TW201920204A - 大環ｍｃｌ-１抑制劑以及使用方法 - Google Patents

大環ｍｃｌ-１抑制劑以及使用方法 Download PDF

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Abstract

本揭露提供具有式(I)之化合物
Figure TW201920204A_A0001
其中A2、A3、A4、A6、A7、A8、A15、RA、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R16、W、X、和Y具有說明書中定義的任何值，並且提供了該等化合物的藥學上可接受的鹽，該等化合物和鹽可用作對疾病和病症進行治療的藥劑，所述疾病和病症包括癌症。還提供了包含具有式(I)之化合物之藥物組成物。

Description

大環MCL-1抑制劑以及使用方法 背景技術
本揭露涉及髓細胞白血病細胞分化誘導蛋白(MCL-1)的抑制劑、含有本文所述的化合物的組成物、及其治療方法。
細胞凋亡係一種程式性細胞死亡，對於正常發育和保持細胞穩態至關重要。細胞凋亡的失調被認為在各種疾病的發展中起重要作用。例如，凋亡信號傳導的阻斷係腫瘤發生、腫瘤維持和化學抗性的共同需求(Hanahan,D.等人.Cell[細胞]2000,100,57)。凋亡途徑可以分為內在和外在兩類，這取決於死亡信號的起源。內在途徑(或線粒體凋亡途徑)由細胞內信號引發，最終導致線粒體外膜透化(MOMP)、胱天蛋白酶活化和細胞死亡。
內在線粒體凋亡途徑係高度可調節的，並且促凋亡(例如BAX、BAK、BAD、BIM、NOXA)與抗凋亡(例如BCL-2、BCL-XL、MCL-1)BCL-2家族成員之間的動態結合相互作用控制細胞死亡(Youle,R.J.等人.Nat.Rev.Mol.Cell Biol.[分子細胞生物學自然評論]2008,9,47)。BAK和BAX係在構象活化時引起MOMP的必需介質，MOMP係不可逆的事件，隨後導致細胞色素c釋放、胱天蛋白酶活化和細胞死亡。抗凋亡BCL-2家族成員(例如BCL-2、BCL-XL和MCL-1)可以結合並隔離其促凋亡對應物，從而阻止BAX/BAK活化並促進細胞存活。
BCL-2在它經常過表現的若干種血液惡性腫瘤的存活中起主導作用，而BCL-XL係一些血液瘤和實體瘤中的關鍵存活蛋白。在許多原發性腫瘤類型中，相關的抗凋亡蛋白MCL-1參與介導惡性細胞存活(Ashkenazi,A.等人.Nature Rev Drug Discovery[自然評論藥物發現]2017,16,273)。MCL-1基因擴增常見於人類癌症，包括乳腺癌和非小細胞肺癌(Beroukhim,R.等人.Nature[自然]2010,463,899)，並且在多發性骨髓瘤(Derenn,S.等人，Blood[血液]2002,100,194)、急性髓細胞白血病(Glaser,S.等人.Genes Dev[基因與發育]2012,26,120)和MYC驅動的淋巴瘤(Kelly,G.等人，GenesDev[基因與發育]2014,28,58)的模型中已經證明MCL-1蛋白可以介導存活。廣泛抑制基因轉錄的特定化合物(例如，CDK9抑制劑)至少部分地藉由下調MCL-1而對腫瘤細胞發揮其細胞毒性作用(Kotschy,A.等人Nature[自然]2016,538,477)；阿伏西地(alvocidib)(Kim,W.等人Blood[血液]2015,126,1343)和迪那西地(dinaciclib)(Gregory,G.等人.Leukemia[白血病]2015,29,1437)係兩個實例，這兩個實例已經在患有血液惡性腫瘤的患者中實現臨床概念驗證。文獻資料支持MCL-1作為抗癌療法(例如吉西他濱、長春新鹼和紫杉醇)的抗藥因數的作用(Wertz,I.E.等人Nature[自然]2011,471,110)。因此，在治療領域中對抑制MCL-1蛋白活性的化合物存在需求。
在實施方式中，本揭露提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中A2係CR2、A3係N、A4係CR4a、並且A6係C；或A2係CR2、A3係N、A4係O或S、並且A6係C；或A2係CR2、A3係C、A4係O或S、並且A6係C；或A2係N、A3係C、A4係O或S、並且A6係C；或A2係N、A3係C、A4係CR4a、並且A6係N；RA係氫、CH3、鹵素、CN、CH2F、CHF2、或CF3；X係O、或N(Rx2)；其中Rx2係氫、C1-C3烷基、或未取代的環丙基；Y係(CH2)m、-CH=CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH=CH-、或-(CH2)q-CH=CH-(CH2)r-；其中0個、1個、2個、或3個CH2基團各自獨立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya、或S(O)2替代；m係2、3、4、或5；n係1、2、或3；p係1、2、或3；q係1或2；並且r係1或2；其中q和r的總和係2或3； Rya，在每次出現時，獨立地是氫、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、和C1-C6鹵代烷基視需要被獨立地選自下組的1個或2個取代基取代，該組由以下組成：側氧基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)、和-S(O)2-G1；並且Ryb係C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、和C1-C6鹵代烷基視需要被獨立地選自下組的1個或2個取代基取代，該組由以下組成：側氧基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)、和-S(O)2-G1；或Rya和Ryb與它們所附接的碳原子一起形成C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、或4-7員單環雜環；其中該C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、和4-7員單環雜環各自視需要被1個-ORm和0個、1個、2個、或3個獨立地選擇的Rs基團取代；Ryd、Rye、Ryf、和Ryg，在每次出現時，各自獨立地是氫、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C1-C6烷基和該C1-C6鹵代烷基視需要被選自下組的一個取代基取代，該組由以下組成：G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh、和-N(Ryi)(Ryk)；G1，在每次出現時，係哌基、哌啶基、吡咯啶基、硫代啉基、四氫哌喃基、啉基、或氧雜環丁烷基；其中每個G1視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、或3個取代基取代，該組由以下組成：G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、和Rs；G2，在每次出現時，係C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、氧雜環丁烷基、或啉基；其中每個G2視需要被1個獨立地選擇的Rt基團取代；R2獨立地是氫、鹵素、CH3、或CN；R4a，在每次出現時，獨立地是氫、鹵素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、GA、C1-C4烷基-GA、或C1-C4烷基-O-GA；其中每個GA獨 立地是C6-C10芳基、C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、或4-7員雜環；其中每個GA視需要被1個、2個、或3個Ru基團取代；R5獨立地是氫、鹵素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自視需要被一個-ORm或G3取代；G3，在每次出現時，獨立地是C6-C10芳基、5-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、或2-氧雜螺[3.3]庚烷基；其中每個G3視需要被1個、2個、或3個Rv基團取代；A7係N或CR7；A8係N或CR8；A15係N或CR15；R7、R12和R16各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR7a、-SR7a、或-N(R7b)(R7c)；R8、R13、R14、和R15各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)、或C3-C4單環環烷基；其中該C3-C4單環環烷基視需要被獨立地選自下組的一個或兩個取代基取代，該組由以下組成：鹵素、C1-C3烷基、和C1-C3鹵代烷基；或R8和R13各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)、或C3-C4單環環烷基；其中該C3-C4單環環烷基視需要被獨立地選自下組的一個或兩個取代基取代，該組由以下組成：鹵素、C1-C3烷基、和C1-C3鹵代烷基；並且R14和R15與它們所附接的碳原子一起形成選自下組的單環，該組由以下組成：苯、環丁烷、環戊烷、和吡啶；其中該單環視需要被獨立地選自下組的1個、2個、或3個取代基取代，該組由以下組成：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、和-N(R8b)(R8c)； R9係-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、 ；或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷基)； R10A和R10B各自獨立地是氫、C1-C3烷基、或C1-C3鹵代烷基；或R10A和R10B與它們所附接的碳原子一起形成環丙基；其中該環丙基視需要被獨立地選自下組的一個或兩個取代基取代，該組由以下組成：鹵素和CH3；W係-CH=CH-、C1-C4烷基、-O-CHF-、-L1-CH2-、或-CH2-L1-；其中L1，在每次出現時，獨立地是O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)、或N(C1-C3烷基)；R11係C6-C10芳基、或5-11員雜芳基；其中每個R11視需要被1個、2個、或3個獨立地選擇的Rw基團取代；Rw，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、-CN、NO2、-OR11a、-SR11b、-S(O)2R11b、-S(O)2N(R11c)2、-C(O)R11a、-C(O)N(R11c)2、-N(R11c)2、-N(R11c)C(O)R11b、-N(R11c)S(O)2R11b、-N(R11c)C(O)O(R11b)、-N(R11c)C(O)N(R11c)2、G4、-(C1-C6伸烷基)-OR11a、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-SR11a、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2R11b、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)R11a、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)C(O)R11b、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)S(O)2R11b、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)C(O)O(R11b)、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)C(O)N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-CN、或-(C1-C6伸烷基)-G4；R11a和R11c，在每次出現時，各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、G4、-(C2-C6伸烷基)-OR11d、-(C2-C6伸烷基)-N(R11e)2、或-(C2-C6伸烷基)-G4；R11b，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、G4、-(C2-C6伸烷基)-OR11d、-(C2-C6伸烷基)-N(R11e)2、或-(C2-C6伸烷基)-G4； G4，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、啉基、2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷基、哌基、哌啶基、氮雜環丁烷基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、二氫吡咯基、或吡咯啶基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、-(C1-C6伸烷基)-G5、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)、或S(O)2；s係0或1；G5，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、或哌；其中每個G5視需要被1個獨立地選擇的-ORm或Rz基團取代；Rs、Rt、Ru、Rv、Ry、和Rz，在每次出現時，各自獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、-CN、側氧基、NO2、P(O)(Rk)2、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-ORj、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-SRj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2、或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rm係氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-(C2-C6伸烷基)-ORj、或-(C2-C6伸烷基)-N(Rj)2； Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e、和Rj，在每次出現時，各自獨立地是氫、C1-C6烷基、-(C1-C6伸烷基)-ORk、或C1-C6鹵代烷基；並且Rk，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基。
在實施方式中，本揭露提供了治療或預防障礙的方法，所述障礙適合於藉由抑制MCL-1進行治療或預防。此類方法包括單獨地或與藥學上可接受的載體組合地向受試者給予治療有效量的具有式(I)之化合物。
在實施方式中，該等方法中的一些涉及治療或預防癌症。也就是說，在實施方式中，本揭露提供了用於治療或預防癌症之方法，其中此類方法包括單獨地或與藥學上可接受的載體組合地向受試者給予治療有效量的具有式(I)之化合物。
在實施方式中，本揭露涉及用於在受試者中治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，該癌症係多發性骨髓瘤。在某些實施方式中，該等方法進一步包括給予治療有效量的至少一種另外的治療劑。
在實施方式中，本揭露提供了單獨地或與至少一種另外的治療劑組合的、具有式(I)之化合物在製造用於治療或預防本文揭露的病症和障礙的藥物中的用途，其中有或沒有藥學上可接受的載體。
還提供了單獨地或與至少一種另外的治療劑組合的、包含具有式(I)之化合物或藥學上可接受的鹽的藥物組成物。
在實施方式中，本揭露提供了具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽， 其中A2、A3、A4、A6、A7、A8、A15、RA、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R16、W、X、和Y係以上發明內容和以下具體實施方式中所定義的。另外，含有此類化合物的組成物以及使用此類化合物和組成物治療病症和障礙的方法也包括在內。
本文包括的化合物可以含有在任何取代基或本文的式中出現一次以上的一個或多個變量。每次出現時，變量的定義獨立於另一次出現時的定義。此外，僅當取代基的組合產生穩定化合物時才可允許此類組合。穩定化合物係可以從反應混合物中分離的化合物。
定義
值得注意的是，除非上下文另外清楚地說明，否則如在本說明書和所要求的申請專利範圍中所使用的，單數形式“一個”、“一種”和“該”包括複數指示物。因此，例如，提及“一種化合物”包括單一化合物以及相同或不同的化合物中的一種或多種，提及“一種藥學上可接受的載體”意指單一的藥學上可接受的載體以及藥學上可接受的載體中的一種或多種等。
如在本說明書和隨附申請專利範圍中所使用的，下列術語具有所示含義，除非規定與此相反： 如本文使用的術語“烯基”意指含有從2至10個碳並含有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。術語“C2-C6烯基”、和“C2-C4烯基”意指分別含有2-6個碳原子和2-4個碳原子的烯基基團。烯基的非限制性實例包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、和5-己烯基。除非另有說明，否則本文使用的術語“烯基”、“C2-C6烯基”、和“C2-C4烯基”係未取代的。
如本文使用的術語“烷基”意指飽和的直鏈或支鏈烴鏈基團。在一些情況下，烷基部分中的碳原子數由前綴“Cx-Cy表示，其中x係取代基中碳原子數的最小值，並且y係最大值。因此，例如，“C1-C6烷基”意指含有從1至6個碳原子的烷基取代基，“C1-C4烷基”意指含有從1至4個碳原子的烷基取代基，並且“C1-C3烷基”意指含有從1至3個碳原子的烷基取代基。烷基的代表性實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級-丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、和1,2,2-三甲基丙基。除非另外指明，本文所用的術語“烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C4烷基”、和“C1-C3烷基”係未取代的。
術語“烷撐(alkylene)”或“伸烷基(alkylenyl)”係指衍生自直鏈或支鏈飽和烴鏈的二價基團，例如具有1-10個碳原子或具有1-6個碳原子(C1-C6伸烷基)或具有1-4個碳原子(C1-C4伸烷基)或具有1至3個碳原子(C1-C3伸烷基)或具有2至6個碳原子(C2-C6伸烷基)。伸烷基的實例包括但不限於：-CH2-、-CH2CH2-、-C((CH3)2)-CH2CH2CH2-、-C((CH3)2)-CH2CH2、-CH2CH2CH2CH2-、和-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文使用的術語“C2-C6炔基”、和“C2-C4炔基”意指分別含有從2至6個碳原子和從2至4個碳原子、並含有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基團。C2-C6炔基、和C2-C4炔基的代表性實例包括但不限於：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、和1-丁炔基。除非另有說明，否則本文使用的術語“炔基”、“C2-C6炔基”、和“C2-C4炔基”係未取代的。
除非另有說明，否則如本文使用的術語“C6-C10芳基”意指苯基或二環芳基。二環芳基係萘基、或與C3-C6單環環烷基稠合的苯基、或與C4-C6單環環烯基稠合的苯基。芳基基團的非限制性實例包括二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基、和四氫萘基。
如本文所用的術語“C3-C11環烷基”意指含有3-11個碳原子、零個雜原子和零個雙鍵的烴環基團。C3-C11環烷基基團可以是單一環(單環)或具有兩個或更多個環(多環或雙環的)。單環環烷基基團典型地含有從3至8個碳環原子(C3-C8單環環烷基)或3至7個碳環原子(C3-C7單環環烷基)，並且甚至更典型地3-6個碳環原子(C3-C6單環環烷基)。單環環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、和環辛基。多環環烷基基團含有兩個或更多個環，並且雙環環烷基含有兩個環。在某些實施方式中，多環環烷基基團含有2或3個環。多環和雙環環烷基基團內的環可以是橋連、稠合或螺旋取向的，或其組合。在螺環環烷基中，兩個不同環共有一個原子。螺環環烷基的實例係螺[4.5]癸烷。在橋連環烷基中，環共用至少兩個不相鄰的原子。橋連環烷基的實例包括但不限於：雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[3.2.1]辛烷基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.2]壬基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、三環[3.3.1.03,7]壬基(八氫-2,5-甲醇並環戊二烯基或降金剛烷基(noradamantyl))、三環[3.3.1.13,7]癸基(金剛烷基)、和三環[4.3.1.13,8]十一 烷基(高金剛烷基(homoadamantyl))。在稠環環烷基中，環共用一個共同的鍵。稠環環烷基的實例包括但不限於萘烷(十氫萘基)。
如本文使用的術語“C3-C7單環環烷基”意指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、和環庚基。
如本文使用的術語“C4-C11環烯基”係指單環或二環烴環基團。單環環烯基具有四個、五個、六個、七個或八個碳原子和零個雜原子。四員環系統具有一個雙鍵，五員或六員環系統具有一個或兩個雙鍵，七員或八元環系統具有一個、兩個或三個雙鍵。單環環烯基基團的代表性實例包括但不限於：環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基和環辛烯基。二環環烯基係與單環環烷基基團稠合的單環環烯基、或與單環環烯基基團稠合的單環環烯基。單環和二環環烯基環可以含有一個或兩個伸烷基橋，每個伸烷基橋由一個、兩個、或三個碳原子組成，並且各自連接環系統的兩個不相鄰碳原子。二環環烯基基團的代表性實例包括但不限於：4,5,6,7-四氫-3aH-茚、八氫萘基、和1,6-二氫-並環戊二烯。除非另有說明，否則單環和二環環烯基(包括示例性環)視需要被取代。單環環烯基和二環環烯基藉由環系統內所含的任何可取代的原子附接至母體分子部分。
如本文使用的術語“C3-C6單環環烷基”意指環丙基、環丁基、環戊基、和環己基。
如本文使用的術語“C3-C4單環環烷基”意指環丙基和環丁基。
如本文使用的術語“C4-C6單環環烯基”意指環丁烯基、環戊烯基、和環己烯基。
如本文使用的術語“鹵代”或“鹵素”意指Cl、Br、I、和F。
如本文使用的術語“鹵代烷基”意指如本文定義的烷基基團，其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子被鹵素代替。術語“C1-C6鹵代 烷基”意指如本文定義的C1-C6烷基基團，其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子被鹵素代替。術語“C1-C4鹵代烷基”意指如本文所定義的C1-C4烷基基團，其中一個、兩個、三個、四個或五個氫原子被鹵素代替。術語“C1-C3鹵代烷基”意指如本文所定義的C1-C3烷基基團，其中一個、兩個、三個、四個或五個氫原子被鹵素代替。鹵代烷基的代表性實例包括但不限於：氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基、和三氟丙基。除非另有說明，否則如本文使用的術語“鹵代烷基”、“C1-C6鹵代烷基”、“C1-C4鹵代烷基”、和“C1-C3鹵代烷基”係未取代的。
如本文所用的術語“5-11員雜芳基”意指單環雜芳基和雙環雜芳基。單環雜芳基係五員或六員烴環，其中至少一個碳環原子被獨立地選自下組的雜原子替代，該組由以下組成：O、N、和S。五員環含有兩個雙鍵。五員環可以具有選自O或S的一個雜原子；或具有一個、兩個、三個、或四個氮原子和視需要的一個氧原子或一個硫原子。六員環含有三個雙鍵和一個、兩個、三個或四個氮原子。單環雜芳基的實例包括但不限於：呋喃基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、1,3-唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基、和三基。二環雜芳基由以下組成：與苯基稠合的單環雜芳基、或與單環C3-C6環烷基稠合的單環雜芳基、或與C4-C6單環環烯基稠合的單環雜芳基、或與單環雜芳基稠合的單環雜芳基、或與4-7員單環雜環稠合的單環雜芳基。二環雜芳基基團的代表性實例包括但不限於，苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并二唑基、酞基、2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基、6,7-二氫-吡唑并[1,5-a]吡-5(4H)-基、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2,4,6,7-四氫 -5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、噻唑[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑[5,4-d]嘧啶-2-基、和5,6,7,8-四氫喹啉-5-基。
如本文使用的術語“4-11員雜環”意指4-11個碳環原子的烴環基團，其中至少一個碳環原子被獨立地選自下組的原子替代，該組由以下組成：O、N、S、P(=O)、和Si。該4-11員雜環可以是單個環(單環)或具有兩個或更多個環(雙環或多環的)。在某些實施方式中，該單環雜環係四員、五員、六員、或七員烴環，其中至少一個碳環原子被獨立地選自下組的原子替代，該組由以下組成：O、N、S、P(=O)、和Si。在某些實施方式中，單環雜環係4-6元烴環，其中至少一個碳環原子被獨立地選自下組的原子替代，該組由以下組成：O、N、S、P(=O)、和Si。四員單環雜環含有零個或一個雙鍵、和被選自下組的原子替代的一個碳環原子，該組由以下組成：O、N、和S。五員單環雜環含有0個或1個雙鍵、和被自下組的原子替代的一個、兩個、或三個碳環原子，該組由以下組成：O、N、S、P(=O)、和Si。五員單環雜環的實例包括在環中含有以下的那些：1個O；1個S；1個N；1個P(=O)；1個Si；2個N；3個N；1個S和1個N；1個S和2個N；1個O和1個N；或1個O和2個N。5員單環雜環基團的非限制性實例包括：1,3-二氧戊環基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、咪唑啶基、唑啶基、咪唑啉基、異唑啶基、異噻唑啶基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、噻唑啉基、和噻唑啶基。六員單環雜環含有零個、一個、或兩個雙鍵，和被選自下組的雜原子替代的一個、兩個或三個碳環原子，該組由以下組成：O、N、S、P(=O)、和Si。六員單環雜環的實例包括在環中含有以下的那些：1個P(=O)；1個Si；1個O；2個O；1個S；2個S；1個N；2個N；3個N；1個S、1個O和1個N；1個S和1個N；1個S和2個N；1個S和1個O；1個S和2個O；1個O和1個N；和1個O和2個N。六員單環雜環的實例包括1,3-烷基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、1,6-二氫嗒基、1,2-二氫嘧啶基、1,6- 二氫嘧啶基、二基、1,4-二噻基(dithianyl)、六氫嘧啶基、啉基、哌基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫噻喃基、硫代啉基、噻基、和三噻基。七員和八員單環雜環含有零個、一個、兩個、或三個雙鍵和被選自下組的雜原子替代的一個、兩個、或三個碳環原子，該組由以下組成：O、N、和S。單環雜環的實例包括但不限於：氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、吖環丙烷基、二氮雜環庚烷基、1,3-二基、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫戊環基、1,3-二噻基、1,6-二氫嗒基、1,2-二氫嘧啶基、1,6-二氫嘧啶基、六氫嘧啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、異二氫吲哚基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異唑啉基、異唑啶基、啉基、二唑啉基、二唑啶基(oxadiazolidinyl)、1,3-烷基、唑啉基、1,3-唑啶基、氧雜環丁烷基、哌基、哌啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、1,2-二氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫代啉基、噻喃基、和三噻基。多環雜環基團含有兩個或更多個環，並且雙環雜環含有兩個環。在某些實施方式中，多環雜環基團含有2或3個環。多環和二環雜環基團內的環係橋連、稠合或螺旋取向的，或其組合。在螺環雜環中，一個原子係兩個不同環所共有的。螺環雜環的非限制性實例包括4,6-二氮雜螺[2.4]庚烷基、6-氮雜螺[3.4]辛烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基、和2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷。在稠環雜環中，環共用一個共同的鍵。稠合二環雜環的的實例係與苯基基團稠合的4-6員單環雜環、或與單環C3-C6環烷基稠合的4-6員單環雜環、或與C4-C6單環環烯基稠合的4-6員單環雜環、或與4-6員單環雜環稠合的4-6員單環雜環。稠合二環雜環的實例包括但不限於：六氫哌喃并[3,4-b][1,4]-1(5H)-基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、六氫-1H-咪唑并[5,1-c][1,4]基、六氫-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑基、六氫環戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-基、和3-氮雜二環[3.1.0]己烷基。在橋連雜環中，環共用至少兩個不相 鄰的原子。此類橋連雜環的實例包括但不限於：氮雜二環[2.2.1]庚基(包括2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、八氫-2,5-環氧并環戊二烯、六氫-1H-1,4-甲橋環戊二烯并[c]呋喃，氮雜-金剛烷(1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)、和氧雜-金剛烷(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)。
如本文使用的術語“4-7員單環雜環”意指如上文定義的四員、五員、六員、或七員單環雜環。
除非另有說明，否則苯基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、和雜環(包括示例性環)視需要被取代；並且藉由環系統內所含的任何可取代的原子附接至母體分子部分。
如本文使用的術語“雜原子”意指氮、氧、和硫。
如本文使用的術語“側氧基”意指=O基團。
術語“放射性標記”意指本發明的化合物，其中至少一個原子係放射性原子或放射性同位素，其中該放射性原子或同位素自發地發射γ射線或高能粒子，例如α粒子或β粒子，或正電子。此類放射性原子的實例包括但不限於：3H(氚)、14C、11C、15O、18F、35S、123I、和125I。
當非氫基團代替一個部分的任何可取代原子的氫基時，該部分被描述為“被取代的”。因此，例如，被取代的雜環部分係其中至少一個非氫基團代替雜環上的氫基團的雜環部分。應該認識到，如果在一個部分上存在一個以上的取代，則每個非氫基團可以相同的或不同的(除非另外指明)。
如果一個部分被描述為“視需要被取代”，則該部分可以是(1)未被取代的或(2)被取代的。如果一個部分被描述為視需要被至多具體數目的非氫基團取代，則該部分可以是(1)未被取代的；或(2)被至多該具體數目的非氫基團取代的或被取代至多該部分上的可取代位置的最大數目，以較低者為准。因此例如，如果一個部分被描述為視需要被至多3個非氫基團取代的雜芳基，那 麼具有少於3個可取代位置的任何雜芳基將視需要被多達僅僅與可取代位置一樣多的非氫基團取代。為了加以說明，四唑基(其僅僅具有一個可取代位置)將視需要被至多一個非氫基團取代。為了進一步加以說明，如果胺基氮被描述為視需要被至多2個非氫基團取代，則一級胺基氮將視需要被至多2個非氫基團取代，而二級胺基氮將視需要低被至多僅僅1個非氫基團取代。
術語“治療”(“treat”、“treating”和“treatment”)係指緩解或消除疾病和/或其伴隨症狀之方法。在某些實施方式中，“治療”(“treat”、“treating”和“treatment”)係指改善至少一個可能不被受試者辨別的物理參數。在又另一個實施方式中，“治療”(“treat”、“treating”和“treatment”)係指在物理方面調節疾病或障礙(例如可感受到的症狀的穩定化)、在生理學方面調節疾病或障礙(例如物理參數的穩定化)或二者。在另一個實施方式中，“治療”(“treat”、“treating”和“treatment”)係指減緩疾病或障礙的進展。
術語“預防”(“prevent”、“preventing”和“prevention”)係指預防疾病和/或其伴隨症狀發作或使受試者免於獲得疾病之方法。如本文中所使用，“預防”(“prevent”、“preventing”和“prevention”)還包括延遲疾病和/或其伴隨症狀的發作並且降低受試者獲得或發生疾病或障礙的風險。
短語“治療有效量”意指一定量的化合物或其藥學上可接受的鹽，當單獨地或與另一治療劑結合給予以用於治療具體受試者或受試者群體時，該量足以在一定程度上預防被治療的病症或障礙的一種或多種症狀的發展或將其減輕。“治療有效量”可根據化合物、疾病及其嚴重性以及待治療的受試者的年齡、體重、健康等情況而變化。例如，在人類或其他哺乳動物中，治療有效量可以實驗方式在實驗室或臨床環境中確定，或可為根據美國食品藥品 管理局(United States Food and Drug Administration)或同等國外機構的指南針對所治療的具體疾病及受試者所需的量。
術語“受試者”在本文中定義為係指動物，例如哺乳動物，包括但不限於靈長類(例如人)、牛、綿羊、山羊、豬、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在一個實施方式中，受試者係人。術語“人”、“患者”和“受試者”在本文中可互換使用。
化合物
本揭露的化合物具有如上所述通式(I)。
變量基團的具體值如下所述。若適當，這類值可與上文或下文所定義的其他值、定義、申請專利範圍或實施方式中的任一者一起使用。
式(I)
一個實施方式涉及具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽，
其中A2係CR2、A3係N、A4係CR4a、並且A6係C；或A2係CR2、A3係N、A4係O或S、並且A6係C；或A2係CR2、A3係C、A4係O或S、並且A6係C；或A2係N、A3係C、A4係O或S、並且A6係C；或 A2係N、A3係C、A4係CR4a、並且A6係N；RA係氫、CH3、鹵素、CN、CH2F、CHF2、或CF3；X係O、或N(Rx2)；其中Rx2係氫、C1-C3烷基、或未取代的環丙基；Y係(CH2)m、-CH=CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH=CH-、或-(CH2)q-CH=CH-(CH2)r-；其中0個、1個、2個、或3個CH2基團各自獨立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya、或S(O)2替代；m係2、3、4、或5；n係1、2、或3；p係1、2、或3；q係1或2；並且r係1或2；其中q和r的總和係2或3；Rya，在每次出現時，獨立地是氫、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、和C1-C6鹵代烷基視需要被獨立地選自下組的1個或2個取代基取代，該組由以下組成：側氧基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)、和-S(O)2-G1；並且Ryb係C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、和C1-C6鹵代烷基視需要被獨立地選自下組的1個或2個取代基取代，該組由以下組成：側氧基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)、和-S(O)2-G1；或Rya和Ryb與它們所附接的碳原子一起形成C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、或4-7員單環雜環；其中該C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、和4-7員單環雜環各自視需要被1個-ORm和0個、1個、2個、或3個獨立地選擇的Rs基團取代； Ryd、Rye、Ryf、和Ryg，在每次出現時，各自獨立地是氫、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C1-C6烷基和該C1-C6鹵代烷基視需要被選自下組的一個取代基取代，該組由以下組成：G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh、和-N(Ryi)(Ryk)；G1，在每次出現時，係哌基、哌啶基、吡咯啶基、硫代啉基、四氫哌喃基、啉基、或氧雜環丁烷基；其中每個G1視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、或3個取代基取代，該組由以下組成：G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、和Rs；G2，在每次出現時，係C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、氧雜環丁烷基、或啉基；其中每個G2視需要被1個獨立地選擇的Rt基團取代；R2獨立地是氫、鹵素、CH3、或CN；R4a，在每次出現時，獨立地是氫、鹵素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、GA、C1-C4烷基-GA、或C1-C4烷基-O-GA；其中每個GA獨立地是C6-C10芳基、C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、或4-7員雜環；其中每個GA視需要被1個、2個、或3個Ru基團取代；R5獨立地是氫、鹵素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自視需要被一個-ORm或G3取代；G3，在每次出現時，獨立地是C6-C10芳基、5-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、或2-氧雜螺[3.3]庚烷基；其中每個G3視需要被1個、2個、或3個Rv基團取代；A7係N或CR7；A8係N或CR8；A15係N或CR15；R7、R12和R16各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR7a、-SR7a、或-N(R7b)(R7c)； R8、R13、R14、和R15各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)、或C3-C4單環環烷基；其中該C3-C4單環環烷基視需要被獨立地選自下組的一個或兩個取代基取代，該組由以下組成：鹵素、C1-C3烷基、和C1-C3鹵代烷基；或R8和R13各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)、或C3-C4單環環烷基；其中該C3-C4單環環烷基視需要被獨立地選自下組的一個或兩個取代基取代，該組由以下組成：鹵素、C1-C3烷基、和C1-C3鹵代烷基；並且R14和R15與它們所附接的碳原子一起形成選自下組的單環，該組由以下組成：苯、環丁烷、環戊烷、和吡啶；其中該單環視需要被獨立地選自下組的1個、2個、或3個取代基取代，該組由以下組成：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、和-N(R8b)(R8c)；R9係-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、 ；或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷基)； R10A和R10B各自獨立地是氫、C1-C3烷基、或C1-C3鹵代烷基；或R10A和R10B與它們所附接的碳原子一起形成環丙基；其中該環丙基視需要被獨立地選自下組的一個或兩個取代基取代，該組由以下組成：鹵素和CH3；W係-CH=CH-、C1-C4烷基、-O-CHF-、-L1-CH2-、或-CH2-L1-；其中L1，在每次出現時，獨立地是O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)、或N(C1-C3烷基)；R11係C6-C10芳基、或5-11員雜芳基；其中每個R11視需要被1個、2個、或3個獨立地選擇的Rw基團取代；Rw，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、-CN、NO2、-OR11a、-SR11b、-S(O)2R11b、-S(O)2N(R11c)2、-C(O)R11a、 -C(O)N(R11c)2、-N(R11c)2、-N(R11c)C(O)R11b、-N(R11c)S(O)2R11b、-N(R11c)C(O)O(R11b)、-N(R11c)C(O)N(R11c)2、G4、-(C1-C6伸烷基)-OR11a、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-SR11a、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2R11b、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)R11a、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)C(O)R11b、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)S(O)2R11b、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)C(O)O(R11b)、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)C(O)N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-CN、或-(C1-C6伸烷基)-G4；R11a和R11c，在每次出現時，各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、G4、-(C2-C6伸烷基)-OR11d、-(C2-C6伸烷基)-N(R11e)2、或-(C2-C6伸烷基)-G4；R11b，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、G4、-(C2-C6伸烷基)-OR11d、-(C2-C6伸烷基)-N(R11e)2、或-(C2-C6伸烷基)-G4；G4，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、啉基、2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷基、哌基、哌啶基、氮雜環丁烷基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、二氫吡咯基、或吡咯啶基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、-(C1-C6伸烷基)-G5、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)、或S(O)2；s係0或1；G5，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、或哌；其中每個G5視需要被1個獨立地選擇的-ORm或Rz基團取代； Rs、Rt、Ru、Rv、Ry、和Rz，在每次出現時，各自獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、-CN、側氧基、NO2、P(O)(Rk)2、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-ORj、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-SRj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2、或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rm係氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-(C2-C6伸烷基)-ORj、或-(C2-C6伸烷基)-N(Rj)2；Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e、和Rj，在每次出現時，各自獨立地是氫、C1-C6烷基、-(C1-C6伸烷基)-ORk、或C1-C6鹵代烷基；並且Rk，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基。
在式(I)之一個實施方式中，A2係CR2、A3係N、A4係CR4a、並且A6係C；或A2係CR2、A3係N、A4係O或S、並且A6係C；或A2係N、A3係C、A4係O或S、並且A6係C；或者A2係N、A3係C、A4係CR4a、並且A6係N；或者A2係CR2、A3係C、A4係O或S、並且A6係C。在式(I)之另一個實施方式中，A2係CR2、A3係N、A4係CR4a、並且A6係C。在式(I)之另一個實施方式中，A2係CH、A3係N、A4係CH、並且A6係C。在式(I)之另一個實施方式中，A2係CR2、A3係N、A4係CR4a、A6係C、R2係H、並且R4a係鹵素。在式(I)之另一個實施方式中，A2係CR2、A3係N、A4係CR4a、A6係C、R2係H、並且R4a係Cl。在式(I)之另一個實施方式中，A2係CR2、A3係N、A4係O或S、並且A6係C。在式(I)之另一個實施 方式中，A2係N、A3係C、A4係O、並且A6係C。在式(I)之另一個實施方式中，A2係N、A3係C、A4係S、並且A6係C。在式(I)之另一個實施方式中，A2係N、A3係C、A4係CR4a、並且A6係N。在式(I)之另一個實施方式中，A2係CR2、A3係C、A4係O、並且A6係C。在式(I)之另一個實施方式中，A2係CR2、A3係C、A4係S並且A6係C。
在式(I)之一個實施方式中，RA係氫、CH3、鹵素、CN、CH2F、CHF2、或CF3。在式(I)之另一個實施方式中，RA係氫。
在式(I)之一個實施方式中，X係O、或N(Rx2)；其中Rx2係氫、C1-C3烷基、或未取代的環丙基。在式(I)之另一個實施方式中，X係O。
在式(I)之一個實施方式中，Y係(CH2)m、-CH=CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH=CH-、或-(CH2)q-CH=CH-(CH2)r-；其中0個、1個、2個、或3個CH2基團各自獨立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya、或S(O)2替代；並且m係2、3、4、或5。在式(I)之另一個實施方式中，Y係(CH2)m；其中1個、2個、或3個CH2基團各自獨立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、或NC(O)Rya替代；並且m係3或4。在式(I)之另一個實施方式中，Y係(CH2)m；其中1個CH2基團獨立地被N(Rya)替代；並且m係3。在式(I)之另一個實施方式中，Y係(CH2)m；其中2個CH2基團各自獨立地被O替代，並且1個CH2基團被C(Rya)(Ryb)替代；並且 m係4。在式(I)之另一個實施方式中，Y係或。在式(I)之另一 個實施方式中，Y係或。
