4-metoxibenzílico (6,51 g), trifenilfosfina (12,36 g), Exemplo 1K (12,0 g) e N.N,N', N'-tetrametilazodicarboxamida (8,11 g) foi dissolvida em tolueno anidro (200 ml) a 0 ºC. A mistura foi agitada a O ºC durante 2 horas e foi aquecida até temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia em gel de sílica (330 g de coluna RediSepO Gold, 10 a 40% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 470 (M+NHa)*.

EXEMPLO 65G

[0692]2-acetoxi-3-(2-((4-metoxibenzil)oxi)-5-(pent-1-en-1-il)fenil)|propanoato de (R,E)-etila

[0693]Uma mistura do Exemplo 65F (10,12 g), ácido (E)-pent-1-en-1- ilborônico (5,11 g), 2-diciclo-hexilfosfino-2',6-dimetoxibifenila (1,289 g), acetato de paládio (11) (0,503 g) e fluoreto de césio (10,22 g) em um balão de fundo redondo de 500 ml foi purgado com nitrogênio. 1,4-dioxano anidro (200 ml) foi adicionado sob nitrogênio. A mistura foi purgada com nitrogênio novamente e foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi repartida entre acetato de etila (400 ml) e salmoura (500 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura e foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (5 a 30% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 458 (M+NH4)*.

EXEMPLO 65H

[0694]2-Acetoxi-3-(5-formil-2-((4-metoxibenzil)oxi)fenil)propanoato de (R)- etila

[0695]Ao Exemplo 65G (9,68 g) e diacetato de iodobenzeno (15,78 gq) em uma mistura de tetra-hidrofurano (170 ml) e água (8,5 ml) foi adicionada 2,6- dimetilpiperidina (6,55 ml) e tetróxido de ósmio (mistura 0,1 M em água, 4,26 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi repartida entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi lavada com salmoura e foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (5-40% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 418 (M+NHa)*.

EXEMPLO 65!

[0696]3-(5-Formil-2-((4-metoxibenzil)oxi)fenil)-2-hidroxipropanoato de (R)- etila

[0697]Uma mistura do Exemplo 65H (7,22 g) em etanol anidro (160 ml) foi tratada com mistura de etóxido de sódio a 21% em etanol (0,336 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas e foi extinta pela adição de ácido acético (0,103 ml). Os voláteis foram removidos e o resíduo foi repartido entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (5-50% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 376 (M+NH4)*.

EXEMPLO 65J

[0698]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-formil-2- ((4-metoxibenzil)oxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0699]Uma mistura do Exemplo 651 (5,28 g) e Exemplo 1D (5,32 g) foi suspensa em 160 ml de terc-butanol anidro sob nitrogênio. Foi adicionado carbonato de césio (16,32 g) e a mistura foi agitada a 65 ºC durante 5 horas. Após arrefecimento, a mistura de reação foi repartida entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi lavada com solução salina e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (10 a 60% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 666 (M+H)*.

EXEMPLO 65K

[0700]2-((5-((1S)-3-cloro-4-(1,3-dioxan-2-i1)-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-formil-2-((4- metoxibenzil)oxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[0701]Um balão de fundo redondo de 250 ml foi carregado com o Exemplo 65J (9,32 g), Exemplo 18 (6,16 g), fosfato de potássio (8,92 g) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (11) (992 mg). O balão foi purgado com nitrogênio e foram adicionados tetra-hidrofurano (100 ml) e água (25 ml). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio novamente e agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi repartida entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi lavada com solução salina e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (10 a 60% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 797 (M+H)*.

EXEMPLO 65L

[0702](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(4-metoxifenil)metoxi]-19-metil- 15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H17,20-eteno-13,9-(meteno)- 6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de etila

[0703]A uma mistura do Exemplo 65K (8,8 g) em uma mistura de diclorometano anidro (100 ml) e ácido acético (20 ml) foi adicionada 2-(4- metilpiperazin-1-il)etanamina (3,16 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (7,02 g). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Os voláteis foram removidos por evaporação rotativa e o resíduo foi dissolvido em tetra- hidrofurano (45 ml) e água (7,5 ml). A mistura foi resfriada a O “ºC, e foi adicionado ácido trifluoroacético (45 ml). Após a adição, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com uma mistura de hidróxido de sódio diluído pré-resfriada (continha cerca de 60 ml de hidróxido de sódio a 50%, pH 10) e salmoura. A fase orgânica foi concentrada. O intermediário residual foi dissolvido em diclorometano anidro (100 ml). Foi adicionado sulfato de magnésio anidro (25 g) À mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (7,02 g). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi diretamente purificado por cromatografia em gel de sílica (0-20% de metanol contendo 3% de hidróxido de amônio em diclorometano) para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 850 (M+H)*.

EXEMPLO 65M

[0704](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-hidroxi-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,-15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-o0xa- 2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de etila

[0705]Exemplo 65L (2,9 g) foi dissolvido em ácido trifluoroacético anidro (60 ml), e a mistura foi aquecida a 45 ºC durante 1 hora. Foi adicionado tolueno anidro (60 ml) e a mistura foi concentrada. O resíduo foi concentrado com tolueno novamente e seco sob vácuo durante 2 horas. Foi adicionado etanol anidro (100 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante um fim de semana. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi tratado com trietilamina (2,5 ml) e carregado em uma coluna de gel de sílica. A coluna foi eluída com 0-20% de metanol contendo 3% de hidróxido de amônio em diclorometano para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 731 (M+H)*.

EXEMPLO 65N

[0706](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2-(2- metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-ilkYmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca [1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[0707]Uma mistura do Exemplo 65M (50 mg), Exemplo 65E (38,2 mg) e carbonato de césio (89 mg) em N,N-dimetilformamida anidra (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi repartida entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi lavada com solução salina e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0-20% de metanol contendo 3% de hidróxido de amônio em diclorometano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 972 (M+H)*.

EXEMPLO 650

[0708]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2-(2- metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-ilkYmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico

[0709]A uma mistura do Exemplo 65N (45 mg) em tetra-hidrofurano (1,5 ml!) foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio mono-hidratado (4 mg) em água (1,5 ml) e metanol (1,5 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias antes da adição de ácido trifluoracético (0,04 ml). A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa (coluna Zorbax, C-18, 250 x 50 mm, fase móvel A: ácido trifluoracético 0,1% em água, B: ácido trifluoroacético a 0,1% em CH3CN; gradiente de 0-70%). As frações contendo o produto foram liofilizadas para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,71-8,61 (m, 3H), 7,61-7,52 (m, 3H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,33-7,00 (m, 12H), 6,84 (dd, 2H), 6,49 (s, 2H), 5,96 (dd, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,15-5,04 (m, 2H), 4,37 (q, 4H), 4,19 (s, 2H), 4,11 (q, 3H), 3,23-2,92 (m, 4H), 2,79 (d, 6H), 1,74 (s, 3H). MS (ESI) m/z 944 (M+H)*.

EXEMPLO 66 [07 10]Ácido 18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- i)etil)-10-f1[2-(3-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico; Exemplo 66A

[0711]3-metilisonicotinonitrila

[0712]A uma mistura de 3-cloroisonicotinonitrila (50 g) em tolueno (1,5 1) foi adicionado K3PO. (306 g), e a mistura foi agitada durante 10 minutos a 25 ºC. Adicionou-se ácido metilborônico (32,4 g) e triciclo-hexilfosfina (10,12 g). Após 5 minutos, foram adicionados 150 ml de água e a mistura foi agitada por 5 minutos a 25 ºC. Diacetoxipaládio (2,431 g) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio. À mistura resultante foi agitada durante 10 horas a 100 ºC. Onze reações adicionais foram estabelecidas como descrito acima. Após o resfriamento a 20 ºC, todas as doze misturas de reação foram combinadas. Foram adicionados 5 | de água à mistura e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando 1-20% de acetato de etila em heptanos como o eluente para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio- d) 5 pom 8,68 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 2,56 (s, 3H).

EXEMPLO 66B

[0713]3-metilisonicotinimidamida

[0714]A uma suspensão de cloridrato de amônia (22,64 g) em tolueno (500 ml) foi adicionado trimetilalumínio (211,5 ml) (mistura a 2 M em tolueno) gota a gota a O ºC ao longo de 30 minutos (muitas bolhas se formaram, no final da adição a suspensão quase se tornou uma mistura). Após a adição, a mistura foi agitada a 25 ºC até não haver mais evolução do gás. O Exemplo 66A (25 g) foi adicionado em porções. A mistura resultante foi aquecida a 100 ºC (temperatura interna) por 12 horas. Após resfriamento a 20 ºC, metanol (1,5 1) foi adicionado gota a gota à mistura. Após agitação durante 30 minutos, a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com diclorometano (600 ml) e filtrado para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 ppm 9,81-9,20 (m, 4H), 8,69-8,57 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 2,36 (s, 3H).

EXEMPLO 66C [07 15]4-(dimetoximetil)-2-(3-metilpiridin-4-il)pirimidina

[0716]A uma mistura do Exemplo 66B (50 g) em metanol (500 ml) foi adicionada (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (50,5 g) e metanolato de sódio (26,8 g). A mistura foi agitada a 75 ºC durante 12 horas. Após resfriamento para ºC, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (500 ml) e extraído com diclorometano (3 x 400 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com éter de petróleo e acetato de etila (100/1 a 5/1) para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 pom 8,92 (d, 1H), 8,57 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 5,36-5,32 (m, 1H), 3,47 (s, 6H), 2,57 (s, 3H).

EXEMPLO 66D [07 17](2-(3-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il) metano]

[0718]A uma mistura do Exemplo 66C (40 g) em 1,4-dioxano (280 ml) foi adicionada mistura aquosa de HCI 4N (280 ml) a 25 ºC. A mistura foi agitada a 50 ºC durante 12 horas. Após arrefecimento a 0 ºC, uma mistura de hidróxido de sódio (44,8 g) em água (200 ml) foi adicionada gota a gota a 0 “C. A mistura foi ajustada para pH 8 com carbonato de potássio aquoso a 10% (50 ml). Foi adicionado tetra-hidroborato de sódio (12,34 g) em porções e a mistura foi agitada durante 30 minutos a O ºC. Após a conclusão da reação, todas as cinco misturas de reação foram combinadas, diluídas com água (21) e extraídas com diclorometano (3 x 11). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentrado sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com diclorometano e metanol (1.000/1 a 20/1) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, (clorofórmio-d) 5 ppm 8,85 (d, 1H), 8,60-8,50 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,14 (br s, 1H), 2,56 (s, 3H).

EXEMPLO 66E [07 19]4-(clorometil)-2-(3-metilpiridin-4-il)pirimidina

[0720]A uma mistura do Exemplo 66D (300 mg) em diclorometano anidro (20 ml) foi adicionada trifenilfosfina (508 mg) a 0 ºC. A mistura foi agitada a O ºC durante 45 minutos, e foi adicionada N-clorossuccinimida (219 mg). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi diretamente carregada em uma coluna de gel de sílica que foi eluída com 20 a 70% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto de titulação. O produto não era estável em temperatura ambiente e foi imediatamente utilizado na próxima etapa. MS (DCI) m/z 220 (M+H)*.

EXEMPLO 66F

[0721](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- i)etil)-10-([2-(3-metilpyridin-4-il)pirimidin-4-il])metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de etila

[0722]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 65N, substituindo o Exemplo 66E pelo Exemplo 65E. MS (ESI) m/z 914 (M+H)*.

EXEMPLO 66G

[0723]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-10-([2-(3-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca [1,2,3- calindeno-7-carboxílico

[0724]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 650, substituindo pelo Exemplo 66F o Exemplo 65N. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) à ppm 8,84 (d, 1H), 8,66-8,57 (m, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,51 (d, 1H),

7,41 (d, 1H), 7,31-7,11 (m, 6H), 6,87 (d, 1H), 6,51 (d1H), 5,92 (dd, 2H), 5,26 (d, 2H), 5,09 (d, 2H), 4,42-4,21 (m, 3H), 4,20-4,08 (m, 2H), 2,97 (s, 12H), 2,79 (s, 5H), 1,72 (s, 3H). MS (ES!) m/z 885 (M+H)*.

EXEMPLO 67

[0725]Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-15-0x0-16-[2-(piperazin-1-il)etil]-7,8,14,15,16,17-hexa-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,16-triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico

[0726]A uma mistura do Exemplo 59G (30 mg) em tetra-hidrofurano (260 ul) e metanol (260 ul) foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio (8,4 mg) em água (260 ul), e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi extinta com ácido trifluoroacético (45 ul) e foi diluída com dimetilsulfóxido (600 ul). A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'"“ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 70% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o título composto após liofilização. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds), 8,70 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,55- 7,41 (m, 3H), 7,30-6,98 5 ppm 9,18 (br s, 1H)(m, 10H), 6,77 (d, 1H), 4,99-4,71 (m, 4H), 4,49 (d, 1H), 4,45-4,32 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,49-3,10 (m, 12H), 1,83 (br s, 3H). MS (ESI) m/z 914,3 (M+H)*.

EXEMPLO 68

[0727]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 68A

[0728]2-Acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(etil-2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0729]A um balão de fundo redondo de 500 ml seco no forno foi adicionado o Exemplo 16D (8 g), trifenilfosfina (13,71 g), Exemplo 1G (6,78 g) e tetra-hidrofurano (105 ml). O balão de reação foi resfriado em um banho de gelo. (E)-N,N,N',Nº- tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida sólido (9 g) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até em temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. Após — 2 minutos, foi observado um precipitado. Após 48 horas, a cromatografia em camada fina indicou um consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi concentrada. Foi adicionado acetato de etila (50 ml) ao material e a mistura foi agitada por cerca de 30 minutos e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema Grace Reveleris& usando uma coluna de 120 g de sílica com 0-25% de acetato de etila/heptanos. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas para obter o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,92 (d, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,77-6,68 (m, 2H), 5,25- 5,11 (m, 3H), 4,07 (gd, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,26 (dd, 2H), 3,05 (dd, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,10 (t, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,15 (s, 6H). MS (ESI) m/z 581,4 (M+H)*.

EXEMPLO 68B

[0730]3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(etil(2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)-2-hidroxipropanoato de (R)-etila

[0731]A uma mistura do Exemplo 68A (12,60 g) em etanol anidro (220 ml) foi adicionado carbonato de potássio anidro (11,99 g) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente e monitorizada por LC/MS. Após 1 hora, a LC/MS mostrou um consumo completo do material de partida com um pico principal consistente com o produto desejado. A mistura foi filtrada e o material foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados água (100 ml) e acetato de etila (100 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 539,2 (M+H)*.

EXEMPLO 68C

[0732]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil) propanoato de (R)- etila

[0733]A uma mistura do Exemplo 68B (11,10 g) e Exemplo 1D (7,08 g) foi adicionado carbonato de césio anidro (20,14 g). A mistura foi evacuada e aterrada com nitrogênio, e foi adicionado terc-butanol anidro (180 ml). A mistura foi agitada a 65 “ºC durante 5 horas e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água e salmoura, seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash?ºº (10 a 70% de acetato de etila/heptanos, gradiente linear) para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 847,1 (M+H)*.

EXEMPLO 68D

[0734]2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-(4- metilpiperazin-1-il)propan-2-il)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- dlpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iNmetoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[0735]Uma mistura do Exemplo 68C (5,580 g), Exemplo 64K (7,34 g), bis(di- terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (11) (0,701 g) e carbonato de césio (6,45 g) foi evacuada e aterrada com nitrogênio duas vezes. Introduziu-se tetra- hidrofurano desgaseificado recentemente (50 ml) seguido por água (12,50 ml) e a mistura de reação foi evacuada e preenchida novamente com nitrogênio duas vezes novamente com agitação. A mistura foi agitada a 40 ºC durante 1 dia. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi recolhida e a camada aquosa foi extraída com duas porções de acetato de etila. Os orgânicos foram combinados, secos com sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash?%º (solvente A = 2:1 acetato de etila:etanol; solvente B = heptano; a 100% A a B) para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 1.366,6 (M+H)*.

EXEMPLO 68E

[0736]3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)-2-((5-((1S)-3-cloro-4-(((R)-1-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2- il)oxi)-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (2R)- etila

[0737]O Exemplo 68D (8,62 g) foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e metanol (20 ml). À mistura de agitação resultante foi adicionado ácido fórmico (13,94 g) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso saturado até neutralização. A mistura foi diluída com 150 ml de água e foi extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos orgânicos foram combinados, secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash?%º (solvente A = 2:1 metanol:água; solvente B = acetato de etila, 4 a 30% A a B) para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z

1.063,0 (M+H)*.

EXEMPLO 68F

[0738]2-((5-((1S)-3-cloro-4-((R)-1-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2- i))oxi)-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dapirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi-2-((2-(2- metoxifenil))pirimidin-4-il)metoxi)fenil)oropanoato de (2R)-etila

[0739]O Exemplo 68E (4.500 mg) foi tratado com fluoreto de tetrabutilamônio (25 ml, 1 M em tetra-hidrofurano). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash?8º (eluindo, solvente A = 2:1 metanol:água; solvente B = acetato de etila; 2 a 30% A/B) para obter o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 949,2 (M+H)*.

EXEMPLO 68G

[0740](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxilato de etila

[0741]Uma mistura do Exemplo 68F (2.600 mg), trifenilfosfina (1.006 mg) e N,N,N , N'-tetrametilazodicarboxamida (660 mg) foi evacuada e aterrada duas vezes com nitrogênio. Foi adicionado tolueno (150 ml) e o vaso foi evacuado e preenchido com nitrogênio. A mistura foi agitada a 50 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi purificada por cromatografia em gel de sílica em um sistema AnaLogix IntelliFlash?%º (0 a 7% de metanol em diclorometano)

para fornecer o composto de titulação como uma mistura de isômeros. MS (ESI) m/z 931,3 (M+H)*.

EXEMPLO 68H

[0742]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[0743]A uma mistura do Exemplo 68F (1.390 mg) em tetra-hidrofurano (15 ml) e metanol (15 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (1,0 M em água) (20,15 ml) À mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia. À mistura foi adicionada N, N-dimetilformamida (1 ml!) e a mistura foi acidificada com ácido trifluoroacético. A mistura foi purificada em uma HPLC Gilson RP (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, acetonitrila 5 a 90% em água (ácido trifluoroacético a 0,1%)) para fornecer o composto de titulação após liofilização. O Exemplo 63 e o Exemplo 73 também foram isolados a partir desta mistura de reação. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,87 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,27-7,13 (m, 6H), 7,06 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,29 (dd, 1H), 5,80 (d, 1H), 5,24- 5,06 (m, 3H), 4,44-4,30 (m, 1H), 4,02-3,91 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,72-3,00 (m, 9H), 2,99- 2,83 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). MS (ESI) m/z 903,4 (M+H)*.

EXEMPLO 69

[0744]Ácido (7R,20R)-2,18-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16- tetra-hidro-14H-17,20-eteno-9,13-(meteno)-6-0xa-2a,5,15-triazaciclo-octadeca|[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico EXEMPLO 69A

[0745]4-(4-fluorofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metila

[0746]Para um balão de 3 | com três colos com uma sonda de temperatura interna, um condensador e uma barra de agitação foi adicionado K3PO+a (94 g), ácido (4-fluorofenil)borônico (49,4 g), 4-bromo-1H-pirrol-2-carboxilato (60 g), água (60 ml) e tolueno (490 ml). A mistura foi aspersa com nitrogênio gasoso durante 30 minutos. Em um balão de 250 ml separado, Pd2(dba)s(tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (0), 2,69 g) e XPhos (2-diciclohexilfosfino-2',4',6"-tri-isopropilbifenil, 5,89 g) foram adicionados, seguido de 50 ml de tolueno que foram pulverizados com nitrogênio gasoso por 30 minutos. A mistura foi aquecida sob nitrogênio gasoso a 70 ºC e foi agitada durante minutos. O conteúdo do balão de 250 ml foi transferido para o balão de 3 | usando uma cânula, e o balão de 3 | foi aquecido a 85 ºC e agitado de um dia para o outro sob gás nitrogênio. Na manhã seguinte, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente. À medida que a reação esfriava, a mistura de reação homogênea se transformou em uma pasta. A pasta fluida foi vertida para um funil de separação de 2 |. O vaso de reação foi lavado com água (400 ml) e acetato de etila (400 ml). As lavagens foram vertidas no funil de separação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com 200 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas (salmoura e sulfato de magnésio), filtradas e concentradas. Ao resíduo foi adicionado 10% de acetato de etila/heptanos (200 ml) e a mistura foi agitada por 20 minutos e filtrada em um funil de Buchner. O material no funil foi lavado com 10% de acetato de etila/heptanos (800 ml) e seco. O processo foi repetido no material obtido após a concentração do filtrado, e o material foi combinado para fornecer o composto de titulação. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 12,07 (bs, 1H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 3,78 (s, 3H). MS (ES!) m/z 218,0 (M+H)*.

EXEMPLO 69B

[0747]4-(4-fluorofenil)-1H-pirrole-2-carboxamida

[0748]A um reator de aço inoxidável Parr de 250 ml foi adicionado o Exemplo 69A (15,25 g) seguido por mistura de hidróxido de amônio (28% p/p, 318 ml). O reator foi vedado e aquecido a 100 ºC com agitação ajustada a 1.200 RPM. A mistura de reação foi parada após 4 horas. A mistura de reação foi resfriada até em temperatura ambiente e filtrada para isolar um material que foi seco em uma estufa de vácuo (30 mbar, 50 ºC) de um dia para o outro para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 11,58 (bs, 1H), 7,62-7,46 (m, 2H), 7,30 (dd, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H), 7,01 (si, 1H). MS (ESI) m/z 205,1 (M+H)*.

EXEMPLO 69C

[0749]7-(4-fluorofenil)pirrolo[1,2-a]pirazin-1-01

[0750]A um balão de fundo redondo de três gargalos de 2 | equipado com uma barra de agitação, foi adicionada uma sonda de temperatura interna e um condensador de refluxo. Exemplo 69B (35 g), N,N-dimetilformamida (400 ml), carbonato de césio (84 9) e 2-bromo-1,1-dimetoxietano (30,4 ml). A mistura de reação foi aquecida a 90 ºC e foi agitada de um dia para o outro. Na manhã seguinte, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (400 ml) e vertida em um funil de separação contendo 400 ml de água e 100 ml de hidróxido de amônio. As duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 x 100 ml) e salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para obter o produto bruto. O material foi dissolvido em diclorometano (300 ml) e cloreto de hidrogênio (concentrado, 14,25 ml) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente. Após 10 minutos, um material começou a aparecer. Após 3 horas, a mistura foi filtrada e o material foi lavado com diclorometano (2 x 100 ml). O filtrado foi concentrado para obter uma pasta à qual foram adicionados 100 ml! de acetato de etila/heptanos 1:1. Precipitou um material que foi filtrado e o material no funil foi lavado com 200 ml de acetato de etila/heptanos 1:1. O material foi combinado e colocado em um forno a vácuo (30 mbar, 50 ºC) de um dia para o outro para obter o composto de titulação. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 10,48 (bs, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,75-7,67 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 6,59 (t, 1H). MS (ESI) m/z 229,0 (M+H)*.

EXEMPLO 69D

[0751] 1-cloro-7-(4-fluorofenil)pirrolo[1,2-a]pirazina

[0752]A um balão de fundo redondo de três gargalos de 1 | equipado com uma barra de agitação, foi adicionada uma sonda de temperatura interna e um condensador de refluxo. Exemplo 69C (20 g), tolueno (400 ml) e N-etil-N- isopropilpropano-2-amina (18,32 ml). Adicionou-se gota a gota tricloreto de fosforilo puro (9,80 ml). Durante a adição, foram observados vapores no balão e a temperatura interna aumentou 1 ºC. O balão de reação foi aquecido a 111 ºC e foi agitado de um dia para o outro. Na manhã seguinte, a mistura de reação foi resfriada até em temperatura ambiente e foi vertida sobre bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. O material bruto foi purificado em um tampão de sílica (13 cm (5”) de largura, 5 cm (2” de altura)), com 10 a 25% de gradiente de eluição de acetato de etila/heptanos. As frações contendo o produto desejado foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo para obter o composto de titulação. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,32 (d, 1H), 8,29 (dd1H), 7,88-7,83 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H). MS (ESI) m/z 247,1 (M+H)*.

EXEMPLO 69E

[0753]1,6-dicloro-7-(4-fluorofenil)pirrolo[1,2-a]pirazina

[0754]Para uma mistura do Exemplo 69D (6 g) em tetra-hidrofurano (300 ml) foi adicionada N-clorossuccinimida (16,2 g). A mistura foi agitada a 50 ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada até em temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com água (2 x 200 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila 50:1 a 10:1, para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 280,8 (M+H)*.

EXEMPLO 69F

[0755]1,6-dicloro-7-(4-fluorofenil)-8-iodopirrolo[1,2-a]pirazina

[0756]A uma mistura do Exemplo 69E (5 g) em N,N-dimetilformamida (60 ml) foi adicionada N-iodossuccinimida (12,01 g). A mistura foi agitada a 50 ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com mistura aquosa de tiossulfato de sódio (2 x 150 ml) e água (2 x 200 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, eluindo com éter de petróleo:acetato de etila 50:1 a 10:1, para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,36-8,24 (m, 1 H), 7,60- 7,51 (m, 1 H), 7,51-7,42 (m, 2 H) e 7,41-7,32 (m 2H). MS (ESI) m/z 406,8 (M+H)*.

EXEMPLO 69G

[0757]6-cloro-1-fluoro-7-(4-fluorofenil)-8-iodopirrolo[1,2-a]pirazina

[0758]A uma mistura do Exemplo 69F (3,6 g) em N,N-dimetilformamida (27 ml) foi adicionado fluoreto de tetrametilamônio (1,63 g), e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material em bruto foi purificado por MPLC de fase normal sobre uma Teledyne Isco CombiflashO Rf + (O a 15% de acetato de etila em heptanos) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 390,9 (M+H)*.

EXEMPLO 69H

[0759]2-((6-cloro-7-(4-fluorofenil)-8-iodopirrolo[1,2-a]pirazin-1-il)oxi)-3-(5- formil-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0760]A uma mistura do Exemplo 69G (164 mg) e Exemplo 10 (175 mg) em terc-butanol (7,1 ml) e N N-dimetilformamida (0,900 ml) foi adicionado carbonato de césio (392 mg) e a mistura de reação foi aquecida a 38 ºC de um dia para o outro. À mistura de reação foi resfriada, concentrada, diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal (20 a 90% de acetato de etila em heptanos) seguido por HPLC de fase reversa Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'"" (250 x 50 mm, 10 mm) (25 a 100% de acetonitria em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 807,0 (M+H)*.

EXEMPLO 69!

[0761]2-((6-cloro-8-((3-cloro-4-(1,3-dioxan-2-il)-2-metilfenil)-7-(4- fluorofenil)pirrolo[1,2-a]pirazin-1-il)oxi)-3-(S-formil-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[0762]Exemplo 69H (163 mg), Exemplo 1S (82 mg), bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (14,3 mg) e carbonato de césio (197 mg) foram combinados em um frasco e purgados com nitrogênio três vezes. Tetra- hidrofurano (1,5 ml) e água (470 ul) foram adicionados, e a mistura de reação foi aquecida a 65 ºC. Após 3 minutos, a mistura de reação foi resfriada até em temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. Adicionou-se sal de amônio do ácido 1-pirrolidinocarboditioico (3,3 mg) e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada com terra de diatomáceas, lavando com acetato de etila. O filtrado foi diluído com solução salina e foi extraído com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado pela fase normal MPLC em um Teledyne Isco Combiflash& Rf + (20 a 100% de acetato de etila em heptanos) para dar um resíduo que foi ainda purificado pela fase normal MPLC em um Teledyne Isco CombiflashO Rf + (O a 30 acetato de etila em diclorometano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 891,2 (M+H)*.

EXEMPLO 69J

[0763]2-((6-cloro-8-((3-cloro-4-formil-2-metilfenil)-7-(4-fluorofenil)pirrolo[1,2- alpirazin-1-il)oxi)-3-(2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-5-(((2-(4-metilpiperazin- 1-il)etil)amino)metil)fenil)oropanoato de (2R)-etila

[0764]A uma mistura de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina (7,2 mg) e Exemplo 69!I (41 ma) em diclorometano foi adicionado ácido acético (10,5 ui) e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (19,5 mg) e a mistura de reação foi deixada com agitação por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar um produto bruto que foi utilizado sem purificação adicional. Uma mistura de tetra-hidrofurano (1 ml), ácido trifluoroacético (1 ml) e água (333 ul) foi adicionada ao material em bruto, e a mistura foi deixada a agitar durante 1 hora. À mistura de reação foi temperada lentamente com a mistura saturada de bicarbonato de sódio e foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'Y (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 80% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético). As frações apropriadas foram combinadas, neutralizadas com bicarbonato de sódio saturado, extraídas com diclorometano, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 960,3 (M+H)*.

EXEMPLO 69K

[0765](7R,20R)-2,18-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- ilmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro 14H -17,20- eteno-9,13-(meteno)-6-0xa-2a,5,15[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de triazaciclo- octadeca de etila

[0766]A uma mistura do Exemplo 69J (28 mg) em diclorometano (2,9 ml) foi adicionado sulfato de magnésio anidro (250 mg) e a mistura de reação foi agitada por 1 hora. À suspensão foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (18,5 mg) e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada sobre terra de diatomáceas, diluída com bicarbonato de sódio saturado e extraída com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'"“ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 70% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) e liofilizado para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 944,3 (M+H)*.

EXEMPLO 69L

[0767](7R,20R)-2,18-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-9,13-(meteno)-6-0xa-2a,5,15[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[0768]O composto de titulação foi obtido como um produto menor durante a síntese do Exemplo 69K. MS (ESI) m/z 944,3 (M+H)*.

EXEMPLO 69M

[0769]Ácido (7R,20R)-2,18-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16- tetra-hidro-14H-17,20-eteno-9,13-(meteno)-6-0xa-2a,5,15-triazaciclo-octadeca|[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[0770]A uma mistura do Exemplo 69K (19,7 mg) em tetra-hidrofurano (200 ul) e metanol (200 ul) foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio (7,3 mg) e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi extinta com ácido trifluoroacético (30 ul) e purificada por HPLC de fase reversa Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna" (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 65% de acetonitrila em água contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto de titulação após liofilização. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,53 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,54-7,42 (m, 3H), 7,33-7,00 (m, 10H), 6,79 (d, 1H), 6,67 (br s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,62-4,44 (m, 2H), 4,37-4,22 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,33-3,22 (m, 2H), 3,16-2,91 (m, 5H), 2,81 (s, 3H), 1,50 (s, 3H). MS (ESI) m/z 916,2 (M+H)*.

EXEMPLO 70

[0771]Ácido (7R,20S)-10-[(1-butil-1 H-pirazol-5-il)metoxi]-18-cloro-1-(4- fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil])-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico

Exemplo 70A

[0772] 1-butil-5-(clorometil)-1 H-pirazol

[0773]A uma mistura de (1-butil-1H-pirazol-S-il)]metanol (500 mg) em diclorometano anidro (20 ml) foi adicionada trifenilfosfina (1,1 9) a 0 ºC. A mistura foi agitada a O ºC durante 45 minutos, e foi adicionada N-clorossuccinimida (476 mg). À mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi carregada diretamente sobre uma coluna de gel de sílica que foi eluída com 20 a 60% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto de titulação. MS (DCI) m/z 173 (M+H)*.

EXEMPLO 70B

[0774](7R,20S)-10-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-18-cloro-1-(4-fluorofenil)- 19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-9,13- (meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[0775]O Exemplo 70B foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 65N, substituindo o Exemplo 70A por 65E. MS (APCI) m/z 866,24 (M+H)*.

EXEMPLO 70C

[0776]Ácido (7R,20S)-10-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-18-cloro-1-(4- fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]|-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico

[0777]O Exemplo 70C foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 650, substituindo o Exemplo 70B pelo Exemplo 65N. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,68 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,28-

7,18 (m, 3H), 7,14 (t, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,73 (dd, 1H), 5,06 (d, 2H), 4,96 (d, 2H), 4,39-4,23 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,87 (td, 3H), 3,13-2,92 (m, 8H), 2,80 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,61 (p, 3H), 1,12 (h, 3H), 0,78 (t, 3H). MS (ESI) m/z 838 (M+H)*.

EXEMPLO 71

[0778]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-10-([2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 71A [07 79]4-(clorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidina

[0780]A uma mistura do Exemplo 7E (400 mg) em diclorometano anidro (20 ml) foi adicionada trifenilfosfina (614 mg) a 0 ºC. A mistura foi agitada a O ºC durante 45 minutos, e foi adicionada N-clorossuccinimida (264 mg). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente por 2 horas e foi diretamente carregada em uma coluna de gel de sílica que foi eluída com 10-50% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto de titulação. MS (DCI) m/z 257 (M+NH.)*.

EXEMPLO 71B

[0781](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- i)etil)-10-([2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il]|metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H- 17,20-eteno-9,13-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca [1,2,3-caindeno- 7-carboxilato de etila

[0782]O Exemplo 71B foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 65N, substituindo o Exemplo 71A por 65E. MS (APCI) m/z 934,21 (M+H)*.

EXEMPLO 71C

[0783]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]- 10-f[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirimidin-4-il)|metoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

[0784]O Exemplo 71C foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 650, substituindo o Exemplo 71B pelo Exemplo 65N. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,65 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,32-7,10 (m, 5H), 6,95 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,08 (t, 2H), 4,97 (d, 2H), 4,48 (t, 2H), 4,32 (t, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,26-2,97 (m, 11H), 2,86-2,73 (m, 6H), 1,73 (s, 3H). MS (ES!) m/z 906 (M+H)*.

EXEMPLO 72

[0785]Ácido (7R,20S)-2,18-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16- tetra-hidro-14 H -17,20-eteno-9,13-(meteno) -6-0xa-2a, 5,15-triazaciclo- octadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico

[0786]A uma mistura do Exemplo 69L (3,2 mg) em tetra-hidrofurano (150 ul) e metanol (150 ul) foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio (1,2 mg) em água (150 ul), e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi extinta com ácido trifluoroacético (8,6 uul) e purificada por HPLC de fase reversa Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'" (250 x 30 mm, 10 mm) (5-60% de acetonitrila em água contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto de titulação após liofilização. MS (ESI) m/z 916,3 (M+H)*.

EXEMPLO 73

[0787]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 73A

[0788]4-Metilbenzenossulfonato de (S)-2,3-di-hidroxipropila

[0789]A uma mistura de agitação de 4-metilbenzenossulfonato de (S)-(2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila (9 g) em 36 ml de metanol foram adicionados lentamente 42 ml da mistura aquosa de HCl a 1 Me a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do metanol. A mistura foi cuidadosamente vertida em 225 ml de mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em gel de sílica em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep€6 Rf gold 330 g (eluindo com 10 a 80% de 2:1 acetato de etila:etanol em etanol em heptano) forneceu o composto de titulação, que foi rapidamente levado para a próxima etapa. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 2,42 (s, 3H), 3,18-3,27 (m, 1H), 3,29- 3,34 (m, 1H), 3,61 (ttd, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,97-4,05 (m, 1H), 4,68 (t, 1H), 5,10 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,73-7,85 (m, 2H). LC/MS (APCI) m/z 247,3 (M+H)*.

EXEMPLO 73B

[0790]4-Metilbenzenossulfonato de (S)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2- hidroxipropila

[0791]A uma mistura agitada do Exemplo 73A (6,3 g) em 128 ml de diclorometano a O “ºC, foi adicionado cloreto de 4,4'-dimetoxitritila (9,10 g) em uma porção. À mistura foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (4,689 ml) gota a gota durante 15 minutos. A mistura de reação foi agitada a O ºC por uma hora e foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (100 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com duas porções de diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlashê Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep&O Rf gold 330 g de gold (eluindo 0-50% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 2,39 (s, 3H), 2,84 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,76-3,81 (m, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,02- 4,09 (m, 1H), 5,28 (d, 1H), 6,82-6,92 (m, 4H), 7,12-7,18 (m, 4H), 7,19-7,25 (m, 1H)), 7,28 (d, 4H), 7,45 (d, 2H), 7,71-7,79 (m, 2H).

EXEMPLO 73C

[0792]4-Metilbenzenossulfonato de (R)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2- (4-bromo-2-cloro-3-metilfenoxi)propila

[0793]Um balão de fundo redondo de 500 ml, equipado com barra de agitação e um termômetro, foi carregado com o Exemplo 73B (10,2 g), Exemplo 64C (4,94 gd) e trifenilfosfina (7,31 g). Foi adicionado tetra-hidrofurano (186 ml) e azodicarboxilato de di- terc-butila (6,42 g) em porções, mantendo a temperatura abaixo de 25 ºC. Após a adição, o balão foi capeado, evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes. À mistura de reação foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 45 ºC e a mistura foi agitada por 90 minutos. Após arrefecimento até em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep€& Rf gold 330 g de gold (eluindo 5-40% de acetato de etila/heptano) forneceu uma mistura do produto com subproduto de hidrazina.

Uma purificação adicional por cromatografia flash foi realizada usando o mesmo instrumento e coluna, mas com um gradiente de 10-100% de diclorometano/heptano para obter o composto de titulação.

O SFC analítico foi realizado em um sistema Aurora A5 SFC Fusion e Agilent 1100, executado sob o controle do software Agilent Chemstation.

O sistema SFC incluía um comutador de coluna de 10 vias, bomba de CO2, bomba modificadora, forno e regulador de contrapressão.

A fase móvel compreendeu CO>2 supercrítico fornecido por um cilindro de CO? de grau de bebida com uma mistura modificadora de metanol a uma taxa de fluxo de 3 ml/minuto.

A temperatura do forno estava em 35 ºC e a pressão de saída em 15 MPa (150 bar). O gradiente de fase móvel começou com um modificador de 5% mantido por 0,1 minutos a uma taxa de fluxo de 1 ml/minuto, depois a taxa de fluxo foi aumentada para 3 ml/minuto e mantida por 0,4 minuto.

O modificador foi aumentado de 5% para 50% nos próximos 8 minutos a 3 ml/minuto e depois mantido por 1 minuto no modificador de 50% (3 ml/minuto). O gradiente foi reduzido de 50% para 5% de modificador ao longo de 0,5 minuto (3 ml/minuto). O instrumento foi equipado com uma coluna Whelk-01 (S,S) com dimensões de 4,6 mm id x 150 mm de comprimento com partículas de 5 um.

O enantiômero menor (R) eluiu após 7,3 minutos e o enantiômero maior (S) eluiu após 7,8 minutos.

Utilizando esse ensaio, a enantiopureza do composto de titulação foi determinada como sendo 96% ee (excesso enantiomérico). RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 2,33 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,16 (d, 2H), 3,69 (d, 6H), 4,19-4,31 (m, 2H), 4,75 (p, 1H), 6,74-6,86 (m, 5H), 7,06-7,12 (m, 4H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 4H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,61-7,70 (m, 2H).

EXEMPLO 73D

[0794]4-Metilbenzenossulfonato de (R)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2- (2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)-2-il)fenoxi)propila

[0795]O composto de titulação foi preparado utilizando as afecções descritas no Exemplo 7H, substituindo o Exemplo 7C pelo Exemplo 73C. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 1,30 (s, 12H), 2,35 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,20 (d, 2H), 3,72 (d, 6H), 4,22-4,38 (m, 2H), 4,77-4,90 (m, 1H), 6,74-6,87 (m, 5H), 7,10-7,17 (m, 4H), 7,17-7,30 (m, SH), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,65-7,71 (m, 2H).

EXEMPLO 73E

[0796]2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-(tosiloxi)propan- 2-ilo)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)- etila.

[0797]O composto de titulação foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 7N, substituindo o Exemplo 68C pelo Exemplo 7M e substituindo o Exemplo 73D pelo Exemplo 7H. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 0,02- 0,06 (m, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,93 (t, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,26-2,32 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,40-2,47 (m, 1H), 2,73 (dd, 1H), 3,08-3,26 (m, 2H), 3,64 (d, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,86- 3,99 (m, 1H), 4,15-4,30 (m, 2H), 4,67-4,78 (m, 1H), 5,04-5,09 (m, 2H), 5,55 (t, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,65 (td, 1H), 6,70-6,76 (m, 3H), 6,84-6,95 (m, 2H), 7,01 (td, 1H), 7,08- 7,32 (m, 11H), 7,31-7,41 (m, 4H), 7,41-7,60 (m, 2H), 7,63-7,70 (m, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,80 (d, 1H).

EXEMPLO 73F

[0798]2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil )(fenil)metoxi)-3-(tosiloxi)propan- 2-ilo)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5- hidroxi-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)feni)propanoato de (R)-etila

[0799]O Exemplo 73E (1,76 g) foi dissolvido em diclorometano (61,2 ml) e foi tratado com fluoreto de tetrabutilamônio (1,224 ml, 1 M em tetra-hidrofurano) em temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura foi concentrada em gel de sílica e a purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlashê Teledyne I|sco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep&6 Rf gold de 80 g (eluindo com 10-100% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 1,00 (t, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,71 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,24 (dd, 1H), 3,65 (d, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,95-4,07 (m, 2H), 4,19-4,35 (m, 2H), 4,72-4,86 (m, 1H), 4,97- 5,09 (m, 2H), 5,40 (dd, 1H), 5,93 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,69-6,77 (m, 4H), 6,78-6,85 (m, 2H), 6,88-6,95 (m, 1H), 7,01 (td, 1H), 7,05-7,28 (m, 12H), 7,31-7,40 (m, 4H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,66-7,75 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,83 (d, 1H).

EXEMPLO 73G

[0800](7R,16S,21S)-16-([bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi]lmetil)-19-cloro-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il])metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxilato de etila

[0801]A uma mistura do Exemplo 73F (535 mg) em N N-dimetilformamida (53,9 ml) foi adicionado carbonato de césio (1317 mg). A mistura de reação foi agitada a 40 ºC por 2 horas. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, vertida para um funil de separação e diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com duas porções de acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados em gel de sílica. A purificação por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco usando uma coluna de 40 g de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold (eluindo com 20-100% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 1.151,1 (M+H)*.

EXEMPLO 73H

[0802](7R,16S,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de etila

[0803]O Exemplo 73G (350 mg) foi tratado com uma mistura de metanol (1,5 ml), diclorometano (1,5 ml) e ácido fórmico (1,5 ml) por 15 minutos. A mistura foi, então, vertida cuidadosamente em 50 ml de mistura aquosa saturada de bicarbonato de sódio e foi extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de magnésio anidro, filtrtadas e concentradas em gel de sílica. À purificação por cromatografia em sílica em um sistema CombiFlash6& Teledyne Isco usando uma coluna de 24 g de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold (eluindo com 20 a 100% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 849,3 (M+H)*.

EXEMPLO 73!

[0804](7R,16S,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-([(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-

18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxilato de etila

[0805]A uma mistura do Exemplo 73H (183 mg) e trietilamina (90 ul) em diclorometano (2,2 ml) foi adicionado cloreto de para-toluenossulfonil (82 mg) em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura foi concentrada em gel de sílica e a purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash&O Teledyne Isco usando uma coluna de 24 g de gel de sílica Teledyne Isco RediSepO Rf gold (eluindo com 20-100% de acetato de etila/heptano) forneceu o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 1.003,1 (M+H)*.

EXEMPLO 73J

[0806](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de etila

[0807]Um frasco de 20 ml foi carregado com o Exemplo 731 (670 mg), 1- metilpiperazina (2,0 g) e N, N-dimetilformamida (2,2 ml). O frasco foi capeado e agitado a 45 ºC por 24 horas. A mistura foi vertida em 30 ml de água e o precipitado obtido foi sonicado por alguns minutos. O material foi filtrado e lavado com 50 ml de água. O material foi coletado e seco sob alto vácuo para obter o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 931,1 (M+H)*.

EXEMPLO 73K

[0808]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

[0809]Exemplo 73J (560 mg) foi dissolvido em metanol (8 ml) e tetra- hidrofurano (16 ml) e a mistura foi resfriada a 0 ºC. À mistura agitada resultante foi adicionado lentamente hidróxido de lítio aquoso 1 molar (12 ml) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada para remover os voláteis e a mistura aquosa foi tratada com ácido acético até o pH ficar ligeiramente ácido. O precipitado que se formou foi dissolvido pela adição de 5 ml de acetonitrila. A mistura foi purificada por LC de preparação de fase reversa usando um sistema Gilson 2020 (coluna Luna'Y, C-18, 250 x 50 mm, fase móvel A: ácido trifluoroacético 0,1% em água; B: acetonitrila; 5 a 75% B a A gradiente a 70 ml/minuto) para obter o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido- ds) 5 ppm 2,23 (s, 3H), 2,70-2,77 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,83-2,95 (m, 1H), 2,95-3,24 (m, 4H), 3,28-3,47 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,87 (dd, 1H), 4,36 (dd, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,59 (q, 1H), 5,18 (q, 2H), 5,67 (d, 1H), 6,16 (dd, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,88-6,93 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,06 (t, 1H) 7,13-7,24 (m, 6H), 7,47 (td, 1H), 7,51-7,58 (m, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,89 (d, 1H). MS (ESI) m/z 903,2 (M+H)*.

EXEMPLO 74

[0810]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-15-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propanoil])-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-o0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico EXEMPLO 74A

[0811]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5- (hidroximetil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)opropanoato de (R)-etila

[0812]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 61J, substituindo o Exemplo 611 pelo Exemplo 61H. MS (ESI) m/z 747,1 (M+H)*.

EXEMPLO 74B

[0813]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((N-(terc- butoxicarbonil))-2-(trimetilsilil)etilsulfonamido)metil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0814]A uma mistura fria (banho de gelo) de tetra-hidrofurano (2 ml) do Exemplo 74A (0,257 g), adicionou-se terc-butil(2-(trimetilsilil)etil)sulfonilcarbamato (0,12 g) e trifenilfosfina (0,15 g) uma mistura tetra-hidrofurano de diazeno-1,2- dicarboxilato de (E)-di-terc-butila (0,12 g, 1 ml) gota a gota por seringa. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 ml). A mistura de acetato de etila foi lavada sucessivamente com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e a mistura de reação foi purificada por cromatografia em gel de sílica usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlashO e coluna RediSep& Rf SF40-80g, eluindo com 0-10% de acetato de etila/heptano, para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 1010,0 (M+H)*.

EXEMPLO 74C

[0815]3-(5-((N-(terc-butoxicarbonil)-2-(trimetilsili)etilsulfonamido)metil)-2-((2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)-2-((5-((1S)-3-cloro-4-((terc- butildimetilsiílil)oxi)mMetil)-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4- il)oxi)propanoato de (2R)-etila

[0816]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 611, substituindo o Exemplo 61H pelo Exemplo 74B. MS (APCI) m/z 1084,2 (M+H)*.

EXEMPLO 74D

[0817]2-((5-((1S)-3-cloro-4-(hidroximetil)-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)-3-(2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-5- ((2-(trimetilsilil)etilsulfonamido)metil)fenil)propanoato de (2R)-etila

[0818]A uma mistura do Exemplo 74C (0,124 g) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com diclorometano/água (10:1, 5 ml). Adicionou-se bicarbonato de sódio sólido (100 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou- se diclorometano (10 ml) e água (5 ml) e a mistura foi filtrada através de uma coluna Separadora de Fase de Isolamento Biotage6&. A mistura de diclorometano foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um sistema Teledyne ISCO CombiFlashO e coluna RediSepO Rf SF25-40 g, eluindo com 1 a 10% de metanol em diclorometano, para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 984,3 (M+H)*.

EXEMPLO 74E

[0819](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-[2-(trimetilsilil)etanossulfonil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de etila

[0820]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 61K, substituindo o Exemplo 61J pelo Exemplo 74D. MS (ESI) m/z 966,3 (M+H)*.

EXEMPLO 74F.

[0821](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia- 3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[0822]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 61J, substituindo o Exemplo 611 pelo Exemplo 74E. MS (ESI) m/z 802,2 (M+H)*.

EXEMPLO 74G

[0823](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-[3-(4-metilpiperazin-1-il)Dropanoil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca [1,2,3-caindeno- 7-carboxilato de etila

[0824]A uma mistura de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- blpiridínio hexafluorofosfato de 3-óxido (6 mg) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi adicionado ácido 3-(4-metilpiperazin-1-il)propanoico (5 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. Foi adicionado o Exemplo 74F (10 mg)e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com N N-dimetilformamida/água (1:1, 1 ml) e foi purificada por HPLC de fase reversa usando um sistema Gilson (coluna Luna'Y, 250 x 30 mm, vazão de 50 ml/minuto) usando um gradiente de 20-100% de acetonitrila em água contendo 0,1% vlv de ácido trifluoroacético durante 30 minutos. O produto desejado contendo frações foi liofilizado para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 956,4 (M+H)*.

EXEMPLO 74H

[0825]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-15-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propanoil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14 H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico

[0826]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 1W, substituindo o Exemplo 1V pelo Exemplo 74G. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido- des) 5 pom 8,61 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,08 (m, 5H), 6,79 (d, 1H), 6,21 (s,

1H), 5,85 (m, 1H), 5,42 (m, 3H), 4,67 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,67 (m, 4H), 1,62 (s, 3H). MS (ESI) m/z 928,3 (M+H)*.

EXEMPLO 75

[0827]Ácido (7R16R,21R)-2,19-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico EXEMPLO 75A

[0828]3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)-2-((6-cloro-7-(4-fluorofenil)-8-iodopirrolo[1,2-a]pirazin-1- il)oxi)propanoato de (R)-etila

[0829]Uma mistura do Exemplo 68B (152 mg), Exemplo 69G (116 mg) e carbonato de césio (276 mg) em terc-butanol (5,6 ml) foi aquecida a 27 ºC por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com água e salmoura e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado pela fase normal MPLC em um Teledyne Isco Combiflash& Rf + (5-70% de acetato de etila em heptanos) para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 909,0 (M+H)*.

EXEMPLO 75B

[0830]2-((8-((1R)-4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-(4- metilpiperazin-1-il)propan-2-il)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-cloro-7-(4- fluorofenil)pirrolo[1,2-a]pirazin-1-il)oxi)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[0831]Uma mistura do Exemplo 64K (110 mg), Exemplo 75A (106 mg), bis(di- terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (11) (8,3 mg) e carbonato de césio

(114 mg) em tetra-hidrofurano desgaseificado (1,2 ml) e água (290 ul) foi agitada durante 46 horas. Foi adicionado sal de amônio do ácido 1-pirrolidinocarboxílico (1,9 mg) e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada com terra de diatomáceas, lavando com acetato de etila. A mistura foi diluída com salmoura e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por fase normal MPLC1 em um Teledyne Isco CombiflashO Rf + (0 a 6,5% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 1382,3 (M+H)*.

EXEMPLO 75C

[0832]2-(((R)-6-cloro-8-((1R)-3-cloro-4-(((R)-1-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1- il)propan-2-il)oxi)-2-metilfenil)-7-(4-fluorofenil)pirrolo[1,2-a]pirazin-1-il)oxi)-3-(5- hidroxi-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0833]A uma mistura do Exemplo 75B (23 mg) em diclorometano (100 ul) e metanol (100 ul) foi adicionado ácido fórmico (96 ul) e a mistura de reação foi agitada por 90 minutos. A mistura de reação foi extinta lentamente com mistura saturada de bicarbonato de sódio e foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo bruto que foi utilizado sem purificação adicional. Ao resíduo em tetra-hidrofurano (300 ul) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em tetra-hidrofurano, 50 ul) e a mistura de reação foi agitada por 45 minutos. A mistura de reação foi extinta com mistura saturada de cloreto de amônio e foi extraída com acetato de etila três vezes. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'"Y (250 x 50 mm,

um, 5 a 80% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 967,1 (M+H)*.

EXEMPLO 75D

[0834]Ácido (7R16R,21R)-2,19-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico

[0835]Uma mistura do Exemplo 75C (20,6 mg) de trifenilfosfina (11,2 mg) e N,N,N' ,N'tetrametilazodicarboxamida (7,3 mg) foi aquecida a 50 ºC de um dia para o outro. Foi adicionado mais trifenilfosfina (11 mg) e N,N,N',Nº- tetrametilazodicarboxamida (7,3 mg) e o aquecimento foi continuado de um dia para o outro. Adicionou-se trifenifosfna adicionalli 11 mg) e NNNN- tetrametilazodicarboxamida (7,3 mg) e o aquecimento foi continuado por 4 horas. Adicionou-se trifenilfosfina adicional (11 mg) e N,N,N',N-tetrametilazodicarboxamida (7,3 mg) foi adicionado e o aquecimento foi continuado por 2 dias. A mistura de reação foi resfriada, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada para fornecer um material bruto. A uma mistura do material bruto em tetra-hidrofurano (240 ul) e metanol (240 ul) foi adicionado hidróxido de lítio (7,7 mg) em água (240 ul) e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi extinta com ácido trifluoroacético (33 u |) e purificada por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'" (250 x 30 mm, 10 um) (5 a 70% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô pom 8,87 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,21- 7,11 (m, 6H), 7,09-7,03 (m, 2H), 6,93-6,85 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,11-6,05 (m, 1H),

5,75 (d, 1H), 5,46 (dd, 2H), 4,66-4,57 (m, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,31 (dd, 1H), 3,85-3,72 (m, 4H), 3,15-2,85 (m, 6H), 2,78 (s, 3H), 3,75-2,67 (m, 2H), 2,14 (s, 3H). MS (ES!) m/z 921,3 (M+H)*.

EXEMPLO 76

[0836]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-10-[(4-(3-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxilfenil)pirimidin-2-il) metoxi]-7,8-di-hidro-14H,16H-17,20-eteno- 13,9-(meteno)-6,15-dioxa-2-tia-3,5-diazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 76A

[0837]2-Acetoxi-3-(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)-2-((2-(metiltio)pirimidin- 4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0838]A uma mistura do Exemplo 61E (2,5 g), (2-(metiltio)pirimidin-4- il)metanol (1,54 g) e trifenilfosfina (3,3 g) em tolueno (50 ml) foi adicionado N,N,N',Nº- tetrametilazodicarboxamida (1,3 g). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O material foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica com acetato de etila a 30% em heptano para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 535 (M+NH4)*.

EXEMPLO 76B

[0839]3-(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-((2-(metiltio)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)-2-hidroxipropanoato de (R)-etila

[0840]A uma mistura do Exemplo 76A (2,7 g) em etanol (50 ml) foi adicionado etóxido de sódio (1,7 g, 20% em etanol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi extinta com água (100 ml) e foi extraída com acetato de etila (200 ml! x 2). A fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 40% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 493 (M+NH)*.

EXEMPLO 76C

[0841]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(((terc- butildimetilsílil)oxi))|mMetil)-2-((2-(metiltio)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)- etila

[0842]A uma mistura do Exemplo 1D (0,9 g) e Exemplo 76B (0,9 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionado terc-butanol (10 ml) e carbonato de césio (0,7 g)e a mistura foi agitada a 65 “C de um dia para o outro. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (100 ml) e água (100 ml). A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 10% de metanol em acetato de etila para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 800 (M+NHa)*.

EXEMPLO 76D

[0843]3-(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)-2-((2-(metiltio)pirimidin-4- iNmetoxi)fenil)-2-((5-((1S)-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il )oxi)propanoato de (2R)-etila

[0844]Uma mistura do Exemplo 76C (1,4 g), terc-butil((2-cloro-3-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)dimetilsilano (0,77 g), bis(di-terc- butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (11) (124 mg) e K3PO4 (0,9 g) foi evacuado e cheio com gás nitrogênio. À mistura foram adicionados tetra-hidrofurano desgaseificado (50 ml) e água (12 ml). A mistura de reação foi agitada a 40 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi extinta com água (100 ml) e foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 30% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 990 (M+NH)*.

EXEMPLO 76E

[0845]2-(((S)-5-((1S)-3-cloro-4-(hidroximetil)-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(S-(hidroximetil)-2-((2-(metiltio)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0846]Uma mistura do Exemplo 76D (1,3 g) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi resfriada a O ºC e adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (1,5 ml, 1 M em tetra- hidrofurano). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura de reação foi extinta com água (100 ml) e foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 80% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 762 (M+NH4)*.

EXEMPLO 76F.

[0847](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-10-1[2- (metilsulfanil)pirimidin-4-illmetoxi)-7,8-di-hidro-14H,16H-17,20-eteno-13,9-(meteno)- 6,15-dioxa-2-tia-3,5-diazaciclo-octadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de etila

[0848]Uma mistura de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (580 mg) em tolueno (6 ml) foi evacuada, cheia com nitrogênio e resfriada a O ºC. A esta mistura foi adicionada tributilfosfina (465 mg). A mistura foi aquecida até em temperatura ambiente e foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Uma mistura do Exemplo 76E (350 mg) em tolueno (1 ml) foi adicionada à reação e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi extinta com água (100 ml) e foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 80% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 744 (M+NHa)*.

EXEMPLO 76G

[0849]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-10-[(4-[3-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxilfenil)pirimidin-2-il)metoxi]-7,8-di-hidro-14H,16H-17,20-eteno- 13,9-(meteno)-6,15-dioxa-2-tia-3,5-diazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico

[0850]Uma mistura do Exemplo 76F (30 mg), ácido (3-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi)fenil)borônico (21 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (9 mg) e cobre (1) tiofeno-2-carboxilato (31 mg) em tetra-hidrofurano anidro (1 ml) em um tubo de micro- ondas selado foi desgaseificado e cheio com argônio. A mistura de reação foi processada em um reator de micro-ondas BiotageO Initiator a 90 ºC por 30 minutos. A mistura de reação foi diretamente carregada em uma coluna de gel de sílica e foi eluída com 30 a 80% de acetato de etila/heptano, para fornecer um intermediário que foi dissolvido em um solvente misto de tetra-hidrofurano (2 ml), metanol (1 ml) e água (1 ml). Foi adicionado mono-hidrato de LiOH (30 mg) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. Foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml) à reação. A mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa usando um sistema Gilson e um gradiente de 30% a 100% de água acetonitrila com 0,1% de ácido trifluoroacético. O produto desejado contendo frações foi liofilizado para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (501 MHz, metanol-da) 5 ppm 8,60 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,02-7,89 (m, 2H), 7,45- 7,32 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,19-7,05 (m, 4H), 7,02-6,87 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,01 (dd, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,10-4,92 (m, 2H), 4,29 (td, 2H), 3,42-3,31 (m, 2H), 3,30 (p, 8H), 3,17-2,96 (m, 7H), 2,87 (s, 2H), 1,60 (s, 3H). MS (ESI) m/z 888 (M+H)*.

EXEMPLO 77

[0851]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(3-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-7,8-di-hidro-14H,16H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6,15-dioxa-2- tia-3,5-diazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 77A

[0852]2-Acetoxi-3-(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)-2-((2-(metiltio)pirimidin- 4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0853]A uma mistura do Exemplo 61E (2,5 g), Exemplo 7B (0,985 9g) e trifenilfosfina (3,3 g) em tolueno (50 ml) foi adicionada tetrametilazodicarboxamida (1,3 g). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O material foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e foi purificado por cromatografia flash com 30% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 535 (M+H)*.

EXEMPLO 77B

[0854]3-(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)-2-((2-(metiltio)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)-2-hidroxipropanoato de (R)-etila

[0855]A uma mistura do Exemplo 77A (2,7 g) em etanol (50 ml) foi adicionado etóxido de sódio (1,7 g, 20% em etanol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi extinta com água (100 ml) e foi extraída com acetato de etila (200 x 2). A fase orgânica foi concentrada e foi purificada por cromatografia flash com 40% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 493 (M+H)*.

EXEMPLO 77C

[0856]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(((terc- butildimetilsílil)oxi))]Metil)-2-((2-(metiltio)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)- etila

[0857]A uma mistura do Exemplo 77B (0,9 g) em diclorometano (5 ml) foi adicionado o Exemplo 1D (0,9 g). À mistura resultante foi adicionado terc-butanol (10 ml) e Cs20CO;3 (0,7 g) e a mistura de reação foi agitada a 65 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (100 ml!) e água (100 ml). À fase orgânica foi concentrada e foi purificada por cromatografia flash com 10% de metanol em acetato de etila para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 800 (M+H)*.

EXEMPLO 77D

[0858]3-(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-((2-(metiltio)pirimidin-4- iN)metoxi)fenil)-2-((5-((1S)-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il )oxi)propanoato de (2R)-etila

[0859]Um balão contendo o Exemplo 77C (430 mg), Exemplo 20G (320 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil )fosfina)dicloropaládio(II) (38 mg) e KaPO4 (285 mg) foi desgaseificado e cheio de argônio. A esta mistura adicionou-se uma mistura desgaseificada e árgon-aspergida de tetra-hidrofurano (12 ml) e água (3 ml) e a mistura de reação foi agitada a 40 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada, diluída em diclorometano (2 ml) e purificada por cromatografia flash (acetato de etila a 30% em heptano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 990 (M+H)*.

EXEMPLO 77E

[0860]2-((5-((1S)-3-cloro-4-(hidroximetil)-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(hidroximetil)-2-((2-(metiltio )pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[0861]A uma mistura do Exemplo 77D (700 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml) resfriada em um banho de gelo foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1,4 ml, IM em tetra-hidrofurano). A mistura de reação foi agitada a O ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi particionada entre água (100 ml) e acetato de etila (200 ml). A fase orgânica foi concentrada e foi purificada por cromatografia flash (50% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 762 (M+H)*.

EXEMPLO 77F.

[0862](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-10-([2- (metilsulfanil)pirimidin-4-illmetoxi)-7,8-di-hidro-14H,16H-17,20-eteno-13,9-(meteno)- 6,15-dioxa-2-tia-3,5-diazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de etila

[0863]Uma mistura do Exemplo 77E (270 mg) em tolueno (10 ml) foi aquecida a 70 ºC de um dia para o outro. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura de reação foi carregada em uma coluna de gel de sílica e foi purificada por cromatografia flash (acetato de etila a 30% em heptano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 744 (M+H)*.

EXEMPLO 77G

[0864]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(3-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-19-metil-7,8-di-hidro-14H,16H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6,15-dioxa-2- tia-3,5-diazaciclo-octadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico

[0865]Uma mistura do Exemplo 77F (40 mg), ácido (3-metoxifenil)borônico (16 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (12 mg) e cobre (I)-tiofeno-2-carboxilato (41 mg) em o tetra-hidrofurano (1 ml) em um tubo de micro-ondas selado foi desgaseificado e cheio com argônio. A mistura de reação foi processada em um reator de micro-ondas Biotage Initiator a T = 90 ºC durante 30 minutos. A mistura de reação foi purificada por cromatografia flash (50% de acetato de etila em heptano) para fornecer um intermediário que foi dissolvido em um solvente misto de tetra-hidrofurano (2 ml), metanol (1 ml) e água (1 ml). Foi adicionado LiOH (30 mg) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. Adicionou-se ácido trifluoroacético (1 ml) à reação e a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC (Zorbax, C-18, 250 x 4,6 mm, fase móvel A: ácido trifluoroacético a 0,1% em H2O; B: ácido trifluoroacético a 0,1% em CH3CN; 0-70% de gradiente) para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (501 MHz, metanol-da) ô ppm 8,66 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 8,6, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,21 -7,14 (m, 3H), 7,14-7,07 (m, 2H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,74 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 10,4, 3,9 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,68- 4,60 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,39 (dd, J = 15,0, 3,9 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 15,1, 10,5 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H). MS (ES!) m/z 776 (M+H)*.

EXEMPLO 78

[0866]Ácido (7R,20S)-22-cloro-1-(4-fluorofenil)-21-metil-10-[(2-(3-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxilfenil)pirimidin-4-il) metoxi]l-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 78A

[0867](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- i)etil)-10-f[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de etila

[0868]Uma “mistura do Exemplo 65M (90 mg), 4-(clorometil)-2- (metiltio)pirimidina (43 mg) e carbonato de césio (161 mg) em N,N-dimetilformamida anidra (6 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi repartida entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi lavada com solução salina e concentrada. O resíduo foi separado por cromatografia de flash (metanol a O a 20% contendo 3% de NH.OH em CH2Cl2) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 868 (M+H)*.

EXEMPLO 78B

[0869](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-10-[(2-(3-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxilfenil)pirimidin-4-il) metoxi]l-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca [1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[0870]Uma mistura do Exemplo 78A (40 mg), ácido (3-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi)fenil)borônico (24,33 mg), (tetracis(trifenilfosfina)paládio(0)) (5,833 mg) e tiofeno-2-carboxilato de cobre (1) (17,57 mg) em tetra-hidrofurano anidro (3 ml) em um frasco de micro-ondas foi purgado com nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 90 ºC sob irradiação de micro-ondas (Biotage Initiator) durante 35 minutos. Após arrefecimento, a mistura de reação foi repartida entre acetato de etila e mistura aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com salmoura e foi concentrada. O resíduo foi separado por cromatografia de flash (metanol a O a 20% contendo 3% de NH.KOH em CH2Cl2) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 1041 (M+H)*.

EXEMPLO 78C

[0871]Ácido (7R,20S)-22-cloro-1-(4-fluorofenil)-21-metil-10-[(2-(3-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxilfenil)pirimidin-4-il) metoxi]l-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico

[0872]A uma mistura do Exemplo 78B (12 mg) em tetra-hidrofurano (1,5 ml) foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio mono-hidratado (4,84 mg) em água

(1,5 ml) e metanol (1,5 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia e foi adicionado ácido trifluoroacético (0,02 ml). A mistura foi concentrada, e o resíduo foi separado por HPLC (Zorbax, C-18, 250 x 4,6 mm, fase móvel A: ácido triluoroacético a 0,1% em H2O; B: ácido trifluoroacético a 0,1% em CH3CN; 0 a 70% de gradiente). A fracção desejada foi liofilizada para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,97-7,87 (m, 2H), 7,54-7,41 (m, 3H), 7,33-7,07 (m, 7H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 5,92 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 5,31 -5,03 (m, 4H), 4,41-4,00 (m, 8H), 3,42-2,90 (m, 20H), 2,78 (d, J = 5,7 Hz, 6H), 1,75 (s, 3H). MS (ES!) m/z 1012 (M+H)*.

EXEMPLO 79

[0873]Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa- 2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 79A

[0874]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi-2- ((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0875]Uma mistura de ácido trifluoroacético e água (9:1, 2,3 ml) foi adicionada ao Exemplo 68C (200 mg), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 90 minutos, a mistura de reação foi extinta lentamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo em bruto foi purificado por MPLC de fase normal sobre uma Teledyne Isco Combiflashê Rf + (10 a 80% de acetato de etila em heptanos) para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 731,2 (M+H)*.

EXEMPLO 79B

[0876]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(2-((terc- butildimetilsilil))oxi)etoxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-i) metoxi)fenil)opropanoato de (R)-etila [0877JA uma mistura do Exemplo 79A (169 mg) e 2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etanol (81 mg) em tolueno (2,3 ml) foi adicionada trifenilfosfina (121 mg) seguida de N,N,N',N'--tetrametilazodicarboxamida (80 mg) e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada com terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo bruto foi purificado pela fase normal MPLC em um Teledyne Isco Combiflash& Rf + (10 a 75% de acetato de etila em heptanos) para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 891,1 (M+H)*.

EXEMPLO 79C

[0878]2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol

[0879]Exemplo 64C (20 g), bis(pinacolato)diboro (22,9 g), acetato de potássio (17,7 g) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro-paládio (Il) complexo de diclorometano (7,37 g) foram combinados em 500 ml Balão de fundo redondo de 3 gargalos, equipado com termopar, condensador de refluxo e barra de agitação. O sistema foi desgaseificado sob uma corrente de nitrogênio por 1 hora. Foi adicionado dioxano (200 ml) via cânula. A mistura resultante foi aquecida a uma temperatura interna de 80 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada e foi vertida em água gelada (1.000 ml). Foi adicionado éter metil terc-butílico (500 ml) e a mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas, lavada com éter metil terc-butílico. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída mais duas vezes com 500 ml de éter metil terc-butílico. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 500 ml) e salmoura (500 ml), secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em 1:1 metil terc-butil éter-tolueno e foi filtrado através de um tampão de sílica, eluindo com 1:1 metil terc-butil éter-tolueno até o ponto ativo UV terminar de eluir. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com heptano. A mistura de heptano foi concentrada sucessivamente e o resíduo foi dissolvido em 1:1 éter metil-terc-butílico:tolueno e foi triturado com heptano duas vezes mais para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 266,9 (M-H)..

EXEMPLO 79D

[0880]3-(5-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)-2-((5-((1S)-3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- dpirimidin-4-il)oxi)propanoato de (2R)-etila

[0881]A uma mistura do Exemplo 79B (142 mg), Exemplo 79C (51,4 mg), fosfato de potássio tribásico (102 mg) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(ll) (11,380 mg) purgado com foi adicionado nitrogênio tetra-hidrofurano desgaseificado (1,3 ml) e água (320 ul), e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. Adicionou-se sal de amônio do ácido 1- pirrolidinocarboditioico (2,62 mg) e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada com terra de diatomáceas. Adicionou-se água salgada e água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi novamente indivíduo às mesmas condições de reação e processamento, e o resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco CombiflashO Rf + (O a 60% de acetato de etila em heptanos) para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 951,1 (M+H)*.

EXEMPLO 79E

[0882]2-((5-((1S)-3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(2-hidroxietoxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[0883]A uma mistura do Exemplo 79D (75 mg) em tetra-hidrofurano (525 ul) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em tetra-hidrofurano, 158 ul) e a mistura de reação foi agitada. Após o consumo do material de partida, a mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e água e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash& Rf + (25-100% de acetato de etila em heptanos) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 837,2 (M+H)”.AQ23 EXEMPLO 79F

[0884](7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2- tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7-carboxilato de etila

[0885]A uma mistura do Exemplo 79E (51 mg) em tolueno (6 ml) foi adicionada trifenilfosfina (32,0 mg) seguida de tetrametilazodicarboxamida (20,98 mg), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada com terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco CombiflashO Rf + (15 a 80% de acetato de etila em heptanos) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 819,3 (M+H)*.

EXEMPLO 79G

[0886]Ácido (7R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa- 2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico;

[0887]A uma mistura do Exemplo 79F (12,6 mg) em tetra-hidrofurano (200 ul) e metanol (200 ul) foi adicionado hidróxido de lítio (7,3 mg) em água (200 ul) e a mistura de reação foi agitada por cinco horas. A mistura de reação foi extinta com ácido trifluoroacético (30 ul) e foi diluída com água. A mistura aquosa foi extraída com diclorometano três vezes e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi absorvido em dimetilsulfóxido (700 ul) e foi purificado por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'"“ (250 x 50 mm, 10 mm) (15 a 100% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto de titulação após liofilização. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 8,87 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,28-7,13 (m, 6H), 7,06 (dt, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,76 (d, 1H), 5,20- 5,08 (m, 2H), 4,85-4,76 (m, 1H), 4,44-4,37 (m, 1H), 4,34-4,26 (m, 1H), 4,16-4,07 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,17 (s, 3H). MS (ESI) m/z 791,2 (M+H)*.

EXEMPLO 80

[0888]Ácido (7R,21S)-23-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-22-metil-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14- dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 80A

[0889]2-acetoxi-3-(5-hidroxi-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iN))metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0890]Exemplo 1L (2 g), bis(pinacolatoxdiboro (1151 g) [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) diclorometano (0,154 g) e acetato de potássio (1,112 g) foram absorvidos em 20 ml de dioxano. A mistura foi sujeita a vários ciclos de alto vácuo e purga de nitrogênio, e agitou-se a 65 ºC durante 24 horas. À mistura foi resfriada e vertida em éter, e a mistura foi lavada duas vezes com água e concentrada. O borato em bruto foi retomado em 100 ml de tetra-hidrofurano, e à mistura adicionaram-se 30 ml de tampão pH 7 mistura, e 30% de mistura de H2O02 (0,579 ml). A mistura foi agitada durante 3 horas. Na2S20O; sólido (3 g) foi adicionado, em seguida, mistura-se NaH2PO2 foi adicionado para pH 5, e a mistura resultante foi extraída duas vezes com 200 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos com Naz2S0O:, filtrados e concentrados. O material em bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica utilizando 5-50% de acetato de etila em heptanos como eluente, para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,01 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,06, (t, 1H), 6,89, (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,15, (m, 3H), 4,06 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,21 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,01, (s, 3H), 1,11 (s, 3H). LC/MS (APCI) m/z 467,3 (M+H)*.

EXEMPLO 80B

[0891]2-Acetoxi-3-(2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-S-((tri- isopropilsilil)oxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0892]Exemplo 80A (1,4 g), cloreto de tri-isopropilsilil (0,954 ml) e imidazol (0,347 g) foram agitados em 20 ml de N,N-dimetilformamida por 24 horas a 45 “C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada e vertida em éter. Os orgânicos foram lavados três vezes com água e salmoura, secos com Na>2S0O:, filtrados e concentrados. O material em bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica utilizando 10-40% de acetato de etila em heptanos como eluente, para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 9,01 ppm (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,04, (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 5,15 (m, 2H), 4,06 (q, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,25 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 1,99, (s, 3H), 1,01-1,27 (m, 24H). LC/MS (APCI) m/z 623,2 (M+H)*.

EXEMPLO 80C (R)-2-hidroxi-3-(2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-5-((tri- isopropilsilil)oxi)fenil)propanoato de metila

[0893]Exemplo 80B (2,6 g) e LIOH-H2O (0,772 g) em 70 ml de tetra- hidrofurano e 20 ml de água foram agitados de um dia para o outro. A mistura foi acidificada com HC1 aquoso a 1M e foi extraída com duas vezes 200 ml de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO, filtrados e concentrados. O material bruto foi recolhido em 100 ml de metanol/acetato de etila 1:1. Foi adicionado trimetilsilidiazometano (4,60 ml, 2M em éter). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos e foi concentrada. O material bruto foi usado diretamente na próxima etapa. LC/MS (APCI) m/z 567,3 (M+H)*.

EXEMPLO 80D

[0894]4-bromo-N -(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-cloro-3-metilanilina

[0895]Exemplo 7G (8,4 g), 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)acetaldeído (7,97 g) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (11,30 g) foram agitados em 200 ml de diclorometano de um dia para o outro. A mistura foi diluída com 400 ml de acetato de etila, lavada duas vezes com água, lavada com salmoura, seca com Naz2S0O;, filtrada e concentrada. O material em bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica utilizando 10% de acetato de etila em heptanos como eluente, para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 7,43 (d, 1H),

6,69 (d, 1H), 5,35 (t, 1H), 3,67 (t, 2H), 3,32 (dt, 2H), 2,59 (s, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,12 (s, 6H). LC/MS (APCI) m/z 263,1 (M+CH3CN+H)*.

EXEMPLO 80E

[0896] N-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina

[0897]Exemplo 80D (8 g), bis(pinacolato)diboro (6,97 g) [1,1 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) diclorometano (0,68 g) e acetato de potássio (6,22 g) foram absorvidos em 120 ml de dioxano e a mistura foi submetida a vários ciclos de alto vácuo e purga de nitrogênio. A mistura foi agitada a 65 ºC durante 24 horas. A mistura foi resfriada e vertida em acetato de etila, e a mistura foi lavada duas vezes com água e concentrada. O material em bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica utilizando 1 a 10% de acetato de etila em heptanos como eluente, para produzir o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido- ds) 5 ppm 7,43 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,46 (t, 1H), 3,74 (t, 2H), 3,25 (dt, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,15 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 0,01 (s, 6H). LC/MS (APCI) m/z 426,3 (M+H)*.

EXEMPLO 80F

[0898] N-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-cloro-4-(4-cloro-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-5-il)- 3-metilanilina

[0899]Exemplo 1D (1,775 g), Exemplo 80E (2 g), bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(ll) (0,333 g) e fosfato de potássio (2,492 g) foram submetidos a vários ciclos de descarga de vácuo/nitrogênio. Foi adicionado dioxano/água (40 ml de uma mistura 7:1) e a mistura foi sujeita a vários ciclos de descarga de vácuo/nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por dois dias. A mistura foi diluída com 200 ml de acetato de etila, lavada com água, seca com Na2SO:, filtrada e concentrada. O material em bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica utilizando 10 a 30% de acetato de etila em heptanos como eluente, para produzir o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,95 (s, 1H), 7,36 (dd, 2H), 7,21 (dd, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,32 (t, 1H), 3,78 (t, 2H), 3,25 (dt, 2H), 1,99 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,00 (s, 68H). LC/MS (APCI) m/z 562,1 (M+H)*.

EXEMPLO 80G

[0900]2-((5-(3-cloro-4-((2-hidroxietil)amino)-2-metilfeni|)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-metila

[0901]Exemplo 80F (115 mg), Exemplo 80C (127 mg), e Cs2CO;3 (120 mg) foram agitados em 4 ml terc-butanol anidro a 65 ºC durante cinco dias. A mistura foi diluída com 100 ml de acetato de etila, lavada com salmoura, seca com Na2SO:, filtrada e concentrada. O material bruto continha uma mistura de éster e produtos ácidos. O material em bruto foi recolhido em 50 ml de metanol/acetato de etila 1:1 e foi adicionado trimetilsilidiazometano (1,5 ml, 2M em éter). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos e foi concentrada. O material bruto foi recolhido em 50 ml de tetra-hidrofurano e adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (2 ml, 1 M em tetra- hidrofurano). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos. A mistura foi diluída com 200 ml de acetato de etila, lavou-se duas vezes com água, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2S0O:, filtrada e concentrada. O material em bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica utilizando 10-50% de acetato de etila em heptanos como eluente, para produzir o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido- ds) ô ppm 8,91 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (dd, 2H), 7,15 (dd, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,82 (dd, 2H), 6,67 (m, 2H), 5,47 (t, 1H), 5,22 (t 1H),

5,15 (m, 2H), 4,82, (t, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 1,99 (s, 3H). LC/MS (APCI) m/z 822,1 (M+H)*.

EXEMPLO 80H

[0902]Ácido (7R,21S)-23-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-22-metil-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14- dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico;

[0903] Trifenilfosfina (62,2 mg) e azodicarboxilato de dietila (94 ul) foram agitados juntos em 2 ml de tetra-hidrofurano por 10 minutos. Metade da mistura foi adicionada ao Exemplo 80G (65 mg) em 2 ml de tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada de um dia para o outro. Água (1 ml) foi adicionado, LIOH-H2O (1,9 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi, em seguida, retomado em 50 ml de diclorometano, e 4 ml de NaH2PO. aquoso foi adicionado. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca com Na2SO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em dimetilformamida e purificado em um Grace RevelerisO& X2 MPLC usando uma coluna PhenomenexO Luna!“ 10 uM 150 x 30 mm C18 eluindo com um gradiente durante 40 minutos de 15% a 75% de acetonitrila/0,1% de ácido trifluoroacético na água. As frações contendo produto foram combinadas, e livre à base de por adição de 1 ml de solução aquosa de Na2COz. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, e a camada orgânica foi seca com Na2SO:, filtrada, e concentrada para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 14,70 (br s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,13 (m, 4H), 7,01 (d, 1H), 6,73 (dd, 2H), 6,59 (m, 2H), 5,47 (t, 1H), 5,143 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,53 (dd, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,74 (s, 3H). MS (ESI) m/z 790,0 (M+H)*.

EXEMPLO 81

[0904]Ácido (7R,21S)-23-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-22-metil-17-[2-(morfolin-4-il)etil]|-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico EXEMPLO 81A

[0905] N-(2-cloro-3-metilfenil)-2-morfolinoacetamida

[0906]2-Cloro-3-metilanilina (20 g), ácido 2-morfolinoacético (22,55 g), óxido 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3 —hexafluorofosfato (HATU, 61,8 g) e N, N-dli-isopropiletilamina (29,6 ml) foram absorvidos em 200 ml de N, N-dimetilformamida a O ºC. A mistura foi aquecida em temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi recolhida em 2 | de água e foi extraída três vezes com 500 ml! de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados três vezes com água, lavou-se com salmoura, secos com Na2S0O:,, filtrados e concentrados para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 269,2 (M+H)*.

EXEMPLO 81B

[0907]N-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)- N-(2-cloro-3-metilfenil)-2- morfolinoacetamida

[0908]NaH (0,179 g, 60% em óleo mineral) foi adicionado ao Exemplo 81A (1 g) em 12 ml de N N-dimetilformamida e a mistura foi agitada por 30 minutos. Foi adicionado (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (1,068 g) e a mistura de reação foi agitada por 24 horas. A mistura foi tomada em 300 ml de acetato de etila, lavada três vezes com água, lavada com salmoura, seca com Na>2S0O:, filtrada, e concentrada. O material em bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica utilizando 10 a 50% de acetato de etila em heptanos como eluente, para fornecer o composto de titulação.

RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 7,48 (dd, 1H), 7,41 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,20, (m, 1H), 2,88 (q, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,32 (t, 4H), 0,89 (s, 6H), 0,08 (s, 9H). LC/MS (APCI) m/z 427,3 (M+H)*.

EXEMPLO 81C

[0909]2-((2-cloro-3-metilfenil )(2-morfolinoetil)amino)etano!

[0910]Adicionou-se borano-tetra-hidrofurano (72 ml, IM em tetra-hidrofurano) ao Exemplo 81B (11 g) em 50 ml de tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada por dois dias a 45 ºC. A mistura foi resfriada com água gelada e o metanol foi adicionado lentamente através de uma seringa até cessar a evolução do gás (- 30 ml). A mistura resultante foi vertida em 200 ml de HCl aquoso 1M e a mistura foi agitada de um dia para o outro. Na2CO;3 aquoso saturado foi adicionado até a mistura se tornar básica. A mistura de reação foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2zSO;:, filtrados e concentrados. O material em bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica utilizando 10 a 50% de acetato de etila em heptanos como eluente, para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 7,19 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 4,51 (br s, 1H), 3,54 (m, 4H), 3,47 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,36 (m, 9H). LC/MS (APCI) m/z 299,2 (M+H)*.

EXEMPLO 81D

[0911]2-((4-bromo-2-cloro-3-metilfenil)(2-morfolinoetil)amino)etano!

[0912]Exemplo 81C (3,8 g) e acetato de amônio (0,098 g) foram agitados em 90 ml de acetonitrila a O ºC, e N-bromossuccinimida (2,490 g) foi adicionado em três porções ao longo de 10 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se uma mistura saturada de tiossulfato de sódio (20 ml) e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila.

Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos com NazSO:., filtrados e concentrados. O material em bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica usando 10-100% de acetato de etila em heptanos, seguido de 5% de metanol em acetato de etila com 1% de trimetilamina, como eluente, para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 7,49 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,49 (br s, 1H), 3,48 (m, 4H), 3,42 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,30 (m, 6H). LC/MS (APCI) m/z 379,1 (M+H)*.

EXEMPLO 81E

[0913]2-((2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)(2- morfolinoetil)amino)etano!

[0914]Exemplo 81D (1,9 g), bis(pinacolato)diboro (1,686 g), [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) diclorometano (0,288 g) e acetato de potássio (1,48 g) foram absorvidos em 25 ml de dioxano e foram submetidos a vários ciclos de alto vácuo e purga de nitrogênio, e foram agitados a 70 ºC por 24 horas. O material em bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica usando 0-5% de metanol em acetato de etila com 1% de trietilamina como eluente, para produzir o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 7,51 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,49 (br s, 1H), 3,49 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,31 (m, 6H), 1,44 (s, 12H). LC/MS (APCI) m/z 425,1 (M+H)*.

EXEMPLO 81F.

[0915]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-da]pirimidin-4-il)oxi)-3-(2-((2-(2- metoxifenil))pirimidin-4-il)metoxi)-5-((tri-isopropilsilil)oxi)fenil)|oropanoato de (R)-metila

[0916]Exemplo 1D (1,67 g), Exemplo 80C (2,3 g) e Cs2CO;3 (2,380 g) foram agitados em 25 ml de anidro terc-butanol a 65 ºC de um dia para o outro. A mistura foi resfriada, vertida em acetato de etila, lavada duas vezes com água, seca com Na2SO.,

filtrada e concentrada. O material em bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica usando 10 a 30% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto de titulação. RMN de !H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,91 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,03, (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 5,90 (d, 1H), 5,20 (q, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 3,24 (dd, 1H), 1,99, (s, 3H), 1,21 (m, 3H), 0,88 (m, 18H). LC/MS (APCI) m/z 873,1 (M+H)*.

EXEMPLO 81G

[0917]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi-2- ((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-metila

[0918]O Exemplo 81F (1,0 g) foi agitado em 15 ml de tetra-hidrofurano e fluoreto de tetrabutilamônio (fluoreto de tetra-n-butilamônio, 1,144 ml, 1M em tetra- hidrofurano) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi vertida em acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca com Naz2S0O:, filtrada, e concentrada. O material em bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica utilizando 10-100% de acetato de etila em heptanos como eluente, para produzir o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 718,9 (M+H)*.

EXEMPLO 81H

[0919]2-((5-((1S)-3-cloro-4-((2-hidroxietil))(2-morfolinoetil)amino)-2- metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-metila

[0920]Exemplo 81G (400 mg) Exemplo 81E (237 mg) [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]diclorometal (II) diclorometano (39,5 mg) e fosfato de potássio (355 mg) foram colocados em um frasco de pressão de 5 ml e a mistura foi repetidamente desgaseificada e purgada com nitrogênio. Adicionou-se tetra-

hidrofurano (2 ml) e água (0,5 ml) por meio de seringa e a mistura foi repetidamente desgaseificada e purgada com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. O material em bruto foi purificado em uma coluna de gel de sílica usando 0-10% de metanol em acetato de etila com 1% de trietilamina como eluente, para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) à ppm 8,94 (m, 2H), 8,67 (s, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,41 (m, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,17 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,49 (t, 1H), 5,16 (q, 2H), 4,52 (br s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,01 (s, 3H). LC/MS (APCI) m/z 934,9 (M+H)”*.

EXEMPLO 811

[0921]Ácido (7R,21S)-23-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-22-metil-17-[2-(morfolin-4-il)etil]|-7,8,16,17-tetra-hidro-15H-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-6,14-dioxa-2-tia-3,5,17-triazaciclononadeca|[1,2,3-caindeno-7- carboxílico

[0922]Trifenilfosfina (101 mg) e azodicarboxilato de dietila (152 ul) foram agitados juntos em 2 ml de tetra-hidrofurano por 10 minutos, momento em que metade da mistura foi adicionada ao Exemplo 81H (120 mg) em 2 ml de tetra-hidrofurano. À mistura foi agitada de um dia para o outro. Água (1 ml) foi adicionado, em seguida, adicionou-se LiOH-H2O (15,3 mg) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. À mistura foi tomada em 250 ml de diclorometano, e 4 ml de NaH2PO. aquoso foram adicionados. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca com Na2zSO:2, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em dimetilformamida e purificado em Grace Reveleris& X2 MPLC usando uma coluna PhenomenexO Luna TM um 150 x 30 mm C18 eluindo com um gradiente durante 55 minutos de 25% a 65% de acetonitrila/0,1% de ácido trifluoroacético na água. As frações contendo o produto foram combinadas e livre à base de por adição de 1 ml de solução aquosa de Na2COs;. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, e os extratos combinados foram secos com Naz2SO.. A filtração e a concentração do filtrado forneceram o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 10,47 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,47 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 7,07 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,16 (q, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,98-3,60 (m, 5H), 3,77 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,23 (d, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,99 (s, 3H). LC/MS (APCI) m/z 903,4 (M+H)*.

EXEMPLO 82

[0923]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(f4-[2- (metanossulfonil)etil|piperazin-1-il)metil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 82A

[0924](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(f4-[2- (metanossulfonil)etil]piperazin-1-il)metil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila

[0925]O Exemplo 82A foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 73J, substituindo a 1-[2-(metilsulfonil)eti|piperazina por 1- metilpiperazina. LC/MS (APCI) m/z 1.023,2 (M+H)*.

EXEMPLO 82B

[0926]Ácido (7R16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(f4-[2- (metanossulfonil)etil]piperazin-1-il)metil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-

20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[0927]Exemplo 82A (140 mg) foi dissolvido em metanol (0,9 ml) e tetra- hidrofurano (1,8 ml), e à mistura agitada resultante foi adicionado lentamente hidróxido de lítio aquoso 1 molar (2,0 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada para remover os voláteis e a mistura aquosa foi tratada com ácido acético até o pH ficar ligeiramente ácido. O precipitado que foi formado foi dissolvido pela adição de 2 ml de acetonitrila. A mistura foi purificada por LC de preparação de fase reversa usando um sistema Gilson 2020 (coluna Luna'Y, C-18, 250 x 50 mm, fase móvel A: ácido trifluoroacético 0,1% em água; B: acetonitrila; 5 a 75% B a A gradiente a 70 ml/minuto) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 2,23 (s, 3H), 2,33-2,47 (m, 8H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,67 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,19-3,28 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,83-3,93 (m, 1H), 4,31 (dd, J= 13,2, 8,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,52-4,63 (m, 1H), 5,17 (q, J = 15,1 Hz, 2H), 5,61-5,70 (m, 1H)), 6,13 (dd, J = 5,3, 2,9 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,95 (d, JU = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (td, Jy = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 7,11-7,25 (m, 6H), 7,43-7,50 (m, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H). LC/MS (APCI) m/z 995,2 (M+H)*.

EXEMPLO 83

[0928]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofneil)-10-((2-[3-(2-metoxietil)oxetan- 3-illpirimidin-4-ilvmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico EXEMPLO 83A

[0929]2-(oxetan-3-ilideno)acetato de etila

[0930]A uma mistura de 3-oxetanona (1 ml) em diclorometano (31,2 ml) foi adicionado (carbetoximetileno)trifenilfosforano (5,98 g) a 0 ºC. A mistura foi deixada aquecer em temperatura ambiente durante 16 horas e foi concentrada. A mistura foi filtrada através de 24 g de gel de sílica (2: 1 heptanos/acetato de etila) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d): 5,60 ppm 3 (m, 1H), 5,47 (m, 2H), 5,27 (m, 2H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,24 (t J = 7,1 Hz, 3H). LC/MS (APCI) m/z 143,2 (M+H)*.

EXEMPLO 83B

[0931]2-(3-cianooxetano-3-il) acetato de etila

[0932]A uma mistura do Exemplo 83A (1,32 g) em acetonitrila (93 ml) foi adicionada acetona cianoidrina (1,696 ml), cianeto de potássio (1,209 g) e 18-coroa-6 (4,91 g) em temperatura ambiente. Após agitação durante 18 horas, a mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (4: 1 heptanos/acetato de etila) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d): ô ppm 5,01 (d, J=6,6 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,22 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,08 (s, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

EXEMPLO 83C

[0933]3-(2-hidroxietil)oxetano-3-carbonitrila

[0934]Foi adicionado N-butil-lítio em hexano (2,483 ml, 2,5 M em THF) a uma mistura de hidreto de di-isobutilalumínio (6,21 ml, 1 M em THF) em tetra-hidrofurano anidro (14,78 ml) a 0 ºC e a mistura foi agitada por 30 minutos. Uma mistura do Exemplo 83B (0,5 g) em tetra-hidrofurano seco (15 ml) a -78 ºC foi tratada com o complexo até durante um período de 1 hora. A mistura de reação foi então agitada a -78 ºC por 3 horas, após o que foi adicionada gota a gota uma mistura de boro-hidreto de sódio (0,291 g) em etanol absoluto (7,5 ml). A mistura foi deixada aquecer em temperatura ambiente durante 1 hora e foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso (1M). A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado seguido de salmoura e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em uma coluna de 24 g de gel de sílica (0 a 5% de metanol/diclorometano) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 4,98 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,95 (td, J = 5,8, 3,7 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,51 (t, J = 4,2 Hz, 1H).

EXEMPLO 83D

[0935]3-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)oxetano-3-carbonitrila

[0936]O Exemplo 83C (230 mg) foi dissolvido em diclorometano anidro (2,4 ml). Foram adicionados imidazol (160 mg) e cloreto de terc-butildimetilsilila (230 mg) e a mistura de reação resultante foi agitada por 20 horas em temperatura ambiente. À mistura foi extinta com água (5 ml) e foi extraída com diclorometano (3 x 5 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml) e água (10 ml), seca com MgSO:, filtrada, e concentrada. O composto de titulação foi isolado por cromatografia flash (0 a 10% de acetato de etila/heptanos). RMN de *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 4,93 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,67 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,21 (t, J=5,7 Hz, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). LC/MS (APCI) m/z 242,4 (M+H)*.

EXEMPLO 83E

[0937]3-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)oxetano-3-carboximidamida

[0938]Uma mistura 2 M de trimetilalumínio em tolueno (1,01 ml) foi lentamente adicionada a uma suspensão agitada magneticamente de cloreto de amônio (109 mg) em tolueno (3,8 ml) a 0 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a mistura foi aquecida a 25 ºC e foi agitada durante 2 horas até a evolução do gás ter cessado.

Foi adicionado o Exemplo 83D (273 mg) em tolueno (1,9 ml) e a mistura foi aquecida a 80 “C por 12 horas sob nitrogênio. A mistura foi resfriada até O ºC, arrefecida de modo brusco cuidadosamente com 10 ml de metanol, e agitada a 20 ºC durante 2 horas. O material foi filtrado e lavado com metanol várias vezes. O filtrado foi concentrada sob vácuo para fornecer o composto de titulação que foi usado sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 259,4 (M+H)*.

EXEMPLO 83F

[0939]2-(3-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)oxetan-3-il)etanol

[0940]Exemplo 83E (0,292 g) e (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2- ona (0,392 g) foram tomados em metanol (3,77 ml) e metóxido de sódio (0,367 g) foi adicionado em porções. A mistura foi aquecida a 80 ºC por 20 horas. A mistura de reação foi resfriada e concentrada. O resíduo foi misturado com acetato de etila (15 ml) e água foi adicionada cuidadosamente (20 ml). A mistura foi agitada durante 15 minutos para dissolver todo o material. A mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SOa, filtradas, e concentradas. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (10 a 50% acetato de etila/heptanos) para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,76 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 7,6, 5,9 Hz, 1H), 4,19-4,03 (m, 4H), 3,98 (dd, J= 11,3, 5,8 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 11,3, 7,5 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 0,9 Hz, 6H), 2,50 (ddd, JU = 12,6,8,0, 6,3 Hz, 1H), 2,13 (dt, J=12,6,7,0 Hz, 1H). LC/MS (APCI) m/z 255,4 (M+H)*.

EXEMPLO 83G

[0941]4-(dimetoximetil)2-(3-(2-metoxietil)oxetan-3-il)pirimidina

[0942]O Exemplo 83F (90 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,1 ml). Foi adicionado hidreto de sódio (18,40 mg) à mistura a O ºC. Após 20 minutos, foi adicionado iodometano (44,1 ul) à mistura de reação e a mistura foi agitada a 35 ºC por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo, extinta com mistura saturada de bicarbonato de sódio (5 ml) e extraída com diclorometano (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica ( 10-50% de acetato de etila/heptanos) para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 269,3 (M+H)*.

EXEMPLO 83H

[0943](2-(3-(2-metoxietil)oxetan-3-il )pirimidin-4-il) metano!

[0944]Em temperatura ambiente, mistura aquosa de ácido clorídrico 2N (1,1 ml) foi misturada com o Exemplo 83G (95 mg) em um frasco de 20 ml e a mistura foi agitada a 60 “ºC por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e foi adicionado 1,4-dioxano (1,2 ml). A mistura foi ainda resfriada a 0 ºC. Adicionou-se hidróxido de sódio em pó (85 mg) em porções durante cerca de 10 minutos. A mistura de reação foi agitada até todo o hidróxido de sódio sólido estar dissolvido. Foi adicionada mistura de hidróxido de sódio (1 N) até o pH ser ajustado para cerca de 8. Adicionou-se boro-hidreto de sódio sólido (26,8 mg, 0,708 mmol) à mistura de uma só vez. A mistura de reação foi agitada a O ºC por 1 hora, arrefecida de modo brusco com água, agitada por mais 30 minutos e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi concentrada e submetida a cromatografia em coluna (50 a 100% de acetato de etila/heptanos) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 4,29 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,07-3,96 (m, 2H), 3,91 (td, J = 8,3, 6,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,62 (ddd, J = 12,6, 8,1, 5,9 Hz, 1H), 2,20 (ddd, JU = 12,7, 8,0, 6,7 Hz, 1H). LC/MS (APCI) m/z 225,3 (M+H)*.

EXEMPLO 83!

[0945]4-(clorometil)-2-(3-(2-metoxietil)oxetan-3-il)pirimidina

[0946]A uma mistura do Exemplo 83H (40 mg) em diclorometano anidro (1,8 ml) foi adicionada trifenilfosfina (60,8 mg) a 0 “ºC. A mistura foi agitada a O ºC durante 45 minutos e foi adicionada N-clorossuccinimida (26,2 mg). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi carregada diretamente sobre uma coluna de 12 g de gel de sílica que foi eluída com 0-50% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (501 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,75 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,90 (q, J=7,7 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,62 (ddd, J = 13,3, 8,2, 6,0 Hz, 1H), 2,18 (dt, J= 13,2, 7,4 Hz, 1H). LC/MS (APCI) m/z 243,3 (M+H)*, EXEMPLO 83J

[0947]éster (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[3-(2-metoxietil)oxetan- 3-illpirimidin-4-ilvmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca [1,2,3- calindeno-7-carboxílico etílico

[0948]Uma mistura do Exemplo 65M (55 mg), Exemplo 83l (36,6 mg) e carbonato de césio (98 mg) em dimetilformamida anidra (2,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi repartida entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foi separado por cromatografia flash (0 a 20% de metanol/diclorometano contendo 1% de trietilamina) para fornecer o composto de titulação. LC/MS (APCI) m/z 936,1 (M+H)*.

EXEMPLO 83K

[0949]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofneil)-10-((2-[3-(2-metoxietil)oxetan- 3-illpirimidin-4-ilvmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[0950]Foi adicionado hidróxido de lítio aquoso (1 N, 0,7 ml) a uma mistura do Exemplo 83J (65,6 mg) em etanol (1,15 ml), tetra-hidrofurano (0,35 ml) e metanol (0,35 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 dias. A mistura de reação foi, então, arrefecida de modo brusco com ácido clorídrico aquoso 1N para ajustar o pH para 7. A mistura foi extraída com 50% de metanol/diclorometano (5 ml! x 5) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'Y (250 x 30 mm, 10 mm) (10 a 60% de acetonitrila/água com 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 pom 8,64 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,34 (d J= 7,9 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,3, 5,6 Hz, 4H), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,67 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,10-4,91 (m, 2H), 4,35-4,05 (m, 7H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,89 (q, J= 7,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,74 -3,44 (m, 6H), 3,27 (s, 3H), 3,22-2,90 (m, 6H), 2,79 (s, 3H), 2,63-2,50 (m, 1H), 2,23-2,11 (m, 1H), 1,94 (s, 3H). MS (ESI) m/z 908,3 (M+H)*.

EXEMPLO 84

[0951]Ácido (7R,20S)-10-[(2-((2S)-1-[(benziloxi)carbonil]pirrolidin-2- ilpirimidin-4-il)metoxi]-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- i)etil)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15- triazaciclo-octadeca|[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 84A

[0952]((benziloxi)carbonil)-D-prolina

[0953]A uma mistura de D-prolina (25 g) em diclorometano (500 ml) foi adicionada trietilamina (26,4 g) em O ºC. Adicionou-se carbonocloridato de benzila (48,2 g) à reação. A mistura de reação foi agitada a 15 ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida de modo brusco por adição de NHaCI aquoso saturado (250 ml). A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO; e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluído com acetato de etila) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, CDCIs) à ppm 7,39-7,17 (m, 5H), 5,18-5,01 (m, 2H), 4,35-4,24 (m, 1H), 3,64-3,54 (m, 1H), 3,52-3,38 (m, 1H), 2,25-2,09 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,97-1,86 (m, 1H), 1,85-1,74 (m, 1H).