在式(I)之一個實施方式中，Rya，在每次出現時，獨立地是氫、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、和C1-C6鹵代烷基視需要被獨立地選自下組的1個或2個取代基取代，該組由以下組成：側氧基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)、和-S(O)2-G1；並且Ryb係C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、和C1-C6鹵代烷基視需要被獨立地選自下組的1個或2個取代基取代，該組由以下組成：側氧基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)、和-S(O)2-G1；或Rya和Ryb與它們所附接的碳原子一起形成C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、或4-7員單環雜環；其中該C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、和4-7員單環雜環各自視需要被1個-ORm和0個、1個、2個、或3個獨立地選擇的Rs基團取代；並且Ryd、Rye、Ryf、和Ryg，在每次出現時，各自獨立地是氫、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C1-C6烷基、和C1-C6鹵代烷基視需要被選自下組的一個取代基取代，該組由以下組成：G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh、和-N(Ryi)(Ryk)。在式(I)之另一個實施方式中，Rya，在每次出現時，獨立地是氫、或C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基視需要被獨立地選自下組的1個或2個取代基取代，該組由以下組成：-N(Ryd)(Rye)、G1、和-ORyf；並且Ryb係C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基視需要被獨立地選自下組的1個或2個取代基取代，該組由以下組成：-N(Ryd)(Rye)、G1、和-ORyf；並且Ryd、Rye、和Ryf，在每次出現時，各自獨立地是氫、或C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基視需要被選自下組的一個取代基取代，該組由以下組成：G1、-ORyh、和SO2Ryh。在式(I)之另一個實施方式中，Rya，在每次出現時，獨立地是氫；並且Ryb係C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基被1個G1取代。
在式(I)之一個實施方式中，G1，在每次出現時，係哌基、哌啶基、吡咯啶基、硫代啉基、四氫哌喃基、啉基、或氧雜環丁烷基；其中 每個G1視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、或3個取代基取代，該組由以下組成：G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、和Rs。在式(I)之另一個實施方式中，G1係視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、或3個取代基取代的哌基，該組由以下組成：G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、和Rs。在式(I)之另一個實施方式中，G1係視需要被1個-ORm和獨立地選自由G2和Rs組成的組的0個、1個、2個、或3個取代基取代的哌基。在式(I)之另一個實施方式中，G1係被1個Rs取代的哌基。在式(I)之另一個實施方式中，G1係被1個Rs取代的哌基；並且Rs係C1-C6烷基。在式(I)之另一個實施方式中，G1係被1個Rs取代的哌基；並且Rs係CH3。
在式(I)之一個實施方式中，G2，在每次出現時，係C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、氧雜環丁烷基、或啉基；其中每個G2視需要被1個獨立地選擇的Rt基團取代。在式(I)之另一個實施方式中，G2，在每次出現時，係C3-C7單環環烷基。在式(I)之另一個實施方式中，G2，在每次出現時，係啉基。在式(I)之另一個實施方式中，G2，在每次出現時，係氧雜環丁烷基。
在式(I)之一個實施方式中，R2獨立地是氫、鹵素、CH3、或CN。在式(I)之另一個實施方式中，R2獨立地是氫。
在式(I)之一個實施方式中，R4a，在每次出現時，獨立地是氫、鹵素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、GA、C1-C4烷基-GA、或C1-C4烷基-O-GA；其中每個GA獨立地是C6-C10芳基、C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、或4-7員雜環；其中每個GA視需要被1個、2個、或3個Ru基團取代。在式(I)之另一個實施方式中，R4a，在每次出現時，獨立地是鹵素。在式(I)之另一個實施方式中，R4a，在每次出現時，獨立地是氫。
在式(I)之一個實施方式中，R5獨立地是氫、鹵素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各 自視需要被一個G3取代；並且G3，在每次出現時，獨立地是C6-C10芳基、5-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、或2-氧雜螺[3.3]庚烷基；其中每個G3視需要被1個、2個、或3個Rv基團取代。在式(I)之另一個實施方式中，R5獨立地是氫、鹵素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自視需要被一個-ORm或G3取代；G3，在每次出現時，獨立地是C6-C10芳基、5-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、或2-氧雜螺[3.3]庚烷基；其中每個G3視需要被1個、2個、或3個Rv基團取代。在式(I)之另一個實施方式中，R5獨立地是G3；並且G3，在每次出現時，獨立地是C6-C10芳基；其中每個G3視需要被1個Rv基團取代。在式(I)之另一個實施方式中，R5獨立地是G3；並且G3，在每次出現時，獨立地是苯基；其中每個G3視需要被1個Rv基團取代；並且Rv係鹵素。在式(I)之另一個實施方式中，R5獨立地是G3；並且G3，在每次出現時，獨立地是苯基；其中G3視需要被1個Rv基團取代；並且Rv係Cl。
在式(I)之一個實施方式中，A7係N或CR7；A8係N或CR8；並且A15係N或CR15。在式(I)之另一個實施方式中，A7係CR7；A8係CR8；並且A15係CR15。在式(I)之另一個實施方式中，R7、R12和R16各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR7a、-SR7a、或-N(R7b)(R7c)；並且R8、R13、R14、和R15各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)、或C3-C4單環環烷基；其中該C3-C4單環環烷基視需要被獨立地選自下組的一個或兩個取代基取代，該組由以下組成：鹵素、C1-C3烷基、和C1-C3鹵代烷基。在式(I)之另一個實施方式中，R7、R12和R16各自獨立地是氫或C1-C4烷基。在式(I)之另一個實施方式中，R7、R12和R16各自獨立地是氫。在式(I)之另一個實施方式中，A7係CR7；A8係CR8；A15係CR15；R7、R12和R16各自獨立地 是氫、或C1-C4烷基；並且R8、R13、R14、和R15各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、或-OR8a。
在式(I)之一個實施方式中，A8係CR8；A15係CR15；R8與R15相同；並且R13與R14相同。在式(I)之一個實施方式中，A8係CR8；A15係CR15；R8和R15係Cl；並且R13和R14係C1烷基。
在式(I)之一個實施方式中，R8和R13各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)、或C3-C4單環環烷基；其中該C3-C4單環環烷基視需要被獨立地選自下組的一個或兩個取代基取代，該組由以下組成：鹵素、C1-C3烷基、和C1-C3鹵代烷基；並且R14和R15與它們所附接的碳原子一起形成選自下組的單環，該組由以下組成：苯、環丁烷、環戊烷、和吡啶；其中該單環視需要被獨立地選自下組的1個、2個、或3個取代基取代，該組由以下組成：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、和-N(R8b)(R8c)。在式(I)之另一個實施方式中，R8和R13各自獨立地是氫，並且R14和R15與它們所附接的碳原子一起形成苯。
在式(I)之一個實施方式中，R9係-OH、-O-C1-C4烷基、 -O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、；或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷 基)。在式(I)之另一個實施方式中，R9係-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)。在式(I)之 另一個實施方式中，R9係。在式(I)之另一個實施方式中，R9係 -OH。
在式(I)之一個實施方式中，R10A和R10B各自獨立地是氫、C1-C3烷基、或C1-C3鹵代烷基；或R10A和R10B與它們所附接的碳原子一起形成環丙基；其中該環丙基視需要被獨立地選自下組的一個或兩個取代基取代，該組由以下組成：鹵素和CH3。在式(I)之另一個實施方式中，R10A和R10B各自獨立地是氫。
在式(I)之一個實施方式中，RA係氫；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；並且R7、R12和R16各自獨立地是氫。
在式(I)之一個實施方式中，W係-CH=CH-、C1-C4烷基、-O-CHF-、-L1-CH2-、或-CH2-L1-；其中L1，在每次出現時，獨立地是O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)、或N(C1-C3烷基)。在式(I)之另一個實施方式中，W係-O-CHF-、或-L1-CH2-；其中L1，在每次出現時，獨立地是O。在式(I)之另一個實施方式中，W係-L1-CH2-；其中L1，在每次出現時，獨立地是O。
在式(I)之一個實施方式中，R11係C6-C10芳基、或5-11員雜芳基；其中每個R11視需要被1個、2個、或3獨立地選擇的Rw基團取代。在式(I)之另一個實施方式中，R11係C6-C10芳基、或5-11員雜芳基；其中每個R11視需要被1個獨立地選擇的Rw基團取代。在式(I)之另一個實施方式中，W係-O-CH2-，並且R11係視需要被1個、2個、或3個獨立地選擇的Rw基團取代的嘧啶基。在式(I)之另一個實施方式中，W係-O-CH2-；並且R11係視需要被1個、2個、或3個獨立地選擇的Rw基團取代的嘧啶基；並且Rw，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR11a、G4、-(C1-C6伸烷基)-OR11a、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2R11b、或-(C1-C6伸烷基)-G4。
在式(I)之一個實施方式中，R11a和R11c，在每次出現時，各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、G4、-(C2-C6伸烷基)-OR11d、-(C2-C6伸烷基)-N(R11e)2、或-(C2-C6伸烷基)-G4；並且R11b，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、G4、-(C2-C6伸烷基)-OR11d、-(C2-C6伸烷基)-N(R11e)2、或-(C2-C6伸烷基)-G4。在式(I)之另一個實施方式中，R11a和 R11c，在每次出現時，各自獨立地是C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、或-(C2-C6伸烷基)-G4；並且R11b，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基。
在式(I)之一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、啉基、2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷基、哌啶基、氮雜環丁烷基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、二氫吡咯基、或吡咯啶基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、-(C1-C6伸烷基)-G5、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；並且L2係O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)、或S(O)2；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、啉基、2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷基、哌基、哌啶基、氮雜環丁烷基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、或吡咯啶基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O或C(O)O；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是苯基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O或C(O)O；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是單環雜芳基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O或C(O)O；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是C3-C11環烷基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地 選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O或C(O)O；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是C4-C11環烯基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O或C(O)O；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是氧雜環丁烷基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O或C(O)O；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是四氫呋喃基、四氫哌喃基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O或C(O)O；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，係啉基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O或C(O)O；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O或C(O)O；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O或C(O)O；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成： G5、Ry、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O或C(O)O；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是哌基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O或C(O)O；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是哌啶基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O或C(O)O；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是氮雜環丁烷基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O或C(O)O；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是二氫哌喃基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O或C(O)O；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是四氫吡啶基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O或C(O)O；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是吡咯啶基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O或C(O)O；並且s係0或1。在式(I)之另一個實施方式中，G4，在每次出現時，獨立地是視需要被1個-OCH3取代的苯基。
在式(I)之一個實施方式中，G5，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、或哌；其中每個G5視需要被1個獨立地選擇的-ORm或Rz基團取代。在式(I)之另一個實施方式中，G5，在 每次出現時，獨立地是苯基、C3-C7單環環烷基、或哌；其中每個G5視需要被1個獨立地選擇的Rz基團取代。在式(I)之另一個實施方式中，G5，在每次出現時，獨立地是視需要被1個獨立地選擇的Rz基團取代的苯基。在式(I)之另一個實施方式中，G5，在每次出現時，獨立地是視需要被1個獨立地選擇的Rz基團取代的C3-C7單環環烷基。在式(I)之另一個實施方式中，G5，在每次出現時，獨立地是視需要被1個獨立地選擇的Rz基團取代的哌。
在式(I)之一個實施方式中，Rs、Rt、Ru、Rv、Ry、和Rz，在每次出現時，各自獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、-CN、側氧基、NO2、P(O)(Rk)2、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-ORj、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-SRj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2、或-(C1-C6伸烷基)-CN。在式(I)之另一個實施方式中，Rs、Rv、Ry、和Rz，在每次出現時，各自獨立地是C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、-CN、側氧基、P(O)(Rk)2、-SRj、-S(O)2Rk、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-ORj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rj)2、或-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)2。
在式(I)之一個實施方式中，Rm係氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-(C2-C6伸烷基)-ORj、或-(C2-C6伸烷基)-N(Rj)2。在式(I)之另一個實施方式中，Rm係氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、或-(C2-C6伸烷基)-ORj。
在式(I)之一個實施方式中，Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e、和Rj，在每次出現時，各自獨立地是氫、C1-C6烷基、-(C1-C6 伸烷基)-ORk、或C1-C6鹵代烷基；並且Rk，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基。在式(I)之另一個實施方式中，Ryh和Rj，在每次出現時，各自獨立地是氫、C1-C6烷基、-(C1-C6伸烷基)-ORk、或C1-C6鹵代烷基；並且Rk，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基。
在式(I)之一個實施方式中，A2係CH；A3係N；A4係CH；A6係C；RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；並且R7、R12和R16各自獨立地是氫。
在式(I)之一個實施方式中，A2係N；A3係C；A4係O；A6係C；RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；並且R7、R12和R16各自獨立地是氫。
在式(I)之一個實施方式中，A2係N；A3係C；A4係S；A6係C；RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；並且R7、R12和R16各自獨立地是氫。
在式(I)之一個實施方式中，A2係N；A3係C；A4係S；A6係C；RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；R7、R12和R16各自獨立地是氫；Y係(CH2)m；其中1個CH2基團獨立地被N(Rya)替代；並且m係3。
在式(I)之一個實施方式中，A2係N； A3係C；A4係S；A6係C；RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；R7、R12和R16各自獨立地是氫；Y係(CH2)m；其中2個CH2基團各自獨立地被O替代，並且1個CH2基團被C(Rya)(Ryb)替代；並且m係4。
在式(I)之一個實施方式中，A2係CH；A3係N；A4係CH；A6係C；RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；R7、R12和R16各自獨立地是氫；Y係(CH2)m；其中1個CH2基團獨立地被N(Rya)替代；m係3；並且G1係被1個Rs取代的哌基。
在式(I)之一個實施方式中，A2係CH；A3係N；A4係CH；A6係C；RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；R7、R12和R16各自獨立地是氫；Y係(CH2)m；其中2個CH2基團各自獨立地被O替代，並且1個CH2基團被C(Rya)(Ryb)替代；m係4；並且G1係被1個Rs取代的哌基。
在式(I)之一個實施方式中，A2係CH；A3係N；A4係CH；A6係C；RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；R7、R12和R16各自獨立地是氫； Y係(CH2)m；其中1個CH2基團獨立地被N(Rya)替代；m係3；G1係被1個Rs取代的哌基；W係-L1-CH2-；並且L1獨立地是O。
在式(I)之一個實施方式中，A2係CH；A3係N；A4係CH；A6係C；RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；R7、R12和R16各自獨立地是氫；Y係(CH2)m；其中2個CH2基團各自獨立地被O替代，並且1個CH2基團被C(Rya)(Ryb)替代；m係4；G1係被1個Rs取代的哌基；W係-L1-CH2-；並且L1獨立地是O。
在式(I)之一個實施方式中，A2係CH；A3係N； A4係CH；A6係C；RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；R7、R12和R16各自獨立地是氫；Y係(CH2)m；其中1個CH2基團獨立地被N(Rya)替代；m係3；G1係被1個Rs取代的哌基；W係-L1-CH2-；L1獨立地是O；W係-O-CH2-，並且R11係視需要被1個、2個、或3個獨立地選擇的Rw基團取代的嘧啶基。
一個實施方式涉及具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中A2係CR2、A3係N、A4係CR4a、並且A6係C；或A2係CR2、A3係C、A4係O或S、並且A6係C；或A2係N、A3係C、A4係O或S、並且A6係C；或A2係N、A3係C、A4係CA4a、並且A6係N；RA係氫；X係O；Y係(CH2)m；其中1個、2個、或3個CH2基團各自獨立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、或C(O)、NC(O)Rya替代； m係3、或4；Rya，在每次出現時，獨立地是氫、或C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基視需要被1個-N(Ryd)(Rye)、G1、或-ORyf取代；並且Ryb係C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基視需要被獨立地選自由-N(Ryd)(Rye)和G1組成的組的1個或2個取代基取代；Ryd、Rye、Ryf、和Ryg，在每次出現時，各自獨立地是氫、或C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基視需要被選自下組的一個取代基取代，該組由以下組成：G1、-ORyh、和SO2Ryh；G1，在每次出現時，係哌基、哌啶基、吡咯啶基、硫代啉基、四氫哌喃基、啉基、或氧雜環丁烷基；其中每個G1視需要被1個-ORm和獨立地選自由G2和Rs組成的組的0個、1個、2個、或3個取代基取代；G2，在每次出現時，係C3-C7單環環烷基、氧雜環丁烷基、或啉基；R2獨立地是氫；R4a，在每次出現時，獨立地是氫、或鹵素；R5獨立地是氫、鹵素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自視需要被一個G3取代；G3，在每次出現時，獨立地是C6-C10芳基、5-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、或氧雜環丁烷基；其中每個G3視需要被1個、2個、或3個Rv基團取代；A7係CR7；A8係CR8；A15係CR15；R7、R12和R16各自獨立地是氫、或C1-C4烷基；R8、R13、R14、和R15各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、或-OR8a；或 R8和R13各自獨立地是氫；並且R14和R15與它們所附接的碳原子一起形成苯； R9係-OH、O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)或； R10A和R10B各自獨立地是氫；W係-O-CHF-或-L1-CH2-；其中L1，在每次出現時，獨立地是O；R11係C6-C10芳基、或5-11員雜芳基；其中每個R11視需要被1個獨立地選擇的Rw基團取代；Rw，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR11a、G4、-(C1-C6伸烷基)-OR11a、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2R11b、或-(C1-C6伸烷基)-G4；R11a和R11c，在每次出現時，各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、或-(C2-C6伸烷基)-G4；R11b，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基；G4，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、啉基、2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷基、哌基、哌啶基、氮雜環丁烷基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、或吡咯啶基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、或3個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O、或C(O)O；s係0或1；G5，在每次出現時，獨立地是苯基或C3-C7單環環烷基；其中每個G5視需要被1個獨立地選擇的Rz基團取代； Rs、Rv、Ry、和Rz，在每次出現時，各自獨立地是C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、-CN、側氧基、P(O)(Rk)2、-SRj、-S(O)2Rk、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-ORj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rj)2、或-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)2；Rm係氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、或-(C2-C6伸烷基)-ORj 2；Ryh和Rj，在每次出現時，各自獨立地是氫、C1-C6烷基、-(C1-C6伸烷基)-ORk、或C1-C6鹵代烷基；並且Rk，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基。
一個實施方式涉及具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中A2係N、A3係C、A4係S、並且A6係C；RA係氫；X係O；Y係(CH2)m；其中3個CH2基團各自獨立地被O、或C(Rya)(Ryb)替代；m係4；Rya，在每次出現時，獨立地是氫；並且Ryb係C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基被G1取代；G1係哌基；其中G1被Rs取代；R5獨立地是G3；G3，在每次出現時，獨立地是C6-C10芳基；其中G3被Rv取代；A7係CR7；A8係CR8；A15係CR15；R7、R12和R16各自獨立地是氫；R8、R13、R14、和R15各自獨立地是鹵素或C1-C4烷基； R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；W係-L1-CH2；其中L1，在每次出現時，獨立地是O；R11係5-11員雜芳基；其中每個R11被Rw取代；Rw，在每次出現時，獨立地是G4；G4，在每次出現時，獨立地是苯基；其中G4被一個-ORm取代；Rs和Rv各自獨立地是C1-C6烷基或鹵素；並且Rm係C1-C6烷基。
具有式(I)之示例性化合物包括但不限於：(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基(etheno)-13,9-(亞甲烯基(metheno))-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(5R)-21-(4-氟苯基)-8-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-13-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-5,6,13,14-四氫-12H-15,20-伸乙烯基-11,7-(亞甲烯基)-4-氧雜-22-硫雜-1,3,13-三氮雜苯并[16,17]環十八碳[1,2,3-cd]茚-5-甲酸；(7R,20S)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-18,19-二甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,20S)-18,19-二氟-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-18-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-側氧基-16-[2-(哌-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氟-1-(4-氟苯基)-19-甲氧基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20R)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-15-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-15-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-15-側氧基-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-15-側氧基-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-15-側氧基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-側氧基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-16-[3-(4-甲基哌-1-基)丙基]-15-側氧基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-16-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(啉-4-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲基(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-15-側氧基-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-(2-甲氧基乙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-15-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-16-側氧基-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-16-側氧基-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(5-甲基-2-側氧基-2H-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基(7S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙 基]-15-側氧基-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯；(5-甲基-2-側氧基-2H-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-15-側氧基-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-{[3-(啉-4-基)氧雜環丁烷-3-基]甲基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[(-4-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-15-[2-(4-乙醯基哌-1-基)乙基]-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]乙基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-N-羥基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲醯胺； (7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-側氧基-16-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基]乙基}-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-側氧基-16-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基]乙基}-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-(3-羥基丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-15,19-二甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,20S)-18-氯-15-[2-(4-環丙基哌-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基]乙基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-乙基18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-[2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-15-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20R)-18-氯-15-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[3-(4-甲基哌-1-基)丙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,21S)-19-氯-16-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-{3-[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]丙基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,21R)-19-氯-16-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{2-[4-(甲烷磺醯基)哌-1-基]乙基}-20-甲基-15-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-側氧基-16-[2-(3-側氧基哌-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-{2-[4-(甲基胺基)哌啶-1-基]乙基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-15-{2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]乙基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基-3-側氧基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；乙基(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-側氧基-16-[2-(哌-1-基)乙基]-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯；(7S,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8-二氫-14H,16H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,15-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-側氧基-16-[2-(哌-1-基)乙基]-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20R)-2,18-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6-氧雜-2a,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-10-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-2,18-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6-氧雜-2a,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[3-(4-甲基哌-1-基)丙醯基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21R)-2,19-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-[(4-{3-[2-(4-甲基哌-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-2-基)甲氧基]-7,8-二氫-14H,16H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,15-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8-二氫-14H,16H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,15-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-22-氯-1-(4-氟苯基)-21-甲基-10-[(2-{3-[2-(4-甲基哌-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫 -14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,21S)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,21S)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-17-[2-(啉-4-基)乙基]-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({4-[2-(甲烷磺醯基)乙基]哌-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(2-甲氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-10-[(2-{(2S)-1-[(苄基氧基)羰基]吡咯啶-2-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(2R)-氧戊環-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(2S*)-氧戊環-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(2S*)-吡咯啶-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-({2-[(3R)-3-甲基啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({(3R)-3-[(甲烷磺醯基)甲基]-4-甲基哌-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({(3R)-3-[(甲烷磺醯基)甲基]哌-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-16-[(1,1-二側氧基-1λ6-硫代啉-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基-3-側氧基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷-9-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,20S)-10-{[2-(二環[1.1.1]戊烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-({2-[(4-甲基-4-基)甲基]嘧啶-4-基}甲氧基)-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-10-({2-[2-(二甲基磷醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基1-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({[2-(甲烷磺醯基)乙基](甲基)胺基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-16-[(二甲基胺基)甲基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-10-{(R)-氟[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R,21S)-19-氯-10-{(S)-氟[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-2,19-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7S,16R,21R)-2,19-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-環丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7S,16R,21S)-19-氯-1-環丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21R)-23-氯-1-環丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R,21S)-19-氯-16-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-({甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺基}甲基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌-1-基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7S,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-16-{[雙(2-甲氧基乙基)胺基]甲基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙 烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-23-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20R)-18-氯-10-{[2-(3-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羥基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-14H-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,17-