EXEMPLO 84B

[0954](R)-2-carbamoilpirrolidina-1-carboxilato de benzila

[0955]A uma mistura do Exemplo 84A (25 g) em tetra-hidrofurano (250 ml) foi adicionado di(1H-imidazol-1-il)metanona (48,8 g) a 20 ºC e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas. Adicionou-se à mistura de reação, gota a gota, mistura saturada de hidróxido de amônio (200 ml) a 0 ºC. A mistura de reação foi extraída com diclorometano (5 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas com Na2SO2. e filtradas. O filtrado foi concentrado sob reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluída com diclorometano: metanol = 100:1 para 40:1) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,33 (br s, 5H), 5,18-5,11 (m, 2H), 4,32 (br s, 1H), 3,61-3,35 (m, 2H), 2,35-1,76 (m, 4H).

EXEMPLO 84C

[0956](R)-2-(imino(metoxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila

[0957]A uma mistura do Exemplo 84B (27 g) em diclorometano (500 ml) foi adicionado tetrafluoroborato de trimetiloxónio (24,1 g) a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada a 20 ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi arrefecida de modo brusco pela adição de NaHCO;3 aquoso saturado (50 ml). A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml) e secas com Na2SO2.. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) ppm 7,27-7,19 (m, SH), 5,09-5,00 (m, 2H), 4,21-4,29 (m, 1H), 3,71 -3,60 (m, 3H), 3,48-3,32 (m, 2H), 2,14-1,94 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 2H).

EXEMPLO 84D

[0958](R)-2-carbamimidoilpirrolidina-1-carboxilato de benzila

[0959]A uma mistura do Exemplo 84C (18 g) em metanol (300 ml) foi adicionado cloreto de amônio (4,99 g) a 10 ºC e a mistura de reação foi agitada a 80 ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi dissolvido em diclorometano (50 ml). O material foi filtrado e o filtrado foi acidificado até pH 4 por adição de ácido clorídrico aquoso diluído (2 N). A fase aquosa foi ajustada para pH 12 e foi extraída com diclorometano (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2S0O: e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 9,08 (br s, 2H), 7,41-7,29 (m, 5H), 6,59 (br s, 1H), 5,16-5,01 (m, 2H), 3,62-3,53 (m, 1H), 3,49-3,31 (m, 2H), 2,43-2,20 (m, 1H), 1,98-1,60 (m, 3H).

EXEMPLO 84E

[0960]2-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de benzila

[0961]A uma mistura do Exemplo 84D (28 g) em metanol (200 ml) foi adicionado Exemplo 100A (29,4 g) a 15 ºC e a mistura de reação foi agitada a 80 ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluída com éter de petróleo:acetato de etila = 50:1 a 10:1) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,59-8,78 (m, 1H), 7,29-7,45 (m, 3H), 7,18 (br d, J = 2,20 Hz, 2H), 6,96 (br d, J = 3,06 Hz, 1H), 5,10-5,18 (m, 2H), 4,98- 5,06 (m, 1H), 4,84-4,93 (m, 1H), 3,61-3,89 (m, 2H), 3,31-3,46 (m, 6H), 2,32-2,55 (m, 1H), 2,01-2,08 (m, 2H), 1,87-1,97 (m, 1H).

EXEMPLO 84F.

[0962](R*)-2-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de benzila

[0963]A uma mistura do Exemplo 84E (18 g) em 1,4-dioxano (250 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio aquoso (250 ml, 4 N) a 15ºCe a mistura de reação foi agitada a 60 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi resfriada a O ºC e NaOH aquoso (200 ml, 4 N) foi adicionado lentamente. A mistura foi, em seguida, ajustada a pH 8 por adição de 10% solução aquosa de K2CO3. NaBHa (3,75 g) foi adicionado a O ºC ea mistura de reação foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água (200 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 ml) e secas com Na2SO4s. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer uma mistura racêmica. Os enantiômeros foram separados em um sistema SFC preparatório Thar SFC80 usando um Chiralpak AD-H 250 x 30 mm i.d. Coluna 5u com uma taxa de fluxo de 65 g/minuto, uma pressão do sistema de volta de 10 MPa (100 bar), uma temperatura da coluna de 40 ºC, e uma fase móvel de 35% metanol (0,1% de NH3H20) em CO?» para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido) ppm 8,66 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,25 (br s, 4H),

5,32 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,00-4,91 (m, 2H), 4,50 (br d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,69-3,52 (m, 2H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,00-1,83 (m, 3H). LC/MS (ESI) m/z 314 (M+H)*.

EXEMPLO 84G

[0964](S*)-2-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de benzila

[0965]O composto de titulação também foi isolado durante a síntese do Exemplo 84F. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido) 5 ppm 8,66 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,38 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,35-6,74 (m, 4H), 5,32 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 5,00- 4,91 (m, 2H), 4,50 (br d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,68-3,51 (m, 2H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,02- 1,81 (m, 3H). LC/MS (ESI) m/z 314 (M+H)*.

EXEMPLO 84H

[0966](S*)-2-(4-(clorometil)pirimidin-2-il) pirrolidina-1-carboxilato de benzila

[0967]A uma mistura do Exemplo 84G (500 mg) em CH2Cl2 anidro (10 ml) foi adicionada trifenilfosfina (544 mg) a O ºC. A mistura foi agitada a O ºC durante 45 minutos, e foi adicionada N-clorossuccinimida (234 mg). A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente de um dia para o outro e foi diretamente carregada em uma coluna de gel de sílica que foi eluída com 20-60% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto de titulação. O material foi usado imediatamente na próxima etapa.

EXEMPLO 841

[0968](7R,20S)-10-[(2-((2S8*)-1-[(benziloxi)carbonil]pirrolidin-2-il)pirimidin-4- il)metoxi]-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16- tetra-hidro-14H-17,20-eteno-9,13-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[0969]Uma mistura do Exemplo 65M (79 mg), Exemplo 84H (71,8) e carbonato de césio (141 mg) em N, N-dimetilformamida anidra (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi repartida entre acetato de etila e salmoura. A fase orgânica foi lavada com solução salina e concentrada. O resíduo foi separado por cromatografia de flash (metanol a O a 20% contendo 3% de NH.OH em CH2Ch) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 1.025 (M+H)*.

EXEMPLO 84J

[0970]Ácido (7R,208)-10-[(2-((28*)-1-[(benziloxi)carbonil]pirrolidin-2- ilpirimidin-4-il)metoxi]-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- i)etil)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15- triazaciclo-octadeca|[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[0971]A uma mistura do Exemplo 841 (90 mg) em tetra-hidrofurano (1,5 ml) foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio mono-hidratado (30 mg) em água (1,5 ml) e metanol (1,5 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia antes da adição de ácido trifluoroacético (0,2 ml). A mistura foi concentrada. O resíduo foi separado por HPLC (Zorbax,-18 C, 250x5,0 coluna, fase móvel A: ácido trifluoroacético a 0,1% em H2O; B: 0,1% de ácido trifluoroacético em CH3CN; 0-70% de gradiente). A fracção desejada foi liofilizada para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,93 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,60-8,56 (m, 1H), 8,53 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 11,4, 5,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=8,1,3,5 Hz, 2H), 7,40-7,28 (m, 4H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,21-7,07 (m, 4H), 6,87- 6,77 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,52-6,45 (m, 2H), 6,01-5,93 (m, 2H), 5,18-4,87 (m, 5H), 4,75 (dd, J=12,9,6,1 Hz, 2H), 4,51-4,30 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,26-2,93 (m, 4H), 2,81 (d, J=3,6 Hz, 3H), 2,44-2,31 (m, 1H), 1,96-1,81 (m, 2H), 1,75 (d, J = 4,2 Hz, 3H). MS (ES!) m/z 997 (M+H)*.

EXEMPLO 85

[0972]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-10-((2-[(2R)-oxolan-2-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico EXEMPLO 85A

[0973]tetra-hidrofuran-2-carboxamida

[0974]A uma mistura de ácido tetra-hidrofuran-2-carboxílico (12 g) em tetra- hidrofurano (200 ml) foi adicionada di(1H-imidazol-1-il)metanona (53,3 g) a 15ºCea reação foi agitada por 2 horas. Foi adicionado hidróxido de amônio (100 ml) à reação a 0 ºCe a mistura de reação foi agitada a 15 ºC por 2 horas. A mistura de reação foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (5 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO; e filtradas. O filtrado foi concentrado para fornecer o resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluído com diclorometano: metano = 200:1 a 30:1) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,86-1,95 (m, 2H), 2,08 (td, J = 13,37, 6,14 Hz, 1H), 2,23-2,34 (m, 1H), 3,85-4,00 (m, 2H), 4,35 (dd, J = 8,55, 5,92 Hz, 1H), 5,97 (br s, 1H), 6,61 (br s, 1H).

EXEMPLO 85B [097 5]tetra-hidrofuran-2-carbimidato de metila

[0976]A uma mistura do Exemplo 85A (16 g) em diclorometano (200 ml) foi adicionado tetrafluoroborato de trimetiloxônio (22,6 g) a O ºC. A mistura de reação foi agitada a 15 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi arrefecida de modo brusco pela adição de NaHCO; aquoso saturado (1 |) e foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO2. Após a filtração, o filtrado foi concentrado para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,17-1,29 (m, 1H), 1,78-2,05 (m, 3H), 2,12-2,28 (m, 1H), 3,69-3,77 (m, 3H), 3,81-4,01 (m, 1H), 3,81-4,01 (m, 1H), 3,83-4,02 (m, 1H), 4,22-4,30 (m, 1H), 4,44 (dd, J = 8,31, 5,26 Hz), 1H), 4,99-5,23 (m, 1H), 4,99-5,23 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 7,59 (brs, 1H).

EXEMPLO 85C [097 7]tetra-hidrofuran-2-carboximidamida

[0978]A uma mistura do Exemplo 85B (24,5 g) em metanol (100 ml) foi adicionado cloreto de amônio (15,2 g) a 10 ºC. A mistura de reação foi agitada a 70 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada para gerar um resíduo que foi diluído com diclorometano (50 ml) e foi filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 1,75-1,93 (m, 3H), 2,07-2,45 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,73-3,83 (m, 1H), 3,93-4,02 (m, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,39 (dd, J = 8,38, 4,85 Hz, 1H)), 4,59-4,66 (m, 1H), 9,01 (br s, 2H).

EXEMPLO 85D

[0979]4-(dimetoximetil)-2-(tetra-hidrofuran-2-il)pirimidina

[0980]A uma mistura do Exemplo 85C (20 g) em metanol (1 1) foi adicionado metanolato de sódio (105 ml) a O “ºC. Adicionou-se (E)-4-(dimetilamino)-1,1- dimetoxibut-3-en-2-ona (50,6 g) à reação. A mistura de reação foi agitada a 70 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi temperada por meio da adição de mistura saturada aquosa de NHaCl (500 ml) e foi extraída com acetato de etila (3 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 |), secas com Na2SO. e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com éter de petróleo:acetato de etila = 50:1 a 10:1) para fornecer o composto do título. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,99-2,16 (m, 3H), 2,39-2,48 (m, 1H), 3,43 (d, J = 8,60 Hz, 6H), 3,99-4,07 (m, 1H), 4,23 (q, J = 6,61 Hz, 1H), 5,15 (br t, J = 6,61 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 7,43 (br d, J = 4,63 Hz, 1H) 8,80 (br s, 1H).

EXEMPLO 85E

[0981](R*)-(2-(tetra-hidrofuran-2-il)pirimidin-4-il) metano!

[0982]A uma mistura do Exemplo 85D (3,5 g) em 1,4-dioxano (70 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio aquoso a 4 M (70 ml) a 15 ºC, e a mistura de reação foi agitada a 60 “ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 ºC, e o pH foi ajustado para aproximadamente sete por adição progressiva de NaOH aquoso saturado. NaBHa (1,18 g) foi adicionado a O ºC, e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água (250 ml) e foi extraída com diclorometano (10 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO: e filtradas.O filtrado foi concentrado, e o material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluída com diclorometano:metano = 50:1 a 10:1) para fornecer o título composto. Os enantiômeros foram separados em um sistema SFC preparatório Thar SFC80 usando um Chiralpak AD-H 250 x 30 mm i.d. Uma coluna de 5 um com uma taxa de fluxo de 46 g/minuto, contrapressão de sistema de 10 MPa (100 bar), temperatura da coluna de 40 ºC e fase móvel de metanol a 13% (NH3H20 a 0,1%) em CO?» para fornecer o composto do título. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,99-2,18 (m, 3H), 2,38-2,49 (m, 1H), 4,03 (td, J = 7,70, 5,62 Hz, 1H), 4,17-4,24 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 5,12 (dd, J = 7,46, 5,99 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,14 Hz, 1H), 8,69 (d, J= 5,13 Hz 1H).

EXEMPLO 85F

[0983](S*)-(2-(tetra-hidrofuran-2-il)pirimidin-4-il)metano!|

[0984]O composto do título foi isolado durante a síntese do Exemplo 85E. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 pom 1,97-2,19 (m, 3H), 2,34-2,50 (m, 1H), 3,56 (br s, 1H), 4,01-4,05 (m, 1H), 4,17-4,20 (m, 1H), 4, 76 (s, 2H), 5,11 (dd, J = 7,52, 6,05 Hz, 1H), 7,21 (d, J=5,14 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 5,14 Hz, 1H). LC/MS (ESI) m/z 181 (M+H)*.

EXEMPLO 85G

[0985]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-10-((2-[(2 R*)-oxolan-2-ilJpirimidin-4-ilkmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxílico

[0986]O composto do título foi preparado de acordo com os protocolos do Exemplo 84H a J substituindo o Exemplo 85E pelo Exemplo 84G. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,66 (s, 1H), 8,61-8,55 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J =7,9 Hz, 2H), 7,28-7,10 (m, 6H), 6,84 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,92 (dd, J = 8,4, 4,7 Hz, 1H), 5,20-4,98 (m, 4H), 4,89 (dt, J = 7,9, 5,7 Hz, 2H), 4,37 (q, J = 14,0 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,03-3,91 (m, 2H), 3,84 (td, J = 7,6, 5,3 Hz, 2H), 3,23-2,94 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,24 (tdd, J= 10,0, 5,0, 2,7 Hz, 2H), 2,07-1,82 (m, 4H), 1,74 (s, 3H). MS (ESI) m/z 864 (M+H)*.

EXEMPLO 86

[0987]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-10-((2-[(2S*)-oxolan-2-il]pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico

[0988]O composto do título foi preparado de acordo com os protocolos do Exemplo 84H a J substituindo o Exemplo 85F pelo Exemplo 84G. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,66 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=7,9

Hz, 1H), 7,31 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,27-7,11 (m, 6H), 6,81 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J =2,2 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 5,20-4,99 (m, 4H), 4,88 (dd, J = 7,6, 5,4 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,97 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (td, J =7,7, 5,1 Hz, 2H), 3,27-2,96 (m, 6H), 2,80 (s, 3H), 2,26 (tdd, J = 10,4, 5,3, 2,7 Hz, 2H), 2,13-1,87 (m, 4H), 1,73 (s, 3H). MS (ESI) m/z 864 (M+H)*.

EXEMPLO 87

[0989]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-10-((2-[(2S*)-pirrolidin-2-il]pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico

[0990]Uma mistura do Exemplo 84J (32 mg) foi dissolvida em metanol (10 ml). A mistura foi purgada com nitrogênio e foram adicionados 20 mg de paládio sobre carbono (10%). A mistura de reação foi purgada com hidrogênio, e foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O material foi filtrado. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por HPLC (Zorbax, C-18, 250 x 5,0 coluna, fase móvel A: ácido trifluoroacético a 0,1% em H2O; B: ácido trifluoroacético a 0,1% em CH3CN; gradiente a O a 70%. A fracção desejada foi liofiizada para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,81 (s, 1H), 8,96 (s, OH), 8,73 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31-7,20 (m, 3H), 7,20-7,11 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H)), 6,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 5,16 (d, J= 15,2 Hz, 2H), 5,04 (d, J= 15,3 Hz, 2H)), 4,88 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,25-2,96 (m, 8H), 2,78 (s, 3H), 2,13-1,94 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 1,23 (s, 2H). MS (ESI) m/z 864 (M+H)*.

EXEMPLO 88

[0991]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico EXEMPLO 88A

[0992]4-metilbenzenossulfonato de (R)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2- (4-bromo-2 6-diclorofenoxi)propila

[0993]A uma mistura do Exemplo 73B (300 mg) e 4-bromo-2,6-diclorofenol (172 mg) em tetra-hidrofurano (5,5 ml) foi adicionada trifenilfosfina (215 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (189 mg). A mistura de reação foi aquecida a 45 ºC. Após 2,5 horas, foram adicionados mais trifenilfosfina (72 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (63 mg), e a mistura de reação foi aquecida por mais uma hora. A mistura de reação foi resfriada e foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal sobre uma Teledyne Isco CombiflashO Rf+ (acetato de etila em heptanos a 5 a 45%) para gerar o composto do título, o qual foi contaminado com um pouco de 2-(terc-butoxi)hidrazinacarboxilato de terc-butila. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,71 (d, 2H), 7,39-7,12 (m, 13H), 6,86-6,73 (m, 4H), 4,51-4,29 (m, 3H), 3,80 (s, 6H), 3,52-3,35 (m, 2H), 2,43 (s, 3H).

EXEMPLO 88B

[0994]4-metilbenzenossulfonato de (R)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2- (2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propila

[0995]A um frasco para injetáveis contendo acetato de potássio (97 mg, aquecido a 100 ºC a vácuo por pelo menos uma hora), complexo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(lII)dicloreto (20,14 mg) e bis(pinacolato)diboro (150 mg) foi adicionado um tetra-hidrofurano de 2-metila (25 ml) e 4 metilbenzenossulfonato de (R)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2-(4-bromo-2,6- diclorofenoxi)propila (381 mg). A mistura foi purgada com nitrogênio e foi aquecida a 90 ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflash& Rf+ (acetato de etila em heptanos a O a 25%) para fornecer o composto do título. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) ppm 7,70 (d, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,33-7,13 (m, 11H), 6,83-6,71 (m, 4H), 4,52-4,30 (m, 3H), 3,79 (s, 6H), 3,53-3,37 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).

EXEMPLO 88C

[0996]2-((5-(4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-(tosiloxi)propan-2- il)oxi)-3,5-diclorofenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)- etila

[0997]Um frasco contendo o Exemplo 88B (233 mg), o Exemplo 68C (185 mg), carbonato de césio (214 mg) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(Il) (15,49 mg) foi evacuado e preenchido com nitrogênio várias vezes. Ao frasco foi adicionado tetra-hidrofurano desgaseificado (1,8 ml) e água (440 ul), e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se sal de amônio do ácido 1-pirrolidinocarboditioico (3,59 mg), e a reação foi deixada agitar por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e foi filtrada sobre terra de diatomáceas. Adicionou-se água salgada e água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco

CombiflashO Rf+ (acetato de etila em heptanos a 5 a 65%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.456,4 (M+H)*.

EXEMPLO 88D

[0998]2-((5-(4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-(tosiloxi)propan-2- iN)oxi)-3,5-diclorofenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(S-hidroxi-2-((2- (2-metoxifenil)pirimidina-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[0999]A uma mistura do Exemplo 88C (263 mg) em tetra-hidrofurano (1,8 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (180 ul, 1 M em tetra-hidrofurano), e a mistura de reação foi deixada agitar. Após 25 minutos, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado e foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado pela fase normal MPLC em um Teledyne Isco Combiflash& Rf + (10 a 75% de acetato de etila em heptanos) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 1.344,6 (M+H)*.

EXEMPLO 88E

[01000](7R,16S)-16K[bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxilmetil)-19,23-dicloro-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il])metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxilato de etila

[01001]Uma mistura do Exemplo 88D (200 mg) e carbonato de césio (485 mg) em tetra-hidrofurano (18 ml) foi aquecida a 65 ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada e transferida para um funil de separação com água e acetato de etila. À camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por fase normal MPLC em um Teledyne Isco CombiflashO Rf+ (acetato de etila em heptanos a 15 a 90%) para proporcionar o composto do título que foi transportado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 1.171,3 (M+H)*.

EXEMPLO 88F

[01002](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-calindeno-7-carboxilato de etila

[01003]A uma mistura do Exemplo 88E (152 mg) em diclorometano (650 ul) e metanol (650 ul) foi adicionado ácido fórmico (647 ul), e a mistura de reação foi agitada. Após 30 minutos, a mistura de reação foi resfriada lentamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco CombiflashO& Rf+ (acetato de etila em heptanos a 30 a 100%), e o produto desejado contendo frações foi concentrado e repurificado por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'“Y (250 x 50 mm, 10 mm) (20 a 100% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%). As frações contendo o produto foram neutralizadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado e foram extraídas com diclorometano três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados para gerar origem ao composto do título. MS (ESI) m/z 869,0 (M+H)*.

EXEMPLO 88G

[01004](7R,16S)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-16[(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-

eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxilato de etila

[01005]A uma mistura do Exemplo 88F (79 mg) e trietilamina (38,0 ul) em diclorometano (900 ul) foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (34,6 mg), e a mistura de reação foi deixada agitar. Após 4 horas, foi adicionado mais cloreto de p- toluenossulfonila (5,8 mg), e a mistura de reação foi deixada agitar durante mais uma hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano três vezes, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal MPLC em um Teledyne Isco Combiflash& Rf+ (acetato de etila em heptanos a 20 a 80%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.023,2 (M+H)*.

EXEMPLO 88H

[01006](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxilato de etila

[01007]Uma mistura do Exemplo 88G (75 mg) e 1-metilpiperazina (243 pl) em dimetil formamida (240 ul) foi aquecida a 45 ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada, absorvida em dimetilsulfóxido (600 ul) e purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'Y (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 85% ao longo de 30 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para proporcionar o composto do título após liofilização. MS (ESI) m/z 951,4 (M+H)*.

EXEMPLO 881

[01008]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin 1-il)]Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[01009]A uma mistura do Exemplo 88H (26,4 mg) em tetra-hidrofurano (310 ul) e metanol (310 ul) a 0 ºC, foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio (13,40 mg) em água (310 ul), e a mistura de reação foi permitida repousar a 0 ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido trifluoracético (51,7 ul), retomada em dimetilsulfóxido e purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'Y (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 65% em 45 minutos) com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para proporcionar o composto do título após liofilização. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 8,90 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,32- 7,20 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,31 (dd, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,25-5,10 (m, 2H), 5,01-4,91 (m, 1H), 4,41-4,31 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (d, 1H)), 3,48-3,15 (m, 4H), 3,14-2,95 (m, 4H), 2,92-2,74 (m, 5H). MS (ESI) m/z 923,3 (M+H)*.

EXEMPLO 89

[01010]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-10-((2-[(1S,4S)-2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]pirimidin- 4-ilimetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15- triazaciclo-octadeca|[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 89A

[01011]2-((1S,4S)-2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)pirimidina-4- carboxilato de metila

[01012]2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila (24 g) e cloridrato de (18,4S)-2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (2,0 g) foram dissolvidos em dioxano (20 ml). Foi adicionada trimetilamina (4,0 ml), e a reação foi agitada a 50 ºC sob nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. À camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com sulfato de sódio. Após filtração, o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com heptanos/acetato de etila a 30/70, para fornecer o composto do título. MS (DCI) m/z 235,9 (M+H)*.

EXEMPLO 89B

[01013](2-((1S,4S)-2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-S-il)pirimidin-4-il) metano!

[01014]O Exemplo 89A foi dissolvido em metanol (48 ml) sob nitrogênio, resfriado a -13 ºC, e boro-hidreto de sódio (1,6 g) foi adicionado em quatro porções durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a -13 ºC por 2,5 horas, e cloreto de amônio aquoso saturado (25 ml) foi cuidadosamente adicionado. A mistura de reação foi agitada por 5 minutos. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etila, sulfato de sódio seco e filtradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila/metanol a 97,5/2,5, para fornecer o composto do título. MS (DCI) m/z 208,0 (M+H)*.

EXEMPLO 89€C

[01015]Metanossulfonato de (2-((1S,4S)-2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5- il)pirimidin-4-il)]metila

[01016]O Exemplo 89B (104 mg) foi dissolvido em diclorometano (2,5 ml). Foi adicionada trietilamina (0,092 ml), e a mistura de reação foi resfriada a 0 ºC. Foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,051 ml). A mistura de reação foi agitada a frio por 5 minutos, o banho foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 75 minutos. A mistura de reação foi dividida entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio. O produto bruto foi continuado sem mais purificação.

EXEMPLO 89D

[01017](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- i)etil)-10-((2-[(1S,4S)-2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1])heptan-5-il]pirimidin-4-il)metoxi)- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de etila

[01018]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 89C pelo Exemplo 65E no Exemplo 65N. MS (ESI) m/z 919,5 (M+H)*.

EXEMPLO 89E

[01019]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-10-((2-[(1S,4S)-2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-S-ilJpirimidin- 4-illmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15- triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01020]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 89D pelo Exemplo 65N no Exemplo 650. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 8,57 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,84 (m, 1H), 4,84 (br d, 3H), 4,69 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,47 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,33 (m, 2H), 2,97

(m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,54 (s, 3H). MS (ESI) m/z 891,3 (M+H)*.

EXEMPLO 90

[01021]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-10-(12-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il)metoxi)-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico EXEMPLO 90A

[01022]2-(3-metilmorfolino)pirimidina-4-carboxilato de (R)-metila

[01023]O composto do título foi preparado substituindo (R)-3-metilmorfolina por (18,4S)-2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1)heptano no Exemplo 89A. MS (DCI) m/z 238,0 (M+H)*.

EXEMPLO 90B

[01024](R)-(2-(3-metilmorfolino)pirimidin-4-il) metano!

[01025]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 90A pelo Exemplo 89A no Exemplo 89B. MS (DCI) m/z 210,0 (M+H)*.

EXEMPLO 90C

[01026]Metanossulfonato de (R)-(2-(3-metilamorfolino)pirimidin-4-il)]metila

[01027]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 90B o Exemplo 89B no Exemplo 89C. MS (DCI) m/z 287,9 (M+H)*.

EXEMPLO 90D

[01028](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-10-((2-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxilato de etila

[01029]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 90C pelo Exemplo 65E no Exemplo 65N. MS (ESI) m/z 921,2 (M+H)*.

EXEMPLO 90E

[01030]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-10-(12-[(3R)-3- metilmorfolin-4-il]pirimidin-4-il)metoxi)-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico

[01031]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 90D pelo Exemplo 65N no Exemplo 650. RMN de !H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,65 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23, (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,93 (dd, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,49 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,19 (d, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,70 (d, 2H), 3,57 (m, 6H), 3,40 (m, 4H), 3,21 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,16 (d, 3H). MS (ESI) m/z 893,4 (M+H)*.

EXEMPLO 91

[01032]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-([(2- metoxietil)(metil)amino]metil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 91A

[01033](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-([(2- metoxietil)(metil)amino]Jmetil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de etila

[01034]O Exemplo 91A foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 73J, substituindo 1-metilpiperazina por 2-metoxi-N-metiletanamina. LC/MS (APCI) m/z 920,2 (M+H)*.

EXEMPLO 91B

[01035]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-([(2- metoxietil)(metil)amino]Jmetil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01036]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 82B substituindo o Exemplo 91A pelo Exemplo 82A. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 2,22 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,51-2,58 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,88 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,82-3,92 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 13,1, 8,7 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,50- 4,61 (m, 1H), 5,08-5,25 (m, 2H), 5,63 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 5,3, 2,9 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02-7,08 (m, 1H), 7,11-7,23 (m, 6H), 7,42-7,49 (m, 1H), 7,51-7,57 (m, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H)) LC/MS (APCI) m/z 892,3 (M+H)*.

EXEMPLO 92

[01037]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(1(3R)-3- [(metanossulfonil)metil]-4-metilpiperazin-1-ilmetil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2- tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 92A

[01038]4-terc-butil 2-(hidroximetil)piperazina-1,4-dicarboxilato de (R)1- benzila

[01039]A uma mistura de agitação de 3-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (3,46 g) e trietilamina (4,46 ml) em diclorometano (160 ml) foi adicionado cloroformato de benzila (2,5 ml), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi concentrada em sílica gel, e a purificação por cromatografia em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep& Rf gold de 120 g (eluindo com acetato de etila/heptano a 20 a 100%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 351,3 (M+H)*.

EXEMPLO 92B

[01040]2-(((metilsulfonil )oxi)Metil)piperazina-1,4-dicarboxilato de (R)-1-benzil 4-terc-butila

[01041]A uma mistura agitada do Exemplo 92A (3,98 g) e trietilamina (4,75 ml) em 4,1 ml de diclorometano foi adicionado cloreto de metanossulfonila (1,3 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura foi concentrada em gel de sílica, e depois a purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash6 Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSepO Rf gold de 120 g (eluindo com de acetato de etila/heptano a 20 a 100%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 329,0 (M+H-BOC)*.

EXEMPLO 92C

[01042]2-((metiltio) metil)piperazina-1,4-dicarboxilato de (R)-1-benzil 4-terc- butila

[01043]Um frasco de 8 ml, equipado com uma barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 92B (4,7 g) e metanotiolato de sódio (2,3 g). O frasco foi capeado com septos e evacuado e preenchido com nitrogênio. Adicionou-se N, N-dimetilformamida (73,1 ml) por meio de seringa, e a mistura foi evacuada e novamente preenchida com nitrogênio. A mistura foi agitada a 45 ºC durante 60 minutos, resfriada à temperatura ambiente e vertida em um funil de separação contendo 500 ml de água. A mistura aquosa foi extraída com duas porções de éter dietílico, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em sílica gel. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlasho Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep& Rf gold 220 g (eluindo acetato de etila/heptanos a 5 a 60%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 381,3 (M+H)*.

EXEMPLO 92D

[01044]4-terc-butil 2-((metilsulfonil)metil)piperazina-1,4-dicarboxilato de (R)-1- benzila

[01045]O Exemplo 92C (2,8 g) foi dissolvido em metanol (147 ml), e a mistura foi agitada em um banho de gelo. Foi adicionado peroxomonossulfato de potássio (6,79 gq) em uma porção, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. O metanol foi, então, evaporado, e a mistura resultante foi diluída com acetato de etila e vertida em um funil de separação. A mistura orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em sílica gel. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel de 80 g de Teledyne Isco RediSep& Rf gold (eluindo com acetato de etila/heptano a 20 a 100%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 413,2 (M+H)*.

EXEMPLO 92E

[01046](3-((metilsulfonil)metil)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[01047]O Exemplo 92D (2,25 g) foi dissolvido em metanol (54,5 ml), e hidróxido de paládio em carbono (0,766 g, 20% em peso em carbono tipo degussa€6)

foi adicionado. A mistura de reação foi evacuada e preenchida com nitrogênio duas vezes e depois evacuada e preenchida com hidrogênio. A mistura de reação foi agitada sob hidrogênio (balão de hidrogênio usado) à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas, concentrada, filtrada novamente através de uma membrana de PTFE e concentrada para proporcionar o composto do título. A amina bruta foi realizada na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 279,3 (M+H)*.

EXEMPLO 92F

[01048]4-metil-3-((metilsulfonil) metil)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc- butila

[01049]O Exemplo 92E (95 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3,4 ml), e adicionou-se formaldeído aquoso a 37% (76 ul) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (217 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada em sílica gel, e purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel de 12 g Teledyne Isco RediSepO Rf gold (eluindo com etanol:acetato de etila/heptano a 2:1 a 50 a 100%) o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 293,2 (M+H)*.

EXEMPLO 92G [01 050](R)-1-metil-2-((metilsulfonil)metil)piperazina

[01051]O Exemplo 92F (95 mg) foi dissolvido em diclorometano (1,0 ml), e 1 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e foi concentrada para gerar o sal bruto do ácido triluoroacético. Um cartucho de resina 20G MEGA BE-SCX Bond Elut& foi primeiro lavado com metanol/diclorometano a 50% (50 ml), e o resíduo bruto obtido foi carregado como uma mistura de metanol: diclorometano a 1:1 (aproximadamente 2 ml). A resina foi lavada com metanol/diclorometano a 50% (50 ml). O filtrado foi removido e foi substituído por um balão coletor vazio. O cartucho foi lavado com 200 ml de um hidróxido de amônio 2 molar em mistura de metanol. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título como uma base livre. LC/MS (APCI) m/z 193,4 (M+H)*.

EXEMPLO 92H

[01052](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(((3R)-3- [(metanossulfonil)metil]-4-metilpiperazin-1-ilmetil)-104[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2- tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7-carboxilato de etila

[01053]O Exemplo 92H foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 73J substituindo o Exemplo 92G por 1-metilpiperazina. LC/MS (APCI) m/z 1.023,2 (M+H)*.

EXEMPLO 92! [01 054]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(1((3R)-3- [(metanossulfonil)metil]-4-metilpiperazin-1-ilmetil)-104[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2- tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxílico

[01055]O Exemplo 92! foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 82B substituindo o Exemplo 92H pelo Exemplo 82A. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 2,22 (s, 3H), 2,57-3,05 (m, 10H), 3,15 (s, 3H), 3,20- 3,30 (m, 2H), 3,38-3,64 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,80-3,87 (m, 2H), 4,38 (dd, J = 13,3, 8,7 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,63- 4,75 (m, 1H), 5,12-5,25 (m, 2H), 5,68 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 5,0, 3,2 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J=9,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (t, Jy = 7,4 Hz, 1H), 7,11-7,23 (m, 6H),

7,44-7,50 (m, 1H), 7,52-7,58 (m, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,89 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H). LC/MS (APCI) m/z 995,2 (M+H)*.

EXEMPLO 93

[01056]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(1((3R)-3- [(metanossulfonil)metil]piperazin-1-ilkmetil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 93A

[01057](R)-2-((metilsulfonil )|]Mmetil)piperazina

[01058]O Exemplo 93A foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 92G substituindo o Exemplo 92E pelo Exemplo 92F. LC/MS (APCI) m/z 179,2 (M+H)*.

EXEMPLO 93B

[01059](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(((3R)-3- [(metanossulfonil)metil]piperazin-1-ilkmetil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato

[01060]O Exemplo 93B foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 73J substituindo o Exemplo 92A por 1-metilpiperazina. LC/MS (APCI) m/z 1.010,1 (M+H)*.

EXEMPLO 93C

[01061]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(1((3R)-3- [(metanossulfonil)metil]piperazin-1-ilkmetil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01062]O Exemplo 93C foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 82B substituindo o Exemplo 93B pelo Exemplo 82A. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) 5 ppm 2,21 (s, 3H), 2,52-2,64 (m, 1H), 2,69-3,10 (m, 7H), 3,16 (s, 3H), 3,18-3,24 (m, 1H), 3,25-3,36 (m, 2H), 3,46 (dd, J = 14,6, 4,7 Hz, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,79-3,85 (m, 2H), 4,37 (dd, J = 13,3, 8,7 Hz, 1H), 4,50 (d, Jy = 12,9 Hz, 1H), 4,61-4,70 (m, 1H), 5,43 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,17-6,21 (m, 1H), 6,87 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11-7,25 (m, 6H), 7,47 (ddd, J = 8,7, 7,4), 1,8 Hz, 1H), 7,52-7,58 (m, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,89 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H). LC/MS (APCI) m/z 981,2 (M+H)*.

EXEMPLO 94

[01063]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-16-[(1,1-dioxo-1Xº-tiomorfolin-4-il)]metil]- 1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico EXEMPLO 94A

[01064](7R,16R,21S)-19-cloro-16-[(1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)]metil]-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il])metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxilato de etila

[01065]O Exemplo 94A foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 73J, substituindo 1,1-dióxido de tiomorfolina por 1-metilpiperazina. LC/MS (APCI) m/z 965,9 (M+H)*.

EXEMPLO 94B

[01066]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-16-[(1,1-dioxo-1X6-tiomorfolin-4-il)]Mmetil]- 1-(4-fluorofenil)-10-f[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[01067]O Exemplo 94B foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 82B substituindo o Exemplo 94A pelo Exemplo 82A. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 2,23 (s, 3H), 2,75-3,28 (m, 11H), 3,77 (s, 3H), 3,88 (dd, J = 17,1, 5,4 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 13,2, 8,6 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,54-4,64 (m, 1H), 5,10-5,28 (m, 2H), 5,66 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 5,2, 2,9 Hz, 1H), 6,87-6,93 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13-7,22 (m, 6H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H). LC/MS (APCI) m/z 938,0 (M+H)*.

EXEMPLO 95

[01068]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[01069]O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 73J e no Exemplo 82B substituindo 1-metilpiperazin-2-ona por 1-[2- (metilsulfonil)etil]piperazina. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,88 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H), 7,47 (ddd, J = 9,0, 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,26-7,11 (m, 6H), 7,06 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (d J= 9,0 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 5,3, 2,9 Hz, 1H), 5,65 (d J = 2,8 Hz, 1H), 5,17 (q, J = 15,0 Hz, 2H), 4,59 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 12,9 Hz,

1H), 4,35 (dd, J = 13,2, 8,6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 16,9, 5,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,25- 2,84 (m, 5H), 2,81 (s, 3H), 2,71-2,61 (m, 4H), 2,23 (s, 3H). MS (ES!) m/z 917,0 (M+H)*.

EXEMPLO 96

[01070]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-10-((2-[(1R,5S)-3-0xa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilJpirimidin-4- ilkmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15- triazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 96A

[01071]2-((1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)pirimidina-4-carboxilato de metila

[01072]O composto do título foi preparado substituindo o cloridrato de (1R,58)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano por (1S,4S)-2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano no Exemplo 89A. MS (DCI) m/z 250,0 (M+H)*.

EXEMPLO 96B

[01073](2-((1R,58)-3-0xa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)pirimidin-4-il) metano!

[01074]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 96A pelo Exemplo 89A no Exemplo 89B. MS (DCI) m/z 222,0 (M+H)*.

EXEMPLO 96C

[01075]Metanossulfonato de (2-((1R,5S8)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- i)pirimidin-4-il)metila

[01076]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 96B pelo Exemplo 89B no Exemplo 89C. MS (DCI) m/z 299,9 (M+H)*.

EXEMPLO 96D

[01077](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- i)etil)-10-((2-[(1R,58)-3-0xa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-

7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[01078]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 96C pelo Exemplo 65E no Exemplo 65N. MS (ESI) m/z 933,2 (M+H)*.

EXEMPLO 96E

[01079]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-10-((2-[(1R,58)-3-0xa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]pirimidin-4- ilkmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15- triazaciclo-octadeca|[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01080]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 96D pelo Exemplo 65N no Exemplo 650. RMN de !H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,66 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,94 (m, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,55 (br s, 3H), 4,42 (m, 2H), 4,22 (br s, 3H), 3,56 (m, 8H), 3,21 (m, 2H), 3,08 (m, 6H), 2,81 (s, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,67 (s, 3H). MS (ESI) m/z 903,1 (M-H).

EXEMPLO 97

[01081]Ácido (7R,20S)-18-cloro-10-1[2-(2,6-dioxa-9-azaspiro[4.5]decan-9- iDpirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 97A

[01082]2-(2,6-dioxa-9-azaspiro[4.5]decan-9-il)pirimidina-4-carboxilato de metila

[01083]O composto do título foi preparado substituindo 2,6-dioxa-9- azaspiro[4.5]decano por (18,4S)-2-0xa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano no Exemplo 89A. MS (DCI) m/z 280,0 (M+H)*.

EXEMPLO 97B

[01084](2-(2,6-dioxa-9-azaspiro[4.5]decan-9-il)pirimidin-4-il) metano!

[01085]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 97A pelo Exemplo 89A no Exemplo 89B.MS (DCI) m/z 252,0 (M+H)*.

EXEMPLO 97C

[01086]Metanossulfonato de (2-(2,6-dioxa-9-azaspiro[4.5]decan-9-il)pirimidin- 4-il)metila

[01087]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 97B pelo Exemplo 89B no Exemplo 89C.MS (ESI) m/z 329,7 (M+H)*.

EXEMPLO 97D

[01088](7R,20S)-18-cloro-10-[[2-(2,6-dioxa-9-azaspiro[4.5]decan-9- il)pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[01089]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 97C pelo Exemplo 65E no Exemplo 65N.MS (ESI) m/z 963,5 (M+H)*.

EXEMPLO 97E

[01090]Ácido (7R,20S)-18-cloro-10-1[2-(2,6-dioxa-9-azaspiro[4.5]decan-9- il)pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico

[01091]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 97D pelo Exemplo 65N no Exemplo 650. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,64 (s, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,40 (dd, 1H), 5,90 (dd, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,32 (vbrs, 2H), 4,18 (v br s, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 3,66 (m, 8H), 3,57 (m, 4H), 3,21 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 1,97 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI) m/z 935,2 (M+H)*.

EXEMPLO 98

[01092]Ácido (7R,20S)-10-([2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)pirimidin-4-illmetoxi)- 18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil])-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico EXEMPLO 98A

[01093]biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxamida

[01094]A uma mistura do ácido biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (4 g) em diclorometano (40 ml) foi adicionado cloreto de tionila (4,7 ml). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 18 horas. A mistura foi resfriada até O ºC e foi adicionada a hidróxido de amônio aquoso (9 ml) a O ºC durante 30 minutos. A mistura resultante foi filtrada para proporcionar o composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm (br s, 1H) 7,16, 6,85 (br s, 1H), 2,37-2,32 (m, 1H), 1,89 (s, 6H).

EXEMPLO 98B [01 095]biciclo[1.1.1]pentano-1-carbimidato de metila

[01096]A uma mistura do Exemplo 98A (4 g) em diclorometano (2 |) foi adicionado tetrafluoroborato de trimetilaxônio (13,3 g) a 0 ºC, e a mistura de reação foi agitada a 25 ºC por 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso saturado até pH 8 e foi separada. À camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2S0O:, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar o composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) à ppm 6,88 (br s, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,42 (s, 1H), 2,01-1,93 (m, 6H).

EXEMPLO 98C

[01097]cloridrato de biciclo[1.1.1]pentano-1-carboximidamida

[01098]A uma mistura do Exemplo 98B (6 g) em metanol (60 ml) foi adicionado cloreto de amônio (2,9 g). A mistura de reação foi agitada a 70 ºC por 18 horas. À mistura resultante foi filtrada e resfriada a O ºC e foi tratada com HCl a 4M em metanol até pH = 2. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com diclorometano (20 ml) para fornecer o composto do título. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,98 (br d, J = 11,5 Hz, 4H), 2,48-2,46 (m, 1H), 2,11 (s, 6H).

EXEMPLO 98D [01 099]2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-i1)-4-(dimetoximetil)pirimidina

[01100]A uma mistura do Exemplo 98C (6 g) em metanol (60 ml), adicionou- se metanolato de sódio (61,4 ml, 123 mmol). Após 10 minutos, (E)-4-(dimetilamino)- 1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (10,6 g, 61,4 mmol) foi adicionada, e a mistura de reação foi aquecida a 70 ºC por 18 horas sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi diluído com água (100 ml) e extraído com diclorometano (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas sobre Na2S0O:,, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (petróleo:acetato de etila =

30:1 a 5:1) para fornecer o composto do título. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) ppm 5 8,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 3,44-3,31 (s, 6H), 2,49 (s, 1H), 2,20 (s, 6H).

EXEMPLO 98E

[01101](2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)pirimidin-4-il) metanol

[01102]A uma mistura do Exemplo 98D (8,5 g) em 1,4-dioxano (190 ml) foi adicionada uma mistura aquosa de cloreto de hidrogênio (193 ml, 4 N) em porções, a 15ºC. A mistura foi agitada a 60 ºC durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0ºC, e hidróxido de sódio (26,2 g) foi adicionado em porções a 0 ºC. O pH da mistura de reação foi, então, ajustado para 8 utilizando uma mistura aquosa de hidróxido de sódio a 30%. À mistura resultante foi adicionado boro-hidreto de sódio (2,9 g) em porções com agitação durante 2 horas a O ºC. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO:,, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluído com éter de petróleo/acetato de etila a 100:1 a 3:1) para fornecer o composto do título. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,57-2,53 (m, 1H), 2,29-2,19 (m, 6H). LC//MS (ES!) m/z 177,1 (M+H)*.

EXEMPLO 98F.

[01103]Ácido (7R,20S)-10-([2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)pirimidin-4-illmetoxi)- 18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[01104]O composto do título foi preparado de acordo com os protocolos do Exemplo 84H-J substituindo o Exemplo 98E pelo Exemplo 84G. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,64 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,27-7,19 (m, 3H), 7,18-7,09 (m, 3H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,92 (dd, J = 8,5, 4,7 Hz, 1H), 5,17-4,94 (m, 4H), 4,36 (t, J=14,7 Hz, 3H), 4,19 (s, 3H), 3,26-2,99 (m, 8H), 2,81 (s, 3H), 2,17-2,12 (m, 6H), 1,75 (s, 3H), 1,25 (d, J = 12,3 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 861 (M+H)*.

EXEMPLO 99 [01 105]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-10-((2-[(4- metilaoxan-4-il)metil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16- tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 99A [01 106]2-(tetra-hidro-4H -piran-4-ilideno)acetato de etila

[01107]A uma mistura de hidreto de sódio (24 g) em tolueno (250 ml) foi adicionado 2-(dietoxifosforil)acetato de etila (134 g) a O ºC. Após agitação sob nitrogênio por 30 minutos a 0 ºC, tetra-hidro-4H-piran-4-ona (30 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 25 ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente pela adição de NHaCI aquoso (11) a 0 ºC. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 1 1). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petro:acetato de etila = 10:1) para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 5,72 (s, 1H), 4,07 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,64 (td, J = 5,4, 17,6 Hz, 4H), 2,88 (brt, J=5,2 Hz, 2H), 2,29 (br t, J = 5,1 Hz, 2H), 1,19 (t J =7,1 Hz, 3H).

EXEMPLO 99B

[01108]2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il) acetato de etila

[01109]A uma suspensão de iodeto de cobre (1) (63,8 g) em éter (200 ml) a O ºC, foi adicionada uma mistura de metil-lítio em éter etílico (419 ml, 1,6 M) em porções. A mistura de reação foi agitada a 0 ºC por 10 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se diclorometano (200 ml) sob nitrogênio a 0 ºC. À mistura foi agitada a O ºC durante 10 minutos. O solvente foi evaporado novamente. Adicionou-se diclorometano (200 ml) sob nitrogênio a O ºC. A mistura foi agitada a O ºC durante 10 minutos. À mistura, foi adicionado clorotrimetilsilano (36,4 g) e uma mistura do Exemplo 99A (30 g) em diclorometano (200 ml) a -78 ºC. A mistura de reação foi agitada a O ºC por 12 horas. A mistura foi resfriada bruscamente por adição de uma mistura de NHaCI aquoso saturado (250 ml) e foi extraída com diclorometano (3 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (petróleo:acetato de etila = 30:1 aproximadamente 5:1) para fornecer o composto do título. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 4,12 (q, J =7,1 Hz, 2H), 3,76-3,59 (m, 4H), 2,30 (s, 2H), 1,66- 1,56 (m, 2H), 1,49-1,40 (m, 2H), 1,25 (t, J =7,2 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H).

EXEMPLO 99C

[01110]Ácido 2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il) acético

[01111]A uma mistura do Exemplo 99B (20 g) em etanol (80 ml), tetra- hidrofurano (80 ml) e água (20 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (11,6 g) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC por 12 horas. A mistura foi concentrada e diluída com água (200 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 150 ml). O pH da camada aquosa foi ajustado para 1 com HCI aquoso a 4 M. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 11,08 (br s, 1H), 3,79-3,61 (m, 4H), 2,36 (s, 2H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,54-1,44 (m, 2H), 1,17 (s, 3H).

EXEMPLO 99D [01 112]Cloreto de 2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acetila

[01113]Uma mistura do Exemplo 99C (15 g) em cloreto de tionila (60 ml) foi agitada a 80 ºC por 12 horas. A mistura foi resfriada a 25 ºC. A mistura foi concentrada para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 3,76- 3,60 (m, 4H), 2,95 (s, 2H), 1,64 (ddd, J = 4,3, 8,7, 13,4 Hz, 2H), 1,51 (td, J = 4,2, 13,3 Hz, 2H), 1,22 (s, 3H).

EXEMPLO 99E

[01114]2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-i)acetamida

[01115]A uma mistura do Exemplo 99D (16,5 g) em diclorometano (120 ml) foi adicionado hidróxido de amônio (90 ml) a O ºC. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC por 3 horas. A mistura foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar o composto do título. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 5,62-5,14 (m, 2H), 3,85-3,56 (m, 4H), 2,20 (s, 2H), 1,67 (ddd, J = 4,3, 8,7, 17,8 Hz, 2H), 1,49 (td, J =3,7, 13,7 Hz, 2H), 1,18 (s, 3H).

EXEMPLO 99F

[01116]2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acetimidato

[01117]A uma mistura do Exemplo 99E (12 g) em diclorometano (150 ml) foi adicionado tetrafluoroborato de trimetilaxônio (16 g) a O ºC. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 12 horas. A mistura foi resfriada bruscamente pela adição de NaHCO; aquoso saturado (150 ml). A mistura foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas a vácuo para proporcionar o composto do título. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 6,87 (br s, 1H), 3,76-3,61 (m, 7H), 2,25 (s, 2H), 1,57 (ddd, J = 4,2, 8,9, 13,4 Hz, 2H), 1,39 (td, J=3,7, 13,6 Hz, 2H), 1,11-1,03 (m, 3H).

EXEMPLO 99G [01 118]Cloridrato de 2-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)acetimidamida

[01119]A uma mistura do Exemplo 99F (9 g) em metanol (100 ml) foi adicionado cloreto de amônio (4 g) a 0 ºC. A mistura foi agitada a 25 ºC durante 12 horas. A mistura foi concentrada para fornecer um resíduo. O resíduo foi diluído com diclorometano (50 ml). A mistura foi filtrada, e o bolo do filtro foi lavado com metanol (100 ml) para proporcionar o composto do título. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,91 (s lg, 4H), 3,64 (td, J = 4,1, 11,8 Hz, 2H), 3,54-3,43 (m, 2H), 2,35 (s, 2H), 1,61-1,48 (m, 2H), 1,26 (br d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,06 (s, 3H).

EXEMPLO 99H

[01120]4-(dimetoximetil)-2-((4-metiltetrahidro-2 H-piran-4-il) metil)pirimidina

[01121]A uma mistura do Exemplo 99G (6 g) em metanol (30 ml) foram adicionados (E)-4-(dimetilamino)-1, 1-dimetoxibut-3-en-2-ona (6,15 g) e metanolato de sódio (29,6 ml) a 25 ºC. A mistura de reação foi agitada em banho de óleo a 80 ºC por 12 horas. A mistura foi concentrada e diluída com água (50 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (petróleo:acetato de etila = 15:1 a aproximadamente 5:1) para proporcionar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,71 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J=5,1 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,84-3,76 (m, 2H), 3,66 (ddd, J = 3,3, 8,5, 11,7 Hz, 2H), 3,41 (s, 6H), 3,02 (s, 2H), 1,69 (ddd, J = 4,0, 8,8, 13,2 Hz, 2H), 1,40 (td, J = 4,0, 14,1 Hz, 2H), 1,04 (s, 3H).

EXEMPLO 99!

[01122](2-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil )pirimidin-4-il) metano]

[01123]A uma mistura do Exemplo 99H (4 g) em dioxano (25 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio (25 ml) a 25 ºC. A mistura de reação foi agitada a 60 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e o pH da mistura de reação foi ajustado para 8 por adição de NaOH aquoso a 2 M. Adicionou-se boro- hidreto de sódio (1,08 g) à mistura de reação em porções a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a O ºC por 2 horas. A mistura foi concentrada para fornecer um resíduo. O resíduo foi diluído com água (25 ml) e extraído com acetato de etila (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (petróleo:acetato de etila = 30:1 a aproximadamente 3:1) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,69 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,57 (t, J =5,9 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,72-3,61 (m, 2H), 3,59-3,47 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 1,59-1,47 (m, 2H), 1,28 (ddd, J =3,4, 5,9, 13,4 Hz, 2H), 0,94 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z 223 (M+H)*.

EXEMPLO 99J [01 124]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-10-((2-[(4- metilaoxan-4-il)]metil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-15-[2-(4-metilpiperazin-1-i1)etil]-7,8,15,16-

tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico

[01125]O composto do título foi preparado como descrito para o Exemplo 84H a J substituindo o Exemplo 99l pelo Exemplo 84G. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,64 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, Jy = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (qd, J = 7,2, 6,4, 2,6 Hz, 3H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,91 (dd, J = 9,5, 4,2 Hz, 1H), 5,13 (d, J= 14,8 Hz, 2H), 4,95 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 17,1 Hz, 3H), 4,18 (s, 3H), 3,31-2,96 (m, 12H), 2,80 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,50 (ddt, J = 12,1, 7,7, 3,7 Hz, 4H), 1,26 (ddt, J = 14,3, 6,3, 3,9 Hz, 4H), 0,91 (s, 3H). MS (ESI) m/z 907 (M+H)*.

EXEMPLO 100

[01126]Ácido — (7R,20S)-18-cloro-10-([2-(2-cianofenil)pirimidin-4-il])metoxi)-1- (4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico EXEMPLO 100A

[01127](E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona

[01128]1,1-Dimetoxi-N, N-dimetilmetanamina (15 g) e 1,1-dimetoxipropan-2- ona (14,9 g) foram misturados em um frasco de 250 ml, e a mistura foi agitada a 110 durante 3 horas. A cromatografia em camada fina mostrou que o material de partida foi consumido. O metanol formado foi removido continuamente por destilação. À mistura de reação foi destilada sob alto vácuo (diminuindo a pressão lentamente para mbar) para remover subprodutos e materiais de partida. O produto bruto restante foi destilado a 0,1 mbar. Frações foram coletadas entre 107 a aproximadamente 118 ºC da temperatura da cabeça (temperatura do banho 160 a 165 ºC) para proporcionar o composto do título. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 2,78 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,26 (s, 6H), 4,42 (s, 1H), 5,18 (d, J = 12,35 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 12,79 Hz, 1H).

EXEMPLO 100B

[01129]2-iodobenzamidina

[01130]A uma mistura de cloreto de amônio (14 g) em tolueno (200 ml) foi adicionado trimetilalumínio (131 ml, mistura a 2 M em tolueno) em porções a 0 ºC. A mistura foi agitada a O ºC durante 30 minutos. Foi adicionado 2-iodobenzonitrila (25 g) em uma porção a 0 ºC. A mistura foi agitada a 100 ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada até O ºC e foi resfriada bruscamente pela adição de 200 ml de metanol. A mistura resultante foi filtrada. Após a filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o produto bruto que foi precipitado a partir de 500 ml de acetato de etila para fornecer o composto do título. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 9,47 (br s, 3H), 8,00 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (ddd, J = 7,88, 6,89, 2,21 Hz, 1H).

EXEMPLO 100C

[01131]4-(dimetoximetil)-2-(2-iodofenil)pirimidina

[01132]A uma mistura do Exemplo 100B (3,75 g) em metanol (30 ml) foram adicionados metanolato de sódio (1,56 g) e o Exemplo 100A (2,51 g) em uma porção a 25 ºC, e a mistura foi agitada a 70 “ºC por 12 horas. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. A mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com diclorometano (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml) e secas sobre Na2SOa. Após filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (éter de petróleo:acetato de etila = 30:1 a 10:1) para fornecer o composto do título. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,01 (d, J = 5,26 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,89, 0,66 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51-7,59 (m, 2H), 7,24 (d, J= 1,53 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,38 (s, 6H).

EXEMPLO 100D

[01133](2-(2-iodofenil)pirimidin-4-il) metanol

[01134]A uma mistura do Exemplo 100C (3,75 g) em 1,4-dioxano (20 ml) foi adicionado ácido clorídrico aquoso a 4 M (20 ml) em uma só porção, a 15 ºC. A mistura foi agitada a 60 ºC durante 12 horas. O pH da mistura de reação foi ajustado para 8 por adição lenta de NaOH aquoso a 2 M. NaBHa (0,79 g) foi adicionado à mistura de reação em porções a O ºC. A mistura de reação foi agitada a O ºC por 2 horas. À mistura resultante foi concentrada a vácuo. A mistura foi diluída com água (15 ml) e extraída com diclorometano (2 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml), secas sobre Na2SO. e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o produto bruto, o qual foi lavado com 15 ml de diclorometano e 10 ml de metanol para proporcionar o composto do título. RMN de * H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,92 (d, J = 5,07 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,94, 0,88 Hz, 1H), 7,59-7,63 (m, 1H), 7,57 (d, J = 5,29 Hz, 1H), 7,51 (td, J = 7,50, 1,10 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 7,61, 1,76 Hz, 1H), 5,73 (t, J = 5,95 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,95 Hz, 2H).MS (ESI) m/z 312,9 (M+H)*.

EXEMPLO 100E

[01135]2-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)benzonitrila

[01136]A uma suspensão do Exemplo 100D (156 mg), iodeto de cobre (1) (9,52 mg) e cianeto de potássio (65,1 mg) em acetonitrila desgaseificada (1,25 ml), foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (28,9 mg). A mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente,

diluída com acetato de etila (10 ml) e filtrada através de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlashê Teledyne Isco eluindo com acetato de etila em heptanos a O a 50% para fornecer o composto do título. RMN de *H (500 MHz, CDCI3) ô ppm 8,85 (d, 1H), 8,54 (ddd, 1H), 7,88 (ddd, 1H), 7,75 (ddd, 1H), 7,61 (td, 1H), 7,28 (dt, 1H), 4,92 (dd, 2H), 3,77 (t, 1H). MS (ES!) m/z 212,0 (M+H)*.

EXEMPLO 100F

[01137]2-(4-(clorometil)pirimidin-2-il)benzonitrila

[01138]A uma mistura do Exemplo 100E (78 mg) e trifenilfosfina (126 mg) em diclorometano (4 ml) resfriada a O ºC, foi adicionada N-clorossuccinimida (54,2 mg) em uma porção. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e foi agitada durante 1 hora. A mistura foi carregada diretamente em uma coluna de sílica gel e purificada usando um sistema CombiFlash& Teledyne Isco eluindo com acetato de etila em heptanos a O a 50% para fornecer o composto do título. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) ppm 8,96 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,73 (td, 1H), 7,65-7,53 (m, 2H), 4,75 (s, 2H). MS (ESI) m/z 230,0 (M+H)*.

EXEMPLO 100G

[01139](7R,20S)-18-cloro-104[2-(2-cianofenil)pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4- fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]|-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5, 15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxilato de etila

[01140]A uma mistura do Exemplo 100F (15,72 mg) e do Exemplo 65M (50 mg) em N,N-dimetilformamida (0,2 ml), foi adicionado carbonato de césio (66,9 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido acético (40 ul) e diluída com acetonitrila em água a

50% (2 ml). A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'Y (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 85% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1) para fornecer o composto do título após liofilização. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,87 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,87 (td, 1H), 7,76 (td, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,24-7,20 (m, 3H), 7,19-7,09 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,93 (dd, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,34 (bs, 2H), 4,16 (bs, 2H), 4,11-4,00 (m, 2H), 3,22-3,10 (m, 2H), 3,04 (si, 5H), 2,79 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,03 (t, 3H). MS (ES!) m/z 923,4 (M+H)*.

EXEMPLO 100H

[01141]Ácido — (7R,20S)-18-cloro-10-([2-(2-cianofenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-1- (4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 14 H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-oxa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico

[01142]A uma mistura do Exemplo 100G (29 mg) em metano! (0,3 ml) e tetra- hidrofurano (0,3 ml), foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio (11,28 mg) em água (0,3 ml), e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido acético (40 ul) e foi diluída com metanol (2 ml). A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'Y (250 x 50 mm, 10 mm)(5-85% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o título composto após liofilização. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,84 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,87 (td, 1H), 7,75 (td, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,21-7,08 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,52- 6,48 (m, 1H), 5,92 (dd, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,28 (bs, 2H), 4,10 (bs, 2H),

3,28-3,21 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 1H), 3,02 (si, 6H), 2,78 (s, 3H), 1,71 (s, 3H). MS (ES!) m/z 895,3 (M+H)*.

EXEMPLO 101 [01 143]Ácido (7R,20S)-18-cloro-10-((2-[2-(dimetilfosforilo)fenil]pirimidin-4- ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico EXEMPLO 101A [01 144]Óxido de (2-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)fenil)dimetilfosfina

[01145]A uma suspensão do Exemplo 100D (312 mg), óxido de dimetilfosfina (137 mg), Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, 28,9 mg) e tribásico de fosfato de potássio (233 mg) em desgaseificado N,N-dimetilformamida (2,5 ml) foi adicionado acetato de paládio(ll) (11,2 mg). A mistura foi aquecida a 120 ºC durante a noite. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (10 ml) e filtrada através de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi diluído com acetonitrila (3ml) e purificado por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'Y (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 85% em 30 minutos) com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para proporcionar o composto do título após liofilização. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,79 (d, 1H), 8,20 (ddd, 1H), 8,07 (ddd, 1H), 7,67 (dtt, 2H), 7,36 (d, 1H), 4,84 (s, 2H), 1,88 (d, 6H). MS (ESI) m/z 263,1 (M+H)*.

EXEMPLO 101B [01 146]Metanossulfonato de (2-(2-(dimetilfosforil)feni|)pirimidin-4-il)]metila

[01147]A uma mistura do Exemplo 101A (44 mg) e trietilamina (0,070 ml) em diclorometano (1,6 ml) resfriado a O ºC, foi adicionado cloreto de metanossulfonila

(0,017 ml), e a mistura foi agitada a O ºC por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (10 ml) e foi lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo para proporcionar o composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 340,4 (M+H)*.

EXEMPLO 101C

[01148](7R,20S)-18-cloro-10-((2-[2-(dimetilfosforilo)fenil]pirimidin-4- ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxilato de etila

[01149]A uma mistura do Exemplo 101B (23,30 mg) e do Exemplo 65M (50 mg) em N, N-dimetilformamida (0,2 ml) foi adicionado carbonato de césio (66,9 mg). À mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido acético (40 ul) e diluída com acetonitrila em água a 50% (2 ml). A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna“ (250 x 50 mm, 10 mm) (10 a 75% durante 45 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para fornecer o composto do título após liofilização. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,81 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,00 (ddd, 1H), 7,78 (ddd, 2H), 7,67 (pt, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,33-7,18 (m, 4H), 7,21-7,11 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,95 (t, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,35 (bs, 2H), 4,16 (bs, 2H), 4,14-3,98 (m, 2H), 3,19 (d, 2H), 3,05 (bs), 4H), 2,80 (s, 3H), 2,61 (s, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,68 (d, 3H), 1,65 (d, 3H), 1,03 (t, 3H). MS (ESI) m/z 974,2 (M+H)*.

EXEMPLO 101D

[01 150]Ácido (7R,20S)-18-cloro-10-((2-[2-(dimetilfosforilo)fenil]pirimidin-4- ilvmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[01151]A uma mistura do Exemplo 101C (23 mg) em metanol (0,3 ml) e tetra- hidrofurano (0,3 ml), foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio (8,48 mg) em água (0,3 ml), e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido acético (30 ul) e foi diluída com metanol (2 ml). A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'Y (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 85% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para fornecer o composto do título após liofilização. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,78 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,73-7,62 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,29-7,19 (m, 3H), 7,20-7,06 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,35 (d, 2H), 4,17 (bs, 2H), 3,19 (d, 1H), 3,03 (bs, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,46 (si, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,69 (d, 3H), 1,67 (d, 3H). MS (ESI) m/z 946,2 (M+H)*.

EXEMPLO 102 [01 152]Ácido (7R16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(1[2- (metanossulfonil)etil]|(metil)amino)metil)-10-[[2-(2-metoxifenil )pirimidin-4-il|metoxi)-20- metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01153]O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 82A e no Exemplo 82B substituindo 2-(metilamino)-1-(metilsulfonil)etano por 1-[2-(metilsulfonil)etil|piperazina. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm

8,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,57-7,42 (m, 3H), 7,25-7,11 (m, 6H), 7,06 (td, J =7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,82 (dd, J=9,0, 3,0 Hz), 1H), 6,11 (dd, J= 5,3, 3,0 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,24-5,07 (m, 2H), 4,57 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 13,2, 8,7 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 16,8, 5,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,30-3,20 (m, 1H) 2,94-2,76 (m, 4H), 2,68 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,22 (s, 6H). MS (ESI) m/z 940,1 (M+H)*.

EXEMPLO 103 [01 154]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-16-[(dimetilamino)metil]-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[01155]O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 82A e no Exemplo 82B substituindo o cloridrato de dimetilamina por 1-[2- (metilsulfonil)etil]piperazina. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,88 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,47 (ddd, J = 8,4, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,24-7,11 (m, 6H), 7,06 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 19,5, 8,7 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 5,3, 2,9 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,29- 5,05 (m, 2H), 4,55 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,32 (dd, J=13,2,8,7 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 16,8, 5,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,87 (dd, J = 17,2, 2,8 Hz, 1H), 2,59-2,52 (m, 2H) 2,24 (s, 3H), 2,16 (s, 6H). MS (ESI) m/z 848,3 (M+H)*.

EXEMPLO 104

[01156]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-((R)-fluoro[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

Exemplo 104A [01 157](7R,16R,21S)-19-cloro-10-(fluoro[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-f[(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[01158]A uma mistura do Exemplo 731l (100 mg) em acetonitrila (600 ul) foi adicionada N-fluorobenzenossulfonimida (80 mg), e a mistura foi colocada em um bloco pi pré-aquecido a 55 ºC. A mistura foi agitada a 55 ºC durante 18 horas, e a purificação por cromatografia em camada fina preparativa (20 x 20 cm; 0,5 mm de espessura; acetato de etila/heptano a 75%) forneceu o composto do título. Foi obtida uma mistura a 2,5:1 de produto mono-fluorado na posição benzílica, e a configuração absoluta de menor e maior não foi determinada. LC/MS (APCI) m/z 1.021,2 (M+H)*.

EXEMPLO 104B

[01159](7R,16R,21S)-19-cloro-10-(fluoro[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxilato de etila

[01160]O Exemplo 104B foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 73J substituindo o Exemplo 104A pelo Exemplo 73I. Foi obtida uma mistura a 2,5:1 de produto mono-fluorado na posição benzílica; configuração absoluta de menor e maior não foi determinada. LC/MS (APCI) m/z 949,2 (M+H)*.

EXEMPLO 104C

[01161]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-((R)-fluoro[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-

hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[01162]O composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 82B substituindo o Exemplo 104B pelo Exemplo 82A. A purificação forneceu dois diastereômeros, o composto do título e o Exemplo 105. Ambos eram diastereômeros de produtos mono-fluorados. A configuração absoluta não foi determinada, e, portanto, o flúor benzílico pode ler R ou S. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 9,19 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,35-7,23 (m, 6H), 7,21 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00-6,83 (m, 2H), 6,23 (dd, J = 5,0, 3,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 13,2, 8,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 4H), 3,00 (dd, J = 17,6, 3,1 Hz, 1H), 2,76- 2,62 (m, 2H), 2,57-2,38 (m, 8H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). LC/MS (APCI) m/z 921,0 (M+H)*.

EXEMPLO 105 [01 163]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-[(S)-fluoro[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico

[01164]O composto do título foi isolado como um diastereômero menor durante a purificação do Exemplo 104C. O composto do título e o Exemplo 104C são ambos diastereômeros de produtos mono-fluorados. A configuração absoluta não foi determinada, e, portanto, o flúor benzílico pode ser R ou S. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,10 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,81 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29-7,15 (m, 6H), 7,13 (d J =

8,3 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 61,0 Hz, 1H), 6,14 a 6,04 (m, 1H), 5,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,66-4,49 (m, 2H), 4,35 (dd, J = 13,2, 8,5 Hz, 1H), 3,83-3,71 (m, 4H), 2,84 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,67-2,53 (m, 2H), 2,48-2,32 (m, 8H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). LC/MS (APCI) m/z 921,0 (M+H)*.

EXEMPLO 106 [01 165]Ácido (7R,16R,21S)-2,19-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a, 5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[01166]O composto do título foi isolado como um produto menor durante a síntese e a purificação do Exemplo 75D. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,84 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,48-7,39 (m, 1H), 7,27-7,08 (m, 6H), 7,07-6,91 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,58 (dd, 1H), 5,27-5,00 (m, 3H), 4,32 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,07 (br s, 6 H), 2,92-2,81 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,64-2,50 (m, 2H), 2,44 (s, 3H). MS (ES!) m/z 919,3 (M+H)*.

EXEMPLO 107 [01 167]Ácido (7S8,16R,21R)-2,19-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico

[01168]O composto do título foi isolado como um produto menor durante a síntese e a purificação do Exemplo 75D. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,85 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,48-7,40 (m, 1H), 7,26

(d, 1H), 7,19-7,09 (m, 6H), 7,07-7,00 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 5,68 (dd, 1H), 5,23-5,08 (m, 3H), 4,84 (br s, 2H), 4,19-4,11 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,05 (br s, 4H), 2,92-2,81 (m, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,69-2,50 (m, 2H), 2,40 (s, 3H). MS (ESI) m/z 919,2 (M+H)*.

EXEMPLO 108 [01 169]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-ciclopropil-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazina-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 108A [01 170]5-bromo-4-cloro-6-ciclopropiltieno[2,3-dpirimidina [01 171]Uma mistura do Exemplo 1C (520 mg), ácido ciclopropilborônico (178 mg), fosfato de potássio tribásico (882 mg), triciclo-hexilfosfina (38 mg) e acetato de paládio (11) (15 mg) em um balão de 100 ml foi espargida com argônio para 10 minutos e tolueno (10 ml) e água (2 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 100 ºC por 24 horas, resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash e foi eluído com acetato de etila a 0,5% em heptanos para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 291,0 (M+H)*.

EXEMPLO 108B

[01172]2-((5-bromo-6-ciclopropiltieno[2,3-dapirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)propanoato de (R)- etila

[01173]A uma mistura do Exemplo 108A (1,055 g) e do Exemplo 68B (1,635 g) em N, N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado carbonato de césio (1,978 g) e terc- butanol (10 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etila em heptanos a O a 50% para fornecer o composto do título. MS (APCI) m/z 793,1 (M+H)*.

EXEMPLO 108C [01 174]2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)|metoxi)-3- (tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-ciclopropiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)- 3-(5-((terc-butildimetilsili)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[01175]A uma mistura do Exemplo 108B (0,991 g), do Exemplo 73D (1 g) e Pd(amphos)Cl2 (bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropalio (11), 0,133 9) foi adicionada uma mistura de fosfato de potássio (0,797 g) em tetra-hidrofurano (25 ml) e água (5 ml). A mistura foi aspergida com nitrogênio por 10 minutos, agitada à temperatura ambiente durante a noite, diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2S0O:,, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etila em heptanos a O a 66% para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.384,5 (M+H)*.

EXEMPLO 108D

[01176]2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)|metoxi)-3- (tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-ciclopropiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)- 3-(S-hidroxi-2-((2-(2-metoxifenil )pirimidin-4-il)|metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[01177]O Exemplo 108C (1,39 g) em CH2CI 2 (10 ml), resfriado em um banho de gelo, foi tratado com fluoreto de tetrabutil amônio a 1 M em tetra-hidrofurano (1,306 ml) durante 10 minutos. A mistura foi carregada diretamente em uma coluna de sílica gel e foi eluída com acetato de etila em heptanos a O a 70% para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.270,4 (M+H)*.

EXEMPLO 108E [01 178](7R,16R,21S)-16-([bis(4-metoxifenil)(fenil)]metoxilmetil)-19-cloro-1- ciclopropil-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxilato de etila

[01179]A uma mistura do Exemplo 108D (1,15 g) em N,N-dimetilformamida (80 ml) foi adicionado carbonato de césio (1,475 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias, diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na>2S0O:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 66% para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.097,5 (M+H)*.

EXEMPLO 108F.

[01180](7R,16R,21S)-19-cloro-1-ciclopropil-16-(hidroximetil)-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de etila

[01181]A uma mistura do Exemplo 108E (0,82 g) em CH2Cl2 (4 ml) e metanol (4 ml) foi adicionado ácido fórmico (3,67 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 70% para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 795,4 (M+H)*.

EXEMPLO 108G

[01 182](7R,16R,21S)-19-cloro-1-ciclopropil-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-164[(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxilato de etila

[01183]A uma mistura do Exemplo 108f (267 mg) em CH2Cl2 (4 ml) foram adicionados trietilamina (0,140 ml) e cloreto de p-toluenossulfonila (128 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas e foi diretamente carregada em um cartucho de 60 g de sílica gel, eluindo com acetato de etila em heptanos a 0 a 70% para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 949,4 (M+H)*.

EXEMPLO 108H

[01184](7R,16R,21S)-19-cloro-1-ciclopropil-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-caindeno-7- carboxilato de etila

[01185]A uma mistura do Exemplo 108G (280 mg) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foi adicionada 1-metilpiperazina (1,079 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas a 40 ºC, diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 877,2 (M+H)*.

EXEMPLO 1081 [01 186]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-ciclopropil-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazina-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01187]O Exemplo 108H (280 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi resfriado em um banho de gelo durante 20 minutos, e foi adicionada uma mistura fria de LIOH aquoso a 1 M (5,74 ml) e metanol (5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 dias, e a mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido acético (0,913 ml). A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por RP HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'"Y (250 x 50 mm, 10 mm), eluindo com 30% -45% de acetonitrila em 0,1% de água de ácido triluoroacético para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 12,70 (br s, 1H), 9,42 (br s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,59-7,44 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,11 (dd, 1H), 5,70 (d, 1H), 5,17 (q, 2H), 4,61 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,42 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,17-2,70 (m, 10H), 2,12 (s, 3H), 1,75 (tt, 1H), 0,99 (ttd, 2H), 0,85-0,75 (m, 1H), 0,75- 0,64 (m, 1H) MS (APCI) m/z 850,3 (M+H)*.

EXEMPLO 109 [01 188]Ácido (78,16R,21S)-19-cloro-1-ciclopropil-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazina-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01189]O composto do título foi isolado como um produto menor durante a síntese e a purificação do Exemplo 108H. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 9,48 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 5,87 (d, 1H), 5,74 (dd, 1H), 5,26-5,11 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,28 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,42-3,33 (m, 3H), 3,24-2,76 (m, 10H), 2,33 (s, 3H), 1,77-1,68 (m, 1H), 0,97 (dddd, 2H), 0,82-0,72 (m, 1H), 0,73-0,65 (m, 1H). MS (APCI) m/z 850,3 (M+H)*.

EXEMPLO 110 [01 190]Ácido (7R,16R,21R)-23-cloro-1-ciclopropil-10-([[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-22-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01191]O composto do título foi isolado como um produto menor durante a síntese e a purificação do Exemplo 108H. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-de) ppm 13,21 (br s, 1H), 9,47 (br s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,44 (ddd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,02 (td, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,03 (d, 1H), 5,70 (dd, 1H), 5,17 (q, 4H), 4,43 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,58-2,52 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,88 (tt, 1H), 0,99 (tdd, 2H), 0,83-0,66 (m, 2H). LC//MS (APCI) m/z 850,6 (M+H)*.

EXEMPLO 111 [01 192]Ácido (7R,16R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico EXEMPLO 111A [01 193]4-Metilbenzenossulfonato de (R)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2- (4-bromo-2-clorofenoxi)propila

[01194]A uma mistura do Exemplo 73B (411 mg) e 4-bromo-2-clorofenol (202 mg) em tetra-hidrofurano (7,5 ml) foi adicionada trifenilfosfina (393 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (345 mg), e a mistura de reação foi aquecida a 45 ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada, diluída com acetato de etila, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal sobre uma Teledyne Isco Combiflashê Rf + (5-90% de acetato de etila em heptanos) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 7,72-7,63 (m, 3H), 7,41-7,35 (m, 3H), 7,31-7,08 (m, 9H), 7,00 (d, 1H), 6,90- 6,78 (m, 4H), 4,86-4,76 (m, 1H), 4,33-4,23 (m, 2H), 3,76-3,69 (m, 6H), 3,23-3,13 (m, 2H), 2,37 (s, 3H).

EXEMPLO 111B [01 195]4-metilbenzenossulfonato de (R)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2- (2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propila

[01196]A um frasco que contém o Exemplo 111A (324 mg), acetato de potássio (86 mg, aquecido a 100 ºC a vácuo por pelo menos uma hora), complexo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(Il)dicloreto (17,92 mg) e bis(pinacolato)diboro (134 mg), foi adicionado tetra-hidrofurano de 2-metila (2,2 ml). À mistura foi purgada com nitrogênio e aquecida a 90 ºC durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada com terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflashê Rf + (5-90% de acetato de etila em heptanos) para fornecer o composto de titulação. RMN de !H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 7,69 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,29-7,08 (m, 9H), 7,01 (d, 1H), 6,87-6,76 (m, 4H), 4,92-4,81 (m, 1H), 4,35-4,23 (m, 2H), 3,77-3,66 (m, 6H), 3,25-3,14 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,29 (s, 12H).

EXEMPLO 111C

[01197]2-((5-(4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil) metoxi)-3-(tosiloxi)propan-2- il)oxi)-3)-clorofenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)- etila

[01198]Um frasco contendo o Exemplo 111B (197 mg), o Exemplo 68C (163 mg), carbonato de césio (188 mg) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(Il) (13,65 mg) foi evacuado e preenchido com nitrogênio várias vezes. Ao frasco foi adicionado tetra-hidrofurano desgaseificado (1,5 ml) e água (385 ul), e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Foi adicionado sal de amônio do ácido 1-pirrolidinocarboditioico (3,2 mg), e a mistura de reação foi deixada agitar por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada com terra de diatomáceas. Adicionou-se água salgada e água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtrtadas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco Combiflashê Rf+ (acetato de etila em heptanos a 5 a 65%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.423,8 (M+H)*.

EXEMPLO 111D

[01199]2-((5-(4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-(tosiloxi)propan-2- iNoxi)-3)-clorofenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)-3-(S-hidroxi-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[01200]A uma mistura do Exemplo 111C (230 mg) em tetra-hidrofurano (1,6 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (162 ul, 1 M em tetra-hidrofurano), e a mistura de reação foi deixada agitar. Após 20 minutos, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado e foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por fase normal MPLC em um Teledyne Isco Combiflashê& Rf + (15-75 % de acetato de etila em heptanos) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 1.311,6 (M+H)*.

EXEMPLO 111E

[01201](7R,16S)-16K[bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxilmetil)-19-cloro-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il])metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxilato de etila

[01202]Uma mistura do Exemplo 111D (176 mg) e carbonato de césio (219 mg) em N,N-dimetilformamida (13,4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. A mistura de reação foi transferida para um funil de separação com água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado pela fase normal MPLC em um Teledyne Isco CombiflashO Rf + (10 a 75% de acetato de etila em heptanos) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 1.137,4 (M+H)*.

EXEMPLO 111F

[01203](7R,16R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7-carboxilato de etila

[01204]A uma mistura do Exemplo 111E (119 mg) em diclorometano (530 ul) e metanol (530 ul) foi adicionado ácido fórmico (520 ul), e a mistura de reação foi deixada em agitação. Após 30 minutos, a mistura de reação foi resfriada lentamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um

Teledyne Isco Combiflash& Rf + (15-90% de acetato de etila em heptanos) para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 835,2 (M+H)*.

EXEMPLO 111G

[01205](7R,16S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-16-([(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxilato de etila

[01206]A uma mistura do Exemplo 111F (77 mg) e trietilamina (64 ul) em diclorometano (900 ul) foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (52,7 mg) e a mistura de reação foi agitada. Após 4 horas, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano três vezes, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado pela fase normal MPLC em um Teledyne Isco Combiflash& Rf + (10 a 75% de acetato de etila em heptanos) para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 989,4 (M+H)*.

EXEMPLO 111H

[01207](7R,16R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1, 2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[01208]Uma mistura do Exemplo 111g (84 mg) e 1-metilpiperazina (255 uG) em N N-dimetilformamida (280 ml) foi agitada a 40 ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada, absorvida em dimetilsulfóxido (600 ul) e purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'"“ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 80%

durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para proporcionar o composto do título após liofilização. MS (ESI) m/z 917,3 (M+H)*.

EXEMPLO 1111

[01209]Ácido (7R,16R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico

[01210]A uma mistura do Exemplo 111H (36 mg) em tetra-hidrofurano (440 ul) e metanol (440 ul) a 0 ºC, foi adicionada uma mistura de hidróxido de lítio (18,8 mg) em água (440 ul), e a mistura de reação foi permitida repousar a 0 ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido trifluoroacético (73 ul), absorvida em dimetilsulfóxido e purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna"Y (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 65% em 30 minutos) com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para proporcionar o composto do título após liofilização. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,82 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,24-7,08 (m, 4H), 7,06-6,97 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,74-6,66 (m, 2H), 6,14 (d, 1H), 5,99 (dd, 1H), 5,20-5,06 (m, 3H), 4,35 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,52- 3,00 (m, 9 H), 2,99 -2,83 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,72-2,54 (m, 2H).

EXEMPLO 112

[01211]Ácido (7R,16R)-23-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico EXEMPLO 112A

[01212]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)propanoato de (R)- etila

[01213]Uma mistura do Exemplo 49C (283 mg), do Exemplo 68B (465 mg) e carbonato de césio (844 mg) em terc-butanol anidro (10 ml) foi aquecida a 70 ºC por horas seguida por agitação durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi reduzido in vacuo, foi adicionada água, e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com MgSO:, filtradas e concentrada in vacuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (coluna de 40 g Grace RevelerisO, eluindo com 2-75% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 829,2 (M+H)*.

EXEMPLO 112B

[01214]4-Metilbenzenossulfonato de (R)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2- hidroxipropila

[01215]O composto do título foi preparado da mesma maneira que seu enantiômero, o Exemplo 73B, usando as condições descritas no Exemplo 73A e Exemplo 73B, e começando com 4-metilbenzenossulfonato de (R)-(2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)]metila.

EXEMPLO 112C

[01216]4-Metilbenzenossulfonato de (S)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2- (4-bromo-2-clorofenoxi)propila

[01217]O Exemplo 112B (100 mg), 4-bromo-2-clorofenol (454 mg) e trifenilfosfina (71,7 mg) foram misturados sob argônio. Foi adicionado tetra-hidrofurano (6 ml), seguido por trimetilamina (25 ul) e azodicarboxilato de di-terc-butila (63,0 mg).

A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g Silica RediSepO Rf Gold Teledyne Isco, eluindo com acetato de etila em ciclo-hexano a O a 30%) para fornecer o composto do título que foi usado diretamente na etapa seguinte.

EXEMPLO 112D

[01218](R)-1-(3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2-(4-bromo-2- clorofenoxi)propil)-4-metilpiperazina

[01219]Uma mistura do Exemplo 112C (121,8 mg, 60% de pureza), 1- metilpiperazina (92 ul) e trietilamina (69 ul) em N,N-dimetilformamida (4 ml) foi aquecida a 80 ºC durante a noite. Foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com MgSO:, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por flash em gel de sílica cromatografia (coluna de sílica de 4 g RediSepO Rf gold Teledyne Isco, eluindo com metanol a O a 30% em diclorometano) para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 365,2 ([M-DMTrt]+H)*.

EXEMPLO 112E

[01220](R)-1-(3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2-(2-cloro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propil)-4-metilpiperazina

[01221]O Exemplo 112D (204 mg), acetato de potássio (60,1 mg), complexo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (11) dicloreto (12,5 mg) e bis(pinacolato)diboro (86 mg) foram adicionados a um frasco de reação. A mistura foi desgaseificada com argônio. Foi adicionado 2-metiltetra-hidrofurano (3ml), e a mistura de reação foi aquecida por 12 horas a 90 ºC. O solvente foi removido a vácuo, e o material bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g de

Silica RediSep& Rf Gold Teledyne Isco), eluindo com metanol em diclorometano a O a 40%) para proporcionar o composto do título. MS (ESI) m/z 411,4 ([M-DMTr]+2H)*.

EXEMPLO 112F

[01222]2-((5-(4-((S)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-(4-metilpiperazin-1- iNpropan-2-)il)oxi)-3-clorofenil)-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)- etila

[01223]Uma mistura do Exemplo 112A (150 mg), do Exemplo 112E (161 ma), carbonato de césio (177,0 mg) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (11) (12,8 mg) foi agitada sob argônio. Uma mistura de tetra-hidrofurano (4 ml) e água (1 ml) foi desgaseificada e adicionada. Após agitação durante 48 horas à temperatura ambiente, foi adicionada água, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com MgSO:, filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi utilizado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS (ESI) m/z 1033,3 ([IM-DMTrH]+H)*.

EXEMPLO 112G

[01224]3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iNmetoxi)fenil)-2-((5-(3-cloro-4-(((S)-1-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2- il)oxi)fenil)-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (R)-etila

[01225]Foi adicionado ácido fórmico (920 mg) a uma mistura do Exemplo 112F (267 mg) em diclorometano/metano! (2,5 ml/2,5 ml), e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O pH foi ajustado a 9 sob resfriamento com gelo utilizando solução aquosa saturada de NaHCO;3. Depois de extração três vezes com diclorometano, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO:, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (4 g de Silica RediSepO Rf Gold Teledyne Isco, eluindo com metanol em diclorometano a O a 30%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 1.033,3 (M+H)*.

EXEMPLO 112H

[01226]2-((5-(3-cloro-4-((S)-1-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2- il)oxi)fenil)-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-i1)oxi)-3-(S-hidroxi-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[01227]Adicionou-se fluoreto de tetrabutil amônio (0,371 ml, mistura a 1 Mem tetra-hidrofurano) a uma mistura do Exemplo 112G (128 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml). Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, foi adicionada uma mistura aquosa de cloreto de amônio (10%), e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água, secos e sobre MgSO4s e filtrados. O solvente foi reduzido a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (4 g de coluna Silica RediSep&O Rf Gold Teledyne Isco, eluindo com metanol em diclorometano a O a 30%) para fornecer o composto do título. MS (ES!) m/z 919,3 (M+H)*.

EXEMPLO 1121

[01228](7R,16R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[01229]O Exemplo 112H (57,0 mg) e trifenilfosfina (48,8 mg) foram misturados em um frasco utilizável micro-ondas sob uma atmosfera de argônio. Foi adicionado tetra-hidrofurano seco e desgaseificado (4 ml). Azodicarboxilato de di-terc-butila (32,0 mg) foi adicionado em uma porção. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com duas vezes acetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobre MgSO:. e filtrados. O solvente foi reduzido a vácuo. Ao resíduo, foi adicionado diclorometano, e o precipitado foi removido por filtração. A camada orgânica foi reduzida a vácuo, e o material bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g Silica RediSep&6 Rf Gold Teledyne Isco, eluindo com acetato de etila em heptano a 1 a 100% e depois com metanol a 100%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 901,3 (M+H)*.

EXEMPLO 112J

[01230]Ácido (7R,16R)-23-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[01231]Foi adicionado LIOH (17,0 mg) a uma mistura do Exemplo 1121 (32 mg) em metanol/tetra-hidrofurano/água (0,4 ml/0,4 mlI/0,4 ml). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Os solventes foram reduzidos a vácuo. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano/água (1,0 mlV/0,5 ml), e subsequentemente LiOH (17,0 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo. À purificação por HPLC (coluna Waters X-Bridge C18 19 x 150 mm 5 um, gradiente de acetonitrila a 5 a 100% + ácido trifluoroacético a 0,1% em água + ácido trifluoroacético a 0,1%) forneceu o composto do título. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 13,28 (s, 1H), 9,37 (bs, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 3H), 7,17-7,13 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,88 (bs, 1H), 5,20-5,15 (m, 2H), 5,07

(bs, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,40-3,30 (m, 7H), 3,20-3,10 (m, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,81 (s, 3H). MS (ESI) m/z 874,4 (M+H)*.

EXEMPLO 113

[01232]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-16-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)]Metil]-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico

[01233]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 82A e no Exemplo 82B, substituindo 4 ,4-difluoropiperidina por 1-[2- (metilsulfonil)etil]piperazina. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,89 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,47 (ddd, J = 9,0, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,25-7,13 (m, 6H), 7,06 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d J= 9,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 5,1, 3,2 Hz, 1H), 5,74 (d J= 2,8 Hz, 1H), 5,25-5,10 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,46-4,30 (m, 2H), 3,85 (dd, J = 17,1, 5,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3. 16-3,70 (m, 4H),.2,98 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,46-2,26 (m, 6H), 2,24 (s, 3H). MS (ESI) m/z 924,3 (M+H)*.

EXEMPLO 114

[01234]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20-metil-16-((metil[2-(morfolin-4-i)etiJamino)metil)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01235]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 82A e no Exemplo 82B substituindo N-metil-2-morfolinoetanamina por 1-[2- (metilsulfonil)etil]piperazina. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,89 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,47 (td, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,23-

7,10 (m, 6H), 7,06 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 9,0 Hz, 1H)), 6,86 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 5,2, 3,2 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,17 (q, J = 15,0 Hz, 2H), 4,91 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,48-4,24 (m, 3H), 3,93-3,81 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,30-2,90 (m, 14H) 2,69 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 947,0 (M+H)*.

EXEMPLO 115

[01236]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-([(3R,58)-3,4,5-trimetilpiperazin-1- illmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01237]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 82A e no Exemplo 82B substituindo (2R,6S)-1,2,6-trimetilbiperazihna por 1-[2- (metilsulfonil)etil|piperazina. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,89 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,24-7,13 (m, 6H), 7,06 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 5,3, 3,0 Hz, 1H), 5,67 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 5,26- 5,08 (m, 2H), 4,58 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,37 (dd, J=13,2,8,5 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 16,9, 5,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,72-3,26 (m, 4H), 3,16 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,76-2,66 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,27 (d, J=6,3 Hz, 3H), 1,21 (d, J= 6,4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 931,2 (M+H)*.

EXEMPLO 116

[01238]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

EXEMPLO 116A

[01239]tieno[2,3-dpirimidin-4(3H)-ona

[01240]Uma mistura de 2-amino-3-cianotiofeno (50 g) em ácido fórmico (100 ml) e H2SO.4 (22 ml) foi aquecida em um tubo vedado durante 2 horas a 100 ºC. À mistura foi resfriada para 20 “ºC e diluída com água (1 |). O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água duas vezes (2 x 1 |) e seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds)ô ppm 12,16 (br. S., 1H), 8,09 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,35 (d, 1H).

EXEMPLO 116B

[01241]5,6-diiodotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

[01242]A um balão de 2 | de 4 tubulações resfriado em gelo e ajustado com um agitador mecânico, condensador de refluxo e termopar/JKEM foram adicionados ácido acético (312 ml), ácido sulfúrico (9,37 ml) e água (63 ml) com agitação. O Exemplo 116A (50 g), ácido periódico (37,4 g) e iodo (75 g) foram adicionados sequencialmente, e a mistura tornou-se levemente endotérmica. O balde de gelo foi removido, e um manto de aquecimento foi adicionado. A mistura de reação foi aumentada para 60 “ºC e foi agitada durante 1 hora. No meio do processo, a temperatura subiu para 68 a 69 ºC. O manto de aquecimento foi removido, e a temperatura foi mantida a 70 º C sem aquecimento externo. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente com um banho de gelo. A suspensão resultante foi filtrada e lavada com ácido acético:água a 5:1 (três vezes) e éter (cinco vezes) para proporcionar o composto do título.

EXEMPLO 116C

[01243]4-cloro-5,6-di-iodotieno[2,3-d]pirimidina

[01244]Um balão de 250 ml equipado com agitação magnética, manta de aquecimento, sonda de temperatura e condensador de refluxo para um borbulhador de nitrogênio foi carregado com oxicloreto de fósforo (57,3 ml) e N,N- dimetilanilina (17,64 ml). À mistura foi adicionado o Exemplo 116B (56,22 g) durante 5 minutos. À suspensão resultante foi aquecida a 105 *º C por 30 minutos. Após o resfriamento, o material resultante foi quebrado e transferido para um funil com heptano. O material foi lavado com heptano para remover a maior parte do oxicloreto de fósforo. O material foi escavado lentamente em água gelada com agitação rápida (600 ml) e agitado por minutos. O material foi recolhido por filtração, lavado com água e éter (200 ml) e seco para proporcionar o composto do título que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.

EXEMPLO 116D

[01245]4-cloro-5-iodotieno[2,3-dpirimidina

[01246]Um balão de 500 ml com camisa de três gargalos com agitação magnética sob nitrogênio foi carregado com o Exemplo 116C (23 g) e tetra-hidrofurano (200 ml). A suspensão resultante foi resfriada a -16 ºC usando um refrigerador Huber ajustado para -17 ºC. À mistura, foi adicionado, gota a gota, cloreto de terc- butilmagnésio (40,8 ml, 2 M em éter) durante 40 minutos, mantendo a temperatura entre -15 ºC e -16 ºC. A temperatura foi aumentada lentamente para O ºC e foi agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada a -20 ºC e resfriada bruscamente pela adição gota a gota muito lenta (inicialmente cerca de 1 gota/minuto) de água (23 ml) durante 35 minutos, mantendo a temperatura a cerca de -20 ºC, e depois aquecida lentamente à temperatura ambiente durante 1 hora. A agitação foi parada e o sobrenadante foi decantado do resíduo restante. Ao resíduo foi adicionado tetra- hidrofurano (200 ml). A mistura foi agitada brevemente e, depois de repousar, o sobrenadante foi decantado do resíduo restante. Isso foi repetido duas vezes. Os orgânicos combinados foram concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com cloreto de metileno isocrático. O composto do título foi precipitado a partir de um mínimo de heptanos quentes.

EXEMPLO 116E

[01247]4-cloro-5-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tieno[2,3-dpirimidina

[01248]A uma suspensão do Exemplo 116D (5 g), ácido (4-metoxi-2,6- dimetilfenil)borônico (6,07 g) e carbonato de césio (10,99 g) em tolueno desgaseificado (50,0 ml) e água (12,5 ml), foi adicionado bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(ll) (597 mg). A mistura foi aquecida a 100 ºC durante a noite. Depois de resfriar até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco eluindo com 0-20% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (501 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,88 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,99 (s, 8H). MS (ESI) m/z 305,1 (M+H)*.

EXEMPLO 116F

[01249]4-cloro-6-iodo-5-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tieno[2,3-d]pirimidina

[01250]A uma mistura de di-isopropilamina (4,15 ml) em tetra-hidrofurano (50 ml) resfriada a -78 ºC, foi adicionado, gota a gota, n-butil-lítio (9,71 ml, 2,5 M em hexanos). A mistura foi agitada durante 1 minuto antes de o Exemplo 116E (3,7 g) ser adicionado como uma mistura em tetra-hidrofurano (50 ml). A mistura resultante foi agitada a -78 ºC durante 15 minutos. Adicionou-se iodo (6,16 g) em uma porção, e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com mistura aquosa saturada de cloreto de amônio (100 ml) e foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com uma mistura de tiossulfato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em sílica gel. A purificação por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila em heptanos a O a 20% forneceu o produto bruto, que foi triturado com heptanos para obter o composto do título. RMN de *H (501 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,82 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,94 (s, 6H). MS (ESI) m/z 431,1 (M+H)*.

EXEMPLO 116G

[01251]4-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)Xtieno[2,3- dpirimidina

[01252]A uma mistura do Exemplo 116F (3,3 g), ácido (4-fluorofenil)borônico (2,144 g), di-terc-butil(2',4' 6"-tri-isopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0,179 g) e fosfato de potássio tribásico (3,25 g) em tetra-hidrofurano desgaseificado (60 ml) e água (15 ml), foi adicionado tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0) (0,175 g). A mistura foi aquecida a 60 ºC durante a noite. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila em heptanos a O a 20% para gerar o produto bruto, que foi triturado com heptanos para obter o composto do título. RMN de *H (501 MHz, CDCI3) à ppm 8,84 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,02-6,93 (m, 2H), 6,65 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,92 (d, 6H). MS (ES!) m/z 399,1 (M+H)*.

EXEMPLO 116H

[01253]4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidina

[01254]A uma suspensão do Exemplo 116G (2,13 g) em acetonitrila (50 ml), foi adicionada N-clorossuccinimida (2,85 g). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi redissolvido em acetato de etila (50 ml). A mistura foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco eluindo com acetato de etila em heptanos a O a 10% para fornecer o composto do título. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,89 (s, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7,08-6,97 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,02 (s, 6H). MS (ES!) m/z 469,1 (M+H)*.

EXEMPLO 116]

[01255]2,6-dicloro-4-(4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3,5- dimetilfeno!

[01256]Ao Exemplo 116H (5 g) em 1,2-dicloroetano (200 ml), foi adicionado tricloreto de alumínio (4,28 9), e a mistura foi aquecida a 68 ºC durante 6 horas e foi resfriada à temperatura ambiente. NAHCO;3 aquoso saturado (3ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 2 minutos. NHaCI aquoso saturado (15 ml) foi adicionado. A mistura foi diluída com acetato de etila, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água e salmoura, secas sobre Naz2SO:, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título. RMN de 'H (400 MHz, dimetilasulfóxido-ds) ppm 5 10,10 (br s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 1,96 (s, 6H). MS (ESI) m/z 452,9 (MH)-.

EXEMPLO 116J

[01257](R)-3-(aliloxi)propano-1,2-diol

[01258]A um fundo redondo de 250 ml com (S)-4-((aliloxi)Mmetil)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolano (7,08 g), foi adicionado metanol (100 ml) e monoidrato de ácido p- toluenossulfônico (0,782 g) A mistura foi aquecida a 50 “ºC durante 18 horas e a 60 ºC durante 4 horas. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, e carbonato de potássio (1,704 g) e 5g de MgSO: foram adicionados. O material foi filtrado e lavado com acetato de etila. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi cromatografado em sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 20 a 80% como eluente, para fornecer o composto do título. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-des) 5 ppm 5,87 (tdd, 1H), 5,25 (dd, 1H), 5,13 (dd, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,46 (t, 1H), 3,94 (ddd, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,30 (m, 3H).

EXEMPLO 116K

[01259](S)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-ol [01260)A uma mistura do Exemplo 116J (225 g) e 44- (cloro(fenil)metileno)bis(metoxibenzeno) (DMTrICI) (6,06 g) em diclorometano (68,1 ml) resfriado a O ºC, foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (3,27 ml). A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 30 minutos. À mistura de reação foi resfriada bruscamente com mistura aquosa saturada de cloreto de amônio (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco, eluindo com acetato de etila em heptanos a O a 50% para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,45-7,40 (m, 2H), 7,35-7,24 (m, 6H), 7,24-7,17 (m, 1H), 6,86-6,77 (m, 4H), 5,95- 5,79 (m, 1H), 5,24 (da, 1H), 5,17 (da, 1H), 4,00 (dt, 2H), 3,98-

3,91 (m, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,55 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,24-3,16 (m, 2H), 2,40 (si, 1H). MS (ESI) m/z 457,1 (M+Na)*.

EXEMPLO 116L

[01261](R)-5-(4-((1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-il)oxi)- 3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-apirimidina

[01262] Trifenilfosfina (1,561 g), o Exemplo 1161 (1,5 g) e o Exemplo 116K (1,580 g) foram absorvidos em 18 ml de tetra-hidrofurano, e di-tferc- butilazodicarboxilato (1,370 g) foi adicionado, e a reação foi agitada durante a noite. O material foi removido por filtração e lavado com éter/acetato de etila a 1:1,e os orgânicos foram concentrados. O material bruto foi cromatografado em sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 1 a 40% como eluente para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 891,1 (M+Na)*.

EXEMPLO 116M

[01263]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil )(fenil)metoxi)propan-2- il)oxi)oxi)-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3- (5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)oropanoato de (R)-etila

[01264]A uma mistura do Exemplo 116L (2,79 g), do Exemplo 68B (2,072 g) e carbonato de césio (2,089 g), foi adicionado terc-butanol (30 ml). A suspensão foi aquecida a 65 ºC durante a noite. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água (50 ml) e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco eluindo com acetato de etila em heptanos a O a 75% para fornecer o composto do título. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 8,81 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,50

(d, 1H), 7,50-7,37 (m, 3H), 7,36- 7,25 (m, 4H), 7,28-7,10 (m, 5H), 7,12-7,01 (m, 2H), 6,89-6,78 (m, 2H), 6,82-6,71 (m, 4H), 6,72-6,59 (m, 2H)), 6,47 (d, 1H), 5,73 (ddt, 1H), 5,62 (t, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,14-5,05 (da, 1H), 5,03 (dq, 1H), 4,62 (p, 1H), 4,13-3,94 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,90-3,82 (m, 2H), 3,82-3,77 (dd, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,53 (qd, 2H), 2,94 (dd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,08 (t, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,10 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.395,3 (M+Na)*.

EXEMPLO 116N

[01265]2-((5-(4-(((S)-1-(aliloxi)-3-hidroxipropan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil))6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidina-4-il)|metoxi)fenil)Dropanoato de (R)- etila

[01266]A uma mistura do Exemplo 116M (1,51 g) em diclorometano (5,5 ml) e metanol (5,50 ml) resfriado a O ºC, foi adicionado ácido fórmico (5,5 ml). A mistura foi agitada a O ºC durante 15 minutos. A mistura foi diluída com água (5 ml), e bicarbonato de sódio sólido foi adicionado lentamente até o pH 7 a 8 ser alcançado. À mistura foi extraída com diclorometano (3 x 10 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas a vácuo para gerar o composto do título bruto. O material bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (ESI) m/z

1.070,4 (M+H)*.

EXEMPLO 1160

[01267]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)- etila

[01268]A uma mistura do Exemplo 116N (1,177 g) e cloreto de p- toluenossulfonila (0,252 9) em diclorometano (11 ml), foi adicionada trietilamina (0,460 ml). Deixou-se a mistura agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se mais cloreto de p-toluenossulfonila (0,252 g) e trietilamina (0,460 ml), e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (10 ml), lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco eluindo com acetato de etila em heptanos a O a 60% para fornecer o composto do título. RMN de *H (501 MHz, CDCI3) à ppm 8,84 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,47 -7,43 (m, 1H), 7,33-7,26 (m, 5H), 7,26 -7,21 (m, 2H), 7,11-6,98 (m, 4H), 6,69 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,80 - 5,63 (m, 2H), 5,22-5,16 (m, 2H), 5,13 (da, 1H), 5,08 (da, 1H), 4,61 (p, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,14-3,99 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87-3,81 (m, 2H), 3,72-3,65 (m, 2H), 2,97 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,11 (t, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,10 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.223,2 (M+H)*.

EXEMPLO 116P

[01269]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)netoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[01270]A uma mistura do Exemplo 1160 (1,26 g) em tetra-hidrofurano (10,29 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 1,029 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos antes de se extinguir com cloreto de amônio saturado (10 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (10 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto do título bruto. O material bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (ESI) m/z 1.112,5 (M+H)*.

EXEMPLO 116Q

[01271](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-([(prop-2-en-1-il)oxilmetil)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[01272]A uma mistura do Exemplo 116P (1,14 g) em N, N-dimetilformamida (103,00 ml) foi adicionado carbonato de césio (1,68 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura de reação foi vertida em água (500 ml) e foi extraída com acetato de etila (3 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas repetidamente com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco eluindo com acetato de etila em heptanos a O a 80% para fornecer o composto do título. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) à ppm 8,90 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,13-6,99 (m, 4H), 6,97-6,88 (m, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,14 (dd, 1H), 6,05-5,86 (m, 2H), 5,34 (dq, 1H), 5,29-5,09 (m, 4H), 4,58 (dd, 1H), 4,35-4,24 (m, 1H), 4,24-3,97 (m, 4H), 3,96-3,77 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,51 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,08 (t, 3H). MS (ESI) m/z 935,3 (M+H)*.

EXEMPLO 116R

[01273](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de etila

[01274]A uma mistura do Exemplo 116Q (757 mg) em tetra-hidrofurano desgaseificado (9 ml) e metanol desgaseificado (6 ml) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (93 mg) seguido por ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (315 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura foi adicionado pirrolidinoditiocarbamato de amônio (200 mg), e a suspensão foi agitada por 30 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (50 ml) e foi filtrada através de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlash6& Teledyne Isco eluindo com acetato de etila em heptanos a O a 100% para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,91 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,12-6,99 (m, 4H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,06 (dd, 1H), 5,98 (t, 1H), 5,28-5,21 (m, 1H), 5,17 (dd, 2H), 4,59 (dd, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 4,19-4,01 (m, 3H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,40 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,35-2,29 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,12 (t, 3H). MS (ESI) m/z 897,4 (M+H)*.

EXEMPLO 116S

[01275](7R,168)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-([(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxilato de etila

[01276]A uma mistura do Exemplo 116R (700 mg) em diclorometano (8 ml) e resfriada a O ºC, foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (223 mg) seguido por 1,4-diazabiciclo[2.2.2Joctano (175 mg). A mistura foi agitada a O ºC durante 15 minutos. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 ml), lavada com mistura aquosa saturada de cloreto de amônio (20 ml) e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco eluindo com acetato de etila em heptanos a O a 100% para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,90 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,12-6,97 (m, 5H), 6,94 (t, 2H), 6,75-6,65 (m, 2H), 6,05 (dd, 1H), 5,91 (d, 1H), 5,23-5,12 (m, 3H), 4,55-4,34 (m, 1H), 4,24-3,98 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,41 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,10 (t, 3H). MS (ESI) m/z 1.053,3 (M+H)*.

EXEMPLO 116T

[01277](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[01278]A uma mistura do Exemplo 1168 (61 mg) em N,N-dimetilformamida (193 ul), foi adicionada 1-metilpiperazina (194 ul). A mistura foi aquecida a 40 ºC e foi agitada durante 24 horas. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi resfriada bruscamente por adição de ácido acético (100 ul) e posteriormente diluída com metanol (2 ml). A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'Y (250 x 50 mm, 10 mm)(10-80% durante 45 minutos com acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido triluoroacético) para fornecer o título composto após liofilização. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,92 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,50- 7,43 (m, 1H), 7,24-7,11 (m, 5H), 7,05 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,99-4,88 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,99 (da, 1H), 3,90 (dq, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,40 (bs, 4H), 3,23 (bs, 2H), 3,15-2,93 (m,

5H), 2,88 (qd, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 0,90 (t, 3H). MS (ESI) m/z 979,3 (M+H)*.

EXEMPLO 116U

[01279]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01280]A uma mistura do Exemplo 116T (46 mg) em metanol (529 ul) e tetra- hidrofurano (529 ul), foi adicionado hidróxido de lítio (13,68 mg) em água (529 Àul). À mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Foi adicionado hidróxido de lítio adicional (13,68 mg), e a mistura foi deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente por mais ácido acético (90 ul) e foi posteriormente diluída com metanol (2 ml). A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'“ (250 x 50 mm, 10 mm) (5 85% durante 45 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%). As frações contendo o produto foram combinadas e liofilizadas. O material bruto foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'Y (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 75% durante 45 minutos com acetonitrila em água contendo acetato de amônio a 10 mM) para fornecer o composto do título após liofilização. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) & ppm 8,80 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,39 (ddd, 1H), 7,18-7,02 (m, 5H), 6,98 (td, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,20 (dd, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,81 (p, 1H), 4,39 (d, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (d, 1H), 3,57 (d, 1H), 2,94 (d, 1H), 2,90 (d, 1H), 2,70-2,61 (m, 2H), 2,61-2,43 (m, 6H), 2,29 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). MS (ES!) m/z 951,1 (M+H)*.

EXEMPLO 117

[01281]Ácido (78,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01282]O composto do título foi isolado como um produto menor durante a síntese e o isolamento do Exemplo 116U. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) õ ppm 8,86 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,24-7,09 (m, 5H), 7,04 (td, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 5,92 (d, 1H), 5,24-5,12 (m, 3H), 4,29- 4,20 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,19 (dd, 2H), 3,15-3,01 (m, 4H), 2,99-2,83 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,83 (s, 3H). MS (ESI) m/z 951,1 (M+H)*.

EXEMPLO 118

[01283]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-([4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1- illmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01284]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 82A e no Exemplo 82B substituindo a 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina por 1-[2- (metilsulfonil)etil|piperazina. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,77 (s, 1H), 8,90 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,25- 7,12 (m, 6H), 7,06 (t, J =7,5 Hz, 1H), 7,00-6,91 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,26-5,00 (m, 3H), 4,44-4,28 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,56-2,71 (m, 14H), 2,23 (s, 3H). MS (ESI) m/z 971,2 (M+H)*.

EXEMPLO 119

[01285]Ácido (7R,16R,21S)-16-([bis(2-metoxietil)amino]metil)-19-cloro-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin — -4-illmetoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[01286]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 82A e no Exemplo 82B substituindo bis(2-metoxietil) amina por 1-[2- (metilsulfonil)etil|piperazina. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 9,62 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,60-7,41 (m, 3H), 7,24-7,11 (m, 6H), 7,06 (td, Jy = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,99-6,90 (m, 2H), 6,84 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,20 (dd, J =5,1,3,3 Hz, 1H), 5,77 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 5,29-5,09 (m, 3H), 4,51-4,29 (m, 2H), 3,83 (dd, JU = 17,2, 5,3 Hz), 1H), 3,77 (s, 3H), 3,59-3,40 (m, 10H) 3,29 (s, 6H), 3,06-2,96 (m, 1H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 936,2 (M+H)*.

EXEMPLO 120

[01287]Ácido (7R,16R,21S)-23-cloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-22-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico EXEMPLO 120A

[01288]6-bromo-4-clorotieno[2,3-apirimidina

[01289]Uma mistura agitada de Exemplo 116A (60 g) em POCI3 (491 ml) foi aquecida a refluxo durante 6 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo, que foi adicionado à solução aquosa saturada de NaHCO; (1,5 1) e foi extraída com CH2Cl2 (3 x 1,51). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 |), seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. RMN de *H (400 MHz, CDCI3)ô ppm 8,82 (s, 1H), 7,49 (s, 1H).

EXEMPLO 120B

[01290]5-bromo-4-clorotieno[2,3-apirimidina

[01291]A uma mistura agitada do Exemplo 120A (28 g) em tetra-hidrofurano anidro (800 ml), foi adicionada, gota a gota, uma mistura de di-isopropilamida de lítio (2M em tetra-hidrofurano, 76 ml) a -78 “C. A mistura foi agitada a -78 ºC durante 1 hora. Uma mistura de tetra-hidrofurano (150 ml) e água (45 ml) foi adicionada gota a gota lentamente. A mistura foi deixada a aquecer até O ºC e foi vertida em água (1,5 1). A mistura foi extraída com CH2Cl2 (3 x 1 1). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2S0O:,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluído com éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 20:1) para gerar um produto bruto que foi triturado com uma mistura de éter de petróleo:diclorometano:acetato de etila = 10:1:1 (500 ml) e filtrado. O material foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. RMN de *H (400 MHz, CDCI 3)ô ppm 8,89 (s, 1H), 7,67 (s, 1H).

EXEMPLO 120C

[01292]2-((5-bromo-6-ciclopropiltieno[2,3-dapirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)- etila

[01293]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 108B substituindo o Exemplo 108A pelo Exemplo 120B. MS (APCI) m/z 753,1 (M+H)*.

EXEMPLO 120D

[01294]2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)|metoxi)-3- (tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-ciclopropiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)- 3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iNmetoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[01295]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 108C substituindo o Exemplo 108B pelo Exemplo 120C. MS (ESI) m/z 1.345,6 (M+H)*.

EXEMPLO 120E

[01296]2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3- (tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-ciclopropiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)- 3-(S-hidroxi-2-((2-(2-metoxifenil )pirimidin-4-il)|metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[01297]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 108D substituindo o Exemplo 108C pelo Exemplo 120D. MS (ESI) m/z 1.229,6 (M+H)*.

EXEMPLO 120F

[01298](7R,16R,21S)-16-([bis(4-metoxifenil)(fenil) metoxilmetil)-19-cloro-10- ([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxilato de etila

[01299]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 108E substituindo o Exemplo 108D pelo Exemplo 120E.

EXEMPLO 120G

[01300](7R,16R,21S)-19-cloro-16-(hidroximetil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de etila

[01301]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 108F substituindo o Exemplo 108E pelo Exemplo 120F. MS (ESI) m/z 755,4 (M+H)*.

EXEMPLO 120H

[01302](7R,16R,21S)-19-cloro-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20- metil-16-f[(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-

9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxilato de etila

[01303]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 108G substituindo o Exemplo 108F pelo Exemplo 120G. MS (ESI) m/z 909,3 (M+H)*.

EXEMPLO 1201!

[01304](7R,16R,21S)-19-cloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)| metoxi)-20- metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de etila

[01305]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 108H substituindo o Exemplo 108G pelo Exemplo 120H.

EXEMPLO 120J

[01306]Ácido (7R,16R,21S)-23-cloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-22-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxílico

[01307]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 1081 substituindo o Exemplo 108H pelo Exemplo 120l. RMN de 'H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,41 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,44 (td, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,68 (dd, 1H), 5,27-5,07 (m, 3H), 4,39 (d, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,55-3,42 (m, 1H), 3,30-3,16 (m, 1H), 3,08 (s, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,66-2,52 (m, 2H), 2,31 (s, 3H). MS (ESI) m/z 809,4 (M+H)*.

EXEMPLO 121

[01308]Ácido (7R,16R)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cdindeno- 7-carboxílico EXEMPLO 121A

[01309]2-acetoxi-3-(5-hidroxi-2-((2-(2-metoxifenil )pirimidin-4- il)metoxi)fenil)pbropanoato de (R)-etila

[01310]A uma solução do Exemplo 68A (2 g) em tetra-hidrofurano (34,6 ml) a 0 ºC, foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (3,5 ml, 1 M em tetra-hidrofurano), e a reação foi deixada agitar à temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado e água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco CombiflashO& Rf+ (acetato de etila em heptanos a 20 a 85%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 467,1 (M+H)*.

EXEMPLO 121B

[01311]2-acetoxi-3-(2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)-5-((tetra-hidro- 2H-piran-2-il)oxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[01312]A uma solução do Exemplo 121A (1,55 g) em 3,4-di-hidro-2H-pirano (2,72 ml) foi adicionado monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (2,5 mg), e a reação foi deixada agitar à temperatura ambiente. Após 30 minutos, foram adicionados monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (63 mg) e diclorometano (3ml), e a reação foi deixada agitar. Após 3,5 horas, foram adicionados monoidrato de ácido p- toluenossulfônico (31 mg) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (1 ml), e a reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi vertida em bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes, e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtrtadas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal1 em um Teledyne Isco Combiflashê Rf+ (acetato de etila em heptanos a 15 a 75 %) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 551,4 (M+H)*.

EXEMPLO 121C

[01313]2-hidroxi-3-(2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-5-((tetra-hidro- 2H-piran-2-il)oxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[01314]A uma solução do Exemplo 121B (1,64 g) em etanol (6 ml) à temperatura ambiente, foi adicionado etóxido de sódio (55 ul, 21% em peso em etanol), e a reação foi deixada agitar. Após 90 minutos, a maior parte do etanol foi removida por evaporação rotativa, e o resíduo foi retomado em acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal sobre uma Teledyne Isco Combiflash& Rf+ (acetato de etila em heptanos a 20 a 80%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 509,2 (M+H)*.

EXEMPLO 121D

[01315]2-((6-cloro-7-(4-fluorofenil)-8-iodopirrolo[1,2-a]pirazin-1-il)oxi)-3-(2- ((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-5-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)oxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[01316]A uma solução do Exemplo 121C (988 mg) e do Exemplo 69G (797 mg) em t-butanol (38,9 ml), foi adicionado carbonato de césio (1,9 g), e a reação foi aquecida a 40 ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada, e um pouco de t-

butanol foi removido por evaporação rotativa. O resíduo foi retomado em acetato de etila, água e salmoura. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco CombiflashO& Rf+ (acetato de etila em heptanos a 5 a 75 %) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 879,2 (M+H)*.

EXEMPLO 121E

[01317]2-((6-cloro-7-(4-fluorofenil)-8-iodopirrolo[1,2-a]pirazin-1-il)oxi)-3-(5- hidroxi-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[01318]A uma suspensão do Exemplo 121D (1,3 g) em éter ciclopentilmetílico (5,4 ml) foi adicionado HCl a 3 M em éter ciclopentilmetílico (5 ml), e a reação foi deixada agitar. Após 30 minutos, o éter ciclopentilmetílico foi removido por evaporação rotativa. Água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados ao material, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco CombiflashO& Rf+ (acetato de etila em heptanos a 10 a 80%) para gerar o composto do título. MS (ES!) m/z 794,9 (M+H)*.

EXEMPLO 121F

[01319]2-((8-(4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-(tosiloxi)propan-2- il)oxi)-3,5-diclorofenil)-6-cloro-7-(4-fluorofenil)pirrolo[1,2-a]pirazin-1-il)oxi)-3-(5- hidroxi-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[01320]Um frasco contendo o Exemplo 88B (238 mg), o Exemplo 121E (210 mg), carbonato de césio (258 mg) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(ll) (18,7 mg) foi evacuado e preenchido com nitrogênio várias vezes. A esse frasco foi adicionado tetra-hidrofurano desgaseificado (2,1 ml) e água (530 ul), e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Foi adicionado sal de amônio do ácido 1-pirrolidinocarboditioico (4,3 mg), e a reação foi deixada agitar por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada com terra de diatomáceas. Adicionou-se água salgada e água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco CombiflashO Rf+ (acetato de etila em heptanos a 5 a 80%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.360,7 (M+H)*.

EXEMPLO 121G

[01321](7R,16S)-16K[bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxilmetil)-2,19,23-tricloro-1- (4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a,S-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de etila

[01322]Uma mistura do Exemplo 121F (213 mg) e carbonato de césio (255 mg) em N,N-dimetilformamida (15,8 ml) foi agitada à temperatura ambiente. Após 6 horas, a mistura de reação foi transferida para um funil de separação com água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água três vezes e salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco CombiflashO& Rf+ (acetato de etila em heptanos a 5 a 75%) para gerar o composto do título. MS (ES!) m/z 1.189,5 (M+H)*.

EXEMPLO 121H

[01323](7R,16R)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2a,5-diazaciclononadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[01324]A uma solução do Exemplo 121G (172 mg) em diclorometano (730 ul) e metanol (730 ul) foi adicionado ácido fórmico (722 ul), e a reação foi deixada agitar. Após 30 minutos, a reação foi resfriada bruscamente lentamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado com resfriamento em banho-maria. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes, e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal sobre uma Teledyne Isco CombiflashO& Rf+ (acetato de etila em heptanos a 15 a 85%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 887,3 (M+H)*.

EXEMPLO 1211

[01325](7R,168S)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-16-([(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a,5-diazaciclonadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxilato de etila

[01326]A uma solução do Exemplo 121H (103 mg) e trietilamina (81 ul) em diclorometano (1,1 ml) à temperatura ambiente, foi adicionado cloreto de p- toluenossulfonila (66,5 mg), e a reação foi deixada agitar. Após 4 horas, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e resfriada bruscamente com água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano três vezes, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco CombiflashO Rf+ (acetato de etila em heptanos a 5 a 75%) para gerar o composto do título. MS (ES!) m/z 1.039,4 (M+H)*.

EXEMPLO 121J

[01327](7R,16R)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a,5-diazaciclononadeca[1, 2,3-cdindeno- 7-carboxilato de etila

[01328]Uma solução do Exemplo 1211 (111 mg) e 1-metilpiperazina (363 ul) em dimetilformamida (360 ml) foi aquecida a 38 ºC durante a noite. A reação foi resfriada e diluída com acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e depois com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi retomado em dimetilsulfóxido (2,5 ml) e foi purificado por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'"Y (250 x 50 mm, 10 mm) (5 a 80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para gerar o composto do título após liofilização. MS (ESI) m/z 969,3 (M+H)*.

EXEMPLO 121K

[01329]Ácido (7R,16R)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cdindeno- 7-carboxílico

[01330]A uma solução do Exemplo 121J (69 mg) em tetra-hidrofurano (800 ul) e metanol (800 ul) a O ºC, foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (34,5 ma) em água (800 ul), e a reação foi deixada agitar a O ºC durante a noite. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 6 horas e resfriada bruscamente com ácido trifluoroacético (133 ul). A mistura foi diluída com dimetilsulfóxido (700 ul) e purificada por RP-HPLC em um Gilson PLC 2020 usando uma coluna Luna'" (250 x

50 mm, 10 mm, 5 a 75% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo ácido triluoroacético a 0,1%) para gerar o composto do título após liofiização. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,89 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,30-7,18 (m, 4H), 7,16 (d, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H) 6,30 (dd, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,16 (app q, 2H), 5,06-4,93 (m, 1H), 4,37-4,21 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (dd, 1H), 3,52-2,97 (m, 7H), 2,95-2,81 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,54 (br s, 2H). MS (ESI) m/z 939,4 (M+H)*.

EXEMPLO 122

[01331]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-[[2-(2-cianofenil)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico EXEMPLO 122A

[01332]2-acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(etil-2-(2- cianofenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)oropanoato de (R)-etila

[01333]Uma solução de N',N',N? Nº-tetrametiladiazeno-1,2-dicarboxamida (1,881 g) e trifenilfosfina (2,87 g) foram agitados em conjunto em tetra-hidrofurano (27,3 ml) a 0 ºC durante 20 minutos. A suspensão fina foi adicionada a um balão contendo o Exemplo 100E (1,50 g) e o Exemplo 16D (2,090 g) resfriados em um banho de gelo sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 0 ºC e foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. À mistura de reação foi filtrada, lavada com tetra-hidrofurano (20 ml) e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel (Teledyne Isco RediSep& Rf gold 220 g, gradiente de acetato de etila/heptanos a 5 a 40%) para gerar o composto do título. RMN e 1H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,95 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,87 (d,

1H), 7,78-7,70 (m, 2H), 7,59 (td, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,76-6,69 (m, 2H), 5,35 (dd, 1H), 5,32-5,20 (m, 2H), 4,23 (qd, 2H), 3,42 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,08 (d, 3H), 1,27 (td, 3H), 0,99 (d, 9H), 0,15 (s, 6H). MS (ESI) m/z 576,2 (M+H)*.

EXEMPLO 122B

[01334]3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(etil(2-(2-cianofenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)-2-hidroxipropanoato de (R)-etila

[01335]A uma solução do Exemplo 122A (2,65 g) em etanol anidro (23,01 ml), foi adicionada solução de etóxido de sódio a 21% em etanol (0,086 ml). A reação foi agitada quatro horas à temperatura ambiente, em seguida foi adicionada solução adicional de etóxido de sódio a 21% em etanol (0,086 ml), e a agitação foi continuada por 30 minutos. Foi adicionado ácido acético (0,040 ml!) à mistura de reação, e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi carregado diretamente em uma coluna de sílica gel (Teledyne Isco RediSep& Rf gold 120 g) e foi eluído com um gradiente de acetato de etila/heptanos a 5 a 50%) para gerar o composto do título. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,94 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,74 (td, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,60 (td, 1H), 6,82-6,75 (m, 2H), 6,70 (dd, 1H), 5,30-5,20 (m, 2H), 4,54 (ddd, 1H), 4,31-4,16 (m, 2H), 3,28 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,84 (d, 1H), 1,28 (t, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). MS (ESI) m/z 534,3 (M+H)*.

EXEMPLO 122C

[01336]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-cianofenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)oropanoato de (R)- etila

[01337]Uma solução do Exemplo 122B (1,98 g), do Exemplo 1D (1,339 g) e carbonato de césio (3,63 g) foi aquecida em t-butanol (14,84 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado em sílica (ouro Teledyne Isco RediSepO Rf 120 g) e foi eluído usando um gradiente de acetato de etila/heptanos a a 50%) para gerar o composto do título. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,93 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,78-7,70 (m, 2H), 7,67-7,56 (m, 3H), 7,22-7,15 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 5,89 (dd, 1H), 5,37- 5,19 (m, 2H), 4,34-4,18 (m, 2H), 3,65 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 1,27 (t, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,13 (s, 3H), 0,12 (s, 3H). MS (ESI) m/z 841,9 (M+H)*.

EXEMPLO 122D

[01338]2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)|metoxi)-3- (tosiloxi)propan-2-ilo)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4- i)oxi)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-cianofenil)pirimidin-4- ilmetoxi)fenil)bropanoato de (R)-etila

[01339]Uma mistura do Exemplo 73D (1,799 g), do Exemplo 122C (1,577 9), carbonato de césio (1,833 g) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(Il) (0,199 g) em tetra-hidrofurano (15,00 ml) e água (3,75 ml) foi purgada com nitrogênio e foi agitada por 2 dias à temperatura ambiente. Pd(amphos)2Cl2 adicional (0,199 g) foi adicionado, e a agitação foi continuada durante mais 24 horas. Adicionou-se ácido pirrolidina-1-carboditioico, sal de amônia (0,046 9), e a reação foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) e foi filtrada através de terra de diatomáceas. A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel

(Teledyne Isco RediSep& Rf gold 120 g), e a coluna foi eluída utilizando um gradiente de acetato de etila/heptanos a 5 a 50% para gerar o composto do título.

EXEMPLO 122E

[01340](7R,16S,21S)-16-([bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxilmetil)-19-cloro-10- ([2-(2-cianofenil)pirimidin-4-il]metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxilato de etila

[01341]A uma mistura do Exemplo 122D (0,95 g) em tetra-hidrofurano (6,63 ml), foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 0,994 ml), e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 minutos, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (65 ml) e foi tratado com carbonato de césio (1,080 g) e agitado durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) e foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado em sílica gel (Teledyne Isco RediSepO Rf gold 80 g) e foi eluído usando um gradiente de acetato de etila/heptanos a 5 a 75% para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.168,1 (M+Na)*.

EXEMPLO 122F

[01342](7R,16R,21S)-19-cloro-10-([2-(2-cianofenil)pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4- fluorofenil)-16-(hidroximetil)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de etila

[01343]O Exemplo 122E (441 mg) em diclorometano (1,9 ml) e metanol (1,9 ml) foi tratado com ácido fórmico (14,75 ul), e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 30 minutos, a reação foi cuidadosamente vertida sobre uma mistura de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, extraída com diclorometano (2 x 25 ml), lavada com salmoura (25 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado em sílica gel (Teledyne Isco RediSep& Rf gold 120 g) e foi eluído usando um gradiente de acetato de etila/heptanos a 5 a 75% para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 844,1 (M+H)*.

EXEMPLO 122G

[01344](7R,16S,21S)-19-cloro-10-([2-(2-cianofenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-1-(4- fluorofenil)-20-metil-16-f[(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxilato de etila

[01345]A uma solução do Exemplo 122F (250 mg) em diclorometano (2,0 ml) a 0 ºC, foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (85 mg) seguido de DABCO (1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano, 66,4 mg). A mistura foi agitada a 0ºC durante 30 minutos. À reação foi carregada diretamente sobre sílica gel (Teledyne Isco RediSep& Rf gold 40 g) e foi eluída usando um gradiente de acetato de etila/heptanos a 5 a 70% para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 988,3 (M+H)*.

EXEMPLO 122H

[01346](7R,16R,21S)-19-cloro-10-([2-(2-cianofenil)pirimidin-4-il])metoxi)-1-(4- fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7- carboxilato de etila

[01347]A uma solução do Exemplo 122G (285 mg) em dimetilformamida (1,0 ml), foi adicionada 1-metilpiperazina (950 ul), e a reação foi agitada a 35 ºC sob nitrogênio por 20 horas. A mistura de reação foi resfriada, diluída com acetato de etila

(50 ml), lavada com água (2 x 25 ml) e salmoura (25 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para gerar o composto do título. MS (ELSD) m/z 926,4 (M+H)*.

EXEMPLO 122]

[01348]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-([2-(2-cianofenil)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[01349]A uma solução do Exemplo 122H (0,125 g) em tetra-hidrofurano (0,818 ml) e metanol (0,818 ml), foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (0,048 g) em água (1,00 ml). A reação foi agitada de um dia para o outro. A reação foi resfriada bruscamente com uma solução de N,N-dimetilformamida (0,75 ml) e água (0,25 ml) contendo ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,177 ml). A solução resultante foi purificada por Prep HPLC usando um sistema Gilson 2020 (coluna Luna'Y, 250 x 50 mm, fluxo 70 ml/minuto) usando um gradiente de acetonitrila/água a 5 a 75% contendo ácido trifluoroacético durante 45 minutos. As frações contendo o produto foram liofilizadas. O material foi adicionalmente purificado por Prep HPLC usando um sistema Gilson 2020 (coluna Luna'Y, 250 x 50 mm, fluxo 70 ml/minuto) usando um gradiente de acetonitrila/água a 10 a 85% contendo acetato de amônio a 10 nM por 45 minutos. O produto desejado contendo frações foi liofilizado para gerar o composto do título. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,99 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,32 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,85 (td, 1H), 7,72 (td, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,20-7,13 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,31-5,18 (m, 2H), 4,51 (q, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,28 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 2,92-2,83 (m, 2H), 2,60-2,49 (m, 2H), 2,46-2,31 (m, 8H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). MS (ESI) m/z 898,4 (M+H)*.

EXEMPLO 123

[01350]Ácido (7R,20R)-18-cloro-10-1[2-(3-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico EXEMPLO 123A

[01351](2-(3-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metano!

[01352]A uma solução de ácido (3-fluoro-2-metoxifenil)borônico (1,71 g) e (2- cloropirimidin-4-il) metanol (1,45 g) em tetra-hidrofurano (30 ml) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (580 mg) e NaHCO;3 aquoso saturado (40 ml). À mistura foi agitada sob nitrogênio a 70 ºC durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi diluído com água (60 ml) e acetato de etila (800 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca com Na2SO; e filtrada. À evaporação do solvente gerou o produto bruto que foi carregado em uma coluna de 80 g (Grace) e foi eluído com acetato de etila em diclorometano a 20% para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 235,1 (M+H)*.

EXEMPLO 123B

[01353]4-(clorometil)-2-(3-fluoro-2-metoxifenil)pirimidina

[01354]A uma solução do Exemplo 123A (234 mg) em dioxano (6 ml), foi adicionado cloreto de (clorometileno)dimetiliminio (160 mg). A mistura foi agitada durante 45 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com NaHCO; aquoso, água e salmoura, seca sobre Na2SO2 e filtrada. A evaporação do solvente e a purificação da coluna (24 g de Grace) (acetato de etila em heptano a 20%) forneceram o composto do título. MS (ESI) m/z 253,1 (M+H)*.

EXEMPLO 123C

[01355](7R,20S)-18-cloro-104[2-(3-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)- 1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de etila

[01356]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 65N substituindo o Exemplo 123B pelo Exemplo 65E. MS (ESI) m/z 946,4 (M+H)*.

EXEMPLO 123D

[01357]Ácido (7R,20S)-18-cloro-10-1[2-(3-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico

[01358]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10F substituindo o Exemplo 123C pelo Exemplo 10E. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,75 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,56-7,39 (m, 3H), 7,36-7,21 (m, 7H), 7,19-7,10 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,94 (dd, 1H), 5,31-5,02 (m, 2H), 4,38 (d, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,26-3,13 (m, 2H), 3,04 (p, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,73 (s, 3H). MS (ESI) m/z 918,5 (M+H)*.

EXEMPLO 124

[01359]Ácido (7R,20S)-18-cloro-10-([2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico EXEMPLO 124A

[01360](2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metano!

[01361]A uma solução de ácido (5-fluoro-2-metoxifenil)borônico (1,71 g) e (2- cloropirimidin-4-il) metanol (1,45 g) em tetra-hidrofurano (30 ml) foi adicionado Pd(Ph3P)a (tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), 580 mg) e NaHCO;3 aquoso saturado (40 ml). A mistura foi agitada sob nitrogênio a 70 ºC durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi diluído com água (60 ml) e acetato de etila (300 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca com Na2SOas e filtrada. A evaporação do solvente gerou o produto bruto que foi carregado em uma coluna de 80 g (Grace) e foi eluído com acetato de etila em diclorometano a 20% para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 235,1 (M+H)*.

EXEMPLO 124B

[01362]4-(clorometil)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidina

[01363]A uma solução do Exemplo 124A (234 mg) em dioxano (6 ml) foi adicionado cloreto de (clorometileno)dimetiliminio (160 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. LC/MS mostrou o produto desejado como um pico principal. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com NaHCO; aquoso, água e salmoura, seca sobre Na2SO: e filtrada. A evaporação do solvente e a purificação da coluna (24 g de Grace) (acetato de etila em heptano a 20%) forneceram o composto do título. MS (ESI) m/z 253,1 (M+H)*.

EXEMPLO 124C

[01364](7R,20S)-18-cloro-10-([2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)- 1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16-tetra-hidro-14H- 17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de etila

[01365]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 65N substituindo o Exemplo 124B pelo Exemplo 65E. MS (ESI) m/z 946,4 (M+H)*.

EXEMPLO 124D

[01366]Ácido (7R,20S)-18-cloro-10-1[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[01367]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10F substituindo o Exemplo 124C pelo Exemplo 10E. RMN de 'H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô pom 8,70 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,27-7,22 (m, 4H), 7,21-7,13 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,25- 4,98 (m, 2H), 4,58-4,34 (m, 2H), 4,24 (q, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (q, 3H), 3,31-2,98 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 1,75 (s, 3H). MS (ES!) m/z 918,3 (M+H)*.

EXEMPLO 125

[01368]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[[2-(4- hidroxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16- tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadecal[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 125A

[01369]2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil )pirimidina-4-carboxilato de metila

[01370]Uma mistura de 2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila (3,57 g) e ácido 4-(terc-butildimetilsililoxi)fenilborônico (15,7 g) foi suspensa em 1,4-dioxano previamente desgaseificado (140 ml). Carbonato de potássio (10,75 g) foi solubilizado em água previamente desgaseificada (21,5 ml) e foi adicionado à mistura de reação. Adicionou-se, então, complexo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(lI)dicloreto (2,050 g), e a mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de argônio, depois aquecida a 80 ºC. Adições adicionais de reagente cloropirimidina foram produzidas em 30 minutos, uma hora e duas horas. Após sete horas, a mistura de reação foi diluída com 250 ml de diclorometano e 200 ml de água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com 3 x 150 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO:, filtradas e concentradas para proporcionar o material bruto. A purificação foi realizada por cromatografia flash em um cartucho de sílica gel Biotage& (KPSil 340 g), eluindo de acetato de etila em ciclo-hexano a O a 10% para proporcionar o composto do título. RMN de *H (300 MHz, CDClI3) 5 ppm 8,99 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 4,06 (s, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,26 (s, 8H). LC/MS (APCI) m/z 345,0 (M+H)*.

EXEMPLO 125B

[01371](2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)pirimidin-4-il) metano]

[01372]A uma solução do Exemplo 125A (14,06 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) e metanol (200 ml) foi adicionado, a O ºC, boro-hidreto de sódio (5,40 g), e a reação foi agitada a O ºC por 1,5 hora. A reação foi resfriada bruscamente a 0 ºC com 400 ml de NHaCI aquoso saturado, e os solventes orgânicos foram evaporados. A mistura restante foi diluída com 300 ml de diclorometano. A camada orgânica foi coletada, e a fase aquosa foi extraída com 3 x 200 ml de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO:,, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila em ciclo-hexano a O a 20% para proporcionar o composto do título. RMN de *H (300 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,70 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 4,78 (d, 2H), 3,67 (t, 1H), 1,00 (s, 9H), 0,24 (s, 8H). LC/MS (APCI) m/z 317,0 (M+H)*.

EXEMPLO 125C

[01373]4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)fenol

[01374]A uma solução de ambiente do Exemplo 125B (1,5 g) em tetra- hidrofurano (60 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (5,21 ml, 1,0 Mem tetra- hidrofurano) através de uma seringa. A reação foi agitada durante a noite e foi resfriada bruscamente pela adição de metanol (30 ml). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (50 9), eluindo com um gradiente de metanol a O a 5% em diclorometano para gerar o composto do título. RMN de *H (300 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,92 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 5,62 (t, 1H), 4,59 (d, 2H).

EXEMPLO 125D

[01375](2-(4-((2-(trimetilsili)etoxi)|Metoxi)fenil)pirimidin-4-il)metano!

[01376]A uma solução fria (O ºC) do Exemplo 125C (30 mg) em tetra- hidrofurano (1 ml), foi adicionado hidreto de sódio (6 mg, 60% em óleo mineral) seguido por cloreto de 2-(trimetilsili)etoximetila (25 mg). O banho frio foi removido, e a reação foi agitada por 24 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente pela adição lenta de metanol (0,5 ml), e a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano adicional (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (10 g), eluindo com um gradiente de acetato de etila a 10 a 25% em ciclo-hexano para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 332,9 (M+H)*.

EXEMPLO 125E

[01377]4-(clorometil)-2-(4-((2-(trimetilsilil)etoxi) metoxi)fenil)pirimidina

[01378]A uma solução fria (O ºC) do Exemplo 125D (296 mg) em diclorometano (6 ml), foi adicionada trifenilfosfina (420 mg) seguida de 1-

cloropirrolidina-2,5-diona (178 mg). A reação foi agitada a O ºC por 5 horas. A mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de sílica gel (20 g) e foi eluída com um gradiente de acetato de etila em ciclo-hexano a 10 a 50% para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 351,2 (M+H)*.

EXEMPLO 125F

[01379](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- i)etil)-10-([2-(4([2-(trimetilsili)etoxilmetoxi)fenil )pirimidin-4-illmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de etila

[01380]A uma mistura do Exemplo 125E (144 mg) e Exemplo 65M (300 mg) em N, N-dimetilformamida (1,2 ml) foi adicionado carbonato de césio (402 mg), e a mistura de reação foi agitada por 2,5 horas. A reação foi diluída com água e a amostra foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (coluna Kinetex XB C-18 30 x 150 mm, vazão de 42 ml/minuto), eluindo com um gradiente de 10-100% de acetonitrila em água contendo 0,1 v/v de ácido fórmico. As frações contendo o produto desejado foram liofilizadas para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.044,5 (M+H)*.

EXEMPLO 125G

[01381](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(4-hidroxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]|-7,8,15, 16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de etila

[01382]A uma mistura fria (O ºC) do Exemplo 125F (108 mg) em tetra- hidrofurano (3,0 ml) e metanol (3,0 ml), foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (6 ul). O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada por mais 5 horas. Adicionou- se cuidadosamente a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 ml) à solução, e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto do título, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 914,4 (M+H)*.

EXEMPLO 125H

[01383]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(4- hidroxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-7,8,15,16- tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico

[01384]Ao Exemplo 125G (93 mg) em uma mistura de 1,4-dioxano (2,5 ml) e água (2,5 ml), foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio (42,7 mg). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas e foi resfriada bruscamente pela adição de água e solução aquosa de HCl 1 N até neutro. A mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano e foi passada através de um filtro de 0,45 um. O eluente foi liofilizado para proporcionar o composto do título. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) à ppm (10,20 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,11 (dd, 2H), 7,06 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,58 (m, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 3,82 (d, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,24 (d, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,88 (m, 42H), 2,60 (m, 42H), 2,40 (m, 8H), 2,19 (s, 3H), 1,61 (s, 3H). MS (ESI) m/z 886,3 (M+H)*.

EXEMPLO 126

[01385]Ácido (7R,16R)-1-(4-fluorofenil)-10-f[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 126A

[01386]4-Metilbenzenossulfonato de (S)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2- (4-bromofenoxi)propila

[01387]O Exemplo 112B (200 mg), 4-bromofenol (76 mg) e trifenilfosfina (143 mg) foram misturados sob uma atmosfera de argônio. Foi adicionado tetra-hidrofurano (3,6 ml) seguido de adição de trimetilamina (76 ul) Subsequentemente, o azodicarboxilato de di-terc-butila (126 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,6 ml) e foi adicionado à mistura de reação. Após agitação durante 3 dias à temperatura ambiente, foram adicionados acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO. e filtrados. O solvente foi reduzido a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia rápida em sílica gel (acetato de etila em heptano a 10%) para gerar o composto do título que foi usado diretamente na etapa seguinte.

EXEMPLO 126B

[01388](R)-1-(3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)netoxi)-2-(4-bromofenoxi)propil)-4- metilpiperazina

[01389]Uma solução do Exemplo 126A (300 mg), 1-metilpiperazina (96 mg) e trietilamina (80 ul) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi aquecida a 140 ºC por 1 hora. Foi adicionado acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com MgSO:, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 12 g

ChromabondO, gradiente de metanol em diclorometano a O a 4,8%) para gerar o composto do título. MS (ES!) m/z 329,25/331,30 ([M-DMTr]+H)*.

EXEMPLO 126C

[01390](R)-1-(3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) fenoxi)propil)-4-metilpiperazina

[01391]Uma solução do Exemplo 126B (75 mg) em 2-metiltetra-hidrofurano (1,5 ml) foi desgaseificada e adicionada a uma mistura de acetato de potássio (23,3 mg), complexo “de diclorometanoê de 1,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(Il)dicloreto (4,9 mg) e bis(pinacolato)dibóro (36,2 mg). A mistura de reação foi aquecida por 16 horas a 90 “C. Foi adicionado um complexo adicional de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(lIl)dicloreto (4,9 mg), e a mistura de reação foi aquecida por mais 16 horas a 90 ºC. Foi adicionado acetato de etila à mistura de reação, e a mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas. O solvente foi removido a vácuo, e o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g ChromabondO, gradiente de etanol em acetato de etila a O a 60%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 377,40 ([M-DMTr]+H)*.

EXEMPLO 126D

[01392]2-((5-(4-((S)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-(4-metilpiperazin-1- iNpropan-2-)il)oxi)fenil)-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)- etila

[01393]Uma mistura do Exemplo 68C (40 mg), do Exemplo 126C (40,9 ma), carbonato de césio (47,1 mg) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (3,4 mg) foi agitada sob argônio. Uma solução de tetra-hidrofurano (1,2 ml) e água (0,3 ml) foi desgaseificada e foi adicionada. Após agitação durante 48 horas à temperatura ambiente, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO:, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi utilizado sem mais purificação na etapa seguinte. MS (ESI) m/z 999,55 ([M-DMTr]+H)*.

EXEMPLO 126E

[01394]3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)-2-((6-(4-fluorofenil)-5-(4-(((S)-1-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan- 2-il)oxi)fenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (R)-etila

[01395]Foi adicionado ácido fórmico (136 mg) a uma solução do Exemplo 126D (77 mg) em diclorometano/metanol (0,4 ml/0,4 ml), e a mistura de reação foi agitada durante 48 horas à temperatura ambiente. O pH foi ajustado a 9, sob resfriamento com gelo, utilizando uma solução aquosa saturada de NaHCO;3. Após extração com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com MgSO:, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g ChromabondOE, gradiente de metanol em diclorometano a 1 a 10%) para gerar o composto do título. MS (ES!) m/z 999,50 (M+H)*.

EXEMPLO 126F

[01396]2-((6-(4-fluorofenil)-5-4-(((S)-1-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan- 2-il)oxi)fenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi )-3-(5-hidroxi-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[01397]Foi adicionado TBAF (fluoreto de tetrabutil amônio, 135 ul, solução a 1 M em tetra-hidrofurano) a uma solução do Exemplo 126E (90 mg) em tetra- hidrofurano (2 ml). Após agitação durante 15 minutos à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio (10%), e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água, secos com MgSO:, filtrados, e o solvente foi reduzido a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g ChromabondO, gradiente de metanol em diclorometano a 1 a 15%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 885,40 (M+H)*.

EXEMPLO 126G

[01398](7R,16R)-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metila]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)- 2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de etila

[01399]O Exemplo 126F (45,0 mg) e trifenilfosfina (40,0 mg) foram misturados em um frasco sob atmosfera de argônio. Foi adicionado tetra-hidrofurano (2 ml). Posteriormente, foi adicionado azodicarboxilato de di-ferc-butila (35,0 mg). Após agitação durante 64 horas à temperatura ambiente, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos com MgSOu, filtrados, e o solvente foi reduzido a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters X-Bridge C18 19 x 150 mm 5 um, gradiente de acetonitrila a 5 a 100% + ácido trifluoroacético a 0,1% em água + ácido trifluoroacético a 0,1%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 867,40 (M+H)*.

EXEMPLO 126H

[01400]Ácido (7R,16R)-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01401]Foi adicionado LiOH (18,8 mg) a uma solução do Exemplo 126G (27 mg) em tetra-hidrofurano/água (1,0 ml/0,4 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 dias à temperatura ambiente. Foi adicionado ácido 2,2,2-trifluoroacético (65 ul) à mistura de reação. O solvente foi removido a vácuo. A purificação por HPLC (coluna Waters X-Bridge C18, 19 x 150 mm, 5 um, gradiente de acetonitrila a 5 a 100% + ácido triluoroacético em água a 0,1% + ácido trifluoroacético a 0,1%) forneceu o composto do título, RMN de *H (400 MHz, metanol-d) 5 ppm 8,82 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,64-7,58 (m, 5H), 7,49 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 6H), 6,79 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,90 (dd, 1H), 5,18 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,45-3,30 (m, 5H), 3,25-3,15 (m, 5H), 2,90 (m, 5H). MS (ESI) m/z 839,4 (M+H)*.

EXEMPLO 127

[01402]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,17-dioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3- calindeno-7-carboxílico EXEMPLO 127A

[01403](S)-2,2-dimetil-4-vinil-1,3-dioxolano

[01404]A uma solução de (S)-but-3-eno-1,2-diol (8,8 g) e 2,2-dimetoxipropano (20,8 g) em diclorometano (60 ml) foi adicionado ácido para-toluenossulfônico monoidratado (0,42 g). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com éter e lavada com água/salmoura. À camada orgânica foi seca com Na2SO:, filtrada e concentrada cuidadosamente a vácuo para gerar o composto do título. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 5,86 (m, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 4,49 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,60 (t, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,40 (s, 3H).

EXEMPLO 127B

[01405]2-acetoxi-3-(5-((E)-2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)vinil)-2)(-(2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[01406]A um balão de fundo redondo de 100 ml foi adicionado o Exemplo 1L (3,3 g), o Exemplo 127A (1,5 g), tri-O-tolitfosfina (379 mg), acetato de paládio (11) (140 mg) e N, N-di-isopropiletilamina (40 ml). A mistura de reação foi purgado com argônio e foi agitada a 95 ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (300 ml), lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO: e filtrada. A evaporação do solvente e a purificação da coluna (acetato de etila a 20% em diclorometano) do material bruto proporcionou o composto do título. MS (ESI) m/z 577,3 (M+H)*.

EXEMPLO 127C

[01407]2-acetoxi-3-(5-(2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etil)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidina-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[01408]A uma solução do Exemplo 127B (1,8 g) em tetra-hidrofurano (10 ml), foi adicionado Pd/C (10%, 0,2 g). A mistura foi agitada sob hidrogênio (0,34 MPa (50 psi)) por 6 horas. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto do título. MS (ES!) m/z 579,4 (M+H)*.

EXEMPLO 127D

[01409]3-(5-(2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il)metoxi)fenil)-2-hidroxipropanoato de (2R)-etila

[01410]A uma solução do Exemplo 127c (0,592 g) em etanol (20 ml) adicionou-se K2CO; (0,72 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com acetato de etila (400 ml), lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO. e filtrada. A evaporação do solvente forneceu o composto do título. MS (ESI) m/z 537,3 (M+H)*.

EXEMPLO 127E

[01411]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-(2-((S)- 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il))metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[01412]A uma solução do Exemplo 127d (500 mg) e do Exemplo 1D (384 mg) em t-butanol (20 ml) foi adicionado Cs2COz3 (911 mg). A mistura de reação foi agitada a 65 ºC durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (300 ml), lavado com água e salmoura, seco sobre Na2SO. e filtrado. A evaporação do solvente e a purificação em coluna do material bruto (acetato de etila a 20% em diclorometano) proporcionou o composto do título. MS (ESI) m/z 845,1 (M+H)*.

EXEMPLO 127F

[01413]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((S)- 3,4)-di-hidroxibutil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)- etila

[01414]A uma solução do Exemplo 127E (717 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml), foi adicionado HCI aquoso 1 N (10 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila (300 ml) e solução aquosa de Na2CO;3 (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na 2SO2. A filtração e a evaporação do solvente forneceram o composto do título. MS (ES!) m/z 803,3 (M+H)*.

EXEMPLO 127G

[01415]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((S)-3- hidroxi)-4-(tosiloxi)butil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[01416]A uma solução do Exemplo 127F (163 mg) em diclorometano (10 ml) a 0ºC, foram adicionados trietilamina (0,8 ml) seguida por uma solução de monoidrato de ácido para-toluenossulfônico (46,5 mg) em diclorometano (2 ml), e a reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml) e NaHCO;3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO3), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila em diclorometano a 20%) para gerar o composto do título. MS (ES!) m/z 958,9 (M+H)*.

EXEMPLO 127H

[01417](R)-2-((5-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- dlpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((S)-3-hidroxi-4-(tosiloxi)butil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iN)metoxi)fenil)propanoato de etila

[01418]Ácido (3,5-dicloro-4-hidroxifenil)borônico (19 mg), o Exemplo 127G (88 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (13,01 mg) e KaPO.s (58,5 mg) foram colocados em frasco de 20 ml. Foram adicionados tetra-hidrofurano (10 ml) e água (5 ml). A mistura de reação foi purgada com argônio por 3 minutos. À mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (300 ml), lavada com água e salmoura, seca com Na2SO,s e filtrada. A evaporação do solvente gerou o produto bruto que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 1.040,2 (M+H)*.

EXEMPLO 1271

[01419](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-16-f([(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-

tetra-hidro-14H-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,17-dioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de etila

[01420]A uma solução do Exemplo 127G (114 mg) em diclorometano (3ml) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (34,5 mg) e azodicarboxilato de di-terc- butila (30,3 mg). A mistura foi agitada a 40 ºC durante 1,5 horas. A mistura foi carregada em uma coluna (25 g de Grace) e eluída com acetato de etila em diclorometano a 20% para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.023,2 (M+H)*.

EXEMPLO 127J

[01421](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,17-dioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3- calindeno-7-carboxilato de etila

[01422]A uma solução do Exemplo 1271 (69,2 mg) em N, N-dimetilformamida (1 ml), foi adicionada 1-metilpiperazina (203 mg). A reação foi agitada a 65 ºC durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água e salmoura, seca com Na2SO: e filtrada. A evaporação do solvente forneceu o composto do título. MS (ESI) m/z 951,1 (M+H)*.

EXEMPLO 127K

[01423]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,17-dioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[01424]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10F substituindo o Exemplo 127J pelo Exemplo 10E. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) à ppm 8,88 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,59 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 7,64

(d, 1H), 7,53-7,40 (m, 5H), 7,32-7,22 (m, 2H), 7,18-7,07 (m, 3H), 7,06-6,89 (m, 4H), 6,30 (d, 1H), 5,80-5,67 (m, 1H), 5,32-5,14 (m, 2H), 4,88-4,70 (m, 1H), 3,74 (s, 31H), 3,17-2,88 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,42 (dt, 1H), 1,92 (p, J = 5,5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 921,3 (M+H)*.

EXEMPLO 128

[01425]Ácido (7S,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,17-dioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxílico

[01426]O composto do título foi isolado como um produto menor do Exemplo 127K. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,89 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 3H), 7,17 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,00 (dd, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,24 (d, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,32 (d, 1H), 3,19-2,89 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,70-2,55 (m, 1H), 2,17-1,98 (m, 3H). MS (ESI) m/z 921,3 (M+H)*.

EXEMPLO 129

[01427]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico EXEMPLO 129A

[01428]4-Metilbenzenossulfonato de (S)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2- (4-bromo-2 6-diclorofenoxi)propila

[01429]O Exemplo 112B (2,0 g), 4-bromo-2,6 diclorofenol (1,06 g) e trifenilfosfina (1,43 g) foram misturados sob argônio. Foram adicionados tetra-

hidrofurano (15 ml) seguido de azodicarboxilato de di-terc-butila (1,26 g). A mistura de reação foi aquecida a 55 ºC por 4 horas. Após a adição de mais trifenilfosfina (143 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (125 mg), a agitação continuou por mais 1,5 horas a 55 ºC. O solvente foi removido a vácuo, o resíduo obtido foi tratado com ciclo- hexano, e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O material foi removido por filtração e lavado com ciclo-hexano. O filtrado e um pouco de material gomoso deixado no frasco de reação foram combinados, secos a vácuo e purificados por cromatografia flash em sílica gel (coluna de Grace Reveleris& de 120 g, acetato de etila gradiente em heptano a 2 a 50%) para gerar o composto do título que foi usado diretamente na etapa seguinte.

EXEMPLO 129B

[01430](R)-1-(3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2-(4-bromo-2,6- diclorofenoxi)propil)-4-metilpiperazina

[01431]Uma solução do Exemplo 129A (2,21 g), I-metilpiperazina (1,43 g) e trietilamina (0,87 mg) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi aquecida a 85 ºC durante a noite. Foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO:, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (coluna de 40 g Grace RevelerisO, gradiente de acetato de etila/etanol (2:1) em heptano 2-100%) para gerar o composto de titulação. MS (ESI) m/z 397,0 ([M- DMTr]+2H)*.

EXEMPLO 129C

[01432](R)-1-(3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2-(2,6-dicloro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propil)-4-metilpiperazina

[01433]Uma solução do Exemplo 129B (1.000 mg) em 2-metiltetra-hidrofurano (14 ml) foi desgaseificada e adicionada a uma mistura de acetato de potássio (280 mg, seco a 100 ºC), complexo de diclorometano de 1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(lI) dicloreto (58 mg) e bis(pinacolato)dibóro (435 mg). A mistura de reação foi aquecida por 14 horas a 90 ºC. A diluição com acetato de etila seguida de filtração (terra de diatomáceas) e a remoção do solvente a vácuo proporcionou o produto bruto que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 40 g Grace RevelerisO, gradiente de acetato de etila/etanol (2:1) em heptano a 2 a 100%) para fornecer o composto do título. MS (ESI) m/z 445,1 ([M-DMTr]+2H)*.

EXEMPLO 129D

[01434]2-((5-(4-((S)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-(4-metilpiperazin-1- il)propan-2-)il)oxi)-3,5-diclorofenil)-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5- ((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)fenil)Dropanoato de (R)-etila

[01435]Uma mistura do Exemplo 68C (100,0 mg), do Exemplo 129C (113,0 mg), carbonato de césio (118,0 mg) e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(ll) (8,5 mg) foi agitada sob argônio. Uma solução de tetra-hidrofurano (2,4 ml) e água (0,6 ml) foi desgaseificada e adicionada à mistura de reação. Após agitação durante 4 dias à temperatura ambiente, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSO:, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 12 g Grace RevelerisO, gradiente de metanol em diclorometano a 1 a 10%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.067,4 ([M-DMT]+2H)*.

EXEMPLO 129E

[01436]3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)-2-((5-(3,5-dicloro-4-(((S)-1-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2- il)oxi)fenil)-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)Propanoato de (R)-etila

[01437]Foi adicionado ácido fórmico (544 mg) a uma solução do Exemplo 129D (180 mg) em diclorometano/metanol (0,8 ml/0,8 ml), e a mistura de reação foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente. O pH foi ajustado a 9, sob resfriamento com gelo, utilizando uma solução aquosa saturada de NaHCOs;. Após extração com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com MgSO:, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 12 g Grace RevelerisO, gradiente de metanol em diclorometano a 1 a 10%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z

1.067,32 (M+H)*, EXEMPLO 129F

[01438]2-((5-(3,5-dicloro-4-((S)-1-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2- iNoxi)fenil)-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)-3-(S-hidroxi-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[01439]Foi adicionado TBAF (fluoreto de tetrabutil amônio, 0,28 ml, solução a 1M em tetra-hidrofurano) a uma solução do Exemplo 129E (100 mg) em tetra- hidrofurano (2 ml). Após agitação durante 25 minutos à temperatura ambiente, foi adicionada solução aquosa de cloreto de amônio (10%), e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água, secos com MgSOa2, filtrados, e o solvente foi reduzido a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g Grace Reveleris&, gradiente de metanol em diclorometano a 1 a 15%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 953,2 (M+H)*.

EXEMPLO 129G

[01440](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxilato de etila

[01441]O Exemplo 129F (25,0 mg), trifenilfosfina (20,6 mg) e azodicarboxilato de di-ferc-butila (18,1 mg) foram misturados em um frasco utilizável em micro-ondas sob atmosfera de argônio. Foi adicionado tetra-hidrofurano (5 ml), e a mistura obtida foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após aquecimento durante 4 horas a 50 ºC, o solvente foi removido a vácuo. A purificação por HPLC (coluna xBridge prepMS C18 19 x 150 mm 5 um, gradiente de acetonitrila a 5 a 100% + ácido triluoroacético a 0,1% em água + ácido trifluoroacético a 0,1% em 11 minutos, tempo de retenção 5,3 minutos) forneceu o composto do título. MS (ESI) m/z 935,4 (M+H)*.

EXEMPLO 129H

[01442]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico

[01443]Uma solução de LiOH (9,0 mg) em água (0,2 ml) foi adicionada a uma solução do Exemplo 129G (22 mg) em metanol/água (0,2 ml/0,2 ml). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Após adição de ácido trifluoroacético (53,9 mg), o solvente foi removido a vácuo. A purificação por HPLC (coluna Waters X-Bridge C18 19 x 150 mm 5 um, gradiente de acetonitrila a 5 a 100% + ácido trifluoroacético a 0,1% em água + ácido trifluoroacético a 0,1% durante 11 minutos, tempo de retenção 5,6 minutos) forneceu o composto do título. RMN de

1H (600 MHz, dimetilsulfóxido-des,) 5 ppm 13,15 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,57-7,51 (m, 3H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,21-5,13 (m, 2H), 5,07-5,03 (m, 1H), 4,39-4,33 (m, 1H), 4,29-4,25 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,75-3,29 (largo m, 3H), 3,27-3,22 (m, 2H), 3,14-3,03 (largo m, 5H), 2,97 -2,85 (m, 2H), 2,81 (s, 3H). MS (ESI) m/z 907,4 (M+H)*.

EXEMPLO 130

[01444]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (metanossulfonil)fenil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico EXEMPLO 130A

[01445]2-(metilsulIfonil)benzimidamida

[01446]A uma mistura de cloreto de amônio (11,22 g) em tolueno (100 ml) foi adicionado trimetilalumínio (105 ml, 2 M em tolueno) lentamente a O “C sob nitrogênio até que não houvesse mais evolução do gás. Em seguida, 2-(metilsulfonil)benzonitrila (10 g) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 100 ºC durante 12 horas. À mistura combinada foi resfriada até O ºC, resfriada brusca e cuidadosamente com 50 ml de metanol e agitada a 20 ºC durante 2 horas. O material foi filtrado e lavado com metanol várias vezes. O filtrado foi concentrado a vácuo para gerar o composto do título. RMN de * H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d 6) 5 ppm 8,97 (br s, 3H), 8,12 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 3,37 (s, 3H).

EXEMPLO 130B

[01447]4-(dimetoximetil)-2-(2-(metilsulfonil)fenil)pirimidina

[01448]A uma mistura do Exemplo 130A (10 g) em metanol (50 ml), adicionou- se metanolato de sódio (45,4 MLL, 2 M em metanol) e o Exemplo 100A (9,93 g). À mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 12 horas. A mistura foi concentrada, diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO:., filtradas e concentradas para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1 a 2:1) para gerar o composto do título. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 9,00 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,33 (s, 6H).

EXEMPLO 130C

[01449](2-(2-(metilsulfonil)fenil)pirimidin-4-il) metano!

[01450]A uma mistura do Exemplo 130B (7,5 g) em dioxano (52 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio aquoso a 4 M (52,0 ml) a 25ºC. A mistura de reação foi agitada a 60 ºC por 12 horas. O pH da mistura de reação foi ajustado para 8 por adição de solução saturada de hidróxido de sódio. A essa mistura foi adicionado boro- hidreto de sódio (1,748 g) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a O ºC por 2 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml), secas sobre Na2S0O:, filtradas e concentradas a vácuo para se obter um resíduo que foi cromatografado sobre gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila 10:1 a 1:1) para gerar o composto do título. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 pom 8,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,20 (d J= 8,4 Hz, 1H), 7,82-7,72 (m, 2H), 7,71-7,63 (m, 1H), 7,38 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 4,82 (d, J= 5,3 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,22 (t, J = 5,5 Hz, 1H).

EXEMPLO 130D

[01451]4-(clorometil)-2-(2-(metilsulfonil)fenil)pirimidina

[01452]A uma solução do Exemplo 130C (256 mg) em dioxano (6 ml) foi adicionado cloreto de (clorometileno)dimetiliminio (160 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com NaHCOs; aquoso, água e salmoura, seca sobre Na2SO; e filtrada. A evaporação do solvente e a purificação da coluna (24 g de Grace) (acetato de etila em heptano a 20%) forneceram o composto do título. MS (ESI) m/e 283,1 (M+H)*.

EXEMPLO 130E

[01453](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (metanossulfonil)fenil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de etila

[01454]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 65N substituindo o Exemplo 130D pelo Exemplo 65E. MS (ESI) m/e 976,2 (M+H)*.

EXEMPLO 130F.

[01455]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (metanossulfonil)fenil]pirimidin-4-ilkYmetoxi)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo- octadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico

[01456]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10F substituindo o Exemplo 130E pelo Exemplo 10E. RMN de 'H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,14 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,75-8,57 (m, 2H), 8,17-8,05 (m, 2H), 7,94-7,70 (m, 9H), 7,59-7,52 (m, 1H), 7,40-7,09 (m, 10H), 6,70-6,49 (m, 1H), 6,01-5,90 (m, 2H), 5,31 -5,14 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,09-2,96 (m, 2H), 2,80 (s, 1H), 1,80 (s, 3H). MS (ESI) m/e 948,3 (M+H)*.

EXEMPLO 131

[01457]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-10-((2-[(3R)-oxolan-3-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico EXEMPLO 131A

[01458]tetra-hidrofuran-3-carboxamida

[01459]O ácido tetra-hidrofuran-3-carboxílico (15 g) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (300 ml) e resfriado a 3 ºC utilizando um banho de água gelada. Foi adicionado 1,1'-carbonildiimidazo! (25 g) de uma só vez. A reação foi agitada a frio por cinco minutos, e o banho foi removido, e a agitação continuou à temperatura ambiente por duas horas. A reação foi resfriada usando um banho de água gelada durante 15 minutos, e foi adicionado hidróxido de amônio concentrado (25 ml). A mistura de reação foi agitada fria durante uma hora, depois à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação foi concentrada e dividida entre acetato de etila (150 ml) e HCI aquoso 6 N (40 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (4 x 200 ml). As camadas combinadas de acetato de etila foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi continuado sem purificação. MS (DCI) m/z 134,0 (M+H)*.

EXEMPLO 131B

[01460]tetra-hidrofuran-3-carbimidato de metila

[01461]O Exemplo 131A (7,0 g) foi adicionado ao diclorometano (190 ml) e resfriado utilizando um banho de água gelada durante 15 minutos. Foi adicionado tetrafluoroborato de trimetilaxônio (10,0 g) de uma só vez. A reação foi deixada atingir a temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso saturado (240 ml), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 150 ml). As camadas combinadas de acetato de etila foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi continuado sem purificação.

EXEMPLO 131C

[01462]sal cloridrato de tetra-hidrofuran-3-carboximidamida

[01463]O Exemplo 131B (6,1 g) foi dissolvido em metanol (140 ml) e resfriado utilizando um banho de água gelada durante 15 minutos. Cloridrato de amônio (3,8 9) foi adicionado de uma só vez. A reação foi agitada a frio por cinco minutos, em temperatura ambiente por 30 minutos e finalmente a 70 ºC durante a noite. A reação foi resfriada e concentrada, e o resíduo foi seco sob alto vácuo durante uma hora. O resíduo foi agitado vigorosamente em diclorometano/metanol 30/1 (45 ml) por 10 minutos e filtrado através de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado para gerar o composto do título que foi realizado sem purificação adicional. MS (DCI) m/z 114,9 (M+H)*.

EXEMPLO 131D

[01464]4-(dimetoximetil)-2-(tetra-hidrofuran-3-il)pirimidina

[01465]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 131C pelo Exemplo 65B no Exemplo 65C. MS (DCI) m/z 225,0 (M+H)*.

EXEMPLO 131E

[01466](2-(tetra-hidrofuran-3-il)pirimidin-4-il) metano]

[01467]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 131D pelo Exemplo 65C no Exemplo 65D. MS (DCI) m/z 181,0 (M+H)*.

EXEMPLO 131F

[01468](R*)-(2-(tetra-hidrofuran-3-il)pirimidin-4-il) metano!

[01469]O Exemplo 131E (1,5 g) foi submetido à cromatografia de fluido supercrítico: coluna 21 x 250 mm (5 u) YMC amilose-C, isopropanol a 25% em dióxido de carbono supercrítico, de 60 ml/minuto, 3,5 minutos de tempo total. O composto do título teve um tempo de retenção de 1,98 minutos. A estereoquímica absoluta foi atribuída arbitrariamente. MS (DCI) m/z 181,0 (M+H)*.

EXEMPLO 131G

[01470](S*)-(2-(tetra-hidrofuran-3-il)pirimidin-4-il) metano!

[01471]O composto de titulação foi obtido por cromatografia como descrito no Exemplo 131F. O composto de titulação teve um tempo de retenção de 2,59 minutos. A estereoquímica absoluta foi atribuída arbitrariamente. MS (DCI) m/z 181,0 (M+H)*.

EXEMPLO 131H

[01472](R*)-4-(clorometil)-2-(tetra-hidrofuran-3-il)pirimidina

[01473]O composto de titulação foi preparado substituindo o Exemplo 131F pelo Exemplo 65D no Exemplo 65E. MS (DCI) m/z 199,0 (M+H)*.

EXEMPLO 1311

[01474](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- i)etil)-10-((2-[[3R*)-oxolan-3-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de etila

[01475]O Exemplo 65M (50 mg) e o Exemplo 131H (27 mg) foram dissolvidos em dimetilformamida (0,25 ml), e foi adicionado carbonato de césio (70 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com dimetilformamida (1 ml), seguido pela adição de ácido acético (0,12 ml) e água (0,1 ml). A purificação foi realizada por LC preparativa: coluna Luna Ty de 250 x 50 mm usando 10-80% de acetonitrila em ácido trifluoroacético aquoso a

0,1% durante 30 minutos. As frações contendo o produto foram liofilizadas para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 892,2 (M+H)*.

EXEMPLO 131J

[01476]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-10-((2-[[3R*)-oxolan-3-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico

[01477]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 1311 pelo Exemplo 65N no Exemplo 650. RMN de *H (500 MHz, dimetilasulfóxido-ds) ppm 5 8,65 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (br s, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,94 (dd, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,36 (v br s, 2H), 4,18 (br s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,61 (m, 6H), 3,20 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,23 (m, 2H) 1,72 (s, 3H). MS (ESI) m/z 864,3 (M+H)*.

EXEMPLO 132

[01478]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-10-((2-[(3S)-oxolan-3-il]pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico EXEMPLO 132A

[01479](S*)-4-(clorometil)-2-(tetra-hidrofuran-3-il)pirimidina

[01480]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 131G pelo Exemplo 65D no Exemplo 65E. MS (DCI) m/z 199,0 (M+H)*.

EXEMPLO 132B

[01481](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- i)etil)-10-((2-[(3S*)-oxolan-3-il]pirimidin-4-il)Ymetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20-

eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de etila

[01482]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 132A pelo Exemplo 131H no Exemplo 1311. MS (ESI) m/z 892,3 (M+1).

EXEMPLO 132C

[01483]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-10-((2-[(3S*)-oxolan-3-il]Jpirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxílico

[01484]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 132B pelo Exemplo 65N no Exemplo 650. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,63 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,18 (br s, 1H), 7,14 (m, 3H), 6,80 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,92 (dd, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,98 (d, 1H)), 4,29 (v br s, 2H), 4,12 (br s, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,61 (m, 6H), 3,19 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,23 (m, 2H) 1,71 (s, 3H). MS (ESI) m/z 864,3 (M+H)*.

EXEMPLO 133

[01485]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-16-f[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-iljmetil)- 1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico EXEMPLO 133A

[01486](7R,16R,21S)-19-cloro-16-[[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]metil)-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxilato de etila

[01487]Um frasco de 4 ml foi carregado com o Exemplo 731 (60 mg), (2R)-1,2- dimetilpiperazina (109 mg) e dimetilformamida (0,15 ml). O frasco foi capeado e agitado a 45 ºC durante 19 horas. À mistura foram adicionados 2 ml de água. O precipitado obtido foi sonicado por alguns minutos, filtrado e lavado com 2 ml de água. O material foi recolhido e seco a alto vácuo para gerar o composto do título. MS (ES!) m/z 945,3 (M+H)*.

EXEMPLO 133B

[01488]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-16-([(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)metil)- 1-(4-fluorofenil)-10-f[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[01489]A uma solução do Exemplo 133A (50 mg) em tetra-hidrofurano (0,53 ml) e metanol (0,265 ml) foi lentamente adicionada uma solução de LiOH (1,0 M em H20O, 0,53 ml). A mistura foi agitada durante um dia. A mistura de reação foi acidificada a 0 ºC com ácido acético e purificada em HPLC preparativa Gilson (coluna Zorbax, C- 18, 250 x 21,2 mm, acetonitrila em água a 5 a 75% (ácido trifluoroacético a 0,1%)) para gerar o composto do título após liofiização. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 9,45 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,58- 7,51 (m, 2H), 7,47 (td, J=7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,26-7,12 (m, 6H), 7,10-7,03 (m, 1H), 6,97 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 6,16 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,18 (q, J = 15,0 Hz, 2H), 4,64-4,29 (m, 4H), 3,90-3,83 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,45-2,99 (m, 4H), 2,90 (d, J = 15,7 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,71 (dy J = 5,8 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H). MS (ESI) m/z 917,4 (M+H)*.

EXEMPLO 134

[01490]Ácido (7R,168,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-14H-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,17-dioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 134A

[01491]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((S)-4- ((terc-butildifenilsilil)oxi)-3-hidroxibutil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)bropanoato de (R)-etila

[01492]A uma solução do Exemplo 127F (470 mg) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado imidazol (80 mg) e terc-butilclorodifenilsilano (193 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com NazSO:, filtrada e concentrada. O material bruto foi carregado em uma coluna e foi eluído com acetato de etila em diclorometano a 20% para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.043,2 (M+H)*.

EXEMPLO 134B

[01493]3-(5-((R)-3-acetoxi-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)butil)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)-2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3- dpirimidin-4-il)oxi)Ppropanoato de (R)-etila

[01494]A uma solução resfriada (O ºC) do Exemplo 134A (440 mg) e trifenilfosfina (133 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml), foi adicionado azodicarboxilato di- terc-butila (117 mg). A mistura de reação foi agitada a O ºC durante 5 minutos, e adicionou-se ácido acético (36 mg). A mistura foi agitada temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO:, filtrada e concentrada. O material bruto foi carregado em uma coluna e foi eluído com acetato de etila em diclorometano a 20% para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.085,2 (M+H)*.

EXEMPLO 134C

[01495]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((R)-4- ((terc-butildifenilsilil)oxi)-3-hidroxibutil)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[01496]A uma solução do Exemplo 134B (72 mg) em etanol (1 ml), adicionou- se K2CO;3 (46 mg). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água e salmoura, seca com Naz2S0O:. e filtrada. A evaporação do solvente forneceu o composto do título. MS (ES!) m/z 1.043,2 (M+H)*.

EXEMPLO 134D

[01497](2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)tri- isopropilsilano

[01498]O Exemplo 64B (35,35 g) foi retomado em tetra-hidrofurano (312 ml) e foi resfriado a -78 º C (externo) sob Ar. Adicionou-se n-butil-lítio (2,5 M, 41,2 ml) gota a gota através de uma seringa. A solução limpa foi agitada durante 10 minutos, e foi adicionado, gota a gota, 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (20,89 g). A reação foi aquecida à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Os voláteis foram removidos por evaporação rotativa, e o resíduo foi retomado em acetato de etila e vertido em água. As camadas foram separadas, e os orgânicos foram lavados com água e salmoura. A camada aquosa foi novamente extraída, e as fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO3, tratadas com carvão ativado (para remover a cor-de-rosa), filtradas e concentradas por evaporação rotativa. O rotavapor foi colocado sob alto vácuo, e o banho-maria foi definido em 80 ºC durante cerca de uma hora. O material resultante foi congelado em um banho de gelo seco/acetona, e foi adicionado metanol (25 ml). A mistura foi colocada a alto vácuo. O material foi triturado à temperatura ambiente com metanol novamente para fornecer o composto do título. MS (ES!) m/z 425,1 (M+H)*.

EXEMPLO 134E

[01499]3-(5-((R)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-3-hidroxibutil)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)-2-((5-((1S)-3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il )oxi)propanoato de (2R)-etila

[01500]O Exemplo 134D (68,5 mg), o Exemplo 134C (168 mg), bis(di-terc- butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (23,01 mg) e KasPOa (103 mg) foram colocados em 20 ml frasco. Foram adicionados tetra-hidrofurano (10 ml) e água (5 ml). A mistura de reação foi purgada com argônio por 3 minutos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (300 ml), lavada com água e salmoura, seca com Na2S0O: e filtrada. A evaporação do solvente deu origem ao produto bruto que foi dissolvido em N N-dimetilformamida (5 ml). Foi adicionado acetato de potássio (500 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com solução aquosa saturada de NH4CI, água e salmoura, seca sobre Na2SO.s e filtrada. A evaporação do solvente forneceu o composto do título. MS (ESI) m/z 1.103,4 (M+H)*.

EXEMPLO 134F

[01501](7R,16S,21S)-16-(([terc-butil(difenil)sililJoxixmetil)-19-cloro-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,17-dioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxilato de etila

[01502]A uma solução do Exemplo 134e (160 mg) em diclorometano (10 ml), adicionou-se Ph3P (tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), 45,6 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (40,1 mg). A mistura foi agitada a 40 ºC durante 1,5 horas. A mistura foi carregada em uma coluna (25 g de Grace) e foi eluída com acetato de etila em heptano a 20% para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.085,4 (M+H)*.

EXEMPLO 134G

[01503](7R,16S,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,17-dioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato — de etila

[01504]A uma solução do Exemplo 134F (110 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml), foram adicionados 2 ml de TBAF (fluoreto de tetrabutilamônio, 1 M em tetra- hidrofurano, 0,2 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água e salmoura, seca com Na2S0O: e filtrada. A evaporação do solvente forneceu o composto do título. MS (ES!) m/z 847,3 (M+H)*.

EXEMPLO 134H

[01505](7R,16S,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-([(4-metil-benzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro- 14H-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,17-dioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3- calindeno-7-carboxilato de etila

[01506]A uma solução do Exemplo 134G (80 mg) em diclorometano (10 ml), foi adicionado monoidrato de ácido para-toluenossulfônico (36 mg) e trietilamina (28,7 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água e salmoura, seca com

Na2S0O; e filtrada. A evaporação do solvente forneceu o composto do título. MS (ESI) m/z 1.001,1 (M+H)*.

EXEMPLO 1341!

[01507](7R,16S,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-18,21- eteno-9,13-(meteno)-6,17-dioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de etila

[01508]A uma solução do Exemplo 134H (85 mg) em N,N-dimetilformamida (4 ml), foi adicionada 1-metilpiperazina (255 mg). A mistura foi agitada a 40 ºC por três dias. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada com água e salmoura, seca com Na2SO; e filtrada. A evaporação do solvente forneceu o composto do título. MS (ES!) m/z 929,5 (M+H)*.

EXEMPLO 134J

[01509]Ácido (7R,168,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-14H-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,17-dioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[01510]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 10F substituindo o Exemplo 134l pelo Exemplo 10E. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,89 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,60-7,43 (m, 4H), 7,33-7,14 (m, 7H), 7,07 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,92 (dd, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,31-5,10 (m, 2H), 3,98 (da, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,43 (dd, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,09 (q, 2H), 1,15 (d, 2H). MS (ESI) m/z 901,2 (M+H)*.

EXEMPLO 135

[01511]Ácido (78,16S,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-14H-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,17-dioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01512]O composto do título foi isolado como um produto menor do Exemplo 134J. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,80 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,54- 7,42 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,22-7,12 (m, 4H), 7,10-6,96 (m, 4H), 6,79 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,79 (s, 1H), 3,77 (d, 3H), 3,11 (dd, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,72-2,55 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 3H), 2,07 (d, 1H), 1,97 (s, 3H). MS (ES!) m/z 901,5 (M+H)*.

EXEMPLO 136

[01513]Ácido (7R,16R,21S)-10-(benzilaxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7-carboxílico EXEMPLO 136A

[01514]2-acetoxi-2-(dietoxifosforil) acetato de terc-butila

[01515]Um balão de fundo redondo de 3 | com camisa e equipado com um agitador aéreo foi carregado com ácido glioxílico monoidratado (15 g) e fosfito de dietila (20,82 ml) e foi aquecido a uma temperatura de revestimento de 60 ºC com agitação. O espaço livre no balão foi purgado continuamente com uma varredura de nitrogênio. Após agitação durante a noite, foi adicionado diclorometano (250 ml), a reação foi resfriada até uma temperatura interna de 5 ºC, e foi adicionada, gota a gota, piridina (13,05 ml). Após agitação durante 1 hora à mesma temperatura, foi adicionado, gota a gota, cloreto de acetila (11,47 ml) durante 20 minutos. A reação foi aquecida a 20 ºC, agitada por 1,5 horas e resfriada a 5 ºC de temperatura interna.

Adicionou-se piridina (19,57 ml) lentamente. Adicionou-se terc-butanol (15,43 ml) em uma porção, seguido pela adição gota a gota de 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil- 1,3,5,2,4 6-trioxatrifosfinano (144 ml, 50 % em peso de acetato de etila) durante 20 minutos. Após agitação durante 1 hora, a reação foi aquecida a 20 ºC e foi agitada durante a noite. O reator foi, então, resfriado a 5 ºC, e ácido clorídrico aquoso 1 N (200 ml) foi adicionado lentamente. A mistura bifásica foi agitada durante 30 minutos a 20 ºC e vertida em um funil de separação. Foram adicionados diclorometano (400 ml) e ácido clorídrico aquoso 1N (250 ml), e a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (400 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de água (300 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 ml). Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por filtração em tampão de sílica gel eluindo com acetato de etila/heptanos 1:1 para gerar o composto do título após concentração sob pressão reduzida. RMN de *H (400 MHz, Clorofórmio-d) à ppm 5,32 (d, 1H), 4,29-4,18 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,37 (tdd, 6H). MS (ESI) m/z 255,0 (M-terc-butila+2H)*.

EXEMPLO 136B

[01516]2-acetoxi-3-(2-(benzilaxi)-5-((terc-butildimetilsili)oxi)fenil)acrilato — de (E)-terc-butila

[01517]Um balão de fundo redondo de 3 | com 2 gargalos e seco em forno, equipado com agitação no topo, foi carregado com cloreto de lítio anidro (5,55 g). O balão foi purgado com uma varredura de argônio por 10 minutos, e foi adicionado tetra-hidrofurano anidro (350 ml). Foi adicionada uma solução do Exemplo 136A (40,6 g) em tetra-hidrofurano (50 ml). Uma solução de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno) (19,72 ml) em tetra-hidrofurano (50 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de agitação se tornou turva e foi resfriada em um banho de água gelada a uma temperatura interna de 15 “ºC. Uma mistura do Exemplo 16A (32 g) em tetra- hidrofurano (50 ml) foi adicionada ao longo de 30 minutos. A reação foi agitada durante a noite, resfriada a uma temperatura interna de 5 ºC e resfriada bruscamente por adição de 1% em peso de ácido cítrico aquoso (700 ml). Foi adicionado acetato de etila (400 ml), e as camadas foram separadas. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (400 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um sistema Grace Reveleris& usando uma coluna Teledyne Isco RediSep& Gold 330 g, eluindo com um gradiente de acetato de etila/heptanos a O a 25% para gerar o composto do título em uma mistura a 9:1 de isômeros E e Z. RMN de *H de E isômero (501 MHz, Clorofórmio- d) ô ppm 7,39 (ddt, 2H), 7,36 (ddd, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,71 (ddd, 1H), 5,01 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,34 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,17 (s, 8H) MS (ES!) m/z 515,9 (M+NH4)*. Esse isômero foi designado E por experimentos NOE 2D. Z-isômero: RMN de *H (501 MHz, Clorofórmio-d) ppm 3 7,74 (s, 1H), 7,45 (ddt, 2H), 7,38 (ddd, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,30 (d, 3H), 1,53 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). MS (ES!) m/z 515,9 (M+NH4)*. Esse isômero foi designado Z por experiências RMN 2D.

EXEMPLO 136C

[01518]2-acetoxi-3-(2-(benzilaxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)oropanoato de (R)-terc-butila

[01519]UmM reator de aço inoxidável de 600 ml foi carregado com triluorometanossulfonato de (1,2-bis[(2R,5R)-2,5-dietilfosfolano]benzeno(1,5-ciclo- octadieno)ródio(l) (1,88 g), seguido por uma solução do Exemplo 136B (34,86 g) em metanol (350 ml). O reator foi purgado com nitrogênio 3 vezes e 2 vezes com hidrogênio. A mistura foi agitada a 1.200 RPM sob 0,83 MPa (120 psi) de hidrogênio sem aquecimento externo por 24 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, suspensa em heptanos/diclorometano a 5:1 (70 ml) e filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado em um sistema Grace Reveleris& usando uma coluna de ouro de 750 g Teledyne Isco Redisep& eluindo com um gradiente de acetato de etila/heptanos (0 a 25%). O composto do título foi concentrado sob pressão reduzida. RMN de *H (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 ppm 7,45 (d, 2H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 5,19 (dd, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 3,29 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,16 (s, 8H). MS (DCI) m/z 518,2 (M+NH4)*.

EXEMPLO 136D

[01520]3-(2-(benzilaxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)-2-hidroxipropanoato de (R)-terc-butila

[01521]Um balão de 3 tubuladuras de 250 ml seco no forno foi carregado com o Exemplo 136C (27,46 g). O balão foi equipado com uma barra magnética em estrela e septos de borracha e purgado a vácuo com dinitrogênio duas vezes. Foi adicionado etanol anidro (274 ml), e a mistura foi agitada. À solução de agitação, foi adicionado, gota a gota, etóxido de sódio (21% em peso em etanol, 1,024 ml). A reação foi agitada por três horas à temperatura ambiente e resfriada bruscamente por adição de ácido acético (0,3 ml). A maior parte dos solventes foi removida por evaporação rotativa, e o material foi diluído com acetato de etila (300 ml). Foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado (300 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secas sobre MgSO4, tratadas com carvão ativado (0,5 g) e agitadas por 1 hora antes de filtrar através de terra de diatomáceas para gerar o composto do título após concentração sob pressão reduzida. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 7,48-7,42 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 5,10-4,99 (m, 2fH), 4,39 (ddd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,91 (d, 1H), 2,86 (dd, 1H), 1,41 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). MS (DCI) m/z 476,2 (M+NH)*.

EXEMPLO 136E

[01522]3-(2-(benzilaxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)-2-((5-bromo-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il )oxi)propanoato de (R)-terc-butila

[01523]Um balão de 1 | contendo o Exemplo 136D (24,03 g) e o Exemplo 1D (19,08 g) foi equipado com uma barra de agitação, termopar para monitoramento interno da temperatura e vedado com um septo de borracha. O balão foi lavado com argônio, e foi adicionado terc-butanol quente (262 ml) por meio de cânula. Carbonato de césio (51,2 g) foi adicionado em uma porção. A reação foi aquecida a uma temperatura interna de 65 ºC. Após quatro horas nessa temperatura, a reação foi deixada resfriar até à temperatura ambiente, diluída com éter metil terc-butílico (100 ml) e filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas. A almofada de filtro foi lavada com acetato de etila (2 x 100 ml). Os solventes foram evaporados, e o material bruto foi redissolvido em acetato de etila (500 ml). A mistura foi lavada com água (300 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (300 ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado em um instrumento Grace Reveleris& usando uma coluna Teledyne Isco Redisep& Gold 750 g, eluindo com um gradiente de O a 30% de acetato de etila/heptanos. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para gerar o composto do título. RMN de *H (501 MHz,

Clorofórmio-d) 5 8,49 (s, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,91 (d 1H), 6,77 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 5,76 (dd, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,10 (s, 3H). MS (ESI) m/z 765,2 (M+H)*.

EXEMPLO 136F.

[01524]Ácido (3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)borônico

[01525]Um balão com camisa de 5 |, 3 tubuladuras e equipado com agitação no cabeçote e termopar para monitoramento da temperatura interna foi carregado com o Exemplo 64C (50 g), cloro[(trit-terc-butilfosfina)-2-(2-aminobifenil)]paládio(11)(5,78 9), tetra-hidroxidiboro (60,7 g) e acetato de potássio (55,4 g) que foram secos durante a noite a vácuo a 50 ºC. O balão foi purgado com uma varredura de N2 por 2 horas e resfriado até que a temperatura interna do material atingisse -6 ºC. Um balão de fundo redondo de 2 | seco no forno foi carregado com metanol anidro (1.129 ml) e etileno glicol anidro (376 ml). Os solventes agitadores foram desgaseificados por aspersão subsuperficial com gás nitrogênio por duas horas e foram resfriados a -8 ºC em um banho de gelo/etanol. A mistura de solventes foi transferida para o balão de reação por meio de cânula durante 10 minutos. A reação foi agitada a -7 ºC por 2,5 horas, resfriada bruscamente por adição de água (1 |) e deixada agitar a O ºC por 1 hora. A mistura foi filtrada através de uma grande almofada de terra de diatomáceas, e a almofada de filtro foi lavada com água/metanol a 1:1 (2 x 500 ml). O filtrado foi concentrado em um evaporador rotativo até aproximadamente 1,5 | de solvente terem sido removidos. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 1 |). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi tratado com diclorometano (200 ml), e o composto do título foi recolhido por filtração. RMN de *H

(400 MHz, dimetilasulfóxido-des/óxido de deutério) 5 ppm 7,19 (d, 1H), 6,75 (D1H), 2,38 (s, 3H). MS (ESI) m/z 412,9 (MH).

EXEMPLO 136G

[01526]3-(2-(benzilaxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)-2-(((1S)-5-(3-cloro-4- hidroxi-2)-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (R)- terc-butila

[01527]Um balão de gargalo de 1 |, 3 tubuladuras e equipado com agitação no topo foi carregado com o Exemplo 136E (30,2 g), 4-(di-terc-butilfosfino)-N, N- dimetilanilina (1,15 g), (tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0)) (1,806 g) e o Exemplo 136F (14,70 g). O balão foi vedado com septos de borracha e lavado com argônio durante 15 minutos. Um balão de 500 ml de fundo redondo separado equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com carbonato de césio (25,7 g) e foi vedado com um septo. O frasco foi lavado com argônio por 10 minutos, e foram adicionadas água (46,9 ml) e 1,4-dioxano (235 ml). O frasco foi desgaseificado por aspersão subsuperficial com agitação por 30 minutos, e o conteúdo foi transferido para o frasco de reação por meio de cânula. A reação foi agitada por 60 horas e foi resfriada bruscamente por adição de pirrolidina-1-carboditioato de amônio (1,296 g). A reação foi agitada por 1 hora, momento em que foram adicionados acetato de etila (200 ml) e água (100 ml). A mistura bifásica foi filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas, lavada com acetato de etila (100 ml) e água (50 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando um sistema Grace Reveleris& usando uma coluna Teledyne Isco RedisepO&

Gold 750 g eluindo com um gradiente de O a 30% de acetato de etila/heptanos. As frações puras foram recolhidas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, dimetilasulfóxido-ds) 5 ppm 10,10 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,36-7,24 (m, 5H), 7,24-7,18 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,80 (d, Hz, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,34 (t, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,17 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,08 (s, 3H). MS (ES!) m/z 827,1 (M+H)*.

EXEMPLO 136H

[01528]4-metilbenzenossulfonato de (S)-3-(aliloxi)-2-hidroxipropila

[01529]Um frasco de fundo redondo de 1 |, 3 tubuladuras e equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com uma solução do Exemplo 116J (45,8 g) em diclorometano (500 ml) Adicionaram-se sequencialmente 4- dimetilaminopiridina (0,572 g) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (60,3 ml). Adicionou- se cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonil sólido (33 g) em porções, e a reação foi aquecida a uma temperatura interna de 40 ºC durante a noite. Após resfriamento até à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de cloreto de amônio aquoso saturado (300 ml). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturado (200 ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um sistema Grace Reveleris& usando uma coluna Teledyne Isco Redisep& Gold 750g eluindo com um gradiente de 0-40% de acetato de etila/heptanos para dar o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio- d) 5 ppm 7,79 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 5,82 (ddt, 1H), 5,22 (dqa,), 5,16 (da, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,94 (dt, 2H), 3,47 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 2,87 (d, 1H), 2,44 (s 3H). MS (ESI) m/z 304,0 (M+NHa)*.

EXEMPLO 1361

[01530]2-(((1S)-5-(4-((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3-cloro-2- metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benzilaxi)-5-((terc- butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila

[01531]Um frasco de 3 tubuladuras de 250 ml, seco no forno, foi carregado com o Exemplo 136H (3,11 g) e o Exemplo 136G (5,0 g). O frasco foi equipado com uma barra de agitação magnética, vedada com septos de borracha e purgada com uma varredura de argônio por 15 minutos. Foi adicionado tolueno (30 ml), e, mediante dissolução, o frasco foi resfriado em um banho de gelo a uma temperatura interna de ºC. Foi adicionada trifenilfosfina (3,17 g), e a mistura de reação foi agitada por 5 minutos, momento em que foi adicionado azodicarboxilato de di-terc-butila (2,78 9). Após 30 minutos, o banho de resfriamento foi removido, e o frasco foi deixado aquecer até à temperatura ambiente e agitado durante a noite. A mistura de reação foi carregada em um funil de Buchner de 400 ml, preenchido com sílica gel que foi equilibrada com heptanos. O tampão de sílica gel foi eluído com uma mistura de acetato de etila/heptanos a 1:3 (600 ml), o qual foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um instrumento Teledyne Isco Combiflash& Rf usando uma coluna Teledyne Isco RediSep& Gold 220 g. As frações puras foram combinadas e concentradas para gerar o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,62 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,46-7,33 (m, 5H), 7,33-7,25 (m, 3H), 7,22 (t, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,62 (ddt, 1H), 5,31 (dd, 1H)), 5,06-4,99 (m, 3H), 4,97 (da, 1H), 4,69 (dt, 1H), 4,28 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,73 (dq, 2H), 3,45 (d, 2H), 2,58 (qd, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,15 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,08 (s, 3H) MS (ESI) m/z

1.095,3 (M+H)*.

EXEMPLO 136J

[01532]2-(((1S)-5-(4-((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3-cloro-2- metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benzilaxi)-5- hidroxifenil)propanoato de (R)-terc-butila

[01533]Um balão de fundo redondo de 100 ml foi carregado com o Exemplo 1361 (3,58 g), vedado com um septo e purgado com gás nitrogênio por 10 minutos. Foi adicionado tetra-hidrofurano (23 ml) seguido de ácido acético (0,3 ml). A solução homogênea com agitação foi resfriada em um banho de gelo até 5 ºC de temperatura interna, e uma solução de fluoreto de tetra- N-butilamônio (4,75 ml, 1M) em tetra- hidrofurano foi adicionada gota a gota. Após 1 hora, a reação foi resfriada bruscamente por adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (40 ml) e diluída com éter metil terc-butílico (160 ml). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura, em seguida secas sobre MgSO:, filtradas e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna instantânea em um instrumento de Teledyne Isco Combiflash& Rf com o uso de uma coluna Teledyne Isco RediSep& Gold de 80 g eluindo com um gradiente de acetato de etila/heptanos a O a 60%. As frações desejadas foram coletadas, combinadas e concentradas para gerar o composto do título. RMN de *H (400 MHz, dimetilasulfóxido-ds) ppm 3 8,78 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 4H), 7,32-7,24 (m, 3H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,63 (dat, 1H), 5,21 (dd, 1H), 5,04 (da, 1H), 4,98 (ddt, 3H), 4,73 (dt, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,19 (dd, Hz, 1H), 3,75 (q, 1H), 3,74 (q, 1H), 3,48 (d, 2H), 2,59 (dd, 1H), 2,50 (d, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,17 (s, 9H). MS (ESI) m/z 981,1 (M+H)*.

EXEMPLO 136K

[01534](7R,16R,21S)-10-(benzilaxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(aliloximetil)- 20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de terc-butila

[01535]Um balão de fundo redondo de 500 ml, seco em forno e com 3 tubuladuras foi carregado com o Exemplo 136J (3,13 g) e equipado com uma barra de agitação magnética e vedada com septos de borracha. O balão foi purgado com um fluxo de argônio por 10 minutos. Adicionou-se N, N-dimetilformamida (319 ml) e o material foi dissolvido com agitação à temperatura ambiente. Adicionou-se carbonato de césio (5,19 g), e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Foi adicionado acetato de etila (100 ml), e a mistura foi filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas. Os solventes foram concentrados a vácuo, e o resíduo bruto foi tratado com acetato de etila (200 ml) e água (100 ml). Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de lítio a 1 M (50 ml), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna instantânea em um instrumento de Teledyne Isco Combiflashê Rf com o uso de uma coluna Teledyne Isco RediSep€O Gold de 120 g eluindo com um gradiente de acetato de etila/heptanos a 0 a 50%. As frações desejadas foram coletadas, combinadas e concentradas para gerar o composto do título. RMN de *H (400 MHz, dimetilasulfóxido-ds) ppm 3 8,70 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 3H), 7,43-7,36 (m, 3H), 7,37-7,29 (m, 1H), 7,26- 7,14 (m, 6H), 6,97- 6,91 (m, 3H), 6,88 (dd, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,89 (ddt, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,27 (da, 1H), 5,16 (dq, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,50 (hept, 1H), 4,46-4,41 (m, 1H), 4,41-4,37 (m, 1H), 4,06-3,97 (m, 1H), 4,01-3,92 (m, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 2,71 (d, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,01 (s, 9H). MS (ESI) m/z 809,1 (M+H)*.

EXEMPLO 136L

[01536](7R,16R,21S)-10-(benzilaxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16- (hidroximetil)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila

[01537]Um balão de fundo redondo de 100 ml seco no forno foi carregado com Exemplo 136K (2,23 dg), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,318 gg), 1,3- dimetilpirimidina-2,4,6(1H,3H,5H)triona (0,946 g), e uma barra de agitação magnética, e vedado com um septo. O balão foi purgado com um fluxo de argônio por 15 minutos. Uma mistura de tetra-hidrofurano (18 ml) e metanol (9 ml) que foi desgaseificada por aspersão subsuperficial com argônio por 30 minutos foi adicionada por meio de cânula. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 40 horas, momento em que foi adicionado pirrolidina-1-carboditioato de amônio (0,181 g), e a agitação foi continuada por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de terra de diatomáceas, e a almofada de filtro foi lavada com acetato de etila (25 ml) e água (25 ml). As camadas de filtrado foram separadas, e a camada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etila (25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um instrumento Teledyne Isco Combiflash&O Rf usando uma coluna Teledyne Isco RediSep& Gold 80 g eluindo com um gradiente de 0-50% de acetato de etila/heptanos. As frações puras foram recolhidas, combinadas e concentradas para gerar o composto do título. RMN de 'H (400 MHz, dimetilasulfóxido-ds) ppm 3 8,70 (s, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,37- 7,30 (m, 1H), 7,26- 7,14 (m, 5H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,86 (dd, 1H), 5,96 (dd, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,98 (q, 2H), 4,48-4,31 (m, 3H), 3,76 (dd, 1H), 3,69 (ddd, 1H), 3,56 (dt, 1H), 2,77-2,66 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,02 (s, 9H). MS (ES!) m/z 769,2 (M+H)*.

EXEMPLO 136M

[01538](7R,16R,21S)-10-(benzilaxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16- fI(4-metil-benzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila

[01539]Um balão de fundo redondo de 50 ml foi carregado com o Exemplo 136L (1,81 g) e uma barra de agitação magnética. Foi adicionado diclorometano (16 ml), e a mistura foi agitada para dissolução. 1,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano (0,660 g) e cloreto de p-toluenossulfonila (0,673 g) foram adicionados sequencialmente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e resfriada bruscamente por adição de etilenodiamina (0,079 ml). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos e foi diluída com diclorometano (20 ml). Adicionou-se uma solução de di-hidrogenofosfato de sódio NaH2PO, a 1,0 M (30 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas para gerar o composto do título que foi utilizado sem purificação adicional. RMN de *H (400 MHz, dimetilasulfóxido-ds) ppm 5 8,70 (s, 1H), 7,84-7,77 (m, 2H), 7,46 (ddd, 4H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,20 (d, 3H), 7,11-7,04 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,61-4,49 (m, 1H), 4,39-4,32 (m, 3H), 4,29 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,01 (s, 9H). MS (ESI) m/z 923,0 (M+H)*.

EXEMPLO 136N

[01540](7R,16R,21S)-10-(benzilaxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila

[01541]Um balão de fundo redondo de 100 ml seco no forno foi carregado com o Exemplo 136M (2,17 g), e uma barra de agitação magnética foi, então, vedada com um septo de borracha. O balão foi purgado com uma varredura de gás nitrogênio por minutos. Dimetilformamida (8 ml) e 1-metilpiperazina (8 ml) foram adicionadas sequencialmente. A reação foi agitada durante 60 horas à temperatura ambiente e 16 horas a 30 ºC. A reação foi resfriada em um banho de gelo e diluída com acetato de etila (20 ml) e água (20 ml). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e posteriormente diluída com água (80 ml) e acetato de etila (80 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com água e uma solução aquosa de cloreto de lítio 0,5 M, secas com sulfato de magnésio anidro e concentradas. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna instantânea em um instrumento Teledyne Isco Combiflash& Rf com o uso de uma coluna Teledyne Isco RediSep& Gold de 80 g eluindo com um gradiente de metanol/diclorometano a O a 10% para render o composto titular. RMN de *H (501 MHz, dimetilasulfóxido-ds) ppm 58,71 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 3H), 7,43-7,37 (m, 3H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,26- 7,13 (m, 5H), 6,93 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 2H), 6,01 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 2H), 5,53 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 8,2, 5,5 Hz, 1H), 4,32 (dd, J=13,0, 8,4 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 16,7, 5,9 Hz, 1H), 2,75-2,68 (m, 1H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,54 (dd, J = 13,0, 7,8 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 29,0 Hz, 8H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,01 (s, 9H). MS (ESI) m/z 851,0 (M+H)*.