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7S,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-14H-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,17-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(3R)-氧戊環-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(3S)-氧戊環-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-16-{[(3R)-3,4-二甲基哌-1-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-14H-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,17-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7S,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-14H-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,17-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-10-(苄基氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7S,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19-氯-1-環丁基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-10-({2-[2-(二氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(2R)--2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(2S)--2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,15S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-({2-[(2S)-氧戊環-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-({2-[(2S)--2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-羥基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(羥基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羥基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(羥基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-16-{[(3S)-3,4-二甲基哌-1-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-3,5,21a-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7S,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-3,5,21a-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(3,3,4-三甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{2-甲氧基-5-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(3-羥基丙基)哌-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({4-[(3S)-3-羥基丁基]哌-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙 烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(羥基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-羥基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-3,5,21a-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7S,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-3,5,21a-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[2-(二甲基磷醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-({2-[(2S*)--2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(甲氧基甲基)環丙基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-12,20-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-({2-[(2S*)-氧戊環-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-12,20-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-({2-[(2R*)-氧戊環-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-1-溴-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[4-(二甲基磷醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-({2-[(2R*,5S*)-5-甲基茂烷(oxolan)-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(羥基甲基)環丙基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19-氯-1-環戊基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[4-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(甲氧基甲基)環丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19-氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[6-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-甲氧基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-甲氧基-4-甲基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[6-(1-羥基環己基)吡啶-2-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(1-羥基環己基)吡啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟環己基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-10-({2-[3,3-雙(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸 乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-10-{[2-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-羥基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-羥基-3-(丙烷-2-基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(羥基甲基)環丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(1-甲氧基環丁基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-環丁基嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2-甲氧基乙氧基)環戊基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(1-羥基環戊基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(2-側氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氟呋喃-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-環己基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-甲氧基氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-甲氧基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-(二甲基磷醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-10-{[2-(4-胺甲醯基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-{[2-(4-甲基啉-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫 -18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[2-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(3,3-二氟環丁基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-環戊基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-環丁基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(2-甲氧基乙基)-3-側氧基哌-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四 氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-10-({2-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌啶-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二氟環己基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(3,3-二甲基環丁基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R)-1-溴-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-環丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-乙烯基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(丙-1-烯-2-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-乙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R)-1-(丁-3-烯-1-基)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(嘧啶-5-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-1-(5-甲基呋喃-2-基)-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(嗒-4-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-氟-3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(丙-2-烯-1-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氟硫代苯-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-{[2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；19,23-二氯-10-[(2-{3-[(二甲基胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-1-[3,3-雙(羥基甲基)環丁基]-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R)-19,23-二氯-1-[1-(4-氟苯基)乙烯基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(1,3-噻唑-2-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(2,2-二甲基環丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-環己基-10-({2-[2-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(1,3-唑-2-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-環己基-20,22-二甲基-10-{[2-(4-甲基啉-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[1-(-4-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-碘-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-氰基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(2,2-二氟環丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(甲烷磺醯基)甲基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并-2-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1,20,22-三甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-丙基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氯呋喃-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R,21S)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-5-氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-5-氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-5-氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-羥基-4-甲基戊基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-({2-[(2S)-4-甲基啉-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(吡啶-3-基)甲氧基]環己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-({2-[(2R)-4-甲基啉-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環丁基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸； (7R,16R)-19,23-二氯-1-[(4-氟苯基)甲基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-[(2-{[(2R)-4-甲基啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-[(2-{[(3S)-4-甲基啉-3-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-10-{[2-(4-胺基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{[(2S)-4-環丙基啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫 -18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{[(2S)-4-(2-甲氧基乙基)啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸；以及其藥學上可接受的鹽。
式(II)
一個實施方式涉及具有式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)之化合物、或其藥學上可接受的鹽，
其中A7、A8、A15、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R16、W、X、和Y係如本文式(I)之實施方式中所述的。
具有式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)之示例性化合物包括但不限於：實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、 37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309及其藥學上可接受的鹽。
式(III)
一個實施方式涉及具有式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，
其中A8、A15、R5、R11、R13、R14、W、和Y係如本文式(I)之實施方式中所述的。
具有式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)之示例性化合物包括但不限於：實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、181、182、183、184、185、186、187、188、189、 190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309及其藥學上可接受的鹽。
式(IV)
一個實施方式涉及具有式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，
其中A8、A15、R5、R13、R14、Rw、和Y係如本文式(I)之實施方式中所述的。
一個實施方式涉及具有式(IVa)、(IVb)、(IVc)、和(IVd)之化合物，其中Rw係視需要被一個Ry取代的四氫呋喃基、四氫哌喃基、或苯基。
一個實施方式涉及具有式(IVa)、(IVb)、(IVc)、和(IVd)之化合物，其中Rw係視需要被一個-OCH3取代的四氫呋喃基、四氫哌喃基、或苯基。
一個實施方式涉及具有式(IVa)、(IVb)、(IVc)、和(IVd)之化合物，其中Rw係視需要被一個-OCH3取代的四氫呋喃基、四氫哌喃基、或苯基；並且R5係4-氟苯基或環丙基。
具有式(IVa)、(IVb)、(IVc)、和(IVd)之示例性化合物包括但不限於：實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、199、200、201、202、203、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、248、249、250、251、252、253、 254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、283、284、285、286、287、290、291、292、293、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309及其藥學上可接受的鹽。
式(V)
一個實施方式涉及具有式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)之化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中A8、A15、R5、R13、R14、Rw、和Y係如本文式(I)之實施方式中所述的。
具有式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)之示例性化合物包括但不限於：實例1、3、4、5、6、7、8、10、11、13、15、16、17、18、20、21、22、23、24、25、27、28、29、30、31、32、33、34、35、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、48、50、51、52、54、55、56、57、58、59、60、61、62、64、65、66、67、68、69、71、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、 101、102、103、104、105、107、108、109、113、114、115、118、119、122、123、124、125、130、131、132、133、134、135、139、140、141、143、144、145、146、147、148、149、150、151、153、156、157、158、159、160、161、162、163、169、175、178、180、185、186、189、210、211、及其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及具有式(Va)、(Vb)、(Vc)、和(Vd)之化合物，其中Rw係視需要被一個Ry取代的四氫呋喃基、四氫哌喃基、或苯基。
一個實施方式涉及具有式(Va)、(Vb)、(Vc)、和(Vd)之化合物，其中Rw係視需要被一個-OCH3取代的四氫呋喃基、四氫哌喃基、或苯基。
一個實施方式涉及具有式(Va)、(Vb)、(Vc)、和(Vd)之化合物，其中Rw係視需要被一個-OCH3取代的四氫呋喃基、四氫哌喃基、或苯基；並且R5係4-氟苯基或環丙基。
化合物名稱藉由使用命名法2016.1.1(文件版本N30E41，86668部分)或命名法2017.2.1(文件版本N40E41，96719部分)命名演算法、藉由作為CHEMDRAW® ULTRA v.12.0.2.1076或Professional Version 15.0.0.106的一部分的高級化學開發或結構=名稱(Struct=Name)命名演算法指定。
當由於空間應變或其他貢獻者造成的能量差異產生足夠高的旋轉障礙以允許單個構象異構物的分離時，根據本揭露的化合物可以作為阻轉異構物存在(由圍繞單鍵的受阻旋轉產生)。參見例如，Bringmann,G.等人.，Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds.[軸向手性二芳基化合物的非鏡像選擇性合成]Angew.Chem.,Int.Ed.[應用化學英文國際版]，2005,44：5384-5428。在一些情況下，旋轉的障礙足夠高以使得不同的阻轉異構物可以例如藉由手性固定相上的層析法分開和分離。應當理解，只有當化合物被測定為係純的(至少95%)或主要是(至少80%)一種異構物時，阻轉異構物的立體化 學才包括在化合物名稱中。在沒有注意到化合物的阻轉異構物立體化學的情況下，應當理解，立體化學係未確定的，或者確定其係阻轉異構物的近似相等的混合物。此外，如果化合物名稱與表1中發現的結構之間存在差異，則以表1中所描繪的結構為准。
本揭露的化合物可以作為立體異構物形式存在，其中存在不對稱或手性中心。根據手性碳原子周圍的取代基的組態，該等立體異構物係“R”或“S”。本文中使用的術語“R”和“S”係IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry[IUPAC 1974中的部分E基礎立體化學建議]，於：Pure Appl.Chem.[純粹與應用化學]1976,45：13-30中定義的組態。本揭露考慮各種立體異構物及其混合物，並且該等具體地包括在本揭露的範圍內。立體異構物包括鏡像異構物和非鏡像異構物以及鏡像異構物或非鏡像異構物的混合物。本揭露的化合物的單獨的立體異構物可以從包含不對稱或手性中心的可商購的起始材料經合成製備，或者藉由製備外消旋混合物，然後藉由熟悉該項技術者熟知的拆分的方法經合成製備。該等拆分方法示例為：(1)將鏡像異構物的混合物與手性助劑附接，藉由沈澱或層析分離得到的非鏡像異構物的混合物，並可視需要從輔助劑中釋放光學純的產物，如下中所述：Furniss,Hannaford,Smith，和Tatchell，“Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry[沃格爾的實用有機化學教科書]”，第5版(1989)，Longman Scientific & Technical[朗曼科技公司]，埃塞克斯(Essex)CM20 2JE，英格蘭，或(2)在手性層析柱上直接分離光學鏡像異構物的混合物或(3)分步重結晶方法。應當理解，在手性化合物結構中的特定立體中心處的星號(*)表示在該立體中心處的立體化學組態的任意分配。此外，在這種化合物的名稱中的立體化學描述符之後的星號(*)表示在該立體中心處的立體化學組態的任意分配。
本揭露的化合物可以作為順式或反式異構物存在，其中環上的取代基可以按相對於彼此在環的相同側(順式)或相對於彼此在環的相對側(反式)的方式附接。例如，環丁烷可以按順式或反式組態存在，並且可以單一異構物或順式和反式異構物的混合物存在。本揭露的化合物的單獨的順式或反式異構物可以使用選擇性有機轉化從可商購的起始材料經合成製備，或藉由純化順式和反式異構物的混合物以單一異構物形式製備。此類方法係熟悉該項技術者熟知的，並且可以包括藉由沈澱或層析法分離異構物。
應當理解，本揭露的化合物可以具有互變異構形式以及幾何異構物，並且該等也構成本揭露的一方面。
本揭露包括所有藥學上可接受的同位素標記的具有式(I)之化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子序數但原子質量或質量數不同於在自然界占主導地位的原子質量或質量數的原子代替。適合包括在本揭露的化合物中的同位素的實例包括以下的同位素：氫例如2H和3H，碳例如11C、13C和14C，氯例如36Cl，氟例如18F，碘例如123I和125I，氮例如13N和15N，氧例如15O、17O和18O，磷例如32P，和硫例如35S。某些同位素標記的具有式(I)之化合物，例如摻入放射性同位素的那些，可用於藥物和/或底物組織分佈研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)對於這一目的特別有用，因為它們容易結合並且檢測手段方便。用較重的同位素如氘(即2H)取代可以提供由更大的代謝穩定性引起的某些治療優點，例如增加的體內半衰期和減少的劑量需求，並且因此在一些情況下可較佳的。用正電子發射同位素(如11C、18F、15O和13N)進行取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中使用，以檢查底物受體佔有率。同位素標記的具有式(I)之化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術，或藉由類似於所附實例中所述的那些方法的方法，使用適當的同位素標記的試劑代替先前採用的非標記試劑來製備。
因此，本說明書內的式圖只能表示可能的互變異構形式、幾何異構形式、或立體異構形式之一。應當理解，本揭露涵蓋任一互變異構物、幾何異構物或立體異構物形式及其混合物，且並不僅限於式圖示內利用的任一互變異構物、幾何異構物或立體異構物形式。
示例性的具有式(I)之化合物包括但不限於下表1中所示的化合物。應當理解，當本文中發現的化合物的名稱與表I中的結構之間存在差異時，應以表1中的結構為准。另外，應當理解，在結構中的特定立體中心處的星號(*)表示在該立體中心處的立體化學組態的任意分配。
一個實施方式涉及實例73、和其藥學上可接受的鹽：
即，在實施方式中，具有式(I)之化合物係(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲 基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸，或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及實例116、和其藥學上可接受的鹽：
即，在實施方式中，具有式(I)之化合物係(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸，或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及實例165、和其藥學上可接受的鹽：
即，在實施方式中，具有式(I)之化合物係(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸，或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及實例170、和其藥學上可接受的鹽：
即，在實施方式中，具有式I的化合物係(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-3,5,21a-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸，或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及實例174、和其藥學上可接受的鹽：
即，在實施方式中，具有式(I)之化合物係(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸，或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及實例202、和其藥學上可接受的鹽：
即，在實施方式中，具有式(I)之化合物係(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-甲氧基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸，或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及實例209、和其藥學上可接受的鹽：
即，在實施方式中，具有式(I)之化合物係(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸，或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及實例219、和其藥學上可接受的鹽：
即，在實施方式中，具有式(I)之化合物係(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸，或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及實例234、和其藥學上可接受的鹽：
即，在實施方式中，具有式(I)之化合物係(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-甲氧基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸，或其藥學上可接受的鹽。
一個實施方式涉及實例247、和其藥學上可接受的鹽：
即，在實施方式中，具有式(I)之化合物係(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸，或其藥學上可接受的鹽。
具有式(I)之化合物可以按藥學上可接受的鹽的形式使用。短語“藥學上可接受的鹽”係指在合理的醫學判斷範圍內適用於與人類和低等動物的組織相接觸，而沒有不適當的毒性、刺激、過敏反應等，並且與合理的效益/風險比率相稱的那些鹽。
藥學上可接受的鹽已經描述於S.M.Berge等人，J.Pharmaceutical Sciences[藥物科學雜誌]，1977,66：1-19中。
具有式(I)之化合物可以含有鹼性或酸性官能基或兩者，並且希望時，可以藉由使用適合的酸或鹼而被轉化為藥學上可接受的鹽。可以在最終分離和純化本揭露的化合物過程中原位製備該等鹽。
酸加成鹽的實例包括但不限於：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(異硫化羥酸鹽)、乳酸鹽、 蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmitoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、穀胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽以及十一烷酸鹽。可以用於形成藥學上可接受的酸加成鹽的酸的實例包括下列無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；以及下列有機酸，如乙酸、富馬酸、馬來酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸及檸檬酸。
可以在最終分離和純化本揭露的化合物過程中原位製備鹼加成鹽，藉由含羧酸部分與適合的鹼(如但不限於藥學上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)反應，或與氨水或有機一級、二級或三級胺反應。藥學上可接受的鹽包括但不限於基於鹼金屬或鹼土金屬的陽離子，例如但不限於鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及鋁鹽等，以及無毒季銨及胺陽離子，包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其他可用於形成鹼加成鹽的有機胺的實例包含乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌等。
合成
本文所述的化合物，包括具有通式(I)之化合物和具體實例，可以例如藉由方案1-9中描述的反應途徑製備。除非另有說明，以下方案中使用的變量A2、A3、A4、A6、A7、A8、A15、RA、R5、R9、R10A、R10B、R11、R12、R13、R14、R15、R16、W、X、和Y具有發明內容和具體實施方式中所陳述的含義。
可以在方案和具體實例的描述中使用的縮寫具有下表中列出的含義。
具有式(5)之噻吩并嘧啶中間體的合成描述於方案1中。可以用高碘酸和碘處理具有式(1)之噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(其中RA係如本文所述)，以提供具有式(2)之6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。該反應典型地在升高的溫度(例如從60℃至70℃)下、在溶劑系統(例如但不限於乙酸、硫酸和水)中進行。具有式(3)之4-氯-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶可以藉由用三氯氧化磷處理具有式(2)之6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮而製備。該反應典型地在溶劑(例如但不限於N,N-二甲基苯胺)中、在升高的溫度下進行。具有式(4)之5-溴-4-氯-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶可以藉由在四氟硼酸-二甲醚錯合物存在下用N-溴丁二醯亞胺處理具有式(3)之4-氯-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶來製備。該反應典型地在環境溫度下、在溶劑(例如但不限於乙腈)中進行。可以藉由使具有式(4)之5-溴-4-氯-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶與具有式(6)之硼酸(其中R5係在本文所述的G3)(或等量的硼酸酯)在本文所述的、熟悉該項技術者已知的、或文獻中廣泛可獲得的鈴木偶合條件下反應來製備具有式(5)之化合物。
方案2
具有式(9)之噻吩并嘧啶中間體的合成描述於方案2中。可以用高碘酸和碘處理具有式(1)之噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(其中RA係如本文所述)，以提供具有式(7)之5,6-二碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。該反應典型地在升高的溫度(例如從60℃至100℃)下、在溶劑系統(例如但不限於乙酸、硫酸和水)中進行。可以藉由用三氯氧化磷處理具有式(7)之5,6-二碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮而製備具有式(8)之4-氯-5,6-二碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶。該反應典型地在溶劑(例如但不限於N,N-二甲基苯胺)中、在升高的溫度下進行。可以用三級-丁基氯化鎂處理具有式(8)之4-氯-5,6-二碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶，以提供具有式(9)之化合物。該反應典型地在低溫下、在溶劑(例如但不限於四氫呋喃)中進行。
方案3描述了具有式(13)之呋喃并嘧啶中間體的合成。可以用二異丙基醯胺鋰、然後用碘，在溶劑(例如但不限於四氫呋喃)中處理4-氯呋喃并[2,3-d]嘧啶(10)(其中RA係如本文所述的)，以提供具有式(11)之4-氯-6-碘呋 喃并[2,3-d]嘧啶。該反應典型地藉由首先用二異丙基醯胺鋰在低溫(例如-78℃)下孵育具有式(10)之化合物、然後添加碘、並且隨後升溫至環境溫度來進行。具有式(12)之化合物可以藉由使具有式(11)之4-氯-6-碘呋喃并[2,3-d]嘧啶與具有式(6)之硼酸(或等量的硼酸酯)在本文所述的、熟悉該項技術者已知的、或在文獻中廣泛可獲得的鈴木偶合條件下反應而製備。具有式(12)之化合物可以用N-溴丁二醯亞胺處理，以提供具有式(13)之化合物。該反應典型地在環境溫度下、在溶劑(例如但不限於N,N-二甲基甲醯胺)中進行。
方案4描述了具有式(22)之吡咯并吡中間體的合成，其中RA和R5係如本文所述的。具有式(15)之化合物可以藉由使甲基4-溴-1H-吡咯-2-甲酸酯(14)與具有式(6)之硼酸(或等量的硼酸酯)在本文所述的、熟悉該項技術者已知的、或在文獻中廣泛可獲得的鈴木偶合條件下反應而製備。具有式(15)之化合物可以在的氫氧化銨水溶液的存在下加熱，以提供具有式(16)之化合物。 具有式(17)之化合物可以藉由在鹼(例如但不限於碳酸銫)的存在下用2-溴-1,1-二甲氧基乙烷處理具有式(16)之吡咯而製備。該反應典型地在溶劑(例如但不限於N,N-二甲基甲醯胺)中、在升高的溫度下(在從80℃至90℃的範圍內)進行。具有式(17)之化合物可以在溶劑(例如但不限於二氯甲烷)中用氯化氫處理，以提供具有式(18)之化合物。可以藉由使中間體(18)與三氯氧化磷在鹼(例如但不限於N,N-二異丙基乙基胺)的存在下反應來製備具有式(19)之化合物。該反應典型地在升高的溫度下(例如在從100℃至115℃的範圍內)進行。具有式(19)之化合物可以用N-氯代琥珀醯亞胺在溶劑系統(例如但不限於四氫呋喃)中處理，以提供具有式(20)之化合物。該反應典型地在升高的溫度下進行。具有式(21)之化合物可以藉由使具有式(20)之化合物與N-碘代琥珀醯亞胺在升高的溫度下、在溶劑(例如但不限於N,N-二甲基甲醯胺)中反應而製備。具有式(21)之化合物可以用四甲基氟化銨處理，以提供具有式(22)之化合物。該反應典型地在環境溫度下、在溶劑(例如但不限於N,N-二甲基甲醯胺)中進行。
方案5
方案5描述了具有式(30)之丙酸酯中間體的合成。可以用三級-丁基氯二甲基甲矽烷處理2,5-二羥基苯甲醛(23)，以提供單矽烷化的中間體(24)。該反應典型地在環境溫度下、在鹼(例如但不限於咪唑)的存在下、在溶劑(例如但不限於二氯甲烷)中進行。單矽烷化的中間體可以與苄基溴反應，以提供2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯甲醛(25)。該反應典型地在鹼(例如但不限於碳酸鉀)的存在下並在溶劑(例如但不限於丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、或其混合物)中進行。該反應典型地在室溫下開始，然後加熱至升高的溫度。可以用乙基2-乙醯氧基-2-(二乙氧基磷醯基)乙酸酯處理2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯甲醛(25)，以提供(E)/(Z)-乙基2-乙醯氧基-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙烯酸酯(26)。該反應典型地在鹼(例如但不限於碳酸銫)的存在下、在溶劑(例如但不限於四氫呋喃、甲苯、或其混合物)中進行。(E)/(Z)-乙基2-乙醯氧基-3-(2-(苄氧基)-5-((-三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙烯酸酯(26)可以與催化劑(R,R)-Rh EtDuPhos(1,2- 雙[(2R,5R)-2,5-二乙基磷雜環戊烷]苯(1,5-環辛二烯)三氟甲磺酸銠(I))在氫氣氣氛下、在溶劑(例如但不限於甲醇)中反應，以提供(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯(27)。該反應典型地在35℃、在50psi的氫氣下進行。乙基(R)-2-乙醯氧基-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-羥基苯基)丙酸酯(28)可以藉由使(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯(27)在氫解條件(例如在5%鈀碳的存在下)、在50psi的氫氣下、在溶劑(例如但不限於乙醇)中、在升高的溫度(例如但不限於35℃)下反應來提供。乙基(R)-2-乙醯氧基-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-羥基苯基)丙酸酯(28)可以與具有式(31)之化合物(其中R11係如本文所述的)在本文所述的、熟悉該項技術者已知的、或在文獻中廣泛可獲得的光延條件下反應，以提供具有式(29)之化合物。具有式(29)之化合物可以用乙醇在鹼(例如但不限於碳酸鉀或乙醇鈉)的存在下處理，以提供具有式(30)之化合物。
方案6描述了具有式(35)之丙酸酯中間體的合成。可以用溴化劑(例如N-溴丁二醯亞胺)處理(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(2-羥基苯基)丙酸酯(32)(其可以使用與方案5中對於具有式(28)之化合物所述的那些方法類似的方法或使用本文所述的方法而製備)，以提供(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-溴-2-羥基苯基)丙 酸酯(33)。該反應典型地在溶劑(例如但不限於四氫呋喃)、在低溫(例如-30℃至0℃)、在升溫至環境溫度之前進行。(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-溴-2-羥基苯基)丙酸酯(33)可以與具有式(31)之化合物(其中R11係如本文所述的)在如本文或文獻中所述的光延條件下反應，以提供具有式(34)之化合物。具有式(34)之化合物可以用乙醇在鹼(例如但不限於碳酸鉀或乙醇鈉)的存在下、在環境溫度下處理，以提供具有式(35)之化合物。
方案7
方案7描述了具有式(46)之大環化合物(其係具有式(I)之化合物的代表)的合成。具有式(5)之中間體可以與具有式(36)之化合物(其中A7、R11、R12、R16係如本文所述的並且RE係烷基)在鹼(例如但不限於碳酸銫)的存在下反應，以提供具有式(37)之化合物。該反應典型地在升高的溫度(例如 但不限於65℃)下、在溶劑(例如但不限於三級-丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、或其混合物)中進行。具有式(39)之化合物可以藉由使具有式(37)之化合物與具有式(38)之硼酸酯(或等量的硼酸)在本文或文獻中所述的鈴木偶合條件下反應而製備。可以用四丁基氟化銨在溶劑系統(例如二氯甲烷、四氫呋喃或其混合物)中處理具有式(39)之化合物，以提供具有式(40)之化合物。用鹼(例如但不限於碳酸銫)在溶劑(例如但不限於N,N-二甲基甲醯胺)中處理具有式(40)之化合物將提供具有式(41)之化合物。該反應典型地在升高的溫度下、或更較佳地在環境溫度下進行。具有式(41)之化合物可以使用本文所述的或文獻中可獲得的程序去保護，以給出具有式(42)之化合物。例如，具有式(41)之化合物可以用甲酸在環境溫度下、在溶劑系統(例如但不限於二氯甲烷和甲醇)中處理，以提供具有式(42)之化合物。具有式(42)之化合物可以用對-甲苯磺醯氯在鹼(例如但不限於三乙基胺或DABCO(1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷))的存在下處理，以提供具有式(43)之化合物。該反應典型地在低溫下、在升溫至室溫之前、在溶劑(例如但不限於二氯甲烷)中進行。具有式(43)之化合物可以與具有式(44)之胺親核試劑(其中兩個Rx與它們所附接的氮一起視需要形成雜環)反應，以提供具有式(45)之中間體。該反應典型地在溶劑(例如但不限於N,N-二甲基甲醯胺)中、在環境溫度下、在加熱至35℃至40℃之前進行。具有式(46)之化合物可以藉由用氫氧化鋰處理具有式(45)之化合物而製備。該反應典型地在環境溫度下、在溶劑(例如但不限於四氫呋喃、甲醇、水、或其混合物)中進行。
方案8
方案8描述了具有式(39)之中間體的可替代的合成。具有式(48)之化合物可以藉由使具有式(37)之化合物與具有式(47)之硼酸酯(或等量的硼酸)在本文所述的或文獻中可獲得的鈴木偶合條件下反應而製備。具有式(48)之化合物可以與具有式(49)之化合物在本文所述的或文獻中可獲得的光延條件下反應，以提供具有式(39)之化合物。具有式(39)之化合物可以如方案7中所述或使用本文所述的方法進一步處理，以提供具有式(46)之大環化合物，其係具有式(I)之化合物的代表。
方案9
方案9描述了具有式(56)之化合物的合成。具有式(50)之化合物可以藉由使具有式(9)之化合物與具有式(49)之硼酸酯(或等量的硼酸)在本文所述的或文獻中可獲得的鈴木偶合條件下反應而製備。具有式(50)之化合物可以用強鹼(例如但不限於二異丙基醯胺鋰)處理，然後添加碘，以提供具有式(51)之化合物。該反應典型地在溶劑(例如但不限於四氫呋喃)中、在降低的溫度下、在升溫至環境溫度之前進行。具有式(52)之化合物可以藉由使具有式(51)之化合物與具有式(6)之硼酸酯(或等量的硼酸)在本文所述的或文獻中已知的鈴木偶合條件下反應而製備。具有式(52)之化合物可以用三氯化鋁處理，以提供具有式(53)之化合物。該反應典型地在升高的溫度(例如從60℃至70℃)下、在溶劑(例如但不限於1,2-二氯乙烷)中進行。具有式(53)之化合物可以用具有式(54)之化合物在本文所述的或文獻中可獲得的光延條件下處理，以提供具有式(55)之化合物。具有式(55)之化合物可以與具有式(36)之化合物在鹼(例如但不限於碳酸銫)的存在下反應，以提供具有式(56)之化合物。該反應典型地 在升高的溫度下、在溶劑(例如三級-丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、或其混合物)中進行。具有式(56)之化合物可以如本文隨後的步驟中所述的使用，以提供具有式(I)之化合物。