EXEMPLO 1360

[01542]Ácido (7R,16R,21S)-10-(benzilaxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7-carboxílico

[01543]Um frasco de 1 dram foi carregado com o Exemplo 136N (25 mg) e foi equipado com uma barra de agitação magnética e uma tampa de rosca de septo. Adicionou-se sequencialmente diclorometano (0,2 ml) e ácido trifluoroacético (0,2 ml), e a mistura de reação foi agitada por 5 horas. Os voláteis foram evaporados sob uma corrente de nitrogênio, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alta pressão de fase reversa preparativa em um sistema Gilson PLC 2250 equipado com uma coluna PhenomenexO Luna'y C18 (2) 50 x 250 mm, eluindo com gradiente de acetonitrila a 10 a 90%/(ácido trifluoroacético aquoso a 0,1%). Os voláteis foram removidos por liofilização para gerar o composto do título como o sal do ácido bis- triluoroacético. RMN de *H (501 MHz, dimetilasulfóxido-ds) 5 9,50 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 4H), 7,14 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,11 (dd, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,35 (dd, 1H), 3,77 (dd, 1H), 3,12-2,96 (m, 4H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,74-2,61 (m, 2H), 2,20 (s, 3H). MS (ES!) m/z 795,4 (M+H)*.

EXEMPLO 137

[01544]Ácido (7S,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[01545]O composto do título foi isolado como um produto secundário durante a síntese do Exemplo 129H. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds,) à ppm 13,08

(s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,32 (m, 1H), 5,18 (d, 2H), 5,14 (m, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,69 (br d, 1H), 3,66 (d largo, 1H), 3,29-3,14 (br m, 5H), 3,12- 3,0 (br m, 3H), 2,97- 2,84 (m, 2H), 2,81 (s, 3H). MS (ES!) m/z 907,2 (M+H)*.

EXEMPLO 138

[01546]Ácido (7R,16R)-19-cloro-1-ciclobutil-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7- carboxílico EXEMPLO 138A

[01547]5-bromo-4-clorofuro[2,3-d]pirimidina

[01548]4-clorofuro[2,3-apirimidina (4 g) foi dissolvida em clorofórmio (15 ml). Foi adicionado ácido acético (1,63 ml) seguido de bromo (4,00 ml). A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 25 “ºC. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio adicional (35 ml) e foi resffiada a 5 “ºC. Adicionou-se 1,8- diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno (12 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer até ºC e foi agitada por mais 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada a 5 ºC, e foi adicionada água (100 ml). A mistura foi extraída com diclorometano (2 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e uma solução de tiossulfato de sódio aquoso, secas com MgSO:, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 80 g ChromabondO, gradiente de acetato de etila em heptano a O a 30%). O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), e foi adicionado pentano (80 ml). O material precipitado foi removido por filtração, lavado com pentano e seco para gerar o composto do título. MS (ES!) m/z 232,9/234,9 (M+H)*.

EXEMPLO 138B

[01549]4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-4-((tri-isopropilsilil)oxi)fenil)furo[2,3- dpirimidina

[01550]Uma mistura do Exemplo 138A (740 mg), do Exemplo 134D (1500 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(ll) (200)) e fosfato de potássio tribásico (1817 mg) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de tetra-hidrofurano (16 ml) e água (4 ml) foi desgaseificada e adicionada. À mistura foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente, e foi adicionado o Exemplo 138B adicional (500 mg). Após agitação durante mais 3 horas à temperatura ambiente, o tetra-hidrofurano foi removido por evaporação rotativa, foi adicionada água ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO:, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 25 g ChromabondO, gradiente de acetato de etila em heptano a O a 30%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 451,2 (M+H)*.

EXEMPLO 138C

[01551]6-bromo-4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-4-((tri- isopropilsilil)oxi)fenil)furo[2,3-d]pirimidina

[01552]O Exemplo 138B (1,28 g) foi dissolvido em dimetilformamida (15 ml). Adicionou-se N-bromossuccinimida (800 mg), e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se N-bromossuccinimida adicional (500 mg), e a agitação foi continuada por 21 horas. Adicionou-se N-bromossuccinimida adicional (800 mg), e a reação foi agitada por mais 8 horas. Adicionou-se N-bromossuccinimida adicional (500 mg), e a reação foi agitada por mais 16 horas. Adicionou-se N- bromossuccinimida adicional (500 mg), e a reação foi agitada por mais 8 horas. Adicionou-se N-bromossuccinimida adicional (500 mg), e a reação foi agitada por mais 16 horas. Foi adicionada água (100 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de ácido clorídrico a 1 M e água salgada, secas sobre MgSO:, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 40 g ChromabondO, gradiente de acetato de etila em heptano a O a 25%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 531,1 (M+H)*.

EXEMPLO 138D

[01553]2-((6-bromo-5-(3-cloro-2-metil-4-((tri-isopropilsilil)oxi)fenil)furo[2,3- dlpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iNmetoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[01554]Uma mistura do Exemplo 138C (210 mg), do Exemplo 68B (213 mg) e carbonato de césio (387 mg) em terc-butanol anidro (6 ml) foi agitada durante 5 horas a 70 “ºC. Foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO2., filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 15 g ChromabondG, gradiente de acetato de etila em heptano a O a 50%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.033,4 (M+H)*.

EXEMPLO 138E

[01555]2-((6-bromo-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metilfenil)furo[2,3-apirimidin-4- il)oxi)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[01556]O Exemplo 138D (310 mg) foi agitado em dimetilformamida (5 ml). Foi adicionada uma solução de acetato de potássio (3 mg) em água (0,263 ml). A mistura de reação foi agitada por 5 horas a 25 ºC. Água (30 ml) e solução de NaHCO;3 aquoso (1 M, 10 ml) foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSOa, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (coluna de 4 g ChromabondO, gradiente de acetato de etila em heptano a O a 60%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 877,2 (M+H)*.

EXEMPLO 138F

[01557]2-((5-(4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil )(fenil)metoxi)-3-(tosiloxi)propan-2- il)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-bromofuro[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)- etila

[01558]O Exemplo 138E (100 mg), o Exemplo 112B (75 mg), azodicarboxilato de di-terc-butila (39,4 mg) e trifenilfosfina (44,9 mg) foram agitados juntos sob argônio em um banho de resfriamento com água gelada. Foram adicionados tetra-hidrofurano (5 ml), seguido de trietilamina (0,032 ml). A mistura foi agitada durante 20 minutos no banho de resfriamento e a 25 ºC durante 2 dias. Foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgS0O:, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 12 g RevelerisO, gradiente de acetato de etila em heptano a 1 a 60%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.407,4 (M+H)*.

EXEMPLO 138G

[01559]2-((5-(4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-(tosiloxi)propan-2- il)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-bromofuro[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[01560]Foi adicionado TBAF (fluoreto de tetrabutil amônio, 0,10 ml, solução a 1 M em tetra-hidrofurano) a uma solução agitada, resfriada em água gelada do Exemplo 138F (70 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml). Após agitação durante 25 minutos a 0 a 5ºC, foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio (3 ml, 10%), e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água, secos e sobre MgSO: e filtrados. O solvente foi reduzido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (coluna de 4 g RevelerisO, gradiente de acetato de etila em heptano 1-75%) para gerar o composto de titulação. MS (ESI) m/z 1.293,4 (M+H)*, EXEMPLO 138H

[01561](7R,16S)-16K([bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxilmetil)-1-bromo-19-cloro- 10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-ill|metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1 2,3- cdlindeno-7- carboxilato de etila

[01562]Ao Exemplo 138G (75 mg) dissolvido em tetra-hidrofurano (5 ml), foi adicionado Cs2CO; (25 mg), e a mistura de reação foi agitada durante 24 horas a 50 ºC. À mistura de reação foi adicionada água (40 ml), e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila (20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados duas vezes com salmoura (20 ml), secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g ChromabondãO, gradiente de acetato de etila em n-heptano a 10 a 60%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.121,4 (M+H)*.

EXEMPLO 1381

[01563](7R,16R)-1-bromo-19-cloro-16-(hidroximetil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[01564]Ao Exemplo 138H (24 mg) dissolvido em metanol (1 ml) e diclorometano (1 ml), foi adicionado ácido fórmico (0,5 ml), e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada água, (30 ml) e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO; (20 ml), secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g ChromabondG, gradiente de acetato de etila em n-heptano a O a 10%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 819,0 (M+H)*.

EXEMPLO 138J

[01565](7R,16S)-1-bromo-19-cloro-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)- 20-metil-16-f[(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7- carboxilato de etila

[01566]Ao Exemplo 1381 (14 mg) dissolvido em diclorometano (2 ml), foram adicionados trietilamina (10 ul) e cloreto de p-toluenossulfonila (7mg). A mistura de reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Como a reação não estava completa, foram adicionados trietilamina (10 ul) e cloreto de p-toluenossulfonila (7 mg), e a mistura de reação foi agitada ao refluxo por 1 hora e subsequentemente à temperatura ambiente por 24 horas. À mistura de reação, adicionou-se água (30 ml)

e solução aquosa saturada de NaHCO;3 (10 ml). A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSOa, filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 973,0 (M+H)*.

EXEMPLO 138K

[01567](7R,16R)-1-bromo-19-cloro-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7- carboxilato de etila

[01568]Ao Exemplo 138J (19 mg) dissolvido em N, N-dimetilformamida (4 ml), foi adicionada 1-metilpiperazina (72 mg). A mistura de reação foi agitada a 55 ºC por 48 horas. À mistura de reação, adicionou-se água (30 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO; (10 ml). A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (coluna de 4 g ChromabondO, gradiente de metanol em diclorometano a O a 10%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 901,2 (M+H)*.

EXEMPLO 138L

[01569](7R,16R)-19-cloro-1-ciclobutil-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7- carboxilato de etila

[01570]A um frasco utilizável em micro-ondas de 5 ml seco, que foi seco por 24 horas a 70 ºC a vácuo e armazenado em um porta-luvas, foi adicionado o Exemplo 138K (6 mg), ciclobutiltrifluoroborato de potássio (3 mg), Cs2CO;3 (5 mg), dicloro(4,4"-

di-terc-butil-2,2'-bipiridina)níquel (0,4 mg) e hexafluorofosfato de (4,4'-di-t-butil-2,2"- bipiridina)bis[3,5-difluoro-2-[5-trifluorometil-2-piridinil-kN)fenil-<kC]irídio (111) (1 mg) em um porta-luvas. Foi adicionado dioxano seco (1,0 ml desgaseificado com nitrogênio), e a mistura de reação foi exposta à luz azul (LEDs azuis Kessil de 40W,; o frasco foi colocado 4 cm na frente da fonte de luz). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO:2, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo obtido foi utilizado sem mais purificação na etapa seguinte. MS (ES!) m/z 875,4 (M+H)*.

EXEMPLO 138M

[01571]Ácido (7R,16R)-19-cloro-1-ciclobutil-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 13,9-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico

[01572]O Exemplo 138L (8 mg) foi dissolvido em etanol (0,5 ml) e tetra- hidrofurano (0,5 ml). LIOH (3,0 mg) foi dissolvido em água (0,5 ml) e adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Como a reação não estava completa, LiOH adicional (3,0 mg) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada por 72 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado ácido trifluoroacético (26 ul) à mistura de reação, e o solvente foi removido in vacuo. A purificação por HPLC (Waters X-Bridge C18 19 x 150 mm, coluna de 5 um, gradiente de acetonitrila a 5 a 95% + ácido trifluoroacético a 0,1% em água + ácido trifluoroacético a 0,1%) forneceu o composto do título. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 13,23 (s, 1H), 9,34 (bs, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,88 (m,

1H), 6,83 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,16 - 5,09 (m, 3H), 4,22 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,42 (m, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,09 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,81 (m, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 6H), 2,10 (m, 1H), 1,92 (m, 2H). MS (ESI) m/z 847,4 (M+H)*.

EXEMPLO 139

[01573]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-((2-[2-(difluorometoxi)fenil]pirimidin- 4-ilhmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxílico EXEMPLO 139A

[01574]2-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)feno!

[01575]A uma solução de cloridrato de 2-hidroxibenzeno-1-carboximidamida (5 g) em etanol (120 ml) foi adicionado etóxido de sódio (18,77 g) seguido pelo Exemplo 100A (5,52 ml), e a mistura foi agitada a 70 ºC durante a noite. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi tratado com 100 ml de uma mistura a 1:1 de acetato de etila:heptano e vertido em um funil de separação. A mistura aquosa foi lavada com uma porção de cloreto de amônio aquoso saturado, água e salmoura aquosa saturada, depois seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O material bruto foi realizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS (APCI) m/z 247,3 (M+H)*.

EXEMPLO 139B

[01576]2-(2-(difluorometoxi)fenil)-4-(dimetoximetil)pirimidina

[01577]A uma mistura de agitação do Exemplo 139A (6,5 g) em 130 ml de acetonitrila foram adicionados 130 m! de água. À pasta fluida resultante, foi adicionado hidróxido de potássio (29,6 g). Após a dissolução do material, a mistura foi resfriada a

-15 “C. Em seguida, foi adicionado dietil(bromodifluorometil)fosfonato (10,57 g) em uma porção. A mistura foi agitada a -15 ººC por uma hora, e o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em um funil de separação, diluída com água e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em gel de sílica. À purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlashê Teledyne I|sco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSep& Rf gold 220 g (eluindo com acetato de etila em heptanos a O a 50%) produziu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 297,3 (M+H)*.

EXEMPLO 139C

[01578]2-(2-(difluorometoxi)fenil)pirimidina-4-carbaldeído

[01579]A uma mistura agitada do Exemplo 139B (2,69 g) em tetra-hidrofurano (56,7 ml), foi adicionado HCl a 1 M aquoso (54,5 ml), e a mistura foi agitada a 55 ºC por 5 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi vertida em um funil de separação contendo bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi extraída com uma porção de acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para obter o composto do título bruto. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 10,00 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 9,25 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J = 8,2, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,22 (t J = 74,8 Hz, 1H).

EXEMPLO 139D

[01580](2-(2-(difluorometoxi)fenil)pirimidin-4-il) metanol

[01581]A uma mistura agitada do Exemplo 139C (2,272 g) em tetra- hidrofurano (56,8 ml), foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,687 g) em uma porção seguida por 15 ml de metanol. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos e resfriada brusca e cuidadosamente por adição lenta de 60 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura obtida foi agitada durante 15 minutos, vertida em um funil de separação, diluída com água e extraída com duas porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel de 80 g de ouro Teledyne Isco RediSepO Rf (eluindo com acetato de etila em heptanos a 30 a 100%) forneceu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 253,3 (M+H)*.

EXEMPLO 139E

[01582](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-hidroxi-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno -7-carboxilato de terc-butila

[01583]Um reator Barnstead Hastelloy C de 20 ml foi carregado com paládio sobre carbono (0,55 g, 5% em peso de paládio, úmido). Foi adicionada uma solução do Exemplo 136N em tetra-hidrofurano (2,5 ml), e o reator foi purgado com argônio. A mistura foi agitada a 1.600 rotações por minuto sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 25 ºC por 48 horas. A mistura foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna flash em um instrumento Teledyne |sco Combiflash& Rf usando uma coluna Teledyne Isco RediSepO& Gold 40g eluindo com um gradiente de metanol/diclorometano a O a 10% para produzir o composto do título. RMN de *H (400 MHz, dimetilasulfóxido-ds) 5 ppm 9,03 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,32-7,04 (m, 7H), 6,88 (d, 1H), 6,78-6,51 (m, 2H), 5,91 (dd, 1H), 5,33 (d, 1H), 4,43-4,32 (m, 2H),

4,24 (dd, 1H), 3,65 (dd, 1H), 2,57 (d, 1H), 2,53-2,47 (m, 3H), 2,36-2,25 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,01 (s, 9H). MS (ESI +) m/z 761,5 (M+H)*.

EXEMPLO 139F

[01584](7R,16R,21S)-19-cloro-10-((2-[2-(difluorometoxi)fenil]pirimidin-4- ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxilato de terc-butila

[01585]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 139D (27,2 mg), o Exemplo 139E (41 mg) e trifenilfosfina (29,7 mg). O frasco foi capeado com septos, e evacuado, e preenchido com nitrogênio duas vezes. Foi adicionado tolueno (539 ul), e após todos os reagentes terem sido completamente dissolvidos, a mistura foi resfriada a O ºº*C com um banho de gelo. Em seguida, o diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-terc-butila (24,80 mg) foi adicionado em uma porção, e o frasco foi capeado com septos e evacuado e preenchido novamente com nitrogênio duas vezes. A mistura foi agitada a O ºC durante 10 minutos, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura deixada com agitação durante 16 horas. À mistura foi concentrada em sílica gel, e a purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco usando uma coluna de sílica gel Teledyne Isco RediSepO Rf gold de 12 g (eluindo com metanol em diclorometano a O s 10%) produziu o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 995,3 (M+H)*.

EXEMPLO 139G

[01586]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-((2-[2-(difluorometoxi)fenil]pirimidin- 4-ilhmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[01587]A uma solução do Exemplo 139F (38 mg) em diclorometano (382 ul), foi adicionado ácido trifluoroacético (382 ul). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, concentrada e purificada diretamente por LC preparativa de fase reversa usando um sistema Gilson 2020 (coluna Luna'Y, C-18, 250 x 50 mm, fase móvel A: fase trifluoroacética a 0,1% em água; B: acetonitrila; gradiente de 5 a 75% de B a A a 70 ml/minuto) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (td, J = 7,7, 2,0 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39-6,95 (m, 9H), 6,92- 6,79 (m, 2H), 6,16 (dd, J = 5,3, 3,0 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,20 (q, J = 15,2 Hz, 2H), 4,58 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 13,2, 84 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 17,0, 5,3 Hz, 1H), 3,67-3,46 (m, 2H), 3,16-2,95 (m, 2H), 2,95-2,63 (m, 7H), 2,48-2,31 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). LC/MS (APCI) m/z 932,2 (M+H)*.

EXEMPLO 140

[01588]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (metoximetil)fenil]pirimidin-4-il)metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 140A

[01589](2-(2-(metoximetil)fenil)pirimidin-4-il)metano!

[01590]Uma mistura de ácido (2-cloropirimidin-4-il) metanol (0,50 g), ácido (2- (metoximetil)fenil)borônico (0,746 g) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,20 g) em tetra-hidrofurano (22 ml)) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (12 ml!) foi aquecida a 75 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila (75 ml) e lavada com água (50 ml) e salmoura

(50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado em sílica gel (Teledyne Isco RediSep& Rf gold 80 g) e foi eluído usando um gradiente de heptanos/acetato de etila a 5 a 75%. As frações desejadas foram concentradas para gerar o composto do título. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,79 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J=71 Hz, 1H), 7,49 (td, J = 7,6, 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,43 (td, J = 7,5, 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J=5,2Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,82 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,70 (t, J= 5,1, 5,1 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H). MS (ESI) m/z 253,0 (M+Na)*.

EXEMPLO 140B

[01591](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (metoximetil)fenil]pirimidin-4-ilYmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila

[01592]A uma mistura do Exemplo 140A (0,012 g), do Exemplo 139E (0,020 g) e trifenilfosfina (0,014 g) em tolueno (0,263 ml) sob nitrogênio a 0 ºC, foi adicionado azodicarboxilato de di-terc-butila (0,012 g). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 6 horas. A mistura de reação foi carregada em sílica gel (Teledyne Isco RediSep& Rf gold 4 g) e foi eluída usando um gradiente de metanol/diclorometano a 0,5 a 10%. As frações contendo o produto foram reunidas e concentradas a partir de éter para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 973,3 (M+H)*.

EXEMPLO 140C

[01593]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (metoximetil)fenil]pirimidin-4-il)metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-

7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01594]A uma solução do Exemplo 140B (0,018 g) em diclorometano (0,2 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (200 ul), e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 6 horas, a reação foi concentrada e dissolvida em N,N- dimetilformamida (1 ml!) e água (1 ml). A solução resultante foi purificada por Prep HPLC usando um sistema Gilson 2020 (coluna Luna'Y, 250 x 50 mm, fluxo de 70 ml/minutos) usando um gradiente de 5 a 75% de água acetonitrila por 30 minutos. As frações contendo o produto foram liofilizadas para gerar o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 8,94 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,52 (td, 1H), 7,45 (td, 1H), 7,23-7,17 (m, 4H), 7,15 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,68 (d, 1H), 5,22 (q, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,61 (q, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,36 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,05 (s, 4H), 2,92 (dd, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,75 (d, 2H), 2,22 (s, 3H). MS (ES!) m/z 917,3 (M+H)*.

EXEMPLO 141

[01595]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-10-((2-[(2R)-oxan-2-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico EXEMPLO 141A [01 596]tetra-hidro-2H-piran-2-carboxamida

[01597]O composto do título foi preparado substituindo o ácido tetrahidro-2 H- piran-2-carboxílico por ácido tetra-hidrofuran-3-carboxílico no Exemplo 131A. MS (DCI) m/z 130,0 (M+H)*.

EXEMPLO 141B [01 598]tetra-hidro-2H-piran-2-carbimidato de metila

[01599]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 141A pelo Exemplo 131A no Exemplo 131B.

EXEMPLO 141C

[01600]tetra-hidro-2H-piran-2-carboximidamida, sal cloridrato

[01601]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 141B pelo Exemplo 131B no Exemplo 131C. MS (DCI) m/z 128,8 (M+H)*.

Exemplo 141D

[01602]4-(dimetoximetil)-2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)pirimidina

[01603]O composto de titulação foi preparado substituindo o Exemplo 141C pelo Exemplo 65B no Exemplo 65C. MS (DCI) m/z 239,0 (M+H)*.

EXEMPLO 141E

[01604](2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)pirimidin-4-il) metano!

[01605]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 141D pelo Exemplo 65C no Exemplo 65D. MS (DCI) m/z 195,0 (M+H)*.

EXEMPLO 141F

[01606](R*)-(2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)pirimidin-4-il) metano!

[01607]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 141E pelo Exemplo 131E no Exemplo 131F. A estequiometria absoluta foi atribuída arbitrariamente. MS (DCI) m/z 195,0 (M+H)*.

EXEMPLO 141G

[01608](S*)-(2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)pirimidin-4-il) metano!

[01609]O composto do título foi preparado durante o procedimento de cromatografia descrito no Exemplo 141F. A estereoquímica absoluta foi atribuída arbitrariamente. MS (DCI) m/z 181,0 (M+H)*.

EXEMPLO 141H [0161 O0]metanossulfonato de (R*)-(2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)pirimidin-4- il metila

[01611]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 141F pelo Exemplo 89B no Exemplo 89C. MS (DCI) m/z 273,0 (M+H)*.

EXEMPLO 1411

[01612](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- i)etil)-10-((2-[(2R*)-oxan-2-il]pirimidin-4-ilhvmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de etila

[01613]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 141H pelo Exemplo 131H no Exemplo 1311. MS (ESI) m/z 906,2 (M+H)*.

EXEMPLO 141J

[01614]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-10-((2-[(2R*)-oxan-2-il]pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico

[01615]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 1411 pelo Exemplo 65N no Exemplo 650. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,65 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 6,79 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,26 (vbrs, 2H), 4,08 (v br s, 2H), 3,96 (br m, 1H), 3,52 (m, 5H), 3,18 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,78

(s, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,74 (s, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,55 (m, 2H). MS (ES!) m/z 878,5 (M+H)*.

EXEMPLO 142

[01616]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-10-((2-[(2S)-oxan-2-il]pirimidin-4-ilYmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico EXEMPLO 142A [0161 7]metanossulfonato de (S*)(2-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)pirimidin-4- imetila

[01618]O composto de titulação foi preparado substituindo o Exemplo 141G pelo Exemplo 89B no Exemplo 89C. MS (DCI) m/z 273,0 (M+H)*.

EXEMPLO 142B

[01619](7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4-metilpiperazin-1- iNetil]-10-((2-[(28*)-oxan-2-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-14H-17,20- eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de etila

[01620]O composto de titulação foi preparado substituindo o Exemplo 142A pelo Exemplo 131H no Exemplo 1311. MS (ESI) m/z 906,2 (M+H)*.

EXEMPLO 142C

[01621]Ácido (7R,20S)-18-cloro-1-(4-fluorofenil)-19-metil-15-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]-10-((2-[(2S*)-oxan-2-il]pirimidin-4-ilYmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-14H-17,20-eteno-13,9-(meteno)-6-0xa-2-tia-3,5,15-triazaciclo-octadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[01622]O composto de titulação foi preparado substituindo o Exemplo 142B pelo Exemplo 65N no Exemplo 650. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,66 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,92 (dd, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,32 (v br m, 2H), 4,16 (v br s, 2H), 3,97 (br m, 1H), 3,54 (m, 5H), 3,19 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,55 (m, 2H). MS (ES!) m/z 878,5 (M+H)*.

EXEMPLO 143

[01623]Ácido (7R, 158,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20-metil-15-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 143A

[01624](S)-4-((4-bromo-2-cloro-3-metilfenoxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano

[01625]Trifenilfosfina (10,45 g) e N,N,N' Ni-tetrametilazodicarboxamida (6,61 g) foram agitadas em 220 ml de tetra-hidrofurano a O ºC por 10 minutos, e (S)-(2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (4,14 g) e 4-bromo-2-cloro-3-metilfenol (6,3 g) foram adicionados, e a reação foi agitada durante a noite. Foi adicionado éter (100 ml), 150 ml de heptanos foram adicionados lentamente, e a mistura foi agitada por mais 20 minutos. A mistura foi filtrada, e acetato de etila foi adicionada à camada orgânica, a qual foi, em seguida, lavada duas vezes com NaOH aquoso a 1 M, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO., filtrada e concentrada. O material bruto foi cromatografado em sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 10% para gerar o composto do título. MS (APCI) m/z 335,1 (M+H)*.

EXEMPLO 143B

[01626](R)-3-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenoxi)propano-1,2-diol

[01627]A uma mistura de agitação do Exemplo 143A (8,6 g) em 100 ml de metanol foi adicionado lentamente HCI aquoso a 1 M (32,0 ml), e a reação foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada para remover a maior parte do metanol, e cuidadosamente vertida sobre 150 ml de solução aquosa saturada de NaHCO3. À solução aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos foram lavados com salmoura, secos com Na2S0O:, filtrados e concentrados para gerar o composto do título. RMN de *H (dimetilasulfóxido-ds) ô ppm 7,51 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,66 (t, 1H), 4,04 (dd, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 2,44 (s, 3H).

EXEMPLO 143C

[01628](S)-1-(4-bromo-2-cloro-3-metilfenoxi)-3-((terc- butildimetilsilil)oxi)propan-2-ol

[01629]Foi adicionado DMAP (4-dimetilaminopiridina, 0,076 g) a uma mistura do Exemplo 143B (3,7 g), TBS-CI (terc-butildimetilclorossilano, 1,887 9) e trietilamina (1,745 ml) em 50 ml de N,N-dimetilformamida, e a reação foi agitada por 4 horas. À reação foi vertida em 400 ml de água e foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados três vezes com água, lavados com salmoura, secos sobre Na2S0O:, filtrados e concentrados. O material bruto foi cromatografado em sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 10% para gerar o composto do título. MS (APCI) m/z 409,9 (M+H)*.

EXEMPLO 143D

[01630](S)-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-(2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)propan-2-ol

[01631]O Exemplo 143C (3,3 g), bis(pinacolato)diboro (2,454 g), PdCladppf ([1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]ferroceno]dicloropaládio(lIl) (0,329 g) e acetato de potássio (1,581 g) foram absorvidos em 40 ml de dioxano, e a mistura foi submetida a vários ciclos de vácuo/nitrogênio e aquecida a 90 º C durante a noite. A mistura foi resfriada, vertida em acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada. O material bruto foi cromatografado em sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 1 a 10% para gerar o composto do título. MS (APCI) m/z 457,1 (M+H)*.

EXEMPLO 143E

[01632]3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iNmetoxi)fenil)-2-((5-((1S)-4-((S)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxipropoxi)-3-cloro- 2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)propanoato de (2R)-etila

[01633]O Exemplo 68C (2,96 g), o Exemplo 143D (2,08 g), fosfato de potássio (1,858 g) e bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (0,124 g) foram colocados em um balão de 25 ml. A mistura foi desgaseificada e purgada com nitrogênio. Adicionou-se tetra-hidrofurano (6 ml) e água (1,5 ml) por meio de seringa, e a solução foi repetidamente desgaseificada e purgada com nitrogênio. A reação foi agitada de um dia para o outro. O material bruto foi cromatografado em sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 1 a 50% para gerar o composto do título. MS (APCI) m/z 1.095,2 (M+H)*.

EXEMPLO 143F

[01634]2-((5-((1S)-3-cloro-4-((R)-2,3-di-hidroxipropoxi)-2-metilfenil))-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[01635]O Exemplo 143E (1,89 g) foi retomado em 50 ml de tetra-hidrofurano, e foi adicionado TBAF 1M (fluoreto de tetra-N-butilamônio) em tetra-hidrofurano (3,65 ml). A reação foi agitada por 10 minutos. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaH2PO 4 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O material bruto foi cromatografado em sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 10 a 100% para gerar o composto do título. MS (APCI) m/z 867,1 (M+H)*.

EXEMPLO 143G

[01636]2-((5-((1S)-4-((S)-3-(terc-butildimetilsílil)oxi)-2-hidroxipropoxi)-3-cloro- 2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(S-hidroxi-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[01637]Foi adicionado trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsílila (132 pl) ao Exemplo 143F (500 mg) e 2,6-lutidina (101 ul) em 6 ml de diclorometano a -40 ºC. A reação foi agitada por 20 minutos. A mistura bruta foi cromatografada diretamente em sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 10 a 100% para gerar o composto do título. MS (APCI) m/z 981,3 (M+H)*.

EXEMPLO 143H

[01638](7R,15S,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-15-(hidroximetil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de etila

[01639]A uma solução de trifenilfosfina (524 mg) em 5 ml de tetra-hidrofurano a 0 ºC foi adicionado N,N,N',N”-tetrametilaazodicarboxamida (345 mg), e a reação foi agitada durante 10 minutos. Foi adicionada uma solução do Exemplo 143G (1160 mg) em 6 ml de tetra-hidrofurano, e a reação foi agitada a 30 º C por dois dias. A mistura bruta foi cromatografada diretamente em sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 10 a 100% para gerar o produto sililado. O material foi absorvido em 10 ml! de tetra-hidrofurano, e foi adicionado TBAF a 1 M (fluoreto de tetra-N-butilamônio) em tetra-hidrofurano (1.182 ul). A reação foi agitada por 5 minutos. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaH2PO 4 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O material bruto foi purificado por fase reversa usando um gradiente de 20-90% de acetonitrila em água (com 0,1% de ácido trifluoroacético) durante 45 minutos em um Grace Reveleris& equipado com uma coluna Luna'"“: C18 (2), 100 A, 250 x 50 mm para isolar o composto de titulação. MS (APCI) m/z 849,3 (M+H)*.

EXEMPLO 1431!

[01640](7R,15R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-15-([(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxilato de etila

[01641]Foi adicionado TsCI (cloreto de p-toluenossulfonila, 32,1 mg) a uma solução do Exemplo 143H (130 mag) e trietilamina (32,0 ul) em 1 ml de diclorometano, e a reação foi agitada durante quatro dias no total. A mistura bruta foi cromatografada em sílica gel usando acetato de etila em heptanos a 10 a 100% para gerar o composto do título. MS (APCI) m/z 1.003,1 (M+H)*.

EXEMPLO 143J

[01642](7R,15S,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-15-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxilato de etila

[01643]O Exemplo 143l (30 mg) e 1-metilpiperazina (120 mg) foram absorvidos em 1 ml de N,N-dimetilformamida, e a mistura foi agitada a 35 ºC durante 6 dias. O material bruto foi purificado por fase reversa usando um gradiente de 20-

90% de acetonitrila em água (com 0,1% de ácido trifluoroacético) durante 40 minutos em um Grace Reveleris& equipado com uma coluna Luna'": C18 (2), 100 A, 250 x 50 mm para isolar o composto de titulação. MS (APCI) m/z 931,5 (M+H)*.

EXEMPLO 143K

[01644]ácido (TR,158,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-15-[(4--1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico

[01645]Uma solução aquosa de hidróxido de lítio a 1 M (215 ul) foi adicionada ao Exemplo 143J (50 mg) em 0,8 ml de tetra-hidrofurano e 0,3 ml de metanol, e a reação foi agitada durante a noite. O material bruto foi purificado por fase reversa usando um gradiente de 10-85% de acetonitrila em água (com ácido trifluoroacético a 0,1%) durante 40 minutos em um Grace Reveleris& equipado com uma coluna Luna'Y: C18 (2), 100 A, 250 x 50 mm para isolar o composto de titulação. RMN de *H (dimetilasulfóxido-ds) 5 ppm 9,55 (br s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 7,63-7,43 (m, 4H), 7,32-7,16 (m, 6H), 7,07 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,17 (q, 2H), 4,67 (dd, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,11 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). MS (APCI) m/z 904,4 (M+H)*.

EXEMPLO 144

[01646]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-([[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico EXEMPLO 144A

[01647](2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metano!

[01648]A uma solução de ácido (5-fluoro-2-metoxifenil)borônico (1,71 g) e (2- cloropirimidin-4-il) metanol (1,45 g) em tetra-hidrofurano (30 ml) foi adicionado Pd(Ph3P)a(tetracis(trifenilfosfina)paládio (0), 580 mg) e uma solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (40 ml). A mistura foi agitada sob nitrogênio a 70 ºC durante a noite. Após resfriamento até à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado a vácuo, e o resíduo foi diluído com água (60 ml) e acetato de etila (300 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em um instrumento Teledyne Isco Combiflashê Rf usando uma coluna Teledyne Isco RediSep& Gold 80 g eluindo com um gradiente de 5-95% de acetato de etila/heptanos para dar o composto de titulação. RMN de *H (501 MHz, Clorofórmio-d) 5 ppm 8,80 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,25 (dt, 1H), 7,13 (ddd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 4,81 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,67 (t, 1H). LC/MS (ES1) 235,07 (M+H)*.

EXEMPLO 144B

[01649](7R,16R,21S)-19-cloro-10-([2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxilato de terc-butila

[01650]Um frasco de 1 dram seco em estufa equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com o Exemplo 139E (36 mg) e o Exemplo 144A (19 mg). Foi adicionado tolueno (0,5 ml), e a mistura foi agitada. Foi adicionada trifenilfosfina (25 mg) seguida de azodicarboxilato de di-terc-butila (22 mg). A reação foi agitada por 3 dias, momento em que a mistura de reação foi carregada em um pequeno balão de filtração carregado com sílica gel (10 g). O tampão de filtração foi eluído com (acetato de etila/etanol a 3:1)/heptanos a 30% (30 ml). O filtrado inicial foi descartado, e o tampão de sílica foi, então, eluído com metanol/diclorometano a 10% (40 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o material bruto foi repurificado por cromatografia em coluna flash em um instrumento Teledyne Isco Combiflash& Rf usando uma coluna Teledyne Isco RediSep& Gold 80 g eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol/diclorometano para gerar o título composto. RMN de 'H (500 MHz, dimetilasulfóxido-ds) ppm 5 8,90 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,26 (td, 1H), 7,19 -7,09 (m, 6H), 6,90 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,53 (d, H), 5,14 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,44 (q, Hz, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,32 (dd, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,11-2,79 (m, 4H), 2,78-2,62 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 0,94 (s, 9H). MS (ES!) m/z 977,2 (M+H)*.

EXEMPLO 144C

[01651]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-([2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[01652]Um frasco de 1 dram foi carregado com o Exemplo 144B e foi equipado com uma barra de agitação magnética e uma tampa de rosca de septo. Adicionou-se sequencialmente diclorometano (0,2 ml) e ácido trifluoroacético (0,2 ml), e a mistura de reação foi agitada por 5 horas. Os voláteis foram concentrados sob uma corrente de nitrogênio, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alta pressão de fase reversa preparativa em um sistema Gilson PLC 2250 equipado com uma coluna PhenomenexO Luna'y C18 (2) 50 x 250 mm, eluindo com acetonitrila a 10 a 90%/gradiente aquoso de ácido trifluoroacético a 0,1%). Os voláteis foram removidos por liofilização para gerar o composto do título como o sal do ácido bis-trifluoroacético.

RMN de *H (501 MHz, dimetilasulfóxido-ds) pom 3 8,91 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,33 (ddd, 1H), 7,24-7,17 (m, 5H), 7,16 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 4,60 (q, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,37 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,44-3,30 (m, 2H), 3,23-2,97 (m, 4H), 2,90 (dd, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,78-2,71 (m, 2H), 2,23 (s, 3H) MS (ES!) m/z 921,2 (M+H)*.

EXEMPLO 145

[01653]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-(12-[(2S)-oxolan-2-il]pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico EXEMPLO 145A

[01654](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-10-((2-[(2S)-oxolan-2-il]pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxilato de terc-butila

[01655]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 85F pelo Exemplo 144A no Exemplo 144B. MS (ES!) m/z 923,2 (M+H)*.

EXEMPLO 145B

[01656]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-(12-[(2S)-oxolan-2-il]pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[01657]O composto do título foi preparado substituindo o Exemplo 145A pelo Exemplo 144B no Exemplo 144C. RMN de !H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom

8,79 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,16 (m, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,96 (dd, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,82 (m, 1H), 3,37 (vbrs, 2H), 3,08 (v br s, 2H), 2,89 (d, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,76 (br m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,94 (m, 1H). MS (ES!) m/z 867,4 (M+H)*.

EXEMPLO 146

[01658]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (metanossulfonil)fenillpirimidin-4-ilkmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 146A

[01659](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (metanossulfonil)fenil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila

[01660]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 140B substituindo o Exemplo 130C pelo Exemplo 140A. MS (ESI) m/z 1.007,2 (M+H)*.

EXEMPLO 146B

[01661]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (metanossulfonil)fenil]pirimidin-4-il)Ymetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01662]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 140C substituindo o Exemplo 146A pelo Exemplo 140B. RMN de *H (501 MHz, Clorofórmio- d) 5 pom 8,87 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,82-7,72 (m, 2H), 7,71-

7,65 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 6,99-6,89 (m, 3H), 6,81-6,64 (m, 2H), 6,07 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,64 (d, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,36 (dd, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,48 (q, 2H), 2,90 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H), 2,62-2,35 (m, 8H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,21 (t, 2H). MS (ESI) m/z 951,0 (M+H)*.

EXEMPLO 147

[01663]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-10-((2-[(2S)-oxan-2-il]pirimidin-4-ilmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxílico EXEMPLO 147A

[01664](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin- 1il)metil)-10-((2-[(2S)-oxan-2-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxilato de terc-butila

[01665]O composto de titulação foi preparado substituindo o Exemplo 141G pelo Exemplo 144A no Exemplo 144B. MS (ESI) m/z 937,4 (M+H)*.

EXEMPLO 147B

[01666]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)Mmetil]-10-((2-[(2S)-oxan-2-il]pirimidin-4-il)Ymetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- calindeno-7-carboxílico

[01667] O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 147A o Exemplo 144B no Exemplo 144C. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 8,79 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,19 (m, 4H), 7,14 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,11 (d, 1H)), 4,58

(m, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,37 (v br s, 2H), 3,07 (v br s, 3H), 2,88 (d, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,73 (br m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,82 (m, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,56 (m, 2H). MS (ESI) m/z 881,2 (M+H)* EXEMPLO 148

[01668]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- hidroxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 148A

[01669]2-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)fenol

[01670]O cloridrato de 2-hidroxibenzimidamida (2,5 g) foi dissolvido em etanol (60 ml). Foi adicionado etanolato de sódio (21% em etanol, 10,81 ml), seguido pelo Exemplo 100A (2,76 g). A reação foi agitada a 70 ºC por 16 horas. O solvente foi removido por evaporação rotativa. O resíduo foi retomado em acetato de etila a 50% em heptanos (100 ml). Adicionou-se cloreto de amônio aquoso saturado (20 ml), e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml) e com salmoura (20 ml). A solução foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi removido a vácuo para produzir o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 13,15 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,44 (td, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,40 (s, 68H). MS (ESI) m/z 245 (MH) EXEMPLO 148B

[01671]2-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)fenol

[01672]O Exemplo 148A (1,5 g) foi dissolvido em 1,4-dioxano (25 ml). Foi adicionado cloreto de hidrogênio aquoso (2 M, 25 ml), e a solução foi aquecida a 50

ºC por 16 horas. A solução foi resfriada até à temperatura ambiente e depois resfriada a 0 ºC utilizando um banho de gelo. O pH da solução foi ajustado para oito usando hidróxido de sódio aquoso concentrado. À solução foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,461 g) em três porções, com cinco minutos de intervalo. A solução foi misturada a O ºC durante duas horas. Enquanto se mantinha a reação a O ºC, foram adicionados 10 ml de acetato de etila, e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura foi diluída adicionalmente com acetato de etila (20 ml), mantendo a reação a 0 ºC. Foi adicionado cloreto de amônio aquoso saturado (5 ml), e a solução foi agitada por 10 minutos. As fases foram separadas. O pH da camada aquosa foi ajustado para cinco usando HCl aquoso a 2 M. A camada aquosa foi extraída uma vez com acetato de etila (20 ml). As porções orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A mistura foi concentrada a vácuo e foi purificada por cromatografia em coluna flash em sílica gel usando um gradiente de acetato de etila em heptanos a 60 a 80%. O solvente foi removido por evaporação rotativa para gerar o composto do título. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 13,29 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,41 (td, 1H), 6,98-6,94 (m, 2H), 5,78 (t, 1H), 4,69 (d, 2H). MS (ES!) m/z 203 (M+H)*.

EXEMPLO 148C

[01673]2-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)feno!

[01674]O Exemplo 148B (1.000 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (12 ml). Foi adicionado 1H-imidazol (741 mg), e a solução foi resfriada a O ºC. Foi adicionado terc-butilclorodimetilsilano (820 mg) dissolvido em tetra-hidrofurano (6 ml). A solução foi agitada a 0 ºC durante 5 minutos e foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Foi adicionado tetra-hidrofurano adicional (10 ml), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se cloreto de amônio aquoso saturado (5 ml). A solução foi extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com água (10 ml) e salmoura (10 ml!) À solução foi seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi concentrada no vácuo e foi purificada por cromatografia em coluna flash em sílica gel usando um gradiente de acetato de etila em heptanos a 20 a 100%. O solvente foi removido por evaporação rotativa para proporcionar o composto do título. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 13,21 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,41 (td, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 4,88 (s, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,14 (s, 6H). LC/MS (APCI) m/z 317 (M+H)*.

EXEMPLO 148D

[01675](2-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)pirimidin-2-il)fenil)carbonato — de terc-butila

[01676]O Exemplo 148C (500 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 ml). Foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 69,5 mg), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante cinco minutos. Foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (379 mg), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi retomado em acetato de etila (10 ml). Adicionou-se cloreto de amônio aquoso saturado (2 ml) e água (0,5 ml). As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi removido a vácuo para produzir o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 8,91 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,55 (td, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,42 (td, 1H), 7,26 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,94 (s, 9H), 0,13 (s, 68H). LC/MS (APCI) m/z 417 (M+H)*.

EXEMPLO 148E

[01677](2-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)fenil)carbonato de terc-butila

[01678]O Exemplo 148D (658 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (6 ml). Foi adicionado ácido acético (0,271 ml). Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em tetra-hidrofurano, 3,16 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução foi concentrada a vácuo, e o material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila em heptanos a 50 a 70%. O solvente foi removido por evaporação rotativa para gerar o composto do título. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,87 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,54 (td, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (td, 1H), 7,25 (dd, 1H), 5,68 (t, 1H), 4,61 (d, 2H), 1,41 (s, 9H). MS (ES!) m/z 303 (M+H)*.

EXEMPLO 148F

[01679](7R,16R,21S)-10-[(2-(2-[(terc-butoxicarbonil)oxilfenil)pirimidin-4- il)metoxi]-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila

[01680]O Exemplo 148E (48 mg), o Exemplo 139E (60 mg) e trifenilfosfina (43 mg) foram dissolvidos em tolueno (0,8 ml). A solução foi resfriada a 0 ºC utilizando um banho de gelo. Foi adicionado diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-terc-butila (36 mg). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. O Exemplo 148D (48 mg), trifenilfosfina (43 mg) e diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di- terc-butila (36 mg) adicionais foram adicionados. A reação foi agitada por mais 24 horas à temperatura ambiente. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna flash sobre gel de sílica usando um gradiente de metanol a O a 10% em diclorometano. O solvente foi removido por evaporação rotativa para gerar o composto do título. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,96 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,43 (td, 1H), 7,32-7,26 (m, 3H), 7,24-7,16 (m, 4H), 6,95-6,92 (m, 2H),

6,83 (dd, 1H), 6,08 (dd, 1H), 5,57 (d, 1H), 5,20 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,33 (dd, 1H), 3,88 (dd, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,35-2,21 (m, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,00 (s, 9H). MS (ESI) m/z 1.045 (M+H)*.

EXEMPLO 148G

[01681]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- hidroxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01682]O Exemplo 148F (41 mg) foi dissolvido em diclorometano (0,25 ml). Foi adicionado ácido trifluoroacético (0,2 ml), e a solução foi agitada à temperatura ambiente. Após cinco horas, foi adicionado mais ácido trifluoroacético (0,2 ml). A reação foi agitada por mais duas horas, e foi adicionado mais ácido trifluoroacético (0,1 ml). A reação foi agitada por mais 1,5 horas, e os solventes foram removidos a vácuo. O resíduo foi absorvido em N,N-dimetilformamida (1 ml) e água (1 ml). O material foi purificado por cromatografia de fase reversa usando um gradiente de acetonitrila em água a 30 a 100% (com ácido trifluoroacético a 0,1%) durante 40 minutos em um Grace Reveleris& equipado com uma coluna LunaTY: C18 (2), 100 A, 250 x 50 milímetros. As frações desejadas foram reunidas, congeladas e liofilizadas para isolar o composto do título como o sal do ácido bis trifluoroacético. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,98 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,44 (td, 1H), 7,23-7,16 (m, 4H), 7,14 (d, 1H), 7,01-6,91 (m, 4H), 6,83 (dd, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,68 (d, 1H), 5,31 (dd, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,36 (dd, 1H), 3,88 (dd, 2H), 3,13-2,97 (m, 4H), 2,93 (d, 1H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,49-2,38 (m, 2H), 2,21 (s, 3H). MS (ES!) m/z 889 (M+H)*.

EXEMPLO 149

[01683]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[4- (hidroximetil)'fenil]pirimidin-4-il)metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 149A

[01684]2-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi) meti )fenil)pirimidina-4-carboxilato — de metila

[01685]2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila (8,3 g) e o ácido (4-(((terc- butildimetilsili)oxi)|Metil)'fenil)borônico (13,44 g) foram suspensos em 1,4-dioxano previamente desgaseificado (83 ml). Carbonato de potássio (8,31 g) foi solubilizado em água previamente desgaseificada (83 ml) e adicionado à mistura de reação. Foi adicionado “complexo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(ll)dicloreto (1,178 g), e a mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 4 horas sob nitrogênio gasoso. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com 100 ml de água e extraída com 3 x 100 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO:, filtradas e concentradas. À purificação foi realizada por cromatografia flash em um cartucho de gel de sílica Biotage& (KPSil 340g), eluindo com acetato de etila em ciclo-hexano a 5 a 25% para proporcionar o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 359,0 (M+H)*.

EXEMPLO 149B

[01686](2-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)fenil)pirimidin-4-il) metano!

[01687]A uma solução do Exemplo 149A (8,88 g) em tetra-hidrofurano (53 ml!) e metanol (106 ml), foi adicionado boro-hidreto de sódio a -10 ºC(3,28 g). A reação foi agitada a O ºC por 30 minutos. A reação foi resfriada bruscamente a 0 ºC com 120 ml! de solução aquosa saturada de NHaCI, e os solventes orgânicos foram evaporados. À mistura restante foi diluída com 150 ml de diclorometano. A camada orgânica foi recolhida, e a fase aquosa foi extraída com 2 x 75 ml de diclorometano, as camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO:,, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila em ciclo- hexano a 5 a 20% para proporcionar o composto do título. LC/MS (APCI) m/z 331,0 (M+H)*.

EXEMPLO 149C

[01688](7R,16R,21S)-10-((2-[4-(([terc-butil(dimetil)sililjoxi>>metil)fenil]pirimidin- 4-ilhmetoxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Õmetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila

[01689]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 139E (60 mg), o Exemplo 149B (52,1 mg) e trifenilfosfina (43,4 mg). O frasco foi capeado com septos e evacuado e preenchido com nitrogênio gasoso duas vezes. Foi adicionado tolueno (0,79 ml), e, uma vez que todos os reagentes foram completamente dissolvidos, a mistura foi resfriada com um banho de gelo. Azodicarboxilato de di-terc-butila (36,3 mg) foi adicionado em uma porção. O frasco foi capeado com septos, evacuado e preenchido com nitrogênio gasoso duas vezes novamente. A mistura foi agitada a O ºC durante 10 minutos e à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia flash em gel de sílica no sistema Analogix IntelliFlash?%ºº (eluindo metanol a O a 8%/CH2Cb) para produzir o composto do título. MS (ES!) m/z 1.073,4 (M+H)*.

EXEMPLO 149D

[01690]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[4- (hidroximetil)fenil]pirimidin-4-ilhmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-

[01691]A uma solução do Exemplo 149c (66 mg) em CH2Cl2 (0,66 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,66 ml). A mistura foi agitada durante 5 horas e concentrada a vácuo durante a noite. O material foi recolhido em tetra-hidrofurano (0,40 ml) e metanol (0,40 ml). À mistura, foi adicionada solução de hidróxido de lítio (1,0 M em H2O, 0,49 ml), e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Foi adicionada dimetilformamida, e a solução foi neutralizada com ácido trifluoroacético. A mistura de reação foi purificada em HPLC preparativa de Gilson (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, acetonitrila a 5 a 75% em água (ácido trifluoroacético a 0,1%)) para gerar o composto do título após liofilização. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,52 (s, 1H), 8,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,40-8,31 (m, 2H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,25-7,08 (m, 5H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J= 9,0, 2,9 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 5,2, 3,0 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,32-5,14 (m, 2H), 4,63-4,54 (m, 3H), 4,47 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 13,2, 8,5 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 17,0, 5,4 Hz, 1H), 3,38-2,82 (m, 9H), 2,78 (s, 3H), 2,73 (t, J= 5,0 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 903,4 (M+H)*.

EXEMPLO 150

[01692]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(4- hidroxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 150A

[01693](7R,16R,21S)-10-([2-(4-([terc-butil(dimetil) sililoxiXenil)pirimidin-4- illmetoxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil)-7,8,15,16-

tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7-carboxilato de terc-butila

[01694]O composto de titulação foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 149C substituindo o Exemplo 125B pelo Exemplo 149B. MS (ES!) m/z 1.059,4 (M+H)*.

EXEMPLO 150B

[01695]Ácido (7R,16R,21S)-10([2-(4-([terc-butil(dimetil) sililjoxiXfenil)pirimidin-4-il)metoxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxílico

[01696]A uma solução do Exemplo 150A (60 mg) em CH2Cl2 (0,60 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (0,60 ml). A mistura foi agitada durante 5 horas e concentrada a vácuo para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 1.003,7 (M+H)*.

EXEMPLO 150C

[01697]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(4- hidroxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01698]A uma solução do Exemplo 150B (57,2 mg) em CH2Cl2 (2 ml), foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 0,228 ml). A mistura foi agitada durante um dia. Foi adicionada dimetilformamida para dissolver o material. A mistura de reação foi purificada em HPLC preparativa de Gilson (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, acetonitrila a 5 a 75% em água (ácido triluoroacético a 0,1%)) para gerar o composto do título após liofilização. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 8,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,31-8,21

(m, 2H), 7,39 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,24-7,11 (m, 5H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,9 Hz, 3H), 6,82 (dd, J = 9,1, 2,9 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 5,2, 3,0 Hz, 1H), 5,67 (d, J=2,8 Hz, 1H), 5,19 (q, J = 15,1 Hz, 2H), 4,59 (q, J = 6,4 Hz, 1H)), 4,47 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 13,2, 8,5 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 17,0, 5,4 Hz, 1H), 3,44-2,81 (m, 9H), 2,78 (s, 3H), 2,74 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 889,3 (M+H)*.

EXEMPLO 151

[01699]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (hidroximetil)'fenil]pirimidin-4-il)metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 151A [01 700]((2-bromobenzil)oxi)(terc-butil)dimetilsilano

[01701]A uma solução de álcool 2-bromobenzílico (5,00 g), imidazol (4,00 g) e cloreto de terc-butildimetilsilila (4,43 g) em dimetilformamida (18 ml) a O ºC, foi adicionada, gota a gota, 4-dimetilaminopiridina (0,327 g) em dimetilformamida (2 ml). A mistura de reação foi agitada por um dia. A mistura foi diluída com água e extraída com éter. Os extratos combinados foram lavados com salmoura saturada, secos com Na2SO:, filtrados e concentrados a vácuo para se obter o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 7,58 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (ddt, J = 7,7, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (dddd, J = 8,1, 7,3, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).

EXEMPLO 151B

[01702]Ácido (2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)|Mmetil)fenil)borônico

[01703]Um frasco de 25 ml carregado com acetato de potássio (0,326 g) foi seco em estufa a 80 ºC a vácuo por 16 horas e resfriado sob nitrogênio gasoso. Foram adicionados — tetra-hidroxidiboro (0,298 g) e cloro[(triterc-butilfosfina)-2-(2- aminobifenil)]paládio(Il) (0,043 g), e a mistura foi evacuada a vácuo, preenchida novamente com nitrogênio e resfriada a O ºC. Uma solução do Exemplo 151A (0,50 g) em etileno glicol a 30% em metanol (4 ml) foi transferida por meio de cânula sob gás nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a O ºC por 30 minutos e temperatura ambiente por uma hora. A mistura foi resfriada bruscamente com 20 ml de salmoura e foi transferida para um funil de separação com 10 ml de água e 30 ml de acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (20 ml), seca com MgSO2, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel no sistema Analogix Intelliflash?ºº (eluindo com acetato de etila/heptanos a O a 10%) para gerar o composto do título. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 7,55-7,48 (m, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,20 (td, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). LC-MS (ESI) m/z 267,1 (M+H)*.

EXEMPLO 151C

[01704](2-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)fenil)pirimidin-4-il) metano!

[01705]Uma solução com agitação de (2-cloropirimidin-4-il)metanol (50 ma), Exemplo 151B (101 mg) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (40,0 mg) em tetra- hidrofurano (2,2 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1,30 ml) foi desgaseificada borbulhando gás nitrogênio através da mistura por meio de agulha de seringa por 10 minutos. A mistura foi agitada a 75 ºC durante a noite. A mistura foi diluída com água e foi extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel em um sistema AnaLogix IntelliFlash?ºº (eluindo com acetato de etila/hexanos a O a 40%) para gerar o composto do título. MS (ESI) m/z 331,2 (M+H)*.

EXEMPLO 151D

[01706](7R,16R,21S)-10-((2-[2-(([terc-butil(dimetil)sililJ|oxi>>metil)fenil]pirimidin- 4-ilhmetoxi)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Õmetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila

[01707]O composto do título foi preparado utilizando as condições descritas no Exemplo 149C, substituindo o Exemplo 151C pelo Exemplo 149B. MS (ESI) m/z

1.073,6 (M+H)*.

EXEMPLO 151E

[01708]Ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (hidroximetil)fenil]pirimidin-4-ilYmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01709]A uma solução do Exemplo 151D (64 mg) em diclorometano (0,66 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,66 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas, concentrada a vácuo e dissolvida em acetonitrila e N, N-dimetilformamida. A mistura de reação foi purificada em HPLC de Gilson prep (coluna Zorbax, C-18, 250 x 21,2 mm, acetonitrila a 5 a 75% em água (ácido trifluoroacético a 0,1%)) para gerar o composto do título após liofilização. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,51 (s, 1H), 8,95 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,97 (dd, J=7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59-7,48 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,1, 6,9 Hz, 1H), 7,25-7,12 (m, 5H), 6,94 (dd, J = 19,1, 8,7 Hz, 2H), 6,84 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 6,17 (dd, J= 5,2, 3,0 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,23 (q, J = 15,1 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,60 (q, J =6,5 Hz, 1H), 4,47 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 13,2, 8,5 Hz, 1H), 3,88 (dd, J=

17,1, 5,4 Hz, 1H), 3,43-2,84 (m, 9H), 2,79 (s, 3H), 2,74 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H). MS (ES!) m/z 903,4 (M+H)*.

EXEMPLO 152

[01710]ácido (7R,16R)-1-(4-fluorofenil)-10-f[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxílico; EXEMPLO 152A

[01711]4-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)tieno[2,3- dpirimidina

[01712]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 1161 substituindo o Exemplo 116G pelo Exemplo 116H. MS (ESI) m/z 383,0 (MH).

EXEMPLO 152B

[01713]4-(4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-S-il)-3,5-dimetil-2- nitrofenol

[01714]A uma solução do Exemplo 152A (903 mg) em ácido acético (8 ml) e diclorometano (8 ml) resfriado a O ºC foi adicionado ácido nítrico (90%, 0,111 ml) em ácido acético (4 ml). A mistura foi agitada a 0ºC durante 5 minutos. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco eluindo com acetato de etila em heptanos a 5 a 60% para fornecer o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, CDCI3) 5 ppm 10,17 (s, 1H), 8,89 (s, 1H),

7,30-7,20 (m, 2H), 7,09-6,98 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,95 (d, 3H). MS (ESI) m/z 427,9 (MH).

EXEMPLO 152C

[01715]5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-il)oxi)- 2,6-dimetil-3-nitrofenil)-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidina

[01716]A uma mistura do Exemplo 152B (806 mg), Exemplo 116K (1,22 g) e trifenilfosfina (984 mg) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi adicionado azodicarboxilato de di-terc-butila (864 mg) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 45 ºC durante 1 hora. Após resfriamento até em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco, eluindo com 100% de diclorometano. O composto de titulação contendo frações foi combinado e concentrado. O material bruto foi ainda purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco, eluindo com 5-60% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, CDCIa, 1:1 atropisômeros) 5 ppm 8,87 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,35-6,88 (m, 12H), 6,88-6,59 (m, 4H), 5,81 (m, 1H), 5,27-5,06 (m, 2H), 4,72 m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,75-3,57 (m, 2H), 3,48-3,27 (m, 2H), 2,01 (s, 1,5H), 1,91 (s, 4,5H). MS (ESI) m/z 868,1 (M+Na)*.

EXEMPLO 152D [01 717]6-(((R)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-il)oxi)-3- (4-cloro-6-(4-fluorofenil))tieno [2,3-a]pirimidin-5-il)-2,4-dimetilanilina

[01718]A uma mistura do Exemplo 153C (1,44 9) em ácido acético (6,8 ml), etanol (6,8 ml) e água (3,4 ml) foi adicionado pó de ferro (0,76 g) seguido por ácido clorídrico concentrado (10 gotas). A mistura foi aquecida a 90 ºC durante 30 minutos. A mistura foi diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (17 ml) Foi adicionado 4,4- (cloro(fenil)]metileno)bis(metoxibenzeno) (865 mg) seguido de NNdi isopropiletilamina (891 ul). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco, eluindo com 0-100% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (501 MHz, CDCI3, 1:1 atropisômeros) 5 ppm 8,83 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 4H), 7,30-7,16 (m, 8H), 6,99-6,90 (m, 1H), 6,86-6,78 (m, 4H), 6,78-6,62 (m, 2H), 5,96- 5,80 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,21-5,13 (m, 1H), 4,57-4,43 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,90- 3,70 (m, 8H), 3,46-3,35 (m, 2H), 1,80 (s, 6H). MS (ESI) m/z 838,0 (M+Na)*.

EXEMPLO 152E

[01719](R)-5-(4-((1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-il)oxi)- 2,6-dimetilfenil)-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-apirimidina

[01720]A uma solução do Exemplo 152D (518 mg) em tetra-hidrofurano (2,5 ml) resfriado a O ºC foi adicionado nitrito de terc-butila (2,54 ml) seguido por ácido fosfínico (1,389 ml) e óxido de cobre (1) (182 mg). A mistura foi agitada a O ºC durante minutos. Adicionaram-se nitrito de terc-butila adicional (1,27 ml) e óxido de cobre (1) 182 mg) e a mistura foi agitada a O ºC durante 15 minutos adicionais. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e diluída com acetato de etila (25 ml). A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco, eluindo com acetato de etila em heptanos a O a 50% para fornecer o composto do título. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) ppm 8,84 (s, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 4H), 7,29-7,15 (m, 5H), 6,87-6,70 (m, 8H), 5,87 (ddt, 1H), 5,29-5,11 (m, 2H), 4,62 (p, 1H), 4,03 (dt, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,41-3,30 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). MS (ESI) m/z 823,2 (M+Na)*.

EXEMPLO 152F

[01721]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2- il)oxi)-2,6-dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-aJpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)propanoato de (R)- etila

[01722]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 116M substituindo o Exemplo 116L pelo Exemplo 152E. RMN de *H (501 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,82 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,46-7,42 (m, 3H), 7,35-7,29 (m, 4H), 7,26-7,19 (m, 4H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 2H), 6,85-6,81 (m, 2H), 6,80-6,74 (m, 6H), 6,70-6,60 (m, 2H), 6,42 (d, 1H), 5,79 (ddt, 1H), 5,72-5,65 (m, 1H), 5,23-5,11 (m, 3H), 5,08 (dq, 1H), 4,66 (p, 1H), 4,17-4,04 (m, 2H), 3,95 (dt, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 3,70 (d, 2H), 3,38-3,30 (m, 2H), 3,06 (dd, 1H), 2,47 (dd, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,14 (t, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,16 (s, 3H), 0,13 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.325,3 (M+Na)*.

EXEMPLO 152G

[01723]2-((5-(4-(((S)-1-(aliloxi)-3-hidroxipropan-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil)-6-(4- fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5 -((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[01724]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 116N, substituindo o Exemplo 116M pelo Exemplo 152F. LC-MS (ESI) m/z 1.001,6 (M+H)*.

EXEMPLO 152H

[01725]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil)-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc-butildimetilsiíli)oxi)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)mnetoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[01726]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 1160, substituindo o Exemplo 116N pelo Exemplo 152G. RMN de '!H (400 MHz, CDCI3) ô ppm 8,84 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,32-7,20 (m, 4H), 7,16-7,04 (m, 2H), 7,03-6,92 (m, 2H), 6,76-6,58 (m, 4H), 6,40 (d, 1H), 5,86 -5,66 (m, 2H), 5,21-5,08 (m, 4H), 4,61 (p, 1H), 4,31 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,19-4,04 (m, 2H), 3,93-3,86 (m, 5H), 3,66-3,55 (m, 2H), 3,10 (dd, 1H), 2,51 (dd, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,15 (t, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,16 (s, 3H), 0,13 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1155,4 (M+H)*.

EXEMPLO 1521

[01727]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil)-6- (4-fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iN)metoxi)fenil)Dropanoato de (R)-etila

[01728]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 116P, substituindo o Exemplo 1160 pelo Exemplo 152H. LC/MS (ESI) m/z 1.041,6 (M+H)*.

EXEMPLO 152J

[01729](7R,16R)-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)- 20,22-dimetil-16-([(prop-2-en-1-il)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-

(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila

[01730]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 116Q, substituindo o Exemplo 116P pelo Exemplo 1521. RMN de *H (501 MHz, CDCI3) ô ppm 8,88 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,73-7,63 (m, 2H), 7,43 (ddd, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,96-6,88 (m, 3H), 6,75 (dd, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,95 (ddt, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,34 (da, 1H), 5,24 (dq, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,02 (q, 1H), 4,55-4,49 (m, 1H), 4,32- 4,09 (m, 5H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (dd, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,42 (d, 1H), 2,67 (dd, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,26 (t, 3H). MS (ESI) m/z 869,4 (M+H)*.

EXEMPLO 152K

[01731](7R,16R)-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno -7-carboxilato de etila

[01732]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 116R, substituindo o Exemplo 116Q pelo Exemplo 152J. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) ppm 8,88 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,75-7,60 (m, 2H), 7,48-7,36 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,10-7,01 (m, 2H), 6,97-6,89 (m, 3H), 6,79-6,72 (m, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,03-4,90 (m, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,34- 4,08 (m, 3H), 3,85-3,89 (m, 5H), 3,43 (dd, 1H), 2,67 (dd, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (t, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,27 (t, 3H). MS (ESI) m/z 829,3 (M+H)*.

EXEMPLO 152L

[01733](7R,16S)-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)- 20,22-dimetil-16-([(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-

[01734]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 1168, substituindo o Exemplo 116R pelo Exemplo 152K. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) ô ppm 8,88 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,92-7,79 (m, 2H), 7,75-7,62 (m, 2H), 7,43 (ddd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,24-7,15 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,98-6,88 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,85 (dd, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 5,01 (q, 1H), 4,46- 4,37 (m, 1H), 4,36-4,14 (m, 4H), 4,09 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,42 (dd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,26 (t, 3H). MS (ES!) m/z 983,4 (M+H)*.

EXEMPLO 152M

[01735](7R,16R)-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazina-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de etila

[01736]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 116T, substituindo o Exemplo 1168 pelo Exemplo 152L. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) ppm 8,88 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,75-7,63 (m, 2H), 7,49-7,37 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,93 (t, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,77-6,71 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,36-4,13 (m, 2H), 4,04 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,43 (d, 1H), 2,80-2,55 (m, 4H), 2,46 (s, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,46 (s, 3H) 1,26 (t, 3H). MS (ESI) m/z 911,5 (M+H)*.

EXEMPLO 152N

[01737]ácido (7R,16R)-1-(4-fluorofenil)-10-f[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-

eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico

[01738]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 116U, substituindo o Exemplo 116T pelo Exemplo 152M. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,81 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,50- 7,41 (m, 1H), 7,33-7,23 (m, 2H), 7,22-7,11 (m, 3H), 7,04 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,75 (dt, 2H), 6,18 (d, 1H), 5,79 (dd, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,93 (q, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,71-2,57 (m, 4H), 2,38-2,55 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,41 (s, 3H). MS (ESI) m/z 883,2 (M+H)*.

EXEMPLO 153

[01739]ácido (7R,16R,218S)-19-cloro-16-([(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]metil)- 1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 153A

[01740](7R,16R,21S)-19-cloro-16-[[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]Jmetil)-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il])metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]lindeno-7-carboxilato de etila

[01741]Um frasco de 4 ml foi carregado com o Exemplo 731 (60 mg), (S)-1,2- dimetilpiperazina (109 mg) e dimetilformamida (0,15 ml). O frasco foi capeado e agitado a 45 ºC por um dia. À mistura foram adicionados 2 ml de água. O precipitado obtido foi sonicado por alguns minutos, filtrado e lavado com 2 ml! de água. O material foi coletado e seco sob alto vácuo para fornecer o composto de titulação. LC/MS (ESI) m/z 945,4 (M+H)*.

EXEMPLO 153B

[01742]ácido (7R,16R,218)-19-cloro-16-([(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]metil)- 1-(4-fluorofenil)-10-f[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico

[01743]A uma solução do Exemplo 153A (50 mg) em tetra-hidrofurano (0,5 ml) e metanol (0,25 ml) foi lentamente adicionada uma solução de LiOH (1,0 M em H2O, 0,423 ml). A mistura foi agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi acidificada a 0 ºC com ácido acético e purificada em uma HPLC preparativa GilsonO (coluna Zorbax, C-18, 250 x 2,54 mm, 5 a 75% de acetonitrila em água (0,1% de TFA)) para fornecer o composto de titulação após liofiização. RMN de '*H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,89 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,47 (td, 1H), 7,25-7,12 (m, 6H), 7,06 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,15 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,17 (d, 2H), 4,57 (t, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,37 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,50-3,35 (m, 1H), 3,29-3,00 (m, 4H), 2,98-2,62 (m, 8H), 2,23 (s, 3H), 1,18 (d, 3H). MS (ESI) m/z 917,3 (M+H)*.

EXEMPLO 154

[01744]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-3,5,21a- triazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 154A [01 745](4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)carbamato de benzila

[01746]A uma solução de acetato de sódio em água (440 ml, 2M) foram adicionados 4-amino-3,5-dimetilfenol (17,5 g) e cloridrato de benzilcarbonato (89 g). A mistura foi agitada a 20 ºC durante 15 minutos. Foram adicionados tolueno (218 ml) e acetato de etila (218 ml) à mistura. A mistura foi agitada a 20 ºC durante 30 minutos. A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml), seca com Na2S0O:, filtrada, e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila 10:1 para 1:1) para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 7,49-7,34 (m, 5H), 6,49 (s, 1H), 6,28 (br s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,15 (s, 6H).

EXEMPLO 154B

[01747](3,5-dicloro-4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)carbamato de benzila

[01748]A uma solução do Exemplo 154A (15 g) em dimetilformamida (360 ml) foi adicionada 1-cloropirrolidina-2,5-diona (22 g). A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 18 horas, diluída com água (1 |) e filtrada. O bolo do filtro foi purificado por precipitação a partir de 500 ml de acetato de etila para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 7,47-7,27 (m, 5H), 6,25-5,84 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 2,30 (s, 6H).

EXEMPLO 154C

[01749](3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)carbamato de benzila

[01750]A uma solução de Exemplo 154B (20 g) em N, N-dimetilformamida (200 ml) foram adicionados K2CO;3 (16,2 g) e iodometano (3,68 ml) em porções. A mistura foi agitada a 15 ºC durante 18 horas, diluída com água (300 ml) e filtrada. O bolo do filtro foi lavado três vezes com éter metil-terc-butílico (3 x 50 ml), seco com sulfato de sódio e filtrado para fornecer o composto de titulação. RMN de '*H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 7,42 (br s, 5H), 6,17 (br s, 1H), 5,21 (br s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,30 (br s, 6H).

EXEMPLO 154D

[01751]3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetilanilina

[01752]Uma mistura do Exemplo 154C (10 g) e Pd/C (5,41 g) em metanol (250 ml) foi agitada sob atmosfera de H2 durante 12 horas a 15 ºC e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila 20:1 a 2:1) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 4,96 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,26-2,06 (m, 6H).

EXEMPLO 154E

[01753]5-bromo-4-cloro-6-((4-fluorofenil)etinil)pirimidina

[01754]A uma solução de 5-bromo-4,6-dicloropirimidina (25 g), 1-etinil-4- fluorobenzeno (13 g) e trietilamina (76 ml) em N N-dimetilformamida (200 ml) foram adicionados cobre (|) de iodeto (0,627 g) e cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II), dicloreto de (3,85 g) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 15 ºC durante 12 horas, diluída com água (800 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 800 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 x 800 ml), secos com Na2SO3, filtrados e concentrados para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,98 (d, 1H), 7,85-7,72 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 2H).

EXEMPLO 154F

[01755]4-(benziloxi)-5-bromo-6-((4-fluorofenil)etinil)pirimidina

[01756]A uma solução do Exemplo 154E (35 g) e carbonato de césio (54,9 g) em N .N-dimetilfformamida (200 ml) foram adicionados fenilmetanol (7 ml) e 2- metilpropan-2-ol (53,7 ml) em uma porção. A mistura foi agitada a 15 ºC durante 12 horas e foi filtrada. O filtrado foi diluído com água (500 ml) e extraído com acetato de etila (3 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 ml), secas com Na2SO:, filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila 100:1 a 10:1) para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido- des) 5 ppm 8,77-8,72 (m, 1H), 7,82-7,70 (m, 2H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,45-7,30 (m, 5H), 5,52 (s, 2H).

EXEMPLO 154G

[01757]4-(benziloxi)-5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)- BH-pirrolo[3,2-d]pirimidina

[01758])A um frasco de 500 ml seco no forno foi adicionado tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0) (3,41 g), fosfato de tripotássio (21 g) e diciclo- hexil(2',4' 6'-tri-isopropil-3,6-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il) fosfina (5,32 g) em dioxano (80 ml). A mistura foi purgada com N2 durante 10 minutos, agitada a 80 ºC durante 15 minutos e resfriada gradualmente para 25 ºC. À mistura do sistema catalisador ativado acima foi adicionada uma solução do Exemplo 154F (10 g) e Exemplo 154D (5,74 g) em dioxano purgado por nitrogênio (140 ml). A mistura resultante foi purgada com nitrogênio por 10 minutos, agitada a 120 ºC por 12 horas, diluída com água (200 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas com Na>2S0O:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila 30:1 a 1:1) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) à ppm 8,57 (s, 1H), 7,35-7,27 (m, 5H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,02 (br d, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,80 (s, 6H).

EXEMPLO 154H

[01759]5-(3,5-dicloro-4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)-5H- pirrolo[3,2-dapirimidin-4-o1l

[01760]A uma solução do Exemplo 154G (2 g) em diclorometano (20 ml) foi adicionado tribrometo de boro (2,17 ml) em diclorometano (20 ml) a -78 “C. A mistura foi agitada a 15 ºC durante 2 horas. A reação foi extinta por adição de solução saturada de NaHCOs; (25 ml) e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml), secas com Na2SO2, filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila 10:1 a 1:1) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 12,06-11,44 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,32-7,23 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 1,64 (s, 6H).

EXEMPLO 1541!

[01761]2,6-dicloro-4-(4-cloro-6-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[3,2-apirimidin-5-il)- 3,5-dimetilfenol

[01762]Uma solução do Exemplo 154H (2,5 g) em tricloreto de fosforil (20 ml!) foi agitada a 100 ºC por 3 horas e foi concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila (50 ml) e água (50 ml). A mistura foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas com Na2S0O:, filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila 20:1 a 0:1) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 10,53 (br s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,31-7,22 (m, 3H), 1,83 (s, 6H). MS (ESI) m/z 438 (M+H)*.

EXEMPLO 154J

[01763](R)-5-(4-((1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-il)oxi)- 3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-4-cloro-6-(4-fluorofenil)-SH-pirrolo[3,2-dpirimidina

[01764]A uma solução do Exemplo 1541 (165 mg), Exemplo 116K (246 mg) e Ph3P (198 mg) em tetra-hidrofurano (7 ml) foi adicionado diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-terc-butila (174 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 0-40% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 854,1 (M+H)*.

EXEMPLO 154K

[01765]2-((5-(4-((R)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2- il)oxi)-3),5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)-SH-pirrolo[3,2-dpirimidin-4-il)oxi)- 3-(5-((terc-butildimetilsilil) )Joxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iNmetoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[01766]A uma solução do Exemplo 154J (315 mg) e do Exemplo 68B (398 mg) em terc-butanol (3,5 ml) foi adicionado Cs2CO; (361 mg). A mistura foi agitada a 65 º durante 6 horas, diluída com acetato de etila, lavada com água/salmoura, seca com Na2SO:, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 0-66% de acetato de etila em heptanos durante 40 minutos para fornecer o composto de titulação.

EXEMPLO 154L

[01767]2-((5-(4-(((S)-1-(aliloxi)-3-hidroxipropan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)) 6-(4-fluorofenil)-SH-pirrolo[3,2-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)Dropanoato de (R)- etila

[01768]A uma solução do Exemplo 154K (212 mg) em diclorometano (2,5 ml) e metanol (2,5 ml) a 0 ºC foi adicionado ácido fórmico (2,7 ml). A mistura foi agitada a 0 ºC durante 2 horas, diluída com acetato de etila, e lavada com solução salina,

NaHCO; aquoso saturado e água. A camada orgânica foi seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 50 a 100% de acetato de etila em heptanos durante 40 minutos para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 1.053,4 (M+H)*.

EXEMPLO 154M

[01769]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)-S5H-pirrolo[3,2-a]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)Dropanoato de (R)- etila

[01770]A uma solução do Exemplo 154L (212 mg) em diclorometano (3 ml) foi adicionada trietilamina (0,084 ml) e cloreto de para-toluenossulfonil (77 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 22 horas e foi diretamente carregada num cartucho de 60 g de gel de sílica, eluindo com 0-70% de acetato de etila em heptanos durante 50 minutos para fornecer o composto de titulação.

EXEMPLO 154N

[01771]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)-S5H-pirrolo[3,2-a]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidina -4-il)metoxi)fenil)opropanoato de (R)-etila

[01772]Exemplo 154M (218 mg) em diclorometano (4 ml) em banho de gelo foi tratado com TBAF 1 M (fluoreto de tetra-N-butilamônio) (0,235 ml) em tetra- hidrofurano por 10 minutos. A mistura foi carregada num cartucho de 60 g de gel de sílica, eluindo com 0-70% de acetato de etila em heptanos durante 50 minutos para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 547,2 (M+H)?*.

EXEMPLO 1540

[01773](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-f[(prop-2-en-1-il)oxilmetil) - 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno) -6,14,17-trioxa -3,5,21a- triazaciclononadeca [1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila

[01774]A uma solução do Exemplo 154N (160 mg) em N N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado carbonato de césio (238 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 0-100% de acetato de etila em heptanos durante 40 minutos para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 920,5 (M+H)*.

EXEMPLO 154P

[01775](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-illmetoxi)-20, 22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-3,5,21a-triazaciclononadeca [1,2,3-ca]indeno-7- carboxilato de etila

[01776] Uma solução de Exemplo 1540 (110 mg) em tetra-hidrofurano (2 ml!) e metanol (1,3 ml) foi purgada com nitrogênio gasoso durante 10 minutos. (Ph3P).Pd (tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), 13,8 mg) e ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (46,6 mg) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e carregada em uma coluna C18, eluindo com 20-60% de acetonitrila em 0,1% de água TFA durante 40 minutos. As frações desejadas foram combinadas, alcalinizadas com solução aquosa saturada de NaHCO;3 e extraídas com diclorometano. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 880,3 (M+H)*.

EXEMPLO 154Q [01777T](7R,16S)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-f[(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-3,5,21a-triazaciclononadeca|[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de etila

[01778]A uma solução do Exemplo 154P (60 mg) em diclorometano (2 ml) foi adicionada trietilamina (0,033 ml) e cloreto de para-toluenossulfonil (39 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e carregada diretamente em um cartucho de 40 g de gel de sílica, eluindo com 0-70% de acetato de etila em heptanos durante 40 minutos para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 1034,5 (M+H)*.

EXEMPLO 154R

[01779](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil] - 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno) -6,14,17-trioxa-3,5, 21a- triazaciclononadeca [1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila

[01780]A uma solução do Exemplo 154Q (74 mg) em dimetilformamida (1 ml) foi adicionada 1-metilpiperazina (1,1 ml). A mistura foi agitada a 35 ºC por 3 dias, resfriada em banho de gelo e ácido acético (1,1 ml) foi adicionado gota a gota enquanto a temperatura foi controlada abaixo de 30 ºC. A mistura resultante foi purificada por RP HPLC num sistema ACCQPrep& HP125, eluindo com 25-80% de acetonitrila em solução aquosa de TFA a 0,1% durante 40 minutos para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 481,7 (M+H)2*.

EXEMPLO 154S

[01781]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-3,5,21a- triazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[01782]A uma solução do Exemplo 154R (40 mg) em tetra-hidrofurano (1,5 ml) e metanol (1,5 ml) foi adicionada gota a gota solução aquosa de LiOH a 1 M (1,1 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas, resfriada em banho de gelo e foi adicionado lentamente ácido acético (0,1 ml). A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um sistema ACCQPrep6 HP125, eluindo com 30 a 60% de acetonitrila em solução aquosa de TFA a 0,1% durante 40 minutos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds-) pom 5 8,89 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,47 (ddd, 1H), 7,24 (ddd, 2H), 7,24-7,11 (m, 4H), 7,06 (td, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,90 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,03 (p, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,56 (dd, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,24 (s, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,91 (qd, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,54 (s, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,24 (s, 1H), 0,89-0,82 (m, 1H) EXEMPLO 155

[01783]ácido (78,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-3,5,21a- triazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico;

[01784]O composto de titulação foi obtido durante a síntese do Exemplo 154S como um produto menor. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 9,52 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,47 (ddd, 1H), 7,25 (dd, 2H), 7,25- 7,17 (m, 2H), 7,20-7,11 (m, 2H), 7,05 (td, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,33 (dd,

1H), 6,00 (d, 1H), 5,24-5,13 (m, 3H), 4,30-4,24 (m, 1H), 4,22 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,95 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,81 (s, 3H).

EXEMPLO 156

[01785]ácido (7R,16R,218S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 156A

[01786](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-[(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxilato de etila

[01787]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 153A, substituindo (S)-1,2-dimetilpiperazina por 1,2,2-trimetilpiperazina. LC/MS (ESI) m/z 959,3 (M+H)*.

EXEMPLO 156B

[01788]ácido (7R,16R,218)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-20-metil-16-[(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[01789]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 153B, substituindo o Exemplo 153A pelo Exemplo 156A. RMN de '*H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,87 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,23-7,09 (m, 6H), 7,05 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,11 (dd,

1H), 5,69 (d, 1H), 5,25-5,00 (m, 2H), 4,56-4,44 (m, 2H), 4,31 (dd, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,91-2,81 (m, 2H), 2,45 (dd, 3H), 2,34 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,91 (s, 1H), 0,95 (s, 3H), 0,93 (s, 3H). MS (ESI) m/z 931,3 (M+H)*.

EXEMPLO 157

[01790]ácido (T7R,16R,21S)-19-cloro-10-([2-(4,4-difluorociclo-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 157A

[01791](2-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-il)pirimidin-4-il) metanol

[01792] A uma solução de (2-cloropirimidin-4-il) metanol (200 mg), 2-(4,4- difluorociclo-hex-1-en-1-i1)-4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (405 mg) e (PPh3)2PdCl2 (cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (11) dicloreto, 146 mg) em dioxano (12 ml) foi adicionado K2CO3 aquosa a 1 M (4,15 ml). A mistura foi aquecida num sintetizador de micro-ondas Biotage Initiator a 110 ºC durante 1 hora, resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca com Na2SO:, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 0-60% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 227,1 (M+H)*.

EXEMPLO 157B

[01793](7R,16R,21S)-19-cloro-10-([2-(4 ,4-difluorociclohex-1-en-1-il)pirimidin- 4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-614,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila

[01794]A uma solução do Exemplo 139E (20 mg), Exemplo 157A (11,89 mg) e Ph3P (trifenilfosfina, 13,78 mg) em tolueno (0,5 ml) em um banho de gelo foi adicionado azodicarboxilato de di-terc-butila (12,1 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e carregada num cartucho de 60 g de gel de sílica, eluindo com 0-8% de metanol em diclorometano para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 969,4 (M+H)*.

EXEMPLO 157C

[01795]ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-10-([2-(4,4-difluorociclo-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[01796]A uma solução do Exemplo 157B (18 mg) em diclorometano (1 ml) em banho de gelo foi adicionado lentamente ácido trifluoroacético (1 ml!). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 11 horas e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um sistema ACCQPrep& HP125, eluindo com 35-60% de acetonitrila em solução aquosa de TFA a 0,1% durante 40 minutos para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 9,42 (s, 1H), 8,75-8,65 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,15-7,04 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,83-6,71 (m, 2H), 6,08 (dd, 1H), 5,59 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,29 (dd, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,96 (s, 2H), 2,86-2,71 (m, 6H), 2,72 (s, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,40-2,29 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,14-2,06 (m, 1H). MS (ESI) m/z 913,4 (M+H)*.

EXEMPLO 158

[01797]ácido (7R,16R,218S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxipiridin- 3-il)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico

EXEMPLO 158A

[01798](2-(2-metoxipiridin-3-il)pirimidin-4-il) metanol

[01799]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157A, substituindo o 2-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-11)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano por (2 ácido metoxipiridin-3-il)borônico.

EXEMPLO 158B

[01800](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f([2-(2-metoxipiridin-3- i)pirimidin-4-il)metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila

[01801]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157B, substituindo o Exemplo 157A pelo Exemplo 158A.

EXEMPLO 158C

[01802]ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxipiridin- 3-il)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]lindeno-7-carboxílico

[01803]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157C, substituindo o Exemplo 157B pelo Exemplo 158B. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,93 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,24 -7,12 (m, 5H), 6,94 (dd, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,36 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,72 (s, 2H), 2,59 (s, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,24 (s, 1H). MS (ESI) m/z 904,0 (M+H)*.

EXEMPLO 159

[01804]ácido — (7R,16R,218)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-(2-metoxi-5"=— - [(trifluorometil)sulfanil]fenil)pirimidin-4-il)metoxi]-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 159A

[01805](3-bromo-4-metoxifenil)(trifluorometil)sulfano

[01806]Para um balão de fundo redondo de 100 ml foi adicionado 3-bromo-4- metoxibenzenotiol (1 gq), CH2Cl2 (10 ml) e uma entrada de nitrogênio. O balão foi arrefecido para -78 ºC e um CH2Cl2 (10 ml) de 3,3-dimetil-1-(trifluorometil)-1,2- benzodioxol (1,657 g) foi adicionado através de uma seringa. A reação foi agitada por 16 horas. Os solventes foram removidos e o resíduo foi purificado em um sistema de cromatografia Biotage& Isolera One usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSepO gold com 120 g de eluição com 10-50% de acetato de etila em heptanos para obter o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm & 7,92 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 3,93 (s, 3H). RMN de *º*F (376 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm -43,11.

EXEMPLO 159B

[01807]Ácido (2-metoxi-5-((trifluorometil)tio)fenil)borônico

[01808]A um balão de fundo redondo de 50 ml foi adicionado o Exemplo 159A (1,02 g) sob argônio, acetato de potássio (0,697 g), ácido hipodibórico (0,637 g) e etileno glicol/metanol (30 v/v%, 15 ml). A reação foi aspersa com argônio por 20 minutos e foi adicionado cloro[4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilina-2-(2'- aminobifenil)] paládio (11) (0,091 g). Após conversão completa, como determinado por TLC, a reação foi extinta com água e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado em um sistema de cromatografia Biotage&O

Isolera One usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSepO gold com 80 g de eluição com 50% de acetato de etila em heptanos para obter o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 7,78 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 2H).

EXEMPLO 159C

[01809](2-(2-metoxi-5-((trifluorometi|)tio)fenil)pirimidin-4-il) metano!

[01810]A um frasco de micro-ondas de 20 ml foi adicionado (2-cloropirimidin- 4-il) metanol (0,12 9), Exemplo 159B (0,23 g), carbonato de césio (0,541 g) e 1,4- dioxano/água (3/1, 8,3 ml). O frasco foi lavado com nitrogênio durante 15 minutos, e adicionou-se Pd(Ph3)a(tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), 0,019 g). O frasco foi aquecido em um iniciador Biotage& mais micro-ondas a 120 ºC por 15 minutos. À mistura bruta foi repartida com acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes, seca com MgSO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em um sistema de cromatografia Biotage& Isolera One usando uma coluna de 80 g de gel de sílica Teledyne Isco RediSepO gold, eluindo com 5% de metanol em diclorometano para obter o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,87 (d, 1H), 7,91-7,71 (m, 2H), 7,53 (dt, 1H), 7,36-7,23 (m, 1H), 5,67 (t, 1H), 4,60 (dd, 2H), 3,83 (s, 3H). MS (DCI) m/z 317,0 (M+H)*.

EXEMPLO 159D

[01811](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-(2-metoxi-5- [(trifluorometil)sulfanil]fenil)pirimidin-4-il) metoxi]-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[01812]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139F, substituindo o Exemplo 139D pelo Exemplo 159C. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado em um sistema de cromatografia BiotageO Isolera One usando uma coluna de 24 g de gel de sílica Teledyne Isco RediSepO& gold, eluindo com 10% de metanol em diclorometano para obter o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,96 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,34 (d, H), 7,26-7,05 (m, 6H), 7,00-6,88 (m, 2H), 6,86-6,78 (m, 2H), 6,07 (dd, 1H), 5,55 (d, 1H), 5,30-5,11 (m, 2H), 4,54 ,38 (m, 2H), 4,33 (dd, 1H), 3,94—- 3,88 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 1H), 2,81 (d, 1H), 2,55 (d, 1H), 2,29 (d, 8H), 2,10 (s, 3H), 1,00 (s, 9H). MS (ESI) m/z 1059,0 (M+H)*.

EXEMPLO 159E

[01813]ácido (7R,16R,218S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-(2-metoxi-5- [(trifluorometil)sulfanilYfenil)pirimidin-4-il)metoxi]-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[01814]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 159D. A mistura de reação bruta foi neutralizada com bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado em um sistema de cromatografia Biotage& Isolera One usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSepO gold com 12 g de eluição com 10% de metanol em diclorometano para obter o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,89 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,16 (d, 4H), 7,10 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,74-6,63 (m, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,27- 5,10 (m, 2H), 4,63 (q1H), 4,53 (dd, 1H), 4,27 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84-3,78 (m, 1H), 2,81 (dd, 1H), 2,64-2,52 (m, 2H), 2,46-2,22 (m, 8H), 2,13 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.003,1 (M+H)*.

EXEMPLO 160

[01815]ácido (7R,16R,218)-19-cloro-1-(4-fluorofenil) -20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-f[2-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)pirimidin-4- illmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico; EXEMPLO 160A

[01816]4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila

[01817]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157A, substituindo o 2-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-i1)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila.

EXEMPLO 160B

[01818](7R,16R)-10-((2-[1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il] pirimidin-4-ilYmetoxi)-19 -cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[01819]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157B, substituindo o Exemplo 157A pelo Exemplo 160A.

EXEMPLO 160C

[01820](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil] — -10-1[2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)pirimidin-4-illmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]lindeno-7-carboxilato

[01821]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157C, substituindo o Exemplo 157B pelo Exemplo 160B.

EXEMPLO 160D

[01822]ácido (7R,16R,218S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil) -20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-([2-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)pirimidin-4- illmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]Jindeno-7-carboxílico

[01823]A uma solução do Exemplo 160C (30 mg) em metanol (1 ml) e diclorometano (0,5 ml) foi adicionado lentamente ácido acético (0,042 ml) e formaldeído (37% em água, 0,02 ml). A mistura foi agitada durante 10 minutos e foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (4,6 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um sistema ACCQPrep& HP125, eluindo com 15-60% de acetonitrila em solução aquosa de TFA a 0,1% durante 40 minutos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 9,92 (br, 1H), 9,52 (br, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,17 -7,04 (m, 5H), 6,90 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,08 (dd, 1H), 5,61 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,30 (dd, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,85-3,72 (m, 2H), 3,66-3,49 (m, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,80 (s, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,65 (s, 2H), 2,14 (s, 3H). MS (ES!) m/z 892,2 (M+H)*.

EXEMPLO 161

[01824]ácido (7R,16R,218S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil) -16-([4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il]jmetil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

EXEMPLO 161A

[01825](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-([4-(2-hidroxietil)piperazin- 1-illmetil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de etila

[01826] A uma solução do Exemplo 731 (150 mg) em dimetilformamida (450 ul) foi adicionada trietilamina (173 ul) e 2-(piperazin-1-il) etan-1-01 (156 mg) e a mistura de reação foi agitada por 40 horas a 45 ºC. A reação foi diluída com acetato de etila e a fase orgânica foi lavada três vezes com água. A fase aquosa foi extraída quatro vezes com acetato de etila e duas vezes com diclorometano. A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em um sistema Waters Acquity, utilizando uma coluna C18, 21,2 x 150 mm 5 um (Phenomenex6O) e eluindo com 10- 100% de acetonitrila em 0,1% de ácido fórmico em água por 12 minutos para fornecer o composto de titulação. MS (DCI) m/z 961,8 (M+H)*.

EXEMPLO 161B

[01827]ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil) -16-1[4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il]metil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-20-metil- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[01828]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 161A o Exemplo 82A no Exemplo 82B. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,89 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,20 (m, 6H), 7,08 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,15 (dd, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,45 (dd, 2H), 4,60 (m,

1H), 4,45 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,90 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,25 (s, 3H).

EXEMPLO 162

[01829]ácido (7R,16R,218)-19-cloro-1-(4-fluorofenil) -16-([4-(3- hidroxipropil)piperazin-1-il]|metil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-20-metil- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 162A

[01830](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-[[4-(3- hidroxipropil)piperazin-1-il]metil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila

[01831] O composto de titulação foi preparado substituindo 3-(piperazin-1- il)propan-1-ol por 2-(piperazin-1-il)etan-1-01 no Exemplo 161A. MS (DCI) m/z 975,8 (M+H)*.

EXEMPLO 162B

[01832]ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil) -16-([4-(3- hidroxipropil)piperazin-1-il]|metil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-20-metil- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[01833]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 162A o Exemplo 82A no Exemplo 82B. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,89 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,20 (m, 6H), 7,09 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,15 (dd, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,18 (dd, 2H), 4,61 (m,

1H), 4,48 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,92 (m, 2H).

EXEMPLO 163

[01834]ácido (7R,16R,218)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(f4-[(3S)-3- hidroxibutil]piperazin-1-il)metil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20-metil- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 163A

[01835]4-Metilbenzenossulfonato de (S)-3-hidroxibutila

[01836]Para (S)-(+)-1,3-butanodiol (0,5 g) em diclorometano (10 ml) foi adicionado 4-dimetilaminopiridina (0,015 g) e trietilamina (2,320 ml). A mistura de reação foi resfriada para -10 ºC e cloreto de para-toluenossulfonila foi acrescentado (1,269 g) e a mistura resultante foi deixada a agitar a O ºC de um dia para o outro. À mistura foi diluída com 50 ml de diclorometano e 50 ml de água e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação do resíduo por cromatografia flash eluindo com 20-50% de acetato de etila em ciclo- hexano forneceu o composto em epígrafe. RMN de *H (300 MHz, CDCI3) à ppm 7,80 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 4,24 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,19 (d, 3H).

EXEMPLO 163B

[01837]4-(3-hidroxibutil)piperazina-1-carboxilato de (S)-benzila

[01838]Uma solução de piperazina-1-carboxilato de benzila (1.039 mg) e Exemplo 163A (768 mg) em acetonitrila (15 ml) foi aquecida a 60 ºC por 24 horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash,

eluindo com 0-10% de metanol em acetato de etila, forneceu o composto de titulação. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,35 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,17 (d, 3H).

EXEMPLO 163C

[01839](S)-4-(piperazin-1-il)butan-2-ol

[01840]A uma solução do Exemplo 163B (493 mg) em metanol (20 ml) foi cuidadosamente adicionado paládio a 10% em carbono (90 mg) e a mistura de reação foi agitada sob 1 atmosfera de hidrogênio por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e o Pd foi lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (300 MHz, CDCI3) 5 ppm 3,96 (m, 1H), 2,78 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,17 (d, 3H).

EXEMPLO 163D

[01841](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-((4-[(3S)-3- hidroxibutil]piperazin-1-ilkmetil)-10-f[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-illmetoxi)-20-metil- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila

[01842] O composto de titulação foi preparado substituindo o Exemplo 163C por 2-(piperazin-1-il)etan-1-01 no Exemplo 161A. MS (ESI) m/z 989,9 (M+H)*.

EXEMPLO 163E

[01843]ácido (7R,16R,218S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-((4-[(3S)-3- hidroxibutil]piperazin-1-ilkmetil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-illmetoxi)-20-metil- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[01844]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 163D o Exemplo 82A no Exemplo 82B. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,91 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,20 (m, 6H), 7,09 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,18 (dd, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).

EXEMPLO 164

[01845]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[4- (hidroximetil)'fenil]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 164A

[01846](R)-2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan- 2-il)oxi)))-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)-3- (2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)oropanoato de terc-butila

[01847]Exemplo 116L (14,7 g), Exemplo 136D (8,52 g) e carbonato de césio (11,01 g) foram adicionados a um balão de três gargalos equipado com um agitador aéreo e 2,2 g de esferas de vidro de 4 mm foi adicionado terc-butanol (145 ml)e a mistura foi aquecida a 65 ºC durante 3 horas. Foi adicionado carbonato de césio adicional (5,50 g) e a reação foi agitada a 65 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada e foi diluída com acetato de etila (300 ml). A solução resultante foi filtrada através de terra de diatomáceas e lavada com 200 ml de acetato de etila. A mistura foi concentrada, retomada em tolueno e purificada por cromatografia em gel de sílica usando 10 a 30% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 1.293,3 (M+H)*.

EXEMPLO 164B

[01848](R)-2-((5-(4-((S)-1-(aliloxi)-3-hidroxipropan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5-((terc- butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de terc-butila

[01849]O Exemplo 164A (17,11 g) em diclorometano (65 ml) e metanol (65 ml!) foi arrefecido a 0 ºC. Foi adicionado ácido fórmico (38 ml) e a solução foi agitada durante 15 minutos a O ºC. A mistura foi adicionada lentamente a 1 | de bicarbonato de sódio aquoso saturado e agitado vigorosamente. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 500 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos com Na2SO:, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando 10 a 30% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 988,9 (M+H)*.

EXEMPLO 164C

[01850]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5-((terc- butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila

[01851]O Exemplo 164B (13,04 g) foi dissolvido em diclorometano (125 ml) e a mistura foi resfriada a O ºC. Cloreto de para-toluenossulfonilo (3,77 g), e 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (2,95 g) foram adicionados, e a reação foi agitada a 0 ºC durante 30 minutos. A mistura foi diluída com 55 ml! de diclorometano, e arrefecida de modo brusco com 55 ml! de NHaCI aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secas com Na2S0O:, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando 10-25% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 1.145,1 (M+H)*.

EXEMPLO 164D

[01852]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5- hidroxifenil)propanoato de (R)-terc-butila

[01853]Ao Exemplo 164C (14,15 g) em tetra-hidrofurano (120 ml) foi adicionado ácido acético (0,779 ml) e fluoreto de tetrabutilamônio (13,60 ml, 1 Mem tetra-hidrofurano). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos. A mistura foi extinta com 20 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi diluída com 20% de acetato de etila/heptanos (150 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secas com Na2S0O:, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando 10-50% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,90 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,30 (m, 7H), 7,21 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,20 (t, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,21 (s, 9H). MS (ES!) m/z 1.030,7 (M+H)*.

EXEMPLO 164E

[01854](7R,16R)-10-(benziloxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-([(prop-2-en-1-il)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7-carboxilato de terc- butila

[01855]Ao Exemplo 164D (11,88 g) em N,N-dimetilformamida (1.160 ml) foram adicionados carbonato de césio (18,79 g), e a reação foi agitada por 2 horas. À mistura foi vertida em água (3.600 ml) e a solução aquosa foi extraída com acetato de etila (4 x 300 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 800 ml) e salmoura (500 ml), secos com Na 2SO:, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando 10-50% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação: RMN de 'H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,75 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,20 (m, 4H), 6,90 (m, 2H), 5,98 (m, 1H), 5,92 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,02 (q, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,51 (dd, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,09 (s 9H). MS (ESI) m/z 857,0 (M+H)*.

EXEMPLO 164F

[01856](7R,16R)-10-(benziloxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-16- (hidroximetil)-20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[01857]Uma solução do Exemplo 164E (8,75 g) em tetra-hidrofurano (120 ml) e metanol (80 ml) foi desgaseificada e lavada com nitrogênio três vezes. Foram adicionados tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,179 g) e 1,3-dimetilpirimidina- 2,4,6(1H,3H,5H)-triona (3,98 g), e a solução foi desgaseificada e lavada com nitrogênio uma vez. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. Adicionou- se ácido pirrolidina-1-carboditioico, sal de amônia (0,251 g) como um eliminador de paládio, e a reação foi agitada por 30 minutos. Foi adicionado acetato de etila (100 ml) e a mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas, lavando com mais acetato de etila. O material em bruto foi concentrado e utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ES!) m/z 819,2 (M+H)*.