應該理解，如合成實例部分所示的合成方案和具體實例係說明性的，並且不被視為限制本揭露的範圍，本揭露的範圍如在所附申請專利範圍中所限定。合成方法和具體實例的所有可替代方案、修改和等同物包括在申請專利範圍的範圍內。
每個單獨步驟的最佳反應條件和反應時間可以根據所採用的具體反應物和所用反應物中存在的取代基而變化。在合成實例部分中提供具體程序。能以常規方式處理反應，例如，藉由根據本領域通常已知的方法從殘餘物中除去溶劑並進一步純化，該等方法如但不限於：結晶、蒸餾、提取、研磨和層析法。除非另有說明，起始材料和試劑係可商購的，或可由熟悉該項技術者使用化學文獻中所述的方法從可商購的材料來製備。
反應條件的操作、合成路線的試劑和順序、可能與反應條件不相容的任何化學官能基的保護以及該方法的反應順序中適當點的去保護包括在本揭露的範圍內。適合的保護基團和用於使用這類適合的保護基團對不同的取代基進行保護和去保護的方法係熟悉該項技術者熟知的；其實例可以發現於T.Greene和P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團](第3版),John Wiley & Sons[約翰&威利父子公司]，紐約州(1999)，其藉由引用以其全文併入本文。本揭露的化合物的合成可以藉由與上述合成方案和具體實例中描述的那些方法類似的方法來完成。
起始材料(如果不可商購的話)可以藉由選自以下的程序進行製備：標準有機化學技術，與合成已知的、結構上相似的化合物類同的技術，或與以上所述方案或在合成實例部分中所述的程序類同的技術。
當需要化合物的光學活性形式時，它可以藉由使用光學活性的起始材料(例如藉由適合的反應步驟的不對稱誘導而製備的)進行本文所述的程序之一、或藉由使用標準程序(如層析分離、重結晶或酶拆分)拆分該化合物或中間體的立體異構物的混合物來獲得。
類似地，當需要化合物的純幾何異構物時，可以藉由使用純幾何異構物作為起始材料進行上述程序之一，或者藉由使用標準程序如層析分離拆分化合物或中間體的幾何異構物的混合物來製備。
藥物組成物
當用作藥物時，本揭露的化合物能以藥物組成物的形式給予。一個實施方式涉及藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的、與藥學上可接受的載體組合的、根據申請專利範圍第1項所述的、具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。短語“藥物組成物”係指適於給予，以用於醫學或獸醫學用途的組成物。
如本文中使用的術語“藥學上可接受的載體”意指無毒、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、封裝材料或配製助劑。
使用方法
可以向患有與MCL-1過表現或上調相關的障礙或病症的受試者給予具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽、和包含具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。術語“給予”係指使化合物與受試者接觸的方法。取決於障礙或病症的性質，可以使用具有式(I)之化合物預防性地、急性地和慢性地治療與MCL-1過表現或上調相關的障礙或病症。典型地，在該等方法的每種方法中宿主或受試者係人類，儘管其他哺乳動物也可以受益於具有式(I)之化合物的給予。
在實施方式中，本揭露提供了治療患有癌症的受試者的方法，其中該方法包括向受試者給予治療有效量的具有式(I)之化合物或其實施方式的步驟，其中有或沒有藥學上可接受的載體。在實施方式中，癌症係MCL-1介導的障礙或病症。“MCL-1介導的障礙或病症”的特徵在於MCL-1參與障礙或病症的一種或多種症狀或疾病標誌的起始和/或表現、維持、嚴重性或進展。在實施方式中，本揭露提供了用於治療多發性骨髓瘤之方法。該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的具有式(I)之化合物或其較佳實施方式的步驟，其中有或沒有藥學上可接受的載體。
在實施方式中，本揭露提供了用於在醫學中使用的本揭露的化合物、或包含本揭露的化合物的藥物組成物。在實施方式中，本揭露提供了用於對如上文所述的疾病和障礙進行治療的本揭露的化合物、或包含本揭露的化合物的藥物組成物。
一個實施方式涉及根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中之用途。該藥物視需要可以包含至少一種另外的治療劑。在一些實施方式中，該藥物用於治療如上文所述的疾病和障礙。
本揭露還涉及根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療如上文所述的疾病和障礙的藥物中之用途。該藥物視需要可以包含至少一種另外的治療劑。
具有式(I)之化合物可作為唯一的活性劑給予，或者可與其他治療劑(包括其他化合物)共給予，該等其他治療劑顯示出相同或相似的治療活性並且確定對於這種組合給予係安全和有效的。術語“共給予”意指以單一藥物組成物或分離的藥物組成物向受試者給予兩種或更多種不同的治療劑或治療(例如，放射治療)。因此，共給予涉及同時給予包含兩種或更多種不同治療 試劑的單一藥物組成物或在相同或不同時間向同一受試者給予兩種或更多種不同組成物。
【實例】
以下實例可以用於說明性目的並且不應被視為限制本揭露的範圍。
除非另有說明，否則所有試劑均為商業級，並且不經進一步純化按原樣使用。對於在惰性氣氛下進行的反應，使用市售無水溶劑。除非另外指明，所有其他情況下都使用試劑級溶劑。1H NMR光譜的化學位移(δ)以相對於為內標的四甲基矽烷(δ 0.00)或適當的殘留溶劑峰(即CHCl3(δ 7.27))的百萬分率(ppm)來報告。以單峰(s)、雙峰(d)、三峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)和寬峰(br)給出多重性。
實例1
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例1A
6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
將乙酸(312mL)、硫酸(9.37mL)和水(63mL)伴隨攪拌進行合併。按順序地添加噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(50g)、高碘酸(37.4g)和碘(75g)，並且混合物輕微吸熱。添加加熱套並將該反應混合物緩慢升溫至60℃。中途，使溫度上升到68℃-69℃。除去加熱套，並藉由自加熱約45分鐘將溫度維持在70℃。LC/MS顯示對應於標題化合物的單峰。將該反應混合物冷卻至室溫。過濾所得懸浮液，並用5：1的乙酸：水(三次)和二乙醚(5x)洗滌以提供標題化合物，其無需進行另外的純化即可用於下一步驟。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.80-12.41(m,1H),8.10(s,1H),7.66(s,1H)。MS(ESI)m/z 277.9(M-H)-。
實例1B
4-氯-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶
將三氯氧化磷(37mL)和N,N-二甲基苯胺(11.5mL)合併、並經幾分鐘添加實例1A(25g)。將反應混合物在約105℃攪拌1.5小時。藉由LC/MS分析等分試樣，這顯示反應混合物完成。將懸浮液冷卻至5℃-10℃、過濾、並用庚烷洗滌。將粗濾餅伴隨快速攪拌倒入冰水中。將混合物攪拌約30分鐘，過濾，並用額外的水(3次)和二乙醚(3次)洗滌。將材料在濾床上乾燥過夜，以提供標題化合物並將其不經另外的純化用於下一步驟。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.89(s,1H),7.95(s,1H)。
實例1C
5-溴-4-氯-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶
將實例1B(20.5g)吸收進乙腈(173mL)中並添加N-溴丁二醯亞胺(13.54g)，然後添加四氟硼酸-二甲醚錯合物(2mL)。邊攪拌該反應混合物邊使溫度緩慢地上升，在30分鐘後達到25.5℃。將反應混合物在室溫攪拌過夜。添加另外的0.4當量的N-溴丁二醯亞胺，然後添加四氟硼酸-二甲醚錯合物(2mL)，並將該反應混合物攪拌另外的5小時。將反應混合物在冰浴中冷卻至約5℃(內部)並過濾。將材料用乙腈洗滌(兩次)並在濾床上乾燥過夜。將標題化合物不經進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.93(s,1H)。
實例1D
5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
在三頸5L圓底燒瓶(其配備有水冷凝器、熱電偶/JKEM、頂置式攪拌器(overhead stirring)和氬氣入口)中合併(三(二亞苄基丙酮)二鈀(0))(7.32g)、二-三級-丁基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(7.47g)、磷酸三鉀(181g)、(4-氟苯基)硼酸(89g)、和實例1C(200g)。將材料用氬氣沖洗40分鐘。將四氫呋喃(1705mL)和水(426mL)合併到3L圓底燒瓶。將內容物用氬氣鼓泡30分鐘。將溶劑混合物藉由插管引入到含有該材料的燒瓶中。觀察到溫度急劇升高到37℃。將溫度設置為64℃(內部)、並將該反應混合物在64℃在輕微的正氬氣流下攪拌過夜(16小時)。將該反應混合物冷卻至38℃、並伴隨攪拌(頂置)添加200mL水。繼續攪拌2小時、並將材料過濾並用水洗滌。從濾液中獲得第二批並與第一批合併。將合併的材料吸收進熱四氫呋喃(2L)中，用20g硫代矽膠和20g炭攪拌30分鐘、並通過矽藻土墊過濾。將濾液濃縮，以提 供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.86(s,1H),7.75-7.58(m,2H),7.22(t,2H)。MS(ESI)m/z 344.8(M+H)+。
實例1E
2-甲氧基苯甲脒鹽酸鹽
向乾燥的12L五-頸燒瓶(配備有機械攪拌器、帶有通向氮氣調節器的管道的氣體入口、帶有通向鼓泡器的管道的氣體入口適配器、和內部溫度探頭(J-KEM控制型))中裝入氯化銨(86g)。將材料在氮氣下與無水甲苯(2L)混合。將混合物在冰/甲醇浴中冷卻至-12.3℃。向混合物中經由套管添加在甲苯(800mL)中的2.0M三甲基鋁。在添加三甲基鋁後，混合物立即開始冒煙並放出氣體。在添加過程中，該反應混合物的溫度升至-0.4℃高，並且該添加總共經歷約60分鐘。添加所有三甲基鋁後，將混合物在20℃攪拌3小時。向混合物中添加作為液體的2-甲氧基苯甲腈(107g)(已經在約45℃的浴中熔化)。添加2-甲氧基苯甲腈後，使用由J-KEM控制的加熱套將反應混合物在90℃加熱過夜。該反應燒瓶裝有韋氏(vigreux)冷凝器。在50%乙酸乙酯/庚烷中的薄層層析法顯示主要的基線產物。將該反應混合物在冰/甲醇浴中冷卻至-8.7℃，並經由另外的漏斗向冷混合物中添加4L的甲醇。該添加釋放氣體並放熱。該反應混合物的溫度達到7.9℃高，並且該添加總共經歷約一小時。添加所有甲醇後，將混合物在20℃攪拌三小時。將該反應混合物經臺式過濾器上的濾紙進行過濾。將收集的材料用另外的甲醇(2L)洗滌。將濾液濃縮。將粗材料與500mL的乙酸乙酯混合。將混合物超音波處理30分鐘，並攪拌另外的30分鐘。將材料過濾並用更多乙酸乙酯洗滌。將收集的材料空氣乾燥一小時，並且然後在高真空下乾燥兩小時，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.23(bs, 2H),7.69(bs,1H),7.63(ddd,1H),7.55(dd,1H),7.25(dd,1H),7.12(td,1H),3.87(s,3H)。MS(DCI)m/z 151.0(M+H)+。
實例1F
4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶
向烘箱乾燥的5L三頸燒瓶(配備有機械攪拌器、通向回流冷凝器的氮氣入口和通向鼓泡器的氮氣出口、以及內部溫度探頭(J-KEM控制型))中裝入實例1E(126.9g)和(E)-4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(177g)。添加無水甲醇(1360mL)。在室溫、在氮氣下、經20分鐘，向混合物中分批添加固體甲醇鈉(257g)。在添加過程中，該反應的溫度從18.6℃升至35.7℃。一旦放熱停止，將該反應混合物加熱至65℃過夜。將該反應混合物冷卻、並濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯(800mL)混合，並小心添加水(1L)。將兩相混合物超音波處理約30分鐘，以溶解所有材料。將各層分離，並將有機層用飽和水性NH4Cl混合物洗滌。將合併的水性萃取物用乙酸乙酯萃取一次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物溶於少量的二氯甲烷(30mL)中並裝載到已經用40%乙酸乙酯/庚烷平衡的3L布氏(Buchner)漏斗中的2.0L二氧化矽塞上。將所希望的產物用40%至50%乙酸乙酯/庚烷洗脫。將含有所希望的產物的級分合併、並濃縮，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.93(d,1H),7.54(dd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.16(dd,1H),7.06(td,1H),5.31(s,1H),3.76(s,3H),3.38(s,6H)。MS(DCI)m/z 261.0(M+H)+。
實例1G
(2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲醇
將實例1F(14.7g)(在二(4M混合物)中的110mL HCl中)以及110mL水的混合物在50℃加熱14小時。將混合物冷卻至0℃、並分批添加研磨的NaOH(17.60g)。使用10% K2CO3水性混合物，將pH調節至8。分批添加NaBH4(4.27g)。將混合物在0℃攪拌45分鐘。將混合物用150mL飽和水性NH4Cl小心地猝滅，並在0℃攪拌30分鐘。將混合物用乙酸乙酯萃取(5 x 150mL)、用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物在30mL乙醇中研磨，以給出第一批標題化合物。將濾液濃縮並將殘餘物經矽膠柱(120g，55%-100%乙酸乙酯庚烷溶液，乾式裝載)純化，以給出第二批標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.84(d,1H),7.49(m,2H),7.44(ddd,1H),7.13(dd,1H),7.04(td,1H),5.65(t,1H),4.60(dd,2H),3.75(s,3H)。MS(DCI)m/z 217.0(M+H)+。
實例1H
乙基2-乙醯氧基-3-(2-(苄基氧基)苯基)丙烯酸酯
在室溫，在氮氣下，向2L三頸圓底燒瓶(配備有內部溫度探頭)中裝入乙基2-乙醯氧基-2-(二乙氧基磷醯基)乙酸酯(86g)和無水四氫呋喃(1L)。向該混合物中一次性添加碳酸銫(100g，307mmol)。將反應混合物攪拌約20分鐘，並一次性添加2-(苄基氧基)苯甲醛(50g)。將漿料在室溫下劇烈攪拌過夜。在10%乙酸乙酯/庚烷中的薄層層析法指示反應完成約60%至70%。再 添加0.5當量的乙基2-乙醯氧基-2-(二乙氧基磷醯基)乙酸酯和碳酸銫，並將反應混合物攪拌過夜。薄層層析法顯示反應混合物完成。將反應混合物在冰浴中冷卻至約0℃，並將反應混合物分批用水(500mL)猝滅。添加水使得反應混合物的溫度保持在10℃以下。將反應混合物用乙酸乙酯(500mL)稀釋，並將混合物攪拌30分鐘。將混合物倒入分液漏斗中，並用乙酸乙酯和水進一步稀釋至總體積為2.6L。分離有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於2：1庚烷/二氯甲烷中，並將其經用100%庚烷平衡的2L矽膠塞純化。用5%至10%乙酸乙酯/庚烷洗脫該材料。合併純級分，並在減壓下除去溶劑，以提供標題化合物。NMR顯示該材料係E和Z異構物的約2：1混合物。1H NMR(501MHz,二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.71(m,2H),7.50-7.25(m,12H),7.20(dd,1H),7.11(dd,0.5H),7.04(m,1H),6.94(m,1H),5.22(s,2H),5.14(s,1H),4.20(q,2H),4.01(q,1H),2.30(s,3H),2.21(s,1.5H),1.24(t,3H),0.99(t,1.5H)。MS(ESI)m/z 340.8(M+H)+。
實例1I
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(2-(苄基氧基)苯基)丙酸酯
將在甲醇(5.0L)中的實例1H(1.0kg)用鼓泡的氬氣脫氣30分鐘，並且然後將其轉移到2加侖Parr不銹鋼反應器中。將反應器用氬氣吹掃30分鐘。此時，添加1,2-雙((2R,5R)-2,5-二乙基磷雜環戊烷)苯(環辛二烯)四氟硼酸銠(I)(17.8g)，並將容器密封並用氬氣進一步吹掃。用氫氣將容器加壓至120psi。將混合物在120psi氫氣下攪拌，不施加外部加熱。70小時後，將反應器排氣並用氬氣吹掃4次。HPLC顯示完全轉化為所希望的產物。將混合物轉移至燒瓶中， 並濃縮溶劑。向殘餘物中添加1：1庚烷/乙酸乙酯，透明材料變為混濁混合物。使燒瓶渦旋，並使泥狀物沈澱出。伴隨渦旋，大部分泥狀物粘附在燒瓶的側面。將材料通過二氧化矽塞(1L)倒入，用1：1庚烷/乙酸乙酯洗脫。濃縮含有標題化合物的濾液，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm7.47(m,2H),7.39(m,2H),7.32(m,1H),7.19(m,2H),6.90(m,2H),5.31(dd,1H),5.12(m,2H),4.13(qq,2H),3.35(dd,1H),3.06(dd,J=13.8,9.2Hz,1H),2.03(s,3H),1.17(t,3H)。MS(ESI)m/z 360.0(M+NH4)+。
實例1J
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(2-羥基苯基)丙酸酯
將在乙醇(4.3L)中的實例1I(896g)添加至在2加侖Parr不銹鋼反應器中的濕5%鈀碳催化劑(399.7g)中。用氬氣吹掃反應器，並在50psi氫氣下，在25℃，以600RPM攪拌混合物12小時。LC/MS顯示對應於標題化合物的單峰。將混合物通過濾紙過濾，並且然後通過0.2微米的聚丙烯膜過濾。濃縮混合物，以產生在靜置過夜後形成沈澱的材料。將沈澱轉移到12L三頸圓底燒瓶(配備有機械攪拌器和溫度探頭(J-KEM控制的))中。將材料在5L(約0.5M)庚烷中混合。將該混合物加熱至約74℃。向熱混合物中添加乙酸異丙酯。將乙酸異丙酯以100mL等分試樣添加，一直至約500mL。材料幾乎都溶解了。將乙酸異丙酯以10mL等分試樣添加，直至形成澄清的混合物。總共使用630mL乙酸異丙酯。將混合物加熱至約80℃，持續約10分鐘。關閉加熱但加熱套保持開啟狀態。將攪拌速度降低。將混合物緩慢冷卻過夜。過濾混合物，並用庚烷洗滌材料，並乾燥幾小時。濃縮濾液，並使用相同條件對殘餘物重複該過程， 以產生另外的標題化合物。將兩批標題化合物合併。使用ChiralPak AD-H柱(4.6mm×250mm，3μM)和5%至50%乙醇/庚烷梯度經15分鐘在Gilson HPLC系統上對合併的材料進行的手性HPLC顯示具有保留時間為8.9分鐘的單峰。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.53(s,1H),7.06(m,2H),6.79(m,1H),6.71(td,1H),5.11(dd,J=8.3,6.0Hz,1H),4.05(q,2H),3.07(dd,1H),2.95(dd,1H),2.00(s,3H),1.09(t,3H)。MS(DCI)m/z 270.0(M+NH4)+。
實例1K
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-溴-2-羥基苯基)丙酸酯
向乾燥的5L三頸夾套燒瓶(配備有機械攪拌器和由Huber Ministat 230冷凍器控制的內部溫度探頭)中裝入實例1J(200g)。在室溫，在氮氣下，向其中添加無水四氫呋喃(3.3L)。使用冷凍器將混合物冷卻至-20.4℃。向冷卻的混合物中添加濃硫酸(4.23mL)。將反應溫度升至-19.8℃。經10分鐘分批添加N-溴代琥珀醯亞胺(143g)。添加過程中將溫度從-20.3℃升至-20.0℃。將反應混合物在-20℃攪拌過夜。LC/MS顯示反應混合物完成約70%。使用冷凍器將反應混合物溫熱至0℃並在0℃攪拌5小時。LC/MS顯示反應混合物完成90%以上。使用冷凍器將反應混合物溫熱至20℃。在20℃一小時後，LC/MS未顯示起始材料和一種主要產物的跡象。使用冷凍器將反應混合物冷卻至0℃。將反應混合物用500mL水猝滅，並將溫度從0℃升至約8℃。將反應混合物用乙酸乙酯(1.0L)稀釋，並將兩相混合物攪拌約20分鐘。將兩相混合物倒入6L分液漏斗中。添加一升水，震盪混合物，並分離各層。用飽和水性NaHCO3混合物和鹽水洗滌有機層。將合併的水層用乙酸乙酯反萃取一次。將合併的有機萃取物用 Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將二氯甲烷(300mL)添加至殘餘物。將混合物超音波處理60分鐘。過濾材料，用最少量的二氯甲烷洗滌，並乾燥1小時，以提供標題化合物。過濾在濾液中形成的材料並用乙酸乙酯洗滌。將兩批材料合併，並在50℃的真空烘箱中乾燥5小時，以提供標題化合物。使用ChiralPak AD-H柱(4.6mm×250mm，3μM)和5%至50%乙醇/庚烷梯度經30分鐘在Gilson HPLC系統上對該材料進行的手性HPLC顯示具有保留時間為10.6分鐘的單峰。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.89(s,1H),7.22(m,2H),6.76(dt,1H),5.11(dd,1H),4.06(qq,2H),3.05(dd,1H),2.97(dd,1H),2.02(s,3H),1.10(t,3H)。MS(ESI)m/z 332.8(M+H)+。
實例1L
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-溴-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
在氮氣下，向2L三頸圓底燒瓶(配備有溫度探頭(J-KEM控制的)和攪拌棒)中裝入實例1K(40g)和實例1G(31.3g)。在室溫下，將材料溶解於無水四氫呋喃(604mL)中，並將反應混合物在冰浴中冷卻至2.3℃。向該混合物中添加三苯基膦(63.4g)。約15分鐘後，一次性添加(E)-N 1,N 1,N 2,N 2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(41.6g)。反應溫度沒有顯著升高(溫度保持在2.5℃)。將該反應混合物在室溫攪拌過夜。在50%乙酸乙酯/庚烷中的薄層層析法顯示起始材料已消耗，並且已形成單一主要產物。將反應混合物通過燒結布氏漏斗過濾，並將收集的材料用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷(150mL)中，並載入到2.2L矽膠上，該矽膠已在3L燒結布氏漏斗中在 30%乙酸乙酯/庚烷中平衡。將標題化合物用30%-60%乙酸乙酯庚烷溶液梯度洗脫。早期級分係純的，但後來的級分被三苯基氧化膦污染。合併純的級分並濃縮以提供標題化合物。合併不純級分並濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷(50mL)中，並使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 750g矽膠柱(用30%-50%乙酸乙酯/庚烷洗脫)在Grace Reveleris® X2 MPLC上純化。將來自該柱的純級分與來自較早柱的純材料合併。將所得材料與二乙醚(50mL)混合。將混合物超音波處理30分鐘並再攪拌10分鐘。過濾材料，用二乙醚洗滌，並乾燥以提供標題化合物。使用ChiralCel OD-H柱(4.6mm×100mm，5μM)和5%至50%甲醇梯度經10分鐘在HP/Aurora系統上對該材料進行的手性SFC顯示具有保留時間為5.0分鐘的單峰。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.94(d,1H),7.55(m,2H),7.45(m,3H),7.16(m,1H),7.06(m,2H),5.27(d,2H),5.18(dd,1H),4.07(q,2H),3.77(s,3H),3.29(dd,1H),3.13(dd,1H),2.02(s,3H),1.10(t,3H)。MS(ESI)m/z 529.1(M+H)+。
實例1M
(R,E)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-(己-1-烯-1-基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向1L三頸圓底燒瓶(配備有攪拌棒和內部溫度探頭(J-KEM控制的))中裝入實例1L(41g)、((E)-己-1-烯-1-基硼酸(19.82g)、乙酸鈀(II)(1.74g)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(SPhos)(4.45g)、和CsF(35.3g)。用隔片密封燒瓶，並伴隨攪拌藉由在材料上吹氮氣將材料鼓泡60分鐘。同時在另外的500mL圓底燒瓶中添加無水1,4-二(620mL)，並 將混合物用氮氣在表面下鼓泡60分鐘。然後將經鼓泡的溶劑藉由套管轉移到具有該材料的燒瓶中，並將反應在室溫下攪拌。溫度從約17.4℃穩定且緩慢升至約33℃。一旦達到高溫，溫度在約5分鐘後開始下降。在室溫下30分鐘後，反應混合物的LC/MS產生對應於所希望產物的單峰。將反應混合物用乙酸乙酯和水稀釋，並將兩相混合物用約3.8g(約3.0當量，基於鈀的莫耳數)的APDTC(吡咯啶二硫代胺基甲酸銨)鈀清除劑攪拌約30分鐘。將混合物與乙酸乙酯洗滌液一起通過矽藻土過濾。將濾液倒入分液漏斗中，並分離各層。將有機層用鹽水洗滌。將合併的水層用乙酸乙酯反萃取一次。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 750g矽膠柱(用30%至40%乙酸乙酯/庚烷洗脫)在Grace Reveleris® X2 MPLC上純化殘餘物。合併含有產物的級分並濃縮溶劑以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.93(d,1H),7.55(m,2H),7.47(ddd,1H),7.25(m,2H),7.16(dd,1H),7.05(m,2H),6.31(m,1H),6.14(dt,1H),5.26(d,2H),5.18(dd,1H),4.07(q,2H),3.77(s,3H),3.28(dd,1H),3.11(dd,1H),2.16(m,2H),2.01(s,3H),1.37(m,4H),1.09(t,3H),0.89(t,3H)。MS(ESI)m/z 533.3(M+H)+。
實例1N
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-甲醯基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向2L三頸圓底燒瓶(配備有攪拌棒和內部溫度探頭(J-KEM控制的))中裝入實例1M(41g)和二乙酸碘苯(57.0g)。添加四氫呋喃(733mL) 和水(36.7mL)。向混合物中添加2,6-二甲基吡啶(22.41mL)，然後添加固體四氧化鋨(249mg)。將反應溫度從19.7℃升至33℃。5分鐘後該混合物的LC/MS顯示，對應於所希望產物的單一產物已經形成。將反應混合物用飽和水性硫代硫酸鈉(500mL)猝滅，並進一步用乙酸乙酯稀釋。將混合物倒入分液漏斗中，並分離各層。用水性硫代硫酸鈉和鹽水洗滌有機層，並將洗滌液與第一硫代硫酸鹽洗滌液合併。將合併的硫代硫酸鹽洗滌液用二氯甲烷反萃取，並將二氯甲烷萃取物與原始有機萃取物合併。然後將合併的有機萃取物用水性硫酸銅混合物(兩次)和鹽水洗滌。將有機萃取物用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 750g矽膠柱(用50%-60%乙酸乙酯/庚烷洗脫)在Grace Reveleris® X2 MPLC上純化殘餘物。合併含有產物的級分並濃縮。將殘餘物溶解在二氯甲烷中，並將混合物載入到500mL塑膠一次性布氏漏斗中的矽膠塞(300mL-乾式裝載)上。將所希望的產物用50%至60%至70%乙酸乙酯/庚烷洗脫。合併純的級分並濃縮以提供標題化合物。使用CHIRALCEL OD-H柱(4.6mm×250mm，5μM)和20%至100%乙醇/庚烷梯度經30分鐘在Gilson HPLC系統上進行的手性HPLC顯示具有保留時間為29.0分鐘的單峰。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.89(s,1H),8.95(d,1H),7.87(dd,1H),7.80(d,1H),7.57(m,2H),7.47(ddd,1H),7.32(d,1H),7.16(dd,1H),7.06(td,1H),5.42(m,2H),5.22(dd,1H),4.07(q,2H),3.77(s,3H),3.38(dd,1H),3.22(dd,1H),2.00(s,3H),1.09(t,3H)。MS(ESI)m/z 479.3(M+H)+。
實例1O
(R)-乙基3-(5-甲醯基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羥基丙酸酯
向500mL圓底燒瓶中裝入實例1N(14.7g)。將材料與無水乙醇(219mL)混合。在室溫下，向混合物中添加在乙醇(0.573mL)中的21%乙醇鈉混合物。將該反應混合物在室溫攪拌3小時。LC/MS顯示對應於所希望產物的單一產物已經形成。將反應混合物用乙酸(0.352mL)猝滅，並進行濃縮。將殘餘物溶解在二氯甲烷中，並載入到500mL塑膠一次性燒結布氏漏斗中的矽膠塞(300mL-乾式裝載)上。將所希望的產物用50%至60%至70%乙酸乙酯/庚烷洗脫。合併含有級分的所希望產物並濃縮以提供標題化合物。使用ChiralCel OD-H柱(4.6mm×250mm，5μM)和10%至100%乙醇/庚烷梯度經20分鐘在Gilson HPLC系統上進行的手性HPLC顯示具有保留時間為19.2分鐘的單峰。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.88(s,1H),8.94(d,1H),7.80(m,2H),7.58(m,2H),7.47(ddd,1H),7.29(d,1H),7.17(dd,1H),7.06(td,1H),5.61(d,1H),5.40(d,2H),4.39(ddd,1H),4.07(q,2H),3.77(s,3H),3.23(dd,1H),2.95(dd,1H),1.12(t,3H)。MS(ESI)m/z 437.2(M+H)+。
實例1P
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-甲醯基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向500mL圓底燒瓶(配備有攪拌棒和溫度探頭(J-KEM控制的))中裝入實例1O(9.2g)和實例1D(7.60g)。添加無水三級-丁醇(162mL)。攪拌混合物以形成漿料。向漿料中添加碳酸銫(27.5g)，並將混合物加熱至 65℃。4小時的加熱後，在50%乙酸乙酯/庚烷中的薄層層析法顯示了一種主要產物，其中沒有起始材料剩餘。將反應混合物倒入飽和水性NH4Cl、鹽水、和水的組合中。將燒瓶用乙酸乙酯沖洗，並將更多的乙酸乙酯添加到水性猝滅物(quench)中。添加甲醇以溶解大部分材料。分離各層，並將水層用10%甲醇/乙酸乙酯再萃取一次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷中，並使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 330g矽膠柱(用50%-70%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫)在Grace Reveleris® X2 MPLC上純化。收集純級分，並用50%-70%乙酸乙酯/二氯甲烷洗滌柱。從洗滌液中收集不純的級分，並將它們合併並濃縮。使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220g矽膠柱(用10%-30%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)在Grace Reveleris® X2 MPLC上純化粗材料。將來自兩個柱的含有產物的級分合併以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.89(s,1H),8.92(d,1H),8.60(s,1H),8.06(d,1H),7.86(dd,1H),7.73(m,2H),7.61(d,1H),7.44(m,4H),7.33(d,1H),7.11(d,1H),6.99(t,1H),5.78(dd,1H),5.42(m,2H),4.17(q,2H),3.75(s,3H),3.66(dd,1H),3.40(m,1H),1.15(t,3H)。MS(ESI)m/z 743.2(M+H)+。
實例1Q
2-(4-溴-2-氯苯基)-1,3-二
向3L、三頸圓底燒瓶(配備有迪安-斯達克分水器和回流冷凝器)中裝入4-溴-2-氯苯甲醛(200g)、甲苯(1519mL)、丙烷-1,3-二醇(110mL)和對-甲苯磺酸一水合物(1.1g)。在迪安-斯達克(Dean-Stark)條件下，將反 應混合物加熱至回流(112℃，內部)，在約2小時內產生18mL水。將反應混合物冷卻至室溫並倒入飽和水性碳酸氫鈉混合物(600mL)和乙酸乙酯(500mL)中。將各層分離，並且將水層用乙酸乙酯(500mL，一次)萃取。將合併的有機物乾燥(無水MgSO4)並伴隨攪拌用炭處理過夜。將混合物通過矽藻土塞過濾，並藉由旋轉蒸發濃縮濾液，以提供標題化合物。將標題化合物在50℃放置在真空烘箱中過夜，並將其不經另外的純化用於下一步驟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.57(d,1H),7.51(d,1H),7.42(dd,1H),5.74(s,1H),4.29-4.19(m,2H),4.05-3.91(m,2H),2.31-2.13(m,1H),1.43(dtt,1H)。
實例1R
2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯基)-1,3-二
將5-頸、5L圓底反應器配備頂置式攪拌器、熱電偶/JKEM、加料漏斗和氮氣入口。在氮氣下用熱風槍乾燥組裝的反應器。在氮氣流下，將N,N-二異丙基胺(138mL)和四氫呋喃(1759mL)添加至反應器中。將混合物冷卻至約-76℃(內部)，並將正丁基鋰(369mL，923mmol)藉由加料漏斗以將溫度保持在低於-68℃所需的速率添加。將混合物在-76℃攪拌45分鐘以產生二異丙基醯胺鋰(LDA)的混合物。將實例1Q(244.08g)的四氫呋喃(500mL)混合物藉由加料漏斗(經45分鐘)以將溫度保持在低於-68℃所需的速率滴加至LDA混合物中。將混合物在-76℃下攪拌2小時。經1小時藉由加料漏斗(高吸熱)滴加碘甲烷(57.7mL)，並且在添加過程中將溫度保持在低於-70℃。使反應混合物緩慢溫熱至室溫並攪拌過夜。早晨，將水和飽和水性氯化銨連同乙酸乙酯(1 L)一起添加。藉由泵分離各層，並將水層用乙酸乙酯萃取(兩次)，將頂層泵入分液漏斗中。將合併的有機物乾燥(無水MgSO4)，通過矽藻土過濾，並藉由旋轉蒸發濃縮，以提供標題化合物。GC-MS顯示11.71分鐘(3%，起始材料)、12.82分鐘(8.2%，+Me)和在12.5分鐘時的產物(88.8%)。將該材料(246g)在550mL異丙醇中漿化。將混合物加熱至約80℃。伴隨攪拌，將混合物緩慢冷卻至室溫。大量的物質形成，並將燒瓶置於冷凍機(-16℃)中。1小時後，使物質破碎並添加400mL冰冷的異丙醇。將混合物漿化並通過紙過濾，用冷的異丙醇快速洗滌。使該物質在濾床上乾燥並放置在真空烘箱中5小時(50℃)以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.50(d,1H),7.41(d,1H),5.77(s,1H),4.25(ddd,2H),4.01(td,2H),2.53(s,3H),2.34-2.13(m,1H),1.44(ddt,1H)。MS(ESI)m/z 308.0(M+NH4)+。
實例1S
2-(3-氯-4-(1,3-二-2-基)-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
在正氮氣流下，向3頸、5L圓底燒瓶(配備有熱電偶/JKEM、乾冰丙酮浴、頂置式攪拌器、氮氣入口和出口以及加料漏斗)中裝入實例1R(100g)和四氫呋喃(1715mL)。將該混合物冷卻至-76℃(內部)並藉由加料漏斗滴加正丁基鋰(151mL，377mmol)，觀察溫度上升5℃-8℃。混合物保持澄清和無色並在-76℃攪拌10分鐘。以將溫度保持在低於-68℃的速率滴加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolane)(84mL)(混合物放熱)。 將混合物在-76℃攪拌約30分鐘，溫熱至室溫，並攪拌3小時。依據薄層層析法(3：1庚烷：乙酸乙酯)，該反應混合物被視為完成。藉由旋轉蒸發濃縮反應混合物。在除去揮發物後，將水浴設置為80℃，並將蒸發器切換到高真空1小時。將水和乙酸乙酯添加至該殘餘物並分離各層。將水層用乙酸乙酯萃取(一次)，並將合併的有機物乾燥(無水MgSO4)、過濾並濃縮。將材料與冰冷的甲醇一起研磨，通過紙過濾，並在濾床和真空烘箱(50℃)上乾燥以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.59(d,1H),7.45(d,1H),5.76(s,1H),4.14(ddd,2H),3.96(td,2H),2.53(s,2H),2.09-1.94(m,1H),1.50-1.39(m,1H),1.31(s,9H)。MS(ESI)m/z 339.3(M+H)+。
實例1T
(R)-乙基2-((5-((1S)-3-氯-4-(1,3-二-2-基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-甲醯基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向500mL圓底燒瓶中裝入實例1P(8.9g，11.97mmol)、實例1S(4.86g)、磷酸鉀(7.62g)、和雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.847g)。密封燒瓶，並伴隨攪拌藉由在材料上吹氮氣將材料鼓泡60分鐘。分別地，在250mL圓底燒瓶中添加四氫呋喃(100mL)和水(25mL)。藉由讓氮氣冒泡通過混合物，伴隨攪拌在表面下讓該混合物鼓泡60分鐘。將經鼓泡的混合物藉由套管轉移到具有該材料的燒瓶中，並將反應混合物在室溫下攪拌過 夜。LC/MS顯示對應於所希望產物的單一產物已經形成。將反應混合物用乙酸乙酯和水稀釋。將吡咯啶二硫代胺基甲酸銨(APDTC，600mg，基於Pd的莫耳數3當量)作為鈀清除劑添加，並將混合物攪拌60分鐘。將混合物倒入分液漏斗中，並分離各層。將有機層用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷中，並使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 330g矽膠柱(用20%-40%的(在乙酸乙酯中的25%乙醇)/庚烷洗脫)在Grace Reveleris® X2 MPLC上純化。合併含有所希望產物的級分並濃縮以提供標題化合物。1H NMR顯示阻轉異構物為8：1比率。HP安捷倫公司(Agilent)儀器(使用賽默科技公司(Thermo Scientific)HPLC柱(Hypersil Gold AQ，3.0um，150 X 4.6mm))上的該材料的分析型HPLC以及三氟乙酸緩衝液中的運行從10%至90%乙腈的30分鐘梯度顯示主要的阻轉異構物為該材料的82%，其保留時間為20.2分鐘，並且次要的阻轉異構物為該材料的10%，其保留時間為20.8分鐘。將該粗材料不經進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z 875.2(M+H)+。
實例1U
(R)-乙基2-((5-((1S)-3-氯-4-甲醯基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-甲醯基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向100mL圓底燒瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例1T(2.98g)。將材料在室溫下溶於二氯甲烷(6.81mL)中。向該混合物中添加三氟乙酸(10mL)和水(0.123mL)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。20%乙酸乙酯/二 氯甲烷中的薄層層析顯示該反應混合物完成。用50℃浴和清掃真空(house vacuum)濃縮溶劑。將所得材料溶於乙酸乙酯中並倒入水中。將該混合物進一步用乙酸乙酯和水稀釋，並分離各層。將有機層用飽和水性NaHCO3混合物和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將該殘餘物溶於二氯甲烷中並使用Grace Reveleris® 120g矽膠柱(其用30分鐘10%-30%乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脫)在Grace Reveleris® X2 MPLC上純化。合併含有所希望產物的級分並濃縮溶劑以提供標題化合物。1H NMR顯示阻轉異構物混合物為8：1。HP安捷倫公司(Agilent)儀器(使用賽默科技公司(Thermo Scientific)HPLC柱(Hypersil Gold AQ，3.0um，150 X 4.6mm))上的該材料的分析型HPLC以及三氟乙酸緩衝液中的運行從10%至90%乙腈的30分鐘梯度顯示主要的阻轉異構物為該材料的87%，其保留時間為19.3分鐘，並且次要的阻轉異構物為該材料的12%，其保留時間為19.8分鐘。將該粗材料不經進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z 817.2(M+H)+。
實例1V
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在室溫，在氮氣下，向250mL圓底燒瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例1U(1.96g)和無水二氯甲烷(160mL)。將混合物在冰浴中冷卻至0℃， 並藉由注射器添加2-(4-甲基哌-1-基)乙胺(0.395mL)。將混合物在0℃攪拌25分鐘，並將三乙醯氧基硼氫化鈉(156mg)作為固體添加。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，並添加粉狀的活化3埃分子篩(1.96g)。將反應混合物在0℃攪拌2小時，並將其攪拌並緩慢溫熱至室溫過夜。LC/MS顯示一個主峰具有對應於所希望產物的質量。將該反應混合物用二氯甲烷和水猝滅。分離各層，並將水層用二氯甲烷和10%甲醇/二氯甲烷萃取。將水層用飽和水性NaHCO3混合物中和，並用10%甲醇/二氯甲烷再萃取一次。將合併的萃取物用飽和水性NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷中，並使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 750g矽膠柱(經40分鐘，用0-20%的甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)在Grace Reveleris® X2 MPLC上純化。使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 330g矽膠柱(用0-15%甲醇/二氯甲烷梯度經40分鐘洗脫)在Grace Reveleris® X2 MPLC上純化混合級分。將來自兩個柱的材料合併以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.61(m,2H),7.47(m,2H),7.39(d,1H),7.17(m,7H),7.04(td,1H),6.96(dd,1H),6.67(d,1H),6.51(d,1H),5.84(dd,1H),5.06(m,2H),4.07(ddq,2H),3.90(d,1H),3.75(s,3H),3.68(dd,2H),3.50(d,1H),3.17(m,1H),3.08(m,1H),2.90(m,2H),2.65-2.20(m,10H),2.14(s,3H),1.67(s,3H),1.09(t,3H)。MS(ESI)m/z 928.4(M+H)+。
實例1W
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向50mL圓底燒瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例1V(1.07g)。將材料溶於四氫呋喃(5mL)。在室溫下向該混合物中添加水(5.00mL)、固體LiOH(0.552g)、和甲醇(1mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。LC/MS顯示反應混合物完成約60%。與另外的1mL的甲醇和2mL的水一起添加另外的500mg的LiOH。在室溫六個小時後，LC/MS顯示一個主峰具有對應於所希望產物的質量。將該反應混合物用水稀釋，並添加乙酸乙酯。將渾濁的兩相混合物攪拌10分鐘。分離各層。該水層的pH為約9，並用飽和水性NH4Cl混合物中和至pH 7。將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物用飽和水性NH4Cl混合物和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物與約2%甲醇一起溶於二氯甲烷中，並使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 40g矽膠柱(經20分鐘，用10%-40%的甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，並且然後經10分鐘，用40%-60%的甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)在Grace Reveleris® X2 MPLC上純化。在第二梯度期間，洗脫大部分的所希望產物。合併含有所希望產物的級分並濃縮溶劑以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.54(m,2H),7.46(m,2H),7.38(d,1H),7.26(d,1H),7.15(m,4H),7.03(m,3H),6.90(dd,1H),6.59(m,2H),5.87(dd,1H),5.08(d,1H),4.95(d,1H),3.90-3.30(m,5H),3.74(s,3H),3.26(dd,1H),3.03(dd,1H),2.87(m,2H),2.60-2.40(m,10H),2.25(s,3H),1.55(s,3H)。MS(ESI)m/z 900.42(M+H)+。
實例2
(5R)-21-(4-氟苯基)-8-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-13-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-5,6,13,14-四氫-12H-15,20-伸乙烯基-11,7-(亞甲烯基)-4-氧雜-22-硫雜-1,3,13-三氮雜苯并[16,17]環十八碳[1,2,3-cd]茚-5-甲酸
實例2A
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((三級-丁氧基羰基)(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例1P(1.2g)在二氯乙烷(10mL)中的混合物中添加2-(4-甲基哌-1-基)乙胺(359mg)。在添加三乙醯氧基硼氫化鈉(800mg)之前，將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在室溫下攪拌3小時，並藉由添加飽和水性碳酸氫鈉混合物來猝滅。將反應混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。將 合併的有機萃取物用水和鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。過濾和濃縮濾液提供殘餘物，將該殘餘物溶於四氫呋喃(20mL)中。添加二-三級-丁基二碳酸酯(0.45g)，接著添加催化量的4-N,N-二甲基胺基吡啶。將混合物在室溫下攪拌2小時。LC/MS顯示該反應完成。將混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋、用水和鹽水洗滌、並經硫酸鈉乾燥。過濾和濃縮濾液提供殘餘物，將該殘餘物藉由Grace Reveleris® X2 MPLC和Grace Reveleris® 80g矽膠柱(用5% 7N在二氯甲烷中的甲醇銨洗脫)上的矽膠層析法純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 972.0(M+H)+。
實例2B
(2R)-乙基3-(5-(((三級-丁氧基羰基)(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((6-(4-氟苯基)-5-(4-甲醯基萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
將(4-甲醯基萘-1-基)硼酸(24mg)、實例2A(98mg)、雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(7.15mg)和碳酸鉀(42mg)置於20mL小瓶中。添加四氫呋喃(8mL)和水(3mL)，並將該反應混合物用氬氣吹掃。將該反應混合物在室溫攪拌過週末。在真空下濃縮混合物。將殘餘物溶於乙酸乙酯(300mL)中，用水和鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。過濾和濃縮提 供標題化合物，將其不經進一步純化用於下一反應中。MS(ESI)m/z 1046.43(M+H)+。
實例2C
(5R)-21-(4-氟苯基)-8-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-13-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-5,6,13,14-四氫-12H-15,20-伸乙烯基-11,7-(亞甲烯基)-4-氧雜-22-硫雜-1,3,13-三氮雜苯并[16,17]環十八碳[1,2,3-cd]茚-5-甲酸
將實例2B(120mg)溶於二氯甲烷和三氟乙酸(10mL，1：1)中。將混合物在室溫下攪拌1小時。LC/MS顯示去保護完成。將溶劑在真空下蒸發，並將殘餘物溶於乙酸乙酯(300mL)中。將混合物用飽和水性碳酸氫鈉混合物和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並過濾。濃縮濾液提供殘餘物，將該殘餘物溶於二氯甲烷(20mL)中。添加硫酸鎂(無水，2.0g)，並在添加三乙醯氧基硼氫化鈉(140mg)之前，將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物攪拌1小時。將混合物在飽和水性碳酸氫鈉混合物(100mL)和乙酸乙酯(200mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、並過濾。濃縮濾液提供殘餘物，將該殘餘物溶於四氫呋喃/甲醇/水(2：1：1，10mL)中。添加LiOH水溶液(300mg)。將混合物攪拌4小時直到LC/MS顯示皂化完成。在真空下濃縮混合物。將殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)和水(5mL)中並用三氟乙酸酸化。過濾混合 物並將其載入到Gilson HPLC(Phenomenex®，250 x 50mm，C-18柱)上。在35分鐘內，將該柱用20%至85%乙腈水溶液(0.1%三氟乙酸)洗脫以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.74(d,1H),8.69(s,1H),8.01(d,1H),7.80(d,1H),7.55-7.43(m,5H),7.38(t,1H),7.24-7.13(m,4H),7.05(dt,4H),6.56(d,1H),5.74(s,1H),5.66(dd,1H),5.06(d,1H),4.97(d,1H),4.90(d,1H),4.25(s,2H),3.76(s,3H),3.10(q,3H),2.81(s,3H),2.50(m,10H)。MS(ESI)m/z 902.2(M+H)+。
實例3
(7R,20S)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-18,19-二甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例3A
(2R)-乙基3-(5-(((三級-丁氧基羰基)(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((6-(4-氟苯基)-5-(4-甲醯基-2,3-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
藉由用(4-甲醯基-2,3-二甲基苯基)硼酸代替(4-甲醯基萘-1-基)硼酸，如實例2B所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1024.32(M+H)+。
實例3B
(7R,20S)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-18,19-二甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例3A代替實例2B，如實例2C所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.77(d,1H),8.68(s,1H),7.54(dd,1H),7.47(ddd,1H),7.37(d,2H),7.28(ddd,3H),7.15(td,3H),7.11-7.01(m,2H),6.95(d,1H),6.15(d,1H),5.96(dd,1H),5.32-5.14(m,2H),4.24(d,2H),3.77(s,3H),3.71-2.91(m,5H),2.79(s,3H),1.89(s,3H),1.85(s,3H)。MS(ESI)m/z 880.2(M+H)+。
實例4
(7R,20S)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例4A
(2R)-乙基3-(5-(((三級-丁氧基羰基)(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((6-(4-氟苯基)-5-(4-甲醯基-2-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
藉由用(4-甲醯基-2-甲基苯基)硼酸代替(4-甲醯基萘-1-基)硼酸，如實例2B所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1010.22(M+H)+。
實例4B
(7R,20S)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例4A代替實例2B，如實例2C所述製備標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.71(d,1H),8.61(d,1H),8.52(d,1H),7.58-7.43(m,3H),7.38-7.25(m,4H),7.23-7.08(m,7H),7.05-6.98(m,2H),6.71(s,1H),6.62-6.56(m,1H),5.93(dd,1H),5.25-5.07(m,3H),4.62-4.26(m,5H),3.74(d,13H),3.69-2.97(m,18H),2.80(s,4H),2.34(s,1H),1.57(s,3H)。MS(ESI)m/z 866.2(M+H)+。
實例5
(7R,20S)-18,19-二氟-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例5A
(2R)-乙基3-(5-(((三級-丁氧基羰基)(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-(2,3-二氟-4-甲醯基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
藉由用(2,3-二氟-4-甲醯基苯基)硼酸代替(4-甲醯基萘-1-基)硼酸，如實例2B所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1032.33(M+H)+。
實例5B
(7R,20S)-18,19-二氟-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例5A代替實例2B，如實例2C所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.62(s,1H),8.52(d,1H),7.51-7.41(m,2H),7.29-7.23(m,2H),7.22-7.12(m,3H),7.08(d,1H),7.03(td,2H),6.85(d,1H),6.78(d,1H),6.67(t,1H),6.41-6.31(m,1H),5.97(dd,1H),5.22-5.06(m,2H),4.41(d,1H),4.09-3.82(m,7H),3.73(s,3H),3.50(dd,1H),3.18(d,5H),2.81(s,3H)。MS(ESI)m/z888.1(M+H)+。
實例6
(7R,20S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-18-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例6A
(2R)-乙基3-(5-(((三級-丁氧基羰基)(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-(2-氯-4-甲醯基-3-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
藉由用(2-氯-4-甲醯基-3-甲基苯基)硼酸代替(4-甲醯基萘-1-基)硼酸，如實例2B所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1044.72M+H)+。
實例6B
(7R,20S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-18-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例6A代替實例2B，如實例2C所述製備標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.62-8.56(m,2H),7.53-7.40(m,2H),7.28-7.21 (m,3H),7.19-7.10(m,3H),7.08-6.94(m,2H),6.80(t,2H),6.55-6.40(m,2H),5.83(dd,1H),5.15(s,2H),4.42(d,1H),3.95(d,2H),3.74(s,3H),3.46(dd,1H),3.39-2.91(m,4H),2.79(s,3H),2.67(s,3H)。MS(ESI)m/z 900.2(M+H)+。
實例7
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-側氧基-16-[2-(哌-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例7A
4-(二甲氧基甲基)-2-(甲基硫代)嘧啶
在氮氣下，在室溫，向乾燥的1L三頸圓底燒瓶(配備有攪拌棒和內部溫度探頭(J-KEM控制的))中裝入固體甲醇鈉(24.95g)。伴隨添加無水甲醇(257mL)，使燒瓶在NaCl-冰水浴中冷卻。添加甲醇後，藉由J-KEM監測的內部溫度顯示溫度上升約7℃。將所得無色漿料冷卻至約3.6℃。在約5分鐘的過程中，向該混合物中分批添加硫脲(26.4g)。所述添加係輕微吸熱的，其中溫度降至2.4℃。將該反應混合物在約1.0℃攪拌60分鐘。在1.6℃，經由加料漏斗向該混合物中滴加(E)-4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(40g)。 該添加耗時約需10分鐘，並觀察到溫度從1.6℃至3.6℃的輕微上升。除去冷卻浴，並將反應混合物加熱至約65℃。在三小時的加熱後，在5%甲醇/二氯甲烷中的薄層層析法顯示反應混合物幾乎完成。將反應混合物再加熱1小時。除去加熱塊，並在冰浴中將反應冷卻至約3.5℃。藉由分液漏斗滴加碘甲烷(19.49mL)。溫度升至9.4℃，並且該添加耗時約10分鐘。將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物，並用另外的甲醇洗滌所收集的材料。濃縮溶劑，並將殘餘物溶於乙酸乙酯中。將有機層用水(兩次)和鹽水洗滌。將合併的水層用二乙醚反萃取。將合併的萃取物用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物以1：1二氯甲烷/庚烷混合並倒在二氧化矽墊(約1.4L二氧化矽)的頂部，所述二氧化矽墊已經在3L燒結布氏漏斗中用10%乙酸乙酯/庚烷進行平衡。將標題化合物用10%至20%至30%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫。收集標題化合物的純級分並濃縮以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.66(d,1H),7.21(d,1H),5.20(s,1H),3.31(s,6H),2.50(s,3H)。MS(DCI)m/z 200.9(M+H)+。
實例7B
(2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)甲醇
向2L燒瓶(配備有內部溫度探頭(J-KEM控制的)和攪拌棒)中裝入實例7A(17.4g)。在室溫下向該混合物中添加2N水性HCl混合物(261mL)。該添加係輕微吸熱的。將混合物加熱至60℃，持續三小時。停止加熱，並且隨著反應混合物冷卻至37℃，添加1,4-二(260mL)。將混合物在冰/甲醇浴中冷卻至-9.7℃。經約一小時，分批添加粉狀的NaOH(19.11g)。在添加過程中溫度上升至約1.3℃。攪拌該反應混合物，直到所有固體NaOH溶解(此時pH為約2)。以10mL分批添加NaOH混合物(1N水性)，直到根據pH紙顯示 pH為約8。在添加過程中溫度上升至4.3℃。使反應混合物冷卻至-0.9℃，並經約5分鐘將固體NaBH4(6.57g)分批添加至該混合物，在該過程中反應溫度上升至4.5℃。將反應混合物在冷浴中攪拌1小時。向該反應混合物中添加100mL的30%甲醇/二氯甲烷。將該兩相混合物攪拌約15分鐘。分離各層，並將水層用100mL的30%甲醇/二氯甲烷萃取一次。該水層的薄層層析仍顯示殘餘有所希望產物。將另外的100mL的30%甲醇/二氯甲烷添加至該水層，並將兩相混合物攪拌過夜。分離各層，並將水層用100mL的30%甲醇/二氯甲烷萃取一次。該水層的薄層層析仍顯示某些所希望的產物。將鹽水添加至該水層，並添加100mL的40%甲醇/二氯甲烷。將該兩相混合物攪拌兩小時。分離各層，並且將合併的有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並且濃縮。將粗材料在50g的矽膠上進行預吸收並使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220g矽膠柱(經30分鐘，用0%-40%乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脫)在Grace Reveleris® X2 MPLC上純化。合併純的級分並濃縮以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.61(d,1H),7.25(dt,1H),5.63(t,1H),4.50(m,2H),2.50(s,3H)。MS(DCI)m/z 156.9(M+H)+。
實例7C
4-(二甲氧基甲基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶
將實例7B(117g)溶於1L甲醇中並裝入5L完全夾套的圓底燒瓶(其與Huber 230循環器連接並配備有頂置式攪拌器和熱電偶)中。添加水(1L)，並將溫度設置至0℃。當反應溫度達到約2.0℃時，經約20分鐘分批添加Oxone®(過氧基單硫酸鉀，467g)，記錄輕微並易控的溫度上升(2℃-3℃，反應)。將漿料在0℃攪拌過夜。將反應器溫度升高至20℃，並在真空下除去(以 冒泡的方式(bulb to bulb))甲醇，將燒瓶溫度升高至40℃，在乾冰/丙酮冷卻的接收瓶中收集約750mL甲醇。通過紙過濾剩餘的漿料。將材料用二氯甲烷洗滌兩次，並將兩相濾液分離。將水層用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機物乾燥(MgSO4)，過濾，並藉由旋轉蒸發濃縮，以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.16(d,1H),7.88(d,1H),5.46(s,1H),3.45(s,3H),3.40(s,6H)。MS(ESI)m/z 250.0(M+NH4)+。
實例7D
4-(二甲氧基甲基)-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶
將實例7C(128g)、碳酸鉀(152g)和乙腈(1837mL)在5L圓底燒瓶(配備有機械攪拌、JKEM/熱電偶、回流冷凝器和輕氮氣流)中合併。平滑添加3,3,3-三氟丙烷-1-醇(35.5mL)，並將反應混合物加熱至58℃過夜。添加另外的40g的3,3,3-三氟丙烷-1-醇，並將該混合物再次在80℃加熱過夜。薄層層析顯示單個斑點(1：1乙酸乙酯：庚烷)，其中僅少量起始材料剩餘。將該反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液用炭處理，攪拌60分鐘，通過矽藻土塞過濾，並藉由旋轉蒸發濃縮。使殘餘物通過矽膠塞(1.5L矽膠)，使用乙酸乙酯：庚烷(1：1)來洗脫。藉由旋轉蒸發來濃縮收集的級分以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.68(d,1H),7.23(d,1H),5.23(s,1H),4.55(t,2H),3.34(d,6H),2.98-2.73(m,2H)。MS(DCI)m/z 267.0(M+H)+。
實例7E
(2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲醇
將實例7D(137g，515mmol)和乙腈(1.715L)在5L圓底燒瓶中合併。添加水性HCl(2N，1L)，並將混合物在60℃攪拌1小時。將反應混合物在冰浴中冷卻，實現約5℃的內部溫度，並添加2N水性NaOH(0.901L)，接著添加固體K2CO3直至pH為約8。分批添加硼氫化鈉。1小時後，藉由LC/MS的單峰顯示產物形成。添加乙酸乙酯(1L)，並將各層分離。將水層用乙酸乙酯萃取(三次)。將炭和MgSO4添加到合併的有機層中並將混合物攪拌過夜。將混合物通過二氧化矽短塞過濾以除去大部分顏色。濃縮濾液，以給出粗材料，將粗材料研磨並裝瓶，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.45(d,1H),7.05(dd,1H),4.69(d,2H),4.58(t,2H),3.67(t,1H),2.76-2.51(m,2H)。MS(DCI)m/z 223.0(M+H)+。
實例7F
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-溴-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
用實例7E取代實例1G，根據實例1L中所述的程序製備實例7F。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.68(d,1H),7.52-7.36(m,2H),7.29(d,1H),7.01(d,1H),5.25-5.10(m,3H),4.54(t,2H),4.07(q,2H),3.26(dd,1H),3.11(dd,1H),2.93-2.72(m,2H),2.02(s,3H),1.10(t,3H)。MS(ESI-)m/z 534.9(M+H)+。
實例7G
4-溴-2-氯-3-甲基苯胺
向2-氯-3-甲基苯胺(1.83g)和乙酸銨(100mg)在乙腈(64.6mL)中的混合物中添加N-溴丁二醯亞胺(2.42g)，並將混合物在室溫下攪拌。在藉由薄層層析法顯示反應完成後，將混合物濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 80g矽膠柱(用0-30%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 222.3(M+H)+。
實例7H
2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
向25mL燒瓶中添加乙酸鉀(2.44g)，並用隔片給容器加蓋並在高真空下加熱至100℃持續1小時。在冷卻至環境溫度後，快速添加雙(頻哪醇(pinacolato))二硼(4.22g)、實例7G(1.83g)、2-(二環己基膦)-2',4',6'-三異丙基二苯基(0.119g)和氯(2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1′-二苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-二苯基)]鈀(II)(0.196g)。將容器再次加蓋，抽真空並用氮氣回填三次。藉由注射器引入新鮮脫氣的2-甲基四氫呋喃(83mL；在添加前將氮氣鼓泡通過溶劑30分鐘)。將攪拌的混合物抽真空並再次用氮氣回填兩次。將混合物在75℃攪拌6小時並冷卻至環境溫度。將混合物通過矽藻土床過濾，用20mL乙酸乙酯洗脫，並濃縮到矽膠上。藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco 系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 24g矽膠柱(用0-30%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 268.2(M+H)+。
實例7I
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-烯丙基-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向圓底燒瓶(配備有攪拌棒和回流冷凝器)中裝入實例7F(2g)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.458g)和氟化銫(2.55g)。用隔片給燒瓶加蓋並用氮氣鼓泡。添加脫氣的無水四氫呋喃，接著添加2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.57g)。將混合物抽真空並用氮回填兩次，在75℃下攪拌4小時，並冷卻回環境溫度。將所得的混合物通過1英寸厚的矽藻土墊過濾，並將濾餅用200mL乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮到矽膠上並藉由矽膠快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 120g矽膠柱(用10%-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 497.2(M+H)+。
實例7J
(R)-2-(3-(2-乙醯氧基-3-乙氧基-3-側氧基丙基)-4-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
在室溫下，向實例7I(1.51g)在四氯化碳(18.1mL)和乙腈(18.1mL)中的混合物中添加氯化釕(III)三水合物(0.119g)和高碘酸鈉(3.25g)(為在水(27.2mL)中的混合物)。將混合物在環境溫度劇烈攪拌90分鐘。將混合物用50mL的水稀釋，倒入分液漏斗中，並用三個50mL部分的二氯甲烷萃取。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 120g矽膠柱(用溶劑A=2：1乙酸乙酯：乙醇和溶劑B=庚烷洗脫；10%-100% A至B))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 515.2(M+H)+。
實例7K
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-(2-(三級-丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例7J(500mg)添加到25mL可微波加熱的容器中，並用3mL乙醯乙酸三級丁酯處理。添加硫酸(10μL)。將燒瓶加蓋，並且將混合物在40℃攪拌48小時。冷卻至-10℃後，除去蓋，並濃縮混合物，將其重新溶解在二氯甲烷中，並濃縮到矽膠上。藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上， 其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 24g矽膠柱(用10%-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 571.2(M+H)+。
實例7L
(R)-乙基3-(5-(2-(三級-丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羥基丙酸酯
向實例7K(0.2g)在乙醇(2.29mL)中的混合物中添加無水碳酸鉀(0.194g)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入含有水(30mL)的分液漏斗中，並用三部分的二氯甲烷萃取。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 24g矽膠柱(用0-70%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 529.3(M+H)+。
實例7M
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(2-(三級-丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向含有實例7L(135mg)的50mL圓底燒瓶中添加實例1D(114mg)、碳酸銫(283mg)和三級-丁醇(2.5mL)。將小瓶加蓋，並且將混合物在65℃攪拌2小時。冷卻至環境溫度後，濃縮混合物以除去大部分三級-丁醇。將殘餘物重新溶解在乙酸乙酯(25mL)中並倒入分液漏斗中。將所得混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮到矽膠上。藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 12g矽膠柱(用0-50%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 835.1(M+H)+。
實例7N
(R)-乙基2-((5-((1S)-4-胺基-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(2-(三級-丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向20mL可微波加熱的容器(配備有攪拌棒和隔片)中裝入實例7M(50mg)、實例7H(20.8mg)、雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(4.24mg)和碳酸銫(58.5mg)。將容器加蓋、並抽真空、並用氮氣回填兩次。引入新鮮脫氣的四氫呋喃(0.6mL)，接著引入水(0.15mL)，並將 該反應混合物抽真空並伴隨攪拌再次用氮氣回填兩次。將混合物在環境溫度下攪拌過夜。將混合物倒入分液漏斗中並用乙酸乙酯稀釋。將有機層用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮到矽膠上。藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 12g矽膠柱(用10-80%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 896.2(M+H)+。
實例7O
2-(3-((R)-2-((5-((1S)-4-胺基-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)-4-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
將實例7N(17.5mg)溶於0.5mL的二氯甲烷中並添加0.5mL的三氟乙酸。將反應混合物在環境溫度下攪拌75分鐘並濃縮以提供標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。LC/MS(APCI)m/z 839.9(M+H)+。
實例7P
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例7O(16.8mg)溶於二氯甲烷(2mL)中並相繼添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(11.4mg，HATU)、1-羥基苯并三唑水合物(2.3mg，HOBT)、4-二甲基胺基吡啶(0.2mg)和N,N-二異丙基乙基胺(21μL)。將該反應混合物在室溫攪拌過夜。濃縮混合物，並將殘餘物溶於小量的二氯甲烷中並載入在0.5mm厚的20 x 20cm製備型薄層層析板(用75%乙酸乙酯/庚烷洗脫)上以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 822.1(M+H)+。
實例7Q
乙基(7R,20S)-16-{2-[4-(三級-丁氧基羰基)哌-1-基]乙基}-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒和隔片)中裝入實例7P(9.5mg)、三級-丁基4-(2-溴甲基)哌-1-甲酸酯(6.8mg)和碳酸銫(11.3mg)。添加N,N- 二甲基甲醯胺(116μL)，並將該混合物在環境溫度下攪拌。在完成該反應後(如LC/MS所顯示，約30分鐘)，將該混合物倒進水中並用三部分的乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。通過製備型薄層層析法(0.5mm厚，20 x 20cm，用100%乙酸乙酯洗脫)純化提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 1034.4(M+H)+。
實例7R
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-側氧基-16-[2-(哌-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將實例7Q(11mg)溶於0.5mL二氯甲烷中並用0.5mL三氟乙酸處理。將混合物在環境溫度下攪拌10分鐘並濃縮。將粗殘餘物溶於0.3mL的四氫呋喃中並添加0.3mL的水性LiOH(1莫耳)。將混合物在環境溫度下攪拌過夜。除去揮發物，並將水性混合物用幾滴三氟乙酸酸化。將乙腈添加至混合物以使材料溶解並將所得混合物直接在Gilson反相製備型LC(Zorbax，C-18，250 x 2.54柱，流動相A：0.1%三氟乙酸水溶液；B：0.1%三氟乙酸乙腈溶液；10%-100% B至A梯度)上純化以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.15(s,3H),2.70-2.90(m,3H),2.92-3.21(m,7H),3.33(q,2H),3.70(dd,1H),4.06(s,4H),4.30-4.38(m,1H),4.53(t,2H),5.12-5.24(m,2H),5.94(d,1H),6.42(t,1H),6.91(d, 1H),7.06(dd,1H),7.13(d,1H),7.15-7.24(m,3H),7.25-7.33(m,2H),7.46(d,1H),8.61(d,1H),8.78(s,1H),8.85(s,2H)。LC/MS(APCI)m/z 906.2(M+H)+。
實例8
(7R,20S)-18-氟-1-(4-氟苯基)-19-甲氧基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例8A
(2R)-乙基3-(5-(((三級-丁氧基羰基)(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-(3-氟-4-甲醯基-2-甲氧基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
藉由用2-氟-3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛代替(4-甲醯基萘-1-基)硼酸，如實例2B中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1044.33(M+H)+。
實例8B
(7R,20S)-18-氟-1-(4-氟苯基)-19-甲氧基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例8A代替實例2B，如實例2C所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.67-8.59(m,2H),8.52(d,1H),7.54-7.41(m,3H),7.29-7.12(m,11H),7.06-7.00(m,1H),6.93-6.78(m,3H),6.46(t,1H),6.28(d,1H),5.96(ddd,2H),5.19(s,2H),4.57(d,1H),4.35-4.01(m,8H),3.94(d,J=2.1Hz,3H),3.82-3.41(m,22H),3.10(s,3H),2.81(s,3H)。MS(ESI)m/z 900.3(M+H)+。
實例9
(7R,20R)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-15-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將實例7Q(36mg)溶於0.5mL二氯甲烷中並用0.5mL三氟乙酸處理。將混合物在環境溫度下攪拌10分鐘並濃縮。將殘餘物溶於四氫呋喃(696μL)中，並添加約37%甲醛(10μL)的水性混合物，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(22.1mg)。將所得混合物在環境溫度下攪拌直到LC/MS顯示反應完成(約30分鐘)。添加水性氫氧化鋰(1M，696μL)，接著添加0.2mL的甲醇，並將混合物在環境溫度下攪拌過夜。除去揮發物，並將所得水性混合物藉由滴加三氟乙酸酸化。添加乙腈(1mL)以使材料溶解並將混合物直接在Gilson反相HPLC(Zorbax，C-18，250 x 2.54mm柱，流動相A：0.1%三氟乙酸水溶液；B：0.1%三氟乙酸乙腈溶液；10%-100% B至A梯度)上純化以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.13(s,3H),2.57-2.72(m,4H),2.74(s,3H),2.76-2.86(m,2H),2.98-3.11(m,2H),3.12-3.25(m,4H),3.30(q,2H),3.69(dd,1H),4.30(dt,1H),4.51(t,2H),5.10-5.21(m,2H),5.93(d,1H),6.41(t,1H),6.90(d,1H),7.04(dd,1H),7.10(d,1H),7.13-7.23(m,4H),7.24-7.32(m,2H),7.40(d,1H),8.59(d,1H),8.76(s,1H)。LC/MS m/z(APCI)m/z 920.2(M+H)+。
實例10
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-15-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例10A
4-溴-2-氯-3-甲基苯甲醛
向實例1R(4.5g)在四氫呋喃(27.0mL)中的混合物中緩慢添加50mL的1莫耳水性HCl混合物，並將混合物回流4小時。冷卻至環境溫度後，將混合物用乙酸乙酯和水稀釋，並在兩個相之間分配。除去水層，並將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以提供標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.53(s,3H),7.60(d,1H),7.79(d,1H),10.32(s,1H)。
實例10B
三級-丁基4-溴-2-氯-3-甲基苄基(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)胺基甲酸酯
向實例10A(265mg)(在二氯甲烷(12mL)中)和2-(4-甲基哌-1-基)乙胺(195mg)的混合物中添加乙酸(0.325mL)、氰基硼氫化鈉(143mg)和甲醇(3.03mL)。將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，並添加二碳酸二三級丁酯(0.395mL)。繼續攪拌另外的兩個小時。添加三乙基胺(1mL)。添加甲醇(5mL)後使材料溶解。將混合物濃縮至矽膠上，並且藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 24g矽膠柱(用溶劑A=2：1乙酸乙酯：乙醇和3%三乙胺；溶劑B=3%在庚烷中的三乙胺；0-100% A至B洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 462.2(M+H)+。
實例10C
三級-丁基2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)胺基甲酸酯
用實例10B取代實例7G，如實例7H中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 508.4(M+H)+。
實例10D
(R)-乙基3-(5-(2-(三級-丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-4-(((三級-丁氧基羰基)(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)胺基)甲基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
用實例10C取代實例7H，如實例7N中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 1136.4(M+H)+。
實例10E
乙基(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-15-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯 將實例10D(74mg)溶於1mL二氯甲烷中並用1mL三氟乙酸處理。將混合物在環境溫度下攪拌10分鐘並濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷(6.5mL)中並相繼添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(37.1mg，HATU)、1-羥基苯并三唑水合物(7.5mg)、4-二甲基胺基吡啶(0.8mg)和N,N-二異丙基乙基胺(0.23mL)。將反應混合物在室溫攪拌24小時。將混合物濃縮到矽膠上並藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 12g矽膠柱(用溶劑A=2：1甲醇：水；溶劑B=乙酸乙酯；0-50% A至B洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 962.3(M+H)+。
實例10F
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-15-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將實例10E(43.3mg)溶於四氫呋喃(0.6mL)中，並添加1莫耳水性氫氧化鋰(0.6mL)，接著添加0.25mL的甲醇。將混合物在環境溫度攪拌4小時。濃縮混合物以除去揮發物，並將所得水性混合物用三氟乙酸酸化直到pH接近1。將形成的沈澱藉由添加1mL的乙腈而再次溶解。將所得混合物直接藉由Gilson反相製備型HPLC(Zorbax，C-18，250 x 21.2mm柱，流動相A：0.1%三 氟乙酸水溶液；B：0.1%三氟乙酸乙腈溶液；10%-100% B至A梯度)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 1.82(s,3H),2.66-2.77(m,5H),2.79-2.91(m,5H),3.10-3.18(m,5H),3.20-3.36(m,2H),3.44(d,1H),3.73-3.86(m,1H),4.09-4.20(m,1H),4.42(d,1H),4.48-4.54(m,2H),4.67-4.83(m,2H),4.87-4.96(m,1H),5.53-5.63(m,1H),6.51(d,1H),6.72(d,1H),6.83(d,1H),6.87(d,1H),7.01-7.11(m,5H),7.20-7.28(m,2H),8.41(d,1H),8.47(s,1H)。LC/MS(APCI)m/z 934.1(M+H)+。
實例11
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-15-側氧基-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例11A
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-(2-(三級-丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例1L(2.65g)、2-三級-丁氧基-2-側氧基乙基氯化鋅(0.5莫耳在二乙醚中；12mL)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.275g)和1,2,3,4,5-戊苯基-1'-(二-三級-丁基膦)二茂鐵(0.355g，QPHOS)在無水四氫呋喃(14.7mL)中的混合物藉由使氮氣冒泡通過該混合物脫氣3分鐘。將混合物在70℃攪拌90分鐘。在冷卻至環境溫度後，將混合物倒進分液漏斗中並用乙酸乙酯稀釋。分離各層，並將有機混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮到矽膠上。藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 24g矽膠柱(用10-75%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 565.3(M+H)+。
實例11B
(R)-乙基3-(5-(2-(三級-丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羥基丙酸酯
用實例11A取代實例7K，如實例7L中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 523.2(M+H)+。
實例11C
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(2-(三級-丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
用實例11B取代實例7L，如實例7M中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 831.1(M+H)+。
實例11D
(R)-乙基3-(5-(2-(三級-丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-4-(((三級-丁氧基羰基)(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)胺基)甲基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
用實例11C取代實例7M並用實例10C取代實例7H，如實例7N中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 1130.4(M+H)+。
實例11E
乙基(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-15-側氧基-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例11D取代實例10D，如實例10E中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 956.3(M+H)+。
實例11F
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-15-側氧基-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例11E取代實例10E，如實例10F中所述製備標題化合物。1H NMR(120℃)(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 1.82(s,3H),2.74(s,3H),2.81-2.95(m,5H),3.10-3.21(m,4H),3.23-3.42(m,2H),3.45(d,1H),3.74(s,3H),3.76-3.86 (m,1H),4.09-4.21(m,1H),4.42(d,1H),4.77-4.99(m,3H),5.60-5.65(m,1H),6.51(d,1H),6.77(d,1H),6.84(d,1H),6.99-7.13(m,7H),7.18-7.26(m,2H),7.35-7.45(m,1H),7.51-7.58(m,1H),8.49(s,1H),8.66(d,1H)。LC/MS(APCI)m/z 928.3(M+H)+。
實例12
(7R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-15-側氧基-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在實例11F的合成過程中，獲得標題化合物，並藉由Gilson反相製備型HPLC(Zorbax，C-18，250 x 2.54柱，流動相A：0.1%三氟乙酸水溶液；B：0.1%三氟乙酸乙腈溶液；10%-100% B至A梯度)分離。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.25(s,3H),2.55(dd,1H),2.69-2.79(m,5H),2.79-2.89(m,4H),2.96-3.08(m,1H),3.08-3.18(m,4H),3.37-3.49(m,2H),3.74(s,3H),3.79(d,1H),3.97-4.09(m,1H),4.48-4.57(m,1H),4.88(d,1H),5.00-5.17(m,2H),6.16(dd,1H),6.20-6.28(m,1H),6.40(d,1H),6.46(d,1H),6.82(d,1H),6.98-7.08(m,3H),7.08-7.15(m,3H),7.18-7.26(m,2H),7.37-7.45(m,1H),7.53(dt,1H),8.44(s,1H),8.55-8.63(m,1H)。LC/MS(APCI)m/z 928.3(M+H)+。
實例13
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-15-側氧基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例13A