EXEMPLO 164G

[01858](7R,16S)-10-(benziloxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 164[(4-metilbenzeno-1-sulfonilo)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-

(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila

[01859]O Exemplo 164F (8,09 g) em diclorometano (95 ml) foi resfriado a O ºC. À mistura foi adicionado cloreto de para-toluenossulfonila (4,9 g) e 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (3,9 g). A reação foi agitada a O ºC por 1 hora. A mistura foi diluída com 50 ml de diclorometano, e arrefecida de modo brusco com 50 ml de NHaCI aquoso saturado. Foi adicionada água (50 ml) e as camadas foram separadas. À camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S0O:, filtrada, e concentrada. O material em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando 10-35% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 971,2 (M+H)*.

EXEMPLO 164H

[01860](7R,16R)-10-(benziloxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila

[01861]A uma solução ambiente do Exemplo 164G (2,98 g) em N.N- dimetilformamida (10 ml) foi adicionada 1-metilpiperazina (10,20 ml). A reação foi aquecida a 40 ºC por 24 horas. Foi adicionada 1-metil-piperazina adicional (2 ml) e a reação foi aquecida a 35 ºC de um dia para o outro. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e os solventes foram removidos por evaporação rotativa. O material em bruto foi arrefecido num banho de gelo, agitado e diluído sequencialmente com acetato de etila (100 ml) e água (100 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional (2 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 100 ml), secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com tolueno (5 ml) e foi purificado por MPLC de fase normal (Biotage Isolera, 100 g Biotage Ultra coluna de SiO>), eluindo com um gradiente de 0-6% de metanol em diclorometano para fornecer o composto de titulação. RMN de '*H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm à 8,74 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,90 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,02 (q, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,48 (m, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,30 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,09 (s, 9H). MS (ESI) m/z 899,4 (M+H)*.

EXEMPLO 164!

[01862](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-hidroxi-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[01863]Exemplo 164H (1,943 g) em tetra-hidrofurano (11 ml) foi adicionado a 5% de Pd/C (1,801 g) em um reator de pressão Barnstead Hast C de 20 ml. O reator foi purgado com gás argônio. A mistura foi agitada a 1.600 rom sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 25 ºC. Após 17,3 horas, a reação foi ventilada. A mistura foi filtrada através de um funil de filtro com uma frita de polietileno empacotada com terra de diatomáceas. A mistura foi concentrada e o material bruto foi retomado em éter e uma pequena quantidade de diclorometano. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas, lavada com éter e depois diclorometano. O solvente foi removido num evaporador rotativo e o resíduo foi colocado em alto vácuo de um dia para o outro para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfócido-ds) ppm 59,11 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,67 (m, 2H), 5,96 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,69

(m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,22- 2,50 (m, 9H), 2,18 (s, 6H), 1,88 (s, 3H), 1,09 (s, 9H). MS (ESI) m/z 811,2 (M+H)*.

EXEMPLO 164J

[01864](7R,16R)-10-((2-[4-(([terc-butil(dimetil)silijoxi>metil)fenillpirimidin-4- ilkmetoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de terc-butila

[01865]A uma solução fria (0 ºC) do Exemplo 149B (110 mg), o Exemplo 164|I (100 mg) e trifenilfosfina (92 mg) em tolueno foi adicionado diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-terc-butila (90 mg). O banho frio foi removido e a reação foi agitada de um dia para o outro. Adicionaram-se trifenilfosfina adicional (92 mg) e diazeno-1,2- dicarboxilato de (E)-di-terc-butila (90 mg) e a reação foi agitada por mais 3 horas. À mistura foi purificada diretamente por cromatografia em gel de sílica (BiotageO Isolera, coluna de 10 g de gel de sílica), eluindo com um gradiente de 0-6% de metanol em diclorometano para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 1.121,2 (M+H)*.

EXEMPLO 164K

[01866]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[4- (hidroximetil)fenil]pirimidin-4-ilhmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[01867]A uma solução ambiente do Exemplo 164J (80 mg) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml) e a reação foi agitada por 3 horas. À reação foi adicionado ácido trifluoroacético adicional (0,5 ml) e a reação foi agitada por mais 2,5 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 ml) e metanol (1 ml). Foi adicionada solução aquosa de hidróxido de lítio (1M) até o pH estar próximo de 9. A reação foi agitada por 20 minutos. A reação foi acidificada com ácido trifluoroacético e a maior parte do tetra- hidrofurano foi removida por evaporação rotativa. A mistura foi diluída com N,N- dimetilformamida (- 3 ml) e a solução foi purificada por cromatografia líquida de alta pressão preparativa em fase reversa (Gilson& PLC 2020, coluna PhenomenexO Luna'" C18 250 x 50 mm) eluindo com um gradiente de 5-85% de acetonitrila em água contendo 0,1% v/v de ácido trifluoroacético. As frações contendo o produto foram liofilizadas para fornecer o composto de titulação. RMN de 'H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô pom 9,42 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,49-8,26 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,22-7,12 (m, 5H), 6,92 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,39-5,17 (m, 3H), 4,95 -4,89 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,51—,41 (m, 2H), 3,68- 3,62 (m, 2H), 3,23-2,79 (m, 9H), 2,48-2,41 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z 951,4 (M+H)*.

EXEMPLO 165

[01868]ácido (7R,16R)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 165A

[01869]4-metoxi-2,6-dimetilbenzaldeído

[01870]A uma suspensão de 4-hidroxi-2,6-dimetilbenzaldeído (3 g) em acetonitrila (44 ml) em temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio (3,3 g) seguido por sulfato de dimetil (2,9 ml), e a reação foi agitada de um dia para o outro. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água duas vezes e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de Teledyne Isco CombiFlashê& Rf + 40 g gol de gel de sílica eluindo com 0-20% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 10,47 (s, 1H), 658 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,60 (s, 6H).

EXEMPLO 165B

[01871](E)-2-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)acrilonitrila

[01872]2-(4-Fluorofenil) acetonitrila (3 g), Exemplo 165A (3 g) e carbonato de potássio (3 g) foram aquecidos a 70 ºC em metanol (37 ml). Após 4 horas, a reação foi resfriada em temperatura ambiente e vertida em água. Deixou-se a mistura agitar durante 20 minutos. O material foi filtrado, lavado com água e depois heptanos. O material foi seco sob vácuo para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,71-7,63 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,20-7,11 (m, 2H), 6,67 (s, 2H), 3,81 (s, 3H) 2,32 (s, 6H).

EXEMPLO 165C

[01873]4-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-1H-pirrole-2-carboxilato de etila

[01874]A uma solução do Exemplo 165B (4,2 g) e 2-isocianoacetato de metila (3,0 ml) em tetra-hidrofurano (74 ml) foi adicionada uma solução de terc-butóxido de potássio (30,0 ml, 1M em tetra-hidrofurano) a 0 ºC e a reação foi deixado agitar de um dia para o outro em temperatura ambiente. A reação foi vertida em água e foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlashO Rf + 120 g de gel de sílica de gold eluindo com 0-25% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 12,06 (bs, 1H), 7,42 (d,

1H), 7,10-7,01 (m, 2H), 7,00-6,91 (m, 2H), 6,63 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 1,85 (s, 6H).

EXEMPLO 165D

[01875]ácido 4-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-1H-pirrole-2- carboxílico

[01876]A uma solução do Exemplo 165C (2 g) em tetra-hidrofurano (17 ml) em temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (2 gd) em água (17 ml) e a reação foi agitada a 65 ºC por 3 dias. A reação foi resfriada e tratada com HCl aquoso a 2 M até ácido. A mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlashO Rf + 40 g de gel de sílica de gold, eluindo com 5-55% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 11,90 (bs, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,09-7,00 (m, 2H), 6,99- 6,90 (m, 2H), 6,62 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,87 (s, 6H).

EXEMPLO 165E

[01877]4-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-1H-pirrole-2- carboxamida

[01878]A uma solução do Exemplo 165D (1,6 g) em N N-dimetilformamida (24 ml) sob resfriamento em banho-maria foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (0,78 g) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (1,1 g) e a reação foi agitada por 30 minutos. A esta solução foi adicionado hidróxido de amônio (28 ml) e a reação foi agitada de um dia para o outro. A reação foi diluída com água e foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de Teledyne Isco CombiFlashê Rf + 80 g de gel de sílica de gold eluindo com 10-70% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 11,81 (bs, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,09-7,02 (m, 2H), 7,01-6,90 (m, 2H), 6,79 (s, 2H), 4,99 (si, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,92 (s, 6H).

EXEMPLO 165F.

[01879]1-(2,2-dimetoxietil)-4-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-1H- pirrol-2-carboxamida

[01880]A uma solução do Exemplo 165E (1,6 g) em N N-dimetilformamida (24 ml) foi adicionado 2-bromo-1,1-dimetoxietano (1,1 ml) e carbonato de césio (2,3 g) e a reação foi agitada a 90 ºC de um dia para o outro. A reação foi resfriada e diluída com acetato de etila, água e hidróxido de amônio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e depois com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto de titulação que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional e assumindo completa conversão.

EXEMPLO 165G

[01881]7-(4-fluorofenil)-8-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)pirrolo[1,2-a]pirazin- 1(2H)-ona

[01882]A uma solução do Exemplo 165F (2 g) em diclorometano (20 ml) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (2,4 ml) e a reação foi agitada vigorosamente. Após 3 horas, a reação foi diluída com água e bicarbonato de sódio aquoso saturado com cuidado. A camada aquosa foi extraída com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna

Teledyne Isco CombiFlash& Rf + 120 g de gel de sílica de gold eluindo com 15-80% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 10,24 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,14- 6,97 (m, 4H), 6,62 (s, 2H), 6,59-6,52 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,85 (s, 6H).

EXEMPLO 165H

[01883] 1-cloro-7-(4-fluorofenil)-8-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)pirrolo[1,2- alpirazina

[01884]A uma solução do Exemplo 165G (1,1 g) em tolueno (10 ml) foi adicionada N N-di-isopropiletilamina (0,55 ml) seguida por oxicloreto de fósforo (0,57 g), e a reação foi aquecida a 110 ºC de um dia para o outro. A reação foi resfriada até em temperatura ambiente e foi deitada em uma mistura de bicarbonato de sódio aquoso saturado/água/acetato de etila e a mistura foi agitada rapidamente. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado e depois com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlashO Rf + 40 g de gel de sílica de gold, eluindo com 0-25% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,35-8,30 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,15-7,06 (m, 2H), 6,70 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,84 (s, 6H).

EXEMPLO 1651

[01885]4-(1-cloro-7-(4-fluorofenil)pirrolo[1,2-a]pirazin-8-il)-3,5-dimetilfenol

[01886]A uma solução do Exemplo 165H (0,52 g) em diclorometano (9 ml) a 0 ºC foi adicionado tribrometo de boro (4,1 ml, 1M em diclorometano) gota a gota, e a reação foi agitada a O ºC por 15 minutos antes de ser aquecido em temperatura ambiente. Após uma hora, a reação foi resfriada a 0 ºC, extinta com metanol e diluída com cloreto de amônio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio saturado, filtradas e concentradas para fornecer o composto de titulação, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

EXEMPLO 165J

[01887]2,6-dicloro-4-(1,6-dicloro-7-(4-fluorofenil)pirrolo[1,2-a]pirazin-8-i1)-3,5- dimetilfeno!

[01888]A uma suspensão do Exemplo 1651 (500 mg) em diclorometano (3,4 ml) a O ºC foi adicionado cloreto de sulfuril (360 ul) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. A reação foi resfriada a O “ºC, extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlashO& Rf + 40 g de gel de sílica de gold eluindo com 0-25% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 9,92 (s |, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,26-7,16 (m, 4H), 1,92 (s, 6H).

EXEMPLO 165K

[01889](R)-8-(4-((1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-il)oxi)- 3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-1,6-dicloro-7-(4-fluorofenil)pirrolo[1,2-a]pirazina

[01890]A uma solução do Exemplo 165J (520 mg) e Exemplo 116K (860 mg) em tetra-hidrofurano (11 ml) foi adicionada trifenilfosfina (580 mg) seguida de azodicarboxilato de di-terc-butila (500 mg) e a reação foi aquecida a 45 ºC por 1 hora. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco CombiFlash& Rf + 40 g de gold eluindo com diclorometano para dar um resíduo que foi posteriormente purificado por MPLC de fase normal em um Teledyne Isco CombiFlash& Rf + 80 g de coluna de gel de sílica de gold eluindo com O a 30% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,34 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40-7,03 (m, 12H), 6,89-6,78 (m, 4H), 5,77-5,63 (m, 1H), 5,15-4,98 (m, 2H), 4,53-4,43 (m, 1H), 3,88-3,78 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,69-3,61 (m, 2H), 3,44- 3,35 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,93 (s, 3H).

EXEMPLO 165L

[01891](R)-8-(4-((1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-il)oxi)- 3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-cloro-1-fluoro-7-(4-fluorofenil)pirrolo[1,2-a]pirazina

[01892]Ao Exemplo 165K (600 mg) e fluoreto de césio (260 mg) foi adicionado dimetilsulfóxido (3,4 ml) e a reação foi aquecida a 110 ºC por 4,5 horas. A reação foi resfriada até em temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada.O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal sobre uma coluna de gel de Rf + 40 g de sílica gold Teledyne Isco CombiFlash€& eluindo com O a 30% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,27 (dd, 1H), 7,41-7,31 (m, 3H), 7,30-7,13 (m, 9 H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,86 -6,77 (m, 4H), 5,77-5,63 (m, 1H), 5,12-4,98 (m, 2H), 4,51-4,41 (m, 1H), 3,89-3,78 (m, 2H), 3,74-3,59 (m, 8H), 3,46-3,36 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,93 (s, 3H).

EXEMPLO 165M

[01893]2-acetoxi-3-(5-hidroxi-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iNmetoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[01894]A uma solução Exemplo 68A (750 mg) em tetra-hidrofurano (12 ml) a 0 ºC foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1,3 ml, 1 M em tetra-hidrofurano) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. A reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e depois com água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlashO Rf + 24 g de gel de sílica de gold eluindo com 20-70% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,00 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,49- 7,43 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (dt, 1H), 6,67-6,60 (m, 2H), 5,20-5,09 (m, 3H), 4,08 (q, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,11 (t 3H).

EXEMPLO 165N

[01895]2-acetoxi-3-(2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)-5-((tetra-hidro- 2H-piran-2-il)oxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[01896]A uma solução do Exemplo 165M (570 mg) em diclorometano (1,2 ml) foi adicionado 3,4-di-hidro-2H-pirano (1,3 ml) e ácido para- toluenossulfônico mono- hidratado (46 mg), e a reação foi agitada por 24 horas. A reação foi vertida em bicarbonato de sódio aquoso saturado, lavando com acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes, e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne |sco CombiFlashO Rf + 24 g de gel de sílica de gold eluindo com 15-65% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-de) 5d ppm 8,95-8,89 (m, 1H), 7,60-7,51 (m, 2H), 7,50-7,43 (m, 1H),

7,20-7,13 (m, 1H), 7,10-7,02 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6,95-6,86 (m, 2H), 5,38-5,29 (m, 1H), 5,26-5,12 (m, 3H), 4,13-4,01 (m, 2H), 3,83-3,71 (m, 4H), 3,56-3,47 (m, 1H), 3,31-3,23 (m, 1H), 3,13-3,02 (m, 1H), 2,06-2,00 (m, 3H), 1,94-1,44 (m, 6H), 1,15-1,05 (m, 3H).

EXEMPLO 1650

[01897]2-hidroxi-3-(2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-5-((tetra-hidro- 2H-piran-2-il)oxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[01898]A uma solução do Exemplo 165N (580 mg) em etanol (2,1 ml foi adicionado etóxido de sódio (19,6 ul, 21% em peso), e a reação foi agitada por 1 hora. O etanol foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi retomado em acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de Teledyne Isco CombiFlashO& Rf + 24 g de gel de sílica de gold eluindo com 15-80% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação como uma mistura de diastereômeros. RMN de 'H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) à ppm 8,94-8,89 (m, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 6,99-6,92 (m, 1H), 6,91-6,83 (m, 2H), 5,55-5,50 (m, 1H), 5,33-5,28 (m, 1H), 5,24-5,14 (m, 2H), 4,38-4,29 (m, 1H), 4,10-4,02 (m, 4H), 3,81-3,73 (m, 4 H), 3,56-3,47 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,89-2,79 (m, 1H), 1,91-1,46 (m, 6H), 1,15-1,09 (m, 3H).

EXEMPLO 165P

[01899]2-((8-(4-((R)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2- iN)oxi)-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-cloro-7-(4-fluorofenil)pirrolo[1,2-a]pirazin-1-il)oxi)-

3-(2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)-5-(tetra-hidro-2H-piran-2- il)oxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[01900]A uma solução do Exemplo 165L (480 mg) e Exemplo 1650 (310 mg) em terc-butanol (5,5 ml) foi adicionado carbonato de césio (540 mg) e a reação foi aquecida a 55 ºC. Após 4 horas, foi adicionado o Exemplo 165N adicional (560 mg) e o aquecimento foi continuado de um dia para o outro. A reação foi resfriada, diluída com água e salmoura e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtrtadas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlashO Rf + 80 g de gel de sílica de gold eluindo com 5-85% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação como uma mistura de diastereômeros. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,89-8,84 (m, 1H), 7,95-7,90 (m, 1H), 7,55-7,74 (m, 3H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,28-7,10 (m, 11H), 7,07- 6,98 (m, 3H), 6,97-6,84 (m, 3H), 6,83-6,75 (m, 4H), 6,39-6,30 (m, 1H), 5,71-5,57 (m, 2H), 5,47-5,39 (m, 1H), 5,25-5,07 (m, 3H), 5,05-4,92 (m, 2H), 4,54-4,43 (m, 1H), 4,08- 3,95 (m, 2H), 3,79 -3,53 (m, 13H), 3,07-2,94 (m, 1H), 2,43-2,29 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 3H), 1,93-1,37 (m, 9H), 1,06-0,96 (m, 3H).

EXEMPLO 165Q

[01901]2-((8-(4-((S)-1-(aliloxi)-3-hidroxipropan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-cloro-7-(4-fluorofenil)pirrolo[1,2-a]pirazin-1-il)oxi)-3-(S-hidroxi-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)|oropanoato de (R)-etila

[01902]A uma suspensão do Exemplo 165P (270 mg) em éter ciclopentilmetílico (2,5 ml) foi adicionado HCI 3 M em CPME (éter ciclopentilmetílico, 850 ul) e a reação foi agitada por 1 hora. Foram adicionados água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlashO& Rf + 40 g de gel de sílica de gold eluindo com 5-70% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,87 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,25-7,12 (m, 7H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,74-5,65 (m, 1H), 5,39-5,32 (m, 1H), 5,13-4,95 (m, 4H), 4,79-4,73 (m, 1H), 4,43-4,35 (m, 1H), 4,08-3,96 (m, 2H), 3,85-3,73 (m, 5H), 3,71-3,56 (m, 4H), 2,97-2,87 (dd, 1H), 2,48-2,42 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,02 (t, 3H).

EXEMPLO 165R

[01903](7R,16S)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f1[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-([(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-3,5,21a-triazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxilato de etila

[01904]A uma solução do Exemplo 165Q (160 mg) em tolueno (16,3 ml) foi adicionada trifenilfosfina (85 mg) seguida de N,N,N',N”-tetrametilazodicarboxamida (56 mg) e a reação foi aquecida a 55 ºC de um dia para o outro. A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne |sco CombiFlashO6 Rf + 40 g de gel de sílica de gold eluindo com 5-65% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de '*H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,90 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,19-7,12 (m, 3H), 7,10-7,02 (m, 3H), 6,90 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,06 (dd, 1H), 5,97-5,85 (m, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,30 (dq, 1H), 5,22-5,07 (m, 3H), 4,98-

4,90 (m, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,1-3,93 (m, 3H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,82- 3,68 (m, 4H), 3,54 (dd, 1H), 3,02-2,93 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 0,92 (t, 3H).

EXEMPLO 165S

[01905](7R,16R)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2a,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato — de etila

[01906]A uma solução do Exemplo 165R (120 mg) em tetra-hidrofurano desgaseificado (1,5 ml) e metanol (1,0 ml) foi adicionado (tetrais(trifenilfosfina)paládio(0)) (37 mg) e 1,3-dimetilpirimidina-2,4,6(17H,3H,5H)- triona (100 mg), e a reação foi agitada a 50 ºC por 1 hora e em temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se sal de amônio do ácido 1-pirrolidinocarboditioico (13 mg) e a reação foi agitada por 30 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila, filtrada com terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de Teledyne Isco CombiFlashO Rf + 24 g de gel de sílica de gold eluindo com 10-85% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,90 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,19- 7,12 (m, 3H), 7,11-7,02 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,04 (dd, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,21 -5,04 (m, 3H), 4,83-4,75 (1H), 4,40 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,01-3,94 (m, 1H), 3,93-3,83 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70-3,61 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,02-2,94 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 0,93 (t, 3H).

EXEMPLO 165T

[01907](7R,16S)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-20,22-dimetil-16-([(4-metilbenzeno-1-

sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa- 2a, ,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila

[01908]A uma solução do Exemplo 1658 (110 mg) em diclorometano (1,2 ml) foi adicionado 1,4-diazabiciclo[2.2.2]Joctano (40 mg) seguido de cloreto de para- toluenossulfonila (36 mg), e a reação foi agitada por 2 horas. A reação foi diluída com salmoura e extraída com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlashO Rf + 24 g de gel de sílica de gold eluindo com 5-70% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de '*H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,89 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,57-7,43 (m, 5H), 7,31 (d, 1H), 7,21-7,12 (m, 3H), 7,11-7,01 (m, 3H), 6,90 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,05 (dd, 1H), 5,71 (d, 1H), 5,22-5,08 (m, 2H), 5,04-4,96 (m, 1H), 4,49-4,31 (m, 3H), 4,23 (d, 1H), 4,01-3,94 (m, 1H), 3,93-3,83 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,49 (dd, 1H), 3,04-2,94 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 0,92 (t, 3H).

EXEMPLO 165U

[01909](R7,R16)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila

[01910]Uma solução do Exemplo 165T (95 mg) e 1-metilpiperazina (300 ul) em dimetilformamida (360 ul) foi aquecida a 45 ºC de um dia para o outro. A reação foi diluída com acetato de etila e água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por RP-HPLC em um Gilson& PLC 2020 usando uma coluna Luna'“Y (250 x 50 mm, mm)(5 a 75% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido triluoroacético) para fornecer o título composto após liofilização. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,90 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,58-7,43 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 7,20-7,02 (m, 7H), 6,90 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,11 (dd, 1H), 5,76 (d, 1H), 5,24- 5,06 (m, 2H), 5,04-4,93 (m, 1H), 4,49 -4,38 (m, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,07-3,82 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,43-2,42 (m, 14H), 2,00 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 0,93 (t, 3H).

EXEMPLO 165V

[01911]ácido (7R,16R)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2a,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[01912]A uma solução do Exemplo 165U (89 mg) em tetra-hidrofurano (1 ml) e metanol (1 ml) a 0 ºC foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (44 mg) em água (1 ml), e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A reação foi extinta com ácido trifluoroacético (170 ul), retomada em dimetilsulfóxido (3 ml) e purificada por RP-HPLC em um Gilson& PLC 2020 usando uma coluna Luna'“ (250 x 50 mm, 10 mm)(5- 75% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto de titulação após liofilização. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,87 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,57-7,42 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,21-7,01 (m, 7H), 6,89 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,24-5,08 (m, 2H), 5,04-4,94 (m, 1H), 4,50 -4,29 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,63- 2,85 (m, 11H), 2,80 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). MS (ESI) m/e 967,2 (M+H)*.

EXEMPLO 166

[01913]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 166A

[01914]5-bromo-6-(4-fluorofenil)-4-metoxifuro[2,3-d]pirimidina

[01915] A uma solução do Exemplo 49C (3,8 g) em metanol (120 ml), foi adicionado gota a gota metóxido de sódio (solução a 25% em metanol, 9 mM) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura de reação foi concentrada in vácuo, e foi adicionado acetato de etila (400 ml). A mistura foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 324,0 (M+H)*.

EXEMPLO 166B

[01916]6-(4-fluorofenil)-4-metoxi-5-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)furo[2,3- dpirimidina

[01917]Um frasco de 20 ml de micro-ondas, equipado com barra de agitação e septo, foi carregado com Exemplo 166A (200 mg), ácido (4-metoxi-2,6- dimetilfenil)borônico (301 mg), 1,1'-bis(dicloreto de di-terc-butilfosfino)ferroceno- paládio (73 mg) e carbonato de potássio (231 mg) e purgado com argônio por 30 minutos. Introduziu-se tolueno recentemente desgaseificado (4 ml) e água (1 ml), o vaso foi capeado e a mistura de reação foi aquecida a 70 ºC em um micro-ondas Biotage& por 120 minutos. Água (20 ml) e diclorometano (20 ml) foram adicionados, as camadas foram separadas via Horizon DryDisk6 e a camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano no DryDiskO. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e o restante foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um

ISCO CombiFlashê Companion MPLC (cartucho de 12 g RediSep&O, eluindo com 0- 20% de ciclohexano/acetato de etila) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 379,2 (M+H)*.

EXEMPLO 166C

[01918]4-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)furo[2,3- dlpirimidina

[01919]A uma solução do Exemplo 166B (40 mg) em acetonitrila (3 ml), foram adicionadas dimetilformamida (4,7 mg) e N,N-dimetilanilina(2 mg) e a mistura foi aquecida a 95 ºC. POCI3 (60 mg) foi adicionado em duas porções e a mistura de reação foi submetida a refluxo durante 15 horas. Após arrefecimento até em temperatura ambiente, foram adicionadas água gelada (10 ml!) e NaOH (solução aquosa 2 M - 7 ml) e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano (10 ml, cada). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia em gel de sílica utilizando um MPLC ISCO CombiFlashê Companion (coluna de 4 g RediSepO Gold, eluindo com 0-10% de diclorometano/metanol) forneceu o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,88 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,85 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,98 (s, 6H). MS (ESI) m/z 382,9 (M+H)*.

EXEMPLO 166D

[01920]4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-6-(4- fluorofenil)furo[2,3-dpirimidina

[01921]Uma mistura do Exemplo 166C (370 mg) e N-clorossuccinimida (510 mg) em acetonitrila (15 ml) foi aquecida ao refluxo por 2,5 horas. A mistura foi então concentrada in vácuo e foram adicionados diclorometano (30 ml) e água (6 ml). À mistura foi agitada por 5 minutos e as camadas foram separadas via cartucho

ChromabondO PTS. A concentração da camada orgânica e a purificação por cromatografia em gel de sílica usando um ISCO CombiFlash& Companion MPLC (coluna de 24 g RediSep€O Gold, eluindo com 0-10% de heptano/acetato de etila) forneceu o composto de titulação. MS (ESI) m/z 453,0 (M+H)*.

EXEMPLO 166E

[01922]2,6-dicloro-4-(4-cloro-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-apirimidin-5-11)-3,5- dimetilfenol

[01923]A uma solução do Exemplo 166D (200 mg) em 1,2-dicloroetano (10 ml) em temperatura ambiente, AICI3 (180 mg) foi adicionado em quatro porções. Após agitação durante 10 minutos, foi adicionado gota a gota tricloreto de boro (solução 1 M em diclorometano-1,2 ml) e a agitação continuou durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada a 15 ºC, foram adicionados água (5 ml) e diclorometano (10 ml) e, após cerca de 10 minutos, a mistura foi separada via cartucho ChromabondO PTS. À concentração da camada orgânica e a purificação por cromatografia em gel de sílica utilizando um ISCO CombiFlashê Companion MPLC (12 g de coluna RediSep€ Gold, eluindo com 0-10% de diclorometano/metanol) forneceu o composto de titulação. MS (ES!) m/z 439,0 (M+H)*.

EXEMPLO 166F

[01924](R)-5-(4-((1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-il)oxi)- 3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-4-cloro-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-dpirimidina

[01925]Um frasco de micro-ondas de 20 ml, equipado com barra de agitação e septos, foi carregado com o Exemplo 166E (290 mg), (S)-1-(aliloxi)-3-(bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)propano-2-ol (Exemplo 116K, 470 mg), azodicarboxilato de di-terc-butila (350 mg) e trifenilfosfina (410 mg) e foi desgaseificado por 30 minutos com nitrogênio. Introduziu-se tetra-hidrofurano desgaseificado recentemente (13 ml)

e trietilamina (1,29 ml) e a mistura de reação foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A concentração da mistura e a purificação por cromatografia em gel de sílica usando um MPLC ISCO CombiFlash& Companion ( 40 g de coluna RediSep€ Gold, eluindo com 0-50% de heptano/acetato de etila) proporcionou o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,91 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 5H), 7,12 (m, 2H), 6,86 (m, 4H), 5,77 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,78-3,63 (m, 2H), 3,71 (m, 9H), 3,45 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).

EXEMPLO 166G

[01926](R)-2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan- 2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5- ((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)bropanoato de etila

[01927]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 116WM, substituindo o Exemplo 116L pelo Exemplo 166F.

EXEMPLO 166H

[01928](R)-2-((5-(4-(((S)-1-(aliloxi)-3-hidroxipropan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)))-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidina-4-il)|metoxi)fenil)Dropanoato de etila

[01929]A uma solução do Exemplo 166G (750 mg) em diclorometano (24 ml) e metanol (4 ml) e resfriada a O ºC, foi adicionado ácido fórmico (3 ml) e a mistura foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A água (15 ml) e NaHCO; sólido (17 g) foram adicionados à mistura, a qual foi extraída três vezes com diclorometano (80 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para dar o produto bruto, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.

EXEMPLO 1661

[01930](R)-2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)oxi)-3,5-dicloro- 2,6-dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi) fenil)propanoato de etila

[01931] A uma mistura do Exemplo 166H (730 mg) em diclorometano (17 ml) e resfriado a 10 ºC foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (300 mg) seguido por trietilamina (254 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas, e foram adicionados cloreto de para-toluenossulfonila (15 mg) e trietilamina (20 ulg) e a reação foi agitada por mais 24 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando um ISCO Companion CombiFlash& MPLC (12 g coluna RediSep gold, eluindo com 0-100 heptano/acetato de etila) proporcionando o composto de titulação. MS (ESI) m/z 1.210,4 (M+H)*.

EXEMPLO 166J

[01932](R)-2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)oxi)-3,5-dicloro- 2,6-dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il) )]metoxi)feni)propanoato de etila

[01933]O Exemplo 1661 (405 mg) em tetra-hidrofurano (8 ml) foi tratado com fluoreto de tetrabutilamônio (1M em tetra-hidrofurano -0,43 ml) por 1 hora. De cloreto de amônio (solução aquosa a 2 M, 5 ml) e acetato de etila (25 ml) foram adicionados à mistura, as camadas foram separadas por meio de cartucho ChromabondO PTL, e a camada orgânica foi concentrada para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 1095,4 (M+H)*.

EXEMPLO 166K

[01934](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16K[(prop-2-en-1-il)oxilmetil)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila

[01935] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 116Q, substituindo o Exemplo 116P pelo Exemplo 166J. MS (ES!) m/z 992,2 (M+H)*.

EXEMPLO 166L

[01936](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-7,8,15,16-tetrahidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadecal[1,2,3-cdindeno-7-carboxilato de etila

[01937]O composto de titulação foi preparado como descrito para o Exemplo 116R, substituindo o Exemplo 116Q pelo Exemplo 166K. MS (ESI) m/z 882,4 (M+H)*.

EXEMPLO 166M

[01938](7R,16S)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-f[((4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa —-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxilato de etila

[01939] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 1168, substituindo o Exemplo 116R pelo Exemplo 166L. MS (ESI) m/z 1.036,4 (M+H)*.

EXEMPLO 166N

[01940](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno) -2,6,14,17-tetraoxa-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila

[01941]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 116T, substituindo o Exemplo 116S pelo Exemplo 166M. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds ) ô ppm 8,92 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,36-7,25 (m, 4H), 7,16 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,10 (dd, 1H), 5,92 (d, 1H), 5,19 (d, 1H)), 5,12 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,57 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,55-2,35 (m, 8H), 2,16 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,94 (t, 3H). MS (ES!) m/z 934,4 (M+H)*.

EXEMPLO 1660

[01942]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno) -2,6,14,17-tetraoxa-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[01943]Uma solução de LiOH (45 mg) em água (1,5 ml) foi adicionada a uma solução do Exemplo 166N (66 mg) em tetra-hidrofurano/etanol (1,5 mlI/1,5 ml). À mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Após arrefecimento até 5 ºC, foi adicionado ácido trifluoroacético (200 ul) e o solvente foi removido sob vácuo. A purificação por HPLC (Waters XSelect CSH C18 19 x 150 mm coluna Sum, gradiente de 5-100% de acetonitrila + 0,1% de TFA em água + 0,1% TFA) forneceu o composto de titulação. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 13,1 (bs, 1H), 9,41 (bs, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,51-7,41 (m, 1H), 7,38-7,22 (m, 4H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,09 (t, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,47 (dd, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,19-2,88 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,65-2,40 (m, 5H), 2,11 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). MS (ESI) m/z 937,4 (M+H)*.

EXEMPLO 167

[01944]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (metoximetil)fenil]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)mMetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 167A

[01945](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (metoximetil)fenil]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa -2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[01946]A uma solução do Exemplo 140A (0,085 g), Exemplo 1641 (0,100 g) e trifenilfosfina (0,097 g) em tolueno (1,2 ml) sob nitrogênio foi adicionado azodicarboxilato de di-terc-butila (0,085 g). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A reação foi carregada em gel de sílica (Teledyne Isco RediSepO Rf gold 12 g) e foi eluída usando um gradiente de 0,5-10% de metanol/diclorometano. As frações desejadas foram reunidas e concentradas para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 1021,6 (M+H)*.

EXEMPLO 167B

[01947]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (metoximetil)fenil]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[01948]A uma solução do Exemplo 167A (0,103 g) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml) e a reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 5 horas, a reação foi concentrada. O resíduo foi suspenso em água

(1,5 ml) e acetonitrila foi adicionada gota a gota até resultar em uma solução clara. À solução foi purificada por Prep HPLC usando um sistema Gilson& 2020 (coluna LunaTY, 250 x 50, fluxo de 70 ml/minuto) usando um gradiente de 5-85% de água de acetonitrila por 30 minutos. As frações contendo o produto foram liofilizadas para gerar o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 9,47 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,47 (td, 1H), 7,40 (td, 1H), 7,21-7,08 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,24 (dd, 1H), 5,76 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,954,86 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,52-4,35 (m, 2H), 3,61 (dd, 2H), 3,38 (s, 4H), 3,19 (s, 3H), 3,11-2,89 (m, 4H), 2,83 (dt, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,94 (d, 6H). MS (ESI) m/z 965,3 (M+H)*.

EXEMPLO 168

[01949]ácido (7R,16R)-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico; EXEMPLO 168A

[01950]4-(4-cloro-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-dpirimidin-5-il)-3,5-dimetilfeno!

[01951]A uma solução do Exemplo 166B (535 mg) e AICI3 (466 mg) em 1,2- dicloroetano (20 ml), BCla (1 M em diclorometano, 3,5 ml) foi adicionado, gota a gota, e a reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Depois de BC; adicional (2 ml) ser adicionada, a agitação foi continuada durante 4 horas, depois foram adicionados água (5 ml) e diclorometano (20 ml). A camada orgânica foi separada via Horizon DryDisk6 e concentrada. A purificação por cromatografia em gel de sílica usando um ISCO CombiFlash& Companion MPLC (cartucho de 12 g

RediSepO Gold, eluindo com 0-20% de diclorometano/metanol) forneceu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 369,0 (M+H)*.

EXEMPLO 168B

[01952](R)-5-(4-((1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-il)oxi)- 2,6-dimetilfenil)-4-cloro-6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidina

[01953] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 166F, substituindo o Exemplo 166E pelo Exemplo 168A. MS (ESI) m/z 785,4.

EXEMPLO 168C

[01954](R)-2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan- 2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil)-6-(4-fluorofeni!)furo[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-i) metoxi)fenil)propanoato de etila

[01955]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 116M, substituindo o Exemplo 116L pelo Exemplo 168B. MS (ESI) m/z 1.301,4.

EXEMPLO 168D

[01956](R)-2-((5-(4-(((S)-1-(aliloxi)-3-hidroxipropan-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil)- 6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)propanoato de etila

[01957]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 166H, substituindo o Exemplo 166G pelo Exemplo 168C, e foi utilizado sem purificação adicional na próxima etapa.

EXEMPLO 168E

[01958](R)-2-((5-(4-((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil)- 6-(4-fluorofenil)furo[2,3-apirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etila

[01959]Adicionou-se — cloreto de para-toluenossufonilo (42 mg) e trietilenodiamida (31 mg) a uma solução do Exemplo 168D (136 mg) em uma mistura de diclorometano (2 ml) e metanol (0,8 ml). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente e foi adicionada água (5 ml). Após extração com diclorometano, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO:, filtradas e concentradas in vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica usando um ISLC CombiFlash& Companion MPLC (coluna de 4 g RediSepO Gold, eluindo com 0-50% de ciclo-hexano/acetato de etila) forneceu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 1.139,6.

EXEMPLO 168F [01 960](R)-2-((5-(4-((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-2,6-dimetilfenil)- 6-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il)]metoxi)fenil)propanoato de etila

[01961]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 166J, substituindo o Exemplo 1661 pelo Exemplo 168E (95 mg), e foi utilizado sem purificação adicional na próxima etapa.

EXEMPLO 168G

[01962](7R,16R)-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)- 20,22-dimetil-16-([(prop-2-en-1-il)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila

[01963] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 116Q, substituindo o Exemplo 116P pelo Exemplo 168F. MS (ESI) m/z 853,4 (M+H)*.

EXEMPLO 168H

[01964](7R,16R)-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila

[01965] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 116R, substituindo o Exemplo 116Q pelo Exemplo 168G. MS (ESI) m/z 813,4 (M+H)*.

EXEMPLO 1681

[01966](7R,16S)-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il])metoxi)- 20,22-dimetil-16-([(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxilato de etila

[01967] A uma mistura do Exemplo 168h (30 mg) em diclorometano (1 ml) foi adicionado cloreto de para-toluenossulfonilo (10,6 mg) seguido por trietilamina (11,2 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. Foram adicionados água (15 ml) e diclorometano (120 ml) e as camadas foram separadas. À camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com MgSO:, filtrada e concentrada in vácuo para fornecer o composto de titulação, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 967,4 (M+H)*.

EXEMPLO 168J

[01968]ácido — etil(7R,16R)-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico

[01969]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 1167, substituindo o Exemplo 116S pelo Exemplo 1681 (240 mg). Depois de concluída a reação, água (3 ml) e acetato de etila (30 ml) foram adicionados à mistura, a mistura foi separada via Horizon DryDisk6 e concentrada in vácuo. A camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila (5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO:, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um ISCO CombiFlashO Companion MPLC (coluna de 4 g RediSepO Gold, eluindo com 0-100 heptano/acetato de etila), fornecendo o composto de titulação. MS (ESI) m/z 895,6 (M+H)*.

EXEMPLO 168K

[01970]ácido (7R,16R)-1-(4-fluorofenil)-10-f[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3 ,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7- carboxílico

[01971]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 138M, substituindo o Exemplo 138L pelo Exemplo 168J (18 mg). RMN de 1H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,83 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,14 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,90 (dd, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,76 (bd, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,61 (bs, 1H), 5,21-5,10 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,79 (bs, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,49-2,26 (m, 8H), 2,19 (d, 6H), 1,64 (s, 3H). MS (APCI) m/z 867,4 (M+H)*.

EXEMPLO 169

[01972]ácido (7R,16R,218S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-hidroxipiridin- 3-il)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]lindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 169A

[01973](2-(2-(terc-butoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-il) metano!

[01974]A uma mistura de ácido (2-cloropirimidin-4-il) metanol (100 mg), ácido (2-(terc-butoxi)piridin-3-il) borônico (202 mg) e Pd(amphos)Cl2 (bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (11), 73,5 mg) em um frasco de 4 ml foi adicionada uma solução de fosfato de potássio (441 mg) em tetra-hidrofurano (3 ml) e água (1 ml). A mistura foi purgada com nitrogênio borbulhante por 10 minutos e foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etila em heptanos a O a 66% para fornecer o composto do título.

EXEMPLO 169B

[01975](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-hidroxipiridin-3- iDpirimidin-4-il)metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila

[01976]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157B, substituindo o Exemplo 157A pelo Exemplo 169A.

EXEMPLO 169C

[01977]ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-hidroxipiridin- 3-il)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico

[01978]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157C, substituindo o Exemplo 157B pelo Exemplo 169B. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,90 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,53

(d, 1H), 7,24 -7,11 (m, 5H), 6,96 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,15 (dd, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,36 (dd, 1H), 3,93-3,84 (m, 1H), 3,14-2,96 (m, 4H), 2,90 (d, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,71 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,38 (s, 1H), 2,23 (s, 3H). MS (ESI) m/z 890,2 (M+H)*.

EXEMPLO 170

[01979]ácido (7R,16R)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-3,5,21a- triazaciclononadecal[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 170A

[01980]2,6-dicloro-4-(4,7-dicloro-6-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5- i1)-3,5-dimetilfenol

[01981]A uma solução do Exemplo 154I (1 g) em diclorometano (20 ml) foi adicionada N-clorossuccinimida (0,33 g) a 25 ºC. A mistura de reação foi submetida a refluxo a 50 ºC durante 12 horas, resfriada, diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas com Naz2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etila 15:1 a 1:1) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 10,55 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,35-7,27 (m, 2H), 1,87 (s, 6H). MS (ESI) m/z 471,9 (M+H)*.

EXEMPLO 170B

[01982](R)-5-(4-((1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-il)oxi)- 3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-4,7-dicloro-6-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[3,2-dpirimidina

[01983]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 154J, substituindo o Exemplo 1541] pelo Exemplo 170A.

EXEMPLO 170C

[01984]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2- iN)oxi)oxi)-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-7-cloro-6-(4-fluorofenil)-SH-pirrolo [3,2- dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)bropanoato de (R)-etila

[01985]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 154K, substituindo o Exemplo 154J pelo Exemplo 170B.

EXEMPLO 170D

[01986]2-((5-(4-(((S)-1-(aliloxi)-3-hidroxipropan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-7-cloro-6-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-i) metoxi)fenil)propanoato de (R)- etila

[01987]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 154L, substituindo o Exemplo 154K pelo Exemplo 170C.

EXEMPLO 170E

[01988]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-7-cloro-6-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[3,2-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)Dropanoato de (R)- etila

[01989]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 154M, substituindo o Exemplo 154L pelo Exemplo 170D.

EXEMPLO 170F

[01990]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-7-cloro-6-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi-2- ((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[01991]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 154N, substituindo o Exemplo 154M pelo Exemplo 170E.

EXEMPLO 170G

[01992](R7,R16)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-ilmetoxi)-20,22-dimetil-16-f[(prop-2-en-1-il)oxilmetil)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-3,5,21a-triazaciclononadeca [1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila

[01993]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 1540, substituindo o Exemplo 154N pelo Exemplo 170F.

EXEMPLO 170H

[01994](R7,R16)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-3,5,21a-triazaciclononadeca [1,2, 3-cadindeno-7-carboxilato de etila

[01995]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 154P, substituindo o Exemplo 1540 pelo Exemplo 170G.

EXEMPLO 1701!

[01996](7R,16S)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-([(4-metilbenzeno-1- sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa- 3,5,21a-triazaciclononadeca [1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila

[01997]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 1540, substituindo o Exemplo 154P pelo Exemplo 170H.

EXEMPLO 170J

[01998](R7,R16)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno) -6,14,17-trioxa-3,5,21a- triazaciclononadeca [1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila

[01999]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 154R, substituindo o Exemplo 154Q pelo Exemplo 170I.

EXEMPLO 170K

[02000]ácido (7R,16R)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-3,5,21a- triazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02001]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 1548 substituindo o Exemplo 154R pelo Exemplo 170J. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,88 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,47 (td, 1H), 7,32 (dd, 2H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,02-4,95 (m, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,14-2,91 (m, 5H), 2,92- 2,81 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,53 (s, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,87 (s, 3H).

EXEMPLO 171

[02002]ácido (78,16R)-2,19,23-tricloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-

7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-3,5,21a- triazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02003]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 1548 substituindo o Exemplo 154R pelo Exemplo 170J. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,87 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,51-7,42 (m, 1H), 7,32 (dd, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (t, 1H), 5,95 (d, 1H), 5,24-5,11 (m, 3H), 4,26 (d, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,23 a 3,17 (m, 2H), 3,10 (br, 3H), 2,90 (dd, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,86 (d, 6H).

EXEMPLO 172

[02004]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10 -((2-[2-(dimetilfosforilo)fenil]pirimidin- 4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 172A

[02005]ácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-10 -((2-[2- (dimetilfosforilo)fenil]pirimidin-4-il)Ymetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02006]Para uma suspensão do Exemplo 1641 (65 mg), Exemplo 101A (63,2 mg) e trifenilfosfina (63,2 mg) em tolueno (803 ul) sob nitrogênio foi adicionado azodicarboxilato de di-terc-butila (55,4 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um Gilson& PLC 2020 usando uma coluna Luna'Y (250 x 50 mm, 10 umm)(10-95% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético). As frações desejadas foram combinadas e liofilizadas. O material foi ainda purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco eluindo com 0-20% de metanol contendo amônia 7N em diclorometano para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,88 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,02-7,91 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,64 (p, 2H), 7,05 (dd, 2H), 6,94 (t, 2H), 6,77-6,69 (m, 2H), 5,99-5,93 (m, 1H), 5,91 (d, 1H), 5,21-5,09 (m, 2H), 5,02 (q, 1H), 4,53 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,08 (d, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,73-2,56 (m, 5H), 2,48 (s, 4H), 2,30 (s, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,21 (s 9H). MS (ESI) m/z 1053,4 (M+H)*.

EXEMPLO 172B

[02007]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10 -((2-[2-(dimetilfosforilo)fenil]pirimidin- 4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02008]A uma solução do Exemplo 172A (20 mg) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um Gilson& PLC 2020 usando uma coluna LunaT"Y (250 x 50 mm, 10 upym)(10-80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto de titulação após liofilização. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-des) 5 pom 8,93 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,00 (ddd, 1H), 7,82 (ddd, 1H), 7,76-7,63 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,29-7,10 (m, 4H), 6,92 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,24 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,94 (dt,

1H), 4,56-4,37 (m, 2H), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,22 (bs, 4H), 3,15-2,94 (m, 6H), 2,86 (tt, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,70 (dd, 6H). MS (ESI) m/z 997,2 (M+H)*.

EXEMPLO 173

[02009]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-(12-[2- (metanossulfonil) fenil|pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 173A

[02010]ácido — ferc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (metanossulfonil) fenil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02011]A uma solução do Exemplo 1641 (100 mg), Exemplo 130C (98 mg) e trifenilfosfina (97 mg) em tolueno (1,2 ml) foi adicionado azodicarboxilato de di-terc- butila (85 mg) e a reação foi agitada. Após 5 horas, Exemplo 130C adicional (65 mg), trifenilfosfina (65 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (57 mg) foram adicionados e a reação foi agitada. Após mais 3 horas, Exemplo 130C adicional (65 mg), trifenilfosfina (65 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (57 mg) foram adicionados e a reação foi agitada de um dia para o outro. Exemplo adicional 130C (65 mg), trifenilfosfina (65 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (57 mg) foram adicionados e a reação foi agitada por mais 5 horas. A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada com terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de Teledyne Isco CombiFlashO Rf + 24 g de gel de sílica de gold eluindo com 0,5-8% de metanol em diclorometano para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,98 (d, 1H), 8,75 (s, 1H),

8,13-8,07 (m, 1H), 7,92-7,72 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 7,28-7,13 (m, 5H), 6,95 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,08 (dd, 1H), 5,69 (d, 1H), 5,31-5,11 (m, 2H), 4,83 4,71 (m, 1H), 4,55- 4,38 (m, 2H), 3,69 (dd, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 2,74-2,60 (m, 2H), 2,45-2,22 (m, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,06 (s, 9H).

EXEMPLO 173B

[02012]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (metanossulfonil)fenil]pirimidin-4-il)Ymetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02013]A uma solução do Exemplo 173A (81 mg) em diclorometano (380 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (380 ul) e a reação foi agitada por 4,5 horas. À reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson& PLC 2020 usando uma coluna Luna'"" (250 x 50 mm, 10 mm)(10-85% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para gerar o composto de titulação (58 mg) após liofilização. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,94 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,83-7,72 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,24-7,11 (m, 5H), 6,89 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,30- 5,15 (m, 2H), 4,99-4,90 (m, 1H), 4,54-4,40 (m, 2H), 3,65 (dd, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,48- 2,76 (m, 12H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (ESI) m/e 999,4 (M+H)*.

EXEMPLO 174

[02014]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(4,4-difluorociclo-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4 -fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

EXEMPLO 174A

[02015](7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(4,4-difluorociclo-1-en-1-il)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02016]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157B, substituindo o Exemplo 139E pelo Exemplo 164].

EXEMPLO 174B

[02017]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[[2-(4,4-difluorociclo-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4 -fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02018]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157C, substituindo o Exemplo 157B pelo Exemplo 174A. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,79-8,71 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,24-7,06 (m, 5H), 6,84 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,23 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,86 (p, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,67-3,55 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,89-2,75 (m, 4H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,44 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (da, 2H), 1,97 (d, 6H). MS (APCI) m/z 962,7 (M+H)*.

EXEMPLO 175

[02019]ácido (7R,16R,218S)-19-cloro-10-([2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 175A

[02020]2-(4 ,4-difluoropiperidin-1-il)pirimidina-4-carboxilato de metila

[02021] A uma solução de sal 4 4-difluoropiperidina HCI (1,2 g) e trietilamina (3,23 ml) em tetra-hidrofurano foi adicionado 2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila (1 g) a 20 ºC. A mistura de reação foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos, agitada a 80 “C durante 16 horas, arrefeceu-se até em temperatura ambiente e acidificada até pH 2 com ácido clorídrico aquoso 1 M (20 ml). A mistura foi diluída com acetato de etila (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml x 3), secas com Na2SO2, filtradas e concentradas para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) ô ppm 8,52 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,07-4,02 (m, 4H), 3,99-3,94 (m, 3H), 2,08-1,98 (m, 1H), 2,10 (br s, 1H), 2,11-1,95 (m, 2H).

EXEMPLO 175B

[02022](2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)pirimidin-4-i) metano]

[02023] A uma solução do Exemplo 175A (0,65 g) em metanol (10 ml), N,N- dimetilformamida (10 ml) e água (1 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,191 g) a 0-20 ºC. A mistura de reação foi agitada a 0-20 ºC por 2 horas, extinta com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO:, filtradas e concentradas para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,27 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,59 (d, 2H), 4,07-3,98 (m, 4H), 3,46 (t, 1H), 2,10-1,95 (m, 4H).

EXEMPLO 175C

[02024](7R,16R,21S)-19-cloro-10-([2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila

[02025]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157B, substituindo o Exemplo 157A pelo Exemplo 175B.

EXEMPLO 175D

[02026]ácido (7R,16R,218)-19-cloro-10-([2-(4,4-difluoropiperidin-1- iDpirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02027]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157C, substituindo o Exemplo 157B pelo Exemplo 175C. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 9,37 (br, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,17-7,07 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,80-6,70 (m, 3H), 6,07 (dd, 1H), 5,59 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,54-4,50 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 3,83 (dd, 4H), 3,77- 3,73 (m, 1H), 3,14-2,91 (m, 5H), 2,82-2,79 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,67 (s, 1H), 2,15(s, 3H), 1,92 (da, 4H). MS (ESI) m/z 916,4 (M+H)*.

EXEMPLO 176

[02028]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-((2-[(2S8*)-oxan-2-il]pirimidin-4-ilkvmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico; EXEMPLO 176A

[02029]ácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-10-((2-[[2S*)-oxan-2-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[02030]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 141G o Exemplo 149B no Exemplo 164J. MS (ESI +) m/z 985,3 (M+H)*.

EXEMPLO 176B

[02031]Jácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-((2-[(2S*)-oxan-2-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]Jindeno-7-carboxílico

[02032] O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 176A o Exemplo 136N no Exemplo 1360. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) ppm 8,79 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,19 (m, 4H), 6,86 (m, 2H), 6,27 (dd, 1H), 5,80 (d, 1H), 5,18 (dd, 2H), 4,85 (dd, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,00 (d, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,58 (br m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,02 (dd, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,55 (m, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,59 (m, 2H). MS (ES!) m/z 931,3 (M+H)*.

EXEMPLO 177

[02033]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-(2-[1- (metoximetil)ciclopropil]pirimidin-4-ilImetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 177A

[02034]2-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il) acetato de metila

[02035]Foi adicionado hidreto de sódio (0,661 g) em porções a uma solução de agitação resfriada em banho de gelo de malonato de terc-butilmetila (4,43 ml) em dimetilformamida (19,09 ml). O banho de arrefecimento foi, então, removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 20 minutos.

Exemplo 7C (3,04 g) foi adicionado como uma solução de dimetilformamida (2,73 ml) e a mistura resultante foi agitada a 80 ºC por 45 minutos, em seguida, resfriada em temperatura ambiente e vertida cuidadosamente em um balão de Erlenmeyer contendo 25 ml de cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foi, então, acidificada com HC1 aquoso 1 M até pH — 3, vertida em um funil de separação e extraída com duas porções de éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em 15 ml de diclorometano e foi agitado a O ºC. À mistura agitada foi adicionado TFA (10 ml) gota a gota usando um funil de adição. Após a adição estar completa, a agitação continuou a O “ºC durante 10 minutos. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada e adicionada a acetato de etila e vertida em um funil de separação. A mistura orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e lavada com salmoura. À camada aquosa foi extraída de novo com três porções de acetato de etila e as camadas orgânicas (éter e acetato de etila) foram combinadas e depois secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica de 120 g de gold Teledyne Isco RediSep& Rf (eluindo com 30- 100% de acetato de etila/heptano) produziu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 227,4 (M+H)*.

EXEMPLO 177B

[02036] 1-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)ciclopropanocarboxilato de metila

[02037]A uma solução de agitação do Exemplo 177A (1,2 g) e 1,2- dibromoetano (1,495 g) em dimetilformamida seca (66,3 ml) a O “C, foi adicionado carbonato de césio (6,91 g) em uma porção e a agitação continuou a 0 ºC por 2 horas.

O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 12 horas de agitação, permaneceu uma quantidade substancial de material de partida e foram adicionados 1,5 g adicionais de 1,2-dibromoetano e 7,0 g de carbonato de césio e a mistura foi agitada por mais 16 horas. A mistura foi vertida em 600 ml de água e extraída com 5 porções de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica de 80 g de gold Teledyne Isco RediSep& Rf (eluindo com 10-100% de acetato de etila/heptano) produziu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 253,3 (M+H)*.

EXEMPLO 177C

[02038](1-(4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il)ciclopropil)|metanol

[02039]A uma solução agitada do Exemplo 177B (770 mg) a O ºC sob nitrogênio, foi adicionado lentamente hidreto de di-isobutilalumínio (16,79 ml, 1 Mem diclorometano) e a mistura foi agitada a O ºC por mais 30 minutos. Foram adicionados água (10 ml) e sal de Rochelle aquoso saturado (tartarato de sódio e potássio tetra- hidratado, 5 ml) e a mistura foi agitada vigorosamente por 30 minutos. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash6 Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica de 12 g de gold Teledyne I|Isco RediSep& Rf (eluindo com 20-80% de acetato de etila/heptano) produziu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 225,4 (M+H)*.

EXEMPLO 177D

[02040]4-(dimetoximetil)-2-(1-(metoximetil)ciclopropil )pirimidina

[02041]A uma solução agitada do Exemplo 177C (145 mg) e iodometano (81 ul) foi adicionado hidreto de sódio em uma porção (31,0 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi extinta pela adição de algumas gotas de solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura foi concentrada em gel de sílica e foi purificada por cromatografia flash em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco usando uma coluna Teledyne Isco RediSepO Rf gold de 12 g de gel de sílica (eluindo com 10-60% de acetato de etila/heptano) para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 239,4 (M+H)*.

EXEMPLO 177E

[02042]2-(1-(metoximetil)ciclopropil)pirimidina-4-carbaldeído

[02043]A uma solução agitada do Exemplo 177d (134 mg) em tetra- hidrofurano (3,5 ml) foi adicionado HCI aquoso 1 molar e a mistura foi agitada a 55 ºC durante 4 horas. Após arrefecimento até em temperatura ambiente, a mistura foi vertida para um funil de separação contendo bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com três porções de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas para dar o produto em epígrafe em bruto que foi realizado na etapa seguinte sem purificação. MS (APCI) m/z 211,4 (M+H+H20)*.

EXEMPLO 177F

[02044](2-(1-(metoximetil)ciclopropil)pirimidin-4-il) metano!

[02045]A uma solução agitada do Exemplo 177E (100 mg) em tetra- hidrofurano (3,5 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (39,4 mg) em uma porção seguida por 1 ml de metanol. A mistura foi agitada por 30 minutos e depois extinta por adição cuidadosa de 3 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amônio e agitada por mais 15 minutos. A mistura foi vertida para um funil de separação, diluída com água e depois extraída com 4 porções de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica de 12 g de gold Teledyne Isco RediSep&O Rf (eluindo com 30-100% de acetato de etila/heptano) produziu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 194,4 (M+H)*.

EXEMPLO 177G

[02046](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[1- (metoximetil)ciclopropil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02047]O composto de titulação foi preparado usando as condições descritas no Exemplo 164J, substituindo pelo Exemplo 149B o Exemplo 177F. MS (APCI) m/z 985,3 (M+H)*.

EXEMPLO 177H

[02048]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-(2-[1- (metoximetil)ciclopropil]pirimidin-4-ilImetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02049] O composto de titulação foi preparado usando as condições descritas no Exemplo 139g, substituindo Exemplo 177 g para o Exemplo 139F. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,76 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,26-7,09 (m, 4H), 6,93-6,77 (m, 2H), 6,24 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,07 (q, 2H), 5,01-4,93 (m, 1H), 4,53-4,38 (m, 2H), 4,05-3,95 (m, 1H)), 3,65-3,53 (m, 2H), 3,53-3,34 (m, 2H), 3,27 (s,

3H), 3,21-2,87 (m, 6H), 2,79 (s, 3H), 2,75-2,55 (m, 2H)), 1,97 (d, 6H), 1,23 (q, H), 1,05 (q, 2H). MS (APCI) m/z 929,2 (M+H)*.

EXEMPLO 178

[02050]ácido — (7R,16R,218S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil) — -20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-([2-(oxan-4-il)pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]Jindeno-7-carboxílico EXEMPLO 178A

[02051](2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il) metano]

[02052] Uma solução de metanol (2-cloropirimidin-4-il)(300 mg), 2-(3,6-di- hidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (500 mg), bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (290 mg) e fosfato de potássio tribásico (1,5 g) em tetra-hidrofurano (6,9 ml) e água (1,7 ml) foi purgada com nitrogênio. À reação foi agitada de um dia para o outro. Foi adicionado sal de amônio do ácido 1- pirrolidinocarboditicoico (68 mg) à reação, e a reação foi agitada por 30 minutos. À reação foi diluída com acetato de etila e filtrada sobre terra de diatomáceas. O filtrado foi diluído com água e extraído com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal sobre uma coluna de gel de Rf + 40 g de sílica gold Teledyne Isco CombiFlashO eluindo com 10-80% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm õ 8,74 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 5,60 (t, 1H), 4,54 (d, 2H), 4,33-4,25 (m, 2H), 3,85-3,75 (m, 2H), 2,61-2,52 (m, 2H).

EXEMPLO 178B

[02053](2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il) metano!

[02054]Exemplo 178A (180 mg) em tetra-hidrofurano (4 ml) foi adicionado ao Ra-Ni 2800, pasta de água (79 mg) em um Barnstead Hast C de 20 ml, lavado com argônio 3 vezes, lavado com hidrogênio e agitado sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio por 20 horas. A mistura foi filtrada através de um funil de filtro com uma frita de polietileno embalada com terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash6 Rf + 12 g de gel de sílica de gold eluindo com 10-80% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 8,72 (d, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 5,57 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,49-3,38 (m, 2H), 3,06-2,95 (m, 1H), 1,89-1,71 (m, 4H).

EXEMPLO 178C

[02055]ácido terc-butil (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil) -20-metil-16- [(4-metilpiperazin-1-i)metil]-10-([2-(oxan-4-il)pirimidin-4-il]|metoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[02056]A uma solução do Exemplo 139E (31 mg), Exemplo 178B (24 mg) e trifenilfosfina (32 mg) em tolueno (40 ul) foi adicionado azodicarboxilato de di-terc- butila (28 mg). A reação foi agitada de um dia para o outro. A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada com terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlashO Rf + 12 g de gel de sílica de gold eluindo com 0-9,5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto de titulação. O material foi utilizado sem mais purificação.

EXEMPLO 178D

[02057]ácido (7R,16R,218S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil) -20-metil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)Mmetil]-10-([2-(oxan-4-il)pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-

18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico

[02058]A uma solução do Exemplo 178C (22 mg) em diclorometano (160 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (135 ul) e a reação foi agitada por 5 horas. À reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A reação foi extinta com ácido trifluoroacético (170 ul), retomada em DMSO (3 ml) e purificada por RP-HPLC em um Gilson& PLC 2020 usando uma coluna Luna'“Y (250 x 50 mm, 10 mm)(5-85 % durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,77 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,24-7,12 (m, 6H), 6,96 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,14 (dd, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,19-5,04 (m, 2H), 4,66-4,57 (m, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,36 (dd, 1H), 3,98-3,90 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,53-3,30 (m, 4H), 3,12-3,02 (m, 3H), 2,97-2,84 (m, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,92-1,75 (m, 4H). MS (ESI) m/e 881,5 (M+H)*.

EXEMPLO 179

[02059]ácido (7R,16R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-12,20-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)Mmetil]-10-((2-[(28*)-oxolan-2-il] pirimidin-4-ilymetoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 179A

[02060]2-acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-((S*)-tetra-hidrofuran-2- i)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)oropanoato de (R)-etila

[02061]Um balão de fundo redondo de 50 ml foi carregado com o Exemplo 131G (0,919 g) e o Exemplo 16D (1,5 g). O balão foi capeado com septos e depois evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes. Foi adicionado tetra-hidrofurano

(23 ml) via seringa e a mistura foi agitada até se tornar homogênea. A mistura foi resfriada com um banho de água gelada e foi agitada durante 10 minutos antes de adicionar trifenilfosfina (20 g) em uma porção. Depois de o material estar completamente dissolvido, adicionou-se N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (1,350 g) em uma porção. A mistura foi evacuada e aterrada com nitrogênio duas vezes e o banho de resfriamento foi removido para permitir que a mistura de reação se agitasse em temperatura ambiente sob nitrogênio por 16 horas. A mistura foi concentrada em gel de sílica e foi purificada por cromatografia flash em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold de 120 g (eluindo com 20-100% de acetato de etila/heptano) para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 545,3 (M+H)*.

EXEMPLO 179B

[02062]2-acetoxi-3-(4-bromo-5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-((S*)-tetra- hidrofuran-2-il)pirimidin-4-ilo)metoxi)fenil)oropanoato de (R)-etila

[02063]Um frasco de 4 ml foi carregado com o Exemplo 179A (0,129 g) e N- bromossuccinimida (0,084 g) e capeado com um septo. Foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (2,3 mg) a um segundo frasco de 4 mL, diluído com tetra-hidrofurano (1,2 ml) e capeado com um septo. Ambos os frascos foram evacuados e preenchidos com nitrogênio duas vezes. A solução de ácido sulfúrico foi transferida para o primeiro frasco e a mistura resultante foi agitada por 16 horas. A mistura foi vertida para um funil de separação contendo 50 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com duas porções de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica de 12 g de gold Teledyne Isco RediSep& Rf (eluindo com 20-80% de acetato de etila/heptano) produziu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 625,2 (M+H)*.

EXEMPLO 179C

[02064]2-acetoxi-3-(4-bromo-S-hidroxi-2-((2-((S*)-tetra-hidrofuran-2- iDpirimidin-4-il)metoxi)fenil)oropanoato de (R)-etila

[02065]A um balão de fundo redondo de 100 ml, equipado com barra de agitação, foi adicionado o Exemplo 179B (1,525 g) seguido por tetra-hidrofurano (30 ml). O balão foi capeado com septos, conectado a uma linha de nitrogênio e resfriado com um banho de gelo. Foi adicionado TBAF (fluoreto de tetrabutil amônio, 2,5 ml, IM em tetra-hidrofurano) e a mistura fria foi agitada por 5 minutos antes de ser concentrada em gel de sílica. Purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash& Teledyne |Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep&O Rf gold 40 g (eluindo com solvente A = 2: 1 acetato de etila: etanol, solvente B = heptano; 20 a 80% A a B gradiente linear) produziu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 509,1 (M+H)*.

EXEMPLO 179D

[02066]2-acetoxi-3-(4-bromo-5-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-2-((2-((S*)- tetra-hidrofuran-2-il)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)propanoato de (2R) -etila

[02067]A um frasco de 20 ml, equipado com barra de agitação, foi adicionado o Exemplo 179C (962 mg), 3,4-di-hidro-2H-pirano (1,7 ml) e diclorometano (1,7 ml). Foi adicionado para-toluenossulfonato de piridínio (95 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente durante 9 horas, foram adicionados 3,4-di-hidro-2H-pirano (1,7 ml), 1,7 ml de diclorometano e 45 mg de para-toluenossulfonato de piridínio. A reação foi agitada por mais 24 horas. À mistura foi vertida para um funil de separação contendo 80 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado e foi extraída com três porções de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlashê Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica de 80 g de gold Teledyne I|sco RediSep& Rf (eluindo com 30-100% de acetato de etila/heptano) produziu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 595,2 (M+H)*.

EXEMPLO 179E

[02068]2-acetoxi-3-(4-metil-5-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-2-((2-((S*)-tetra- hidrofuran-2-il)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (2R) -etila

[02069]Uma mistura do Exemplo 179D (1,0 g), cloreto de metil-zinco (2,5 ml, 2M em tetra-hidrofurano), bis(dibenzilidenacetona)paládio (0,093 g) e QPHOS (1,2,3,4,5-pentafenil-1"-(di-terc-butilfosfino)ferroceno) (0,120 g) em tetra-hidrofurano (5,0 ml) foi desgaseificado borbulhando nitrogênio através da mistura por 3 minutos. A mistura foi, então, agitada a 70 ºC sob nitrogênio por 40 minutos. Após arrefecimento até em temperatura ambiente, a mistura foi vertida para um funil de separação contendo bicarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash6 Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica de 80 g de gold Teledyne Isco RediSep& Rf (eluindo com 10-60% de acetato de etila/heptano) produziu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 529,3 (M+H)*.

EXEMPLO 179F

[02070]2-hidroxi-3-(4-metil-5-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-2-((2-((S*)-tetra- hidrofuran-2-il)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)opropanoato de (2R)-etila

[02071]A uma solução do Exemplo 179E (848 mg) em etanol (10,5 ml) foi adicionado carbonato de potássio anidro (887 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura foi vertida para um funil de separação, diluída com acetato de etila e lavada uma vez com uma mistura 1:1 de água:salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash6& Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica de 40 g de gold Teledyne I|sco RediSepO Rf (eluindo com 10-80% de acetato de etila/heptano) produziu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 487,1 (M+H)*.

EXEMPLO 179G

[02072]2-((5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(4-metil-5- ((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-2-((2-((S*)-tetra-hidrofuran-2-il)pirimidin-4-il)metoxi) fenil)propanoato de (2R)-etila

[02073]A uma solução do Exemplo 179F (780 mg) em terc-butanol (14,0 ml) com o Exemplo 1D (826 mg) foi adicionado carbonato de césio anidro (1,6 g) e a mistura foi agitada a 65 ºC por 2 horas. Após arrefecimento até em temperatura ambiente, a mistura foi vertida para um funil de separação de 125 ml contendo uma mistura 1:1 de água:salmoura. A mistura foi extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. Purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold de 80 g (eluindo com solvente A = acetato de etila 2:1: etanol:etanol, solvente B = heptano; 5 a 50% A a B gradiente linear) produziu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 795,2 (M+H)*.

EXEMPLO 179H

[02074]2-(((S)-5-(4-((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)|Mmetoxi)-3-(tosiloxi)propan- 2-ilo)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-apirimidin-4-i1)oxi)-3-(4-metil- 5-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-2-((2-((S*)-tetra-hidrofuran-2-il)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)propanoato de (2R)-etila

[02075]Um frasco de 20 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 179G (850 mg), Exemplo 73D (1.198 mg), bis(di-ferc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (11)

[02076](ATAPHOS) e carbonato de césio (1.047 mg). O frasco foi capeado com septos, evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes. Introduziu-se tetra- hidrofurano recentemente desgaseificado (11 ml) e água (2,7 ml) e a mistura de reação foi evacuada e preenchida com nitrogênio duas vezes novamente enquanto se agitava. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi vertida para um funil de separação contendo — 80 ml de salmoura aquosa saturada e extraída com duas porções de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash6 Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica de 80 g de gold Teledyne Isco RediSep6 Rf (eluindo com gradiente de 30-100% de acetato de etila/heptano) produziu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 1387,2 (M+H)*.

EXEMPLO 179!

[02077]2-(((S)-5-(3-cloro-4-((R)-1-hidroxi-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-2- metilfenil))-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(S-hidroxi-4-metil-2-((2- ((S*)-tetra-hidrofurano-2-il)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-etila

[02078]A uma mistura de agitação do Exemplo 179H (1,08 g) em éter ciclopentilmetílico (5,2 ml) foi adicionada uma solução de HCl 3 M em éter ciclopentilmetílico (5,19 ml) e a mistura foi agitada por 5 minutos. A mistura foi vertida para um funil de separação contendo 100 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado e foi extraída com duas porções de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. Purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash& Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold 40 g (eluindo com solvente A = 2:1 acetato de etila:etanol, solvente B = heptano; 5a 50% Aa B gradiente linear) produziu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 998,8 (M+H)*.

EXEMPLO 179J

[02079](7R,16R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)-20-metil-10-((2- [(2S*)-oxolan-2-il])pirimidin-4-ilkmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila

[02080]A uma mistura do Exemplo 1791 (705 mg) em dimetilformamida (70,5 ml) foi adicionado carbonato de césio (2,3 g) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi vertida para um funil de separação contendo 600 ml de água e foi extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com três porções de água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos com sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados em gel de sílica. Purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlashê Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSepO Rf gold 40 g (eluindo com solvente A = 2:1 acetato de etila:etanol, solvente B = heptano; 5 a 50% A a B gradiente linear) produziu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 827,2 (M+H)*.

EXEMPLO 179K

[02081](7R,16S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-([(4-metilbenzeno-1- sulfonil)oxilmetil)-10-((2-[[2S8*)-oxolan-2-il]pirimidin-4-ilYmetoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxilato de etila

[02082]A uma solução agitada do Exemplo 179J (120 mg) e trietilamina (60,7 ul) em diclorometano (1,5 ml) foi adicionado cloreto de para-toluenossulfonil (55,3 mg) em uma porção. A mistura foi agitada durante 3 horas e foi concentrada em gel de sílica. Purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep&6 Rf gold de 12 g (eluindo com solvente A = acetato de etila 2:1 etanol:acetato de etila, solvente B = heptano; 5 a 50% A a B gradiente linear) produziu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 981,2 (M+H)*.

EXEMPLO 179L

[02083](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-12,20-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-((2-[(2S*)-oxolan-2-il]pirimidin-4-ilkvmetoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila

[02084]O Exemplo 179L foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 73J, substituindo pelo Exemplo 179K o Exemplo 73l. MS (APCI) m/z 931,1 (M+H)*.

EXEMPLO 179M

[02085]ácido (7R,16R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-12,20-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-10-(12-[(28*)-oxolan-2-il] pirimidin-4-il)metoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02086]O Exemplo 179M foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 73K, substituindo o Exemplo 179L pelo Exemplo 73J. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 2,23 (s, 3H), 2,70-2,77 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,83-2,95 (m, 1H), 2,95-3,24 (m, 4H), 3,28-3,47 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,87 (dd, 1H), 4,36 (dd, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,59 (q, 1H), 5,18 (q, 2H), 5,67 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,16 (dd, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,88-6,93 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,13-7,24 (m, 6H), 7,47 (td, 1H), 7,51-7,58 (m, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,89 (d, 1H). MS (APCI) m/z 881,4 (M+H)*.

EXEMPLO 180

[02087]ácido (7R,16R,218S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil) -12,20-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)Mmetil]-10-((2-[(2R *)-oxolan-2-ilpirimidin-4-ilkmetoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02088]O Exemplo 180 foi isolado durante a síntese e purificação do Exemplo 179M. MS (APCI) m/z 881,4 (M+H)*.

EXEMPLO 181

[02089]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(4-hidroxi-4- metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 181A

[02090] 1-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)-4-metilpiperidin-4-0]

[02091]Uma solução de 4-metilpiperidin-4-0l (190 mg), (2-cloropirimidin-4-il) metanol (200 mg) e N N-di-isopropiletilamina (480 ul) em acetonitrila (3,5 ml) foi aquecida a 80 ºC durante 4 horas e agitada temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de Teledyne Isco CombiFlashO& Rf + 24 g de gel de sílica de gold eluindo com 0-65% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,28 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 5,36 (t, 1H), 4,38-4,29 (m, 3H), 4,17-4,07 (m, 2H), 3,45-3,34 (m, 2H), 1,53-1,34 (m, 4H), 1,13 (s, 3H).

EXEMPLO 181B

[02092]ácido — terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([[2-(4- hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02093]A uma solução do Exemplo 164! (65 mg) e Exemplo 181A (27 mg) em tolueno (200 ul) e tetra-hidrofurano (200 ul) foi adicionada trifenilfosfina (63 mg) seguida de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (42 mg) e a reação foi deixada com agitação a 50 ºC por 1 hora. A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlashO&O Rf + 12 g de gel de sílica de gold eluindo com 0,5-10% de metanol em diclorometano para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,74 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,25-7,14 (m, 4H), 6,86 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 4,98-4,81 (m, 2H), 4,79-4,70 (m, 1H), 4,50-4,35 (m, 3H), 4,21 -4,12 (m, 2H), 3,63 (dd, 1H), 3,46-3,37 (m, 2H), 2,86 (d, 1H), 2,72-2,59 (m, 2H), 2,48-2,20 (m, 5H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,55-1,35 (m, 4H), 1,14 (s, 3H), 1,07 (s, 9H).

EXEMPLO 181C

[02094]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([[2-(4-hidroxi-4- metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il)|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02095]A uma solução do Exemplo 181B (64 mg) em diclorometano (320 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (310 ul) e a reação foi agitada por 5 horas. À reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson& PLC 2020 usando uma coluna Luna'" (250 x 50 mm, 10 mm)(10-85% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o título composto. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,75 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,23-7,10 (m, 5H), 6,86-6,77 (m, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,23 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,01- 4,84 (m, 3H), 4,53-4,37 (m, 2H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,47-3,35 (m, 2H), 3,33-2,84 (m, 9H), 2,81 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,54-1,34 (m, 2H), 1,14 (s, 3H). MS (ESI) m/z 958,4 (M+H)*.

EXEMPLO 182

[02096]ácido — (7R,16R)-19-cloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)- 20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(oxetan-3-il)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico Exemplo 182A

[02097](7R,16R)-19-cloro-10-1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20-metil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(oxetan-3-il)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila

[02098] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 138L, substituindo o ciclobutiltriluoroborato de potássio por trifluoro(oxetano-3- il)borato de potássio. Após a reação estar completa, a mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas, o leito de filtro foi lavado com acetato de etila e as frações combinadas foram concentradas in vácuo para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 877,3.

EXEMPLO 182B

[02099]ácido — (7R,16R)-19-cloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il])metoxi)- 20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(oxetan-3-i)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico

[02100]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 138M, substituindo o Exemplo 138L pelo Exemplo 182A. RMN de 'H (600 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,85 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 7,07- 6,98 (m, 3H), 6,73 (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 6,14 (bs, 1H), 5,70 (bd, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,0 (m, 3H), 4,87 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,27 (bm, 1H), 4,15 (bm, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,5 (bm, 2H), 2,91 (bm, 9H), 2,55 (bm, 7H). MS (APCI) m/z 849,2 (M+H)*.

EXEMPLO 183

[02101]ácido (7R,16R)-1-bromo-19-cloro-10-([2-(2-metoxifenil )pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin = 1-il)]Metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7- carboxílico

[02102]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 138M, substituindo o Exemplo 138L pelo Exemplo 138K. RMN de *H (600 MHz,

clorofórmio-d) 5 ppm 8,86 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,73 (bd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,43 (ddd, 1H), 7,07- 7,02 (m, 3H), 6,99 (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 6,19 (bs, 1H), 5,76 (bd, 1H), 5,15- 5,17 (m, 2H), 5,03 (bs, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,16 (bs, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,49 (bm, 2H), 2,91 (bm, 10H), 2,55 (bm, 6H). MS (APCI) m/z 871,0 (M+H)*.

EXEMPLO 184

[02103]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-(4-fluoro-4-[(2- metoxietoxi)metil]piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 184A

[02104](2-(4-fluoro-4-((2-metoxietoxi)Metil) piperidin-1-il)pirimidin-4-il) metano!

[02105]Uma solução de 4-fluoro-4-((2-metoxietoxi)metil)piperidina, ácido clorídrico (240 mg), (2-cloropirimidin-4-il) metanol (125 mg) e N N-di-isopropiletilamina (500 ul) em acetonitrila (2,2 ml) foi aquecido a 80 ºC durante 2 horas e agitado em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com água e foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de Teledyne Isco CombiFlashO Rf + 24 g de gel de sílica de gold eluindo com 5-65% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,33 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,39 (t, 1H), 4,46-4,37 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 3,60-3,40 (m, 6H), 3,28-3,14 (m, 5H), 1,86-1,74 (m, 2H), 1,71-1,52 (m, 2H).

EXEMPLO 184B

[02106]ácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-f4-fluoro-4-[(2- metoxietoxi)metil]piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02107]A uma solução do Exemplo 1641 (50 mg) e Exemplo 184A (28 mg) em tolueno (150 ul) e tetra-hidrofurano (150 ul) foi adicionada trifenilfosfina (49 mg) seguida de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (32 mg), e a reação foi aquecida a 50 ºC por 3 horas antes de agitar em temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlashO Rf + 4 g de gel de sílica de gold eluindo com 0,5-9,5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto de titulação.

EXEMPLO 184C

[02108]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-f4-fluoro-4-[(2- metoxietoxi)metil]piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02109]A uma solução do Exemplo 184B (56 mg) em diclorometano (260 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (250 ul) e a reação foi agitada por 5 horas. À reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson& PLC 2020 usando uma coluna Luna“ (250 x 50 mm, 10 mm) (5-80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o título composto. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,72 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,25-7,07 (m, 5H), 6,80 (d, 1H), 6,76-6,66 (m, 2H), 6,23-6,15 (m, 1H), 5,83 (d, 1H), 5,03-4,80 (m,

3H), 4,51-4,34 (m, 4H), 3,63-3,36 (m, 8H), 3,28-3,15 (m, 4H), 2,98-2,86 (m, 1H), 2,75- 2,58 (m, 2H), 2,45 (brs, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,73-1,50 (m, 3H). MS (ESI) m/z 1034,5 (M+H)*.

EXEMPLO 185

[02110]ácido (7R,16R,218S)-19-cloro-10-([2-(4 ,4-dimetilciclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 185A

[02111]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157A, substituindo 2-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano por 2-(4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-i1)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano.

EXEMPLO 185B

[02112](7R,16R,218)-19-cloro-10-([2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)pirimidin- 4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila

[02113]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157B, substituindo o Exemplo 157A pelo Exemplo 185A.

EXEMPLO 185C

[02114]ácido (7R,16R,218)-19-cloro-10-([2-(4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1- il)pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02115]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157C, substituindo o Exemplo 157B pelo Exemplo 185B. RMN de !H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,44 (br, 1H), 8,77-8,71 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,25-7,11 (m, 6H), 6,96 (d, 1H), 6,90-6,78 (m, 2H), 6,15 (dd, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,58 (q, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,36 (dd, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,07 (br, 2H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 2,54 (d, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,07 (dd, 2H), 1,49 (t, 2H), 1,30-1,21 (m, 1H), 0,95 (s, 6H). MS (ESI) m/z 905,3 (M+H)*.

EXEMPLO 186 [021 16]ácido (7R,16R,218)-19-cloro-10-([2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4- il)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 186A

[02117](2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-il) metano]

[02118]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157A, substituindo 2-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-il1)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano por 2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-i1)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano.

EXEMPLO 186B

[02119](7R,16R,21S)-19-cloro-10-([2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila

[02120]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157B, substituindo o Exemplo 157A pelo Exemplo 186A.

EXEMPLO 186C

[02121]ácido (7R,16R,218)-19-cloro-10-([2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4- il)pirimidin-4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02122]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157C, substituindo o Exemplo 157B pelo Exemplo 186B. RMN de !H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,79 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,27-7,12 (m, 6H), 6,96 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,60 (q, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,36 (dd, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 3,89-3,80 (m, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,07 (s, 6H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,58 (dd, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 879,3 (M+H)*.

EXEMPLO 187

[02123]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[4-(dimetilfosforilo)fenil]pirimidin- 4-ilhmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 187A

[02124]2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil )pirimidina-4-carboxilato de metila

[02125]JEM um balão de fundo redondo de 500 ml, uma mistura de 2- cloropirimidina-4-carboxilato — de “metila (357 g) e ácido 4-(ter butildimetilsililoxi)fenilborônico (15,7 g) foram suspensas em dioxano anteriormente desgaseificado (140 ml). Carbonato de potássio (10,75 g) foi solubilizado em água previamente desgaseificada (21,5 ml) e adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi sonicada por alguns minutos, a fim de obter a dissolução completa dos reagentes. Foi adicionado [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (11) (2,050 g) e a mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de argônio, depois aquecida a 80 “ºC. Adições adicionais de reagente cloropirimidina foram produzidas em 30 minutos, uma hora e duas horas. Após sete horas, a reação foi diluída com 250 ml! de diclorometano e 200 ml de água e a camada aquosa foi extraída com 3 x 150 ml de diclorometano. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia flash foi realizada utilizando um cartucho de SiO>2 Biotage KPSil 340g, com uma taxa de fluxo de 200 ml/minuto e um gradiente de 0-10% de acetato de etila em ciclo-hexano, obtendo-se o composto de titulação. RMN de *H (300 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,99 (d, 1H), 8,42 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 4,06 (s, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,26 (s, 6H).

EXEMPLO 187B

[02126](2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)pirimidin-4-il) metano]

[02127] A uma solução do Exemplo 187A (14,06 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) e metanol (200 ml), boro-hidreto de sódio (5,40 g) foi adicionado a O ºC. A mistura de reação foi agitada a O ºC por 1,5 horas. A mistura de reação foi extinta com 400 ml! de cloreto de amônio aquoso saturado. Os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida e o material resultante foi diluído com 300 ml! de diclorometano. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com 3 x 200 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio, filttadas e concentradas. A purificação por cromatografia flash foi realizada utilizando um cartucho de SiO2 Biotage KPSil 340 9, com uma taxa de fluxo de 100 ml/minuto e um gradiente de 0-20% de acetato de etila em ciclo-hexano, obtendo-se o composto de titulação. RMN de *H (300 MHz, CDCI3)

ppm 8,70 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 4,78 (d, H), 3,67 (t, 1H), 1,00 (s, 9H), 0,24 (s, 6H).

EXEMPLO 187C

[02128]Trifluorometanossulfonato de 4-(4-((bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)pirimidin-2-il)fenila

[02129]A uma solução do Exemplo 187B (665 mg) e 4,4'-(cloro (fenil)]|Metileno)bis(metoxibenzeno) (678 mg) em diclorometano (8 ml) foi adicionada trietilamina (836 ul). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura foi diluída com diclorometano (10 ml) e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (8 ml) e foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 2,2 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (20 ml) e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de diclorometano (8 ml) e piridina (2 ml). A mistura foi resfriada a O ºC antes de se adicionar gota a gota anidrido trifluorometanossulfônico (372 ul). A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e foi agitada por 15 minutos. A mistura foi diluída com diclorometano (10 ml) e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlash€& Teledyne Isco eluindo com O a 30% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) à pom 8,82 (dd, 1H), 8,47 (dd, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,42-7,27 (m, 9H), 6,89 -6,81 (m, 4H), 4,40 (s, 2H), 3,79 (d, 6H). MS (ESI) m/z 659,1 (M+Na)*.

EXEMPLO 187D

[02130]Óxido de (4-(4-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)Metil)pirimidin-2-il) fenil)dimetilfosfina

[02131]A uma suspensão do Exemplo 187C (318 mg), óxido de dimetilfosfina (68,3 mg), Xantphos (— 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, — 14,5 mg) e tribásico de fosfato de potássio (117 mg) em N ,N-dimetilformamida (1,25 ml) desgaseificada foi adicionado acetato de palio (11) (5,6 mg). A mistura foi aquecida a 120 ºC durante a noite. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (10 ml) e filtrada através de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco eluindo com 1 a 10% de metano! contendo amônia 7N em diclorometano para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) à ppm 8,84 (d, 1H), 8,55-8,44 (m, 2H), 7,81 (ddd, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,51 (dd, 2H), 7,43 -7,36 (m, 4H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,28-7,16 (m, 3H), 6,89- 6,81 (m, 4H), 4,42 (d, 2H), 3,79 (s, 6H), 1,78 (s, 3H), 1,74 (s, 3H). MS (ESI) m/z 565,2 (M+H)*.

EXEMPLO 187E

[02132]Óxido de (4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)fenil)dimetilfosfina

[02133]A uma solução do Exemplo 187D (99 mg) em uma mistura de diclorometano (0,85 ml) e metanol (0,85 ml) foi adicionado ácido fórmico (0,85 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura de reação foi extinta pela adição de bicarbonato de sódio sólido (2 g). A mistura foi diluída com água (5 ml) e extraída três vezes com diclorometano (10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um sistema CombiFlashê Teledyne I|sco eluindo com 1 a 10% de metanol contendo amônia 7N em diclorometano para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (501 MHz, CDCI3) à ppm 8,80 (d, 1H), 8,62-8,55 (m, 2H), 7,91-7,80 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 4,84 (d, 2H), 3,48 (t, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,78 (s, 3H). MS (ESI) m/z 263,2 (M+H)*.

EXEMPLO 187F.

[02134]Metanossulfonato de (2-(4-(dimetilfosforil)feni|)pirimidin-4-il)]metila

[02135]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 101B, substituindo o Exemplo 101A pelo Exemplo 187E. LC/MS (APCI) m/z 341,2 (M+H)*.

EXEMPLO 187G

[02136](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[4-(dimetilfosforilo)fenil]pirimidin-4-i) metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila

[02137]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 101C, substituindo o Exemplo 101B e Exemplo 65M pelo Exemplo 187F e Exemplo 164], respectivamente. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,87 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,61-8,56 (m, 2H), 7,92-7,83 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,05 (dat, 2H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,74 (s, 2H), 5,97 (dd, 1H), 5,91 (t, 1H), 5,24-5,11 (m, 2H), 5,01 (q, 1H), 4,53 (dd, 1H), 4,32 (dd, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 2,73-2,53 (m, 5H), 2,46 (bs, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,21 (s, 9H). MS (ES!) m/z 1053,4 (M+H)*.

EXEMPLO 187H

[02138]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[4-(dimetilfosforilo)fenil]pirimidin- 4-ilhmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02139]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 172B, substituindo o Exemplo 172A pelo Exemplo 187G. RMN de 'H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,96 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,51 (dd, 2H), 8,01-7,88 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,27-7,10 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,36-5,18 (m, 2H), 4,93 (dt, 1H), 4,57-4,35 (m, 2H), 3,66 (dd, 1H), 3,17-2,93 (m, 4H), 2,91-2,75 (m, 5H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,69 (s, 3H). MS (ESI) m/z 997,5 (M+H)*.

EXEMPLO 188

[02140]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil) -20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-f[2-(oxan-4-il)pirimidin-4-il])metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 188A

[02141]ácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-10-f[[2-(oxan-4-il)pirimidin-4-il]metoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico

[02142]A uma solução do Exemplo 164! (50 mg) e Exemplo 178B (18 mg) em tolueno (155 ul) e tetra-hidrofurano (155 ul) foi adicionada trifenilfosfina (49 mg) seguida de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (32 mg). A mistura foi aquecida a 50 ºC durante 2,5 horas antes de agitar em temperatura ambiente de um dia para o outro.

A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada com terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlashO Rf + 4 g de gel de sílica de gold eluindo com 0,5-8,5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto de titulação.

EXEMPLO 188B

[02143]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil) -20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[[2-(oxan-4-il)pirimidin-4-il])metoxi)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico

[02144]A uma solução do Exemplo 188A (54 mg) em diclorometano (270 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (270 ul) e a reação foi agitada por 5 horas. À mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi retomado em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson& PLC 2020 usando uma coluna Luna'“ (250 x 50 mm, 10 mm) (5-80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o título composto. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,77-8,68 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,22-7,10 (m, 5H), 6,84 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,20 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,18-5,02 (m, 2H), 4,92-4,82 (m, 1H), 4,49-4,38 (m, 2H), 3,96-3,87 (m, 2H), 3,59 (dd, 1H), 3,48-3,37 (m, 4H), 3,11-3,00 (m, 2H), 2,99-2,89 (m, 2H), 2,73-2,60 (m, 2H), 2,44 (brs, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,89-1,73 (m, 6H). MS (ES!) m/z 926,9 (MH).

EXEMPLO 189

[02145]ácido (7R,16R,218S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-10-((2- [[(2R*, 5S*)-5-metiloxolan-2-il-pirimidin-4-ilkmetoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-

7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 189A

[02146]5-metiltetra-hidrofuran-2-carboxamida

[02147] O composto de titulação foi preparado substituindo o ácido (2R,5R)- B-metiltetra-hidrofuran-2-carboxílico pelo ácido tetra-hidrofuran-3-carboxílico no Exemplo 131A. MS (DCI) m/z 130,0 (M+H)*.

EXEMPLO 189B

[02148]5-metiltetra-hidrofuran-2-carbimidato de metila

[02149] O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 189A o Exemplo 131A no Exemplo 131B.

EXEMPLO 189C

[02150]5-metiltetra-hidrofuran-2-carboximidamida

[02151] O composto de titulação foi preparado como um sal de ácido clorídrico, substituindo o Exemplo 189B pelo Exemplo 131B no Exemplo 131C. MS (DCI) m/z 129,0 (M+H)*.

EXEMPLO 189D

[02152]4-(dimetoximetil)-2-(S-metiltetra-hidrofuran-2-il)pirimidina

[02153] O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 189C o Exemplo 65B no Exemplo 65C. MS (DCI) m/z 239,0 (M+H)*.

EXEMPLO 189E

[02154](2-((2R*,58*)-S-metiltetra-hidrofuran-2-il)pirimidin-4-il) metano!

[02155]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 189D o Exemplo 65C no Exemplo 65D. O produto em bruto foi indivíduo a cromatografia em fluido supercrítico: coluna Amilose-C YMC 21 x 250 mm (Su),

isopropanol a 25% em dióxido de carbono supercrítico, 60 ml/minutos, 3,5 minutos em tempo total. Quatro produtos foram separados. O segundo foi ainda purificado em uma coluna Redi-sep Gold de 40 g em uma máquina Redi-sep usando 0,5-7,0% de metanol em diclorometano por 20 minutos. A estereoquímica relativa foi designada trans, mas a estereoquímica absoluta foi designada arbitrariamente. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,75 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,61 (t, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,58 (d, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,05 (m, 3H), 1,62 (m, 1H) 1,11 (s, 3H). MS (DCI) m/z 195,0 (M+H)*.

EXEMPLO 189F

[02156]Metanossulfonato de (2-((2R*,58*)-5-metiltetra-hidrofuran-2- iNpirimidin-4-il)]metila

[02157]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 189E o Exemplo 89B no Exemplo 89C.

EXEMPLO 189G

[02158]ácido terc-butil (7R,16R,218)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-10- (12-[(2R*,58*)-5-metiloxolan-2-il pirimidin-4-ilkmetoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02159]Ao Exemplo 189F (113 mg) em dimetilformamida (1,0 ml) foi adicionado o Exemplo 139E (225 mg), seguido por carbonato de césio (200 mg). À mistura de reação foi agitada de um dia para o outro e purificada em uma coluna Luna'Y 250 x 50 mm, com um gradiente de 40-80% de CH3CN em 0,1% de TFA aq e uma taxa de fluxo de 125 ml/minuto. O pico principal foi coletado e executado novamente com 20-80% a 125 ml/minuto para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 937,6 (M+H)*.

EXEMPLO 189H

[02160]ácido (7R,16R,218S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-20-metil-10-((2- [[(2R*,5S*)-5-metiloxolan-2-il-pirimidin-4-ilkmetoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02161] O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 189G o Exemplo 136N no Exemplo 1360. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 8,81 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,21 (m, 4H), 6,96 (m, 1H)), 6,83 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,18 (dd, 1H), 5,62 (d, 1H), 5,17 (dd, 2H), 4,91 (dd, 1H), 4,60 (dd, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,62 (br m, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,10 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 881,4 (M+H)*.

EXEMPLO 190

[02162]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[1- (hidroximetil)ciclopropil]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 190A

[02163]2-(1-(hidroximetil)ciclopropil)pirimidina-4-carbaldeído

[02164]O Exemplo 190A foi sintetizado como descrito no Exemplo 177E, substituindo o Exemplo 177C pelo Exemplo 177D. MS (APCI) m/z 197,4 (M+H+H2o)*.

EXEMPLO 190B

[02165]2-(1-(hidroximetil)ciclopropil)pirimidina-4-carbaldeído

[02166]A uma solução em agitação do Exemplo 190A (65 mg) em diclorometano (1,8 ml) em temperatura ambiente foi adicionado cloreto de 4,4'- dimetoxitritil (130 mg) em uma porção À mistura foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (66,9 ul) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos após o que foi concentrada em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica de 12 g de gold Teledyne Isco RediSep& Rf (eluindo com um gradiente de 0-40% de acetato de etila/heptano) produziu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 481,3 (M+H)*.

EXEMPLO 190C

[02167](2-(1-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)Metil)ciclopropil)pirimidin-4-il) metanol

[02168]O Exemplo 190C foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 177F, substituindo o Exemplo 190B pelo Exemplo 177E. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,63 (d, 1H), 7,47-7,37 (m, 2H), 7,34-7,24 (m, 7H), 7,23-7,16 (m, 1H), 6,93- 6,85 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 5,57 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,73 (s, 6H), 3,53 (s, 2H), 1,28-1,18 (m, 2H) 1,04-0,93 (m, 2H).

EXEMPLO 190D

[02169](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[1- (hidroximetil)ciclopropil]pirimidin-4-il)Ymetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02170]O composto de titulação foi preparado usando as condições descritas no Exemplo 139F, substituindo o Exemplo 190C para o Exemplo 139D. MS (APCI) m/z 985,3 (M+H-DMTr)*.

EXEMPLO 190E

[02171]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-(2-[1- (hidroximetil)ciclopropil]pirimidin-4-il»metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02172] O composto de titulação foi preparado usando as condições descritas no Exemplo 1399, substituindo Exemplo 190D para o Exemplo 139F. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds6) ppm 3 8,75 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23-7,11 (m, 4H), 6,89-6,83 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,25 (dd, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,18-5,01 (m, 2H), 4,96-4,84 (m, 1H), 4,54-4,39 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,66-3,54 (m, 4H), 3,25-2,91 (m, 6H), 2,89-2,82 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,50-2,40 (m, 1H)), 1,99 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,17 (q, 2H), 1,04 (q, 2H). MS (APCI) m/z 915,2 (M+H)*.

EXEMPLO 191

[02173]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(2-([3-(difluorometil'fenil]pirimidin-4- ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 191A

[02174]2-(3-(difluorometil)fenil)-4-(dimetoximetil)pirimidina

[02175]A uma solução de cloridrato de 3-(difluorometil)benzimidamida (50 mg) em etanol (1,2 ml) foi adicionada 4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (46,1 mg) dissolvida em etanol (1 ml). Subsequentemente, foi adicionado etanolato de sódio (32,9 mg) e a mistura de reação foi aquecida a 70 “ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. Ao resíduo foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e concentrados in vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte.MS (ESI) m/z 281,40 (M+H)*.

EXEMPLO 191B

[02176]2-(3-(difluorometil)fenil)pirimidin-4-carbaldeído

[02177]A uma solução do Exemplo 191A (108 mg) em tetra-hidrofurano (4 ml) foi adicionada solução aquosa de HCl (385 ul; 6M) e a mistura de reação foi agitada por 5 horas a 55 ºC. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados in vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (ESI) m/z 235,40 (M+H)*.

EXEMPLO 191C

[02178](2-(3-(difluorometil)fenil)pirimidin-4-il) metanol

[02179]A uma solução do Exemplo 191B (121 ma) em tetra-hidrofurano (5 ml) adicionou-se NaBHa (39,1 mg) e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa de cloreto de amônio (10%) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados in vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica usando um ISCO CombiFlash& Companion MPLC (coluna de 4 g RediSep& Gold, eluindo com 0-100% de diclorometano/metanol) forneceu o composto de titulação.MS (ESI) m/z 237,40 (M+H)*.

EXEMPLO 191D

[02180](7R,16R)-19,23-dicloro-10-(2-f[3-(difluorometil)fenil]pirimidin-4- ilvmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16-

tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02181]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 164|l (101 mg), Exemplo 191C (29,5 mg), trifenilfosfina (65,4 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (57,4 mg) e foi purgado por 15 minutos com argônio. Foi adicionado tetra-hidrofurano (3,0 ml) e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, durante 4 horas a 80 ºC, e depois em temperatura ambiente por mais 72 horas. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com água e solução salina. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-CombiFlashO (eluindo com 0- 50% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 1027,4 (M+H)*.

EXEMPLO 191E

[02182]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(2-([3-(difluorometil'fenil]pirimidin-4- ilYmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]Mmetil)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02183]A uma solução do Exemplo 191D (26 mg) em diclorometano (200 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (195 ul). A mistura de reação foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente e foi concentrada in vácuo. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico (2,0 ml) e a mistura foi armazenada a 4 ºC por 48 horas. O precipitado foi removido por filtração, lavado com éter dietílico e seco de um dia para o outro in vácuo a 35 ºC para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 13,04 (bs, 1H), 9,33 (bs, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58

(s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,20-7,15 (m, 5H), 6,94 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,28 (dd, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,65-2,95 (m, 10H), 2,85-2,80 (m, 5H), 2,00 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (ESI) m/z 971,2 (M+H)*.

EXEMPLO 192

[02184]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirimidin- 4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 192A

[02185]2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirimidina-4-carboxilato de metila

[02186]A uma solução de cloridrato de 3,3-difluoroazetidina em dioxano (1 ml) foi adicionada trietilamina (465 ul) e a mistura de reação foi agitada por 10 minutos em temperatura ambiente. Foi adicionado 2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila (150 mg) e a mistura de reação foi agitada a 80 “C por 6 horas em um micro-ondas BiotageO. À mistura de reação foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (ESI) m/z 230,40 (M+H)*.

EXEMPLO 192B

[02187](2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirimidina-4-il) metano!

[02188]A uma solução do Exemplo 192A (195 mg) em metanol (5 ml) adicionou-se NaBHa (48,3 mg) a O “ºC e a mistura de reação foi agitada durante 6 horas. NaBH, adicional (16,1 mg) foi adicionado e a reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. Ao resíduo foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos via Horizon DryDisk6 e concentrados in vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (APCI) m/z 202,0 (M+H)*.

EXEMPLO 192C

[02189]Metanossulfonato de (2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirimidin-4-il) metila

[02190]O Exemplo 192B (50 mg) foi dissolvido em diclorometano (2,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriado a O ºC. Adicionou-se trietilamina (104 ul) e cloreto de metanossulfonil (25 ul) e a mistura de reação foi agitada sob arrefecimento por 1 hora. Foi adicionada salmoura à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados in vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (APCI) m/z 280,0 (M+H)*.

EXEMPLO 192D

[02191](7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil])-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02192]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 1641 (20 mg), Exemplo 192C (13,8 mg) e dimetilformamida (82 ul). Foi adicionado carbonato de césio (24,2 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 90 minutos. A mistura de reação foi adicionada a solução aquosa fria de bicarbonato de sódio (5%). O precipitado foi removido por filtração após minutos e lavado duas vezes com água fria. O precipitado foi seco sob vácuo de um dia para o outro a 30 ºC para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 992,40 (M+H)*.

EXEMPLO 192E

[02193]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirimidin- 4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02194]A uma solução do Exemplo 192D (22,4 mg) em diclorometano (174 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (174 ul). A mistura foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente e concentrada in vácuo. A purificação por HPLC (coluna Waters X-Bridge C18 19 x 150 mm 5 um, gradiente de 5-95% de acetonitrila + 0,1% de TFA em água + 0,1% de TFA) forneceu o composto de titulação. RMN de 1H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 13,01 (bs, 1H), 9,35 (bs, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,24 (dd, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,50-4,40 (m, 6H), 3,60-2,95 (m, 10H), 2,85-2,80 (m, 5H), 2,00 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (ESI) m/z 936,20 (M+H)*.

EXEMPLO 193

[02195]ácido (7R,16R)-19-cloro-1-ciclopentil-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7- carboxílico EXEMPLO 193A

[02196](7R,16R)-19-cloro-1-ciclopentil-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-

9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2, 3-cdindeno-7- carboxilato de etila

[02197]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 138L, substituindo o ciclobutiltrifluoroborato de potássio por ciclopentiltrifluoroborato de potássio. MS (APCI) m/z 889,4 (M+H)*.

EXEMPLO 193B

[02198]ácido (7R,16R)-19-cloro-1-ciclopentil-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno- 9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cadindeno-7- carboxílico

[02199]O composto de titulação foi preparado como um sal de ácido triluoroacético como descrito no Exemplo 138M, substituindo o Exemplo 138L pelo Exemplo 193A. RMN de *H (600 MHz, metanol-da) 5 ppm 8,83 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,49 (ddd, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,06 (td, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,69 (dd, 1H), 5,23- 5,16 (m, 2H), 5,43 (bm, 1H), 4,32-4,30 (dd, 1H), 4,26-4,23 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,62-3,44 (bm, 4H), 3,32 (m, 1H), 3,25 (bm, 1H), 3,14-3,05 (m, 2H), 3,01-2,98 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,89-2,84 (m, 1H), 2,70 (bm, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,05-1,99 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 5H), 1,69-1,64 (m, 2H). MS (ESI) m/z 861,4 (M+H)*.

EXEMPLO 194

[02200]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[4-(difluorometil'fenil]pirimidin-4- ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 194A

[02201]2-(4-(difluorometil)fenil)-4-(dimetoximetil)pirimidina

[02202]A uma solução de cloridrato de 4-(difluorometil) benzimidamida (50 mg) em etanol (1,2 ml) foi adicionada 4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (46,1 mg) dissolvida em etanol (1 ml). Foi adicionado etanolato de sódio (32,9 mg) e a mistura de reação foi aquecida a 70 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. Ao resíduo foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e concentrados in vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (ESI) m/z 281,4 (M+H)*.

EXEMPLO 194B

[02203]2-(4-(difluorometil)fenil)pirimidin-4-carbaldeído

[02204]A uma solução do Exemplo 194A (91 mg) em tetra-hidrofurano (4 ml) foi adicionada solução aquosa de HCl (325 ul; solução 6 molar) e a mistura de reação foi agitada por 5 horas a 55 ºC. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados in vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (ES!) m/z 235,4 (M+H)*.

EXEMPLO 194C

[02205]2-(4-(difluorometil)feni|)pirimidin-4-il) metano!

[02206]A uma solução do Exemplo 194B (108 mg) em tetra-hidrofurano (7 ml) adicionou-se NaBHa (34,9 mg) e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa de cloreto de amônio (10%) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados in vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica usando um ISCO CombiFlash& Companion MPLC (coluna de 4 g RediSep€& Gold, eluindo com 0-100% de diclorometano/metanol) forneceu o composto de titulação. MS (ESI) m/z 237,4 (M+H)*.

EXEMPLO 194D

[02207](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[4-(difluorometil)fenil]pirimidin-4- ilkmetoxi)-1-(4-fluorofeni!)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02208]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 164| (101 mg), Exemplo 194C (34,1 mg), trifenifosfina (114 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (74,6 mg) e purgou-se durante 15 minutos com argônio. Foi adicionado tetra-hidrofurano (3,0 ml) e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, durante 2 horas a 80 “ºC e em temperatura ambiente por mais 72 horas. À mistura de reação foi adicionado diclorometano e a fase orgânica foi lavada com água e solução salina. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e subsequentemente concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-lsco- CombiFlash& (eluindo com 0-50% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 1027,4 (M+H)*.

EXEMPLO 194E

[02209]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[4-(difluorometil'fenil]pirimidin-4- ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02210]A uma solução do Exemplo 194D (28 mg) em diclorometano (200 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (200 ul). A mistura foi agitada durante 20 horas em temperatura ambiente e foi concentrada in vácuo. A purificação por HPLC (coluna Waters X-Bridge C18 19 x 150 mm 5 um, gradiente de 5-95% de acetonitrila + 0,1% de TFA em água + 0,1% de TFA) forneceu o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 13,04 (bs, 1H), 9,36 (bs, 1H), 8,96 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,53 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,15-7,00 (m, 5H), 6,88 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,28 (dd, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,65-2,95 (m, 10H), 2,85-2,80 (m, 5H), 1,97 (s, 3H), 1,94 (s, 3H). MS (ESI) m/z 971,2 (M+H)*.

EXEMPLO 195 [0221 1]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[1- (metoximetil)ciclobutil]pirimidin-4-il)Ymetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 195A

[02212] 1-(metoximetil)ciclobutanocarbonitrila

[02213]JA uma solução agitada de 1-(hidroximetil)ciclobutanocarbonitrila (1.000 mg) e iodometano (1,125 ml) em acetonitrila (36 ml) foi adicionado em porções, hidreto de sódio (432 mg). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e foi extinta cuidadosamente por adição gota a gota de 1,5 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura foi então concentrada em gel de sílica e foi purificada por cromatografia flash em um sistema CombiFlashO Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold 40 g (eluindo com gradiente de 5-40% de acetato de etila/heptano) para fornecer a composto de titulação. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 3,55 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,42-2,31 (m, 2H), 2,17-2,08 (m, 2H), 2,07-1,98 (m, 2H).

EXEMPLO 195B

[02214] 1-(metoximetil)ciclobutanocarboximidamida

[02215]Uma solução 2 M de trimetilalumínio (4,67 ml) em tolueno foi lentamente adicionada a uma suspensão agitada magneticamente de cloreto de amônio (500 mg) em tolueno (11,5 ml) a 0 ºC sob nitrogênio. Após a adição, o banho de água gelada foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas até a evolução do gás ter cessado. Exemplo 195A (650 mg) foi adicionado como uma solução de tolueno (5,75 ml) e a mistura foi agitada a 80 ºC sob nitrogênio por 12 horas. Após arrefecimento até O “ºC, a mistura foi extinta por adição cuidadosa de 50 ml de metanol e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O material foi removido por filtração e lavado com metanol. O filtrado combinado foi concentrado para fornecer o composto de titulação em bruto. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 7,68-7,27 (m, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,40-2,22 (m, 3H), 2,06-1,89 (m, 3H).

EXEMPLO 195C

[02216]4-(dimetoximetil)-2-(1-(metoximetil)ciclobutil)pirimidina

[02217]Exemplo 195B (730 mg) e 4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2- ona (1,8 g) foram tomados em etanol (7,5 ml) e à mistura foi adicionada uma solução de etanol a 21% de etóxido de sódio (12 ml) que aqueceu a reação levemente. À mistura foi aquecida a 80 ºC durante 15 horas, resfriada em temperatura ambiente e concentrada. Ao resíduo foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml) e a mistura foi agitada por 2 minutos antes de ser vertida em um funil de separação contendo 50 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com três porções de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em gel de sílica. A purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash6 Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica de 40 g de gold Teledyne Isco RediSep6 Rf (eluindo com 10-60% de gradiente de acetato de etila/heptano) produziu o composto de titulação. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,80 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,34 (s, 6H), 3,18 (s, 3H), 2,49-2,43 (m, 2H), 2,20-2,09 (m, 2H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,87-1,74 (m, 1H). MS (APCI) m/z 253,4 (M+H)*.

EXEMPLO 195D

[02218]2-(1-(metoximetil)ciclobutil)pirimidina-4-carbaldeído

[02219]O Exemplo 195D foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 177E, substituindo o Exemplo 195C pelo Exemplo 177D. MS (APCI) m/z 225,4 (M+H+H2O)*.

EXEMPLO 195E

[02220](2-(1-(metoximetil)ciclobutil)pirimidin-4-il) metano!

[02221]O Exemplo 195E foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 177F, substituindo o Exemplo 195D pelo Exemplo 177E. MS (APCI) m/z 209,5 (M+H)*.

EXEMPLO 195F

[02222](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[1- (metoximetil)ciclobutil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02223]O composto de titulação foi preparado usando as condições descritas no Exemplo 164J, substituindo pelo Exemplo 149B do Exemplo 195E. MS (APCI) m/z 999,0 (M+H)*.

EXEMPLO 195G

[02224]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[1- (metoximetil)ciclobutil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02225] O composto de titulação foi preparado usando as condições descritas no Exemplo 1399, substituindo Exemplo 195F para o Exemplo 139F. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,75 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,25-7,09 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,23 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,11 (q, 2H), 4,87 (p, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,65-3,57 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,95 (dd, 1H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,60-2,52 (m, 4H), 2,47-2,38 (m, 5H), 2,25 (s, 3H), 2,19-2,05 (m, 2H), 2,00-1,93 (m, 7H), 1,85-1,71 (m, 1H). MS (APCI) m/z 943,2 (M+H)*.

EXEMPLO 196

[02226]ácido (7R,16R)-19-cloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 196A

[02227](7R,16R)-19-cloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila

[02228]Um recipiente de micro-ondas de 20 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 138K (22 mg), 2-(ciclopent-1-en-1-i1)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (11,9 mg), completo de 1,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno paládio diclorero diclorometano (3 mg) e CsCO3 (50 mg), e desgaseificado com nitrogênio durante 10 minutos. Adicionou-se dioxano recentemente desgaseificado (2 ml) e água (0,5 ml) e a mistura de reação foi aquecida em um câmara estanque com luvas a 90 “C de um dia para o outro. Após arrefecimento até em temperatura ambiente, foi adicionada água e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secou-se sobre MgSO.s anidro, filtrou-se e concentrou-se para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 888,4 (M+H)*.

EXEMPLO 196B

[02229]sal trifluoroacético do ácido (7R,16R)-19-cloro-1-(ciclopent-1-en-1-il)- 10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20-metil- 16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno) -2,6,14,17-tetraoxa-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02230]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 138M, substituindo o Exemplo 138L pelo Exemplo 196A. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 13,21 (bs, 1H), 9,39 (bs, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,44 (ddd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,58 (dd, 1H), 5,25-5,11 (m, 3H), 4,30 (bm, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,30-2,84 (bm, 9H), 2,80 (s, 3H), 2,68 (dd, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,34 (m, 4H), 2,07 (bm, 1H), 1,81 (bm, 2H). MS (APCI) m/z 859,4 (M+H)*.

EXEMPLO 197

[02231]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([6-(2- metoxifenil)piridin-2-il|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 197A

[02232]2-bromo-6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)]Metil)piridina

[02233] (6-Bromopiridin-2-il)metanol (5 g), terc-butildimetilclorossilano) (4,41 g) e imidazo| (2,082 g) em 55 ml de N, N-dimetilformamida foi agitada 45 ºC de um dia para o outro. Foi adicionado acetato de etila e a mistura foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 7,76 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,71 (s, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 6H). MS (ESI) m/z 302,0 (M+H)*.

EXEMPLO 197B

[02234]2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)-6-(2-metoxifenil)piridina

[02235]Exemplo 197A (750 mg), ácido (2-metoxifenil) borônico (452 mg), aduto de PdCladppf-diclorometano ([1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (11) diclorometano, 101 mg) e carbonato de sódio (920 mg) foram tomados em 10 ml de dioxano e 5 ml de água, submetido a vários ciclos de vácuo/nitrogênio, e aquecido a 75 ºC por 2 horas. A mistura foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila a 2% em heptanos como eluente para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) pom 5 7,81 (dd, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H). MS (ES!) m/z 330,1 (M+H)*.

EXEMPLO 197C

[02236](6-(2-metoxifenil)piridin-2-il) metanol

[02237]Adicionou-se fluoreto de tetra-N-butilamônio (2,54 ml, solução 1M em tetra-hidrofurano) ao Exemplo 197B (750 mg) em 40 ml de tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando acetato de etila a 50% em heptanos como eluente para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) pom 5 7,80 (dd, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 5,40 (t, 1H), 4,61 (d, 2H), 3,82 (s, 3H). MS (ESI) m/z 216,1 (M+H)*.

EXEMPLO 197D

[02238]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([6-(2- metoxifenil)piridin-2-ill|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02239]Exemplo 164! (50 mg), Exemplo 197C (19,94 mg), trifenilfosfina (48,6 mg) e N, N, Nº N' -tetrametilazodicarboxamida (31,9 mg) foram agitados em 0,5 ml! de tetra-hidrofurano e 0,5 ml de tolueno a 50 ºC durante 1 hora. A mistura em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando 0-10% de metanol em acetato de etila, seguido por 10% de metanol em diclorometano. O material foi retomado em ml de 1:1 diclorometano/ácido trifluoroacético e agitado de um dia para o outro. À mistura foi concentrada e absorvida em metanol mínimo e N N-dimetilformamida e submetida a HPLC usando um sistema Grace Revelris, uma coluna PhenomenexO&O C18, 150 x 30 mm, 10 m, com acetonitrila 30-75% em 0,1 % De TFA no gradiente de água durante 30 minutos, para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 9,47 (br s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 7,17 (m, 5H)), 7,06 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,26 (dd, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,16 (dd, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,56 (dd, 1H), 3,19 (m, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (ESI) m/z 950,2 (M+H)*.

EXEMPLO 198

[02240]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil) piridin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 198A

[02241]2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)piridina

[02242] O composto de titulação foi preparado substituindo (2-bromopiridin-4- il)metanol por (6-bromopiridin-2-il)netano!l no Exemplo 197A. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) pom 3 8,32 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 6H). MS (ESI) m/z 302,0 (M+H)*.

EXEMPLO 198B

[02243]4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)-2-(2-metoxifenil)piridina

[02244] O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 198A o Exemplo 197A no Exemplo 197B. RMN de !H (400 MHz, dimetilsulfóxido-de) ppm à 8,55 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H). MS (ESI) m/z 330,1 (M+H)*.

EXEMPLO 198C

[02245](2-(2-metoxifenil)piridin-4-il) metanol

[02246] O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 198B o Exemplo 197B no Exemplo 197C. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,56 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,39 (ddd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 5,43 (t, 1H), 4,58 (d, 2H), 3,82 (s, 3H). MS (ESI) m/z 216,1 (M+H)*.

EXEMPLO 198D

[02247]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)piridin-4-ill|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02248]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 198C o Exemplo 197C no Exemplo 197D. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) ppm 9,66 (br s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,09 (m, 6H), 7,06 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,19 (dd, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,16 (dd, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,02 (m, 4H), 2,93 (d, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,88 (s, 6H). MS (ESI) m/z 950,2 (M+H)*.

EXEMPLO 199

[02249]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)Mmetil]-10-([2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 199A

[02250]2-morfolinopirimidina-4-carboxilato de metila

[02251]Uma mistura de 2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila (200 mg), morfolina (111 mg) e trietilamina (352 mg) em dioxano (4 ml) foi aquecida por 4 horas.

Foi adicionada água e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água, secos com MgSO:, filtrados e concentrados para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 224,2 (M+H)*.

EXEMPLO 199B

[02252](2-morfolinopirimidin-4-il) metano]!

[02253]A uma solução do Exemplo 199A (20 mg) em metanol (5 ml) resfriada a 0ºC, foi adicionado boro-hidreto de sódio (85 mg). A agitação foi continuada durante minutos sob arrefecimento e de um dia para o outro em temperatura ambiente. Foi adicionado boro-hidreto de sódio adicional (42,4 mg) e após 4 horas, foi adicionado novamente boro-hidreto de sódio (21,2 mg). A agitação foi continuada por 48 horas. Foi adicionada água (50 ml) e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água, secos com MgSO:, filtrados e concentrados para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 196,2 (M+H)*.

EXEMPLO 199C

[02254]Metanossulfonato de (2-morfolinopirimidin-4-il) metila

[02255]A uma solução do Exemplo 199B (44 mg) em diclorometano (4 ml) resfriada a O ºC, foram adicionados trietilamina (45,6 mg) e cloreto de metanossulfonilo (31 mg), e a mistura de reação foi deixada aquecer até em temperatura ambiente. Após 4 horas, trietilamina (0,02 ml) e cloreto de metanossulfonil (0,007 ml) foram adicionados e a agitação foi continuada de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada duas vezes com água, seca com MgSO:, filtrada e concentrada para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 274,2 (M+H)*.

EXEMPLO 199D

[02256](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-([2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi)-7,8,15,16-tetra-

hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila

[02257]Uma mistura do Exemplo 199C (14,85 mg), Exemplo 164!l (22 mg) e CsCO;3 (26,6 mg) em N, N-dimetilformamida (0,2 ml) foi agitada durante 4 dias em temperatura ambiente. Água (1 ml) e NaHCO; (solução aquosa saturada, 2 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 2 minutos. O material foi removido por filtração, lavado com água, seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 987,4 (M+H)*.

EXEMPLO 199E

[02258]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)Mmetil]-10-([2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico

[02259]O composto de titulação foi preparado como um sal de ácido triluoroacético como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 199D. RMN de *H (600 MHz, metanol-da) 5 ppm 8,64 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,76-6,71 (m, 2H), 6,25 (dd, 1H), 5,93 (d, 1H), 5,15 (bm, 1H), 4,92 (d, 2H), 4,55 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 3,77 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,58 (dd, 1H), 3,53-3,15 (bm, 8H), 3,12 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,91- 2,88 (dd, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). MS (APCI) m/z 930,3 (M+H)*.

EXEMPLO 200

[02260]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[(1R,4R)-4- hidroxi-4-metilciclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

EXEMPLO 200A

[02261]4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)Metil)-2-cloropirimidina

[02262]A uma solução de (2-cloropirimidin-4-il)metanol (3,8 g) e terc- butilclorodifenilsilano (7,23 g) em dimetilformamida (30 ml) foi adicionado imidazol (3,58 g). A mistura foi agitada sob nitrogênio de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água (50 ml) e acetato de etila (400 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura e seca com Na2SO:.. A filtração e a evaporação do solvente deram o produto em bruto que foi carregado em uma coluna 220 e foi eluído com 20% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 383,3 (M+H)*.

EXEMPLO 200B

[02263]4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)Metil)-2-(1 4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8- iDpirimidina

[02264]A uma solução de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8- i1)-1,3,2-dioxaborolano (7,30 g) e 4-(((terc-butildifenilsili)oxi)Metil)-2-cloropirimidina (10,5 q) em tetra-hidrofurano (120 ml) adicionou-se Pd(Ph3P)a(tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), 1,58 g) e solução aquosa saturada de NaHCO; (60 ml). A mistura foi agitada sob nitrogênio a 70 ºC durante a noite. LC/MS mostrou o composto de titulação como um pico principal. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi diluído com água (120 ml) e acetato de etila (600 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura e seca com Na2SO4. À filtração e a evaporação do solvente deram o produto bruto que foi carregado em uma coluna 220 e foi eluído com 20% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 487,2 (M+H)*.

EXEMPLO 200C

[02265]4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)Metil)-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- il)pirimidina

[02266]A uma solução do Exemplo 200B (10 g) em tetra-hidrofurano (60 ml) foi adicionado Pd/C (10%, 1,2 g). A mistura foi agitada sob hidrogênio (0,17 MPa (25 psi)) por 4 horas. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 489,2 (M+H)*.

EXEMPLO 200D

[02267]4-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)Metil)pirimidin-2-il)ciclo-hexanona [02268/,A uma solução de 4(((terc-butildifenilsilil)oxi)Metil)-2-(1,4- dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)pirimidina (10 g) em acetona (70 ml) e H2O (30 ml) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (1,5 9). A mistura foi agitada ao refluxo durante 16 horas. LC/MS mostrou o composto de titulação como um pico principal. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi diluído com água (120 ml) e acetato de etila (600 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura e seca com Na2SO:2. A filtração e a evaporação do solvente deram o produto em bruto que foi carregado em uma coluna 220 e foi eluído com 20% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 445,3 (M+H)*.

EXEMPLO 200E

[02269](1r,4r)-4-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)Metil)pirimidin-2-il)-1-metilciclo- hexanol [02270)A uma solução resffiada (-30 ºC) de 4í(4-(((terc- butildifenilsilil)oxi)Metil)pirimidin-2-il)ciclo-hexanona (1,8 9) em tetra-hidrofurano (30 ml) foi adicionado CH3MgBr (3 ml, 3,0 M em éter). A mistura foi agitada sob nitrogênio a -30 ºC durante 2 horas. A mistura foi arrefecida de modo brusco com NHaCI aquoso, extraiu-se com acetato de etila (300 ml), lavada com água e salmoura, e seca com

Na2SO:2. A filtração e a evaporação do solvente deram o produto em bruto que foi carregado em uma coluna de 120 g e foi eluído com 20% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 461,3 (M+H)*.

EXEMPLO 200F

[02271](1r,4r)-4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)-1-metilciclo-hexan-1-o]l

[02272]A uma solução do Exemplo 200E (350 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionado CsF (594 mg) e metanol (5 ml). A mistura foi agitada de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi triturado com heptano (50 ml). O resíduo foi triturado com diclorometano (50 ml) e a evaporação do solvente deu o composto de titulação. MS (ESI) m/z 223,4 (M+H)*.

EXEMPLO 200G

[02273](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[[(1R,4R)-4-hidroxi-4- metilciclo-hexil]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02274] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 1644J, substituindo pelo Exemplo 200F o Exemplo 149B. MS (ESI) m/z 1.015,3 (M+H)*.

EXEMPLO 200H

[02275]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[[1R, — 4R)-4- hidroxi-4-metilciclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02276] A uma solução do Exemplo 200G (70 mg) em diclorometano (3 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 ml). A mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em N,N-

dimetilformamida (3 ml) e água (1 ml). O material foi carregado em uma HPLC (Gilson& PLC 2020, coluna Luna'Y 250 x 50 mm) e foi eluído com 0,1% de NH.OAc em água e acetonitrila (10-85% em 45 minutos) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,78-8,64 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,27- 7,09 (m, 4H), 6,85 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,22-5,02 (m, 2H), 4,92-4,79 (m, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,67-3,57 (m, 8H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,78 (tt, 1H), 2,73-2,63 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,97 (d, 6H), 1,88 (dq, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,65-1,57 (m, 2H), 1,49 (td, 2H), 1,14 (s, 3H). MS (ESI) m/z 957,4 (M+H)*.

EXEMPLO 201

[02277]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[(1S, — 4S)-4- hidroxi-4-metilciclo-hexil]pirimidin-4-ilImetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 201A

[02278](1s,4s)-4-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)Metil)pirimidin-2-i1)-1-metilciclo- hexanol

[02279] O composto de titulação foi preparado tal como descrito no Exemplo 200E. MS (ESI) m/z 461,3 (M+H)*.

EXEMPLO 201B

[02280](1s,4s)-4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)-1 -metilciclo-hexanol

[02281]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 200F, substituindo o Exemplo 200E pelo Exemplo 201A. MS (ESI) m/z 223,4 (M+H)*.

EXEMPLO 201C

[02282]ácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2- [[(1S,4S)-4-hidroxi-4-metilciclo-hexil]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-

metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02283] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 164J, substituindo o Exemplo 201B pelo Exemplo 149B. MS (ESI) m/z 1.015,3 (M+H)*.

EXEMPLO 201D

[02284]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[[(1S, — 4S)-4- hidroxi-4-metilciclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02285] A uma solução do Exemplo 201C (60 mg) em diclorometano (3 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 ml). A mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em NN- dimetilformamida (3 ml) e água (1 ml). A mistura foi carregada em uma HPLC (Gilson& PLC 2020, coluna Luna'Y de 250 x 50 mm) e foi eluída com 0,1% de NH.OAc em água e acetonitrila (10 a 85% em 45 minutos) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 8,80-8,71 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,28- 7,12 (m, 4H), 6,96-6,74 (m, 2H), 6,25 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,10 (q, 2H), 4,98-4,83 (m, 1H), 4,47 (td, 2H), 3,00 (dd, 1H), 2,92-2,84 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,98 (d, 7H), 1,65 (td, 4H), 1,47-1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 3H). MS (ESI) m/z 959,3 (M+H)*.

EXEMPLO 202

[02286]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[(1S,4S)-4- metoxiciclo-hexil]pirimidin-4-ilhmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 202A

[02287](2-(4-metoxiciclo-hex-1-en-1-il)pirimidin-4-il) metano!

[02288]A uma solução de 2-(4-metoxiciclo-hex-1-en-1-i1)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (950 mg) e (2-cloropirimidin-4-il) metanol (575 mg) em tetra- hidrofurano (16,9 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (9,7 ml) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (460 mg) e a reação foi purgada com nitrogênio e aquecida a 75 ºC de um dia para o outro. A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila e água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de Teledyne Isco CombiFlash6& Rf + 120 g de gel de sílica de gold eluindo com 5-80% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,70 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,12-7,04 (m, 1H), 5,57 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,56-3,47 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,70-2,52 (m, 2H), 2,49- 2,40 (m, 2H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 1H).

EXEMPLO 202B

[02289](2-((1s,4s)-4-metoxiciclo-hexil)pirimidin-4-il) metano!

[02290]Uma solução do Exemplo 202A (142 mg) em tetra-hidrofurano (4 ml) foi adicionada ao Ra-Ni 2800, pasta de água (145 mg) em um Barnstead Hast C de ml e foi agitada por 32 horas a 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio e 25 ºC. A solução foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna de Teledyne Isco CombiFlash6& Rf + 12 g de gel de sílica de gold eluindo com 0-70% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) pom 5 8,68 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 5,56 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 3,47-3,39 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,87-2,74 (m, 1H), 1,94-1,80 (m, 4H), 1,68-1,44 (m, 4H).

EXEMPLO 202C

[02291]ácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofeni!)-10-((2- [(18,4S)-4-metoxiciclo-hexil]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno) -6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02292]Para uma solução do Exemplo 1641! (30 mg) e Exemplo 202B (12 mg) em tolueno (100 ul) e tetra-hidrofurano (100 ul) foi adicionada trifenilfosfina (29 ma) seguida por N,N,N', N'-tetrametilazodicarboxamida (19 mg) e a reação foi aquecida a 50 “ºC por 2 horas. A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada com terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash& Rf + 4 g de gel de sílica de gold eluindo com 0,5-9% de metanol em diclorometano para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,77-8,71 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,26-7,14 (m, 5H), 6,91 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,04 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,18-5,01 (m, 2H), 4,79- 4,71 (m, 1H), 4,51-4,36 (m, 2H), 3,66 (dd, 1H), 3,47-3,41 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,92- 2,82 (m, 3H), 2,72-2,60 (m, 3H), 2,49-2,21 (m, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,97- 1,83 (m, 6H), 1,71-1,60 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,05 (s, 9H).

EXEMPLO 202D

[02293]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[(1S,4S)-4- metoxiciclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02294]A uma solução do Exemplo 202C (30 mg) em diclorometano (150 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (150 ul) e a reação foi agitada por 5 horas. À reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson& PLC 2020 usando uma coluna Luna "” (250 x 50 mm, 10 mm)(5-80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para fornecer o título composto. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,75 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,25-7,08 (m, 5H), 6,88 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,24 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,19- 5,02 (m, 2H), 5,00-4,89 (m, 1H), 4,54-4,37 (m, 2H), 3,60 (dd, 1H), 3,51-3,31 (m, 3H), 3,30-2,75 (m, 14H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,95-1,81 (m, 2H), 1,74-1,45 (m, 4H). MS (ES!) m/z 957,4 (M+H)*.

EXEMPLO 203

[02295]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-/(1S,4S)-4- metoxi-4-metilciclo-hexil]pirimidin-4-ilImetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 203A

[02296]4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)Metil)-2-((1s,4s)-4-metoxi-4-metilciclo- hexil)pirimidina

[02297]A uma suspensão de NaH (dispersão de óleo a 60%, 120 mg) em tetra- hidrofurano (30 ml), o Exemplo 201A (328 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada durante uma hora. À mistura, foram adicionados brometo de tetra-n-butilamônio (13 mg) e CHI (200 mg). A mistura foi agitada durante dois dias a 45 ºC. A mistura foi arrefecida de modo brusco com NHaCI aquoso, extraída com acetato de etila (300 ml), lavada com água e salmoura, seca com Na2SOs e filtrada. A evaporação do solvente forneceu o composto de titulação. MS (ESI) m/z 475,2 (M+H)*.

EXEMPLO 203B

[02298](2-((1s,4s)-4-metoxi-4-metilciclo-hexil)pirimidin-4-il) metanol

[02299] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 200F, substituindo o Exemplo 200E pelo Exemplo 203A. MS (ESI) m/z 237,5 (M+H)*.

EXEMPLO 203C

[02300](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-Fluorofenil)-10-((2-[(1S,4S)-4-metoxi-4- metilciclo-hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02301] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 164J, substituindo o Exemplo 203B pelo Exemplo 149B. MS (ESI) m/z 1027,4 (M+H)*.

EXEMPLO 203D

[02302]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-/(1S,4S)-4- metoxi-4-metilciclo-hexil]pirimidin-4-ilImetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02303] A uma solução do Exemplo 203C (60 mg) em diclorometano (3 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 ml). A mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em NN- dimetilformamida (3 ml) e água (1 ml). A mistura foi carregada em uma HPLC (GilsonO&O PLC 2020, coluna Luna'Y" de 250 x 50 mm) e foi eluída com 0,1% de NH.OAc em água e acetonitrila (10 a 85% em 45 minutos) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,75 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,27-7,09 (m, 6H), 6,87 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,25 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,19- 5,01 (m, 3H), 4,89 (tt, 1H), 4,46 (d, 2H), 3,62 (dd, 1H), 3,09 (s, 4H), 2,97 (dd, 1H), 2,75

(ddd, 7H), 1,97 (d, 8H), 1,88-1,80 (m, 5H), 1,67 (dq, 3H), 1,43-1,29 (m, 3H), 1,10 (s, 3H). MS (ESI) m/z 971,2 (M+H)*.

EXEMPLO 204

[02304]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-1[6-(1-hidroxiciclo- hexil)piridin-2-il)|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil])-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]Jindeno-7-carboxílico EXEMPLO 204A

[02305] 1-(6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)piridin-2-il)ciclo-hexanol

[02306] N-butil-lítio (3,35 ml, 2,5 M em hexanos) foi adicionado ao longo de 1 minuto para o Exemplo 197A (2,3 g) em 50 ml de tetra-hidrofurano a -78 ºC, e a mistura foi agitada durante 1 minuto. Foi adicionado ciclo-hexanona (0,896 g) e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura foi arrefecida de modo brusco com tampão pH 7. Foi adicionado acetato de etila e a mistura foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando 1 a 10% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 322,1 (M+H)*.

EXEMPLO 204B

[02307] 1-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)ciclo-hexano!l

[02308] Tetra-n-butilamônio (5,60 ml, 1 M em tetra-hidrofurano) foi adicionado ao Exemplo 204A (1,5 g) em 50 ml de tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi arrefecida de modo brusco com tampão pH 7. Foi adicionado acetato de etila e a mistura foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando 1-50% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 7,74 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 5,32 (t, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,53 (d, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (m, 2H). MS (ESI) m/z 208,2 (M+H)*.

EXEMPLO 204C

[02309]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([6-(1-hidroxiciclo- hexil)piridin-2-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico

[02310] O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 204B o Exemplo 197C no Exemplo 197D. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) ppm 3 8,65 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,08 (m, 4H), 6,81 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,01 (dd, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,21 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,51 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 1,61 (m, 4H), 1,16 (m, 2H). MS (ES!) m/z 943,0 (M+H)*.

EXEMPLO 205

[02311]Jácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(1-hidroxiciclo- hexil)piridin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]Metil])-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]Jindeno-7-carboxílico EXEMPLO 205A

[02312] 1-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)piridin-2-il)ciclo-hexanol

[02313] O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 198A o Exemplo 197A no Exemplo 204A. MS (ESI) m/z 322,2 (M+H)*.

EXEMPLO 205B

[02314] 1-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)ciclo-hexano!l

[02315] O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 205A o Exemplo 204A no Exemplo 204B. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-de) ppm õ 8,40 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,41 (br s, 1H), 4,97 (br s, 1H), 4,55 (s, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 1,52 (m, 2H), 1,25 (m, 2H). MS (ESI) m/z 208,2 (M+H)*.

EXEMPLO 205C

[02316]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(1-hidroxiciclo- hexil)piridin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)mMetil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico

[02317] O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 205B o Exemplo 197C no Exemplo 197D. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 9,58 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,16 (m, 4H), 6,86 (m, 2H), 6,25 (dd, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,19 (dd, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,09 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,28 (m, 2H). MS (ES!) m/z 943,0 (M+H)*.

EXEMPLO 206

[02318]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(4,4-difluorociclo-hexil)pirimidin- 4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 206A

[02319](2-(4,4-difluorociclo-hexil)pirimidin-4-il) metano!

[02320]A Ra-Ni 2800 (pasta fluida de água, 250 mg) em um Barnstead Hast C de 20 ml foram adicionados o Exemplo 157A (224 mg) e tetra-hidrofurano (10 ml). A mistura foi agitada sob 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio a 25 “ºC por 50 horas e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 0-60% de acetato de etila em heptanos durante 40 minutos para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 229,4 (M+H)*.

EXEMPLO 206B

[02321](7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(4,4-difluorociclo-hexil)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02322]Uma mistura do Exemplo 1641 (40 mg), Exemplo 206A (22,6 mg) e Ph3P (trifenilfosfina, 38,9 mg) em um frasco de 4 ml foi purgada com nitrogênio durante minutos. Foram adicionados tetra-hidrofurano (1 ml) e tolueno (1 ml). A solução foi agitada durante 2 minutos, e (E)-N',N',N? N2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (29,8 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 50 ºC de um dia para o outro e foi purificada por cromatografia flash, eluindo com 0-10% de metanol em diclorometano para fornecer o composto de titulação.

EXEMPLO 206C

[02323]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(4,4-difluorociclo-hexil)pirimidin- 4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02324]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157C, substituindo o Exemplo 157B pelo Exemplo 206B. RMN de '*H (501 MHz,

dimetilsulfóxido-ds) à ppm 8,67 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 7,11-7,04 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,60-3,49 (m, 4H), 2,99-2,84 (m, 2H), 2,62 (dd, 2H), 2,44 (s, 1H), 2,40 (s, 7H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (dd, 2H), 1,96 (dt, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1,81-1,75 (m, 1H).

EXEMPLO 207

[02325]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[3- (metoximetil)azetidin-1-il]pirimidin-4-ilk)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 207A

[02326]2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)pirimidina-4-carboxilato de metila

[02327]A uma solução de 2,2,2-trifluoroacetato de 3-(metoximetil)azetidina em dioxano (10 ml) foi adicionada trietilamina (940 ul) e a mistura de reação foi agitada por 10 minutos em temperatura ambiente. Foi adicionado 2-cloropirimidina-4- carboxilato de metila (8300 mg) e a mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 6 horas em uma unidade de micro-ondas BiotageO. À mistura de reação foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-CombiFlashO usando uma coluna Grace de 12 g (eluindo com 0-5% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 238,2 (M+H)*.

EXEMPLO 207B

[02328](2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)pirimidina-4-il) metano!

[02329]A uma solução do Exemplo 207A (347 mg) em metanol (5 ml) adicionou-se NaBHa (111 mg) a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. Ao resíduo foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos via Horizon DryDisk& e concentrados in vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (APCI) m/z 210,2 (M+H)*.

EXEMPLO 207C

[02330]Metanossulfonato — de —(2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)pirimidin-4- imetila

[02331]O Exemplo 207B (148 mg) foi dissolvido em diclorometano (7 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e arrefecido a O ºC. Adicionaram-se trietilamina (296 ul) e cloreto de metanossulfonil (66 ul) e a mistura foi agitada sob arrefecimento durante 1 hora. Foi adicionada salmoura à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados in vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (APCI) m/z 288,0 (M+H)*.

EXEMPLO 207D

[02332](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[3- (metoximetil)azetidin-1-il]pirimidin-4-ilk)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,1417-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02333]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 1641! (30 mg) e Exemplo 207C (19,2 mg). Adicionaram-se dimetilformamida (123 ul) e carbonato de césio (36,2 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi adicionada a solução aquosa fria de bicarbonato de sódio (5%). O precipitado foi removido por filtração após minutos e lavado duas vezes com água fria. O precipitado foi seco in vácuo de um dia para o outro a 30 ºC. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-CombiFlash€ usando uma coluna neutra ALOX de 8 g (eluindo com 0-5% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 1000,4 (M+H)*.

EXEMPLO 207E

[02334]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-(12-[3- (metoximetil)azetidin-1-il]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02335]A uma solução do Exemplo 207D (23,2 mg) em diclorometano (174 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (179 ul). A mistura de reação foi agitada por 26 horas em temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionado ácido triluoroacético (100 ul) e a mistura foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, concentrada in vácuo. A purificação por HPLC (Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 coluna pm, gradiente 5-100% de CH3CN + 0,1% NH.OH em água + 0,1% de NHa4OH) proporcionou o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,73 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,74 (m, 2H), 6,17 (bs, 1H), 5,81 (bs, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,92 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,52 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,60-2,25 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,97 (s, 6H). MS (ESI) m/z 944,0 (M+H)*.

EXEMPLO 208

[02336]ácido — (7R,16R)-10-((2-[3,3-bis(hidroximetil)azetidina-1-ilpirimidin-4- ilvmetoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 208A

[02337]2-(2-0xa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)pirimidina-4-carboxilato de metila

[02338]A uma solução de hemioxalato de 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano (1,042 g) em dioxano (10 ml) foi adicionada trietilamina (1,55 ml) e a mistura de reação foi agitada por 10 minutos em temperatura ambiente. Foi adicionado 2-cloropirimidina- 4-carboxilato de metila (500 mg) e a mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 6 horas em uma unidade de micro-ondas Biotage€O Initiator. À mistura de reação foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (APCI) m/z 236,20 (M+H)*.

EXEMPLO 208B

[02339](2-(2-0xa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)pirimidin-4-il) metano!

[02340]A uma solução do Exemplo 208A (500 mg) em metanol (15 ml) adicionou-se NaBHa (121 mg) a O ºC. Após 10 minutos, adicionou-se NaBHa (80 mg) foi novamente adicionado e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. NaBHa adicional (40 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. Ao resíduo foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos via Horizon DryDisk6 e concentrados in vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (APCI) m/z 208,2 (M+H)*.

EXEMPLO 208C

[02341]Metanossulfonato de (2-(2-0xa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)pirimidin-4- iDmetila

[02342]O Exemplo 208B (99 mg) foi dissolvido em diclorometano (4,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e arrefecido a O ºC. Adicionou-se trietilamina (190 ul) e cloreto de metanossulfonil (46 ul) e a mistura de reação foi agitada sob arrefecimento por 1 hora. Foi adicionada salmoura à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados in vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (APCI) m/z 286,2 (M+H)*.

EXEMPLO 208D

[02343](7R,16R)-10-((2-[3,3-bis(hidroximetil)azetidin-1-il]pirimidin-4- ilkmetoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)mMetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02344]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 164l (30 mg) e o Exemplo 208 “C (19 mg). Adicionaram-se N N- dimetilformamida (123 ul) e carbonato de césio (36,2 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi adicionada a solução aquosa fria de bicarbonato de sódio (5%). O precipitado foi removido por filtração após 15 minutos e lavado duas vezes com água fria. O precipitado foi seco sob vácuo de um dia para o outro a 30 ºC para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 998,4 (M+H)*.

EXEMPLO 208E

[02345]ácido — (7R,16R)-10-((2-[3,3-bis(hidroximetil)azetidina-1-il]pirimidin-4- ilkmetoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02346]A uma solução do Exemplo 208D (33 mg) em diclorometano (200 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (254 ul). A mistura de reação foi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente e depois concentrada in vácuo. A purificação por HPLC (Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 coluna pm, gradiente 5-100% de CH3;CN + 0,1% NH.OH em água + 0,1% de NHa4OH) proporcionou o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,58 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,10 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,88 (s, 4H), 3,74 (s, 4H), 3,58 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,90- 2,50 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,94 (s, 3H). MS (ESI) m/e 960,4 (M+H)*.

EXEMPLO 209

[02347]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 209A

[02348](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-

7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02349]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 196A, substituindo o Exemplo 138K pelo Exemplo 225M. MS (APCI) m/z 981,4 (M+H)*.

EXEMPLO 209B

[02350]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclopent-1-en-1-i1)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02351]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 209A. RMN de' H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) pom 5 8,86 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,20 (bs, 1H), 5,85-5,76 (bm, 2H), 5,23-5,10 (m, 2H), 4,88 (bm, 1H)), 4,54-4,45 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,76-2,64 (m, 2H), 2,54-2,45 (bm, 9H), 2,33 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99-1,85 (m, 4H), 1,80-1,70 (m, 2H). MS (ESI) m/z 923,2 (M+H)*.

EXEMPLO 210

[02352]ácido (7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-([4-(oxetan-3-il)piperidin-1-il]metil)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 210A

[02353](7R,16R,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-f[4-(oxetan-3-il)piperidin-1-il)metil)-7,8,15,16-tetra-hidro-

18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]lindeno-7-carboxilato de etila

[02354] em uma atmosfera de argônio, um frasco foi carregado com o Exemplo 73l (100 mg), hemioxalato de 4-(oxetan-3-il)piperidina (297 mg) e MP- carbonato (314 mg). Foram adicionados N N-dimetilformamida (2 ml), acetonitrila (1 ml) e trietilamina (0,14 ml). A mistura de reação foi aquecida a 50 ºC e adicionou-se hemioxalato de 4-(oxetan-3-il)piperidina e carbonato de MP em porções de 100 mg, respectivamente a cada 2 dias, durante um período total de 10 dias. Após adição de excesso de água, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secas com MgSO4. À filtração e a purificação por cromatografia em gel de sílica utilizando um MPLC ISCO CombiFlash& Companion (coluna de 4 g RediSep& Gold, eluindo com 0-100% de ciclohexano/acetato de etila) forneceu o composto de titulação. MS (ESI) m/z 972,4 (M+H)*.

EXEMPLO 210B

[02355]ácido (7R,16R,218)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20-metil-16-([4-(oxetan-3-il)piperidin-1-il]metil)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02356]Uma solução de hidróxido de lítio (15,7 mg) em água (0,5 ml) foi adicionada a uma solução do Exemplo 210A (24,5 mg) em tetra-hidrofurano/etanol (1,0 mI/0,5 ml). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Foi adicionado TFA (50 ul) e o solvente foi removido sob vácuo. À purificação por HPLC (Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 coluna pm, gradiente 5 a 100% de CH3;CN + 0,1% NH.OH em água + 0,1% de NH.OH) proporcionou o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,85 (d, 1H), 8,63 (bs, 1H), 7,61 (bs, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,46 (ddd, 1H), 7,16 (m, 5H), 7,09 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,78 (bs, 1H), 6,62 (bs, 1H), 5,95 (bm, 2H), 5,15 (m, 2H), 4,68 (bs, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,30 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,87 (d, 1H), 2,81-2,61 (bm, 6H), 2,50 (bm, 2H), 2,29-2,03 (bm, 4H), 1,91 (m, 1H), 1,59-1,45 (m, 3H), 1,11-0,96 (bm, 1H). MS (APCI) m/z 944,2 (M+H)*.

EXEMPLO 211

[02357]ácido (7R,16R,21R) -19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-([4-(oxetan-3-il)piperidin-1-il]metil)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02358]O composto de titulação foi isolado como um produto menor durante a síntese do Exemplo 210B. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,88 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,45 (ddd, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,79 (m, 1H), 5,34 (bm, 1H), 5,26-5,17 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,36 (td, 2H), 4,27 (bd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,83 (bm, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (bs, 1H), 3,65 (bm, 2H), 3,51 (bd, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,50 (bm, 6H), 1,91 (m, 1H), 1,85 (bm, 1H), 1,37 (bm, 1H), 1,24 (bs, 1H). MS (APCI) m/z 944,2 (M+H)*.

EXEMPLO 212

[02359]ácido (7R,16R)-10-([2-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4- illmetoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Õmetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

EXEMPLO 212A

[02360](1-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila

[02361]Solução de (4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (360 mg), (2- cloropirimidin-4-il) metano! (200 mg) e N, N-di-isopropiletilamina (775 ul) em acetonitrila (3,5 ml)) foi aquecido a 80 ºC por 2,5 horas. A reação foi resfriada, diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlashO Rf + 24 g de gel de sílica de gold eluindo com 0-50% de acetato de etila em heptanos. As frações desejadas foram concentradas e posteriormente purificadas por RP-HPLC em um Gilson& PLC 2020 usando uma coluna Luna“ (250 x 50 mm, mm) (10-95% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético). As frações desejadas foram diluídas com bicarbonato de sódio aquoso saturado e foram extraídas com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtrtadas e concentradas para fornecer o composto de titulação. RMN de 'H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,29 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,53 (s |, 1H), 5,36 (t, 1H), 4,34 (d, 2H), 4,08 -3,98 (m, 2H), 3,34-3,28 (m, 2H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,44-1,31 (m, 11H), 1,24 (s, 3H).

EXEMPLO 212B

[02362](7R,16R)-10-[(2-(4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-metilpiperidin-1- ilpirimidin-4-il)metoxi]-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila

[02363]A uma solução do Exemplo 1641 (30 mg) e Exemplo 212A (17 mg) em tolueno (90 ul) e tetra-hidrofurano (90 ul) foi adicionada trifenilfosfina (28 mg) seguida de N,N,N',N-tetrametilazodicarboxamida (19 mg) e a reação foi agitada a 50 ºC por 3 horas. A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlashO& Rf + 4 g de gel de sílica de gold eluindo com 0-6,5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto de titulação.

EXEMPLO 212C

[02364]ácido (7R,16R)-10-([2-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4- illmetoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Õmetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02365]A uma solução do Exemplo 212B (29 mg) em diclorometano (130 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (130 ul) e a reação foi agitada por 5,5 horas. À reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson& PLC 2020 usando uma coluna Luna" (250 x 50 mm, 10 mm)(5-80% durante 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio). A concentração das frações desejadas forneceu um resíduo que foi absorvido em diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com 9:1 diclorometano/metanol e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,61 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,21-7,04 (m, 5H), 6,82-6,71 (m, 2H), 6,68-6,58 (m, 1H), 6,03-5,90 (m, 2H), 5,06-4,79 (m, 3H), 4,53-4,31 (m, 2H), 4,05-

3,80 (m, 1H), 2,91-2,79 (m, 1H), 2,74-2,58 (m, 2H), 2,33 (br s, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,57-1,07 (m, 12H). MS (ESI) m/z 957,2 (M+H)*.

EXEMPLO 213

[02366]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[(1R,4R)-4- hidroxiciclo-hexil]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 213A

[02367](1r,4r)-4-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)Metil)pirimidin-2-il)ciclo-hexanol

[02368]A uma solução de 4-(4-(((terc-butildifenilsili)oxi)ÕMetil)pirimidin-2-i1)- ciclo-hexanona (1,6 g) em tetra-hidrofurano (20 ml) adicionou-se NaBHa (0,42 gd). A mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura foi diluída com água (20 ml) e acetato de etila (300 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura, seca com Na2SO; e filtrada. A evaporação do solvente deu origem ao material bruto que foi carregado em uma coluna de 80 g e foi eluído com 40% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 447,2 (M+H)*.

EXEMPLO 213B

[02369](1r,4r)-4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)ciclo-hexano!

[02370] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 200F, substituindo o Exemplo 200E pelo Exemplo 213A. MS (ESI) m/z 209,4 (M+H)*.

EXEMPLO 213C [0237 1]Jácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2- [[1R,4R)-4-hidroxiciclo-hexil]pirimidin-4-ilImetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02372] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 164J, substituindo o Exemplo 213B pelo Exemplo 149B. MS (ESI) m/z 999,1 (M+H)*.

EXEMPLO 213D

[02373]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[(1R,4R)-4- hidroxiciclo-hexil]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02374] A uma solução do Exemplo 213C (45 mg) em diclorometano (3 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 ml). A mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em dimetilformamida (3 ml) e água (1 ml). A mistura foi carregada em uma coluna de HPLC (Gilson& PLC 2020, Luna'"Y coluna de 250 x 50 mm) e foi eluída com 0,1% de NHaOAc (acetato de amônio) em água e acetonitrila (10-85% em 45 minutos) para fornecer o título composto. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,73 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,26-7,01 (m, 6H), 6,84 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,29-6,21 (m, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,19-4,98 (m, 2H), 4,87 (p, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,60 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,78-2,62 (m, 4H), 2,24 (d, 4H), 1,97 (d, 8H), 1,60 (dt, 2H), 1,37- 1,22 (m, 2H). MS (ES!) m/z 943,4 (M+H)*.

EXEMPLO 214

[02375]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[3-hidroxi-3- (propan-2-il)azetidin-1-il]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 214A

[02376]4-((1'-oxidanil)mMetil)-2-(3-isopropil-3-(2!-oxidanil)azetidin-1- il)pirimidina [0237 7T](2-Cloropirimidin-4-il) metanol (220 mg) e cloriddato de 3- isopropilazetidin-3-ol (254 mg) foram tomados em acetonitrila (5 ml). Foi adicionada trietilamina (616 mg). A reação foi aquecida a 80 “C por três horas. O solvente foi concentrado sob vácuo, e o material foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica usando um gradiente de 0-5% de metanol em acetato de etila. O solvente foi removido por evaporação rotativa para proporcionar o composto do título. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,30 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,39 (t, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,94 (d, 2H), 3,75 (d, 2H), 1,81 (m, 1H), 0,88 (d, 6H). MS (ES!) m/z 224 (M+H)*.

EXEMPLO 214B

[02378]Metanossulfonato de 3-isopropil-1-(4- (((metilsulfonil)oxi)mMetil)pirimidin-2-il) azetidin-3-ila

[02379]O Exemplo 214A (100 mg) foi retomado em diclorometano (4 ml). Adicionou-se resina N N-di-isopropiletilamina (4,8 mmol/g, 280 mg). A solução foi agitada e resfriada a O ºC em um banho de água/gelo. Adicionou-se gota a gota cloreto de metanossulfonilo (53,9 mg). Foi adicionado 1,4-dioxano (1 ml) e a reação foi agitada a O ºC por 30 minutos. A resina e o material residual foram filtrados da solução e o solvente foi removido sob vácuo. O material foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,38 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,06 (d, 2H), 3,87 (d, 2H), 1,87 (m, 1H), 0,88 (d, 6H).

EXEMPLO 214C

[02380](4R,9R)-13,15-dicloro-26-(4-fluorofenil)-66-((2-(3-isopropil-3-(1- oxidanil)azetidin-1-il)pirimidin-4-il) metoxi)-12,16-dimetil-9-((4-metilpiperazin-1-

iNMmetil)-3,7,10-trioxa-2(5,4)-tieno[2,3-d]pirimidina-1 (1,(1,4,6(1,3)- dibenzenaciclodecapano-4-carboxilato de terc-butila

[02381]O Exemplo 214B (35 mg), o Exemplo 1641! (50 mg) e o carbonato de césio (70,4 mg) foram retomados em N N-dimetilformamida (0,2 ml). A mistura foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. A solução foi diluída com diclorometano (1 ml) e foi purificada por cromatografia flash em coluna sobre gel de sílica usando um gradiente de 0-10% de metanol em diclorometano. O solvente foi removido por evaporação rotativa para proporcionar o composto do título. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-de) 5 ppm 8,74 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,24-7,16 (m, 4H), 6,88-6,82 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,70-6,63 (m, 1H), 6,05 (dd, 1H), 5,68 (d, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,92 (dd, 2H), 4,74 (da, 2H), 4,47- 4,32 (m, 2H), 3,97 (d, 2H), 3,79 (d, 2H), 3,63 (dd, 1H), 2,69 (m, 4H), 2,41 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,08 (s, 9H), 0,89 (d, 68H). MS (ES!) m/z 1.014 (M+H)*, 1.012 (M-H).

EXEMPLO 214D

[02382]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[3-hidroxi-3- (propan-2-il)azetidin-1-il]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02383]O composto de titulação foi preparado substituindo o Exemplo 214C pelo Exemplo 7N no Exemplo 70, com a exceção de que o material foi purificado por cromatografia de fase reversa usando um gradiente de 30-100% de acetonitrila em água (com 10 mM de acetato de amônio) durante 40 minutos em a Grace Reveleris& equipado com uma coluna Luna'Y: C18 (2), 100 A, 250 x 50 mm. As frações desejadas foram reunidas, congeladas e liofilizadas para isolar o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-des) ô ppm 8,74 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,21-7,11 (m, 4H),

6,81 (d, 1H), 6,75-6,72 (m, 2H), 6,21 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,90-4,84 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 3,96 (d, 2H), 3,78 (d, 2H), 3,60-3,56 (m, 4H), 2,92 (d, 1H), 2,73-2,64 (m, 2H), 2,43 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 0,89 (d, 6H). MS (ES!) m/z 958 (M+H)*, 956 (M-H).

EXEMPLO 215

[02384]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[1- (hidroximetil)ciclobutil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(A4metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 215A

[02385] 1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)|mMetil)ciclobutanocarbonitrila

[02386]Dissolveu-se — 1-(hidroximetil)ciclobutanocarbonitrila (2 g) em diclorometano (36,0 ml) e imidazol (2,450 g) e terc-butildimetilclorossilano (3,53 g). A mistura resultante foi agitada durante 4 horas. A mistura foi concentrada em gel de sílica e a purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlash6 Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica Teledyne Isco RediSep& Rf gold de 80 g de gold (eluindo com 0-15% de acetato de etila/heptano) produziu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 226,5 (M+H)*.

EXEMPLO 215B

[02387] 1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)mMetil)ciclobutanocarboximidamida

[02388]Uma solução 2 M de trimetilalumínio (15 ml) em tolueno foi lentamente adicionada a uma suspensão agitada magneticamente de cloreto de amônio (1,7 g) em tolueno (40 ml) a 0 ºC sob nitrogênio. Após a adição, o banho de água gelada foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas até a evolução do gás ter cessado. Exemplo 215A (3,85 g) foi adicionado como uma solução de tolueno (20 ml) e a mistura foi agitada a 8 ºC sob nitrogênio por 12 horas. Após arrefecimento a 0 ºC, a mistura foi extinta por adição cuidadosa de 100 ml de metanol e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O material foi removido por filtração e lavado com metanol. O filtrado combinado foi concentrado para fornecer o composto de titulação em bruto. MS (APCI) m/z 243,4 (M+H)*.

EXEMPLO 215C

[02389]2-(1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)ciclobutil)pirimidina-4-carbaldeído

[02390]Exemplo 215B (4,1 g) e 4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (5,9 g) foram tomados em etanol (25 ml) e uma solução de etanol a 21% de etóxido de sódio (38 ml) foi adicionado que aqueceu a reação suavemente. A mistura foi aquecida a 80 ºC durante 15 horas, resfriada em temperatura ambiente e concentrada. Ao resíduo foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) e a mistura foi agitada por 2 minutos antes de ser vertida em um funil de separação contendo 100 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com três porções de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio anidro, filttadas e concentradas em gel de sílica. À purificação por cromatografia flash em um sistema CombiFlashê Teledyne Isco usando uma coluna de gel de sílica de 120 g de gold Teledyne Isco RediSep& Rf (eluindo com 10-60% de gradiente de acetato de etila/heptano) produziu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 353,4 (M+H)*.

EXEMPLO 215D

[02391]2-(1-(metoximetil)ciclobutil)pirimidina-4-carbaldeído

[02392]O Exemplo 195D foi sintetizado como descrito no Exemplo 177E, substituindo o Exemplo 215C pelo Exemplo 177D. MS (APCI) m/z 211,4 (M+H+H2o)*.

EXEMPLO 215E

[02393]2-(1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)ciclobutil)pirimidina-4-carbaldeído

[02394]O Exemplo 215E foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 215A, substituindo no Exemplo 215D o 1- (hidroximetil)ciclobutanocarbonitrila. MS (APCI) m/z 307,3 (M+H)*.

EXEMPLO 215F

[02395](2-(1-(metoximetil)ciclobutil)pirimidin-4-il) metano!

[02396]O Exemplo 215F foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 177F, substituindo o Exemplo 215E pelo Exemplo 177E. MS (APCI) m/z 309,4 (M+H)*.

EXEMPLO 215G

[02397]ácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2- [1- (hidroximetil)ciclobutil]pirimidin-4-ilYmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4metilpiperazin-1- iNmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02398]O composto de titulação foi preparado usando as condições descritas no Exemplo 164J, substituindo o Exemplo 215F para o Exemplo 149B. MS (APCI) m/z 1099,4 (M+H)*.

EXEMPLO 215H

[02399]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-(12-[1- (hidroximetil)ciclobutil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02400] O composto de titulação foi preparado usando as condições descritas no Exemplo 139g, substituindo Exemplo 215g para o Exemplo 139F. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,75 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,25-7,09 (m,

4H), 6,87 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,23 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,11 (q, 2H), 4,87 (m, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,65-3,57 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,95 (dd, 1H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,60-2,52 (m, 4H), 2,47-2,38 (m, 5H), 2,25 (s, 3H), 2,19-2,05 (m, 2H), 2,00-1,93 (m, 7H), 1,85-1,71 (m, 1H). MS (APCI) m/z 929,7 (M+H)*.

EXEMPLO 216

[02401]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(1- metoxiciclobutil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 216A

[02402]4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)mMetil)-2-cloropirimidina

[02403]UmM balão seco no forno foi carregado com (2-cloropirimidin-4- i)metanol (4,8 g) e TBS-CI (terc-butildimetilclorossilano) (5,51 g). Foi adicionada acetonitrila (50 ml) e o balão foi arrefecido em um banho de gelo/água. Adicionou-se imidazol (4,52 9) à suspensão agitada em uma porção. Após 10 minutos, o banho de gelo foi removido e foi adicionada N N-dimetilformamida (15 ml). Após 1 hora, a mistura foi concentrada por evaporação rotativa. O resíduo bruto foi resfriado em um banho de gelo. Éter terc- butilmetílico (100 ml) e água (100 ml) foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e cloreto de sódio aquoso saturado (25 ml), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto de titulação que foi utilizado sem purificação adicional. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) à pom 8,62 (d, 1H), 7,50 (dt, 1H), 4,77 (d, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,13 (s, 6H). MS (DCI) m/z 259,1 (M + H)*.

EXEMPLO 216B

[02404]4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)mMetil)-2-(tributilestanil)pirimidina

[02405]Um balão de 50 ml seco no forno foi carregado com tributilestanano (1,143 ml). Foi adicionado tetra-hidrofurano (39 ml) e a reação foi resfriada até 0 ºC de temperatura interna. Uma solução de di-isopropilamida de lítio (2,125 ml) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada durante 25 minutos e resfriada a -78 ºC, altura em que foi adicionada gota a gota uma solução do Exemplo 216A (1,0 g) em tetra-hidrofurano (4 ml). A reação foi agitada durante 1 hora e o banho frio foi removido e substituído por um banho de gelo. Após agitação durante 2 horas, a reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 ml). Foi adicionado acetato de etila (10 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (20 ml), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em um Teledyne Isco CombiFlash&O Rf MPLC usando uma coluna Teledyne Isco RediSep& Gold de 80 g eluindo com um gradiente de 0-45% de éter terc- butilmetílico/heptano para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (501 MHz, Clorofórmio-d) 5 ppm 8,66 (d, 1H), 7,32 (dt, 1H), 4,75 (d, 2H), 1,63-1,54 (m, 6H), 1,33 (m, 6H), 1,19-1,14 (m, 6H), 0,97 (s, 9H), 0,88 (t, 9H), 0,13 (s, 8H). MS (DCI) m/z 515,1 (M+H)*.

EXEMPLO 216C

[02406]1-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)pirimidin-2-il)ciclobutanol

[02407]Um frasco de 10 ml foi carregado com o Exemplo 216B (0,350 g). Foi adicionado tetra-hidrofurano (7 ml) e a solução de agitação foi resfriada em um banho de gelo seco/acetona. Uma solução de n-butil-lítio (0,286 ml, 2,5 M hexano) foi adicionada gota a gota durante 2 minutos. A solução foi agitada a esta temperatura durante 25 minutos, altura em que foi adicionado gota a gota ciclobutanona (0,100 ml). A reação foi agitada a esta temperatura por 3 horas, depois aquecida em temperatura ambiente e agitada por mais 30 minutos. A reação foi extinta por adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 ml). Foi adicionado acetato de etila (10 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (20 ml) e seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado num Teledyne Isco CombiFlashê Rf MPLC utilizando uma coluna Teledyne Isco RediSep& Gold de 4 g eluindo com um gradiente de 0-60% de acetato de etila/heptano para fornecer o composto de titulação após concentração das frações puras. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,59 (d, 1H), 7,28 (dt, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 2,53-2,40 (m, 2H), 2,40-2,26 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 1H), 1,90-1,79 (m, 1H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). MS (DCI) m/z 295,2 (M+H)*.

EXEMPLO 216D

[02408]4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)-2-(1 -metoxiciclobutil)pirimidina

[02409]Um balão de fundo redondo de 50 mL contendo o Exemplo 216C (0,155 g) foi carregado com tetra-hidrofurano (5 ml) e a solução de agitação foi resfriada a O ºC. Hidreto de sódio (0,022 g, dispersão a 60% em óleo mineral) foi adicionado em uma única porção. A suspensão foi agitada durante 25 minutos a 0 ºC, altura em que foi adicionado iodeto de metila (0,049 ml). A reação foi agitada por 2 horas a 0 ºC, deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas. A reação foi extinta por adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 ml). Foi adicionado acetato de etila (10 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (20 mL), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto de titulação que foi utilizado sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 ppm 8,78 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,66 (dddd, 2H), 2,48- 2,33 (m,

2H), 2,00-1,87 (m, 1H), 1,75 (dp, 1H), 0,98 (s, 9H), 0,14 (s, 8H). MS (DCI) m/z 309,1 (M+H)*.

EXEMPLO 216E

[02410](2-(1-metoxiciclobutil)pirimidin-4-il)metanol

[02411]Um balão de fundo redondo de 50 ml foi carregado com o Exemplo 216D (0,15 g) e tetra-hidrofurano (5 ml). À solução de agitação foi adicionada água (0,2 ml) seguida por ácido para-toluenossulfônico mono-hidratado (0,046 g). A reação foi agitada de um dia para o outro, diluída com acetato de etila (10 ml) e extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (20 ml), seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado num Teledyne Isco CombiFlash& Rf MPLC utilizando uma coluna Teledyne Isco RediSepO Gold de 12 g eluindo com um gradiente de 0-70% de acetato de etila/heptano para fornecer o composto de titulação.

EXEMPLO 216F.

[02412]ácido — terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(1- metoxiciclobutil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[02413]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 216E o Exemplo 149B no Exemplo 164J. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,72 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 7,00-6,88 (m, 2H), 6,73 (1H), 6,69 (d, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,06 (d, 2H), 5,00 (d1H), 4,52 (dd, 1H), 4,32 (dd, 1H), 3,81 (p, 1H), 3,51 (dd, Hz, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 2,67 (dd, 6H),

2,54-2,36 (m, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,12- 2,02 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,21 (s, 9H). MS (ESI) m/z 985,5 (M+H)*.

EXEMPLO 216G

[02414]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(1- metoxiciclobutil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02415]Um frasco de 10 ml seco no forno foi carregado com o Exemplo 216F (0,099 g) e foi adicionado diclorometano (0,5 ml). À solução de agitação foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). Após 10 minutos, o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A reação foi, então, diluída com diclorometano (5 ml), resfriada em um banho de gelo e extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com acetonitrila (3 ml). O composto de titulação foi recolhido por filtração a vácuo. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) pom à 8,84 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,25-7,10 (m, 4H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,24 (dd, 1H), 5,82 (d1H), 5,20 (d1H), 5,13 (d, 1H), 4,87 (q, 1H), 4,44 (d2H), 3,63 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,69 (qd, 2H), 2,64-2,53 (m, 2H), 2,33-2,26 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,85 (ddt, 1H), 1,61 (dp, 1H). MS (ESI) m/z 929,5 (M+H)*.

EXEMPLO 217

[02416]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-ciclobutilpirimidin-4-il)metoxi]-1- (4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)meti]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico

EXEMPLO 217A

[02417]4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)-2-ciclobutilpirimidina

[02418]Um frasco de 40 ml seco no forno foi carregado com aparas de magnésio (0,423 g) e iodo (8 mg). O frasco foi selado e purgado com uma varredura de argônio por 10 minutos, momento em que foi adicionado tetra-hidrofurano (15 ml) seguido de bromociclobutano (1,377 g). O frasco foi aquecido ao refluxo durante 1 hora e foi deixado arrefecer até em temperatura ambiente. A solução de Grignard foi transferida via seringa para um balão de 250 ml contendo uma solução de acetilacetonato férrico (0,102 g), Exemplo 216A (1,5 g) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra- hidro-2-pirimidinona (2,63 ml) em tetra-hidrofurano (26,3 ml). Após agitação durante minutos em temperatura ambiente, a reação foi resfriada em um banho de gelo e extinta por adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 ml). A mistura foi diluída com éter terc-butilmetílico (70 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado num Teledyne Isco CombiFlashê& Rf MPLC utilizando uma coluna Grace de 40 g eluindo com um gradiente de 0-40% de acetato de etila/heptano para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,61 (d, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 4,70 (d, 2H), 3,78-3,61 (m, 1H), 2,45-2,33 (m, 2H), 2,32-2,25 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 1H), 1,93- 1,80 (m, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).

EXEMPLO 217B

[02419](2-ciclobutilpirimidin-4-il) metano!

[02420]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 217A o Exemplo 216D no Exemplo 216E. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,62

(d, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,74 (d, 2H), 3,82 (m, 1H), 2,54-2,32 (m, 4H), 2,17-2,01 (m, 1H), 2,01-1,88 (m, 1H). MS (ESI) m/z 165,1 (M+H)*.

EXEMPLO 217C

[02421]ácido — terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-ciclobutilpirimidin-4- iNmetoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]meti]l-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[02422]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 217B o Exemplo 149B no Exemplo 164J. RMN de *H (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 ppm 8,72 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 7,00-6,88 (m, 2H), 6,73 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,06 (d, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,32 (dd, 1H), 3,81 (p, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 2,67 (dd, 1H), 2,54— 2,36 (m, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,12—2,02 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,21 (s, 9H). MS (ESI) m/z 955,4 (M+H)*.

EXEMPLO 217D

[02423]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-ciclobutilpirimidin-4-il)metoxi]-1- (4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)meti]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico

[02424]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 217C o Exemplo 216F no Exemplo 216G. RMN de *H (501 MHz, dimetilsulfóxido-de) ppm 8,84 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,24 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,87 (p, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,63 (dd, 1H), 3,00-2,93 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,71 (dd, 1H), 2,66

(dd, 1H), 2,58 (dd, 2H), 2,48 (s, 7H), 2,32-2,23 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,92-1,78 (m, 1H), 1,61 (m, 1H). (ESI) m/z 899,3 (M+H)*.

EXEMPLO 218

[02425]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(3,3-difluoro-1- hidroxiciclobutil)pirimidin-4-il]|metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 218A

[02426](2-iodopirimidin-4-il)| metano]

[02427]lodeto de hidrogênio (22,37 ml), resfriado a cerca de -5 ºC com um banho de sal de gelo, foi adicionado em porções a (2-cloropirimidin-4-il) metano! (4,3 g) a 0 ºC em um balão de 100 ml por 1 hora. Foi realizada a têmpera com carbonato de sódio seguida de solução concentrada de hidróxido de sódio até o pH atingir 9. A mistura foi vertida em diclorometano. A camada orgânica foi separada, lavada com solução de tiossulfato de sódio, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o composto de titulação (contaminado com 5% de cloreto de partida). RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,51 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 5,70 (t, 1H), 4,53 (d, 2H). MS (ESI) m/z 237,0 (M+H)*.

EXEMPLO 218B

[02428]4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)mMetil)-2-iodopirimidina

[02429] A uma solução do Exemplo 218A (4 g) em 100 ml de diclorometano a O “ºC, foi adicionado 2,6-lutidina (2,96 ml) e trifluorometanossulfonato de terc- butildimetilsílla (4,28 ml). A reação foi agitada por 20 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila a 1% em heptanos como eluente para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,54 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 4,71 (s, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).

EXEMPLO 218C

[02430]1-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)pirimidin-2-i1)-3,3- difluorociclociclobutano!

[02431]Foi adicionado N- butil-lítio (1,256 ml, 2,5 M em tetra-hidrofurano) ao Exemplo 218B (1 g) em 15 ml de tetra-hidrofurano a -78 ºC. Imediatamente após a adição de N- butil-lítio, foi adicionada 3,3-difluorociclobutanona (0,424 g) em 0,5 ml de éter e a reação foi agitada por 1 hora enquanto se aquecia em temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida de modo brusco com tampão pH 7. Foi adicionado acetato de etila e a mistura foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando 2-15% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 331,1 (M+H)*.

EXEMPLO 218D

[02432]3,3-difluoro-1-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)ciclobutano!

[02433] O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 218C o Exemplo 204A no Exemplo 204B. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,83 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,69 (t, 1H), 4,59 (d, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,81 (m, 2H). MS (ESI) m/z 217,2 (M+H)*.

EXEMPLO 218E

[02434]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([[2-(3,3-difluoro-1- hidroxiciclobutil)pirimidin-4-il]|metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-

metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02435] O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 218D o Exemplo 197C no Exemplo 197D. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) ppm 3 8,79 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,11 (m, 4H), 6,80 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,57 (br s, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,12 (dd, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,413 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). MS (ES!) m/z 951,2 (M+H)*.

EXEMPLO 219

[02436]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[[2-(3-hidroxioxetan- 3-il)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-i)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 219A

[02437]3-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)pirimidin-2-il)oxetan-3-ol

[02438] O composto de titulação foi preparado substituindo oxetan-3-ona por 3,3-difluorociclobutanona no Exemplo 218C. MS (ESI) m/z 297,1 (M+H)*.

EXEMPLO 219B

[02439]3-(4-(hidroximeti|)pirimidin-2-il)oxetan-3-ol

[02440]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 219A o Exemplo 204A no Exemplo 204B. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) pom & 8,74 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 5,56 (t, 1H), 4,84 (d, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,48 (d, 2H).

EXEMPLO 219C

[02441]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(3-hidroxioxetan- 3-il)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-

hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico

[02442] O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 219B o Exemplo 197C no Exemplo 197D. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm à 8,95 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,25 (m, 4H), 6,96 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,69 (br s, 1H), 6,30 (dd, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,26 (dd, 2H), 5,06 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,78 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). MS (ESI) m/z 951,2 (M+H)*.

EXEMPLO 220

[02443]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[1-(2- metoxietoxi) ciclopentilJpirimidin-4-ilkmetoxi)-20, 22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iNmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 220A

[02444] 1-(2-metoxietoxi)ciclopentanocarbonitrila

[02445]O cloreto de zinco (4,90 g) foi aquecido a 120 ºC sob vácuo de um dia para o outro e arrefecido. Foi adicionado 2-metoxietanol (4,11 g) seguido de 1- hidroxiciclopentanocarbonitrila (4 g) e a reação foi aquecida a 60 ºC de um dia para o outro. A mistura foi resfriada, retomada em acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando 2-50% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 3,62 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,04 (m, 4H), 1,69 (m, 4H).

EXEMPLO 220B

[02446] N-hidroxi-1-(2-metoxietoxi)ciclopentanocarboximidamida

[02447] se cloridrato de hidroxilamina (1,807 g) e carbonato de sódio (2,76 g) foram adicionados ao Exemplo 220A (2,2 g) em 50 ml de etanol e 1 ml de água. À reação foi aquecida a 80 ºC de um dia para o outro. A mistura foi resfriada e filtrada. O material foi descartado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi retomado em diclorometano, filtrado e concentrado para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 203,2 (M+H)*.

EXEMPLO 220C

[02448] N-acetoxi-1-(2-metoxietoxi)ciclopentanocarboximidamida

[02449] Exemplo 220B (2 g) foi retomado em 20 ml de ácido acético e 10 ml de anidrido acético e agitado de um dia para o outro. A mistura foi concentrada e foi retomada duas vezes em heptanos e concentrada. O resíduo foi seco de um dia para o outro sob alto vácuo para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 6,25 (br s, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 1,62 (m, 4H). MS (ESI) m/z 245,1 (M+H)*.

EXEMPLO 220D

[02450]Acetato de 1-(2-metoxietoxi)ciclopentanocarboximidamida

[02451] Exemplo 220C (2,12 g) e metanol (58 ml) foram adicionados a 5% Pd/C (1,1 g) em uma garrafa de pressão SS de 250 ml e agitados por 1 hora a 0,34 MPa (50 psi) de hidrogênio sem aquecimento externo. A mistura foi filtrada e lavada com 20 ml de tetra-hidrofurano e concentrada para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 187,2 (M+H)*.

EXEMPLO 220E

[02452]4-(dimetoximetil)-2-(1-(2-metoxietoxi)ciclopentil)pirimidina

[02453]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 220D o Exemplo 100B no Exemplo 100C. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,86 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,36 (s, 6H), 3,35 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,10 (m, 4H), 1,77 (m, 2H), 1,66 (m, 2H). MS (ESI) m/z 297,1 (M+H)*.

EXEMPLO 220F

[02454](2-(1-(2-metoxietoxi)ciclopentil)pirimidin-4-il) metanol

[02455]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 220E o Exemplo 100C no Exemplo 100D. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) pom à 8,77 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 5,61 (t, 1H), 4,54 (d, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,09 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,65 (m, 2H). MS (ESI) m/z 253,1 (M+H)*.

EXEMPLO 220G

[02456]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[1-(2- metoxietoxi) ciclopentillpirimidin-4-il)metoxi)-20, 22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02457] O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 220F o Exemplo 197C no Exemplo 197D. RMN de !H (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) ppm 3 8,78 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,15 (m, 4H), 6,85 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,21 (dd, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,12 (dd, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,09 (m, 4H), 1,97 (s, 6H), 1,76 (m, 2H), 1,64 (m, 2H). MS (ESI) m/z 988,1 (M+H)*.

EXEMPLO 221

[02458]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(1- hidroxiciclopentil)pirimidin-4-il)|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-

7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 221A

[02459] 1-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)pirimidin-2-il)ciclopentanol

[02460]O composto de titulação foi preparado substituindo ciclopentanona por 3,3-difluorociclobutanona no Exemplo 218C. MS (ESI) m/z 309,2 (M+H)*.

EXEMPLO 221B

[02461] 1-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)ciclopentano!|

[02462] O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 221A o Exemplo 204A no Exemplo 204B. RMN de !H (400 MHz, dimetilsulfóxido-de) ppm 3 8,76 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 5,62 (t, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,56 (d, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,80 (m, 6H). MS (ESI) m/z 195,4 (M+H)*.

EXEMPLO 221C

[02463]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(1- hidroxiciclopentil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)ÕMmetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02464] O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 221B o Exemplo 197C no Exemplo 197D. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) ppm 3 8,78 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,15 (m, 4H), 6,85 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,21 (dd, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,14 (dd, 2H), 4,87 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 1,74 (m, 2H). MS (ESI) m/z 929,2 (M+H)*.

EXEMPLO 222

[02465]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[[2-(2-oxopiperidin-1-il)pirimidin-4-illmetoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico EXEMPLO 222A

[02466]Ácido 2-(2-oxopiperidin-1-il)pirimidina-4-carboxílico

[02467]A uma solução de 2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila (5 g) e piperidin-2-ona (8,6 g) em 1,4-dioxano (150 ml) foi adicionado fosfato de tripotássio (123 og) (9,9-dimetil9H -xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (1,7 gQ) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (2,7 g). A mistura de reação foi desgaseificada sob vácuo, purgada sob nitrogênio três vezes e agitada a 100 ºC por 16 horas. À mistura de reação foi diluída com acetato de etila. A mistura foi filtrada e o bolo do filtro foi diluído com N N-dimetilformamida. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto de titulação. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,67 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 3,75-3,71 (m, 2H), 2,43 (t largo, 2H), 1,94-1,76 (m 4H).

EXEMPLO 222B

[02468]2-(2-0xopiperidin-1-il)pirimidina-4-carboxilato de metila

[02469]A uma solução do Exemplo 222A (5 g) em N N-dimetilformamida (50 ml) foi adicionado iodometano (5 ml) a O ºC sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC por 2 horas. A mistura foi concentrada para dar um resíduo que foi diluído com acetato de etila. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm & 9,05 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,79 (t, 2H), 2,47-2,44 (m, 2H), 1,94-1,82 (m, 4H).

EXEMPLO 222C

[02470] 1-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)piperidin-2-ona

[02471]A uma solução de 222B (0,63 g) em N N-dimetilformamida (13 ml), metanol (13 ml) e água (1,3 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (195 mg) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a O ºC por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada diretamente através de gel de sílica, lavando com clorofórmio/metanol! (3/1). O filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo que foi purificado por Prep-TLC (eluído com acetato de etila: etanol 10: 1) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,76 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 5,68 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 1,93-1,76 (m, 4H).

EXEMPLO 222D

[02472]ácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-10-([2-(2-o0xopiperidin-1-il)pirimidin-4-il)|metoxi)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02473]Para uma solução do Exemplo 1641 (40 mg) e Exemplo 222C (15 mg) em tolueno (125 ul) e tetra-hidrofurano (125 ul) foi adicionada trifenilfosfina (40 mg) seguida por N,N,N',N '-tetrametilazodicarboxamida (26 mg) e a reação foi agitada a 50 ºC durante 2,5 horas e em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash& Rf + 4 g de gel de sílica de gold eluindo com 0-7,5% de metanol em diclorometano para fornecer o " composto" em epígrafe. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,81 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,27-7,14 (m, 5H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,05 (dd, 1H), 5,68 (d, 1H), 5,19-5,01 (m, 2H), 4,81-

4,70 (m, 1H), 4,53-4,35 (m, 2H), 3,80 -3,72 (m, 1H), 3,66 (dd, 1H), 2,89 (d, 1H), 2,73- 2,58 (m, 2H), 2,47-2,20 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,96-1,79 (m, 7H), 1,06 (s, 9H).

EXEMPLO 222E

[02474]ácido (T7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-10-[[2-(2-oxopiperidin-1-il)pirimidin-4-illmetoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02475]A uma solução do Exemplo 222D (35 mg) em diclorometano (180 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (180 ul) e a reação foi agitada por 5 horas. À mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson& PLC 2020 usando uma coluna Luna'“Y (250 x 50 mm, 10 mm)(5-85% ao longo de 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,77 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,26-7,09 (m, 5H), 6,85 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,21 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,19-5,01 (m, 2H), 4,95-4,82 (m, 1H), 4,54-4,37 (m, 2H), 3,82-3,70 (m, 2H), 3,61 (dd, 1H), 3,1-01-2,88 (m, 1H), 2,77-2,59 (m, 2H), 2,49-2,32 (m, 8H), 2,22 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,92-1,79 (m, 5H). MS (ESI) m/z 942,2 (M+H)*.

EXEMPLO 223

[02476]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(3,3-difluoropiperidin-1- il)pirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)meti]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 223A

[02477]2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)pirimidina-4-carboxilato de metila

[02478]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 175A, substituindo o sal de 4,4 difluoropiperidina HCI por sal 3,3-difluoropiperidina HCl.

EXEMPLO 223B

[02479](2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)pirimidin-4-il) metano]

[02480]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 175B, substituindo o Exemplo 175A pelo Exemplo 223A.

EXEMPLO 223C

[02481](7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno) -6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02482]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 2068B, substituindo o Exemplo 206A pelo Exemplo 223B.

EXEMPLO 223D

[02483]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(3,3-difluoropiperidin-1- iDpirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)meti]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02484]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157C, substituindo o Exemplo 157B pelo Exemplo 223C. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,73 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,24-7,15 (m, 2H), 7,19-7,10 (m, 2H), 6,85-6,70 (m, 3H), 6,20 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,44 (d, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,81 (s, 1H), 3,68-3,53 (m, 2H), 3,01-2,87 (m, 1H), 2,69

(d, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,36 (s, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,10 (tt, 2H), 1,97 (d, 5H), 1,70 (s, 1H). MS (APCI) m/z 965,3 (M+H)*.

EXEMPLO 224

[02485]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(4,4-difluoropiperidin-1- iDpirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 224A

[02486](7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(4,4-difluoropiperidin-1-i)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02487]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 206B substituindo o Exemplo 206A pelo Exemplo 175B.

EXEMPLO 224B

[02488]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(4,4-difluoropiperidin-1- iDpirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02489]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 157C, substituindo o Exemplo 157B pelo Exemplo 224A. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-des) 5 ppm 8,74 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,24-7,15 (m, 2H), 7,14 (dd, 2H), 6,85-6,75 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,21 (dd, 1H), 5,80 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,87 (p, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,93-3,85 (m, 4H), 3,59 (dd, 1H), 2,99-2,89 (m, 1H), 2,75-

2,61 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,41 (s, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,05-1,88 (m, 9H). MS (ESI) m/z 964,3 (M+H)*.

EXEMPLO 225

[02490]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(5-fluorofuran-2-il)-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 225A

[02491]4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetilfenil) -6-iodotieno — [2,3- dpirimidina

[02492]A uma solução de 4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6- diemetilfenil)tieno[2,3]pirimidina (1,25 g) em tetra-hidrofurano (16 ml) resfriado a -75 ºC, dimetilamida de lítio (solução 1M em tetra-hidrofurano/hexano, 5 ml) foi adicionada ao longo de 15 minutos. A mistura foi agitada durante 40 minutos à mesma temperatura. Foi adicionado iodo (1,3 g) em 4 porções e a agitação foi continuada durante 30 minutos a -75 ºC. A mistura de reação foi aquecida a 5 ºC, foi adicionado tiossulfato de sódio (5 g) em 10 porções e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila (50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia em gel de sílica, utilizando um ISCO Companion MPLC CombiFlashO (80 g coluna RediSep gold, eluindo com 0-100% de diclorometano/metanol) proporcionou o composto de titulação. MS (ESI) m/z 500,9 (M+H)*.

EXEMPLO 225B

[02493]2,6-dicloro-4-(4-cloro-6-iodotieno[2,3-d]pirimidin-5-i1)-3,5-dimetilfenol

[02494]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 166E, substituindo o Exemplo 166D pelo Exemplo 225A. RMN de !H (600 MHz, clorofórmio-d ) 5 ppm 8,84 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 2,00 (s, 6H). MS (ESI) m/z 486,95 (M+H)*.

EXEMPLO 225C

[02495]4-cloro-5-(3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-((tri-isopropilsilil)oxi) fenil)-6- iodotieno[2,3-dpirimidina

[02496]A uma solução do Exemplo 225B (500 mg) em diclorometano (20 ml) foi adicionado di-isopropiletilamina (0,4 ml). A mistura foi agitada durante 5 minutos, resfriada a 15 ºC, foi adicionado tri-isopropilclorossilano (0,3 ml) e a agitação continuou em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi concentrada in vácuo, foram adicionadas água (40 ml) e diclorometano (30 ml) e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. À purificação por cromatografia em gel de sílica usando um ISCO CombiFlashe Companion MPLC (coluna de 24 g RediSep& Gold, eluindo com 0-100% de heptano/acetato de etila) forneceu o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, clorofórmio-d ) 5 ppm 8,83 (s, 1H), 1,97 (s, 6H), 1,52 (m, 3H), 1,17 (d, 18H).

EXEMPLO 225D

[02497]2-acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxifenil)propanoato — de (R)-terc-butila

[02498]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 16D substituindo o Exemplo 136C pelo Exemplo 16C. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio- d) 5 ppm 6,70 (d, 1H), 6,66-6,60 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 5,18 (dd, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,17 (d, 68H). MS (ESI) m/z 427,8 [M+NH]*.

EXEMPLO 225E

[02499]2-acetoxi-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(etil-2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila

[02500]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 68A, substituindo o Exemplo 225D pelo Exemplo 16D. RMN de *H (501 MHz, clorofórmio- d) 5 ppm 8,89 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,09 (tt, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,79-6,73 (m, 2H), 6,70 (dd, 1H), 5,25 (dd, 1H), 5,20 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,40 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). MS (ES!) m/z 609,2 [M+H]*.

EXEMPLO 225F

[02501]3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)-2-hidroxipropanoato de (R)-terc-butila

[02502]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 68B, substituindo pelo Exemplo 225E o Exemplo 68A. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio- d) 5 ppm 8,88 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,58 (dt, 1H), 7,44 (ddd, 1H), 7,09 (td, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,44 (ddd, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,24 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,92 (d, 1H), 1,47 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). MS (ES!) m/z 567,2 [M+H]*.

EXEMPLO 225G

[02503](R)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)fenil)-2-((5-(3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-((tri-isopropilsilil)oxi)fenil)-6- iodotieno[2,3-apirimidin-4-il)oxi)propanoato de terc-butila

[02504] Uma mistura do Exemplo 225F (188 mg), Exemplo 225C (245 mg) e carbonato de césio (350 mg) em terc-butanol (4 ml) foi agitada a 65 ºC por 4 horas. Após arrefecimento até 15 ºC, foram adicionados água (15 ml) e diclorometano (30 ml) à mistura. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em gel de sílica, utilizando um ISCO Companion CombiFlash& MPLC (24 g coluna RediSep gold, efetuando a eluição com% de heptano/acetato de etila 0-100) fornecida o composto de titulação.

EXEMPLO 225H

[02505](R)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- iN)metoxi)fenil)-2-((5-(3,5-dicloro-4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)-6-iodotieno[2,3-apirimidin- 4-il)oxi)propanoato deterc- butila

[02506]A uma solução do Exemplo 225G (200 mg) em N N-dimetilformamida (3 ml) foi adicionado carbonato de potássio (solução aquosa 0,1 M, 0,19ml)ea mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. NaHCO; (solução aquosa saturada, 5 ml) e acetato de etila (30 ml) foram adicionados, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em gel de sílica, utilizando um ISCO Companion CombiFlashê MPLC (12 g coluna RediSep gold, efetuando a eluição com% de heptano/acetato de etila 0-100) fornecida o composto de titulação. MS (ES!) m/z 1.017,25 (M+H)*.

EXEMPLO 225]!

[02507](R)-2-((5-(4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)|metoxi)-3-(tosiloxi)propan- 2-il)oxi)))-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-iodotieno[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)propanoato de terc- butila

[02508]Exemplo 225H (200 mg), Exemplo 73B (130 mg), trifenilfosfina (77 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (68 mg) foram adicionados juntos em um balão de reação e lavados por 10 minutos com nitrogênio. Foi adicionado tolueno recentemente desgaseificado (3 ml) e a mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em telos massa de sorvente e purificou-se duas vezes por cromatografia em gel de sílica utilizando um ISCO Companion MPLC CombiFlashO (330 g RediSep de gold e 120 ChromabondO coluna, eluindo com O0- 70% de heptano/acetato de etila) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 1545,5 (M+H)*.

EXEMPLO 225J

[02509](R)-2-((5-(4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)|metoxi)-3-(tosiloxi)propan- 2-il)oxi)))-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-iodotieno[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi- 2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-i)metoxi)fenil)propanoato de terc-butila

[02510] A uma solução do Exemplo 2251 (318 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml!) e fluoreto de tetrabutilamônio resfriada a 5 ºC, foi adicionado (1 M em tetra- hidrofurano, 0,6 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos. Foi adicionada água (40 ml) e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 1.431,2 (M+H)*.

EXEMPLO 225K

[02511](7R,16R)-19,23-dicloro-16-(hidroximetil)-1-iodo-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila

[02512] A uma solução do Exemplo 225M (190 mg) em metanol (2 ml) e diclorometano (2 ml) foi adicionado ácido fórmico (0,5 ml) e a mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Após arrefecimento a 5 ºC, água (20 ml) e NaHCO; (solução aquosa saturada, 30 ml) foram adicionados. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (15 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia em gel de sílica, utilizando um ISCO Companion CombiFlashê& MPLC (4 g coluna ChromabondO, eluindo com 0-100% de heptano/acetato de etila) proporcionou o composto em título. MS (ESI) m/z 957,2 (M+H)*.

EXEMPLO 225L

[02513](7R,16S)-19,23-dicloro-1-iodo-10-f1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-f[((4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]Jindeno-7-carboxilato de terc-butila

[02514]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 1168, substituindo o Exemplo 116R pelo Exemplo 225K. MS (ES!) m/z 1111,2 (M+H)*.

EXEMPLO 225M

[02515](7R,16R)-19,23-dicloro-1-iodo-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxilato de terc-butila

[02516] Uma mistura do Exemplo 225L (129 mg) e metilpiperazina (348 mg) em dimetilformamida (2 ml) foi agitada durante 72 horas a 40 ºC. Foi adicionada água (30 ml) e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia em gel de sílica, utilizando um ISCO Companion CombiFlash& MPLC (4 g coluna ChromabondO, eluindo com 0- 10% de diclorometano/metanol) proporcionou o composto em título. MS (ESI) m/z 1039,2 (M+H)*.

EXEMPLO 225N

[02517]ácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(S-fluorofuran-2-il)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20, 22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02518] Um frasco de micro-ondas equipado com barra de agitação foi carregado com o Exemplo 225M (75 mg), 2-(5-fluorofuran-2-il)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (35 mg), 1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno-dicloreto de paládio (3 mg) e CsCO;3 (50 mg) e foi desgaseificado durante 10 minutos com nitrogênio. Adicionou-se dioxano recentemente desgaseificado (0,8 ml) e água (0,2 ml), o frasco foi capeado e a mistura de reação foi aquecida em micro-ondas Biotage& a 80 “C por 80 minutos. Foi adicionada água (30 ml) e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (10 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia em gel de sílica, utilizando um ISCO Companion CombiFlash& MPLC (5 g coluna ChromabondO, eluindo com 0-10% de diclorometano/metanol) proporcionou o composto em título. MS (ESI) m/z 997,4 (M+H)*.

EXEMPLO 2250

[02519]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(5-fluorofuran-2-i1)-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02520]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 225N. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,86 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,29 (m, 1H), 5,85 (dd, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,28-5,18 (m, 2H), 5,143 (m, 1H), 4,94-4,87 (m, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H), 2,71 (dd, 1H), 2,55-2,35 (m, 7H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99 (s, 1H), 1,94 (s, 3H). MS (ESI) m/z 941,2 (M+H)*.

EXEMPLO 226

[02521]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-calindeno-7- carboxílico

[02522]O composto do título foi isolado como um produto menor durante a síntese e a purificação do Exemplo 227N. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds ) ppm 8,85 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,25 (dd, 1H), 5,85 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,55 -2,35 (m, 11H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,94 (s, 3H). MS (ESI) m/z 857,2 (M+H)*.

EXEMPLO 227

[02523]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]Mmetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 227A

[02524]4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tieno[2,3-dpirimidina

[02525] A uma suspensão do Exemplo 116E (4 g) em acetonitrila (50 ml) foi adicionada N-clorossuccinimida (3,86 g) e complexo de éter dietílico ácido tetrafluorobórico (4,68 g). A mistura de reação foi agitada a 15 ºC sob nitrogênio por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída três vezes com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi seca com Na2S0O:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etila de 200:1 a 20:1) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 9,01 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).

EXEMPLO 227B

[02526]6-bromo-4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)tieno[2,3- dlpirimidina

[02527]A uma solução do Exemplo 227A (3,0 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) resfriado a -78 “ºC, foi adicionado di-isopropilamida de lítio (PM em tetra- hidrofurano/heptano/etilbenzeno, 6,02 ml) e a mistura foi agitada a -78 ºC por 90 minutos. Foi adicionado 1,2-dibromotetracloroetano (3,14 g) em três porções ao longo de 10 minutos e a agitação foi continuada a -78 ºC por 1 hora. A mistura foi deixada aquecer até -30 “C, foi adicionada água (60 ml) e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia em gel de sílica, utilizando um ISCO Companion CombiFlashê MPLC (10 g coluna ChromabondGO, eluindo com 0-20% de heptano/acetato de etila) proporcionou o composto em título. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm à 10,22 (bs, 1H), 9,00 (s, 1H), 1,96 (s, 6H). MS (ESI) m/z 450,95 (M+H)*.

EXEMPLO 227C

[02528]4-(6-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidin-S-il)-2,6-dicloro-3,5- dimetilfenol

[02529]A uma solução do Exemplo 227B (4,35 g) em 1,2-dicloroetano (60 ml) a 15 ºC adicionou-se AICl3 (3,84 g) em três porções ao longo de 5 minutos, e a mistura foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. Tricloreto de boro (1 Mem diclorometano-24,03 ml) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 minutos e a mistura foi agitada por 2 horas. A mistura foi deixada aquecer até 5 ºC e foi adicionada água (50 ml). A mistura foi extraída duas vezes com diclorometano (40 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados duas vezes com HCl (solução aquosa 1 M, 30 ml), secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 436,8 (M+H)*.

EXEMPLO 227D

[02530]6-bromo-4-cloro-5-(3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-((tri-isopropilsilil)oxi)fenil) tieno[2,3-d]pirimidina

[02531] Uma mistura do Exemplo 227C (4,18 g) e di-isopropiletilamina (4,16 ml) em diclorometano (50 ml) foi agitada por 5 minutos em temperatura ambiente. Após arrefecimento até 15 ºC, adicionou-se tri-isopropilclorossilano (283 ml) e a agitação continuou em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi concentrada in vácuo, foram adicionados água (40 ml) e NaHCO; (solução aquosa saturada, 10 ml), e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A precipitação a partir de etanol (20 ml) proporcionou o composto de titulação. MS (ESI) m/z 593,1 (M+H)*.

EXEMPLO 227E

[02532](R)-2-((6-bromo-5-(3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-((tri- isopropilsilil)oxi)fenil)tieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de terc-butila

[02533] Uma mistura do Exemplo 227D (5,3 g), Exemplo 225F (26,4 g) e carbonato de césio (6,62 g) em terc-butanol (75 ml) foi agitada a 70 ºC por 7 horas. Após arrefecimento a 10 ºC, foi adicionada água (200 ml) e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (70 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia em gel de sílica, utilizando um ISCO Companion CombiFlash& MPLC (220 g coluna ChromabondG&, eluindo com 0-60% de heptano/acetato de etila) proporcionou o composto em título. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm & 8,86 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,14 (dd, 1H), 7,02 (td, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,45 (dd, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,78 (dd, 1H), 2,61-2,56 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,39 (h, 3H), 1,18 (s, 9H), 1,05 (dd, 18H), 0,98 (d, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,90 (d, 1H), 0,10 (d, 6H).

EXEMPLO 227F

[02534](R)-2-((6-bromo-5-(3,5-dicloro-4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)tieno[2,3- dlpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- i)metoxi)fenil)Dropanoato

[02535] A uma solução do Exemplo 227E (9,3 g) em dimetilformamida (70 ml) resfriada a 15 ºC, foi adicionado carbonato de potássio (0,077 g) dissolvido em 3,7 ml de água e a mistura de reação foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. Água (100 ml) e NaHCO; (solução aquosa saturada, 30 ml) foram adicionados, e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila (80 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia em gel de sílica com o uso de uma MPLC da ISCO CombiFlashO& Companion (coluna de 220 g ChromabondO, eluindo com 5 a 70% heptano/acetato de etila) forneceu o composto titular. MS (ES!) m/z 967,2 (M+H)*.

EXEMPLO 227G

[02536](R)-2-((5-(4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-(tosiloxi)propan- 2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-&6-bromotieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)propanoato de terc- butila

[02537]Exemplo 227F (7,3 g), Exemplo 73B (4,55 g), trifenilfosfina (2,96 g) e azodicarboxilato de di-terc-butila (2,6 g) foram adicionados juntos em um balão de reação e lavados por 10 minutos com nitrogênio. Foi adicionado tolueno recentemente desgaseificado (60 ml) e a mistura de reação foi agitada por 90 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada um Sorvente Volumoso Telos e foi purificada duas vezes por cromatografia em gel de sílica com o uso de uma coluna ISCO CombiFlashê Companion MPLC (330 g RediSepO Gold e 120 ChromabondO, eluindo com O a 70% heptano/acetato de etila) fornecendo o composto titular. MS (ES!) m/z 1.497,4 (M+H)*.

EXEMPLO 227H

[02538](R)-2-((5-(4-((R)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-2- (tosiloxi)mMetil)propil)-3,5)-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-bromotieno[2,3-apirimidin-4- il)oxi)-3-(5-hidroxi-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4 -il)Mmetoxi)fenil)propanoato de terc- butila

[02539] Exemplo 227G (2,24 g) em tetra-hidrofurano (20 ml) resfriado a 5ºC, foi tratado com fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em tetra-hidrofurano, 3 ml) por 20 minutos. Foi adicionada água (60 ml) e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila (40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia em gel de sílica, utilizando um ISCO Companion CombiFlash& MPLC (80 g coluna ChromabondGO, eluindo com 0-100% de heptano/acetato de etila) proporcionou o composto em título. MS (ESI) m/z 1.383,2 (M+H)*.

EXEMPLO 2271

[02540](7R,16S)-16-([bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxilmetil)-1-bromo-19,23- dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cadlindeno-7-carboxilato de terc-butila

[02541] Uma mistura do Exemplo 227H (2,0 g) e carbonato de césio (2,35 g) em dimetilformamida (150 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após arrefecimento até 5 ºC, a mistura de reação foi vertida em água (300 ml) e acetato de etila (100 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. À purificação por cromatografia em gel de sílica com o uso de uma MPLC da ISCO CombiFlash& Companion (coluna de 40 g ChromabondGO, eluindo com O a 70% heptano/acetato de etila) forneceu o composto titular, RMN de 'H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm à 8,90 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,37 -7,29 (m, 6H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,95-6,87 (m, 5H), 6,05 (dd, 1H), 5,69 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,59 (dd, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,75 (s, 9H), 3,63 (dd, 1H), 3,45-3,30 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). MS (ESI) m/z 1.211,4 (M+H)*.

EXEMPLO 227J

[02542](7R,16R)-1-bromo-19,23-dicloro-16-(hidroximetil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila.