(R)-乙基2-((5-((1S)-4-胺基-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(2-(三級-丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
用實例11C取代實例7M，如實例7N中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 890.3(M+H)+。
實例13B
2-(3-((R)-2-((5-((1S)-4-胺基-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)-4-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
用實例13A取代實例7N，如實例7O中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 834.2(M+H)+。
實例13C
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-側氧基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例13B取代實例7O，如實例7P中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 816.2(M+H)+。
實例13D
乙基(7R,20S)-16-{2-[4-(三級-丁氧基羰基)哌-1-基]乙基}-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-側氧基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例13C取代實例7P，如實例7Q中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 1028.4(M+H)+。
實例13E
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-15-側氧基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例13D取代實例7Q，如實例9中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.12(s,3H),2.75(s,5H),2.96-3.52(m,12H), 3.64-3.74(m,1H),3.74(s,3H),4.31(dt,1H),518-5.29(m,2H),5.93(d,1H),6.41(t,1H),6.94(d,1H),6.99-7.08(m,2H),7.08-7.20(m,3H),7.22-7.30(m,2H),7.38-7.44(m,2H),7.46(d,1H),7.53(dd,2H),8.75(s,1H),8.84(d,1H)。LC/MS(APCI)m/z 914.3(M+H)+。
實例14
(7R)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-側氧基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例13C取代實例10E，如實例10F中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.17(s,3H),3.01(dd,1H),3.12(d,1H),3.35-3.44(m,1H),3.51-3.57(m,4H),3.78(s,3H),5.17-5.30(m,2H),5.92(s,1H),6.33(t,1H),6.96(d,1H),6.98-7.29(m,6H),7.30-7.40(m,3H),7.42-7.50(m,2H),7.57(d,1H),8.77(s,1H),8.87(d,1H),9.21(s,1H)。LC/MS(APCI)m/z 788.1(M+H)+。
實例15
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-16-[3-(4-甲基哌-1-基)丙基]-15-側氧基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例15A
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-16-[3-(4-甲基哌-1-基)丙基]-15-側氧基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例13C取代實例7P並用3-(N-甲基哌)丙基溴二氫溴化物取代三級-丁基4-(2-溴甲基)哌-1-甲酸酯，如實例7Q中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 956.3(M+H)+。
實例15B
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-16-[3-(4-甲基哌-1-基)丙基]-15-側氧基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例15A取代實例10E，如實例10F中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 1.64-1.79(m,2H),2.12(s,3H),2.82(s,3H),2.88-3.63(m,14H),3.66-3.73(m,1H),3.74(s,3H),4.11(dt,1H),5.23(s,2H),5.95(d,1H),6.41(t,1H),6.94(d,1H),6.98-7.09(m,2H),7.09-7.19(m,4H),7.22-7.30(m,2H),7.34-7.49(m,3H),7.53(dd,1H),8.75(s,1H),8.84(d,1H)。LC/MS(APCI)m/z 928.2(M+H)+。
實例16
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-16-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例16A
2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯甲醛
向2L圓底燒瓶中裝入2,5-二羥基苯甲醛(30g)、咪唑(29.6g)和二氯甲烷(543mL)。將燒瓶置於水浴並添加固體三級-丁基氯二甲基矽烷(32.7g)。將該反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，此時薄層層析法顯示起始材料的完全消耗。將該反應混合物倒入具有200mL水的分液漏斗。將兩相混合物震盪並將各層分離。將水層用100mL二氯甲烷洗滌並將有機層合併。將有機層經硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮，並將材料用於下一步驟。向1L三頸圓底燒瓶(配備有內部溫度探頭、回流冷凝器、和攪拌棒)中裝入在丙酮(297mL)中的5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-羥基苯甲醛(45g，178mmol)。添加固體K2CO3(27.1g)，然後滴加純苄基溴(21.21mL)。將混合物在環境溫度下攪拌10分鐘並加熱至55℃。將該反應混合物攪拌過夜。將該反應混合物冷卻至環境溫度，然後傾倒在冰水(200mL)上。然後將混合物轉移至1L分液漏斗。將粗產物用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法經330g柱在Grace Reveleris®系統(0-5%乙酸乙酯/庚烷洗脫梯度)上純化。將含有所希望的產物的級分合併、濃縮和在真空下乾燥，以獲得標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 10.35(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.42-7.37(m,2H),7.35-7.31(m,1H),7.22(d,1H),7.15(dd,1H),7.11(d,,1H),5.21(s,2H),0.93(s,10H),0.16(s,7H)。
實例16B
(E)/(Z)-乙基2-乙醯氧基-3-(2-(苄基氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙烯酸酯
向50mL Erlenmyer燒瓶中，稱重乙基2-乙醯氧基-2-(二乙氧基磷醯基)乙酸酯(37.1g)並經無水MgSO4乾燥。將混合物經0.5英寸二氧化矽床過濾並用甲苯(50mL)洗滌進1L圓底燒瓶中。濃縮甲苯混合物並添加200mL四氫呋喃，接著添加Cs2CO3(42.8g)。將混合物在環境溫度下攪拌20分鐘。添加實例16A(15g)的四氫呋喃混合物(15mL+50mL洗滌)，並將反應混合物在環境溫度下攪拌66小時。過濾反應混合物，並用200mL水將濾液轉移至分液漏斗。分離各層。將水層用乙酸乙酯(2×100mL)洗滌，並將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法在330g柱上在Grace Reveleris®系統(0-10%乙酸乙酯/庚烷洗脫梯度)上純化。將含有所希望的產物的級分合併、濃縮和在真空下乾燥，以獲得標題化合物，為不可分離的E/Z混合物。發現E/Z比對於隨後的步驟係無關緊要的。Z異構物的1H NMR(試驗性分配的)：1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.63(s,1H),7.48-7.32(m,5H),7.15(d,1H),7.10(d,1H),6.92(dd,1H),5.13(s,2H),4.20(q,2H),2.27(s,3H),1.23(t,3H),0.94(s,9H),0.16(s,6H)。E異構物的1H NMR(試驗性分配的)：1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.48-7.29(m,5H),6.98(d,1H),6.88(s,1H),6.80(d,2H),5.05(s,2H),4.02(q,2H),2.20(s,3H),1.03(t,3H),0.94(s,9H),0.15(s,6H)。MS(ESI)m/z 488.0(M+NH4)+。
實例16C
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(2-(苄基氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯
向100mL Parr不銹鋼反應器中裝入脫氣的甲醇(37.5mL)和實例16B(10.5g)。在裝入氮的手套箱中，向小瓶中裝入(1,2-雙[(2R,5R)-2,5-二乙基磷雜環戊烷]苯(1,5-環辛二烯)三氟甲磺酸銠(I)(0.45g)並添加脫氣的甲醇(4mL)。給催化劑混合物加蓋並從手套箱中拿出來並藉由注射器添加至反應器。將反應混合物在35℃在50psi氫下攪拌8小時。將該反應混合物冷卻至環境溫度並過濾。將濾液濃縮。將粗材料在二氧化矽塞(使用20%乙酸乙酯/庚烷作為洗脫液)上純化。將含有所希望的產物的級分合併、並濃縮，以獲得標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.48-7.43(m,2H),7.41-7.36(m,2H),7.35-7.29(m,1H),6.93(dt,1H),6.72-6.66(m,2H),5.12(dd,1H),5.09-5.00(m,2H),4.03(qd,2H),3.16(dd,1H),2.96(dd,1H),1.97(s,3H),1.07(t,3H),0.93(s,9H),0.14(s,6H)。MS(DCI)m/z 490.2(M+NH4)+。用以下方式確定鏡像體過量：向小瓶中裝入實例16C(8mg)和四氫呋喃(1mL)。一次性添加四丁基氟化銨的1M混合物。5分鐘後，將反應混合物用乙酸乙酯(1mL)稀釋並傾倒在水(1mL)上。將兩相混合物劇烈攪拌，使各層分離，並藉由移液管除去有機層。將有機層經MgSO4乾燥、過濾、並且濃縮。分析型SFC：5%-50%甲醇，手性Pak IC柱，R鏡像異構物的保留時間=2.28分鐘，S鏡像異構物的保留時間=2.08分鐘。該樣品的鏡像異構物過量確定為>99%。
實例16D
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-羥基苯基)丙酸酯
將在乙醇(70mL)中的實例16C(10.2g)添加至250mL壓力瓶中的5% Pd/C(濕JM#9)(0.517g)中。將混合物在50psi的氫氣(g)下在35℃攪拌7.5小時。將該反應混合物冷卻至環境溫度並過濾。將濾液濃縮，以獲得標 題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.08(s,1H),6.68-6.60(m,1H),6.59-6.49(m,2H),5.09(dd,1H),4.05(q,2H),3.02(dd,1H),2.87(dd,1H),1.99(s,3H),1.11(t,3H),0.92(s,9H),0.11(s,6H)。MS(ESI)m/z 399.8(M+NH4)+。分析型SFC：5%-50%甲醇，Whelk-O1(S,S)柱，R鏡像異構物的保留時間=1.828分鐘，S鏡像異構物的保留時間=1.926分鐘。該樣品的鏡像異構物過量確定為>99%。
實例16E
乙基(R)-2-乙醯氧基-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向烘乾的500mL圓底燒瓶中添加實例16D(8g)、三苯基膦(10.97g)、實例7E(5.58g)和四氫呋喃(105mL)。將反應混合物置於冰浴中。當反應冷卻至3℃內部溫度時，添加固體(E)-N,N,N',N'-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(7.20g)(未觀察到放熱)並將該反應混合物溫熱至環境溫度過夜。約2分鐘後，觀察到沈澱。第二天早上，薄層層析法顯示起始材料完全消耗。將反應混合物轉移至500mL單頸圓底燒瓶中並濃縮。添加乙酸乙酯(100mL)，並將混合物攪拌約30分鐘並過濾。濃縮濾液並將粗材料在Grace Reveleris®系統(其使用220g二氧化矽柱，0-25%乙酸乙酯/庚烷)上純化。將含有純產物的級分合併、並濃縮，以獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.66(d,1H),7.30(d,1H),6.89(d,1H),6.73(d,1H),6.69(dd,1H),5.14(dd,1H),5.09(d2H),4.52 (t2H),4.06(qd,2H),3.23(dd,1H),3.02(dd1H),2.81(qt,2H),1.99(s,3H),1.10(t,3H),0.93(s,9H),0.14(s,6H)。MS(ESI)m/z 387.1(M+H)+。
實例16F
乙基(R)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羥基丙酸酯
向實例16E(3.2g)在乙醇(60mL)中的混合物中添加無水碳酸鉀(3.015g)，並將混合物在室溫下攪拌並藉由LC/MS進行監測。2小時後，LC/MS顯示起始材料完全消耗，其中主峰與所希望的產物一致。將混合物倒入水(100mL)中，並將混合物用三部分的乙酸乙酯萃取。藉由無水硫酸鎂乾燥合併的有機物，過濾，並濃縮。將該粗產物不進行純化用於下一步驟。LC/MS(APCI)m/z 545.0(M+H)+。
實例16G
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向250mL含有實例16F(2.97g)的圓底燒瓶中添加實例1D(1.873g)、碳酸銫(5.33g)和三級-丁醇(50mL)。將燒瓶加蓋，並且將混合物在65℃攪拌2小時。將混合物倒入分液漏斗中並用乙酸乙酯稀釋。將混合物用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由AnaLogix IntelliFlash280系統(0-30%乙酸乙酯/庚烷，線性梯度)上的矽膠層析法純化殘餘物以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 853.2(M+H)+。
實例16H
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
在室溫，在氮氣下，將實例16G(2.440g)吸收進四氫呋喃(24mL)中。逐滴添加四丁基氟化銨(5.73mL，1.0M在四氫呋喃中)。將混合物在室溫攪拌1天。將反應混合物倒入分液漏斗中並用乙酸乙酯和1：1水：飽和NH4Cl混合物稀釋。將各層分離並且將水層用乙酸乙酯萃取。藉由無水硫酸鈉乾燥合併的有機物，過濾，並濃縮。藉由AnaLogix IntelliFlash280系統(0-30%乙酸乙酯己烷溶液，線性梯度)上的矽膠層析法純化殘餘物以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 739.2(M+H)+。
實例16I
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(2-(三級-丁氧基)-2-側氧基乙氧基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例16H(1000mg)與在N,N-二甲基甲醯胺(9mL)中的碳酸銫(884mg)一起在0℃劇烈攪拌，並用三級-丁基溴乙酸酯(0.238mL)處理。除去冷卻浴並將混合物在環境溫度下攪拌1小時。將混合物倒入分液漏斗中並用乙酸乙酯稀釋。將混合物用水(兩次)和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由AnaLogix IntelliFlash280系統(0-30%乙酸乙酯/庚烷，線性梯度)上的矽膠層析法純化殘餘物以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 853.3(M+H)+。
實例16J
(R)-乙基2-((5-((1S)-4-胺基-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(2-(三級-丁氧基)-2-側氧基乙氧基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例16I(300mg)、實例7H(123mg)、雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(24.94mg)和碳酸銫(344mg)置於25mL耐壓 小瓶中，並將反應混合物脫氣並用氮氣吹掃。藉由注射器添加四氫呋喃(3.0mL)和水(0.75mL)，並將反應混合物脫氣並用氮氣吹掃。將反應混合物加熱至40℃，持續3小時。向混合物中添加水，並將混合物用乙酸乙酯萃取。藉由無水硫酸鈉乾燥有機物，過濾，並濃縮。藉由AnaLogix IntelliFlash280系統(5%-50%乙酸乙酯己烷溶液，線性梯度)上的快速層析純化來純化殘餘物以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 912.2(M+H)+。
實例16K
(3-[(2R)-2-{[5-((1S)-4-胺基-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-乙氧基-3-側氧基丙基]-4-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯氧基)乙酸
將實例16J(80mg)溶解在二氯甲烷(0.5mL)中，並添加0.5mL三氟乙酸。3小時後，濃縮混合物。將該粗產物不進行另外的純化用於下一步驟。LC/MS(APCI)m/z 856.2(M+H)+。
實例16L
乙基(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例16K(51.4mg)溶於二氯甲烷(6mL)。添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸鹽(34.2mg，HATU)、1-羥基苯并三唑水合物(6.89mg)、4-二甲基胺基吡啶(7.3mg)和N,N-二異丙基乙基胺(0.062mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2天。將混合物用乙酸乙酯稀釋，並且用水洗滌。將有機物分離，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由AnaLogix IntelliFlash280系統(10-100%乙酸乙酯/庚烷，線性梯度)上的矽膠層析法純化殘餘物以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 838.1(M+H)+。
實例16M
乙基(7R,21S)-17-{2-[4-(三級-丁氧基羰基)哌-1-基]乙基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例16L(67.1mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(0.8mL)。添加三級-丁基4-(2-溴乙基)哌-1-甲酸酯(35.2mg)和碳酸銫(78.0mg)。將反應混合物在環境溫度下攪拌40分鐘。將混合物用乙酸乙酯和水稀釋。將有機物分 離，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由AnaLogix IntelliFlash280系統(50%-100%乙酸乙酯/庚烷，線性梯度)上的矽膠層析法純化殘餘物以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 1050.3(M+H)+。
實例16N
乙基(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-側氧基-17-[2-(哌-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例16M(90mg)溶於二氯甲烷(0.7mL)。添加三氟乙酸(0.7mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌10分鐘。LC/MS顯示完全轉化為與所希望的產物一致的一個峰。將該混合物在減壓下濃縮。將該粗產物不進行另外的純化用於下一步驟。LC/MS(APCI)m/z 950.2(M+H)+。
實例16O
乙基(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-16-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例16N(69mg)溶解在四氫呋喃(1mL)中，並添加甲醛(18mg)，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(46mg)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用碳酸氫鈉混合物(0.1M在水中)洗滌。將有機物用無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將該粗產物不進行另外的純化用於下一步驟。LC/MS(APCI)m/z 964.3(M+H)+。
實例16P
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-16-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例16O(70.4mg)在四氫呋喃(0.50mL)和甲醇(0.50mL)中的混合物中添加氫氧化鋰混合物(1.0M在水中)(1.10mL)。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。將混合物濃縮、溶於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中，並用三氟乙酸酸化。將混合物在Gilson反相HPLC(Zorbax，C-18，250 x 21.2mm柱，5%至90%乙腈水溶液(0.1%三氟乙酸))上純化以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.76(s,1H),8.57(d,1H),7.28(d,1H),7.20(d,1H), 7.16-7.07(m,4H),6.99(d,1H),6.75(d,1H),6.56(dd,1H),6.10(t,1H),6.02(d,1H),5.11-4.98(m,2H),4.83(d,1H),4.57(d,1H),4.53(t,2H),4.42-4.28(m,1H),3.50(dd,1H),3.42-3.27(m,2H),3.25-3.09(m,2H),3.10-2.90(m,4H),2.90-2.80(m,2H),2.78(s,3H),2.43-2.23(m,4H),2.08(s,3H)。MS(ESI)m/z 936.2(M+H)+。
實例17
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例17A
4-溴-2-氯-N-(2-氯乙基)-3-甲基苯胺
向實例7G(1.00g)和氯乙醛(0.691mL)(在甲醇(10mL)裡0.78mL的1：1的6M HCl：甲醇中)的攪拌混合物中添加氰基硼氫化鈉(314mg)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1天，並濃縮。將混合物用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉混合物(1M在水中)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由AnaLogix IntelliFlash280系統(0-30%乙酸乙酯/庚烷，線性梯度)上的矽膠層析法純化殘餘物以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 283.6(M+H)+。
實例17B
2-氯-N-(2-氯乙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
向100mL燒瓶中添加乙酸鉀(1.040g)。將燒瓶用隔片加蓋並在高真空下加熱至100℃持續1小時。在冷卻至環境溫度後，快速添加雙(頻哪醇)二硼(1.795g)、實例17A(1.00g)、2-(二環己基膦)-2',4',6'-三異丙基二苯基(50.5mg)和氯(2-二環己基膦-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-二苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-二苯基)]鈀(II)(83mg)。將燒瓶加蓋，並抽真空並用氮氣回填三次。藉由注射器引入新鮮脫氣的2-甲基四氫呋喃(35mL)(在添加前將氮氣鼓泡通過溶劑30分鐘)。將攪拌的混合物抽真空並再次用氮氣回填兩次。將混合物在65℃攪拌30小時。冷卻至環境溫度後，將混合物通過矽藻土床過濾，並用100mL的乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液並藉由AnaLogix IntelliFlash280系統(0-30%乙酸乙酯庚烷溶液，線性梯度)上的矽膠層析法純化以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 329.8(M+H)+。
實例17C
(2R)-乙基2-((5-((1S)-3-氯-4-((2-氯乙基)胺基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例16H(700mg)、實例17B(407mg)、雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(67.2mg)和碳酸銫(928mg)置於5mL小瓶中，脫氣，並用氮氣吹掃。藉由注射器向混合物中添加四氫呋喃(6.0mL)和水(1.5mL)，並將反應容器脫氣並用氮氣吹掃。將反應混合物加熱至55℃，持續1小時。將混合物通過矽藻土過濾並用乙酸乙酯洗滌。濃縮有機物並藉由AnaLogix IntelliFlash280系統(5%-60%乙酸乙酯己烷溶液，線性梯度)上的矽膠層析法純化以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 860.1(M+H)+。
實例17D
乙基(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例17C(550mg)、碘化鈉(96mg)和碳酸銫(416mg)在N,N-二甲基甲醯胺(55mL)中的混合物在45℃攪拌18小時。向混合物中添加水，並將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機物用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。藉由AnaLogix IntelliFlash280系統(0-40%乙酸乙酯/庚烷， 線性梯度)上的矽膠快速層析法純化殘餘物以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 824.1(M+H)+。
實例17E
乙基(7R,21S)-19-氯-17-(2-氯乙基)-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例17D(115mg)和氯乙醛(0.035mL)(在甲醇(1mL)裡0.1mL的1：1的6M HCl：甲醇中)的攪拌混合物中添加氰基硼氫化鈉(17.54mg)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1天。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉混合物(1M在水中)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由AnaLogix IntelliFlash280系統(5%-60%乙酸乙酯己烷溶液，線性梯度)上的矽膠層析法純化殘餘物以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 886.1(M+H)+。
實例17F
乙基(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙 烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例17E(58mg)在丙腈(0.5mL)中的攪混合物中添加1-甲基哌(10.48mg)、碘化鈉(15.69mg)和碳酸鈉(11.09mg)。將該反應混合物在75℃攪拌過夜。將混合物通過矽藻土過濾，用乙醇/甲醇(10/1)沖洗，並在減壓下濃縮。將該粗產物不進行另外的純化用於下一步驟。LC/MS(APCI)m/z 950.2(M+H)+。
實例17G
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例17F(38.0mg)在四氫呋喃(0.40mL)和甲醇(0.40mL)中的混合物中添加氫氧化鋰(0.60mL，1.0M在水中)。將混合物在環境溫度攪拌6小時。將混合物濃縮、溶於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中，並用三氟乙酸酸化。將混合物在Gilson製備型HPLC(Zorbax，C-18，250 x 21.2mm柱，5%至90%乙腈水溶液(0.1%三氟乙酸))上純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.62(d,2H),7.27(d,1H),7.24-7.11(m,5H),6.91(d,1H),6.82(d,1H),6.74(dd,1H),6.13(dd,1H),5.65(d,1H),5.06(d2H),4.53(t,2H),4.40(dd,1H),4.08-3.91(m,1H),3.81(dd,1H),3.67-3.55(m,3H),3.31-3.15(m,5H), 2.93-2.78(m,5H),2.76(s,3H),2.65(d,3H),2.20(s,3H)。MS(ESI)m/z 922.2(M+H)+。
實例18
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例17D(34mg)在四氫呋喃(0.50mL)和甲醇(0.50mL)中的混合物中添加氫氧化鋰(0.619mL，1.0M在水中)。將混合物在環境溫度下攪拌1天，並濃縮。將殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中，並用三氟乙酸酸化。將混合物在Gilson製備型HPLC(Zorbax，C-18，250 x 21.2mm柱，5%至90%乙腈水溶液(0.1%三氟乙酸))上純化以在凍乾後提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.76(s,1H),8.67(s,1H),8.60(d,1H),7.35-7.27(m,2H),7.25(d,1H),7.23-7.16(m,2H),6.95-6.67(m,4H),5.99(dd,1H),5.84(d,1H),5.25(s,1H),5.01(s,2H),4.52(t,2H),4.42-4.27(m,1H),3.97-3.81(m,2H),3.76(dd,1H),3.24-3.13(m,1H),2.89-2.66(m,3H),2.09(s,3H)。MS(ESI)m/z 796.1(M+H)+。
實例19
(7R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在實例18的合成過程中分離標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 13.23(s,1H),8.61-8.53(m,2H),7.41(d,1H),7.36-7.31(m,2H),7.24-7.12(m,2H),6.81-6.69(m,2H),6.63(d,1H),6.43(d,1H),6.12(d,1H),5.94(s,1H),5.72(dd,1H),5.08(q,2H),4.57-4.43(m,2H),4.29-4.15(m,1H),3.90(ddd,1H),3.78(d,1H),3.53-3.44(m,2H),2.79(qt,2H),2.46-2.39(m,1H),2.38(s,3H)。MS(ESI)m/z 796.0(M+H)+。
實例20
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(啉-4-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例20A
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-氰基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例1L(3g)、氰化鋅(0.799g)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.65g)在無水N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中的混合物用氮氣吹掃並在70℃攪拌過夜。將反應混合物用水猝滅，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(60%乙酸乙酯己烷溶液)純化以提供標題化合物。MS(DCI)m/z 476(M+H)+。
實例20B
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-甲醯基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例20A(0.5g)在60%的乙酸水溶液(25mL)中的混合物用拉尼鎳(100mg)處理。將混合物在室溫在氫氣下攪拌過夜。將反應混合物 過濾並將濾液進行濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(60%乙酸乙酯己烷溶液)純化以提供標題化合物。MS(DCI)m/z 479(M+H)+。
實例20C
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-(((三級-丁氧基羰基)(2-啉代乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例20B(300mg)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中添加2-啉代乙胺(98mg)。在添加三乙醯氧基硼氫化鈉(199mg)之前，將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在室溫下攪拌4小時，並藉由添加飽和水性碳酸氫鈉混合物來猝滅。將反應混合物在乙酸乙酯(100mL)和鹽水(100mL)之間分配。將有機相濃縮並溶解於四氫呋喃(5mL)中。向混合物中添加二碳酸二三級丁酯(151mg)和4-二甲基胺基吡啶(0.8mg)。將混合物在室溫攪拌30min。將反應混合物濃縮並藉由矽膠層析法(60%乙酸乙酯己烷溶液)純化以提供標題化合物。MS(DCI)m/z 693(M+H)+。
實例20D
乙基(R)-3-(5-(((三級-丁氧基羰基)(2-啉代乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羥基丙酸酯
用實例20C取代實例1N，根據實例1O中所述的程序製備實例20D。
實例20E
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((三級-丁氧基羰基)(2-啉代乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向含有實例20D(300mg)、碳酸銫(300mg)和無水三級-丁醇(5mL)的燒瓶中添加實例1D(170mg)。將混合物在65℃攪拌過夜。將反應混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋，並將材料過濾。濃縮有機相並藉由矽膠層析法(20%甲醇乙酸乙酯溶液)純化以提供標題化合物。MS(DCI)m/z 958(M+H)+。
實例20F
(4-溴-2-氯-3-甲基苯基)甲醇
向實例10A(20g)在甲醇(200mL)中的冷(0℃，外部浴)混合物中分批添加硼氫化鈉(4.86g)。將反應溫熱至室溫過夜，並藉由添加1M水性HCl(150mL)、水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)猝滅。將各層分離，並且將水層用另外的乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。將合併的有機層用水和鹽水 洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供標題化合物，將其不經進一步純化而用於隨後的步驟。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.5(d,1H),7.2(d,1H),4.75(d,1H),and 2.55(s,3H)。
實例20G
((4-溴-2-氯-3-甲基苄基)氧基)(三級-丁基)二甲基矽烷
向實例20F(170mg)和1H-咪唑(74mg)在N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中的混合物中添加三級-丁基氯二甲基矽烷(163mg)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。添加乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)，並分離各層。將有機相用鹽水洗滌並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(5%乙酸乙酯庚烷溶液)純化以提供標題化合物。MS(DCI)m/z 350(M+H)+。
實例20H
三級-丁基((2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)氧基)二甲基矽烷
將實例20G(1.1g)在四氫呋喃(10mL)中的混合物冷卻至-78℃，將正丁基鋰(2.4mL，2.5M在己烷中)添加至該反應，並將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘。將2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(696mg)添加至該混合物，並將混合物溫熱至室溫。將反應混合物在乙酸乙酯(100mL)和鹽水(100mL)之間分配。濃縮有機相並藉由矽膠柱層析法(10%乙酸乙酯庚烷溶液)純化以提供標題化合物。MS(DCI)m/z 397(M+H)+。
實例20I
(2R)-乙基3-(5-(((三級-丁氧基羰基)(2-啉代乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
將實例20E(130mg)、實例20H(81mg)、雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(10mg)和碳酸銫(88mg)的混合物抽真空並用氬氣填充。向該混合物中添加四氫呋喃(6mL)和水(1.8mL)的脫氣的混合物。將該反應混合物在40℃攪拌過夜。濃縮反應混合物並藉由矽膠層析法(用60%-100%的乙酸乙酯庚烷溶液梯度洗脫)純化以提供標題化合物。MS(DCI)m/z 1148(M+H)+。
實例20J
(2R)-乙基3-(5-(((三級-丁氧基羰基)(2-啉代乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-甲醯基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
將實例20I(110mg)在四氫呋喃(5mL)中的混合物冷卻至0℃，並添加四丁基氟化銨(0.2mL，1M在四氫呋喃中)。將該反應混合物在0℃攪拌1小時。將反應混合物用水猝滅並用乙酸乙酯萃取(2 x 100mL)。濃縮有機相並再次溶解於二氯甲烷(5mL)中。向混合物中添加在二氯甲烷(1mL)中的戴斯-馬丁高碘烷(41mg)。將該反應混合物在室溫下攪拌約30分鐘。濃縮反應混合物並藉由矽膠層析法(用100%乙酸乙酯洗脫)純化以提供標題化合物。MS(DCI)m/z 1032(M+H)+。
實例20K
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(啉-4-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向在二氯甲烷(2mL)中的實例20J(80mg)中添加三氟乙酸(0.5mL)。將混合物在室溫下攪拌3小時。濃縮混合物並在乙酸乙酯(100mL)和碳酸氫鈉混合物(30mL)之間分配。將有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將中間體溶於二氯甲烷(5mL)中，並添加硫酸鎂(500mg)。在添加三乙醯氧基硼氫化鈉(46mg)之前，將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物攪拌另外的20分鐘並在真空下濃縮。將反應混合物在乙酸乙酯(100mL)和鹽水之間分配。將有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物溶於四氫呋喃(4mL)、水(2mL)、和甲醇(2mL)的混合溶劑中。添加氫氧化鋰一水合物(8mg)。將反應混合物在室溫下攪拌兩天。將混合物藉由添加三氟乙酸酸化並濃縮。將殘餘物藉由反相HPLC(Zorbax C-18，10%-50%含有0.1% v/v三氟乙酸的乙腈水溶液)純化以提供標題化合物，為三氟乙酸鹽。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.63(s,1H),8.61(d,1H),7.49(dd,1H),7.45(ddd,1H),7.40(d,1H),7.27-7.16(m,5H),7.13(ddd,3H),7.03(td,2H),6.73(d,1H),6.35(d,1H),5.91(dd,1H),5.20-4.97(m,2H),4.00-3.56(m,5H),3.74(s,3H),3.44(t,2H),3.32(t,4H),3.19(dtd,3H),2.48(p,4H),1.74(s,3H)。MS(ESI)m/z 888(M+H)+。
實例21
[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲基(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-15-側氧基-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例11F(120mg)、碘化鈉(29.6mg)和碳酸銫(300mg)添加至N,N-二甲基甲醯胺(0.8mL)並添加新戊酸氯甲酯(35mg)。將混合物在環境溫度下攪拌過夜。添加水(2.5mL)，並將沈澱用三部分的乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠製備型薄層層析法(20 x 20cm；1mm厚；用40%的在乙酸乙酯中的2：1甲醇：水洗脫)純化以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 1.03(s,9H),1.23(s,3H),1.83(s,3H),2.13(s,3H),2.22-2.44(m,3H),2.45-2.50(m,1H),2.55-2.64(m,1H),3.04-3.58(m,8H),3.74(s,3H),3.82(d,1H),3.93-4.03(m,1H),4.48(d,1H),4.87(d,1H),4.93(d,1H),5.73-5.79(m,2H),6.46-6.67(m,1H),6.79(d,1H),7.03-7.11(m,3H),7.12-7.21(m,4H),7.22-7.31(m,3H),7.44-7.50(m,1H),7.50-7.54(m,1H),8.47(s,1H),8.74(d,1H)。LC/MS(APCI)m/z 1042.5(M+H)+。
實例22
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-(2-甲氧基乙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例22A
乙基(R)-2-乙醯氧基-3-(5-(((三級-丁氧基羰基)(2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
藉由用2-甲氧基乙胺代替2-啉代乙胺，如實例20C中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 638(M+H)+。
實例22B
(R)-乙基3-(5-(((三級-丁氧基羰基)(2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羥基丙酸酯
藉由用實例22A代替實例1N，如實例1O所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 596(M+H)+。
實例22C
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((三級-丁氧基羰基)(2-啉代乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
藉由用實例22B代替實例20D，如實例20E中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 902(M+H)+。
實例22D
(2R)-乙基3-(5-(((三級-丁氧基羰基)(2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
藉由用實例22C代替實例20E，如實例20I中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1093(M+H)+。
實例22E
(2R)-乙基3-(5-(((三級-丁氧基羰基)(2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-甲醯基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
藉由用實例22D代替實例20I，如實例20J中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 977(M+H)+。