[02543] A uma solução do Exemplo 227| (856 mg) em metanol (3 ml) e diclorometano (3 ml) foi adicionado ácido fórmico (2,2 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada a 5 ºC, foi adicionada água (40 ml) e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano (30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO; (solução aquosa saturada, 30 ml) e água, secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. À purificação por cromatografia em gel de sílica, utiizando um ISCO Companion CombiFlash& MPLC (25 g coluna ChromabondO, eluindo com 0-100% de heptano/acetato de etila) proporcionou o composto em título. MS (ESI) m/z 909,2 (M+H)*.

EXEMPLO 227K

[02544](7R,16S)-1-bromo-19,23-dicloro-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-([(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]Jindeno-7-carboxilato de terc- butila

[02545] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 1168, substituindo o Exemplo 116R pelo Exemplo 227J. MS (ESI) m/z 1.063,2 (M+H)*.

EXEMPLO 227L

[02546](7R,16R)-1-bromo-19,23-dicloro-104[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-

eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxilato de terc-butila

[02547]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 1167, substituindo o Exemplo 1168 pelo Exemplo 227K. MS (ESI) m/z 1.063,2 (M+H)*.

EXEMPLO 227M

[02548]ácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02549]A um frasco de micro-ondas de 5 ml, que foi seco por 24 horas a 70 ºC sob vácuo e armazenado em um câmara estanque com luvas, foi adicionado o Exemplo 227L (50 mg), ciclohexiltrifluoroborato de potássio (20 mg), carbonato de césio (40 mg) [Ni(dtbbpy)]Cl=(dicloreto de —níquel(4,4'-di-terc-butil-2,2"- dipiridil)dicloreto, 2 mg) e Ir[dF(CFs)ppyl2(dtbbpy)([4,4'-bis(1,1-dimetiletil)-2,2'- bipiridina-N 1,N 17bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil-Nfenil-C]irídio (111) hexafluorofosfato, 6 mg) em uma caixa de luvas. Foi adicionado dioxano recém desgaseificado (1 ml) e a mistura de reação foi exposta à luz azul (384W Blue LED KESSIL Light, EvoluChem Ty" PhotoRedOx Box) sob agitação a 25 ºC por 2 horas. À mistura de reação foi concentrada, foi adicionada água (20 ml) e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vácuo. À purificação por cromatografia em gel de sílica, utilizando um ISCO Companion CombiFlash& MPLC (4 g ChromabondGO gel de sílica de coluna, eluindo com 0-10% de diclorometano/metanol) proporcionou o composto em título. MS (ESI) m/z 9134 e 995,4 (M+H)*.

EXEMPLO 227N

[02550]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02551]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 227M. A purificação por HPLC (Waters XBridge C8 19 x 150 mm 5 coluna pm, gradiente de 5% a 100% de acetonitrila + 0,1% NH.OH em água + 0,1% de NH.OH) proporcionou o composto em título. RMN de 1H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 12,99 (bs, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,82 (m, 1H)), 5,20 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,59 (t, 1H), 4,55-4,40 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,62-3,55 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H), 2,74-2,65 (m, 2H), 2,55-2,35 (m, 15H), 2,18 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,82 (s, 3H). MS (ESI) m/z 939,3 (M+H)*.

EXEMPLO 228

[02552]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(oxetan-3-i1)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]Jindeno-7-carboxílico EXEMPLO 228A

[02553]ácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]Mmetil]-1-(oxetan-3-11)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02554]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 227M substituindo ciclobutiltrifluoroborato de potássio por trifluoro (oxetano-3-il) borato de potássio (10 mg) e expondo a mistura de reação à luz azul a 25 ºC por 24 horas. MS (ESI) m/z 969,4 (M+H)*.

EXEMPLO 228B

[02555]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(oxetan-3-i1)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxílico

[02556]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 228A. RMN de '*H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô pom 8,85 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,18 (bs, 1H), 5,87 (bs, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,78 (dd, 1H), 4,73 (dd, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,56-4,43 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,71 (d, 2H), 2,45- 2,35 (m, 5H), 2,16 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,24 (s, 1H). MS (ES!) m/z 913,4 (M+H)*.

EXEMPLO 229

[02557]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-(1[2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)pirimidin- 4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil!)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 229A

[02558]2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)pirimidina-4-carboxilato de metila

[02559]A cada uma das duas soluções agitadas de 3,3-dimetilpiperidina, ácido clorídrico (750 mg) e trietilamina (3,5 ml) em tetra-hidrofurano (90 ml) foi adicionado 2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila (860 mg) a 25 ºC, e a mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 16 horas. As misturas de reação foram extintas por adição de HCI aquoso 2 N e extraídas com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas, combinadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica usando 1-20% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,44 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 1,71 -1,61 (m, 2H), 1,49- 1,42 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).

EXEMPLO 229B

[02560](2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il) metano!

[02561]A cada uma das duas soluções agitadas do Exemplo 229A (900 mg) em metanol (20 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (340 mg) a 0 ºC, e as reações foram deixadas agitar por 3 horas a 25 ºC. As misturas de reação foram diluídas com acetato de etila e lavadas com salmoura. As camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas, combinadas e concentradas para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,19 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 4,54 (d, 2H), 3,84 (t, 1H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,48-1,42 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).

EXEMPLO 229C

[02562]ácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(3,3-dimetilpiperidin-1- iDpirimidin-4-il)metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-

7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02563]A uma solução do Exemplo 1641 (35 mg) e Exemplo 229B (14 mg) em tolueno (110 ul) e tetra-hidrofurano (110 ul) foi adicionada trifenilfosfina (34 mg) seguida de N,N,N',N-tetrametilazodicarboxamida (22 mg) e a reação foi agitada a 50 ºC por 2,5 horas. A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada com terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlashO& Rf + 4 g de gel de sílica de gold eluindo com 0-6% de metanol em diclorometano para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,74 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,29-7,12 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,03 (dd, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,00-4,81 (m, 2H), 4,79-4,69 (m, 1H), 4,51-4,35 (m, 2H), 3,77 -3,58 (m, 3H), 3,49 (s, 2H), 2,91-2,75 (m, 2H), 2,72-2,57 (m, 2H), 2,43-2,20 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,60- 1,48 (m, 2H), 1,45-1,36 (m, 2H), 1,07 (s, 9H), 0,90-0,83 (m, 6H).

EXEMPLO 229D

[02564]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)pirimidin- 4-illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02565]A uma solução do Exemplo 229C (43 mg) em diclorometano (215 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (210 ul) e a reação foi agitada por 4 horas. À mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson& PLC 2020 usando uma coluna Luna'“Y (250 x 50 mm, 10 mm)(5-85% ao longo de 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto de titulação. RMN de !H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,71 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,25-7,07 (m, 4H), 6,78 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,22-6,14 (m, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 4,98-4,81 (m, 3H), 4,49-4,36 (m, 2H), 3,77-3,63 (m, 2H), 3,56 (dd, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,97-2,86 (m, 1H), 2,75-2,58 (m, 2H), 2,48-2,33 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,59-1,47 (m, 2H), 1,44-1,35 (m, 2H), 0,86 (s, 6H). MS (ES!) m/z 956,1 (M+H)*.

EXEMPLO 233

[02566]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(3-metoxioxetan- 3-il)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 233A

[02567]3-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)oxetan-3-ol

[02568]Hidreto de sódio (14,57 ma, 60% em óleo mineral) foi adicionado ao Exemplo 219A (150 mg) em 4 ml de tetra-hidrofurano e a reação foi agitada por 30 minutos. Adicionou-se iodeto de metila (63,3 ul) e a reação foi agitada por 1 hora. Adicionou-se fluoreto de tetra-N-butilamônio (759 ul, IM em tetra-hidrofurano) e a reação foi agitada por 5 minutos. A reação foi extinta com 0,5 ml de solução aquosa de di-hidrogênio fosfato de sódio e a mistura bruta foi purificada por cromatografia em gel de sílica usando 5-100% de acetato de etila em heptanos como eluente para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,87 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 5,69 (t, 1H), 4,94 (d, 2H), 4,73 (d, 2H), 4,59 (d, 2H), 3,08 (s, 3H). MS (ESI) m/z 197,1 (M+H)*.

EXEMPLO 233B

[02569]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofeni!)-10-([2-(3-metoxioxetan- 3-il)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico

[02570] O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 233A o Exemplo 197C no Exemplo 197D. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm à 8,89 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,16 (m, 4H), 6,85 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,17 (br s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,18 (dd, 2H), 4,95 (d, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,74 (d, 2H), 4,43 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z 931,2 (M+H)*.

EXEMPLO 234 [0257 1]Jácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[(1R,4R)-4- metoxiciclo-hexil]pirimidin-4-ilhmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 234A

[02572]4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)Metil)-2-((1r,4r)-4-metoxiciclo- hexil)pirimidina

[02573] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 203A, substituindo o Exemplo 200E pelo Exemplo 213A. MS (ESI) m/z 461,3 (M+H)*.

EXEMPLO 234B

[02574](2-((1r,4r7)- 4-metoxiciclo-hexil)pirimidin-4-il) metanol

[02575] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 200F, substituindo o Exemplo 200E pelo Exemplo 234A. MS (ES!) m/z 223,4 (M+H)*.

EXEMPLO 234C

[02576](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-(12-[(1R, 4R)-4-metoxiciclo- hexil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02577] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139F, substituindo o Exemplo 164l pelo Exemplo 139E e o Exemplo 234B pelo Exemplo 1G. MS (ESI) m/z 1.013,4 (M+H)*.

EXEMPLO 234D

[02578]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[(1R,4R)-4- metoxiciclo-hexil]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02579] A uma solução do Exemplo 234C (65 mg) em diclorometano (3 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 ml). A mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (3 ml) e água (1 ml) e carregado em HPLC (Gilson& PLC 2020, coluna Luna'" 250 x 50 mm) e eluído com 0,1% NHa4O0Ac em água e acetonitrila (10- 85% em 45 minutos) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,77-8,65 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,24-7,07 (m, 4H), 6,83 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,20 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,09 (q, 2H), 4,95-4,83 (m, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,59 (dd, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,94 (d, 1H), 2,84-2,63 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,09 (dd, 2H), 1,97 (s, 8H), 1,60 (qd, 2H), 1,38- 1,16 (m, 2H). MS (ESI) m/z 957,5 (M+H)*.

EXEMPLO 235

[02580]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[3-(dimetilfosforilo)fenil] pirimidin- 4-ilh metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 235A

[02581]óxido de dimetil(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil)fosfina

[02582]Um frasco de 25 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com acetato de potássio anidro (505 mg), óxido de (3-bromofenil)dimetilfosfina (600 mg), bis(pinacolato)diboro (1308 mg) e X-PHOS(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri- isopropilbifenil — 61,4 mg) e tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (0) (47,2 mg). O frasco foi capeado com septos e depois evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes. Foi adicionado 2-metiltetra-hidrofurano (6 ml) e o frasco foi evacuado e preenchido com nitrogênio duas vezes. A mistura foi agitada a 75 ºC durante 16 horas. A mistura foi diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO:2, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash no sistema AnaLogix IntelliFlash?ºº (cartucho de 25 g de gel de sílica, eluindo com 0-8% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 281,3 (M+H)*.

EXEMPLO 235B

[02583]Óxido de (3-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-i)fenil)dimetilfosfina

[02584]Uma mistura do Exemplo 235A (230 mg), (2-cloropirimidin-4-il) metano! (95 mg), tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (0) (12,04 mg), 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil- 2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano (5,76 mg) e fosfato de potássio (279 mg) em tetra- hidrofurano (3,5 ml) e água (237 mg) foram evacuados e recarregados duas vezes com nitrogênio. A mistura foi agitada a 65 ºC de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila e três vezes com diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash no sistema AnaLogix IntelliFlash?%º (cartucho de 10 g de gel de sílica, eluindo com 1-8% de metanol em diclorometano durante 35 minutos) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 263,2 (M+H)*.

EXEMPLO 235C

[02585]Metanossulfonato de (2-(3-(dimetilfosforil)feni|)pirimidin-4-il)]metila

[02586]A uma solução do Exemplo 235B (45 mg) e trietilamina (52,1 mg) em diclorometano (1,5 ml!) a O ºC foi adicionado cloreto de metanossulfonila (23,59 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada e usada diretamente na próxima etapa. LC/MS (ESI) m/z 341,3 (M+H)*.

EXEMPLO 235D

[02587]ácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[3- (dimetilfosforilo)fenil]pirimidin-4-il)Ymetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02588]A uma mistura do Exemplo 235C (52,5 mg) e Exemplo 164! (50 mg) em N N-dimetilformamida (0,4 ml) foi adicionado carbonato de césio (140,8 mg). À mistura de reação foi agitada por 2 horas. A mistura foi diluída com água e extraída três vezes com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO:, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash no sistema AnaLogix IntelliFlash?%º (cartucho de 10 g de gel de sílica, eluindo com 4-16%

de metanol em diclorometano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z

1.053,0 (M+H)*.

EXEMPLO 235E

[02589]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[3-(dimetilfosforilo)fenil] pirimidin- 4-il) metoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02590]A uma solução do Exemplo 235D (25 mg) em diclorometano (0,30 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,30 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas e foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida e acetonitrila e purificado por HPLC preparativa de fase reversa utilizando uma coluna Luna'Y PhenomenexO C-18, 250 x 50 mm (70 ml/fluxo por minutos, 5-65% de acetonitrila em mM acetato de amônio em água durante 30 minutos) para fornecer o composto de titulação após liofilização. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,92 (d, 1H), 8,81 (dt, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (dq, 1H), 7,92 (ddt, 1H), 7,68 (td, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,17 (dtt, 4H), 6,91 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,23 (dd, 1H), 5,83 (d, 1H), 5,36- 5,16 (m, 2H), 4,86 (p, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,67 (dd, 2H), 3,02-2,93 (m, 1H), 2,73-2,58 (m, 3H), 2,41 (d, 6H), 2,17 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,91 (s, OH), 1,72 (s, 3H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI) m/z 997,0 (M+H)*.

EXEMPLO 236

[02591]ácido — (7R,16R)-10-([2-(4-carbamoil-4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4- illmetoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 236A

[02592] 1-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)-4-metilpiperidina-4-carboxamida

[02593]Uma mistura de 4-metilpiperidina-4-carboxamida, ácido para- toluenossulfônico (260 mg), (2-cloropirimidin-4-il)metanol (100 mg) e N,N-di- isopropiletilamina (600 ul) em acetonitrila (1,7 ml) foi aquecido a 80 ºC durante 2 horas. A reação foi diluída com água e foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash& Rf + 12 g de gel de sílica de gold eluindo com 0,5-8,5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,29 (d, 1H), 7,20 (br s, 1H), 6,89 (br s, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,36 (t, 1H), 4,33 (d, 2H), 4,11-4,00 (m, 2H), 3,39-3,27 (m, 2H), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,36-1,22 (m, 2H), 1,11 (s, 3H).

EXEMPLO 236B

[02594]ácido — terc-butil — (7R,16R)-10-([2-(4-carbamoil-4-metilpiperidin-1- il)pirimidin-4-il)metoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02595]A uma solução do Exemplo 1641 (35 mg) e Exemplo 236A (16 mg) em tolueno (110 ul) e tetra-hidrofurano (110 ul) foi adicionada trifenilfosfina (34 mg) seguida de N,N,N', N'-tetrametilazodicarboxamida (22 mg) e a reação foi agitada a 50 ºC por 3 horas. A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada com terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash& Rf + 4 g de gel de sílica de gold eluindo com 0,5-10% de metanol em diclorometano para dar o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,74 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,27-7,13 (m, 4H),

6,94-6,78 (m, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,00-4,81 (m, 2H), 4,79- 4,69 (m, 1H), 4,51-4,35 (m, 2H), 4,16-4,03 (m, 2H), 3,63 (dd, 1H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,72-2,58 (m, 2H), 2,46-2,20 (m, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,36-1,24 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 1,06 (s, 9H).

EXEMPLO 236C

[02596]ácido — (7R,16R)-10-([2-(4-carbamoil-4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4- illmetoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Õmetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02597]A uma solução do Exemplo 236B (36 mg) em diclorometano (175 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (170 ul) e a reação foi agitada por 4,5 horas. À mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson& PLC 2020 usando uma coluna Luna'“ (250 x 50 mm, 10 mm)(5-85% ao longo de 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,72 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,28-7,08 (m, 6H), 6,90 (br s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,24-6,13 (m 1H), 5,83 (d, 1H), 5,00-4,80 (m, 3H), 4,51-4,34 (m, 2H), 4,15 -4,01 (m, 2H), 3,57 (dd, 1H), 3,41-3,26 (m, 2H), 2,99-2,85 (m, 1H), 2,76-2,59 (m, 2H), 2,47- 2,32 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,04-1,92 (m, 8H), 1,38-1,24 (m, 2H), 1,11 (s, 3H). MS (ESI) m/e 985,5 (M+H)*.

EXEMPLO 237

[02598]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4,4-difluorociclo-1-en-1-11)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-

7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 237A

[02599]ácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4,4-difluorociclo-1-en-1-il)- 10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02600]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 225N, substituindo o Exemplo 225M pelo Exemplo 227L e 2-(5-fluorofuran-2-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-(4,4-difluorociclo-hex-1-en-1-i1)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. MS (ES!) m/z 1029,4 (M+H)*.

EXEMPLO 237B

[02601]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4,4-difluorociclo-1-en-1-i1)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02602]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 237A. RMN de '*H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds ) 5 ppm 12,88 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,19 (bs, 1H), 5,78 (m, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,89 (t, 1H), 4,47 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,72-2,60 (m, 3H), 2,45-2,35 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,07-1,80 (m, 11H). MS (ESI) m/z 973,3 (M+H)*.

EXEMPLO 238

[02603](ácido 7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-([2-(4- metilmorfolin-2-il )pirimidin-4-il|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil])-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 238A

[02604]ácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 10-f[2-(4-metilmorfolin-2-il)pirimidin-4-il]|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02605]A um frasco de 4 ml equipado com barra de agitação, foi adicionado o Exemplo 164! (58 mg), (2-(4-metilmorfolin-2-il)pirimidin-4-il) metanol (50 mg), trifenilfosfina (80 mg) e (E)-N',N',Nº Nº-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida e a mistura foi desgaseíificada por 10 minutos com nitrogênio. Foram adicionados tolueno recentemente desgaseificado (0,5 ml) e tetra-hidrofurano (0,5 ml), o frasco foi capeado e a mistura de reação foi agitada a 50 ºC por 5 horas. A mistura foi concentrada em Telos Bulk Sorbent e a purificação por cromatografia em uma ISCO CombiFlashO Companion MPLC (5 g de coluna de gel de sílica ChromabondãO, eluindo com O a 30% de diclorometano/metanol) forneceu o composto de titulação. MS (ESI) m/z 1000,4 (M+H)*.

EXEMPLO 238B

[02606]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-([2-(4- metilmorfolin-2-il )pirimidin-4-il|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico

[02607]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 238A. RMN de !H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,79 (dd, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,86 (dd, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,21 (td, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,61 (ddd, 1H), 4,45 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,70-3,57 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,70-2,65 (m, 3H), 2,45-2,25 (m, 8H), 2,23 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (ESI) m/z 944,3 (M+H)*.

EXEMPLO 239

[02608]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-f[2-(oxetan-3-il)pirimidin-4-illmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 239A

[02609]2-(oxetan-3-il)pirimidina-4-carboxilato de etila

[02610]A uma solução de ácido oxetano-3-carboximidamida acético (1,8 g) em acetonitrila (35 ml) foi adicionado 4-(dimetilamino)-2-oxobut-3-enoato de etila (2,01 g). Foi adicionado carbonato de potássio (6 g) e a mistura de reação foi agitada durante 6 horas ao refluxo. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. Foi adicionada água ao resíduo e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica utiizando um ISCO CombiFlashê Companion MPLC (coluna de 25 g ChromabondO SiOH, eluindo com 0-10% de diclorometano/metanol) forneceu o composto de titulação. MS (ESI) m/z 209,4 (M+H)*.

EXEMPLO 239B

[02611](2-(oxetan-3-il)pirimidin-4-il) metano!

[02612]A uma solução do Exemplo 239A (530 mg) em metanol (25 ml) adicionou-se NaBHa (200 mg) e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. Ao resíduo foi adicionada água (10 ml). A fase aquosa foi purificada usando uma coluna ChromabondO RP C 18 (gradiente de 5-30% de acetonitrila em água). As frações desejadas foram combinadas e concentradas in vácuo. Ao resíduo foi adicionado diclorometano. O material foi removido por filtração e lavado duas vezes com diclorometano (10 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas in vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica utilizando um MPLC ISCO CombiFlash& Companion (coluna de 15 g ChromabondO& SiOH, eluindo com 0-10% de diclorometano/metanol) forneceu o composto de titulação. MS (ESI) m/z 167,4 (M+H)*.

EXEMPLO 239C

[02613](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-f[2-(oxetan-3-il)pirimidin-4-illmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila

[02614]Um frasco de 4 ml equipado com barra de agitação foi carregado com o Exemplo 164l (50 mg), Exemplo 239B (15 mg), trifenilfosfina (25 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (23 mg), e purgou-se durante 10 minutos com nitrogênio. Foi adicionado tolueno (1,0 ml) e a mistura de reação foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente e por 4 horas a 50 ºC. (2-(Oxetan-3-il)pirimidin-4- il)metanol (15 mg), trifenilfosfina (25 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (23 mg) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (1 ml) e adicionados à mistura de reação. À agitação foi continuada a 50 ºC durante 8 horas. À mistura de reação foram adicionados sorventes a granel Telos e a mistura foi concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-lsco-CombiFlashO (eluindo com 0-10% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 957,4 (M+H)*.

EXEMPLO 239D

[02615]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-f[2-(oxetan-3-il)pirimidin-4-illmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico

[02616]A uma solução do Exemplo 239C (46 mg) em diclorometano (217 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (222 ul). A mistura de reação foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente e foi concentrada in vácuo. A purificação por HPLC (Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 coluna pm, gradiente de 5-100% de acetonitrila + 0,1% NH.OH em água + 0,1% de NHa4OH) proporcionou o composto em título. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) pom 5 8,81 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,13 (bs, 1H), 5,85 (bs, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,95-4,85 (m, 5H), 4,47 (m, 3H), 3,56 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,75- 2,25 (m, 10H), 2,17 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (ESI) m/z 901,1 (M+H)*.

EXEMPLO 240

[02617]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2- [2- (metoximetil)azetidin-1-il]pirimidin-4-ilk)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 240A

[02618]2-(2-(metoximetil)azetidin-1-il)pirimidina-4-carboxilato de metila

[02619]A uma solução de 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(metoximetil) azetidina (222 mg) em dioxano (10 ml) foi adicionada trietilamina (705 ul) e a mistura de reação foi agitada por 10 minutos em temperatura ambiente. Foi adicionado 2-cloropirimidina- 4-carboxilato de metila (300 mg) e a mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 2 horas em uma unidade de micro-ondas Biotage€O Initiator. À mistura de reação foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos via Horizon DryDisk& e concentrados in vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (APCI) m/z 238,2 (M+H)*.

EXEMPLO 240B

[02620](2-(2-(metoximetil)azetidin-1-il)pirimidina-4-il) metano]

[02621]A uma solução do Exemplo 240A (416 mg) em metanol (10 ml) adicionou-se NaBHa (126 mg) a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. NaBHa adicional (31,5 mg) foi adicionado à mistura de reação e a agitação foi continuada durante 4 horas em temperatura ambiente. À mistura de reação foi concentrada in vácuo. Ao resíduo foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos via Horizon DryDisk& e concentrados in vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (APCI) m/z 210,2 (M+H)*.

EXEMPLO 240C

[02622]Metanossulfonato — de —(2-(2-(metoximetil)azetidin-1-il)pirimidin-4- il metila

[02623]O Exemplo 240B (70 mg) foi dissolvido em diclorometano (3 ml) sob atmosfera de nitrogênio e arrefecido a O ºC. Adicionaram-se trietilamina (140 ul) e cloreto de metanossulfonil (31 ul) e a mistura foi agitada sob arrefecimento durante 90 minutos. Foi adicionada salmoura à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. O extrato orgânico combinado foi seco via Horizon DryDisk6 e concentrado in vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (APCI) m/z 288,1 (M+H)*.

EXEMPLO 240D

[02624](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (metoximetil)azetidin-1-il]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,1417-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02625]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 164l (40 mg) e o Exemplo 240C (25,5 mg). Adicionaram-se N,N- dimetilformamida (165 ul) e carbonato de césio (48,3 mg). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada a solução aquosa fria de bicarbonato de sódio (5%). O precipitado foi removido por filtração após 15 minutos e lavado duas vezes com água fria. O precipitado foi seco sob vácuo de um dia para o outro a 30 “C para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 1000,4 (M+H)*.

EXEMPLO 240E

[02626]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[2- (metoximetil)azetidin-1-il]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02627]A uma solução do Exemplo 240D (43,3 mg) em diclorometano (325 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (333 ul). A mistura de reação foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (500 ul) e solução de amônia em etanol (2 molar). Adicionaram-se sorventes a granel Telos e o resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-CombiFlash& (eluindo com 0-50% de metanol em diclorometano). As frações combinadas foram repurificados por meio de HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 pm, gradiente de 5-100% de acetonitrila + 0,1% NH.4OH em água + 0,1% de NH1OH) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,73 (s, 1H), 8,30 (bs, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,19 (bs, 1H), 5,81 (bs, 1H), 5,05-4,85 (m, 3H), 4,43 (m, 3H), 3,89 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,60-2,25 (m, 10H), 2,19 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). MS (ESI) m/z 944,2 (M+H)*.

EXEMPLO 241

[02628]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[2-(difluorometil'fenil]pirimidin-4- ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 241A

[02629]2-(2-(difluorometil )fenil)pirimidina-4-carboxilato de etila

[02630]UmMa mistura de 2-(difluorometil)benzimidamida (500 mg), 4- (dimetilamino)-2-oxobut-3-enoato de etila (553 mg) e K2CO;3 (1,62 g) em acetonitrila (9,8 ml) foi aquecida a refluxo por 8 horas. Foram adicionados água (20 ml) e diclorometano (30 ml), a mistura foi filtrada através de um Horizon DryDisk6 e a camada orgânica foi concentrada para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 279,1 (M+H)*.

EXEMPLO 241B

[02631](2-(2-(difluorometil)fenil)pirimidin-4-il)metanol

[02632]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 199B, substituindo o Exemplo 199A pelo Exemplo 241A. MS (APCI) m/7 237,2 (M+H)*.

EXEMPLO 241C

[02633]Metanossulfonato de (2-(2-(difluorometil)fenil)pirimidin-4-il) metila

[02634]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 199C, substituindo o Exemplo 199B pelo Exemplo 241B. MS (APCI) m/z 315,0 (M+H)*.

EXEMPLO 241D

[02635](7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[2-(difluorometil)fenil]pirimidin-4- ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02636]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 199D, substituindo o Exemplo 199C pelo Exemplo 241C. MS (APCI) m/z 1.029,4 (M+H)*.

EXEMPLO 241E

[02637]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[2-(difluorometil'fenil]pirimidin-4- ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02638]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 241D. RMN de *H (600 MHz,

dimetilsulfóxido-ds) ppm à 8,96 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,24 (bs, 1H), 5,80 (bs, 1H), 5,31- 5,21 (m, 2H), 4,87 (bs, 1H), 4,45 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,47-2,23 (bm, 8H), 2,16 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (APCI) m/z 971,3 (M+H)*.

EXEMPLO 242

[02639]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2- (metoximetil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 242A

[02640]Metanossulfonato de (2-(metoximetil)pirimidin-4-il)metila

[02641]Dissolveu-se — (2-(metoximetil)pirimidin-4-il)metanol (65 mg) em diclorometano (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura foi resfriada a 0 ºC com água gelada. Adicionaram-se trietilamina (176 ul) e cloreto de metanossulfonil (39 ul) e a mistura foi agitada sob arrefecimento durante 90 minutos. Foi adicionada salmoura à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos via Horizon DryDisk6 e concentrados in vácuo. O produto em bruto foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. MS (APCI) m/z 233,0 (M+H)*.

EXEMPLO 242B

[02642](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(metoximetil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno) -6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxilato de terc-butila

[02643]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 164l (50 mg) e o Exemplo 242A (25,8 mg). Adicionaram-se dimetilformamida (206 ul) e carbonato de césio (60,4 mg). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada a solução aquosa fria de bicarbonato de sódio (5%). O precipitado foi removido por filtração após 5 minutos e lavado duas vezes com água fria. O precipitado foi seco sob vácuo de um dia para o outro a 30 “C para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 945,4 (M+H)*.

EXEMPLO 242C

[02644]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([[2- (metoximetil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02645]A uma solução do Exemplo 242B (52,1 mg) em diclorometano (174 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (424 ul). A mistura de reação foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (500 ul) e lavado com solução de bicarbonato de sódio (5%). A fase orgânica foi seca via Horizon DryDisk6 e concentrada in vácuo. A purificação por HPLC (Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 coluna pm, gradiente de 5-100% de acetonitrila + 0,1% NHa4OH em água + 0,1% de NHa4OH) proporcionou o composto em título. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,79 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,21 (bs, 1H), 5,80 (bs, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,60-2,30 (m, 8H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). MS (ESI) m/z 889,20 (M+H)*.

EXEMPLO 243

[02646]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(3,3-difluorociclobutil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 243A

[02647]ácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(3,3-difluorociclobutil)-10-([2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02648] Uma solução de pré-catalisador foi preparada da seguinte forma: um frasco para micro-ondas seco foi carregado com aduto de dimetoxietano de NiCl2 (0,55 mg), 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (0,688 mg) e dimetoxietano (1 ml) e a solução foi sonicada por 5 minutos. A um frasco de micro-ondas seco de 5 ml, que foi seco por 24 horas a 70 ºC sob vácuo e armazenado em um câmara estanque com luvas, foi adicionado o Exemplo 227L (50 mg), 3-bromo-1,1-difluorociclociclobutano (4,3 ma), IrldF(CF3)ppy]l2(dtbbpy)( [4,4'-bis(1,1-dimetiletil)-2,2'-bipiridina-N 1,N 179bis [3,5- difluoro-2-/N 5S-(trifluorometil)-2-piridinilo]fenil-C]irídio (111), hexafluorofosfato de 2,83 mg), e Na2CO3 (8 mg) em uma câmara estanque com luvas. Adicionou-se dimetoxietano seco (1,0 ml desgaseificado com nitrogênio) e tris(trimetilsilil)silano (8,06 mg), então, pré-catalisador e solução mãe (0,4 ml) foi seringa no frasco e a mistura de reação foi exposta à luz azul (34W Blue LED KESSIL Light, EvoluChem Ty PhotoRedOx Box) sob agitação a 25 ºC por 20 horas. Foi adicionada água (30 ml) e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vácuo. A purificação por cromatografia utilizando um ISCO Companion CombiFlash& MPLC (4 g ChromabondO gel de sílica de coluna, eluindo com 0-10% de diclorometano/metanol) proporcionou o composto em título.

EXEMPLO 243B

[02649]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(3,3-difluorociclobutil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02650]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo material bruto do Exemplo 243A. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,86 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,55-4,46 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,95-2,80 (m, 3H), 2,75 -2,65 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). MS (ESI) m/z 947,4 (M+H)*.

EXEMPLO 244

[02651]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclopentil-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 244A

[02652]ácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclopentil-10-([[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02653]O composto de titulação foi preparado tal como descrito no Exemplo 227M substituindo ciclobutiltrifluoroborato de potássio por ciclopentiltrifluoroborato de potássio (15 mg) e expondo a mistura de reação à luz azul, a 25 ºC durante 20 horas. MS (ES!) m/z 981,0 (M+H)*.

EXEMPLO 244B

[02654]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclopentil-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02655]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 244A. RMN de '*H (600 MHz, dimetulsulfóxido-ds ) ô ppm 13,05 (bs, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,55-4,45, (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,61 (dd, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,63 (m, 3H), 2,55-2,35 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,81 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,61-1,44 (m, 4H). MS (ES!) m/z 925,4 (M+H)*.

EXEMPLO 245

[02656]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 245A

[02657](4R,9R)-13,15-dicloro-26-ciclobutil-66-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il)metoxi)-12,16-dimetil-9-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3,7,10-trioxa-2(5,4)-tieno[2,3- dpirimidina-1(1,4),6(1,3)-dibenzenaciclodecapano-4-carboxilato de terc-butila

[02658]O composto de titulação foi preparado tal como descrito no Exemplo 227M substituindo coclo-hexiltrifluoroborato de potássio com ciclobutiltrifluoroborato de potássio (45 mg) e expondo a mistura de reação à luz azul, a 25 ºC urante 20 horas. MS (ESI) m/z 967,3 (M+H)*.

[02659]EXEMPLO 245B

[02660]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclobutil-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02661]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 245A. RMN de 'H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 13,03 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,25 (dd, 1H), 5,80 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,54-4,45 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,76-2,65 (m, 2H), 2,37 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 2,15-2,0 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,74 (m, 1H).MS (ESI) m/z 911,4 (M+H)*.

EXEMPLO 247

[02662]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-10-f[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-S-ilmetoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

EXEMPLO 247A

[02663]metanossulfonato de (1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)]Mmetila

[02664](1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)metanol (82 mg) foi dissolvido em diclorometano (3 ml) sob atmosfera de nitrogênio e foi resfriada a O ºC com água gelada. Adicionaram-se trietilamina (190 ul) e cloreto de metanossulfonil (43 ul) e a mistura foi agitada sob arrefecimento durante 3 horas. Foi adicionada salmoura à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos via Horizon DryDisk6 e concentrados in vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (APCI) m/z 259,1 (M+H)*.

EXEMPLO 247B

[02665](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)Mmetil]-10-([1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-pirazol-5-Nmetoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02666]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 164l (50 mg) e o Exemplo 247A(28,7 mg). Adicionaram-se N.N- dimetilformamida (206 ul) e carbonato de césio (60,4 mg). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada a solução aquosa fria de bicarbonato de sódio (5%). O precipitado foi removido por filtração após 5 minutos e lavado duas vezes com água fria. O precipitado foi seco sob vácuo de um dia para o outro a 30 “C para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 972,3 (M+H)*.

EXEMPLO 247C

[02667]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-f[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-S-ilmetoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02668]A uma solução do Exemplo 247B (56,0 mg) em diclorometano (443 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (444 ul). A mistura de reação foi agitada por 22 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (500 ul) e lavado com solução de bicarbonato de sódio (5%). A fase orgânica foi seca via Horizon DryDisk6 e concentrada in vácuo. A purificação por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-lsco-CombiFlashO (eluindo com 0-20% de metanol em diclorometano) forneceu o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,74 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,145 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,19 (dd, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,20-5,05 (m, 4H), 4,85 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,75-2,25 (m, 10H), 2,17 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (ES!) m/z 915,4 (M+H)*.

EXEMPLO 248

[02669]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[4-(2-metoxietil)- 3-oxopiperazin-1-ilpirimidin-4-ilmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 248A

[02670]4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)-1-(2-metoxietil)piperazin-2-ona [0267 1]Uma solução de sal de ácido clorídrico 1-(2-metoxietil) piperazin-2-ona (280 mg), (2-cloropirimidin-4-il) metanol (175 mg) e N, N-di-isopropiletilamina (1 ml) em acetonitrila (3 ml) foi aquecido a 80 ºC por 7 horas. A reação foi resfriada, diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash& Rf + 12 g de gel de sílica de gold eluindo com 0,5-7,5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 8,38 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,44 (t, 1H), 4,38 (d, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,97 -3,87 (m, 2H), 3,55-3,41 (m, 6H), 3,23 (s, 3H).

EXEMPLO 248B

[02672]ácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[4-(2- metoxietil)-3-oxopiperazin-1-il]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02673]Para uma solução do Exemplo 1641! (35 mg) e Exemplo 248A (17 mg) em tolueno (110 ul) e tetra-hidrofurano (110 ul) foi adicionada trifenilfosfina (34 ma) seguida por N,N,N',N '-tetrametilazodicarboxamida (22 mg) e a reação foi agitada a 50 ºC durante 3 horas e em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada com terra de diatomáceas e concentrada. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne |sco CombiFlashê& Rf + 4 g de gel de sílica de gold eluindo com 1-8% de metanol em diclorometano para fornecer o composto de titulação. RMN de '*H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,74 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,26-7,13 (m, 4H), 6,92-6,76 (m, 3H), 6,03 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,06 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,53-4,35 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,99-3,91 (m, 2H), 3,64 (dd, 1H), 3,56-3,43 (m, 6H), 3,23 (s, 3H), 2,93-2,74 (m, 2H), 2,72-2,59 (m, 2H), 2,47-2,20 (m, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,07 (s, 9H).

EXEMPLO 248C

[02674]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[4-(2-metoxietil)- 3-oxopiperazin-1-illpirimidin4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Õmetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02675]A uma solução do Exemplo 248B (38 mg) em diclorometano (180 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (180 ul) e a reação foi agitada por 5 horas. À reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e foi retomada em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson& PLC 2020 usando uma coluna Luna'" (250 x 50 mm, 10 mm)(5-85% ao longo de 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,71 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,25-7,09 (m, 4H), 6,86-6,76 (m, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,22-6,14 (m, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,04-4,82 (m, 3H), 4,50-4,37 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,98-3,89 (m, 2H), 3,61-3,40 (m, 7H), 3,23 (s, 3H), 2,97-2,88 (m, 1H), 2,73-2,60 (m, 2H), 2,49-2,30 (m, 6H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (ESI) m/z 999,0 (MH).

EXEMPLO 249

[02676]ácido (7R,16R)-10-((2-[4-(2-amino-2-0x0oetil )piperidin-1-il] pirimidin-4- ilvmetoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 249A

[02677]2-(1-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)acetamida

[02678]Uma solução de 2-(piperidin-4-il)acetamida (210 mg) (2 cloropirimidin-4-il) metano! (175 mg) e N N-di-isopropiletilamina (850 ul) em acetonitrila

(3 ml) foi aquecida a 80 ºC de um dia para o outro. A reação foi resfriada, diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlash& Rf + 12 g de gel de sílica de gold eluindo com 1,5-8% de metanol em diclorometano para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 8,29 (d, 1H), 7,25 (br s, 1H), 6,74 (br s, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,43-5,31 (m, 1H), 4,69-4,54 (m, 2H), 4,33 (d, 2H), 2,89-2,74 (m, 2H), 2,07-1,84 (m, 3H), 1,75-1,61 (m, 2H), 1,14- 0,96 (m, 2H).

EXEMPLO 249B

[02679]ácido terc-butil (7R,16R)-10-((2-[4-(2-amino-2-0xoetil)piperidin-1-il] pirimidin-4-ilkmetoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02680]Uma solução do Exemplo 1641 (35 mg), Exemplo 249A (16 mg), trifenilfosfina (34 mg) e N,N,N', N'-tetrametilazodicarboxamida (22 mg) em tolueno (110 ul) e tetra-hidrofurano (110 ul) foi aquecido a 50 ºC por 3 horas. A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlashO Rf + 4 g de gel de sílica de gold eluindo com 3-10% de metanol em diclorometano para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,74 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,29-7,13 (m, 5H), 6,87 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,74 (br s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,03 (dd, 1H), 5,66 (d, 1H), 4,99-4,81 (m, 2H), 4,79-4,70 (m, 1H), 4,68- 4,58 (m, 2H), 4,51-4,36 (m, 2H), 3,64 (dd, 1H), 2,92-

2,80 (m, 3H), 2,72-2,59 (m, 2H), 2,47-2,20 (m, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,02- 1,87 (m, 6H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,07 (s, 9 H).

EXEMPLO 249C

[02681]ácido (7R,16R)-10-((2-[4-(2-amino-2-0x0oetil )piperidin-1-il] pirimidin-4- ilkmetoxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02682]A uma solução do Exemplo 249B (36 mg) em diclorometano (170 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (170 ul) e a reação foi agitada por 6 horas. À reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi retomado em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson& PLC 2020 usando uma coluna Luna'Y (250 x 50 mm, 10 mm)(5-85% ao longo de 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,72 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,29-7,09 (m, 5H), 6,80 (d, 1H), 6,77-6,69 (m, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,20 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,00-4,81 (m, 3H), 4,68-4,56 (m, 2H), 4,50-4,38 (m, 2H), 3,57 (dd, 1H), 2,98-2,78 (m, 3H), 2,75-2,59 (m, 2H), 2,48-2,29 (m, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,02-1,91 (m, 9H) 1,74-1,63 (m, 2H), 1,14-0,98 (m, 2H). MS (ESI) m/z 987,3 (M+H)*.

EXEMPLO 250

[02683]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-(4-[2-(dimetilamino)-2- oxoetillpiperidin-1-il)pirimidin-4-il)metoxi]l-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 250A

[02684]2-(1-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-N, N-dimetilacetamida

[02685]Uma solução de N,N-dimetil-2-(piperidin-4-il)acetamida, sal de ácido clorídrico (300 mg), (2-cloropirimidin-4-il) metanol (175 mg) e N N-di-isopropiletilamina (1 ml) em acetonitrila (3 ml) foi aquecido a 80 ºC durante 5 horas. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne |sco CombiFlashO6 Rf + 12 g de gel de sílica de gold eluindo com 50 a 100% de acetato de etila em diclorometano para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) pom 8,29 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,36 (t, 1H), 4,71-4,54 (m, 2H), 4,33 (d, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,89-2,75 (m, 5H), 2,22 (d, 2H), 2,05-1,88 (m, 1H), 1,77- 1,63 (m, 2H), 1,18-0,97 (m, 2H).

EXEMPLO 250B

[02686]ácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-(4-[2-(dimetilamino)-2- oxoetillpiperidin-1-il)pirimidin-4-il)metoxi]l-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02687]Uma solução do Exemplo 1641 (35 mg), Exemplo 250A (18 mg), trifenilfosfina (34 mg) e N,N,N', N-tetrametilazodicarboxamida (22 mg) em tolueno (110 ul) e tetra-hidrofurano (110 ul) foi aquecido a 50 ºC por 3 horas. A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila, filtrada sobre terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em uma coluna Teledyne Isco CombiFlashO Rf + 4 g de gel de sílica de gold eluindo com 0,5-10% de metanol em diclorometano para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,74 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,27-7,13 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,03 (dd, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,00-4,81 (m, 2H), 4,80-

4,70 (m, 1H), 4,69-4,59 (m, 2H), 4,53 -4,34 (m, 2H), 3,63 (dd, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,91- 2,77 (m, 6H), 2,72-2,59 (m, 2H), 2,47-2,19 (m, 10H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,05- 1,93 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,78-1,67 (m, 2H), 1,15-1,01 (m, 11H).

EXEMPLO 250C

[02688]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-(4-[2-(dimetilamino)-2- oxoetillpiperidin-1-il)pirimidin-4-il)metoxi]l-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02689]A uma solução do Exemplo 250B (39 mg) em diclorometano (180 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (180 ul) e a reação foi agitada por 6 horas. À reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi retomado em água e acetonitrila. A mistura foi purificada por RP-HPLC em um Gilson& PLC 2020 usando uma coluna Luna'“Y (250 x 50 mm, 10 mm)(5-85% ao longo de 30 minutos com acetonitrila em água contendo 10 mM de acetato de amônio) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,72 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,24-7,09 (m, 4H), 6,80 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,24-6,15 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,00-4,80 (m, 3H), 4,70-4,55 (m, 2H), 4,50-4,38 (m, 2H), 3,56 (dd, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,92-2,76 (m, 5 H), 2,74-2,58 (m, 2H), 2,48-2,32 (m, 6H), 2,27-2,17 (m, 5H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,78-1,65 (m, 2H), 1,16-0,98 (m, 2H). MS (ESI) m/z

1.011,0 (MH).

EXEMPLO 251

[02690]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-(12-[3-(metoximetil)- 3-metilazetidin-1-ilpirimidin-4-ilYmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

EXEMPLO 251A

[02691](2-(3-(metoximetil)-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-4-il) metano!

[02692](2-Cloropirimidin-4-il) metanol (200 mg), cloridrato de 3-(metoximetil)- 3-metilazetidina (260 mg) e dioxano (4 ml) foram combinados com agitação e trietilamina (0,78 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 2 horas em um reator de micro-ondas BiotageO. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água (basificado com solução de bicarbonato de sódio). A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada aquosa combinada foi extraída com diclorometano mais duas vezes. Os extratos combinados de diclorometano foram secos com sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica (12 g, 0-10% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,22 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,56 (d, 2H), 4,01 (d, 2H), 3,77 (m, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). MS (APCI) m/z 224,3 (M+H)*.

EXEMPLO 251B

[02693]Metanossulfonato de (2-(3-(metoximetil)-3-metilazetidin-1-il)pirimidin- 4-il)]Mmetila

[02694]Exemplo 251A (80 mg) foi dissolvido em diclorometano sob nitrogênio e a mistura foi resfriada a O ºC. Foram adicionados trietilamina (0,15 ml) e cloreto de metanossulfonil (0,03 ml) e a mistura foi agitada sob arrefecimento durante 30 minutos. A agitação sob arrefecimento foi continuada por mais 2 horas. Foi adicionada salmoura à mistura de reação. A camada aquosa foi extraída com diclorometano duas vezes. Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados para fornecer o composto de titulação em bruto. MS (APCI) m/z 302,2 (M+H)*.

EXEMPLO 251C

[02695]ácido — terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[3- (metoximetil)-3-metilazetidin-1-il]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02696]Exemplo 1641 (40 mg), Exemplo 251B (26,8 mg) e carbonato de césio (50 mg) foram combinados com N N-dimetilformamida anidra e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Uma mistura 1:1 de água e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2,5 ml) foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente durante 20 minutos. A suspensão foi filtrada. A camada orgânica resultante foi lavada com água (1 ml), seca com sulfato de magnésio anidro, depois filtrada e concentrada. RMN de 1H (600 MHz, dimetulsulfóxido-ds) 5 pom 8,75 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,37-7,08 (m, 4H), 6,92-6,80 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,03 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,87 (d, 1H), 4,75 (q, 1H), 4,56-4,33 (m, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,72-3,54 (m, 3H), 3,36-3,18 (m, 5H), 2,95-2,80 (m, 1H), 2,75-2,59 (m, 2H), 2,43-2,23 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,07 (s, 9H). MS (APCI) m/z 1016,4 (M+H)*.

EXEMPLO 251D

[02697]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2-[3-(metoximetil)- 3-metilazetidin-1-ilpirimidin-4-ilYmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]Metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02698]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 251C. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,72 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 2H), 6,84-6,69 (m, 3H), 6,17 (b, 1H), 5,79 (b, 1H), 5,01-4,83 (m, 3H), 4,49-4,38 (m, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,63 (dd, 2H), 3,54 (d, 1H), 3,36-3,30 (m, 5H), 2,93 (dd, 1H), 2,68 (qd, 2H), 2,42-2,24 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,26 (s, 3H). MS (ES!) m/z 958,2 (M+H)*.

EXEMPLO 252

[02699]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 252A

[02700]ácido — terc-butil(7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-10- ([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]Metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02701]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 243A, substituindo 3-bromo-1,1-difluorociclobutano por 4-bromo-1,1-difluorociclo- hexano (25 mg) e expondo a mistura de reação à luz azul a 25 ºC por 20 horas. MS (ES!) m/z 1031,3 (M+H)*.

EXEMPLO 252B

[02702]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-

[02703]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 252A. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 8,85 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,68 (bs, 1H), 6,22 (bs, 1H), 5,85 (bs, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,93-4,88 (m, 1H), 4,55-4,48 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,50-2,36 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,89-1,75 (m, 4H), 1,63 (m, 2H). MS (ES!) m/z 975,3 (M+H)*.

EXEMPLO 253

[02704]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(3,3-dimetilciclobutil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 253A

[02705]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(3,3-dimetilciclobutil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[02706] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 243A, substituindo 3-bromo-1,1-difluorociclobutano por 3-bromo-1,1- dimetilciclobutano (30 mg) e expondo a mistura de reação à luz azul a 25 ºC por 20 horas. MS (ESI) m/z 995,4 (M+H)*.

EXEMPLO 253B

[02707]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(3,3-dimetilciclobutil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02708]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 253A. RMN de 'H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô pom 8,85 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,23 (sb, 1H), 5,81 (sb, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,54-4,45 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,76-2,66 (m, 2H), 2,50-2,30 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 5H), 1,79 (m, 1H), 1,06 (s, 3H), 1,04 (s, 3H). MS (ESI) m/z 939,3 (M+H)*.

EXEMPLO 254

[02709]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-2022-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(prop-1-in-1-11)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 254A

[02710](7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]-1-(prop-1-in-1-11)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila

[02711]Em um frasco equipado com uma barra de agitação, Exemplo 227L (40 mg), 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-propin-1-i1)-1,3,2-dioxaborolano (10,038 mg), CsCO3 (26,3 mg), tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (1,85 mg) e 2-diciclo-hexilfosfino-2',6"-

dimetoxibifenil (1,82 mg) foram purgados com argônio. Adicionou-se dioxano recentemente desgaseificado (2 ml) e água (0,5 ml) e a mistura foi aquecida de um dia para o outro a 70 ºC em um câmara estanque com luvas. Após arrefecimento até em temperatura ambiente, foi adicionada água e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água, secos com MgSO:, filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia em gel de sílica utilizando um sistema Grace Reveleris& (coluna de 12 g, eluindo com 0-10% de diclorometano/metanol) forneceu o composto de titulação.MS (ES!) m/z 914,5 (M+H)*.

EXEMPLO 254B

[02712]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-2022-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(prop-1-in-1-11)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02713]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 254A. RMN de 'H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,86 (d, 1H), 8,75 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,46 (td, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,23-5,10 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,51-4,46 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,49-2,30 (bm, 8H) 2,19 (m, 3H), 2,08 (d, 3H), 1,96 (d, 6H). MS (APCI) m/z 895,4 (M+H)*.

EXEMPLO 255 [027 14]ácido (7R,16R)-1-bromo-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico

[02715]Foi adicionado ácido trifluoroacético (0,019 ml) a uma solução de 227L (5 mg) em diclorometano (1 ml). Após agitação de um dia para o outro, mais ácido trifluoroacético (0,04 ml) foi adicionado e a agitação foi continuada por 24 horas. À remoção do solvente in vácuo e purificação por HPLC (Waters XBridge C8 19 x 150 mm 5 coluna pm, gradiente de 5-100% de acetonitrila + 0,2% de NH.OH em água + 0,2% de NH.OH) proporcionou o composto em título. RMN de '*H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm à 8,86 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,25 (bs, 1H), 5,82 (bs, 1H), 5,24- 5,09 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,56-4,44 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,66-3,57 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,72 (d, 2H), 2,49-2,30 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). MS (APCI) m/z 935,2 (M+H)*.

EXEMPLO 256 [027 16]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(2-metilprop-1-en-1-il)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 256A

[02717]ácido terc-butil(7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-il|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-1-(2-metilprop-1-en-1-il)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02718]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 225N, substituindo o Exemplo 225M pelo Exemplo 227L e substituindo 2-(5- fluorofuran-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2 éster de pinacol do ácido 2-dimetiletenilborônico. MS (ESI) m/z 967,4 (M+H)*.

EXEMPLO 256B [027 19]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(2-metilprop-1-en-1-il)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02720]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 256A. RMN de 'H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds ) ô ppm 8,86 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,82 (m, 1H), 5,63 (m, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,90-4,84 (m, 1H), 4,54-4,45 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,47-2,35 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1,98 (m, 6H), 1,91 (s, 3H), 1,78 (s, 3H). MS (ES!) m/z 911,3 (M+H)*.

EXEMPLO 257

[02721]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclopropil-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 257A

[02722]ácido terc-butil((7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclopropil-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]Mmetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02723] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 243A substituindo 3-bromo-1,1-difluorociclobutano por ciclopropilbrometo (45 mg) e expondo a mistura de reação à luz azul a 25 ºC por 20 horas. MS (ESI) m/z 953,4 (M+H)*.

EXEMPLO 257B

[02724]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclopropil-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02725]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 257A. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,85 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,89 (bd, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,21 (m, 1H), 5,85 (bs, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,71 (d, 2H), 2,55-2,35 (m, 8H), 2,16 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,53 (m, 1H), 1,03-0,90 (m, 2H), 0,76-0,65 (m, 2H). MS (ESI) m/z 897,3 (M+H)*.

EXEMPLO 258

[02726]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-etenil-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico EXEMPLO 258A

[02727]ácido terc-butil(7R,16R)-19,23-dicloro-1-etenil-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]Mmetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02728]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 225N, substituindo o Exemplo 225M pelo Exemplo 227L e substituindo 2-(5- fluorofuran-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por éster de pinacol do ácido vinilborônico. MS (ESI) m/z 939,4 (M+H)*.

EXEMPLO 258B

[02729]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-etenil-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico

[02730]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 258A. RMN de '*H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm à 13,01 (bs, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,26 (m, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,63 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 2,72 (d, 2H), 2,55-2,35 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). MS (ESI) m/z 883,4 (M+H)*.

EXEMPLO 259

[02731]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(prop-1-en-2-11)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 259A

[02732]ácido terc-butil(7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-1-(prop-1-en-2-i1)-7,8,15,16-

tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02733]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 225N, substituindo o Exemplo 225M pelo Exemplo 227L e substituindo 2-(5- fluorofuran-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano — por ácido —prop-1-en-2- ilborónico. MS (ESI) m/z 953,4 (M+H)*.

EXEMPLO 259B

[02734]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(prop-1-en-2-11)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02735]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 259A. RMN de !H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) pom 5 8,86 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,24 (dd, 1H), 5,80 (d, 1H), 5,19 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,92-4,85 (m, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,75 -2,65 (m, 2H), 2,55-2,35 (m, 8H), 2,19 (s, 3H), 2,04 (d, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,64-1,60 (m, 3H). MS (ESI) m/z 897,4 (M+H)*.

EXEMPLO 260

[02736]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-etil-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico EXEMPLO 260A

[02737]ácido terc-butil(7R,16R)-19,23-dicloro-1-etil-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02738]O composto de titulação foi preparado tal como descrito no Exemplo 227M substituindo ciclobutiltrifluoroborato de potássio por etiltrifluoroborato de potássio (25 mg) e expondo a mistura de reação à luz azul, a 25 ºC durante 20 horas. MS (ES!) m/z 941,3 (M+H)*.

EXEMPLO 260B

[02739]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-etil-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico

[02740]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 260A. RMN de 'H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 13,02 (bs, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,55-4,44 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,65 -2,35 (m, 10H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,08 (t, 3H). MS (ESI) m/z 885,4 (M+H)*.

EXEMPLO 261

[02741]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclo-hex-1-en-1-i1)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

EXEMPLO 261A

[02742](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclo-hex-1-en-1-11)-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02743]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 225N, substituindo o Exemplo 225M pelo Exemplo 227L e 2-(5-fluorofuran-2-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano — por —2-(ciclo-hex-1-en-1-il)-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 995,4 (M+H)*.

EXEMPLO 261B

[02744]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclo-hex-1-en-1-i1)-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02745]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 261A. RMN de 'H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,86 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,86-5,78 (m, 2H), 5,24-5,09 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,78-2,64 (m, 2H), 2,48-2,26 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (m, 5H), 1,98 (s, 3H), 1,79-1,61 (m, 2H), 1,50-1,34 (m, 4H). MS (ESI) m/z 937,1 (M+H)*.

EXEMPLO 262

[02746]ácido (7R,16R)-1-(but-3-en-1-11)-19,23-dicloro-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-

7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 262A

[02747]ácido terc-butil(7R,16R)-1-(but-3-en-1-11)-19,23-dicloro-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02748]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 227M, substituindo o ciclobutiltrifluoroborato de potássio por ciclopropilmetiltriluoroborato de potássio (20 mg) e expondo a mistura de reação à luz azul a 25 ºC por 3 horas. A purificação por cromatografia em gel de sílica, utilizando um ISCO Companion CombiFlash& MPLC (4 g ChromabondO gel de sílica de coluna, eluindo com O a 10% de diclorometano/metanol) proporcionou o composto em título. MS (ES!) m/z 967,4 (M+H)*.

EXEMPLO 262B

[02749]ácido (7R,16R)-1-(but-3-en-1-11)-19,23-dicloro-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02750] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 262A. RMN de 'H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 12,98 (bs, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,82 (m, 1H), 5,66 (m, 1H)), 5,20 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,93 (dd, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,61 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,75-2,67 (m, 2H), 2,55-

2,35 (m, 10H), 2,24 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,91 (s, 3H). MS (ESI) m/z 885,4 (M+H)*.

EXEMPLO 263

[02751]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(pirimidin-5-11)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02752]EXEMPLO 263A

[02753](7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil]-1-(pirimidin-5-i1)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila

[02754]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 225N, substituindo o Exemplo 225M pelo Exemplo 227L e 2-(5-fluorofuran-2-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por éster de pinacol do ácido pirimidina-5- borônico para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 992,4 (M+H)*.

EXEMPLO 263B

[02755]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(pirimidin-5-11)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02756]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 263A. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfônico-ds) ppm 5 9,11 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,27 (m,

1H), 5,81 (bd, 1H), 5,23- 5,11 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,48-4,42 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,63 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,49-2,30 (bm, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,97 (d, 6H). MS (APCI) m/z 935,3 (M+H)*.

EXEMPLO 264

[02757]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-1-(5-metil-furan-2-i1)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Õmetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 264A

[02758]ácido terc-butil(7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-1-(S-metil-furan-2-il)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02759]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 225N, substituindo o Exemplo 225M pelo Exemplo 227L e 2-(5-fluorofuran-2-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por ácido 5-metilfuran-2-borônico.MS (APCI) m/z 994,4 (M+H)*.

EXEMPLO 264B

[02760]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(pirimidin-5-11)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02761]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 264A. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,86 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,15

(dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,12 (dt, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,23-5,12 (m, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,91 (bm, 1H), 4,56-4,46 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,63 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,48-2,31 (bm, 8H), 2,28 (dl, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,91 (s, 3H). MS (APCI) m/z 937,4 (M+H)*.

EXEMPLO 265

[02762]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(piridazin-4-11)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 265A

[02763](7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-1-(piridazin-4-11)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca|[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila

[02764]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 225N, substituindo o Exemplo 225M pelo Exemplo 227L e 2-(5-fluorofuran-2-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iDpiridazina. MS (APCI) m/z 992,4 (M+H)*.

EXEMPLO 265B

[02765]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(piridazin-4-11)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02766]ácido carboxílico

[02767]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 265A. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 9,21 (dd, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,74 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,21-5,13 (m, 2H), 4,94 (bd, 1H), 4,50-4,42 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,49-2,30 (bm, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,96 (d, 6H). MS (APCI) m/z 935,4 (M+H)*.

EXEMPLO 266

[02768]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[3-fluoro-3-(metoximetil)azetidin- 1-ilpirimidin-4-ilvmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 266A

[02769](2-(3-fluoro-3-(metoximetil)azetidin-1-il)pirimidin-4-il) metano!

[02770]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 251A, substituindo o cloridrato de 3-(metoximetil)-3-metilazetidina por 3-fluoro-3- (metoximetil)azetidina, ácido trifluoroacético (387 mg). RMN de 'H (600 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,27 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,59 (d, 2H), 4,27 (m, 4H), 3,73 (d, 2H), 3,47 (s, 3H). MS (ESI) m/z 228,2 (M+ H)*.

EXEMPLO 266B [0277 1]Metanossulfonato de (2-(3-fluoro-3-(metoximetil)azetidin-1-il)pirimidin- 4-il)metila

[02772]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 251B, substituindo o Exemplo 251A pelo Exemplo 266A para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 306,1 (M+H)*.

EXEMPLO 266C

[02773]ácido terc-butil (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[3-fluoro-3- (metoximetil)azetidin-1-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02774]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 251C, substituindo o Exemplo 251B pelo Exemplo 266B. RMN de 'H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,75 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,24-7,17 (m, 4H), 6,89-6,81 (m, 3H), 6,03 (dd, 1H), 5,68 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,77-4,73 (m, 1H), 4,51- 4,34 (m, 2H), 4,22-4,16 (m, 1H), 4,13-4,05 (m, 1H), 3,73 (d, 2H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,89-2,85 (m, 1H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,52-2,29 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,07 (s, 9H). MS (APCI) m/z 1.018,3 (M+H)*.

EXEMPLO 266D

[02775]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-((2-[3-fluoro-3-(metoximetil)azetidin- 1-illpirimidin-4-ilvmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]Jindeno-7-carboxílico

[02776]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 266C. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,71 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,21-7,18 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,15 (b, 1H), 5,84 (b, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,93-4,90 (m, 2H), 4,46-4,39 (m, 2H), 4,18 (ddd, 2H), 4,09 (dd, 2H), 3,75 (d, 2H), 3,54- 3,16 (m, 4H), 2,95-2,90 (m, 1H), 2,72-2,30 (m, 10H), 2,18 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (APCI) m/z 962,4 (M+H)*.

EXEMPLO 267

[02777]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(prop-2-en-1-11)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 267A

[02778]ácido terc-butil(7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]Mmetil]-1-(prop-2-en-1-11)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02779]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 225N, substituindo o Exemplo 225M pelo Exemplo 227L e substituindo 2-(5- fluorofuran-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano com aliltriluoroborato de potássio. MS (ESI) m/z 953,3 (M+H)*.

EXEMPLO 267B

[02780]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(prop-2-en-1-11)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02781]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 267A (63 mg). RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 12,98 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,89 (dd, 1H), 2,72 (m,

2H), 2,55-2,35 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). MS (ESI) m/z 897,3 (M+H)*.

EXEMPLO 268

[02782]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(5-fluorotiofen-2-i1)-10-1[2-(2- metoxifeni)pirimidin-4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 268A

[02783]ácido terc-butil(7R,16R)-19,23-dicloro-1-(5-fluorotiofen-2-il)-10-[[2-(2- metoxifeni)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02784]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 225N, substituindo o Exemplo 225M pelo Exemplo 227L e 2-(5-fluorofuran-2-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-(5-fluoro-2-tienil)-,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano.

EXEMPLO 268B

[02785]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(S-fluorotiofen-2-i1)-10-([2-(2- metoxifeni)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02786]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 268B. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,86 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,05 (td, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,20 (bs, 1H), 5,90 (bs, 1H), 5,22-

5,11 (m, 2H), 4,94 (bm, 1H), 4,55-4,48 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,62-3,56 (bm, 1H), 2,91 (d, 1H), 2,77-2,69 (m, 2H), 2,48-2,26 (bm, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). MS (ESI) m/z 957,0 (M+H)*.

EXEMPLO 269

[02787]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-([2-(3- metiloxetan-3-il)pirimidin-4-il]|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]Mmetil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 269A

[02788] N-hidroxi-3-metiloxetano-3-carboximidamida

[02789]Dissolveu-se 3-metil-3-oxetanocarbonitrila (1,0 g) em etanol (25 ml), adicionou-se hidroxilamina aquosa (0,94 ml, 50%) e a mistura de reação foi agitada ao refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi deixada arrefecer até em temperatura ambiente e concentrada para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (600 MHz, dimetilsulfóxidods) ppm 5 9,04 (s, 1H), 5,40 (bs, 2H), 4,73 (d, 2H), 4,20 (d, 2H), 1,48 (s, 3H). MS (ESI) m/z 131,4 (M+H)*.

EXEMPLO 269B

[02790] N-acetoxi-3-metiloxetano-3-carboximidamida

[02791]Exemplo 269A (1,32 g) foi dissolvido em ácido acético (10 ml) e anidrido acético (4,77 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 6,40 (bs, 2H), 4,76 (d, 2H), 4,25 (d, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,48 (s, 3H). MS (ESI) m/z 173,4 (M+H)*.

EXEMPLO 269C

[02792]Sal de acetato de 3-metiloxetano-3-carboximidamida

[02793]EmM um reator de 20 ml de tiniclave, o Exemplo 269B (1,89 g) foi dissolvido em metanol (15 ml). Paládio em carbono (100 mg, 10%) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio. O reator foi lavado com hidrogênio quatro vezes e ajustado sob uma pressão de 5 bar e agitado por 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 50 ºC. A mistura de reação foi filtrada sobre terra de diatomáceas e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfócido-ds) ppm à 4,74 (d, 2H), 4,30 (d, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,60 (s, 3H). MS (ESI) m/z 115,4 (M+H)*.

EXEMPLO 269D

[02794]2-(3-metiloxetan-3-il)pirimidina-4-carboxilato de etila

[02795]Exemplo 269C (100 mg) foi combinado com acetonitrila (3 ml), e 4- (dimetilamino)-2-oxobut-3-enoato de etilo (108 mg) e carbonato de potássio (317 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 100 ºC em um reator de micro- ondas BiotageO& por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi dissolvido em água e extraído duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm à 9,10 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 5,00 (d, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,40 (q, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,34 (t, 3H). MS (ESI) m/z 223,4 (M+H)*.

EXEMPLO 269E

[02796](2-(3-metiloxetan-3-il)pirimidin-4-il) metanol

[02797]O Exemplo 296D (95 mg) foi dissolvido em metanol (5 ml), foi adicionado boro-hidreto de sódio (32 mg) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água (77 ul) e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica (4 9,

0-10% de metanol em diclorometano). As frações puras foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto de titulação. RMN de 1H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,78 (d, 1H), 7,44 (dt, 1H), 5,63 (t, 1H), 4,97 (d, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,49 (d, 2H), 1,66 (s, 3H). MS (ESI) m/z 181,4 (M+H)*.

EXEMPLO 269F

[02798]ácido terc-butil(7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 10-f[2-(3-metiloxetan-3-il)pirimidin-4-il)|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico. Exemplo 164!l (50 mg), Exemplo 269E (45 mg), trifenilfosfina (53 mg) e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (45 mg) foram combinados sob atmosfera de argônio. Foram adicionados tetra-hidrofurano (1 ml) e tolueno (1 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos, aquecida a 50 ºC e agitada por mais 5 horas. Adicionou-se trifenilfosfina adicional (53 mg) e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (30 mg) e a mistura de reação foi agitada por 1 hora a 50 ºC e depois de um dia para o outro enquanto deixava esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica (12 g, 5-15% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com diclorometano uma vez. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas para fornecer o composto de titulação. RMN de '*H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm à 8,85 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,24-7,17 (m, 4H), 6,93 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,04 (dd, 1H), 5,68 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,99 (dd, 2H), 4,78-4,75 (m, 1H), 4,52 (dd, 2H), 4,49-4,39 (m, 2H), 3,66 (dd, 1H), 2,88 (d,

1H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,54-2,43 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,06 (s, 9H). MS (ESI) m/z 972,3 (M+H)*.

EXEMPLO 269G

[02799]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-[[2-(3- metiloxetan-3-il)pirimidin-4-il]|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]Jindeno-7-carboxílico

[02800]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 269F. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 pom 8,81 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,17-7,10 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,21 (m, 1H), 5,80 (bs, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,99 (d, 2H), 4,78-4,75 (m, 1H), 4,51 (dd, 2H), 4,48-4,39 (m, 2H), 3,60 (dd, 1H), 3,01-2,92 (m, 1H), 2,74-2,64 (m, 2H)), 2,54-2,43 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,69 (s, 3H). MS (ES!) m/z 915,2 (M+H)*.

EXEMPLO 270

[02801]ácido 19,23-dicloro-10-[(243-[(dimetilamino)metilJazetidin-1- il)pirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 270A

[02802]2-(3-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)pirimidina-4-carboxilato de metila

[02803]Um frasco de micro-ondas, lavado com argônio e equipado com uma barra de agitação, foi carregado com 2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila (500 mg), dioxano (10 ml), trietilamina (1,16 ml) e 1-(azetidin-3-ilo))-N, N-dimetilmetanamina

(413 mg). A mistura foi novamente lavada com argônio e agitada em um micro-ondas Biotage& a 80 “C durante 6 horas. Foi adicionada água à mistura de reação, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila, lavada com salmoura, seca com Na2SO:, filtrada e concentrada in vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica, utilizando um ISCO Companion CombiFlash& MPLC (16 g de gel de sílica ChromabondãO coluna, eluindo com 0-12% de diclorometano/metanol) proporcionou o composto de titulação. MS (ESI) m/z 151,2 (M+H)*.

EXEMPLO 270B

[02804](2-(3-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)pirimidin-4-il) metanol

[02805]A uma solução do Exemplo 270A (219 mg) em metanol seco (5 ml) arrefecido a O ºC, foi adicionado boro-hidreto de sódio (60 mg). A mistura foi agitada a 0 ºC durante 10 minutos e em temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se boro-hidreto de sódio adicional (30 mg) e a mistura de reação foi agitada por três dias. A mistura foi concentrada e foi adicionada salmoura. A mistura foi extraída cinco vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados de novo com salmoura, filtrados com uma membrana Horizon DryDisk6 e concentrados in vácuo para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 223,2 (M+H)*.

EXEMPLO 270C

[02806]ácido terc-butil19,23-dicloro-10-[(2-(3-[(dimetilamino)metilJazetidin-1- ilpirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02807]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 164l (70 mg), Exemplo 270B (50 mg), trifenilfosfina (80 mg) e (E)- NU, NY, Nº, N 2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida e desgaseificada por 10 minutos com nitrogênio. Foram adicionados tolueno recentemente desgaseificado (1,5 ml) e tetra-hidrofurano (1,5 ml), o frasco foi capeado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A mistura foi concentrada em Telos Bulk Sorbent e a purificação por cromatografia em uma ISCO CombiFlash& Companion MPLC (5 g de coluna de gel de sílica ChromabondO, eluindo com O a 30% de diclorometano/metanol) forneceu o composto de titulação. MS (ESI) m/z 10134 (M+H)*.

EXEMPLO 270D

[02808]ácido 19,23-dicloro-10-[(243-[(dimetilamino)metilJazetidin-1- ilpirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02809]Um frasco para micro-ondas de 10 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 270C (16 mg), tetra-hidrofurano (0,3 ml) e ácido fórmico (0,6 ml). A mistura foi agitada a 90 ºC em um micro-ondas BiotageO por 3 horas. A concentração in vácuo e purificação por HPLC (coluna YMC Meteoric Core C18 50 x 150 mm 2,7 um, 5-100% de ácido fórmico metanol + 0,1% de gradiente em água + 0,1% ácido fórmico) forneceu o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,65 (s, 1H), 8,30 (d, 2H), 7,23-7,09 (m, 2H), 6,89 (sb, 1H), 6,82-6,73 (m, 3H), 6,65 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,91-5,87 (m, 2H), 5,02- 4,86 (m, 4H), 4,47-4,25 (m, 2H), 4,12-4,06 (m, 3H), 3,75-3,60 (m, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,73-2,60 (m, 2H), 2,65-2,35 (m, se sobrepõem ao DMSO), 2,26 (largo, 2H), 2,20-2,13 (m, 11H), 2,07-1,66 (m, 6H). MS (ESI) m/z 957,4 (M+H)*.

EXEMPLO 272

[02810]ácido (7R,16R)-1-[3,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]-19,23-dicloro-10-([2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 272A

[02811]ácido terc-butil((7R,16R)-1-[3,3-bis(hidroximetil)ciclobutil])-19,23- dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin- 1-il)Mmetil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02812] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 243A, substituindo 3-bromo-1,1-difluorociclobutano por 6-bromo-2-0xa- espiro[3.3]heptano (15 mg) e expondo a mistura de reação à luz azul a 25 ºC por 20 horas. MS (ESI) m/z 1.009,4 (M+H)*.

EXEMPLO 272B

[02813]ácido (7R,16R)-1-[3,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]-19,23-dicloro-10-([2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02814]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 272A. RMN de 'H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,85 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,58 (bs, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,68 (bs, 1H), 6,18 (bs, 1H), 5,86 (bs, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,97 (bs, 1H), 4,61 (t, 1H), 4,58-4,52 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,65-4,45 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,03

(m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,55-2,5 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,05-1,76 (m, 10H), 1,63-1,50 (m, 1H), 1,37-1,29 (m, 1H), 0,94 (t, 1H). MS (ESI) m/z 971,3 (M+H)*.

EXEMPLO 273

[02815]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(3- metoxiazetidin-1-il)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 273A

[02816](2-(3-metoxi-azetidin-1-il)pirimidin-4-il) metanol

[02817]Uma mistura de 2-(cloropirimidina-4-il) metanol (220 mg), cloridrato de 2-metoxi-azetidina (188 mg) e trietilamina (616 mg) em dioxano (4 ml) foi aquecida por 7 horas. Foi adicionado excesso de água e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram lavados com água, secos com MgSO2, filtrados e concentrados para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 196,2 (M+H)*.

EXEMPLO 273B

[02818](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(3-metoxiazetidin-1- iDpirimidin-4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]Jindeno-7-carboxilato de terc-butila

[02819]O composto de titulação foi preparado como descrito para o Exemplo 238A, substituindo (2-(4-metilmorfolin-2-il)pirimidin-4-i ) metanol pelo Exemplo 273A. MS (ES!) m/z 986,4 (M+H)*.

EXEMPLO 273C

[02820]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(3- metoxiazetidin-1-il)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02821]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 273B. RMN de 'H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm à 8,73 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,79 (m, 2H), 6,73 (dd, 1H), 6,18 (bs, 1H), 5,80 (bs, 1H), 4,98-4,87 (m, 3H), 4,44 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,21 (dd, 2H), 3,84 (ddd, 2H), 3,56 (bd, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,93 (bd, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,47-2,25 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,97 (d, 6H). MS (ESI) m/z 930,1 (M+H)*.

EXEMPLO 274

[02822]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin 1-il)metil]-1-(1-metil-1 H-pirazol-4-i1)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 274A

[02823](7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]- 1-(1-metil-1 H-pirazol-4-11)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02824]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 225N, substituindo o Exemplo 225M pelo Exemplo 227L e 2-(5-fluorofuran-2-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. MS (ESI) m/z 994,4 (M+H)*.

EXEMPLO 274B

[02825]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin 1-il)metil]-1-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02826]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 274A. RMN de 'H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,86 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,23 (bs, 1H), 5,85 (bs, 1H), 5,22- 5,12 (m, 2H), 4,90 (bm, 1H), 4,57-4,45 (m, 2H), 3,77 (d, 6H), 3,64 (m, 1H), 2,92 (d, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,49-2,25 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,93 (s, 3H). MS (ESI) m/z 937,0 (M+H)*.

EXEMPLO 275

[02827]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-[1-(4-fluorofenil)etenil]-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 275A

[02828](7R,16R)-19,23-dicloro-1-[1-(4-fluorofenil)etenil]-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02829]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 225N, substituindo o Exemplo 225M pelo Exemplo 227L e 2-(5-fluorofuran-2-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano — por Éster pinacol do ácido 1-(4- fluorofenil)vinilborônico.MS (ESI) m/z 1.035,4 (M+H)*.

EXEMPLO 275B

[02830]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-[1-(4-fluorofenil)etenil]-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02831]O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 139G substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 275B. RMN de 'H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,84 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 7,00-6,93 (m, 4H), 6,84 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,18 (bs, 1H), 5,71 (bs, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,18-5,08 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,54 (bd, 1H), 2,92 (bd, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,47-2,26 (bm, 8H), 2,16 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,77 (s, 3H). MS (APCI) m/z 977,3 (M+H)*.

EXEMPLO 276

[02832]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(1,3-tiazol-2-11)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 276A

[02833](7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-1-(1,3-tiazol-2-i1)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila

[02834] Em uma atmosfera de argônio, uma mistura de Exemplo 227L (50 mg), 1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno dicloreto de paládio (283 mg), NN- dimetilformamida desgaseificado fresco (2 ml) e 2-(tributilstanni)tiazol (28,3 mg) foi aquecido a 110 ºC por 16 horas em um câmara estanque com luvas. Após arrefecimento até em temperatura ambiente, foi adicionada água e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com MgSO:, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em gel de sílica usando um ISCO CombiFlashê Companion MPLC (coluna de 4 g RediSep& Gold, eluindo com 0-12% de diclorometano/metanol) forneceu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 996,4 (M+H)*.

EXEMPLO 276B

[02835]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-1-(1,3-tiazol-2-11)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02836]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 276A. RMN de 'H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) pom 5 8,87 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,47 -7,44 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,32 (bs, 1H), 5,88 (bs, 1H), 5,23-5,12 (m, 2H), 4,97-4,92 (bm, 1H), 4,57-4,50 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,67-3,62 (bm, 1H), 2,95 (bm, 1H), 2,79-2,70 (m, 2H), 2,49-2,28 (bm, 8H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). MS (APCI) m/z 940,2 (M+H)*.

EXEMPLO 277

[02837]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(2,2-dimetilciclopropil)-10-([[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 277A

[02838]ácido terc-butil(7R,16R)-19,23-dicloro-1-(2,2-dimetilciclopropil)-10-([2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02839] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 243A, substituindo 3-bromo-1,1-difluorociclobutano por 2-bromo-1,1- dimetilciclopropano (7,5 mg) e expondo a mistura de reação à luz azul a 25 ºC por 20 horas. MS (ESI) m/z 981,4 (M+H)*.

EXEMPLO 277B

[02840]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(2,2-dimetilciclopropil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02841]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 277A. RMN de 'H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 12,99 (bs, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,13 (b, 1H), 5,91 (bs, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,11 (dd, 1H), 4,94 (bs, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 2,86 (s, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,55-2,35 (m, 5H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,25 (s, 2H), 0,99 (s, 1H), 0,94 (s, 2H), 0,90 (s, 2H), 0,84 (m, 2H), 0,61 (m, 1H). MS (ESI) m/z 925,3 (M+H)*.

EXEMPLO 278

[02842]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(espiro[3.3]heptan-2-il)-

7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 278A

[02843]ácido terc-butil(7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-1-(espiro[3.3]heptan-2-il)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02844] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 243A, substituindo 3-bromo-1,1-difluorociclobutano por 2-bromospiro[3.3]heptano (8,8 mg) e expondo a mistura de reação à luz azul a 25 ºC por 20 horas. MS (ESI) m/z

1.007,4 (M+H)*.

EXEMPLO 278B

[02845]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(espiro[3.3]heptan-2-il)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02846]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 278A. RMN de '*H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô ppm 12,94 (bs, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,87 (bd, 1H), 6,74 (bd, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,19 (bs, 1H), 5,84 (bd, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,90 (dl, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,59 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,87 (d, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,55-2,35 (m, 7H), 2,20 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,00-1,90 (m, 3H), 1,92- 1,83 (m, 5H), 1,71 (m, 2H). MS (ESI) m/z 951,3 (M+H)*.

EXEMPLO 279

[02847]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-10-((2-[2- (difluorometil)fenil]pirimidin-4-ilmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Õmetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 279A

[02848](7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-10-((2-[2- (difluorometil)fenil]pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02849]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 281N, substituindo [2-(4-metilmorfolin-2-il)pirimidin-4-illmetanol por (2-(2- (difluorometil)fenil)pirimidin-4-il)metanol. MS (APCI) m/z 1.015,3 (M+H)*.

EXEMPLO 279B

[02850]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-10-((2-[2- (difluorometil)fenil]pirimidin-4-ilmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)ÕMmetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02851]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 279A. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ô pom 8,94 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,82-7,80 (m, 2H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,22 (b, 1H), 5,86 (b, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,91 (b, 1H), 4,53-4,47 (m, 2H), 3,61 (dd, 1H), 2,88 (d, 1H), 2,70 (td, 2H), 2,57-2,26 (m, 8H), 2,21- 2,16 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,77- 1,56 (m, 5H), 1,44-1,31 (m, 2H), 1,23-1,04 (m, 3H). MS (ESI) m/z 959,1 (M+H)*.

EXEMPLO 280

[02852]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-1-(1,3-0xazol-2-11)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 280A

[02853](7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Metil])-1-(1,3-0xazol-2-i1)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila

[02854]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 276A, substituindo o 2-(tributilstani)tiazol por 2-(tributilestanil)oxazol. MS (APCI) m/z 981,3 (M+H)*.

EXEMPLO 280B

[02855]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(1,3-0xazol-2-11)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02856]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 280A. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) pom 5 8,87 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,26 (bs, 1H), 5,85 (bs, 1H), 5,26- 5,09 (m, 2H), 4,89 (bm, 1H), 4,56-4,46 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,65 (bm, 1H), 2,98-2,89 (bm, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,49-2,29 (bm, 8H), 2,17 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,93 (s, 3H). MS (ESI) m/z 924,1 (M+H)*.

EXEMPLO 281

[02857]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-20,22-dimetil-10-([2-(4- metilmorfolin-2-il )pirimidin-4-il|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil])-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 281A

[02858]5-(4-(benziloxi)-2,6-dimetilfenil)-6-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina

[02859]O Exemplo 116E (8,48 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (150 ml) e a mistura foi agitada. A solução de agitação foi resfriada a -78 ºC. Uma solução de di-isopropilamida de lítio (12,58 ml, 2,0 M de tetra-hidrofurano heptano/etilbenzeno) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos. Após agitação à mesma temperatura durante 1 hora, uma solução de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (8,70 g) em tetra- hidrofurano (20 ml) foi adicionada gota a gota via cânula durante 5 minutos. A reação foi agitada a -78 ºC por 1 hora e foi aquecida lentamente a O ºC ao longo de 45 minutos. A reação foi extinta por adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 ml) e diluída com acetato de etila (250 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com solução aquosa de tiossulfato de sódio a 10% e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em tampão de sílica usando um funil de filtração empacotado com 600 ml de sílica eluindo com um gradiente de 0-15% de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (501 MHz, clorofórmio-d) 5 pom 8,83 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 6,80 (s, 2H), 5,09 (s, 3H), 1,97 (s, 6H). MS (DCI) m/z 461 (M+H)*.

EXEMPLO 281B

[02860]4-(6-bromo-4-clorotieno[2,3-a]pirimidin-S-il)-3,5-dimetilfenol

[02861]Exemplo 281A (9,35 g) e 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno (6,18 g) foram dissolvidos em diclorometano (102 ml) e a solução de agitação foi resfriada até -78 ºC de temperatura interna. Uma solução de diclorometano de tricloreto de boro (32 ml, 1,0 M) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos. Após agitação durante 2 horas à mesma temperatura, a reação foi extinta por adição de água (50 ml). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e a pasta resultante foi diluída com acetato de etila (200 ml) e água (100 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi agitado com uma mistura de heptano (75 ml) e éter terc-butilmetílico (5 ml) por 30 minutos. O composto de titulação foi isolado por filtração a vácuo. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,84 (s, 1H), 6,66 (s, 2H), 5,10 (s, 1H), 1,94 (s, 6H). MS (ESI) m/z 369 [M+H]*.

EXEMPLO 281C

[02862]4-(6-bromo-4-clorotieno[2,3-a]pirimidin-5-il)-2,6-dicloro-3,5- dimetilfeno!

[02863]O Exemplo 281B (6,014 g) foi dissolvido em uma mistura de tetra- hidrofurano (39 ml) e diclorometano (26 ml). A solução de agitação foi resfriada num banho de água com gelo/água e foi adicionada N-clorossuccinimida (4,52 g). Foi adicionado sulfeto de trifenilfosfina (0,144 g). A reação foi agitada e o banho de resfriamento foi removido. Após 2 horas, foi adicionada N-clorossuccinimida adicional (0,2 g). A reação foi agitada por mais 30 minutos. Os voláteis foram evaporados para fornecer um resíduo que foi suspenso com acetonitrila (50 ml) por 30 minutos para dar o composto de titulação que foi coletado por filtração a vácuo. RMN de *H (400 MHz,

clorofórmio-d) 5 ppm 8,87 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 2,03 (s, 6H). MS (ESI) m/z 436,9 [M+H]*.

EXEMPLO 281D

[02864](R)-5-(4-((1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2-il)oxi)- 3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-bromo-4-clorotieno[2,3-d]pirimidina.

[02865]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 116L substituindo pelo Exemplo 1161 do Exemplo 281C. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio- d) 5 ppm 8,85 (s, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 5H), 7,30-7,24 (m, 3H), 7,23- 7,15 (m, 1H), 5,82 (ddt, 1H), 5,19 (da, 1H), 5,11 (dq, 1H), 4,74 (p, 1H), 3,97 (dt, 2H), 3,86—3,81 (m, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,59-3,49 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). MS (ES!) m/z 877,0 [M+H]*.

EXEMPLO 281E

[02866]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan-2- il)oxi))-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-bromotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(2- (benziloxi)-5-((terc-butildimetilsílil))oxi)fenil)oropanoato de (R)-terc-butila

[02867]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 116M, substituindo o Exemplo 281D pelo Exemplo 116L e substituindo o Exemplo 116K pelo Exemplo 68B. RMN de *H (501 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,51 (s, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 4H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,83—6,75 (m, 4H), 6,69 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,77 (ddt, 1H), 5,39 (t, 1H), 5,13 (da, 1H), 5,07 (dg, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,60 (p, 1H), 3,90 (ddt, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,83-3,72 (m, 2H), 3,59-3,50 (m, 2H), 2,67 (d, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,31 (s, 1H), 1,35-1,23 (m, 1H), 1,28 (s, 2H), 1,26 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,09 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.275 [M+H]*.

EXEMPLO 281F

[02868]2-((5-(4-(((S)-1-(aliloxi)-3-hidroxipropan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-&6-bromotieno[2,3-dapirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5-((terc- butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila

[02869]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 116N, substituindo o Exemplo 281E pelo Exemplo 116M. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,47 (d, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 5,78 (ddt, 1H), 5,39 (t, 1H), 5,16 (dt, 1H), 5,08 (dd, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,53—4,44 (m, 1H), 3,91 (dddd, 3H), 3,81 (ddd, 1H), 3,79-3,70 (m, 2H), 2,66 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2,31 (dd, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,22 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,05 (s, 3H). MS (DCI) m/z 973,2 [M+H]".

EXEMPLO 281G

[02870]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-bromotieno[2,3-dapirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5-((terc- butildimetilsilil)oxi)fenil)propanoato de (R)-terc-butila

[02871]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 1160 substituindo o Exemplo 281F pelo Exemplo 116N. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 pom 8,46 (s, 1H), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,28-7,17 (m, 5H), 6,66 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,75-5,61 (m, 1H), 5,35 (t, 1H), 5,13-5,00 (m, 2H), 4,95 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,51 (p, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 3,87 3,73 (m, 2H), 3,66 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,22 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,06 (s, 3H). MS (ESI) m/z 1.127,3 [M+H]*.

EXEMPLO 281H

[02872]2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-&6-bromotieno[2,3-dpirimidin-4-il)oxi)-3-(2-(benziloxi)-5- hidroxifenil)propanoato de (R)- terc-butila

[02873]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 116P, substituindo o Exemplo 281G pelo Exemplo 1160. RMN de '*H (501 MHz, clorofórmio-d) 5 ppm 8,51 (s, 1H), 7,82-7,75 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 4H), 7,32-7,25 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,76 (ddt, 1H), 5,52 (dd, 1H), 5,16 (da, 1H), 5,12 (dt, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,694,61 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,41 (dd, 1H), 3,97-3,82 (m, 2H), 3,78 (dd, 1H), 3,74 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,39 (dd, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,31 (s, 9H). MS (ESI) m/z

1.112,8 [M+H]*.

EXEMPLO 2811

[02874](7R,16R)-10-(benziloxi)-1-bromo-19,23-dicloro-20,22-dimetil-16- fl(prop-2-en-1-il)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila

[02875]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 116Q substituindo o Exemplo 281H pelo Exemplo 116P. RMN de 'H (400 MHz, clorofórmio-d) ô ppm 8,59 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 1H), 6,80-6,70 (m, 2H), 6,03—5,88 (m, 2H), 5,82 (d, 1H), 5,35 (da, 1H), 5,24 (da, 1H), 5,09-5,01 (m, 1H), 5,04—4,94 (m, 2H), 4,63 (dd, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,23—4,07 (m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,48 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,20 (s, 9H). MS (ESI) m/z 841,1 [M+H]*.

EXEMPLO 281J

[02876](7R,16R)-10-(benziloxi)-1-bromo-19,23-dicloro-16-(hidroximetil) - 20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia- 3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02877]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 116R, substituindo o Exemplo 2811 do Exemplo 116Q. RMN de *H (400 MHz, clorofórmio-d) à ppm 8,57 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,37 (ddd, 2H), 7,35-7,26 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 5,86 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,12 (dddd, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,61 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,06 (ddd, 1H), 3,93 (ddd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,34 (dd, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,22 (s, 9H). MS (ES!) m/z 801,0 [M+H]*.

EXEMPLO 281K

[02878](7R,16S)-10-(benziloxi)-1-bromo-19,23-dicloro-20,22-dimetil-16-([(4- metil-benzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)- 6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila

[02879]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 1168 substituindo pelo Exemplo 116R o Exemplo 281J. RMN de '*H (501 MHz, clorofórmio-d) 5 8,57 (s, 1H), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 4H), 7,35-7,28 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 5,86 (dd, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,09-4,98 (m, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,37 (dd, 1H), 4,22 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,20 (s, 9H). MS (ESI) m/z 955,0 [M+H]*.

EXEMPLO 281L

[02880](7R,16S)-10-(benziloxi)-1-bromo-19,23-dicloro-20,22-dimetil-16-f[(4- metil-benzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-

6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc- butila

[02881]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 116T substituindo o Exemplo 281K pelo Exemplo 1168. RMN de 'H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,68 (s, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,31- 7,22 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,59 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,70 (tt, 1H), 4,51-4,38 (m, 2H), 3,58-3,49 (m, 1H), 2,78-2,65 (m, 1H), 2,66 (d, 2H), 2,41 (s, 4H), 2,28 (s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,03 (s, 9H). MS (ES!) m/z 883,4 [M+H]*.

EXEMPLO 281M

[02882](7R,16R)-10-(benziloxi)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-20,22-dimetil-16- [(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno- 7-carboxilato de terc-butila

[02883]Exemplo 281L (400 mg), complexo dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno-paládio (II) diclorometano (35,4 mg), éster de pinacol do ácido 1-ciclo- hexen-il-borônico (160 mg) e carbonato de césio foram combinados sob atmosfera de argônio em dioxano/água (desgaseificado, 4 ml/9 ml). A mistura de reação foi aquecida a 90 ºC e agitada por 45 minutos. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes. À camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica (12 g, 0-10% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 885,3 (M+H)*.

EXEMPLO 281N

[02884](7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-10-hidroxi-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno) -6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxilato de terc-butila

[02885]Em um reator de 20 ml de tiniclave, o Exemplo 281M (200 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (12 ml) e paládio sobre carbono (67,5 mg, 10%, úmido) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio. O reator foi lavado com hidrogênio quatro vezes e colocado sob pressão de 50 psi (3,45 bar). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 22 horas. Adicionou-se paládio sobre carbono (66 mg, 10%, úmido) à mistura de reação. O reator foi lavado com hidrogênio quatro vezes e colocado sob pressão de cerca de 0,36 MPa (52 psi). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 23 horas adicionais. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado na coluna de gel de sílica (12 g, 0-10% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 9,06 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 5,94 (dd, 1H), 5,49 (d, 1H), 4,68 (q, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,50 (dd, 1H), 2,71-2,65 (m, 2H), 2,57 (d, 1H), 2,51-2,25 (m, 9H), 2,17 (bs, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,83 (d, 1H), 1,74-1,58 (m, 4H), 1,49- 1,42 (m, 1H), 1,39-1,32 (m, 1H), 1,24-1,08 (m, 3H), 1,07 (s, 9H). MS (ESI) m/z 797,3 (M+H)*. EXEMPLO 2810

[02886](7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-20,22-dimetil-10-([2-(4- metilmorfolin-2-il )pirimidin-4-il|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno) -6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila

[02887]Exemplo 281N (33,5 mg), [2-(4-metilmorfolin-2-il)pirimidin-4-il)| metano]! (29,5 mg), trifenilfosfina (48,6 mg) e N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (30,7 mg) foram combinados sob argônio. Foram adicionados tetra-hidrofurano (0,7 ml) e tolueno (0,7 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi concentrado e o resíduo foi adicionado a diclorometano e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com diclorometano duas vezes. Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0-20% de metanol em diclorometano). As frações desejadas foram combinadas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 990,4 (M+H)*.

EXEMPLO 281P

[02888]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-ciclo-hexil-20,22-dimetil-10-([2-(4- metilmorfolin-2-il )pirimidin-4-il|metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico

[02889]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 2810. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,77 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,86-6,84 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,60 (bs, 1H), 6,21 (bs, 1H), 5,82 (bs, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,89 (bs, 1H), 4,62-4,59 (m, 1H), 4,53-4,47 (m, 2H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,66 (tdd, 1H), 3,59- 3,56 (m, 1H), 2,95 (d, 1H), 2,85 (d, 1H), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,65-2,63 (m, 1H), 2,56- 2,43 (m, 8H), 2,31-2,25 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,10 (tt, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,77-1,57 (m, 5H), 1,44-1,31 (m, 2H), 1,21-1,05 (m, 3H). MS (ESI) m/z 932,2 (M+H)*.

EXEMPLO 282

[02890]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil) -20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil])-10-f[1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-i|metoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 282A

[02891](1-(tetra-hidro-2H-piran-4-i1)-1H-pirazol-5-il) metano]

[02892]A uma solução de ácido 1-(tetra-hidro-2H-piran 4-il)-1H-pirazole-5- carboxílico (400 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml) e arrefeceu-se para 0 ºC, LiAlHa (1 M de solução em tetra-hidrofurano, 4,08 ml) foi adicionada gota a gota e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. Água (4 ml, gota a gota), seguida de NaOH (solução aquosa a 2 M, 0,5 ml), tetra-hidrofurano (10 ml) e MASO4 foram adicionados. A mistura foi agitada durante 10 minutos e o material foi filtrado e lavado com tetra- hidrofurano. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo obtido foi tratado com acetato de etila (5 ml). Após filtração, o solvente foi removido sob vácuo para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm & 7,35 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,25 (bs, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,46 (tt, 1H), 3,95 (ddd, 2H), 3,44 (td, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,79 (m, 2H). MS (APCI) m/z 924,1 (M+H)*.

EXEMPLO 282B

[02893](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-f[1-(Oxan-4-il)-1 H-pirazol-S-i]lmetoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila

[02894] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 238A, substituindo (2-(4-metilmorfolin-2-il)pirimidin-4-il) metanol pelo Exemplo 282A. MS (APCI) m/z 973,4 (M+H)*.

EXEMPLO 282C

[02895]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil) -20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil])-10-([1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-5-i|metoxi)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico

[02896]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 282B. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 12,87 (bs, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (ddd, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,78 (bd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,11 (bs, 1H), 5,78 (bs, 1H), 5,18- 5,07 (m, 2H), 4,89 (bs, 1H), 4,51-4,42 (m, 3H), 3,94 (m, 2H), 3,51-3,39 (m, 3H), 2,78 (d, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,48-2,23 (bm, 8H), 2,19 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,95 (d, 6H), 1,82 (m, 2H). MS (APCI) m/z 971,4 (M+H)*.

EXEMPLO 283

[02897]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-iodo-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico

[02898]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 225M. RMN de 'H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,86 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,25 (bs, 1H), 5,83 (bs, 1H), 5,20- 5,10 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,73

(d, 2H), 2,49-2,24 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,87 (s, 3H). MS (APCI) m/z 983,2 (M+H)*.

EXEMPLO 284

[02899]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-i1)-10-1[2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 284A

[02900](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-11)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02901]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 225N, substituindo o Exemplo 225M pelo Exemplo 227L e 2-(5-fluorofuran-2-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por 2-(4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-11)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.MS (APCI) m/z 1.022,5 (M+H)*.

EXEMPLO 284B

[02902]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-i1)-10-[[2- (2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02903]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 284A. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,85 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,148 (m, 1H), 5,80 (m, 2H), 5,21-5,11

(m, 2H), 4,87 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,76 (s, 1H), 3,60 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,75- 2,65 (m, 2H), 2,49-2,29 (bm, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 2H), 1,23 (t, 2H), 0,74 (d, 6H). MS (APCI) m/z 965,2 (M+H)*.

EXEMPLO 285

[02904]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-cyanoazetidin-1-il)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-i)]metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 285A

[02905]sal de ácido trifluoracético de azetidina-2-carbonitrila

[02906]A uma solução de terc-butil-2 cyanoazetidine-1-carboxilato (270 mg) em diclorometano (10 ml), resfriada a TFA 5 ºC foi adicionado (0,6 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas e concentrada in vácuo para fornecer o produto em bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

EXEMPLO 285B

[02907]2-(2-cianoazetidin-1-il)pirimidina-4-carboxilato de metila

[02908]Uma mistura de 2-cloropirimidina-4-carboxilato de metila (305 mg), Exemplo 285A (500 mg) e trietilamina (0,8 ml) em dioxano (9 ml) foi aquecida por 4 horas em um reator de micro-ondas Biotage& a 90 ºC. Adicionou-se diclorometano (30 ml) e água (5 ml) e a mistura obtida foi filtrada através de um cartucho ChromabondO PTS. A camada orgânica foi concentrada, retomada em diclorometano, foi adicionado Telos Sorbent Bulk e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando um ISCO Companion

CombiFlash& MPLC (15 g ChromabondO RP-C18, eluindo com 0-100% de água/acetonitrila) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 219,0 (M+H)*.

EXEMPLO 285C

[02909] 1-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il) azetidina-2-carbonitrila

[02910]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 199B, substituindo o Exemplo 199A pelo Exemplo 285B. MS (APCI) m/z 191,0 (M+H)*.

EXEMPLO 285D

[02911](7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-cyanoazetidin-1-il)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02912] O composto de titulação foi preparado como descrito para o Exemplo 238A, substituindo (2-(4-metilmorfolin-2-il)pirimidin-4-il) metanol pelo Exemplo 285C. MS (APCI) m/z 982,4 (M+H)*.

EXEMPLO 285E

[02913]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[[2-(2-cyanoazetidin-1-il)pirimidin-4- illmetoxi)-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil])-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02914]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 285D. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,69 (s, 1H), 8,46 (dd, 1H), 7,19 (t, 2H), 7,13 (dd, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,70 (bm, 1H), 6,11 (bs, 1H), 5,89 (bs, 1H), 5,11 (dt, 1H), 5,03 (dd, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,14-4,00 (m, 2H), 2,92 (d, 1H), 2,68 (m, 4H), 2,44-2,22 (m, 9H), 2,17 (s, 3H), 2,08-1,84 (bd, 68H). MS (APCI) m/z 925,3 (M+H)*.

EXEMPLO 286

[02915]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(2,2-difluorociclopropil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 286A

[02916]ácido — terc-butil(7R,16R)-19,23-dicloro-1-(2,2-difluorociclopropil)-10- 1[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]Metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02917] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 243A, substituindo 3-bromo-1,1-difluorociclobutano por 2-bromo-1,1- difluorociclopropano (7,9 mg) e expondo a mistura de reação à luz azul a 25 ºC por 20 horas. MS (ESI) m/z 988,4 (M+H)*.

EXEMPLO 286B

[02918]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(2,2-difluorociclopropil)-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02919]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 286A. RMN de 'H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,85 (dd, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,20 (bs, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,71 (m,

2H), 2,55.-2,35 (m, 11H), 2,16 (s, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 1,80 (m, 1H). MS (ESI) m/z 993,3 (M+H)*.

EXEMPLO 287

[02920]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2- [(metanossulfonil)metil]pirimidin-4-ilImetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 287A

[02921]ácido terc-butil((7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2- [(metanossulfonil)metil]pirimidin-4-ilkmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- iN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02922]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 164l (40 mg), [2-(metanossulfonil)pirimidina-4-il)metanol (20 mg), trifenilfosfina (40 mg) e dicarbonato de di-azodicarboxilato de butila (30 mg) e foi purgado durante 30 minutos com argônio. Foram adicionados tolueno (1 ml) e tetra- hidrofurano (1 ml) e a mistura de reação foi agitada por 72 horas em temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionado diclorometano e a mistura foi lavada com água e solução salina. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e subsequentemente concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-lsco-CombiFlash€O (eluindo com 0-10% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 999,3 (M+H)*.

EXEMPLO 287B

[02923]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-((2- [(metanossulfonil)metil]pirimidin-4-ilYmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02924]A uma solução do Exemplo 287A (37 mg) em diclorometano (500 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (200 ul). A mistura foi agitada durante 72 horas em temperatura ambiente e subsequentemente concentrada in vácuo. A purificação por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 pm, gradiente de 5-100% de acetonitrila + 0,2% NH.OH em água + 0,2% de NH4OH) proporcionou o composto em título. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm à 8,87 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,21 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,17 (s, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,60-2,25 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). MS (APCI) m/z 937,0 (M+H)*.

EXEMPLO 288

[02925]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil) -20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)Mmetil]-10-([1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1 H-imidazol-2-il])metoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 288A

[02926](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-imidazol-2-il]metoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02927]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 1641 (35 mg), (1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-imidazol-2-il)metanol (9,4 mg), trifenilfosfina (22,7 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (14,9 mg) e a mistura foi purgada durante 30 minutos com argônio. Foram adicionados tolueno (1 ml) e tetra- hidrofurano (1 ml) e a mistura de reação foi agitada por 72 horas em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e ao filtrado foi adicionado acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Ilsco-CombiFlashO (eluindo com 0-20% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 971,4 (M+H)*.

EXEMPLO 288B

[02928]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil) -20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-f[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-imidazol-2-il])metoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02929]A uma solução do Exemplo 288A (33 mg) em diclorometano (261 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (262 ul). A mistura de reação foi agitada durante 48 horas em temperatura ambiente e foi concentrada in vácuo. Ao resíduo foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. A fase orgânica foi seca via Horizon DryDisk6 e concentrada in vácuo. A purificação por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 pm, gradiente de 5-100% de acetonitrila + 0,2% NH.4O0H em água + 0,2% de NHaOH) proporcionou o composto em título. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido- ds) ppm 5 8,72 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,78 (d,

1H), 6,14 (s, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,20-5,05 (m, 4H), 4,85 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 2,75-2,60 (m, 3H), 2,55-2,25 (m, 8H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). MS (ESI) m/z 915,2 (M+H)*.

EXEMPLO 289

[02930]ácido (T7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)]metil]-10-([1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-imidazol-5-il])metoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 289A

[02931](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)Mmetil]-10-([1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-imidazol-5S-il])metoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02932]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 1641I (35 mg), (1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-imidazol-2-il) metanol (9,4 mg), trifenilfosfina (22,7 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (14,9 mg) e a mistura foi purgada durante 30 minutos com argônio. Foram adicionados tolueno (1 ml) e tetra- hidrofurano (1 ml) e a mistura de reação foi agitada por 72 horas em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e ao filtrado foi adicionado acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e solução salina. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-lsco-CombiFlashO (eluindo com 0-20% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 971,4 (M+H)*.

EXEMPLO 289B

[02933]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-1[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-imidazol-5-il])metoxi)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02934]A uma solução do Exemplo 289A (33 mg) em diclorometano (261 ul) foi adicionado ácido trifluoroacético (262 ul). A mistura foi agitada durante 48 horas em temperatura ambiente e concentrada in vácuo. Ao resíduo foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. A fase orgânica foi seca via Horizon DryDisk6 e concentrada in vácuo. A purificação por HPLC (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 pm, gradiente de 5-100% de acetonitrila + 0,2% NH.OH em água + 0,2% de NH.OH) proporcionou o composto em título. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,71 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,09 (bs, 1H), 5,75 (bs, 1H), 5,08 (m, 3H), 4,96 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 2,75- 2,65 (m, 3H), 2,55-2,30 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), MS (ES!) m/z 915,3 (M+H)*.

EXEMPLO 290

[02935]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-1,20,22-trimetilo-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 290A

[02936](7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)- 1,20,22-trimetilo-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-

9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de diazaciclononadeca de terc-butila

[02937] Sob uma atmosfera de argônio, num frasco equipado com uma barra de agitação foi carregado com Exemplo 227L (50 mg), bis(tri-terc-butilfosfino)palio (0,64 mg), tolueno desgaseificado de fresco (0,5 ml), e dimetilzinco (solução 1,2 Mem tolueno, 0,084 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Após arrefecimento até em temperatura ambiente, foi adicionada água. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila, e os extratos combinados foram lavados com água, secou-se sobre MgSOa 2, filtrada e concentrada para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 927,4 (M+H)*.

EXEMPLO 290B

[02938]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-1,20,22-trimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxílico

[02939]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 290A. RMN de '*H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,86 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,23 (bm, 1H), 5,84 (bm, 1H), 5,21- 5,11 (m, 2H), 4,87 (m, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,48-2,24 (bm, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,91 (s, 3H). MS (ES!) m/z 871,2 (M+H)*.

EXEMPLO 291

[02940]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-propil-7,8,15,16-tetra-hidro-

18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 291A

[02941]ácido terc-butil(7R,16R)-19,23-dicloro-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-1-propil-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]Jindeno-7-carboxílico

[02942]Um recipiente de micro-ondas 4 ml, equipado com barra de agitação e septo, foi carregado com Exemplo 227L (50 mg) e dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentil- fenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridi)paládio (11) (4 mg) e desgaseificado com nitrogênio por 10 minutos. Introduziu-se tolueno recentemente desgaseificado (0,5 ml!) e di-isopropilzinco (0,5 M em tolueno-0,3 ml) e a mistura de reação foi agitada por 1,5 horas em temperatura ambiente. Adicionou-se diclorometano (5 ml) e água (3 ml) à mistura e as camadas foram separadas via cartucho ChromabondO PTS. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano e os extratos orgânicos combinados foram concentrados in vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica usando um ISCO CombiFlashê& Companion MPLC (coluna Chromabond€&, eluindo com 0-10% de diclorometano/metanol) forneceu o composto de titulação. MS (ESI) m/z 955,3 (M+H)*.

EXEMPLO 291B

[02943]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-1-propil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico

[02944]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 291A. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds ) ô ppm 12,94 (bs, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,75-2,67 (m, 2H), 2,55-2,45 (m, 4H), 2,40-2,30 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,52 (m, 2H), 0,8 (t 3H). MS (ESI) m/z 899,3 (M+H)*.

EXEMPLO 292

[02945]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(5-clorofuran-2-il)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 292A

[02946](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(S-clorofuran-2-il)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-illmetoxi)-20, 22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[02947]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 225N, substituindo o Exemplo 225M pelo Exemplo 227L e substituindo 2-(5- fluorofuran-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano — com 2-(S-clorofuran-2-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano. MS (ESI) m/z 1.013,4 (M+H)*.

EXEMPLO 292B

[02948]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(5-clorofuran-2-il)-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-

[02949]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 292A. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 12,99 (bs, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,29 (m, 1H), 5,82 (m, 1H)), 5,25 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H), 2,71 (dd, 1H), 2,55- 2,35 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,93 (s, 3H) MS (ESI) m/z 957,4 (M+H)*.

EXEMPLO 293

[02950]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin 1-il)]Metil]-1-(2-metilpropil)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02951]Exemplo 293A

[02952](7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)- 20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-1-(2-metilpropil)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]lindeno-7-carboxilato de terc-butila

[02953]Sob uma atmosfera de argônio, em um frasco equipado com barra de agitação foi carregado com Exemplo 227L (50 mg), bis(tri-terc-butilfosfino)palio (2 mg) e tolueno recentemente desgaseificada (1 ml). A mistura foi resfrfiada a 5 ºC e adicionou-se di-terc-butilzinco (solução 0,246 M em tetra-hidrofurano, 0,66 ml). À mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Sob arrefecimento, de NHaCl (solução aquosa a 10%, 2 ml), foram adicionados água e acetato de etila. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila, e os extratos combinados lavados com água, seca com MgSO:, filtrada e concentrada. À purificação por cromatografia utilizando um sistema de benevolência RevelerisO (4 g de gel de sílica em coluna, eluindo com 0-10% de diclorometano/metanol) proporcionou o composto de titulação. MS (APCI) m/z 970,6 (M+H)*.

EXEMPLO 293B

[02954]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin 1-il)]Metil]-1-(2-metilpropil)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02955]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 293A. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm à 8,85 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,20 (bs, 1H), 5,85 (bs, 1H), 5,21- 5,10 (m, 2H), 4,92 (bm, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,48-2,24 (m, 9H), 2,23-2,11 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 0,80 (dd, 6H). MS (APCI) m/z 913,6 (M+H)*.

EXEMPLO 294

[02956]ácido (7R,16R,218)-23-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-22-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-5-azaciclononadeca [1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 294A

[02957]3-bromo-4-cloro-2-iodotieno[3,2-c]piridina

[02958]A 3-bromo-4-clorotieno[3,2-c]piridina (50 mg) dissolvida em tetra- hidrofurano (1 ml) foi adicionada di-isopropilamida de lítio (111 ul; 2 M em tetra- hidrofurano/heptano) a -78 ºC durante um período de 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a -78 ºC por 1 hora. O diiodino (53,6 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 ml) e adicionado à mistura de reação durante um período de 7 minutos. A mistura de reação foi agitada a -78 ºC por 45 minutos. À mistura de reação foi adicionada água e solução aquosa de tiossulfato de sódio (0,1 M) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO:, filtradas e concentradas in vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (ESI) m/z 374,0 (M+H)*.

EXEMPLO 294B

[02959]3-bromo-4-cloro-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridina

[02960]Para Exemplo 294A (187,5 mg), ácido 4-fluorofenil borônico (70,1 mg), Pd2(dba)s(tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), 9,2 mg), (1S8,3R,5R,78)-1,3,5,7- tetrametil-8-fenil-2,4,6-trioxa-8-fosfadamantano (8,8 mg) e carbonato de césio (489 mg) em atmosfera inerte (argônio) foi adicionado uma mistura de 4:1 de uma solução de tetra-hidrofurano/água (6 ml). A mistura de reação foi agitada por 10 horas a 60 ºC em uma unidade de micro-ondas Biotage& Initiator e subsequentemente em temperatura ambiente de um dia para o outro. Foi adicionada água e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO:, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-lsco- CombiFlashO (eluindo com 0-100% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 342,2 (M+H)*.

EXEMPLO 294C

[02961]3-bromo-4-fluoro-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridina

[02962]Ao Exemplo 294B (333,5 mg) dissolvido em dimetilformamida (5 ml) foi adicionado fluoreto de tetrametilamônio (181 mg) e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Foi adicionada água e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO:, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-lsco- CombiFlash& (eluindo com 0-100% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 326,2 (M+H)*.

EXEMPLO 294D

[02963](R)-2-((3-bromo-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de etila

[02964]Uma mistura do Exemplo 294C (75,1 mg), Exemplo 68B (124 mg) e carbonato de césio (225 mg) em terc-butanol seco (5 ml) foi agitado de um dia para o outro em temperatura ambiente. Foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO:, filtradas e concentradas a vácuo. A purificação por SFC (coluna LunaTY HILIC 250 x 21,2 mm 5 um, isocrático 70% de CO» eluído + 30% de metanol + 0,2% NHaOH em água) deu origem ao composto de titulação. MS (ESI) m/z 844,2 (M+H)*.

EXEMPLO 294E

[02965](R)-2-((3-(4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)|metoxi)-3-(tosiloxi)propan- 2-il)oxi)-3-cloro-2-metilfenil)-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)propanoato de etila

[02966]Uma mistura do Exemplo 294D (18,9 mg), Exemplo 73D (22,3 mg), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (11) (4,8 mg) e fosfato tribássico de potássio (14,3 mg) foi agitada sob uma atmosfera de argônio. Uma solução de tetra-hidrofurano (2,4 ml) e água (0,6 ml) foi desgaseificada e adicionada. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos com MgSO:, filtrada e concentrada in vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (APCI) m/z 1.437,40 (M+H)*.

EXEMPLO 294F

[02967](7R,16S)-16K[bis(4-metoxifenil )(fenil)metoxilmetil)-19-cloro-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-S-azaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno- 7-carboxilato de etila

[02968]Foi adicionado TBAF (fluoreto de tetrabutil amônio, 95 ul, solução 1M em tetra-hidrofurano) a uma solução agitada, resfriada em água gelada do Exemplo 294E (45,7 mg) em tetra-hidrofurano (3 ml). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura de reação e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos com MgSO:, filtrada e concentrada in vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (APCI) m/z 1.150,4 (M+H)*.

EXEMPLO 294G

[02969](7R,16R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-

(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-5-azaciclononadeca|[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato — de etila

[02970]Ao Exemplo 294F (65,7 mg) dissolvido em metanol (3 ml) e diclorometano (3 ml) foi adicionado ácido fórmico (215 ul) e a mistura de reação foi agitada durante 48 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio até o pH 9 ser atingido. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos com MgSO:, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-lsco-CombiFlash& (eluindo com O a 30% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 848,4 (M+H)*.

EXEMPLO 294H

[02971](7R,16S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-16-([(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-5-azaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno- 7-carboxilato de etila

[02972]Ao Exemplo 294G (73 mg) dissolvido em diclorometano (5 ml) foi adicionada trietilamina (12 ul) e cloreto de para-toluenossulfonilo (16,4 mg). A mistura de reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Trietilamina (7,26 mg) e cloreto de para- toluenossulfonil (7 mg) foram adicionados novamente e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com MgSO:, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Ilsco-CombiFlashO (eluindo com 0-25% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 1002,2 (M+H)*.

EXEMPLO 2941!

[02973](7R,16R,21S)-23-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-22-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil])-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-5-azaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7- carboxilato de etila

[02974]Ao Exemplo 294H (53,8 mg) dissolvido em dimetilformamida (2 ml) foi adicionada 1-metilpiperazina (179 ul) e a mistura de reação foi agitada por 7 dias em temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-lsco-CombiFlashO (eluindo com 0-20% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 930,4 (M+H)*.

EXEMPLO 294J

[02975]ácido (7R,16R,218)-23-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-22-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-5-azaciclononadeca [1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02976]A uma solução do Exemplo 294! (24,2 mg) em tetra-hidrofurano (500 ul) e água (500 ul) foi adicionado hidróxido de lítio (6,8 mg). A mistura foi agitada durante 2 horas. Foram adicionados metanol (1 ml) e hidróxido de lítio (6,8 mg)e a agitação foi continuada de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. Ao resíduo foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vácuo. A purificação por SFC (coluna Luna'Y HILIC 250 x 21,2 mm 5 um, isocrático 70% de CO» eluído + 30% de metanol + 0,2% NH.OH em água) deu origem ao composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido- ds) à ppm 8,81 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,13 (m, 4H), 7,06 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,02 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,90-2,60 (m, 11H), 2,53 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). MS (ESI) m/z 902,4 (M+H)*.

EXEMPLO 295

[02977]ácido (7R,168,21S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil)-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-5-azaciclononadeca [1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[02978]O composto de titulação foi isolado durante a síntese do Exemplo 294J. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,80 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,13 (m, 4H), 7,06 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 6,31 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,16 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,45-4,30 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,25-2,60 (m, 11H), 2,55 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 902,4 (M+H)*.

EXEMPLO 296

[02979]ácido (7R,16R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-5-azaciclononadeca [1,2,3- cadlindeno-7-carboxílico EXEMPLO 296A

[02980]3-bromo-4-fluorofuro[3,2-c]piridina [02981JA — 3-bromo-4-clorofuro[3,2-c]piridiha (20 9g) dissolvido em dimetilformamida (25 ml) foi adicionado fluoreto de tetrametilamônio (1,6 g) e a mistura de reação foi agitada por 4 horas a 60 ºC em um Unidade de micro-ondas BiotageO Initiator. Foi adicionada água e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MGgSO:, filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-CombiFlashO (eluindo com 0-100% de diclorometano em heptano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 216,3 (M+H)*.

EXEMPLO 296B

[02982]3-bromo-4-fluoro-2-iodofuro[3,2-c]piridina

[02983]Ao Exemplo 296A (300 mg) dissolvido em tetra-hidrofurano (6 ml) foi adicionada di-isopropilamida de lítio (681 ul; 2 M em tetra-hidrofurano/heptano) a -78 ºC durante um período de 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a -78 ºC por 1 hora. O diiodino (53,6 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 ml) e adicionado à mistura de reação durante um período de 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a -78 ºC por 5 minutos e deixada aquecer até a temperatura ambiente em 45 minutos. A mistura de reação foi adicionada à solução aquosa fria de tiossulfato de sódio (10 ml, 0,1 M). O precipitado foi removido por filtração após 5 minutos, lavado com água e seco em um forno de secagem a vácuo de um dia para o outro para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 342,0 (M+H)*.

EXEMPLO 296C

[02984]3-bromo-4-cloro-2-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridina

[02985]Para o Exemplo 296B (280 mg), ácido 4-fluorofenil borônico (126 mg), Pd2(dba)3(tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (0), 37,5 mg), (1S8,3R,5R,7S)-1,3,5,7-

tetrametil-8-fenil-2,4,6-trioxa-8-fosfadamantano (24 mg) e fosfato de potássio tribásico (522 mg) em atmosfera inerte (argônio) foi adicionado 4:1 mistura de uma solução de dimetilformamida/água (5 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada à solução aquosa fria de cloreto de amônio (1 M) e armazenada em uma geladeira de um dia para o outro. O precipitado foi removido por filtração, lavado com água e seco em uma estufa de secagem a vácuo de um dia para o outro para fornecer o composto de titulação. MS (ES!) m/z 312,2 (M+H)*.

EXEMPLO 296D

[02986](R)-2-((3-bromo-2-(4-fluorofenil)furo[3,2-c]piridin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-i) metoxi)fenil)propanoato de etila

[02987]Uma mistura do Exemplo 296C (240 mg), Exemplo 68B (417 mg) e carbonato de césio (757 mg) em terc-butanol seco (10 ml) foi agitada durante 5 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada à solução aquosa fria de bicarbonato de sódio (5%) e o precipitado foi removido por filtração, lavado com água fria e seco em estufa de vácuo por 2 dias. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-lsco-CombiFlash& (alumina pura básica; eluindo com 0-100% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto de titulação. MS (ESI) m/z 828,2 (M+H)*.

EXEMPLO 296E

[02988](R)-2-((3-(4-(((R)-1-(bis(4-metoxifenil)(fenil)|metoxi)-3-(tosiloxi)propan- 2-il)oxi)-3-cloro-2-metilfeni!)-2-(4-fluorofenil)furo[3,2-c]piridin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metoxi)fenil)propanoato de etila

[02989]Uma mistura do Exemplo 296D (50 mg), Exemplo 73B (53 mg), bis(di- terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (4,3)) e fosfato de potássio tribásico (20,5 mg) foi agitada sob uma atmosfera de argônio. Uma solução de tetra- hidrofurano (4 ml) e água (1 ml) foi desgaseificada e adicionada. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução aquosa fria de bicarbonato de sódio (5%) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos com MgSO:, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Ilsco-CombiFlash& (alumina básica de flashpure; eluindo com 0- 70% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 1.420,6 (M+H)*.

EXEMPLO 296F

[02990](7R,16S)-16K[bis(4-metoxifenil )(fenil)metoxilmetil)-19-cloro-1-(4- fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-S-azaciclononadeca|[1,2,3-cd]indeno- 7-carboxilato de etila

[02991]Adicionou-se TBAF (fluoreto de tetrabutilamônio, 13 ul, 1M em tetra- hidrofurano) a uma solução agitada, resfriada em água gelada, do Exemplo 296E (18 mg) em tetra-hidrofurano (1 ml). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Foi adicionado TBAF (13 ul, solução IM em tetra- hidrofurano) à mistura de reação e a agitação foi continuada por mais 20 horas em temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura de reação e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos com MgSO:, filtrada e concentrada in vácuo. O produto em bruto foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. MS (APCI) m/z 1.307,4 (M+H)*.

EXEMPLO 296G

[02992](7R,16R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13- (meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-5-azaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de etila

[02993]Ao Exemplo 296F (17 mg) dissolvido em metanol (200 y4l) e diclorometano (200 ul) foi adicionado ácido fórmico (58 ul) e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio a frio. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com MgSO:, filtrados e concentrados in vácuo. O produto em bruto foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. MS (APCI) m/z 832,4 (M+H)*.

EXEMPLO 296H

[02994](7R,16S)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20-metil-164[(4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra-hidro- 18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-5-azaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno- 7-carboxilato de etila

[02995]Ao Exemplo 296G (15 mg) dissolvido em diclorometano (1 ml) foi adicionada trietilamina (5 ul) e cloreto de para-toluenossulfonil (5,2 mg). A mistura de reação foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente. Adicionou-se trietilamina (13 ul) e cloreto de para-toluenossulfonil (1,7 mg) e a agitação foi continuada por mais 2 dias em temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionado diclorometano e a fase orgânica foi extraída duas vezes com água. A fase orgânica foi seca via Horizon DryDisk& e concentrada in vácuo. O produto em bruto foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. MS (APCI) m/z 986,4 (M+H)*.

EXEMPLO 2961

[02996](7R,16R,21R)-19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21- eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-5-azaciclononadeca [1,2,3-cd]indeno-7- carboxilato de etila

[02997]Ao Exemplo 296H (22 mg) dissolvido em dimetilformamida (2 ml) foi adicionada 1-metilpiperazina (74 ul) e a mistura de reação foi agitada por 7 dias em temperatura ambiente e por 8 horas a 50 ºC. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne- Isco-CombiFlashO (eluindo com 0-100% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 914,4 (M+H)*.

EXEMPLO 296J

[02998]ácido (7R,16R,21R) -19-cloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20-metil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-2,6,14,17-tetraoxa-5-azaciclononadeca [1,2,3- cd]indeno-7-carboxílico

[02999]A uma solução do Exemplo 2961 (14,9 mg) em tetra-hidrofurano (500 ul) e água (500 ul) foi adicionado hidróxido de lítio (7,8 mg). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Foram adicionados metanol (0,2 ml) e hidróxido de lítio (7,8 mg) e a agitação continuou de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. A purificação por HPLC (coluna Waters X-Bridge C18 19 x 150 mm 5 um, gradiente de 5-95% de acetonitrila + 0,1% de TFA em água + 0,1% de TFA) forneceu o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,79 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,83 (d,

1H), 6,79 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,70 (dd, 1H), 5,25 - 5,15 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,10-2,70 (m, 9H), 2,66 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). MS (ESI) m/z 886,4 (M+H)*.

EXEMPLO 297

[03000]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-hidroxi-4-metil-pentil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 297A

[03001](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-hidroxi-4-metil-pentil)-10-1[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[03002] O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 243A, substituindo 3-bromo-1,1-difluorociclobutano por 2-bromo-1,1- dimetilciclobutano (8,2 mg) e expondo a mistura de reação à luz azul a 25 “ºC por 20 horas. MS (ESI) m/z 995,4 (M+H)*.

EXEMPLO 297B

[03003]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-hidroxi-4-metil-pentil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[03004]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 297A. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds ) à ppm 12,82 (bs, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,53 (m, 2H),

7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,29 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,78 (s, 2H), 2,55-2,35 (m, 12H), 2,02 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,24 (m, 3H) 0,98 (s, 6H). MS (ESI) m/z 957,4 (M+H)*.

EXEMPLO 298

[03005]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-((2- [(2S)-4-metilmorfolin-2-il]pirimidin-4-ilYmetoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 298A

[03006](S)-(2-(4-((4-metil-1,4-0xazepan-2-il) metoxi)fenil)pirimidin-4-il) metanol

[03007]Separação quiral do (2-(4-metilmorfolin-2-il)pirimidin-4-il)metano| disponível comercialmente por SFC (Lux C4, 250 x 10 mm, coluna de 5 um, isocrático, 80% de CO» líquido + 20% metanol + amoníaco a 0,2% em água) proporcionou o composto de titulação; pico 1 em 0,999 minuto, 99,4% ee. A configuração foi atribuída arbitrariamente.

EXEMPLO 298B

[03008](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-((2-[(2S8)-4- metilmorfolin-2-il]pirimidin-4-il)metoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)Mmetil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila

[03009]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, carregado com o Exemplo 1641! (50 mg), Exemplo 298A (15,5 mg), trifenilfosfina (32,4 mg) e (E)-N',N 1,N2,N ?-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (TMAD) (21,3 mg) foi purgada por 30 minutos com argônio. Foi adicionada uma mistura de tolueno (0,5 ml) e tetra-

hidrofurano (0,5 ml) e a mistura de reação foi agitada por 27 horas em temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração e ao resíduo foi adicionado diclorometano. A fase orgânica foi extraída duas vezes com água e salmoura. A fase orgânica foi seca via DryDisk& e depois concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash& (eluindo com 0-50% de metanol em diclorometano) para produzir o composto de titulação. MS (APCI) m/z 1.000,6 (M+H)*.

EXEMPLO 298C

[03010]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil) -20,22-dimetil-10-((2- [(2S8)-4-metilmorfolin-2-il]pirimidin-4-il)metoxi) -16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6, 14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[03011]A uma solução do Exemplo 298B (58,7 mg) em diclorometano (0,45 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (452 ul). A mistura de reação foi agitada por 19 horas em temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e diclorometano. A fase aquosa foi extraída duas vezes com e diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas via DryDisk6& e depois concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Purification (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 um, gradiente de 5-100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) & ppm 8,78 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,20 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,61 (dd, 1H), 4,45 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,67 (m, 2H) 2,95 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,60-

2,25 (m, 10H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). MS (APCI) m/z 944,30 (M+H)*.

EXEMPLO 299

[03012]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil) -20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-10-[(2-((1r,4r)-4-[(piridin-3-il) metoxilciclo-hexil)pirimidin-4- il)metoxil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 299A

[03013](2-((1r,4r)-4-(piridin-3-ilmetoxi)ciclo-hexil)pirimidin-4-il) metano!

[03014]Hidreto de sódio (5,52 mg, 60% em óleo mineral) foi adicionado a Exemplo 213A (79 mg) em 2 ml de tetra-hidrofurano e a reação foi agitada durante 10 minutos. Num balão separado, hidreto de sódio (5,52 mg, 60% em óleo mineral) foi adicionado a 3-(bromometil)piridina-HBr (67,1 mg) em 2 ml de tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A última solução foi adicionada à primeira e a reação foi agitada por 2 dias. Foi adicionado dioxano (3 ml) e a reação foi aquecida a 70 ºC por 6 dias. A mistura foi resfriada, retomada em água e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O material bruto foi recolhido em 5 ml de tetra-hidrofurano e fluoreto de tetra-N-butilamônio (0,18 ml, 1 M em tetra-hidrofurano) e agitado durante minutos. O material bruto foi cromatografado em gel de sílica usando 10-100% de acetato de etila em heptanos e depois 10% de metanol em acetato de etila como eluentes para produzir o composto de titulação. MS (ESI) m/z 538,4 (M+H)*.

EXEMPLO 299B

[03015]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)Mmetil]-10-[(2-((1r,4r)-4-[(piridin-3-il)metoxilciclo-hexil)pirimidin-4-

il)metoxil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[03016] O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 299A o Exemplo 197C no Exemplo 197D. RMN de *H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,75 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,49 (br s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,24 (br s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,09 (dd, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 2,72 (m, 4H), 2,62 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,95 (s, 3H), 1,61 (m,. 2H), 1,36 (m, 2H). MS (ESI) m/z 931,2 (M+H)*.

EXEMPLO 300

[03017]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-((2- [(2R)-4-metilmorfolin-2-il]pirimidin-4-il)Ymetoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 300A

[03018](R)-(2-(4-((4-metil-1,4-0xazepan-2-il)metoxi) fenil)pirimidin-4- i)metanol

[03019]Como descrito no Exemplo 298A, a separação quiral do (2-(4- metilmorfolin-2-il )pirimidin-4-il) metanol disponível comercialmente por SFC (Lux CA4, 250 x 10 mm, coluna de 5 um, isocrático, 80% líquido de CO2 + 20% de metanol + 0,2% de amônia em água) deu origem ao composto de titulação; pico 2 em 1,086 minutos, 98,8% ee. A configuração foi atribuída arbitrariamente.

EXEMPLO 300B

[03020](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-((2-/(2R)-4- metilmorfolin-2-il]pirimidin-4-ilkmetoxi)-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila

[03021]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, carregado com o Exemplo 1641 (50 mg), Exemplo 300A (15,5 mg), trifenilfosfina (32,4 mg) e (E)-N',N 1,N 2,N ?-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (TMAD) (21,3 mg) foi purgada por 30 minutos com argônio. Foi adicionada uma mistura de tolueno (0,5 ml) e tetra- hidrofurano (0,5 ml) e a mistura de reação foi agitada por 27 horas em temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração e ao resíduo foi adicionado diclorometano. A fase orgânica foi extraída duas vezes com água e salmoura. A fase orgânica foi seca via DryDisk& e depois concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash& (eluindo com 0-50% de metanol em diclorometano) para produzir o composto de titulação. MS (APCI) m/z 1.000,6 (M+H)*.

EXEMPLO 300C

[03022]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil) -20,22-dimetil-10-((2- [(2R)-4-metilmorfolin-2-il]pirimidin-4-il)metoxi) -16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[03023]A uma solução do Exemplo 300B (52,8 mg) em diclorometano (0,41 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (406 ul). A mistura de reação foi agitada por horas em temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e diclorometano. A fase aquosa foi extraída duas vezes com e diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas via

DryDisk6 e depois concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Purification (coluna Waters X-Bridge C8 19 x 150 mm 5 um, gradiente de 5-100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,78 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,20 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,62 (dd, 1H), 4,45 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,65 (m, 2H) 2,95 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,60- 2,25 (m, 10H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). MS (APCI) m/z 944,30 (M+H)*.

EXEMPLO 301

[03024]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclobutilmetil)-10-f[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 301A

[03025](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclobutilmetil)-10-([[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno) -6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[03026]Foi adicionado tetra-hidrofurano (2 ml) a uma mistura de magnésio (51,9 mg) e iodo (1 mg) sob argônio. Após adição de (bromometil)ciclobutano (265 mg), a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 70 ºC e resfriada até em temperatura ambiente. A solução obtida foi adicionada gota a gota a uma solução gelada de brometo de zinco seco (224 mg) em tetra-hidrofurano (4 ml). A suspensão obtida foi deixada aquecer até em temperatura ambiente e foi agitada durante 2 horas.

Em um balão separado, foi adicionado tolueno desgaseificado (0,4 ml) a uma mistura do Exemplo 227L (10 mg) e dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)'|midazol-2-ilideno](3- cloropiridil)paládio (11) (0,8 mg) sob argônio. Após arrefecimento a 0 ºC em um banho de gelo, a suspensão bis(ciclopropilmetil)zinco preparada de fresco (0,14 ml, 0,292 M em tetra-hidrofurano) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 5 horas. Após adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1 ml) seguida de água, a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e seca sob vácuo. O produto bruto obtido foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (APCI) m/z 981,6 (M+H)*.

EXEMPLO 301B

[03027]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(ciclobutilmetil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[03028]Foi adicionado ácido trifluoroacético (0,027 ml) a uma solução do Exemplo 301A (10 mg) em diclorometano (2 ml). Após agitação de um dia para o outro em temperatura ambiente, foi adicionado ácido trifluoroacético adicional (0,05 ml)e a agitação foi continuada por 24 horas. O solvente foi removido in vácuo e o produto bruto obtido foi purificado por HPLC (coluna Waters XBridge C8 19 x 150 mm 5 um, gradiente de 5% a 100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,86 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,89 (bd, 1H), 6,76 (bdd, 1H), 6,23 (bs, 1H), 5,82 (bm, 1H), 5,24-5,08 (m, 2H), 4,90 (bm, 1H), 4,52-4,47 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,61 (bdd, 1H),

2,90 (bdd, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,51-2,25 (bm, 11H), 2,17 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99 (bm, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,74-1,65 (m, 1H), 1,63-1,48 (m, 2H). MS (APCI) m/z 925,4 (M+H)*.

EXEMPLO 302

[03029]ácido (T7R,16R)-19,23-dicloro-1-[(4-fluorofenil)metil]-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 302A

[03030](4R,9R)-13,15-dicloro-26-(4-fluorobenzil)-66-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-12,16-dimetil-9-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3,7,10- trioxa-2(5,4)-tieno[2,3-d]pirimidina-1(1,4),6(1,3)-dibenzenaciclodecapano-4- carboxilatode terc-butila

[03031]Um frasco de micro-ondas, carregado com o Exemplo 227L (45 mg) e dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil]paládio (Pd- PEPPSI-Pent-Cl) (5 mg), foi desgaseificado por 10 minutos, em seguida foi adicionado tolueno (0,5 ml), desgaseificado recentemente com nitrogênio. Adicionou-se bis(4- fluorobenzil)zinco (solução 0,2M em THF, 0,68 ml) a 5ºC, a mistura foi então deixada atingir a temperatura ambiente e foi agitada por 20 horas. Foram adicionados acetato de etila (20 ml), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e água (20 ml), a mistura foi filtrada e as camadas separadas. O filtrado foi novamente extraído com acetato de etila (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vácuo. À purificação por cromatografia em gel de sílica, utilizando um ISCO Companion CombiFlash& MPLC (4 g Chromabond gel de sílica de coluna, eluindo com 0-10% de diclorometano/metanol) proporcionou o composto em título. MS (APCI) m/z 1.021,6 (M+H)*.

EXEMPLO 302B

[03032]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-[(4-fluorofenil)metil]-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[03033]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 302A. A purificação por HPLC (coluna Waters XBridge C8 19 x 150 mm 5 um, gradiente de 5-100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) forneceu o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 12,94 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,09-7,01 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,80 (amplo, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,79 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (d, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,76-2,67 (m, 2H), 2,55-2,35 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,78 (s, 3H). MS (APCI) m/z 965,4 (M+H)*.

EXEMPLO 303

[03034]ácido (7R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 303A

[03035]3-(2-(benziloxi)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)-2-((6-bromo-5-(3,5- dicloro-4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (R)-terc- butila

[03036]Em um balão de fundo redondo de 250 ml foi adicionado o Exemplo 136D (1,99) e o Exemplo 227D (2,2 g) a terc-butanol (30 ml). Foi adicionado carbonato de césio (3,0 g) e a mistura de reação foi aquecida a 35 ºC por 10 minutos. A mistura de reação foi adicionada a 50 ml de água gelada. A água foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado com um sistema CombiFlashO6, usando uma coluna RediSep Gold de 80 q e 20-50% de acetato de etila em gradiente de heptanos para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 859,35 (M+H)*.

EXEMPLO 303B

[03037]3-(2-(benziloxi)-5-((terc- — butildimetilsilil)oxi)fenil)-2-((6-bromo-5-(3,5- dicloro-2,6-dimetil-4-(2-(tosiloxi)etoxi)fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (R)-terc-butila

[03038]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 303A (30 mg), 4-metilbenzenossulfonato de 2-hidroxietila (30 mg), trifenilfosfina (27,4 mg) e (E)-N',N',Nº Nº-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (TMAD) (18 mg) e lavado em atmosfera de argônio por 15 minutos. Foi adicionada uma mistura de tolueno (0,5 ml) e tetra-hidrofurano (0,5 ml) e a mistura de reação foi agitada por 2 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. Ao resíduo foi adicionado diclorometano e água. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho Chromabond PTS. A fase orgânica foi, então, concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne- Isco-Combiflash€& (eluindo com 0-5% de metanol em diclorometano) para produzir o composto de titulação. MS (APCI) m/z 1.059,4 (M+H)*.

EXEMPLO 303C

[03039]3-(2-(benziloxi)-5-hidroxifenil)-2-((6-bromo-5-(3,5-dicloro-2,6-dimetil- 4-(2-(tosiloxi)etoxi)fenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)propanoato de (R)-terc-butila

[03040]Um balão de fundo redondo de 20 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 303B (98 mg). À mistura de reação foi adicionado tetra- hidrofurano (3 ml) e a mistura foi resfriada até 5 ºC. Adicionou-se fluoreto de tetra-N- butilamônio (0,15 ml de uma solução 1 molar em tetra-hidrofurano) à mistura de reação e a agitação foi continuada por 10 minutos. À mistura de reação foi adicionado diclorometano e água e a agitação foi continuada durante 10 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho Chromabond PTS. A fase orgânica foi, então, concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-lsco-Combiflash& (eluindo com 0-10% de metanol em diclorometano) para produzir o composto de titulação. MS (APCI) m/z 945,2 (M+H)*.

EXEMPLO 303D

[03041](R 7)-10-(benziloxi)-1-bromo-19,23-dicloro-20,22-dimetil-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[03042]Um balão de fundo redondo de 20 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com o Exemplo 303C (75 mg). À mistura de reação foram adicionados N,N-dimetilformamida (1 ml) e carbonato de césio (40 mg). A mistura de reação foi agitada por 2 dias em temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada água e acetato de etila e a agitação foi continuada durante mais 10 minutos. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura e filtrada através de um cartucho Chromabond PTS. A fase orgânica foi, então, concentrada in vácuo. O produto em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional na etapa seguinte. MS (APCI) m/z 773,20 (M+H)*.

EXEMPLO 303E

[03043](7R)-10-(benziloxi)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[03044]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, foi carregado com Exemplo — 303D (40 mg), ácido — 4-fluorofenilborônico (20 mg), tris(dibenzilidenacetona)paládio (5 mg), didciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil (5 mg) e carbonato de césio (60 mg) e lavado em atmosfera de argônio por 15 minutos. À mistura de reação foi adicionado dioxano (0,6 ml) e água (0,15 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas a 50 ºC e de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. Ao resíduo foi adicionado diclorometano e água. Após a separação de fases através de um cartucho Chromabond PTS, a fase orgânica foi concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema Teledyne-Isco-Combiflash& (eluindo com 0-10% de metanol em diclorometano) para produzir o composto de titulação. MS (APCI) m/z 787,4 (M+H)*.

EXEMPLO 303F

[03045](7R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-hidroxi-20,22-dimetil-7,8,15,16- tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[03046]Para um tiniclave foi adicionado Exemplo 303E (27 mg) e tetra- hidrofurano (2 ml) em uma atmosfera inerte. Adicionou-se paládio sobre alumina (10 mg) sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi então agitada por 3 dias em temperatura ambiente em uma atmosfera de gás hidrogênio (3,5 bar). A mistura de reação foi filtrada e o resíduo foi concentrado in vácuo. Como a conversão não estava completa, foram adicionados ao resíduo tetra-hidrofurano (2 ml) e paládio sobre alumina (10 mg). A mistura de reação foi agitada por 7 horas a 40 ºC e de um dia para o outro em temperatura ambiente em uma atmosfera de gás hidrogênio (3,5 bar). À mistura de reação foi filtrada e lavada com diclorometano e metanol. A fase orgânica foi concentrada in vácuo. O produto bruto foi utilizado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS (APCI) m/z 697,4 (M+H)*.

EXEMPLO 303G

[03047](7R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- illmetoxi)-20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[03048]Um frasco de 4 ml, equipado com barra de agitação, carregado com Exemplo 303F (23 mg), (2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il) metano! (20 mg), trifenilfosfina (30 mg) e (E)-N',N1,Nº?,N 2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida (TMAD) (20 mg) foi purgado durante 30 minutos com argônio. Foi adicionada uma mistura de tolueno (0,5 ml) e tetra-hidrofurano (0,5 ml) e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi extraída com água. Após a separação de fases através de um cartucho Chromabond PTS, a fase orgânica foi concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por MPLC de fase normal em um sistema “Teledyne-lsco-Combiflash& (eluindo com 0-10% de metanol em diclorometano) para produzir o composto de titulação. MS (APCI) m/z 895,4 (M+H)*.

EXEMPLO 303H

[03049]ácido (7R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico, ácido trifluoroacético

[03050]A uma solução do Exemplo 303G (10 mg) em diclorometano (0,2 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (50 ul). A mistura de reação foi agitada por 48 horas em temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e diclorometano. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas via DryDisk6& e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC (coluna Waters X-Bridge C18 19 x 150 mm 5 um, gradiente de 5-95% de acetonitrila + 0,1% de TFA em água + 0,1% de TFA) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,87 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,43 (m, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,51 (m, 1H) 3,10 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). MS (APCI) m/z 839,20 (M+H)*.

EXEMPLO 304

[03051]Jácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-[(2- 1I[(2R)-4-metilmorfolin-2-ilo]metoxi)pirimidin-4-il) metoxi]l-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 304A

[03052](R)-2-(((4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)pirimidin-2-il)oxi)]Metil)- 4)metilmorfolina

[03053](R)-(4-Metilmorfolin-2-il) metanol (304 mg), Exemplo 216A (200 mg), acetato de paládio (II) (17 mg), ((RS)2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1"-binaftil) (96 mg) e carbonato de césio (755 mg) foram suspensos em tolueno (3,0 ml). A suspensão foi lavada com argônio durante 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 125 ºC por 1 hora em um reator de micro-ondas BiotageO Initiator. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi absorvido em adsorvente de isolamento em massa e a purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (12 g, 0 a 30% de metanol em diclorometano) para produzir o composto de titulação. MS (APCI) m/z 354,3 (M+H)*.

EXEMPLO 304B

[03054](R)-(2-((4-metilmorfolin-2-il)metoxi)pirimidin-4-il) metanol

[03055]O Exemplo 304A (124 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,0 ml!) e arrefecido a O “C por um banho de gelo. Foi adicionado fluoreto de tetra-N- butilamônio em tetra-hidrofurano (0,70 ml, 1M) e a mistura de reação foi agitada a O durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo foi absorvido em absorvente de isolante em massa e a purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0-20% de metanol em diclorometano) para produzir o composto de titulação. MS (APCI) m/z 340,2 (M+H)*.

EXEMPLO 304C

[03056]Metanossulfonato de (R)-(2-((4-metilmorfolin-2-il)metoxi)pirimidin-4- ilmetila

[03057]Exemplo 304B (24 mg) e trietilamina (0,04 ml) foram dissolvidos em diclorometano (1,0 ml). A mistura de reação foi resfriada a O ºC por um banho de gelo. Foi adicionado cloreto de metanossulfonil (9,32 ul) e a mistura de reação foi agitada por 15 minutos enquanto deixada aquecer até a temperatura ambiente. Foi adicionada salmoura à mistura de reação. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. À camada orgânica combinada foi seca por um cartucho de PTS e concentrada para fornecer o composto de titulação bruto. MS (APCI) m/z 318,2 (M+H)*.

EXEMPLO 304D

[03058](4R,9R)-13,15-dicloro-26-(4-fluorofenil)-12,16-dimetil-66-((2-(((R)-4- metilmorfolin-2-ilo)metoxi)pirimidin-4-il)metoxi)-9-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3,7,10- trioxa-2(5,4)-tieno[2,3-d]pirimidina-1(1,4),6(1,3)-dibenzenaciclodecapano-4- carboxilato de terc-butila

[03059]O Exemplo 304C (29 mg), o Exemplo 1641! (25 mg) e o carbonato de césio (36 mg) foram suspensos em dimetilformamida (0,5 ml) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com salmoura. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca por um cartucho PTS e concentrada. O resíduo foi absorvido em adsorvente de isolamento em massa e a purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 9, 0-40% de metanol em diclorometano) para produzir o composto de titulação. MS (APCI) m/z 1.030,4 (M+H)*.

EXEMPLO 304E

[03060]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-[(2- 1I[(2R)-4-metilmorfolin-2-ilo]metoxi)pirimidin-4-il) metoxi]l-16-[(4-metilpiperazin-1- ilN)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[03061]O Exemplo 304D (33 mg) foi dissolvido em diclorometano (3,0 ml) e ácido trifluoroacético (0,25 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e foi adicionada uma solução aquosa de bicarbonato (9%). A camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi absorvido em adsorvente de isolamento em massa e a purificação foi realizada em uma coluna de gel de sílica (4 g, 0-100% de metanol em diclorometano) para produzir o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) 5 ppm 8,65 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,75-2,25 (m, 12H), 2,18 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (APCI) m/z 974,3 (M+H)*.

EXEMPLO 305

[03062]ácido — (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-[(2- 1I(3S)-4-metilmorfolin-3-il]metoxi)pirimidin-4-il)metoxi]-16-[(4-metilpiperazin-1-il)ÕMmetil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 305A

[03063](S)-3-(((4-(((terc-butildimeti|silil)oxi)Metil)pirimidin-2-il)oxi)Metil)- 4)metilmorfolina

[03064]O composto de titulação foi preparado substituindo (R)-(4- metilmorfolin-3-il) metanol por (R)-(4-metilmorfolin-2-il) metanol no Exemplo 304A. MS (APCI) m/z 354,3 (M+H)*.

EXEMPLO 305B

[03065](S)-(2-((4-metilmorfolin-3-il)|metoxi)pirimidin-4-il) metano]

[03066]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 305A o Exemplo 304A no Exemplo 304B. MS (APCI) m/z 240,2 (M+H)*.

EXEMPLO 305C

[03067]Metanossulfonato de (S)-(2-((4-metilmorfolin-3-il)metoxi)pirimidin-4- il metila

[03068]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 305B o Exemplo 304B no Exemplo 304C. MS (APCI) m/z 318,2 (M+H)*.

EXEMPLO 305D

[03069](4R,9R)-13,15-dicloro-26-(4-fluorofenil)-12,16-dimetil-66-((2-(((S)-4- metilmorfolin-3-il)metoxi)pirimidin-4-il)metoxi)-9-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3,7,10- trioxa-2(5,4)-tieno[2,3-d]pirimidina-1(1,4),6(1,3)-dibenzenaciclodecapano-4- carboxilato de terc-butila

[03070]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 305C o Exemplo 304C no Exemplo 304D. MS (APCI) m/z 1.030,6 (M+H)*.

EXEMPLO 305E [0307 1]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-10-[(2- 11(3S)-4-metilmorfolin-3-il)|metoxi)pirimidin-4-il)metoxi]-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cdindeno-7-carboxílico

[03072]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 305D o Exemplo 304D no Exemplo 304E. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 8 8,65 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,42 (m, 3H), 4,27 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,67 (m, 3H), 2,60-2,20 (m, 14H), 2,17 (s, 3H), 1,96 (m, 6H). MS (APCI) m/z 974,4 (M+H)*.

EXEMPLO 306

[03073]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-16-([4-(2-hidroxietil) piperazin-1-illmetil)-10-f[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-

7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-ácido trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 306A

[03074](R)-2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)propan- 2-il)oxi)))-3,5-dicloro-2,6-dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)-3- (5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de terc-butila

[03075]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 225F o Exemplo 136D no Exemplo 164A. MS (ESI) m/z 1.403,1 (M+H)*.

EXEMPLO 306B

[03076](R)-2-((5-(4-((S)-1-(aliloxi)-3-hidroxipropan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de terc- butila

[03077]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 306A o Exemplo 164A no Exemplo 164B. MS (ESI) m/z 1.097,1 (M+H)*.

EXEMPLO 306C

[03078](R)-2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-((2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de terc- butila

[03079]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 306B o Exemplo 164B no Exemplo 164C. MS (ESI) m/z 1.253,3 (M+H)*.

EXEMPLO 306D

[03080](R)-2-((5-(4-(((R)-1-(aliloxi)-3-(tosiloxi)propan-2-il)oxi)-3,5-dicloro-2,6- dimetilfenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il)oxi)-3-(5-hidroxi-2-((2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)fenil)propanoato de terc-butila

[03081]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 306C o Exemplo 164C no Exemplo 164D. MS (ESI) m/z 1.137,5 (M+H)*.

EXEMPLO 306E

[03082](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-16-([(prop-2-en-1-il)oxilmetil)- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[03083]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 306D o Exemplo 164D no Exemplo 164E. MS (ESI) m/z 965,4 (M+H)*.

EXEMPLO 306F.

[03084](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-16-(hidroximetil)-10-[[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]|metoxi)-20,22-dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9- (meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-caindeno-7-carboxilato de terc-butila

[03085]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 306E o Exemplo 164E no Exemplo 164F. MS (ESI) m/z 925,3 (M+H)*.

EXEMPLO 306G

[03086](7R,16S)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-([[2-(2-metoxifenil)pirimidin- 4-illmetoxi)-20,22-dimetil-16-([((4-metilbenzeno-1-sulfonil)oxilmetil)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cdlindeno-7-carboxilato de terc-butila

[03087]O composto de titulação foi preparado substituindo pelo Exemplo 306F o Exemplo 164F no Exemplo 164G. MS (ESI) m/z 1.081,3 (M+H)*.

EXEMPLO 306H

[03088]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-16-([4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il]metil)-10-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il)metoxi)-20,22- dimetil-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-ácido trioxa-2-tia- 3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[03089]A uma solução do Exemplo 306G (64,5 mg) em 0,25 ml de NN- dimetilformamida foi adicionado carbonato de potássio (65 mg) seguido de 2- (piperazin-1-il)etanol (60,8 mg) e a mistura de reação foi agitada durante 20 horas a 45 ºC. Foi realizada adição adicional do Exemplo 306G (64,5 mg) e a mistura de reação foi agitada a 45 ºC por mais 24 horas. Após arrefecimento, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada três vezes com água, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. As camadas aquosas combinadas foram extraídas de volta com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e depois secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O material foi combinado com o material da primeira extração para fornecer o produto bruto. O material foi dissolvido em diclorometano (0,4 ml) e ácido trifluoroacético (0,4 ml). A mistura foi agitada por 5 horas, concentrada e purificada diretamente por LC preparativa de fase reversa usando um sistema Gilson 2020 (coluna Luna'"Y, C-18, 250 x 50 mm, fase móvel A: TFA a 0,1% em água; B: acetonitrila; Gradiente de 5 a 75% de B a A a 70 ml/minuto) para fornecer o composto de titulação. RMN de *H (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) pom 3 8,86 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,46 (ddd, 1H), 7,21 -7,13 (m, 3H), 7,13-7,08 (m, 2H), 7,05 (td, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,71- 6,63 (m, 1H), 6,09-5,97 (m, 2H), 5,15 (q, 2H), 5,06-4,95 (m, 1H), 4,52-4,31 (m, 3H),

3,77 (s, 3H), 3,55-3,41 (m, 2H), 2,95 (d, 1H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,54-2,41 (m, 8H), 2,37 (t, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,86 (s, 3H). MS (ESI) m/z 981,8 (M+H)*.

EXEMPLO 307

[03090]ácido (7R,16R)-10[2-(4-aminofenil)pirimidina-4-il)metoxi)-19,23- dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]Jindeno-7-carboxílico EXEMPLO 307A

[03091](4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)pirimidin-2-il)fenil)carbamato — de terc-butila

[03092]Foi adicionado dioxano desgaseificado (8 ml) a uma mistura de éster pinacol do ácido 4-(N-Boc-amino)fenilborônico (259 mg), Exemplo 94A (200 mg) e complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) dicloreto diclorometano (50,5 mg) sob argônio. Após a adição de uma desgaseificada de Na2CO;3 (1,16 ml, 2M em água) a mistura de reação foi aquecida durante 18 horas a 70 ºC e posteriormente foi deixada arrefecer até em temperatura ambiente. Foi adicionada água seguida de extração com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e secas com sulfato de magnésio. Após filtração e concentração, o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica, utilizando um sistema Grace RevelerisO (coluna de 12 g Buchi RevelerisO, eluindo com 5 a 75% de acetato de etila em heptano) fornecendo o composto de titulação. MS (APCI) m/z 416,1 (M+H)*.

EXEMPLO 307B

[03093] (4-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)fenil)carbamato de terc-butila

[03094]Foi adicionado fluoreto de tetra-N-butilamio (1,02 ml) a uma solução resfriada em gelo do Exemplo 307A (282 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml). Após agitação durante 2,5 horas a O ºC, a mistura de reação foi deixada aquecer até em temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução de cloreto de amônio (10 ml, 10% em água) e a agitação foi continuada por 5 minutos. Após extração com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e secas com sulfato de magnésio. Após filtração e concentração, o material bruto foi recolhido em diclorometano e o sólido insolúvel foi removido por filtração e lavado com diclorometano para fornecer o composto de titulação. O filtrado foi concentrado in vácuo seguido de purificação por cromatografia em gel de sílica utilizando um sistema Grace Reveleris& (coluna de 12 g Grace RevelerisO&, eluindo com 1 a 10% de acetato de etila/etanol em heptano), proporcionando o composto de titulação adicional. MS (APCI) m/z 302,1 (M+H)*.

EXEMPLO 307C

[03095](7R,16R)-10-[(2-(4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil)pirimidin-4- il)metoxi]-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[03096]Uma mistura do Exemplo 1641! (45,0 mg) e Exemplo 307B (25,1 mg) foi seca sob vácuo durante 1 hora —Adicionaram-se —N,NN',N- tetrametilazodicarboxamida (28,7 mg) e trifenilfosfina (43,7 mg). Após agitação durante 15 minutos sob argônio, foi adicionada uma mistura de tolueno desgaseificado (0,5 ml) e tetra-hidrofurano (0,5 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 3 dias em temperatura ambiente. Foi adicionada água, seguida de extração com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e secas com sulfato de magnésio. Após filtração e concentração, o produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um sistema Grace Reveleris& (coluna de 12 g

Grace RevelerisO&, eluindo com 1-20% de metanol em diclorometano) fornecendo o composto de titulação. MS (APCI) m/z 1.092,2 (M+H)*.

EXEMPLO 307D

[03097]ácido (7R,16R)-104[2-(4-aminofenil)pirimidina-4-il]metoxi)-19,23- dicloro-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)metil)-7,8,15,16-tetra- hidro-18,21-eteno-9,13-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3- cd]Jindeno-7-carboxílico

[03098]Foi adicionado TFA (0,24 ml) a uma solução do Exemplo 307C (38 mg) em diclorometano (2 ml). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. À remoção do solvente in vácuo seguida de purificação por HPLC (coluna Waters XSelect CSH C18 30 x 150 mm 5 um, gradiente de 5-100% de acetonitrila + 0,1% de TFA em água + 0,1% de TFA) forneceu o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 13,00 (bs, 1H), 9,38 (bs, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,66 - 6,64 (m, 2H), 6,27 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,21 - 5,10 (m, 2H), 4,92 (bm, 1H), 4,50-4,42 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,38 (bm, 2H), 3,21 (bm, 1H), 3,13 - 3,00 (bm, 3H), 2,96 (bm, 1H), 2,89-2,81 (m, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,52-2,46 (bm, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). MS (APCI) m/z 936,1 (M+H)*.

EXEMPLO 308

[03099]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-([(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2- illmetoxi)pirimidin-4-il)]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]Metil]- 7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 308A

[03100](S)-(4-ciclopropilmorfolin-2-il) metano]

[03101]A uma solução de cloridrato de (S)-morfolin-2-ilmetanol (370 ma) em metanol (15 ml) foi adicionado (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (1,0 ml), ácido acético (0,7 ml) e cianoboro-hidreto de sódio (350 mg). A mistura foi agitada durante 11 horas em temperatura ambiente e depois aquecida a 50 ºC durante 3 horas. Foi adicionado NaOH (8 ml, solução aquosa 2M) gota a gota (pH 9) e a mistura foi concentrada in vácuo. Foi adicionado diclorometano (100 ml), a mistura foi agitada durante 30 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi concentrada novamente. A purificação por HPLC (coluna Waters XBridge C8 150 x 19 mm 5 um, gradiente de 5-100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) forneceu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 158,2 (M+H)*.

EXEMPLO 308B

[03102](S)-2-(((4-(((terc-butildimeti|silil)oxi)Metil)pirimidin-2-il)oxi)Metil)- 4)ciclopropilmorfolina

[03103]A uma suspensão de NaH (15 mg, 60% em óleo de parafina) em tetra- hidrofurano (1 ml), resfriada a 5 ºC, uma solução do Exemplo 308A (33 mg) em tetra- hidrofurano (5 ml) foi adicionada gota a gota e depois foi agitada por 1 hora a 5ºC. Foi adicionada uma solução do Exemplo 216A (500 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml) e a mistura foi agitada durante 30 horas em temperatura ambiente. Uma mistura de tetra-hidrofurano e água (5 ml, 4:1) e depois acetato de etila (60 ml) foram adicionadas cuidadosamente. A mistura foi agitada durante 5 minutos e separada. A camada orgânica foi concentrada in vácuo e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando um ISCO CombiFlash& Companion MPLC (4 g de coluna RediSep& Gold, eluindo com 0-50% de diclorometano/metanol) para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 380,2 (M+H)*.

EXEMPLO 308C

[03104](S)-(2-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi)pirimidin-4-il) metano!

[03105]A uma solução do Exemplo 308B (18 mg) em tetra-hidrofurano (1,3 ml) a 5 ºC foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (60 ul, solução IM em tetra- hidrofurano) e a mistura foi agitada por 1,5 horas a 5 ºC. O adsorvente a granel Telos foi adicionado à mistura. A mistura foi concentrada até à secura e o resíduo foi purificado diretamente por cromatografia em gel de sílica usando um ISCO CombiFlashê& Companion MPLC (4 g de coluna RediSepO Gold, eluindo com 0-100% de diclorometano/metanol) para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 266,2 (M+H)*.

EXEMPLO 308D

[03106](7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(24[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2- illmetoxilpirimidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[03107]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 238A, substituindo (2-(4-metilmorfolin-2-il)pirimidin-4-il) metanol pelo Exemplo 308C (11,5 mg). Purificação por cromatografia em gel de sílica usando um ISCO CombiFlash& Companion MPLC (coluna de 12 g RediSep&O Gold, eluindo com 0- 100% de diclorometano/metanol) e uma segunda purificação usando uma coluna de 4 gq RediSep& Gold, eluindo com 0-100% diclorometano/metanol, proporcionou o composto de titulação. MS (APCI) m/z 1.056,4 (M+H)*.

EXEMPLO 308E

[03108]Ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-10-[(2-([(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2- illmetoxilpirimidin-4-i1)])-1-(4-fluorofenil)-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1-il)]Mmetil]-

[03109]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 308D. A purificação por HPLC (coluna Waters XBridge C8 150 x 19 mm 5 um, gradiente de 5-100% de acetonitrila + 0,2% de hidróxido de amônio em água + 0,2% de hidróxido de amônio) forneceu o composto de titulação 309E. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 3 8,69 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,12 (dd, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,10 (bs, 1H), 5,88 (bs, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,92 (bs, 1H), 4,47- 4,35 (m, 2H), 4,32 (dd, 1H), 4,26 (dd, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,69 (m, 3H), 2,55-2,45 (m, 11H), 2,30 (m, 1H), 2,17 (m, 4H), 2,00 (bs, 3H), 1,92 (bs, 3H), 1,65 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,38 (m, 2H). MS (APCI) m/z 1.000,3 (M+H)*.

EXEMPLO 309

[03110]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-([(2S)-4-(2- metoxietil)]morfolin-2-il]|metoxilpirimidin-4-il)metoxi]l-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico EXEMPLO 309A

[03111](S)-2-(((4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)pirimidin-2- il)oxi)Metil)]morfolina-4-carboxilato de terc-butila

[03112]Para uma suspensão de NaH (72 mg, 60% em óleo de parafina) em tetra-hidrofurano (3 ml), resfriada a 5 ºC, uma solução de (S)-2-(hidroximetil)morfolina- 4-carboxilato de terc-butila (380 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a 5 ºC durante 1 hora. Foi adicionada uma solução do Exemplo 216A (500 mg) em tetra-hidrofurano (5 ml) e a mistura foi agitada durante 13 horas em temperatura ambiente. Uma mistura de tetra-hidrofurano e água (5 ml, 4:1) e depois acetato de etila (60 ml) foram adicionadas cuidadosamente. A mistura foi agitada durante 5 minutos. A camada orgânica foi concentrada in vácuo e o material bruto obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando um ISCO CombiFlash& Companion MPLC (4 g de coluna RediSep& Gold, eluindo com 0-100% de diclorometano/metanol) para fornecer o composto de titulação. MS (APCI) m/z 440,4 (M+H)*.

EXEMPLO 309B

[03113](S)-2-(((4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)Metil)pirimidin-2- il)oxi)Metil)]morfolina

[03114]A uma solução do Exemplo 309A (88 mg) em diclorometano (4 ml) a “ºC, foi adicionado TFA (0,31 ml) e a reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada in vácuo para fornecer o composto de titulação, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS (APCI) m/z 340,4 (M+H)*.

EXEMPLO 309C

[03115])(S)-(2-((4-(2-metoxietil)morfolin-2-il)mnetoxi)pirimidin-4-il) metano!

[03116]Um frasco de micro-ondas de 10 ml foi carregado com o Exemplo 309B (70 mg) e TFA (70 mg) em acetonitrila (4 ml). Adicionaram-se N,N-di-isopropiletilamina (0,16 ml) e éter 2-bromoetilmetílico (29,6 mg) e a mistura de reação foi aquecida em micro-ondas Biotage& Initiator a 70 ºC por 10 horas. Adicionou-se diclorometano (15 ml) e água (2 ml), a mistura foi agitada por 5 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi concentrada in vácuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica usando um ISCO CombiFlash& Companion MPLC (coluna de 4 g

ChromabondO SiIOH, eluindo com 0-100% de diclorometano/metanol) forneceu o composto de titulação. MS (APCI) m/z 284,4 (M+H)*.

EXEMPLO 309D [031 17](7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-[/(2S)-4-(2-metoxietil) morfolin-2-il]metoxipirimidin-4-i) metoxi]l-20,22-dimetil-16-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17-trioxa-2-tia-3,5- diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxilato de terc-butila

[03118]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 238A, substituindo (2-(4-metilmorfolin-2-il)pirimidin-4-il) metanol pelo Exemplo 309C (12 mg). A purificação por cromatografia em gel de sílica usando um ISCO CombiFlash& Companion MPLC (12 g de coluna RediSep& Gold, eluindo com 0O- 100% de diclorometano/metanol) forneceu o composto de titulação. MS (APCI) m/z

1.074,2 (M+H)*.

EXEMPLO 309E

[03119]ácido (7R,16R)-19,23-dicloro-1-(4-fluorofenil)-10-[(2-[/(28)-4-(2- metoxietil)]morfolin-2-il]|metoxilpirimidin-4-il)metoxi]l-20,22-dimetil-16-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-7,8,15,16-tetra-hidro-18,21-eteno-13,9-(meteno)-6,14,17- trioxa-2-tia-3,5-diazaciclononadeca[1,2,3-cd]indeno-7-carboxílico

[03120]O composto de titulação foi preparado como descrito no Exemplo 139G, substituindo o Exemplo 139F pelo Exemplo 309D (12 mg). A purificação por HPLC (coluna Waters XBridge C8 150 x 19 mm 5 um, gradiente de 5-100% de acetonitrila + 0,1% de hidróxido de amônio em água + 0,1% de hidróxido de amônio) forneceu o composto de titulação. RMN de *H (600 MHz, dimetilsulfóxido-ds) ppm 5 8,74 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,25-7,17 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,21 (m, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,31

(dd, 1H), 4,26 (dd, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,44 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,94 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,73-2,67 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,55-2,35 (m, 9H), 2,19 (s, 3H), 2,11 (td, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,94 (s, 3H). MS (APCI) m/z 1.018,2 (M+H)*.

EXEMPLOS BIOLÓGICOS INIBIDORES DE MCL-1 EXEMPLIFICATIVOS SE LIGAM A MCL-1

[03121]A capacidade dos inibidores exemplificativos de MCL-1 dos Exemplos 1 a 151 de se ligarem a MCL-1 foi demonstrada usando o Ensaio de Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência por Resolvida no Tempo (TR-FRET). O anticorpo Tb-anti-GST foi adquirido junto à Invitrogen (número de Catálogo PV4216).

SÍNTESE DA SONDA REAGENTES

[03122]Todos os reagentes foram usados como obtidos do fornecedor, a menos que especificado de outra forma. Reagentes de síntese peptídica incluindo di- isopropiletilamina — (DIEA), diclorometano (DCM), N-metilpirrolidona — (NMP), hexafluorofosfato de 2-(1H -benzotriazol-1-i1)-1,1,3,3-tetrametilurmônio (HBTU), N- hidroxibenzotriazol (HOBt) e piperidina foram obtidos junto à Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA ou American Bioanalytical, Natick, MA.

[03123]Cartuchos de aminoácido 9-fluorenilmetilaxicarbonil pré-carregados com (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-lle-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-GlIn(Trt)-OH, — Fmoc-Arg(Pbf)-OH, — Fmoc-Ser(tBu)- OH, — Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) foram obtidos junto à ABI ou Anaspec, San Jose, CA.

[03124]A resina de síntese peptídica (resina Fmoc-Rink amida MBHA) e Fmoc-Lys (Mtt)-OH foram obtidas junto à Novabiochem, San Diego, CA.

[03125]O éster succinimidílico do isômero único 6-carboxifluoresceína (6- FAM-NHS) foi obtido junto à Anaspec.

[03126]O ácido trifluoroacético (TFA) foi obtido junto à Oakwood Products, West Columbia, SC.

[03127]Tioanisol, fenol, tri-isopropilsilano (TIS), 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol (DODT) e isopropanol foram obtidos junto à Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI.

[03128]Os espectros de massa de ionização por dessorção por laser assistida por matriz (MALDI-MS) foram registrados em um Applied Biosystems Voyager DE- PRO MS).

[03129]Os espectros de massa por electrospray (ESI-MS) foram registados no Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) nos modos de íon positivo e negativo.

PROCEDIMENTO GERAL PARA SÍNTESE DE PEPTÍDEOS EM FASE SÓLIDA (SPPS)

[03130]Os peptídeos foram sintetizados com, no máximo, 250 umol de resina/vaso Wang pré-carregados em um sintetizador de peptídeos ABI 433A usando ciclos de acoplamento FastmocT" em escala de 250 umol. Cartuchos pré-carregados contendo 1 mmol de Fmoc-aminoácidos padrão, exceto a posição de fixação do fluoróforo, em que 1 mmol de Fmoc-Lys (Mtt)-OH foi colocado no cartucho, foram utilizados com o monitoramento da realimentação da condutividade. A acetilação do terminal N foi realizada usando 1 mmol de ácido acético em um cartucho sob condições de acoplamento padrão.

REMOÇÃO DE 4-METILTRITIL (MTT) DA LISINA

[03131]A resina do sintetizador foi lavada três vezes com diclorometano e mantida úmida. 150 ml de ácido diclorometano:tri-isopropilsilano:trifluoroacético a 95:4:1 foram escoados através do leito de resina por 30 minutos. A mistura ficou amarela profunda e depois desbotou para amarelo pálido. 100 ml de N,N- dimetilformamida (DMF) fluíram através do leito durante 15 minutos. A resina foi, então, lavada três vezes com DMF e filtrada. Os testes com ninidrina mostraram um forte sinal de amina primária.

MARCAÇÃO DE RESINA COM 6-CARBOXIFLUORESCEÍNA-NHS (6-FAM- NHS)

[03132]A resina foi tratada com 2 equivalentes 6-FAM-NHS em DIEA/DMF a 1% e agitada ou sacudida à temperatura ambiente durante a noite. Quando concluída, a resina foi drenada, lavada três vezes com DMF, três vezes com (1 x diclorometano e 1 x metanol) e seca para fornecer uma resina laranja negativa pelo teste de ninidrina.

PROCEDIMENTO GERAL PARA CLIVAGEM E DESPROTEÇÃO DE PEPTÍDEO LIGADO À RESINA

[03133]Os peptídeos foram clivados da resina por agitação por 3 horas à temperatura ambiente em um coquetel de clivagem composto por TFA a 80%, água a 5%, tioanisol a 5%, fenol a 5%, TIS a 2,5% e EDT a 2,5% (1 ml/0,1 g resina). A resina foi removida por filtração e enxaguada duas vezes com TFA. O TFA foi evaporado dos filtrados, e o produto foi precipitado com éter (10 ml/0,1 g de resina), recuperado por centrifugação, lavado duas vezes com éter (10 ml/0,1 g de resina) e seco para gerar o peptídeo bruto.

PROCEDIMENTO GERAL PARA PURIFICAÇÃO DE PEPTÍDEOS

[03134]Os peptídeos brutos foram purificados em um sistema HPLC preparativo da Gilson executando o software de análise OUnipointO (Gilson, Inc., Middleton, WI) em uma coluna de compressão radial contendo dois segmentos de 25 x 100 mm embalados com partículas Delta-Pak "MC18 de 15 um com tamanho de poro de 100 À e eluído com um dos métodos de gradiente listados abaixo. Um a dois mililitros de solução de peptídeo bruto (10 mg/ml em DMSO/água a 90%) foram purificados por injeção. Os picos contendo o produto (ou produtos) de cada corrida foram reunidos e liofilizados. Todas as corridas preparativas foram realizadas a 20 ml/minuto com eluentes como tampão A: TFA-água a 0,1% e tampão B: acetonitrila.

PROCEDIMENTO GERAL PARA HPLC ANALÍTICA

[03135]A HPLC analítica foi realizada em um sistema da série Hewlett- Packard 1200 com um detector de matriz de diodos e um detector de fluorescência Hewlett-Packard 1046A executando o software HPLC 3D ChemsStation versão A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) em uma coluna YMC de 4,6 x 250 mm preenchida com partículas de ODS-AQ de 5 um com tamanho de poro de 120 À e eluída com um dos métodos de gradiente listados abaixo após pré-calibrar nas condições iniciais por 7 minutos. Os eluentes foram o tampão A: TFA-água a 0,1% e o tampão B: acetonitrila. A taxa de fluxo para todos os gradientes foi de 1 ml/min.

SÍNTESE DA SONDA F-BAK

[03136]A sonda peptídica F-bak, que se liga ao MCL-1, foi sintetizada como descrito abaixo. A sonda F-Bak é acetilada no terminal N, amidada no terminal C e tem a sequência de aminoácidos GQVGRQLAIIGDKINR (SEQ ID NO: 1). É fluorescente no resíduo de lisina (K) com 6-FAM. Sonda F-Bak pode ser abreviada como se segue: aceti-GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)INR-NH>.

[03137]Para fazer a sonda F-Bak, a resina de amida MBHA de Fmoc-Rink foi estendida usando o procedimento geral de síntese de peptídeos para fornecer o peptídeo ligado à resina protegido (1,020 g). O grupo Mtt foi removido, marcado com 6-FAM-NHS, e clivado, e desprotegido como descrito acima para fornecer o produto bruto (0,37 g). Esse produto foi purificado por RP-HPLC. As frações no pico principal foram testadas por RP-HPLC analítica, e as frações puras foram isoladas e liofilizadas, com o pico principal fornecendo o composto do título (0,0802 g). MALDI-MS m/z =

2.137,1 [((M+H)*].

SÍNTESE ALTERNATIVA DE SONDA PEPTÍDICA F-BAK

[03138]Em um método alternativo, o peptídeo protegido foi montado em 0,25 mmol de resina MBHA Fmoc-Rink amida (Novabiochem) em um sintetizador de peptídeo automatizado Applied Biosystems 433A executando ciclos de acoplamento TMFastmocO usando cartuchos de aminoácidos pré-carregados de 1 mmol, exceto a fluoresceína (Lisina marcada com 6-FAM), em que 1 mmol de Fmoc-Lys (4-metiltritil) foi pesado no cartucho. O grupo acetil N-terminal foi incorporado colocando 1 mmol de ácido acético em um cartucho, e acoplando-se como descrito acima. A remoção seletiva do grupo 4-metiltritil foi realizada com uma solução a 95:4:1 DCM:TIS:TFA (v/ív/v) que fluía através da resina por 15 minutos, seguido por extinção com um fluxo de dimetiformamida. O isômero único 6-carboxifluoresceína-NHS foi reagido com a cadeia lateral da lisina em DIEA a 1% em DMF e confirmado como completo por testes com ninidrina. O peptídeo foi clivado da resina e cadeias laterais desprotegidas por tratamento com TFA/água/fenol/tioanisole/tri-isopropilsilano:3,6-dioxa-1,8-octanoditiol a 80:5:5:5:2,5:2,5 (viv/v/viv/v), e o peptídeo bruto foi recuperado por precipitação com éter dietílico. O peptídeo bruto foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa, e sua pureza e identidade foram confirmadas por cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa analítica e espectrometria de massa por dessorção a laser assistida por matriz (m/z = 2.137,1 ((M+H)*).

ENSAIO DE TRANSFERÊNCIA DE ENERGIA POR RESSONÂNCIA DE FLUORESCÊNCIA RESOLVIDA NO TEMPO (TR-FRET)

[03139]A capacidade dos exemplos de inibidores de MCL-1 exemplificativos do Exemplo 1 para o Exemplo 151 de competir com a sonda F-Bak pela ligação de MCL-1 foi demonstrada utilizando um ensaio de ligação de Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência Resolvida no Tempo (TR-FRET).

MÉTODO

[03140] Para o ensaio, foi utiizado um dispensador acústico para preparar séries de diluição de compostos de teste 10 mM em DMSO 100% e transferir diretamente 160 nl para placas de ensaio de 384 cavidades de baixo volume. 8 ul de uma mistura de proteína/sonda/anticorpo foram, então, adicionados a cada cavidade, resultando nas concentrações finais listadas abaixo:

[03141]Composto de teste: 11 diluições triplas a partir de 25 uM Proteína: GST-MCL-1 1nM Anticorpo Tb-anti-GST 1nM Sonda: F-Bak 100 nM

[03142]As amostras foram, então, misturadas em um agitador por 1 minuto e incubadas por mais 2 horas em temperatura ambiente. Para cada placa de ensaio, uma mistura de sonda/anticorpo e proteína/anticorpo/sonda foi incluída como controle negativo e positivo, respectivamente. A fluorescência foi medida no Envision (Perkin Elmer) usando um filtro de excitação 340/35 nm e filtros de emissão 520/525 (F-Bak) e 495/510 nm (anticorpo anti-his marcado com Tb). As constantes de dissociação (Ki)

foram determinadas utilizando a equação de Wang (Wang, 1995, FEBS Lett. 360: 111 a 114). O ensaio TR-FRET pode ser realizado na presença de concentrações variadas de soro humano (HS) ou soro bovino fetal (FBS). Os compostos foram testados sem HS e na presença de HS a 10%.

RESULTADOS

[03143]Os resultados dos ensaios de ligação (Ki em nanomolar) são fornecidos na Tabela 2, abaixo, e demonstram a capacidade dos compostos da presente descrição para ligar proteína Mcl-1. TABELA 2. Dados de ligação TR-FRET MCL-1 Ligação MCL-1 Ligação MCL-1 Exemplo Ki (nM Ki (nM, HS a 10% 0,066 0,520 2,890 18,437 3 0,114 0,878 4 0,299 1,677 1,234 10,162 [e "“ —— j0855 10,174 142,21 BBB 46 BB 56648 —[205,000 1 0,042 12 18,148 52,930 13 46,144 397,339 | 45,920 402,000 0,169 0,892 0,620 23,007 0,708 170,118 9,655 157,000 0,106 36,942 0,364 6,401 0,181 4,634

43 0,178 2,541

47 0,978 10,000

55 | 0,070 0,721

56 NT NT

6 a46wo 12008 66 ooo oaaBo

EB aa a BR aaa emo Bo zo asso 85 0,216 1,130

ES DAE DE 89 3,390 22,300 o eo lza300 97 | 5,659 31,812 98 1,106 10,599

127 3,32 160 131 0,395 1,415 BB aa AB 139 | 0,025 0,334 140 0,026 0,282

169 0,005 0,039 173 0,046 0,802 181 | 09,227 2,251 182 23,130 192,585

211 3,197 42,456 215 0,110 0,730 223 | 0,095 9,860 224 0,599 11,600

257 0,019 3,280 261 0,007 0,171 269 | 0,073 0,610 270 0,652 6,630

1,619 10,050 0,018 0,694 0,074 2,476 1,030 8,040 8,390 35,600 11,500 84,200 291 0,028 0,419 292 0,015 0,164 293 0,032 0,317 0,491 9,513 0,794 6,254 3,785 75,963 0,159 0,600 0,022 0,048 299 1,124 0,114 300 0,003 0,119 0,013 0,372 302 0,259 1,900 304 0,098 4,400 0,102 0,429 0,117 0,287

[03144]NT = não testado, NV = não válido

[03145]Inibidores de MCL-1 exemplificativos demonstram eficácia in vitro em ensaios de viabilidade de células tumorais

[03146]A eficácia in vitro de inibidores exemplificativos de MCL-1 pode ser determinada em ensaios de morte baseados em células usando uma variedade de linhas de células e modelos de tumor de camundongo. Por exemplo, a sua atividade na viabilidade celular pode ser avaliada em um painel de linhas celulares tumorigênicas e não tumorigênicas cultivadas, bem como populações primárias de camundongo ou células humanas. A atividade inibidora de MCL-1 de inibidores exemplificativos de MCL-1 foi confirmada em um ensaio de viabilidade celular com linhas celulares de tumor de mieloma múltiplo humano AMO-1 e NCI-H929.

MÉTODO

[03147]Em um conjunto exemplificativo de condições, NCI-H929 ou AMO-1 (ATCC, Manassas, VA) foram plaqueadas 4.000 células por poço em placas de cultura de tecidos de 384 poços (Corning, Corning, NY) em um volume total de 25 ul de meio de cultura de tecido RPMI suplementado com soro bovino fetal a 10% (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) e tratado com uma diluição em série de três vezes dos compostos de interesse com um Labcyte Echo a partir de uma concentração final de 10 uM a 0,0005 UM. Cada concentração foi testada em duplicado pelo menos 3 vezes independentes. Um sinal luminescente proporcional ao número de células viáveis após 24 horas de tratamento composto foi determinado usando o Ensaio de Viabilidade Celular Luminescente CellTiter-Glo6 de acordo com as recomendações do fabricante (Promega Corp., Madison, WI). As placas foram lidas em um Perkin Elmer Envision usando um protocolo Luminescence. Para gerar curvas de resposta à dose, os dados são normalizados para porcentagem de viabilidade, definindo as médias da estaurosporina (10 uM) e DMSO apenas controlando os poços para 0% e 100% de viabilidade, respectivamente. Os valores de IC50 para os compostos são gerados ajustando os dados normalizados com o Accelrys Assay Explorer 3.3 a um modelo de curva sigmoidal usando regressão linear, Y = (100*xnV/(Kn + xn), em que Yé a resposta medida, x é a concentração do composto, n é o declive da coliha e Ké o IC50 e as assíntotas inferiores e superiores são restritas a O e 100, respectivamente.

RESULTADOS

[03148]Os resultados de ensaios de viabilidade celular AMO-1 e H929 (IC5so em nanomolar) executados na presença de FBS a 10% para inibidores exembplificativos Mcl-1 são fornecidos na Tabela 3, abaixo. Os resultados demonstram a capacidade dos compostos da divulgação de inibir potentemente o crescimento de células tumorais humanas in vitro. TABELA 3. eevmo — iCMesSat cam ssatoa EXEMPLO 1C5o (uM, FBS a 10% 1C5o (uM, FBS a 10% BR Br | 8 NT 3,0028 AR 1000 19 NT > 10,00

45 NT 1,5997

47 NT 9,7800

49 0,0132 0,0091

57 NT 0,1666

58 0,2678 0,1382 6 Joosa o loa34 | 66 os oo | 68 oo oo

6 ToBB4 228 Bo ro ro BB O 7a ora 87 >1,0 >1,0 89 >1,0 >1,0 os BR 91 0,0196 0,0380 Bs BR

ER DES E 99 >1,0 >1,0 100 >1,0 0,6230

129 0,0198 0,0681 131 0,8560 0,6243 133 0,0021 0,0033 141 >1,0 0,6458 142 0,3456 0,3189

71 0,04970 0,12415 173 0,00076 0,00118 175 0,00074 0,00350 183 0,06864 0,13548 184 0,00047 0,00109

213 0,00075 0,00119 215 0,00091 0,00166 217 0,00044 0,00134 225 0,00047 0,00116 226 0,02238 0,08537

259 0,00021 0,00087 261 0,00017 0,00048 263 0,00585 0,01316 272 0,01283 0,02390 273 0,00046 0,00097

0,00025 0,00190 0,00057 0,00125 0,01007 0,20112 0,27824 0,02993 0,04966 0,00267 0,00816 0,00024 0,00095 0,00027 0,00089 0,00047 0,00297 0,00489 0,01242 0,00694 0,01206 0,32700 0,37400 0,01627 0,02902 0,00110 0,00534 0,00026 0,00094 0,00066 0,00246 0,00031 0,00224 302 0,01880 0,01700 304 0,00365 0,00309 0,00040 0,00047 306 NT NT 0,000296 0,001136 0,007 0,018 0,005862 0,010467

[03149]NT = não testado, NV = não válido

[03150]A capacidade de certos compostos exemplificativos da presente divulgação para inibir o crescimento de células tumorais em camundongos foi demonstrada em modelos de xenoenxerto derivados de uma linha celular de mieloma múltiplo humano, AMO-1.

AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA EM MÉTODOS DE MODELOS DE XENOENXERTOS

[03151]As células AMO-1 foram obtidas junto à Deutsche Sammlung von Microorganismen und Zellkulturen (DSMZ, Braunschweig, Alemanha). As células foram cultivadas como monocamadas em meios de cultura RPMI-1640 (Invitrogen,

Carlsbad, CA) que foram suplementados com soro fetal bovino a 10% (FBS, Hyclone, Logan, UT). Para gerar os xenoenxertos, 5 x 10º células viáveis foram inoculadas subcutaneamente no flanco direito de camundongos fêmeas SCID/bg imunodeficientes (Charles River Laboratories, Wilmington, MA), respectivamente. O volume de injeção foi de 0,2 ml e composto de uma mistura a 1:1 de S MEM e Matrigel (BD, Franklin Lakes, NJ). Os tumores foram do tamanho correspondente a aproximadamente 200 mm3. Os inibidores de MCL-1 foram formulados em DMSO a 5%, cremaforo EL a 20% e D5W a 75% para injeção e injetados intraperitonealmente. O volume da injeção não excedeu 200 ul. Alternativamente, os inibidores de MCL-1 foram formulados em DMSO a 5%, cremaforo a 10% e DSW a 85% para injeção e injetados por via intravenosa. Volume de injeção não superior a 200 ul. Terapia começou no prazo de 24 horas depois de harmonização do tamanho dos tumores. Os camundongos pesavam aproximadamente 21 g no início da terapia. O volume tumoral foi estimado duas a três vezes por semana. As medições do comprimento (|) e a largura (W) do tumor foram tiradas por meio de compasso de calibre eletrônico, e o volume foi calculado de acordo com a seguinte equação: V = L x W?/2. Os camundongos foram sacrificados quando o volume do tumor atingiu 3.000 mm? ou ocorreram ulcerações na pele. Oito camundongos foram alojados por gaiola. Comida e água estavam disponíveis ad libitum. Os camundongos foram acostumados às instalações de animais por um período de pelo menos uma semana antes do início das experiências. Os animais foram testados na fase clara de um esquema de 12 horas de luz: 12 horas de escuridão (luzes acesas às 06:00 horas).

[03152]Para se referir à eficácia de agentes terapêuticos, são utilizados parâmetros de amplitude (TGlmax) e durabilidade (TGD) da resposta terapêutica. TGlmax é a inibição máxima do crescimento do tumor durante o experimento. A inibição do crescimento tumoral é calculada por 100*(1-TvW/Cyv), em que Tv e Cy são os volumes médios de tumor dos grupos tratado e controle, respectivamente. TGD ou atraso no crescimento do tumor é o tempo prolongado de um tumor tratado necessário para atingir um volume de 1 cm? em relação ao grupo de controle. TGD é calculado por 100*(T1/Ct-1), em que T: e C: são os períodos de tempo médio para atingir 1 cm? dos grupos tratados e de controle, respectivamente.

RESULTADOS

[03153]Como mostrado nas Tabelas 4 a 10, os compostos da presente divulgação são eficazes em um modelo de xenoenxerto de AMO-1 de mieloma múltiplo, tornando significativa a inibição do crescimento do tumor e o atraso no crescimento do tumor após a dosagem intraperitoneal (IP) do medicamento.

TABELA 4: EFICÁCIA IN VIVO DE INIBIDORES DE MCL-1 NO MODELO DE XENOENXERTO AMO-1 Tratamento — | 55e (mg/kg/dia) E (%) ITGD (%) [veículo o lena jo A EXEMPLO 1 [100 IP/QDx5 56* 46* (a)Formulação IP = DMSO a 5%, cremoforo a 20% EL, DSW a 75% e= p <0,05 em comparação com o controle de tratamento

[03154]8 camundongos por grupo de tratamento TABELA 5: EFICÁCIA IN VIVO DE INIBIDORES DE MCL-1 NO MODELO DE XENOENXERTO AMO-1 |'ratamento Dose (mg/kg/dia) = (%) E Veículo o IPE/QDx1 o o Exemplo 68 100 IPrAaDIt--— 1 Exemplo 88 — 100 iPp/apxs =— eos (a)Formulação IP = DMSO a 5%, cremoforo a 20% EL, DSW a 75%

e= p <0,05 em comparação com o controle de tratamento

[03155]8 camundongos por grupo de tratamento TABELA 6: EFICÁCIA IN VIVO DE INIBIDORES DE MCL-1 NO MODELO DE XENOENXERTO AMO-1 Tratamento ; Vvia/ Dose (mg/kg/dia) [eme — rea (%) ITGD(%) vVeco — bb fera p Bo Exemplos fio — jeaDa ps bp

SST TONA (a)Formulação IP = DMSO a 5%, cremoforo a 20% EL, DSW a 75% += p <0,05 em comparação com o controle de tratamento

[03156]8 camundongos por grupo de tratamento TABELA 7: EFICÁCIA IN VIVO DE INIBIDORES DE MCL-1 NO MODELO DE XENOENXERTO AMO-1 Tratamento ; Vvia/ 2, fo o, Dose (mg/kg/dia) Regime TGlmáx. (%) |TGD (%) Veco — bb fem p po Exemplos bs = jeona be (a)Formulação IP = DMSO a 5%, cremoforo a 20% EL, DSW a 75% e= p <0,05 em comparação com o controle de tratamento

[03157]8 camundongos por grupo de tratamento TABELA 8: EFICÁCIA IN VIVO DE INIBIDORES DE MCL-1 NO MODELO DE XENOENXERTO AMO-1 Tratamento ; Via/ 1. ço o Dose (mg/kg/dia) Regime TGlmáx. (%) ITGD (%) Veículo Pp jr b PB | Exemplo78 5 Poa br Exemplose 5 5a fr Exemplo 112 os Íl5aDAa br

EE Exemplo 108 25" ioa o Exemplo 1226 5 ==" ioma & (a)Formulação IP = DMSO a 5%, cremoforo a 20% EL, DSW a 75% e= p <0,05 em comparação com o controle de tratamento

[03158]7 camundongos por grupo de tratamento, 6 por grupo em () TABELA 9: EFICÁCIA IN VIVO DE INIBIDORES DE MCL-1 NO MODELO DE XENOENXERTO AMO-1 Veículo E hperanDa o PB | Exemplo 165 25 hexa br Exemplo ivo fs = jfaDa jeo (a)Formulação IP = DMSO a 5%, cremoforo a 20% EL, DSW a 75% e= p <0,05 em comparação com o controle de tratamento

[03159]7 camundongos por grupo de tratamento TABELA 10: EFICÁCIA IN VIVO DE INIBIDORES DE MCL-1 NO MODELO DE XENOENXERTO AMO-1 Veículo E hperanDa o o Exemplo 20 fr 5a 5 (a)Formulação IP = DMSO a 5%, cremoforo a 20% EL, DSW a 75% e= p <0,05 em comparação com o controle de tratamento

[03160]7 camundongos por grupo de tratamento

[03161]É entendido que a descrição detalhada acima e os exemplos anexos são meramente ilustrativos e não devem ser tomados como limitações ao escopo da divulgação, que é definido apenas pelas reivindicações anexas e seus equivalentes. Várias alterações e modificações nas modalidades divulgadas serão evidentes para os versados na técnica.

Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes aqui mencionados são incorporados a título de referência em sua totalidade para todos os fins.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.Composto de Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, gn =» R2 R1oB Ss | Y o R Sua A x As E, N OX. RM AQD4L, R O) em que A? é CR?, A? é N, Aº é CR$, e AP É C; ou AZé CR2, AP ÉN, A é O ou S, e AP É C; ou APÉé CR?º, A é C, A É O ou S, e AP É C; ou APÉN, A É C, A É O ou S, e AP É C; ou APÉN, A é C, CM É CR, e Aº ÉN; Rô é hidrogênio, CH3, halogênio, CN, CH2F, CHF2 ou CF3; Xé O ou N (Rº2); em que R*º é hidrogênio, C1-C3 alquila ou ciclopropila não substituída; Y é (CHa)m, -CH=CH-(CH2)»n-, -(CH2),-CH=CH- ou -(CH2))-CH=CH-(CH2).-; em que grupos 0, 1, 2 ou 3 CH2 são, cada um, independentemente substituídos por O, N(RYa), C(RYA)(RY), C(O), NC(O)RYº ou S(O)z; mé2,3,40uU5; né 1,2o0u3; pé1,2ou3;

géloudge ré 1 ou 2; em que a soma de qeré 2 ou3;

RYº em cada ocorrência, é, independentemente, hidrogênio, C2-Cs alquenila, C2-C6 alquinila, G!, C1-Cs6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que C2-Cs6 alquenila, C2-Cs6 alquinila, C1-Cs alquila e C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(RY9)(Rº), G!, -ORY, -SRY9, -S(O)aN(RY9)(R$º) e -S(0)2.G'; e

R”º é C2-Cs6 alquenila, C2-Cs alquinila, C1-Cs alquila ou C1-C6 haloalquila; em que C2-Cs alquenilay C2-Cs alquinilay C1-Cs alguila e Ci-Cs haloalguila são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, -N(RYº)(Ryº), G!, -ORYf, -SRY9, -S(O)aN(RYº)(Ryº) e -S(0)2.G'; ou

RYº e R%º, juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma C3-C7 cicloalquila monocíclica, Ca-C7 cicloalquenila monocíclica ou um heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros; em que a C3-C7 cicloalquila monocíclica, Ca- C7 cicloalquenila monocíclica e o heterociclo monocíclico de 4 a 7 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 -OR" e 0, 1, 2 ou 3 grupos Rº selecionados independentemente;

Ri, Rse, RY e RY9, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, G!, C1-Cs alquila ou C1-Cs6 haloalquila; em que a C1-Cs6 alquila e a C1-C6 haloalquila são opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em G!, -ORY", -SRYh, -SO2RY" e -N(RY)(RY);

G', em cada ocorrência, é piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, oxetanila ou; em que cada G' é opcionalmente substituído por um ou 1 -OR" e O, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G?, -(C1-C é alquilenil)-G? e R*;

G?, em cada ocorrência, é um grupo C3-C7 cicloalquila monocíclica, Ca-C7 cicloalquenila monocíclica, oxetanila ou morfolinila; em que cada G? é opcionalmente substituída por 1 grupos R' independentemente selecionados;

R? é, independentemente, hidrogênio, halogênio, CH3 ou CN;

Rº%º, em cada ocorrência, é, independentemente, hidrogênio, halogênio, CN, C2- Ca alquenila, C2.Ca alquinila, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, GA, C1-Ca alquil-O-GA ou C1-Ca alquil-GA; em que cada Gº é independentemente Ce-C10 arila, C3-C 7 cicloalquila monocíclica, C4-C7 cicloalquenila monocíclica, heterociclo de 4 a 7 membros; em que cada GA é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R";

Rº é independentemente hidrogênio, halogênio, G3, C1-Cs alquila, Ca-Cs alquenila ou C2-Cs alquinila; em que a C1-Cs alquila, C2-Cs6 alquenila, C2-C 6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por um -OR" ou G?;

G?, em cada ocorrência, é independentemente Cg-C10 arila, heteroarila de 5a 11 membros, C3-Ci1 cicloalguila, C4-C11 cicloalquenila, oxetanila ou 2-oxa- espiro[3.3]heptanila; em que cada G? é opcionalmente substituído pelos grupos 1, 2, 3 ou RY;

AT é Nou CR";

At é Nou CR$;

A'S é N ou CR'5;

R7, RI? e R'6 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila, C1-Ca halogenoalquila, -CN, -OR??, -SR7? ou -N(R7P)(R”º);

R8, R13, RU e R'15 são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1- Ca alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR$º, -SR8&º, -N(R&b)(R&) ou C3-Ca cicloalquila monocíclica; em que a C3-Ca cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente dentre o grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila; ou

Rô e R'? são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, C1-Ca alquila, C1-C4 haloalquila, -CN, -OR%, -SR&º, -N(R&P)(R&) ou C3-Ca cicloalquila monocíclica; em que a C3-Ca cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente dentre o grupo que consiste em halogênio, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila; e

R'* e R'5, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel monocíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, ciclobutano, ciclopentano e piridina; em que o anel monocíclico é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4 alquila, C1-Ca halogenoalquila, -CN, -OR&, - SR e -N(RºP)(Rº*);

Rº é -OH, -O-Cr-Ca alquilay -O-CHz-OC(O)(C1-Cs —alquila),, -NHOH, oro RX '

0 “O; ou -N(H)S(0)2-(C1-Cs alquila);

R1ºº e R1%B são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C3 alquila ou C1- C3 haloalquila; ou R1ºº e R1%, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma ciclopropila; em que a ciclopropila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente dentre o grupo que consiste em halogênio e CHsz;

W é -CH=CH-, C1-Ca alquila, -O-CHF-, -L1-CH2- ou -CH2-L'; em que L', em cada ocorrência é, independentemente, O, S, S(O), S(O)2, S(O)2an(H), N(H) ou N(C1-C3 alquila);

R* é um grupo Cs-C10 arila ou uma heteroarila de 5 a 11 membros; em que cada R'* é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos R“ independentemente selecionados;

R“”, em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila, C2-Cs6 alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, C1-C6 haloalquila, -CN, NO>2, -OR118, -SR11b, -S(O)2R!!h, - S(O)2aN(R!1º)2, -C(O)R 1a, -C(O)N(R*"e)2, -N(R1e)2, -N(R!)C(O)R!!b, -N(R1o)S(O)2R!!», -N(R1C(O)O(R'!8), -N(RVSIC(OIN(R1)a, GG, -(C1-Cs alquilenil-OR18, -(Cr-C6 alquilenil)OC(O)N(R*1e)2, -(C1-C6 alquilenil)-SR*13, -(C1-Cs6 alquilenil)-S(O)2R!*b, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2N(R!19)2, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)R!13, -(C1-C6 alquilenil)-C(O)N(R*e)2, - (C1-C6 alquilenil)-N(R1º)2, -(C1-C6 alquilenil)-N(R1)C(O)R!?, -(C1-Cs alquilenil)- N(RVIS(O)AR!t, —(CrCs — alquilenil)-N(R1)-C(O)JO(R'*t), -(CrCs — alquilenil)- N(RVIC(O)IN(R!!e)2, -(C1-Cs6 alquilenil)-CN ou -(C1-Cs6 alquilenil)-Gº;

Rita é R11º, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-Cs6 alquenila, C1-C6 haloalquila, G?, -(C2-Cs6 alquilenil-OR119, -(C2-C6 alquilenil)-N(R''º)2 ou -(C2-Cs alquilenil)-Gº;

R**?”, em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C1-C6 haloalquila, Gº, -(C2-C6 alquilenil)-OR!'9, -(C2-C6 alquilenil)-N(R*º)2 ou -(C2-C6 alquilenil)-Gº;

GA, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica, C3-C11 cicloalguila, Ca-C11 —cicloalquenila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, morfolinila, 2,6-dioxa-9-azaespiro[4.5]decanila, 2-0Xxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptanila, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanila, piperazinila, piperidinila, azetidinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiridinila, di-hidropirrolila ou pirrolidinila; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 -OR" e O, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em G5, RY, -(C1-C6 alqulenil)-G* e -L2-(C1-Cs alquilenil);-G5;

L? é O, C(O), N(H), N(C1-Cs alquila), NHC(O), C(0)O, S, S(O) ou S(O)z; séboul; G5, em cada ocorrência, é independentemente fenila, heteroarila monocíclica, C3-C7 cicloalquila monocíclica, Ca-C7 cicloalquenila monocíclica ou piperazina; em que cada Gº é opcionalmente substituído por 1 grupo -ORM ou R?º selecionado independentemente; Rs, Rt, Rº, R', RU e R2, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-C6 alquinila, halogênio, C1-Cs haloalquila, -CN, oxo, NO>2, P(OXRK)a, -OC(OJ)RK, -OC(O)N(Ri)e, -SRi, -S(O).Ri, -S(O)2N(Ri)e, -C(OJR, -C(O)N(Ri)2, -N(Ri)2, -N(RI)C(O)RIK, -N(RI)S(O)2RK, -N(RI)JC(O)O(RK), -N(RI)C(O)N(Ri)2, -(C1-C6 alquenil)-ORi, -(C1-C6 alquilenil)-OC(O)N(Ri)2, -(C1-C6 alquilenil)-SRi, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2R'Y, -(C1-C6 alquilenil)-S(O)2N(Ri)2, -(C1-C6 alquilenil)-C(OJ)RI, -(C1-C6s alquilenil)-C(O)N(Ri)2, -(C1-C6 alquilenil)-N(Ri)2, -(C1-Cs6 alquilenil)-N(RI)C(O)RI, -(C1-C6 alquilenil)-N(RI)S(O)2R, “(C1-C6 alquilenil)-N(RI)C(O)O(R'), “(C1-C6 alquilenil)-N(RI)C(O)N(Ri)2 ou -(C1-C6 alquilenil)-CN; R" representa hidrogênio, C1-Cs alquila, C1-C 6 haloalquila, -(C2-Cs alquilenil)- OR! ou -(C2-Cs alquilenil)-N(R")2; Ryh, Ri, RW, R7a, R7b, R7e, Rêa R8b Rec R11d, Rite É Rj, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila, -(C1-Cs alquileenil)-ORY ou C1- Cs haloalquila; e RK, em cada ocorrência, é independentemente C1-Cs alquila ou C1-Cs haloalquila.

2.Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Rº é hidrogênio.

3.Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Rº é OH.

4.Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1º* e R1ºB, são, cada um, independentemente hidrogênio.

5.Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R”, R'? e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio.

6.Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Xé O.

7.Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que RA é hidrogênio; Xéo; Rº é OH; R19º É R1%B, são, cada um, independentemente hidrogênio; e R7, RI? e R'º são, cada um, independentemente hidrogênio.

8.Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que A? é CH; AaPéN; AºéCHe AºéC.

9.Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que APéN;

AécCc; AtéO;e AºéC.

10.Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que APÉN; Aéc; AºéSie AºéC.

11.Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é (CH2)m; em que 1 grupo CH> é, independentemente, substituído por N(RYº); e més3.

12.Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é (CHo)m; em que 2 grupos CH> são, cada um, independentemente substituídos por O, e 1 grupo CH> é substituído por C(RY9)(R”º); e méas.

13.Composto, de acordo com a reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que G' é piperazinila substituído por 1 Rº.

14.Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que G' é piperazinila substituída por 1 R$.

15.Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que W é -L1-CH2-; e L' é independentemente O.

16.Composto, de acordo com a reivindicação 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que W é -L1-CH2-; e L' é independentemente O.

17.Composto, de acordo com a reivindicação 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que W é -O-CH2- e R"º é pirimidinila, opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 grupos Rº independentemente selecionados.

18.Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste no Exemplo 1 ao Exemplo 309 da Tabela 1.

19.Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.

20.Método para o tratamento de mieloma múltiplo em um indivíduo CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (|), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo que necessita do mesmo.