實例22F
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-(2-甲氧基乙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例22E代替實例20J，如實例20K中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 10.35(s,1H),8.67-8.61(m,1H), 7.61-7.56(m,1H),7.50(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.50-7.38(m,1H),7.38-7.08(m,10H),7.03(td,J=7.5,1.0Hz,1H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),6.58-6.53(m,1H),5.98(m,1H),5.29-5.16(m,1H),5.08(d,J=14.9Hz,1H),4.63-4.48(m,1H),4.37(m,1H),4.29(d,J=13.8Hz,1H),3.92(q,J=4.6,4.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.37(s,3H),3.23(d,J=13.9Hz,3H),2.96(d,J=6.7Hz,1H),1.73(s,3H)。MS(ESI)m/z 833(M+H)+。
實例23
(7R,20S)-18-氯-15-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例1U(100mg)在二氯甲烷(5mL)和乙酸(1mL)中的混合物中添加2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺(39mg)。在添加三乙醯氧基硼氫化鈉(186mg)之前，將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在室溫下攪拌1小時，並藉由添加飽和水性碳酸氫鈉混合物來猝滅。將反應混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。將該混合物過濾並將該等溶劑在減壓下去除。將該殘餘物溶於三氟乙酸/四氫呋喃/水(3/3/0.5)的混合物中。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時，並藉由添加飽和水性碳酸氫鈉混合物來猝滅。將反應混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。將合併的萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將該殘餘物溶於二氯甲烷(5mL)中並添加硫酸鎂(500mg)。在添加三乙醯氧基硼氫化鈉(210mg)之前， 將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物攪拌20分鐘，並藉由添加乙酸乙酯(100mL)和飽和水性碳酸氫鈉混合物(30mL)猝滅。分離各層，並將有機層用另外的飽和水性碳酸氫鈉混合物和鹽水(30mL)洗滌。將有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於四氫呋喃(8mL)、水(4mL)、和甲醇(4mL)的混合溶劑系統中，並添加固體氫氧化鋰一水合物(10mg)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，並將該混合物用三氟乙酸(0.1mL)酸化並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於二甲亞碸/甲醇中並藉由反相HPLC(Zorbax C-18，10%-80%含有0.1% v/v三氟乙酸的乙腈水溶液)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.64-8.55(m,2H),7.53-7.35(m,4H),7.24-7.16(m,4H),7.12(ddd,3H),7.08-6.97(m,2H),6.74(d,1H),6.33(d,1H),5.90(dd,1H),5.18-4.96(m,2H),4.03-3.74(m,5H),3.72(s,3H),3.43(dt,3H),3.35-3.05(m,2H),2.47(p,4H),2.28(dp,4H),1.72(s,3H)。MS(ESI)m/z 922(M+H)+。
實例24
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺取代2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺，根據實例23中所述程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.65-8.59(m,2H),7.50-7.38(m,5H),7.31(dtd,4H),7.25-7.07(m,2H),7.00(qd,2H), 6.82(d,1H),6.02-5.88(m,1H),5.54-5.43(m,1H),5.24(d,1H),4.60-4.39(m,2H),3.95(dd,2H),3.72(s,3H),3.66-3.55(m,4H),3.53-3.44(m,2H),3.43-3.38(m,2H),3.17(s,3H),3.03-2.85(m,2H),2.71-2.59(m,1H),1.89(s,3H)。MS(ESI)m/z 877(M+H)+。
實例25
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-16-側氧基-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例25A
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-(3-(三級-丁氧基)-3-側氧基丙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
用(3-(三級-丁氧基)-3-側氧基丙基)溴化鋅(II)(0.5莫耳在二乙醚混合物中)取代2-三級-丁氧基-2-側氧基乙基氯化鋅，如實例11A中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 579.3(M+H)+。
實例25B
(R)-乙基3-(5-(3-(三級-丁氧基)-3-側氧基丙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羥基丙酸酯
用實例25A取代實例7K，如實例7L中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 523.2(M+H)+。
實例25C
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(3-(三級-丁氧基)-3-側氧基丙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
用實例25B取代實例7L，如實例7M中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 843.1(M+H)+。
實例25D
(R)-乙基2-((5-((1S)-4-胺基-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(3-(三級-丁氧基)-3-側氧基丙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
用實例25C取代實例7M，如實例7N中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 904.0(M+H)+。
實例25E
3-(3-((R)-2-((5-((1S)-4-胺基-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)-4-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸
用實例25D取代實例7N，如實例7O中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 848.2(M+H)+。
實例25F
乙基(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-側氧基-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例25E取代實例7O，如實例7P中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 830.2(M+H)+。
實例25G
乙基(7R,21S)-17-{2-[4-(三級-丁氧基羰基)哌-1-基]乙基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-側氧基-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例25F取代實例7P，如實例7Q中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 1042.4(M+H)+。
實例25H
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-16-側氧基-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例25G取代實例7Q，如實例9中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.11(s,3H),2.18-2.31(m,1H),2.33-2.45(m,1H),2.57(t,2H),2.63-2.73(m,1H),2.76(s,3H),2.87-3.50(m,12H),3.58(dd,1H),3.72(s,3H),4.02-4.14(m,1H),5.08-5.19(m,2H),5.85-5.97(m,1H),6.25(d,1H),6.79(d,1H),6.89(dd,1H),7.01(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.09-7.22(m,5H),7.30(d,1H),7.39-7.47(m,2H),7.47-7.55(m,2H),8.72(s,1H),8.85(d,1H)。LC/MS(APCI)m/z 928.2(M+H)+。
實例26
(7R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-17-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-16-側氧基-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在實例25H的合成過程中，獲得標題化合物作為副產物，並藉由Gilson反相製備型反相HPLC(Zorbax，C-18，250 x 21.2mm柱，流動相A：0.1%三氟乙酸水溶液；B：0.1%三氟乙酸乙腈溶液；10%-100% B至A梯度)分離。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 1.89-2.05(m,1H),2.07-2.19(m,1H),2.32-2.60(m,8H),2.63-2.73(m,1H),2.88-3.51(m,12H),3.71(s,3H),4.08(dd,1H),5.10-5.24(m,2H),6.08(dd,1H),6.27(d,1H),6.79-6.87(m,1H),6.88-6.96(m,2H),6.96-7.03(m,1H),7.07-7.23(m,5H),7.26(d,1H),7.37-7.44(m,1H),7.45-7.50(m,1H),7.53(d,1H),8.72(s,1H),8.84(d,1H)。LC/MS(APCI)m/z 928.2(M+H)+。
實例27
(5-甲基-2-側氧基-2H-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基(7S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-15-側氧基-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮取代新戊酸氯甲酯，如實例21中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 1.88(s,3H),2.06(s,3H),2.83(s,3H),2.97-3.57(m,15H),3.71(s,3H),3.76(d,1H),4.29-4.39(m,1H),4.49(d,1H),4.75-4.92(m,2H),4.93-5.04(m,2H),6.47-6.66(m,1H),6.76(d,1H),6.97-7.30(m,10H),7.40-7.54(m,2H),8.39(s,1H),8.70(d,1H)。LC/MS(APCI)m/z 1040.3(M+H)+。
實例28
(5-甲基-2-側氧基-2H-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-15-側氧基-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在實例27的合成過程中分離標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 1.88(s,3H),2.06(s,3H),2.20(s,3H),2.95-3.50(m,10H),3.54-3.66(m,5H),3.71(s,3H),4.21-4.34(m,1H),4.46(d,1H),4.72(s,2H),4.77-4.90(m,2H),4.91-5.05(m,2H),6.44-6.59(m,1H),6.76(d,1H),6.98-7.29(m,10H),7.40-7.52(m,2H),8.39(s,1H),8.70(d,1H)。LC/MS(APCI)m/z 1040.3(M+H)+。
實例29
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-{[3-(啉-4-基)氧雜環丁烷-3-基]甲基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用(3-啉代氧雜環丁烷-3-基)甲胺取代2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺，根據實例23中所述程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.68-8.58(m,2H),7.58-7.35(m,3H),7.35-7.16(m,5H),7.13(td,3H),7.00(dtd,2H),6.79(d,1H),6.32(d,1H),5.98(dd,1H),5.13(dd,2H),4.28-3.75(m,5H),3.72(s,3H),3.53(t,4H),3.36-3.07(m,5H),2.88(dd,1H),2.72(dd,1H),2.40(tt,4H),1.77(s,3H)。MS(ESI)m/z 930(M+H)+。
實例30
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[(-4-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺取代2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺，根據實例23中所述程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.65(d,2H),7.68-7.39(m,3H),7.37-7.17(m,5H),7.13(td,3H),7.02(td,2H),6.90(s,1H),6.50-6.36(m,1H),6.10-5.84(m,1H),5.29-5.01(m,2H),4.12(s,6H),3.86(dt,2H),3.73(s,3H),3.55-3.09(m,5H),1.96-1.73(m,2H),1.72(s,3H),1.46-1.23(m,2H)。MS(ESI)m/z 873(M+H)+。
實例31
(7R,20S)-15-[2-(4-乙醯基哌-1-基)乙基]-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用1-(4-(2-胺基乙基)哌-1-基)乙酮取代2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺，根據實例23中所述程序製備標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.65-8.56(m,2H),7.54-7.35(m,3H),7.30-7.18(m,5H),7.19-7.10(m,3H),7.03(t,2H),6.74(d,1H),6.34(d,1H),5.91(dd,1H),5.26-4.93(m,2H),3.94-3.77(m,9H),3.74(s,3H),3.42(t,2H),3.37-3.18(m,6H),3.13(dd,1H),2.04(s,3H),1.75(s,3H)。MS(ESI)m/z 929(M+H)+。
實例32
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]乙基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙烷-1,2-二胺取代2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺，根據實例23中所述程序製備標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.64-8.57(m,2H),7.53-7.38(m,3H),7.25-7.15(m,4H),7.13(ddd,3H),7.03(t,2H),6.72(d,1H),6.39(d,1H),5.91(dd,1H),5.24-4.93(m,2H),3.73(s,3H),3.73-3.55(m,9H),3.41(dt,3H),3.30(s,3H),3.27-3.12(m,3H),2.90(s,3H),1.70(s,3H)。MS(ESI)m/z 890(M+H)+。
實例33
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-N-羥基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲醯胺
向實例1W(25mg)、鹽酸羥胺(2.1mg)和1-苯并三唑基水合物(4.5mg)在N,N-二甲基甲醯胺(0.57mL)中的溶液中添加4-甲基啉(0.006mL)，並將反應在環境溫度攪拌1.5小時。將反應藉由添加乙酸(0.1mL)和水(1mL)猝滅。經30分鐘，藉由反相HPLC(Phenomenenex® LunaTM C18 250 x 50mm柱)純化溶液，用5%至85%在0.1%三氟乙酸/水中的乙腈洗脫。凍乾含有產物的級分以給出標題產物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 10.80(s,1H),8.90(s,1H),8.62(s,1H),8.56(d,1H),7.55-7.44(m,4H),7.16(dtd,8H),7.08-7.03(m,1H),6.79(d,1H),6.61(d,1H),5.98(dd,1H),5.17(d,1H),4.99(d,1H),4.37(s,2H),4.19(s,2H),3.75(s,3H),3.44-3.39(m,8H),3.22(dd,1H),3.11-3.00(m,4H),2.80(s,3H),1.57(s,3H)。MS(ESI)m/z 915.4(M+H)+。
實例34
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例34A
(2R)-乙基2-((5-((1S)-3-氯-4-(1,3-二-2-基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例1T(60mg)在二氯甲烷(3mL)和乙酸(0.3mL)中的混合物中添加1-(2-胺基乙基)哌啶-4-醇(10mg)。在添加三乙醯氧基硼氫化鈉(44mg)之前，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和水性碳酸氫鈉混合物和鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。過濾並蒸發溶劑提供標題化合物，將其不經進一步純化用於隨後步驟中。MS(ESI)m/z 1003.64(M+H)+。
實例34B
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例34A(73mg)在二氯甲烷(6mL)和三氟乙酸(1mL)中的混合物中添加幾滴水。將混合物在室溫下攪拌4小時。真空下濃縮混合物，並將殘餘物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，並用飽和水性碳酸氫鈉混合物和鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。過濾和蒸發溶劑給出殘餘物，將其溶於二氯甲烷(4mL)中。添加硫酸鎂(無水，1g)。在添加三乙醯氧基硼氫化鈉(232mg)之前，將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物攪拌另外的1小時。將反應混合物在乙酸乙酯(300mL)和飽和水性碳酸氫鈉混合物(100mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。過濾和蒸發溶劑給出殘餘物，將其溶於四氫呋喃/甲醇/水(2：1：1，4mL)中。添加氫氧化鋰一水合物(50mg)。將混合物在室溫下攪拌3小時。在真空下蒸發溶劑，並將殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中並用三氟乙酸(0.5mL)中和。經35分鐘，將混合物藉由在Gilson HPLC(Phenomenex®，250 x 50mm，C18柱)上的反相層析法純化，用20%在0.1%三氟乙酸水溶液中的乙腈至75%在0.1%三氟乙酸水溶液中的乙腈洗脫，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.65-8.54(m,2H),7.50(d,1H),7.45(t,1H),7.33-7.26(m,1H),7.23(dd,2H),7.19-7.10(m,3H),7.03(t,1H),6.88(d,1H),6.81(d,1H),6.75(d,1H),6.54(d,1H),6.43(d,1H),5.87(dd,1H),5.22-5.09(m,2H),4.18(d,1H),3.76(d,6H),3.24-3.09(m,2H),2.45(s,3H)。MS(ESI)m/z 901.3(M+H)+。
實例35
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-側氧基-16-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基]乙基}-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例35A
三級-丁基(2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基)乙基)胺基甲酸酯
向三級-丁基(2-(哌-1-基)乙基)胺基甲酸酯(500mg)在四氫呋喃(16mL)中的混合物中添加三乙基胺(221mg)，接著添加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(506mg)。將反應混合物在60℃攪拌過夜，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由AnaLogix IntelliFlash280系統(5%-18%甲醇二氯甲烷溶液，線性梯度)上的矽膠層析法純化殘餘物以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 312.1(M+H)+。
實例35B
2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基)乙胺
向實例35A(100mg)在二氯甲烷(0.5mL)中的混合物中添加三氟乙酸(0.5mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌20分鐘並在減壓下濃縮。將該粗產物不進行另外的純化用於下一步驟。LC/MS(APCI)m/z 212.4(M+H)+。
實例35C
2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛
將烘乾的乙酸鉀(4.20g)、雙(頻哪醇)二硼(5.98g)、實例10A(5g，21.41mmol)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.392g)均置入烘乾的500mL圓底燒瓶中。添加經乾燥的vigeroux柱，並將系統用氬氣惰化45分鐘。同時，將2-甲基四氫呋喃(107mL)用氬氣鼓泡40分鐘，並將其轉移至含有所述材料的反應燒瓶中。將混合物在90℃(外部)攪拌，這使該反應回流。5小時後，將反應混合物冷卻至室溫並通過矽藻土過濾。將濾液與炭和硫代矽膠一起攪拌30分鐘並通過小矽膠墊過濾以提供顏色更淺的濾液，將其藉由旋轉蒸發濃縮。使該材料吸收進二氯甲烷並藉由矽膠層析法(Grace系統，120g RediSep® Gold，0-50%乙酸乙酯：庚烷，經30分鐘)純化以提供標題化合 物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 10.56(t,1H),7.80-7.65(m,2H),2.65(d,3H),1.38(d,13H)。
實例35D
(2R)-乙基3-(5-(2-(三級-丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-甲醯基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
將實例7M(1000mg)、實例35C(403mg)、4-(二-三級-丁基膦)-N,N-二甲基苯胺(19.05mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(32.9mg)和碳酸銫(585mg)置於25mL耐壓小瓶中。伴隨攪拌藉由在材料上吹氮氣將該材料鼓泡60分鐘。同時，藉由讓氮氣冒泡通過無水1,4-二和水，伴隨攪拌將它們分別鼓泡60分鐘。將經鼓泡的1,4-二(8.0mL)和水(1.0mL)經由套管分別轉移至具有所述材料的小瓶。將反應混合物在40℃攪拌1天。將反應混合物通過矽藻土過濾並且用二氯甲烷洗滌。濃縮濾液並藉由AnaLogix IntelliFlash280系統(用5%-65%乙酸乙酯己烷溶液洗脫)上的矽膠層析法純化以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 909.2(M+H)+。
實例35E
(2R)-乙基3-(5-(2-(三級-丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-2-甲基-4-(((2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基)乙基)胺基)甲基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
藉由將48g的乙酸和36g的乙酸鈉三水合物溶於甲醇中並添加甲醇以達到1L的體積來製備pH 4緩衝混合物。將實例35D(100mg)和實例35B(54.8mg)在1.0mL的乙酸/乙酸鈉pH 4甲醇混合物中的混合物在環境溫度攪拌25分鐘。添加氰基硼氫化鈉(8.29mg)。將混合物在環境溫度下攪拌45分鐘。濃縮混合物並藉由AnaLogix IntelliFlash280系統(1%-5%甲醇二氯甲烷溶液，線性梯度)上的矽膠層析法純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1104.3(M+H)+。
實例35F
2-(3-((2R)-2-((5-((1S)-3-氯-2-甲基-4-(((2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基)乙基)胺基)甲基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)-4-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
向實例35E(45mg)在二氯甲烷(0.5mL)中的混合物中添加三氟乙酸(0.5mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌50分鐘並在減壓下濃縮。將該粗產物不進行另外的純化用於下一步驟。LC/MS(APCI)m/z 1048.3(M+H)+。
實例35G
乙基(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-側氧基-16-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基]乙基}-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例35F(51mg)溶於二氯甲烷(4mL)。然後添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸鹽(18.83mg)、1-羥基苯并三唑水合物(3.79mg)、4-二甲基胺基吡啶(4.03mg)和N,N-二異丙基乙基胺(0.034mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，並且用水洗滌。藉由無水硫酸鈉乾燥有機物，過濾，並濃縮。藉由AnaLogix IntelliFlash280系統(1%-5%甲醇二氯甲烷溶液，線性梯度)上的矽膠層析法純化殘餘物以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 1031.1(M+H)+。
實例35H
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-側氧基-16-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基]乙基}-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例35G(18mg)在四氫呋喃(0.26mL)和甲醇(0.26mL)中的混合物中添加氫氧化鋰(0.262mL，1.0M在水中)。將混合物在環境溫度下攪拌5小時並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中，並用三氟乙酸酸化。將混合物在Gilson製備型HPLC(Zorbax，C-18，250 x 21.2mm柱，5%至90%乙腈水溶液(0.1%三氟乙酸))上純化以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.31(s,1H),8.52-8.41(m,2H),7.26(t,2H),7.15(t,2H),7.04(dd,1H),6.92-6.75(m,2H),6.72(d,1H),6.64(s,1H),4.89(d,1H),4.65(d,1H),4.48(dq,5H),3.87(d,1H),3.77-3.24(m,9H),3.22-3.02(m,5H),2.88-2.64(m,5H),1.84(s,3H)。MS(ESI)m/z 1002.3(M+H)+。
實例36
(7R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-側氧基-16-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基]乙基}-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在實例35G的合成過程中分離標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.19(s,1H),8.49(s,1H),8.28(s,1H),7.29-7.23(m,2H),7.21-7.12(m,2H),7.02(dd,1H),6.75(d,2H),6.50(d,2H),6.04(d,1H),5.13(s,1H),4.99(d,1H),4.78(s,1H),4.56(d,1H),4.48(td,2H),4.36(s,1H),3.96(s,1H),3.70-3.21(m,8H),3.09(d,5H),2.87-2.63(m,6H),2.31(s,3H)。MS(ESI)m/z 1002.2(M+H)+。
實例37
(7R,20S)-18-氯-15-[2-(二甲基胺基)乙基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用N 1,N 1-二甲基乙烷-1,2-二胺取代2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺，根據實例23中所述程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.62-8.55(m,2H),7.52-7.39(m,4H),7.25-7.17(m,3H),7.17-7.07(m,5H),7.04-6.93(m,2H),6.70(d,1H),6.40(d,1H),5.91(dd,1H),5.19-4.88(m,2H),3.77(q,3H),3.72(s,3H),3.63-3.47(m,1H),3.45-3.25(m,2H),3.26-3.01(m,3H),2.87(s,6H),1.68(s,3H)。MS(ESI)m/z 846(M+H)+。
實例38
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-(3-羥基丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例38A
乙基(R)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(1,3-二-2-基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((3-羥基丙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例1T(520mg)在二氯甲烷(10mL)和乙酸(0.5mL)中的混合物中添加3-胺基-1-丙醇(134mg)。在添加三乙醯氧基硼氫化鈉(378mg)之前，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在室溫下攪拌2小時。LC/MS顯示期望產物為主峰。將混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和水性碳酸氫鈉混合物和鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。過濾並蒸發溶劑提供標題化合物，將其不經進一步純化用於下一步驟中。MS(ESI)m/z 934.2(M+H)+。
實例38B
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-(3-羥基丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例38A代替實例34A，如實例34B所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.73-8.57(m,2H),7.58(s,2H),7.54-7.44(m,4H),7.21-7.13(m,6H),7.09-7.02(m,4H),6.91(d,1H),6.55(d,1H),6.01(s,1H),5.31-5.02(m,2H),4.22(d,20H),3.76(s,3H),3.64(s,4H),3.20(d,2H),2.89(s,3H),2.73(s,3H)。MS(ESI)m/z 832.2(M+H)+。
實例39
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-15,19-二甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例39A
(2R)-乙基2-((5-((1S)-3-氯-4-甲醯基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((3-羥基丙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例38A(320mg)溶於三氟乙酸/四氫呋喃/水(3/3/0.5)的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌3小時。真空下濃縮混合物，並將殘餘物溶於乙酸乙酯(200mL)中，用飽和水性碳酸氫鈉混合物和鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。過濾並蒸發溶劑提供標題化合物，將其不經進一步純化用於下一步驟中。MS(ESI)m/z 934.2(M+H)+。
實例39B
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-(3-羥基丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例39A(320mg)溶於二氯甲烷(10mL)中並添加無水硫酸鎂(1.75g)。在添加三乙醯氧基硼氫化鈉(232mg)之前，將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物攪拌另外的1小時。將反應混合物添加至乙酸乙酯(300mL)和飽和水性碳酸氫鈉混合物(100mL)。將有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。過濾和蒸發溶劑提供標題化合物。MS(ESI)m/z 860.1(M+H)+。
實例39C
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-15,19-二甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在-78℃，向二甲亞碸(0.5mL)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中添加乙二醯氯(0.2mL)。將混合物在-78℃攪拌20分鐘，並藉由注射器添加實例39B(300mg)在二氯甲烷(5mL)中的混合物。40分鐘後，將三乙基胺(0.5mL)添加至混合物。將混合物攪拌過夜，並使溫度升至室溫。將反應混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋、用水和鹽水洗滌、並經硫酸鈉乾燥。過濾和蒸發溶劑提供標題化合物(為微量組分)，將其不經進一步純化而使用。MS(ESI)m/z 858.1(M+H)+。
實例39D
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-15,19-二甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例39C(256mg)在四氫呋喃(10mL)和甲醇(5mL)和水(5mL)的混合物中添加LiOH一水合物(120mg)。在0℃將混合物攪拌20分鐘。將反應混合物用三氟乙酸酸化並在真空下濃縮。將殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(12mL)中並藉由Gilson HPLC(Phenomenex®，250 x 50mm，C18柱)上的反相層析純化，用20%至75%乙腈水溶液(0.1%三氟乙酸)洗脫以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.69-8.58(m,2H),7.60-7.43(m,5H),7.37-7.10(m,11H),7.05(t,1H),6.88(d,1H),6.66(s,1H),6.09-5.98(m,1H),5.30-4.99(m,3H),4.68-4.18(m,4H),3.76(s,3H),3.21(s,3H),1.64(s,3H)。MS(ESI)m/z 788.2(M+H)+。
實例40
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例40A
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在實例39C的合成過程中，分離實例40A，為次要產物。MS(ESI)m/z 802.2(M+H)+。
實例40B
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例40A(256mg)在四氫呋喃(10mL)、甲醇(5mL)和水(5mL)中的混合物中添加LiOH(120mg)。在0℃將混合物攪拌20分鐘。 將反應混合物用三氟乙酸酸化並在真空下濃縮。將殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(12mL)中並藉由Gilson HPLC(Phenomenex®，250 x 50mm，C18柱)上的反相層析純化，經35分鐘用20%至75%乙腈水溶液(0.1%三氟乙酸)洗脫以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.67(s,2H),8.75(d,1H),8.71(s,1H),7.54(dd,1H),7.52-7.46(m,2H),7.37(dd,1H),7.32-7.25(m,4H),7.23-7.13(m,3H),7.09-6.97(m,2H),6.27(d,1H),6.12(dd,1H),5.37-5.09(m,2H),4.36(dd,2H),4.09(d,1H),3.77(s,5H),3.18(dd,1H),1.94(s,3H)。MS(ESI)m/z 774.1(M+H)+。
實例41
(7R,20S)-18-氯-15-[2-(4-環丙基哌-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例41A
(2R)-乙基2-((5-((1S)-3-氯-4-(1,3-二-2-基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例1T(300mg)在二氯甲烷(6mL)和乙酸(0.5mL)中的混合物中添加乙醇胺(64mg)。在添加三乙醯氧基硼氫化鈉(220mg)之前，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和水性碳酸氫鈉混合物和鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。過濾並蒸發溶劑提供標題化合物，將其不經進一步純化用於最後一個步驟中。MS(ESI)m/z 920.1(M+H)+。
實例41B
(2R)-乙基3-(5-(((三級-丁氧基羰基)(2-羥基乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(1,3-二-2-基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
向實例41A(400mg)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加二碳酸二三級丁酯(190mg)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，並用水性1N HCl混合物、飽和水性碳酸氫鈉混合物、 和鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。過濾並蒸發溶劑提供標題化合物，將其不經進一步純化用於下一步驟中。MS(ESI)m/z 1020.33(M+H)+。
實例41C
(2R)-乙基3-(5-(((三級-丁氧基羰基)(2-側氧基乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(1,3-二-2-基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
在-78℃，向二甲亞碸(0.5mL)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中添加乙二醯氯(0.2mL)。將混合物在-78℃攪拌20分鐘，並藉由注射器添加實例41B(650mg)在二氯甲烷(10mL)中的混合物。40分鐘後，隨著使溫度升至室溫，將三乙基胺(0.5mL)添加至混合物，並將混合物攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋並用水和鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。過濾並蒸發溶劑提供標題化合物，將其不經進一步純化用於下一步驟中。MS(ESI)m/z 1018.0(M+H)+。
實例41D
(2R)-乙基2-((5-((1S)-3-氯-4-甲醯基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((2-(4-環丙基哌-1-基)乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例41C(53mg)在二氯甲烷(2mL)中的混合物中添加1-環丙基哌(24mg)。在添加三乙醯氧基硼氫化鈉(33mg)之前，將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將混合物在室溫下攪拌40分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋、用水和鹽水洗滌、並經硫酸鈉乾燥。過濾並蒸發溶劑提供標題化合物，將其不經進一步純化用於下一反應中。MS(ESI)m/z 1027.4(M+H)+。
實例41E
(7R,20S)-18-氯-15-[2-(4-環丙基哌-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例41D代替實例34A，如實例34B所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.65(d,1H),7.58-7.44(m,3H),7.34-7.11(m,7H),7.05(t,1H),6.86-6.77(m,4H),6.46-6.39(m,3H),5.94(dd,1H),5.24-5.00(m,2H),4.14(s,2H),3.46-2.94(m,18H),1.76(s,3H),1.24(s,1H),0.69-0.53(m,5H)。MS(ESI)m/z 926.3(M+H)+。
實例42
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例42A
5,6-二碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
使4-頸2L圓底燒瓶配備機械攪拌、回流冷凝器和熱電偶/JKEM並置於冰浴中。伴隨攪拌添加乙酸(175mL)、硫酸(5.18mL)和水(36mL)。 內部溫度為約14℃。按順序地添加實例1A(50g)、高碘酸(20.9g)和碘(48g)，並且混合物係輕微吸熱的。除去冰浴。添加加熱套，並將反應混合物加熱至60℃並攪拌1小時。中途，使溫度上升到68℃-69℃。除去加熱套，並將溫度保持在68℃-70℃，不進行外部加熱(注意)。等分式樣的LC/MS顯示對應於產物的單峰。將反應混合物冷卻至室溫(再次置於冰浴中以加速)，並過濾所得懸浮液，用5：1乙酸：水(三次)和二乙醚(五次)洗滌以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.60(s,1H),8.13(d,1H)。MS(ESI)m/z 405.0(M+H)+。
實例42B
4-氯-5,6-二碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶
向250mL燒瓶(配備有磁力攪拌、加熱套、溫度探頭和通向氮氣鼓泡器的回流冷凝器)中裝入三氯氧化磷(57.3mL)和N,N-二甲基苯胺(17.64mL)。經5分鐘向混合物中添加實例42A(56.22g)。將所得懸浮液加熱至105℃，因時該反應變得難以攪拌。將混合物加熱0.5小時，並關閉加熱。盡可能使材料破碎並轉移至具有庚烷的布氏漏斗。向下壓緊材料並用庚烷洗滌直到大部分的非常深的顏色被過濾到過濾瓶中，留下顏色更淺的材料。將材料緩慢地鏟到快速攪拌的冰冷的水(1.2℃，600mL)中並將混合物攪拌15分鐘。過濾懸浮液，並將材料用水洗滌並單獨地用二乙醚(200mL)洗滌。將材料風乾以提供標題化合物，將其不經進一步純化用於下一步驟中。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.9(s,1H)。
實例42C
4-氯-5-碘-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
在圓底燒瓶中，將實例42B(22g)、碘化銅(i)(0.992g)和雙(三苯基膦)二氯化鈀(1.828g)用氬氣惰化約20分鐘。添加N,N-二異丙基胺(207mL)，並將混合物用氬氣鼓泡約10分鐘。使丙-1-炔(2.087g)冒泡通過該反應，並將反應混合物在氬氣下攪拌過夜。濃縮反應混合物，並將材料與水一起研磨，過濾並風乾以提供標題化合物。MS(DCI)m/z 334.8(M+H)+。
實例42D
(R)-乙基3-(5-甲醯基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-碘-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
將實例1O(865mg)、碳酸銫(323mg)和實例42C(663mg)在20mL三級-丁醇中的混合物加熱至65℃，持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在水和乙酸乙酯之間分配。將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，並將殘餘物藉由矽膠層析法純化，用40%-80%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 735.0(M+H)+。
實例42E
(2R)-乙基2-((5-((1S)-3-氯-4-(1,3-二-2-基)-2-甲基苯基)-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-甲醯基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
抽真空裝有實例42D(760mg)、實例1S(420mg)、碳酸銫(1011mg)和雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(73.3mg)的圓底燒瓶並用氮氣回填2個循環。添加無水四氫呋喃(12mL)和經脫氣的水(4mL)。將所得混合物用氮氣脫氣10分鐘並在65℃加熱5小時。將混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，並將殘餘物藉由矽膠層析法純化，用60%-90%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 819.2(M+H)+。
實例42F
(2R)-乙基2-((5-((1S)-3-氯-4-甲醯基-2-甲基苯基)-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-甲醯基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
在室溫下，將實例42E(670mg)在6mL二氯甲烷中的混合物用10mL三氟乙酸和20滴水處理。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。將該反應混合物濃縮。將混合物用冰水浴冷卻，並將殘餘物緩慢用飽和水性碳酸氫鈉混合物中和。將混合物在鹽水和乙酸乙酯之間分配。將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液以提供標題化合物，將其無需進一步純化而使用。MS(ESI)m/z 761.2(M+H)+。
實例42G
乙基(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在0℃，向實例42F(100mg)在13mL二氯甲烷中的混合物中添加50mg 4Å分子篩和三乙醯氧基硼氫化鈉(84mg)，接著添加2-(4-甲基哌-1-基)乙胺(19.68μL)。將混合物在室溫下攪拌3小時，並在飽和水性碳酸氫鈉混合物和二氯甲烷之間分配。將水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機相經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，並將殘餘物藉由矽膠層析法純化，用5%-12%甲醇二氯甲烷溶液的洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 872.3(M+H)+。
實例42H
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將實例42G(35mg)在0.5mL四氫呋喃和0.5mL甲醇中的混合物用氫氧化鋰(602μL，1N水性混合物)處理。將混合物在室溫下攪拌過夜，在用冰水浴的冷卻下用1N水性HCl調節至pH=6，並用乙酸乙酯萃取(三次)。將合併的有機相經硫酸鎂乾燥、過濾、並濃縮。在反相HPLC(5%-75%乙腈水溶液(具有1%三氟乙酸))上純化殘餘物以提供為三氟乙酸鹽的標題化合物，其為兩種阻轉異構物(比率為3：1，基於1H NMR)的混合物。1H NMR(400MHz,二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.69-8.50(m,2H),7.57-7.42(m,3H),7.29-7.11(m,4H),7.04(t,1H),6.85(d,0.75H),6.78(d,0.25H),6.65(d,0.25H),6.53(d,0.75H),5.92-5.81(m,1H),5.22-5.00(m,2H),4.42(m,2H),4.18(m,2H),3.76(s,3H),3.70-2.95(m,14H),2.78(s,3H),1.96(s,3H),1.86(s,3H)。MS(ESI)m/z 844.4(M+H)+。
實例43
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-{2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基]乙基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例35B取代2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺，根據實例23中所述程序製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.66-8.61(m,2H),7.54-7.36(m,3H),7.29-7.11(m,7H),7.09-6.99(m,2H),6.74(d,1H),6.34(d,1H),5.91(dd,1H),5.24-4.95(m,2H),4.05-3.75(m,4H),3.75(s,3H),3.60(d,1H),3.48-3.05(m,11H),2.97-2.81(m,5H),1.76(s,3H)。MS(ESI)m/z 969(M+H)+。
實例44
(7R,20S)-乙基18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例1T(200mg)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加三級-丁基4-(2-胺基乙基)哌-1-甲酸酯(84mg)。將混合物在環境溫度攪拌30分鐘，並添加三乙醯氧基硼氫化鈉(104mg)和4Å分子篩(250mg)。將反應混合物攪拌過夜並藉由添加飽和水性碳酸氫鈉混合物和乙酸乙酯猝滅。將各層分離，並且將水層用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷(5mL)中並添加三氟乙酸(5mL)。1小時後，將該反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由反相HPLC(Zorbax C-18，10%-50%含有0.1% v/v三氟乙酸的乙腈水溶液)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.01(s,1H),8.77-8.56(m, 2H),7.63-7.37(m,3H),7.34-7.08(m,8H),7.03(td,1H),6.85(d,1H),6.41(d,1H),5.95(dd,1H),5.32-4.88(m,2H),4.46-3.84(m,6H),3.74(s,3H),3.61-3.35(m,2H),3.20(dt,8H),3.04(q,4H),1.75(s,3H),1.00(t,3H)。MS(ESI)m/z 915(M+H)+。
實例45
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-[2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例45A
(2R)-乙基2-((5-((1S)-3-氯-4-甲醯基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙基)胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
藉由用吡咯啶-3-醇代替1-環丙基哌，如實例41D中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 988.42(M+H)+。
實例45B
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-[2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例45A代替實例34A，如實例34B所述製備標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.71-8.58(m,2H),7.57-7.36(m,3H),7.28-7.12(m,7H),7.10-6.96(m,2H),6.73(d,1H),6.38(d,1H),5.92(dd,1H),5.23-4.97(m,2H),4.46(h,1H),3.76(s,6H),3.29-3.08(m,3H),2.17(s,2H),1.90(dt,1H),1.75(s,3H)。MS(ESI)m/z 887.3(M+H)+。
實例46
(7R,20S)-18-氯-15-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例46A
乙基(7R,20S)-18-氯-15-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例42F(100mg)在13mL二氯甲烷中的混合物中添加4Å分子篩(50mg)、三乙醯氧基硼氫化鈉(61.3mg)和1-(2-胺基乙基)哌啶-4-醇(18.94mg)在1mL二氯甲烷中的混合物。將混合物在室溫下攪拌過夜，並在飽和水性碳酸氫鈉混合物和二氯甲烷之間分配。將水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機相經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，並將殘餘物藉由矽膠層析法純化，用30%-60%在二氯甲烷中的甲醇洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 873.4(M+H)+。
實例46B
(7R,20S)-18-氯-15-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將實例46A(35mg)在0.5mL四氫呋喃和0.5mL甲醇中的混合物用LiOH(601μL，1N水性混合物)處理。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用10mL水稀釋，並用乙酸將pH調節至約5-6。將混合物用乙酸乙酯(3 x 60mL)萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液濃縮。使殘餘物吸收進2mL N,N-二甲基甲醯胺並藉由反相HPLC(5%-75%乙腈水溶液(具有1%三氟乙酸))純化以提供標題化合物和實例47(為單獨的阻轉異構物)。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.65(s,1H),8.59(d,1H),7.53-7.42(m,4H),7.22-7.11(m,3H),7.08-6.99(m,2H),6.74(d,1H),6.37(s,1H),5.84(dd,1H),5.18-4.96(m,2H),3.95(d,1H),3.76(s,3H),3.82-3.0(m,16H),1.97(s,3H),1.90(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z 845.6(M+H)+。
實例47
(7R,20R)-18-氯-15-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在實例46B的合成過程中分離標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.60(s,1H),8.55(d,1H),7.52-7.41(m,3H),7.23(d,1H),7.13(d,1H),7.03(dt,3H),6.91(d,1H),6.76(t,2H),6.56(s,1H),5.80(dd,1H),5.13(s,2H),4.22(d,1H),3.85-3.02(m,16H),3.73(s,3H),2.27(s,3H),1.96(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z 845.6(M+H)+。
實例48
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用2-(1-甲基哌啶-4-基)乙胺取代2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺，根據實例23中所述程序製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.63(d,2H),7.71-7.38(m,3H),7.40-7.10(m,9H),7.04(t,1H),6.87(s,1H),6.63(s,1H),5.98(s,1H),5.31-4.96(m,2H),4.69-4.15(m,3H),3.75(s,3H),3.74-3.62(m,4H),3.52-3.06(m,4H),3.00-2.68(m,5H),2.04-1.81(m,4H),1.70(s,3H),1.44(t,2H)。MS(ESI)m/z 900(M+H)+。
實例49
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例49A
4-氯-6-碘代氟[2,3-d]嘧啶
在-78℃，經約5分鐘，向4-氯氟[2,3-d]嘧啶(1g)在四氫呋喃(30.8mL)中的混合物中添加二異丙基醯胺鋰(1M在四氫呋喃/己烷中，7.1mL)， 並將混合物在-78℃攪拌1小時。經10分鐘，添加碘(1.8g)在四氫呋喃(15.4mL)中的混合物，並攪拌該反應混合物。15分鐘後除去冷卻浴，並將該反應混合物在室溫攪拌過夜。將該反應混合物用10%硫代硫酸鈉混合物猝滅，冷卻至0℃，並攪拌1小時。過濾混合物，並將該材料用水和戊烷洗滌並在真空下乾燥以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 281.0(M+H)+。
實例49B
4-氯-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶
向兩個20mL微波小瓶中裝入實例49A(770mg)、(4-氟苯基)硼酸(500mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(50mg)和2-二-三級-丁基膦-2'-4'-6'-三異丙基二苯基(47mg)並用氮氣吹掃30分鐘。將四氫呋喃(8.8mL)和水(2.2mL)用氮氣吹掃並添加至小瓶中。將每個小瓶在微波輻射(Biotage® Initiator)下加熱2小時(在80℃)。使反應冷卻、合併、用二氯甲烷稀釋、用水洗滌兩次並用鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥，濾過並濃縮。將殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(0-20%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 249.3(M+H)+。
實例49C
5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶
在室溫下，向實例49B(1.2g)在N,N-二甲基甲醯胺(23.5mL)中的混合物中添加N-溴丁二醯亞胺(1.2g)，並將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取(3次)。將合併的有機萃取物用水和鹽水 洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(0-15%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 329.0(M+H)+。
實例49D
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例49C(200mg)和實例68B(330mg)在三級-丁醇(6.1mL)中的混合物中添加碳酸銫(600mg)，並將該反應混合物在65℃加熱4小時。冷卻後，在真空下除去一些三級-丁醇，並將混合物用水和鹽水稀釋。將混合物用乙酸乙酯萃取(三次)，並將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(5-60%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 829.2(M+H)+。
實例49E
(2R)-乙基2-((5-(4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向含有實例49D(200mg)、實例64K(230mg)、碳酸銫(240mg)和雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(17mg)的小瓶中添加脫氣的四氫呋喃(2.4mL)和水(600μL)，並將反應混合物在室溫下攪拌3天。向反應混合物中添加1-吡咯啶二硫代羧酸銨鹽(4mg)，並將混合物攪拌30分鐘。將該反應混合物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。將濾液用水和鹽水稀釋，並用乙酸乙酯萃取(三次)。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(0-6%甲醇二氯甲烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1350.5(M+H)+。
實例49F
(2R)-乙基3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-(3-氯-4-(((R)-1-羥基-3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
向實例49E(150mg)在二氯甲烷(600μL)和甲醇(600μL)中的混合物中添加甲酸(630μL)，並將反應混合物攪拌90分鐘。將反應混合物緩慢用飽和碳酸氫鈉混合物猝滅並用乙酸乙酯萃取(三次)。將合併的有機萃 取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以提供標題化合物，將其無需進一步純化而使用。MS(ESI)m/z 1047.3(M+H)+。
實例49G
(2R)-乙基2-((5-(3-氯-4-(((R)-1-羥基-3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
在室溫下，向實例49F(114mg)在四氫呋喃(1mL)中的混合物中添加四丁基氟化銨(1M在四氫呋喃中，330μL)，並將反應混合物攪拌40分鐘。將該反應混合物用飽和氯化銨猝滅並用乙酸乙酯萃取(三次)。將合併的有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(1%-10%甲醇二氯甲烷溶液)上的正相MPLC純化，接著使用LunaTM柱(250 x 50mm，10μm)(5%-75%含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)藉由Gilson PLC 2020上的反相HPLC純化。合併含有產物的級分並用飽和碳酸氫鈉中和。將混合物用二氯甲烷萃取(三次)，並將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物，所述標題化合物為含有未知量的四丁基銨鹽的阻轉異構物的混合物。MS(ESI)m/z 933.4(M+H)+。
實例49H
乙基(7R,16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例49G(57mg)在甲苯(6.1mL)中的混合物中添加三苯基膦(48mg)，接著添加N,N,N'N'-四甲基偶氮二甲醯胺(32mg)，並將反應混合物攪拌過夜。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。使用LunaTM柱(250 x 50mm，10μm)(5%-70%含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)藉由Gilson PLC 2020上的反相HPLC純化殘餘物以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 915.4(M+H)+。
實例49I
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例49H(39mg)在四氫呋喃(375μL)和甲醇(375μL)中的混合物中添加氫氧化鋰(16mg)在水(375μL)中的混合物，並將反應混合 物攪拌過夜。將反應混合物用三氟乙酸(65μL)猝滅，並使用LunaTM柱(250 x 50mm，10μm)(5%-65%含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)藉由Gilson PLC 2020上的反相HPLC純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.85(d,1H),8.51(s,1H),7.59(d,1H),7.57-7.40(m,4H),7.30-7.17(m,3H),7.13(d,1H),7.03(t,1H),6.95(d,1H),6.85(d,1H),6.77(dd,1H),6.11(d,1H),5.61(dd,1H),5.25-5.08(m,3H),4.32-4.24(m,1H),4.13(dd,1H),3.74(s,3H),3.08-2.90(m,2H),2.81(s,3H),2.76-2.63(m,1H),2.43(s,3H)。MS(ESI)m/z 887.3(M+H)+。
實例50
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[3-(4-甲基哌-1-基)丙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例1T(65mg)在二氯甲烷(2mL)中的混合物中添加3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-1-胺(24mg)。在添加三乙醯氧基硼氫化鈉(33mg)之前，將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將混合物在室溫下攪拌40分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋並用水和鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑給出粗產物，將其溶於二氯甲烷(8mL)、三氟乙酸(2mL)和幾滴水中。將混合物在室溫下攪拌4小時。在真空下濃縮混合物。將殘餘物溶於乙酸乙酯(200 mL)並用飽和水性碳酸氫鈉混合物(50mL)和鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。過濾和蒸發溶劑給出殘餘物，將其溶於四氫呋喃(5mL)中。添加癸硼烷(30mg)，並將混合物在室溫攪拌10分鐘。將反應混合物添加至甲醇(10mL)和1N水性HCl(30mL)的混合物中並在室溫攪拌2小時。將反應混合物用固體K2CO3鹼化，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和水性碳酸氫鈉混合物和鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。過濾和蒸發溶劑給出殘餘物，將其溶於四氫呋喃(4mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)。添加氫氧化鋰一水合物(50mg)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。LC/MS顯示皂化完成，並將混合物用三氟乙酸酸化並在真空下濃縮。將殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)並藉由Gilson HPLC(Phenomenex®，250 x 50mm，C18柱，用20%至80%乙腈水溶液(0.1%三氟乙酸)經35分鐘洗脫)上的反相層析法純化以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.64(q,2H),7.57-7.43(m,3H),7.30(d,1H),7.28-7.21(m,3H),7.19-7.11(m,4H),7.05(t,1H),6.86(d,1H),6.56(d,1H),5.95(dd,1H),5.23-4.88(m,2H),4.43-4.02(m,4H),3.76(s,3H),3.29-3.10(m,2H),2.79(s,3H),2.71(s,2H),2.10(s,2H),1.71(s,3H)。MS(ESI)m/z 914.3(M+H)+。
實例51
(7R,21S)-19-氯-16-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例51A
乙基(R)-3-(5-(2-(三級-丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)胺基)甲基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
用2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙烷-1-胺取代實例35B，根據針對實例35E中所述程序製備標題化合物。MS(APCI)m/z 1057.42(M)+。
實例51B
(R)-2-(3-(2-((5-((1S)-3-氯-4-(((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)胺基)甲基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)-4-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
用實例51A取代實例35E，根據針對實例35F中所述程序製備標題化合物。
實例51C
乙基(7R,21S)-19-氯-16-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例51B取代實例35F，根據針對35G中所述的程序合成標題化合物。MS(APCI)m/z 1001.2(M+H)+。
實例51D
(7R,21S)-19-氯-16-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例51C取代實例35G，根據針對35H中所述的程序合成標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.68(s,1H),8.49(s,1H),8.46(d,1H),7.27(t,2H),7.16(t,,2H),7.04(dd,1H),6.86-6.76(m,1H),6.73(d,1H),6.69-6.54(m,2H),4.91(d,1H),4.66(d,1H),4.55-4.40(m,5H),3.88(d,),3.70-3.02(m,13H),2.82(qt,2H),2.44-2.21(m,2H),1.86(s,3H)。MS(ESI)m/z 955.2(M+H)+。
實例52
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-15-{3-[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]丙基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用2-(4-(3-胺基丙基)哌-1-基)乙醇代替3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-1-胺，如實例50中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ 8.73-8.61(m,2H),7.56-7.45(m,4H),7.35-7.12(m,12H),7.05(t,1H),6.86(d,1H),6.56(d,1H),5.95(dd,1H),5.27-4.99(m,2H),4.49-4.10(m,6H),3.75(d,6H), 3.24-3.04(m,6H),2.79(d,3H),2.12(dd,3H),1.72(s,3H)。MS(ESI)m/z 944.2(M+H)+。
實例53
(7R,21R)-19-氯-16-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在實例51D的合成過程中分離標題化合物作為次要組分。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.56(s,1H),8.50(s,1H),8.28(s,1H),7.30-7.22(m,2H),7.19-7.11(m,2H),7.03(dd,1H),6.75(d,2H),6.50(d,1H),6.05(d,1H),5.14(s,1H),4.99(d,1H),4.78(d,,1H),4.58(d,1H),4.52-4.43(m,2H),4.36(s,1H),3.97(s,1H),3.88-3.00(m,15H),2.80(qt,2H),2.31(s,3H)。MS(ESI)m/z 955.2(M+H)+。
實例54
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{2-[4-(甲烷磺醯基)哌-1-基]乙基}-20-甲基-15-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例54A
乙基(R)-3-(5-(2-(三級-丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-2-甲基-4-(((2-(4-(甲基磺醯基)哌-1-基)乙基)胺基)甲基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
用2-(4-(甲基磺醯基)哌-1-基)乙烷-1-胺取代實例35B，根據針對實例35E中所述程序製備標題化合物。MS(APCI)m/z 1100.5(M+H)+。
實例54B
(R)-2-(3-(2-((5-((1S)-3-氯-2-甲基-4-(((2-(4-(甲基磺醯基)哌-1-基)乙基)胺基)甲基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)-4-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
用實例54A取代實例35E，如實例35F中所述製備標題化合物。MS(APCI)m/z 1044.2(M+H)+。
實例54C
乙基(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{2-[4-(甲烷磺醯基)哌-1-基]乙基}-20-甲基-15-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫 -18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例54B取代實例35F，如實例35G中所述製備標題化合物。MS(APCI)m/z 1026.2(M+H)+。
實例54D
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{2-[4-(甲烷磺醯基)哌-1-基]乙基}-20-甲基-15-側氧基-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例54C取代實例35G，根據針對35H中所述的程序合成標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.52(s,1H),8.50(s,1H),8.47(d,1H),7.26(d,2H),7.16(t,2H),7.04(dd,1H),6.83(s,1H),6.73(d,1H),6.71-6.48(m,2H),4.90(d,1H),4.66(d,1H),4.48(qp,5H),3.88(d,1H),3.60-3.36(m,15H),3.04(s,3H),2.82(qt,2H),1.88(s,3H)。MS(ESI)m/z 998.3(M+H)+。
實例55
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-側氧基-16-[2-(3-側氧基哌-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例55A
乙基(R)-3-(5-(2-(三級-丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-2-甲基-4-(((2-(3-側氧基哌-1-基)乙基)胺基)甲基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
用4-(2-胺基乙基)哌-2-酮取代實例35B，如實例35E中所述製備標題化合物。MS(APCI)m/z 1036.3(M+H)+。
實例55B
(R)-2-(3-(2-((5-((1S)-3-氯-2-甲基-4-(((2-(3-側氧基哌-1-基)乙基)胺基)甲基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)-4-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)乙酸
用實例55A取代實例35E，如實例35F中所述製備標題化合物。MS(APCI)m/z 980.2(M+H)+。
實例55C
乙基(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-側氧基-16-[2-(3-側氧基哌-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例55B取代實例35F，如實例35G中所述製備標題化合物。MS(APCI)m/z 962.01(M+H)+。
實例55D
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-15-側氧基-16-[2-(3-側氧基哌-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例55C取代實例35G，如實例35H中所述製備標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.50(s,1H),8.48-8.44(m,2H),7.62(s,1H),7.26(q,2H),7.21-7.13(m,2H),7.04(td,1H),6.69-6.40(m,2H),6.83(s,1H),6.72(dd,1H),4.90(d,1H),4.67(d,1H),4.56-4.35(m,4H),3.97-3.77(m,2H),3.68-2.97(m,12H),2.96-2.86(m,2H),2.81(ddt,2H),1.85(s,3H)。MS(ESI)m/z 934.2(M+H)+。
實例56
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-{2-[4-(甲基胺基)哌啶-1-基]乙基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例56A
三級-丁基(1-(2-(((苄基氧基)羰基)胺基)乙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸酯
向苄基(2-溴乙基)胺基甲酸酯(500mg)在N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中的混合物中添加三乙基胺和三級-丁基甲基(哌啶-4-基)胺基甲酸酯(623mg)。將混合物加熱至50℃過夜。薄層層析法顯示起始材料被消耗。將該反應混合物用碳酸氫鈉混合物猝滅並用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。濃縮有機相並藉由CombiFlash® Teledyne Isco系統(用100%乙酸乙酯洗脫)上的矽膠層析法純化以提供標題化合物。LC/MS(ESI)m/z 392(M+H)+。
實例56B
三級-丁基(1-(2-胺基乙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸酯
向實例56A(160mg)在甲醇(5mL)中的混合物中添加Pd/C(10%，40mg)。將混合物脫氣並用H2填充並在H2下在室溫下攪拌過夜。薄層 層析法顯示起始材料被消耗。將反應混合物過濾並濃縮以給出殘餘物，將其不經純化而用於下一步驟。LC/MS(ESI)m/z 258(M+H)+。
實例56C
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-{2-[4-(甲基胺基)哌啶-1-基]乙基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例1U(50mg)在二氯甲烷(5mL)和乙酸(1mL)中的混合物中添加實例56B(23mg)。添加分子篩(4Å,50mg)。在添加三乙醯氧基硼氫化鈉(26mg)之前，將混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物藉由添加飽和水性碳酸氫鈉猝滅。將反應混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。過濾混合物，並除去溶劑以給出粗產物，將其溶於二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)中。將混合物攪拌30分鐘，用水猝滅，並在水和乙酸乙酯之間分配。將有機相濃縮。將殘餘物溶於四氫呋喃(2mL)、水(1mL)和甲醇(1mL)的混合物中。添加氫氧化鋰(5mg)。將該反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用三氟乙酸酸化並濃縮。將殘餘物藉由Gilson HPLC(Phenomenex®，250 x 50mm，C18柱)上的反相層析純化，經35分鐘用20%-80%乙腈水溶液(0.1%三氟乙酸)洗脫以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.92-8.73 (m,1H),8.65-8.52(m,2H),7.61-7.31(m,3H),7.34-7.07(m,8H),7.05-6.91(m,2H),6.70(d,1H),6.33(d,1H),5.88(dd,1H),5.23-4.94(m,2H),3.81(d,1H),3.72(s,3H),3.49(s,7H),3.13(dtd,6H),2.62-2.49(m,4H),2.19(d,2H),1.83-1.71(m,2H),1.71(s,3H)。MS(ESI)m/z 915(M+H)+。
實例57
(7R,20S)-18-氯-15-{2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]乙基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例57A
苄基(2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)乙基)胺基甲酸酯
向N,N-二甲基哌啶-4-胺(217mg)在二氯甲烷(5mL)和乙酸(0.5mL)中的混合物中添加三級-丁基(2-側氧基乙基)胺基甲酸酯(300mg)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(658mg)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將 反應混合物用飽和水性碳酸氫鈉混合物猝滅，並用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。濃縮有機相並將該粗材料藉由CombiFlash® Teledyne Isco系統(用100%乙酸乙酯洗脫)上的矽膠層析法純化以提供標題化合物。LC/MS(ESI)m/z 306(M+H)+。
實例57B
1-(2-胺基乙基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
向實例57A(150mg)在甲醇(5mL)中的混合物中添加Pd/C(10%，40mg)。將混合物脫氣，用H2填充並在H2下在室溫下攪拌過夜。薄層層析法顯示起始材料被消耗。將反應混合物過濾並濃縮，以給出標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。LC/MS(ESI)m/z 171(M+H)+。
實例57C
(7R,20S)-18-氯-15-{2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]乙基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例57B取代2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺，如實例23中所述製備實例57C。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.71-8.45(m,2H),7.55-7.29(m, 3H),7.29-7.06(m,8H),7.06-6.90(m,2H),6.71(d,1H),6.33(d,1H),5.89(dd,1H),5.22-4.90(m,2H),3.93-3.73(m,8H),3.72(s,3H),3.38(t,2H),3.30-2.95(m,5H),2.77(s,6H),2.22(d,2H),1.95-1.77(m,2H),1.71(s,3H)。MS(ESI)m/z 929(M+H)+。
實例58
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基-3-側氧基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例58A
苄基(2-(4-甲基-3-側氧基哌-1-基)乙基)胺基甲酸酯
向苄基(2-溴乙基)胺基甲酸酯(500mg)在N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中的混合物中添加三乙基胺和1-甲基哌-2-酮(623mg)。將混合物加熱至50℃，持續16小時。將反應混合物用飽和水性碳酸氫鈉混合物猝滅，並用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。濃縮有機相並藉由CombiFlash® Teledyne Isco系統(用 100%乙酸乙酯洗脫)上的矽膠層析法純化以提供標題化合物。LC/MS(ESI)m/z 292(M+H)+。
實例58B
4-(2-胺基乙基)-1-甲基哌-2-酮
向實例58A(320mg)在甲醇(5mL)中的混合物中添加Pd/C(10%，40mg)。將混合物脫氣，用H2填充並在氫氣氛下在室溫下攪拌16小時。將反應混合物過濾並濃縮，以給出標題化合物，將其不經純化而用於下一步驟。LC/MS(ESI)m/z 158(M+H)+。
實例58C
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基-3-側氧基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例58B取代2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺，根據實例23中所述程序製備實例58C。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.61(d,1H),7.45(dtd,3H),7.25-7.16(m,4H),7.11(td,4H),7.02(t,2H),6.79(d,1H),6.35(d,1H),5.91(dd, 1H),5.21-4.99(m,2H),4.21-3.74(m,9H),3.72(s,3H),3.50-3.06(m,8H),2.85(s,3H),1.73(s,3H)。MS(ESI)m/z 915(M+H)+。
實例59
乙基(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-側氧基-16-[2-(哌-1-基)乙基]-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
實例59A
三級-丁基4-(2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(4-溴-2-氯-3-甲基苄基)胺基)乙基)哌-1-甲酸酯
向實例10A(3.13g)在二氯甲烷(143mL)和三級-丁基4-(2-胺基乙基)哌-1-甲酸酯(3.69g)中的混合物中添加乙酸(3.84mL)、氰基硼氫化鈉(1.685g)和甲醇(35.7mL)。將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。添 加9-茀基甲基氯甲酸酯(4.16g)並繼續攪拌持續另外一小時。添加三乙基胺(15mL)，並將形成的材料重新用甲醇(50mL)溶解。將所得混合物濃縮到矽膠上並藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220g矽膠柱(用0-70%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 670.1(M+H)+。
實例59B
苄基4-(2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(4-溴-2-氯-3-甲基苄基)胺基)乙基)哌-1-甲酸酯
將實例59A(5.16g)溶於二氯甲烷(38.6mL)中並添加三氟乙酸(38.6mL)。將混合物在環境溫度下攪拌15分鐘並濃縮。添加飽和水性碳酸氫鈉混合物(40mL)和40mL的四氫呋喃。攪拌混合物的同時滴加苄基氯甲酸酯(2.65mL)。在環境溫度攪拌一小時後，將混合物倒進500mL分液漏斗中，並用200mL的乙酸乙酯和100mL的飽和水性碳酸氫鈉混合物稀釋。分配混合物，並除去水層。將有機層用飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮到矽膠上。藉由矽膠快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220g矽膠柱(用0-60%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 704.1(M+H)+。
實例59C
苄基4-(2-((4-溴-2-氯-3-甲基苄基)(三級-丁氧基羰基)胺基)乙基)哌-1-甲酸酯
將實例59B(4.88g)溶於四氫呋喃(34.7mL)和甲醇(34.7mL)中。向該混合物中添加1莫耳水性氫氧化鋰(69.4mL)並在環境溫度繼續攪拌1小時。添加飽和水性碳酸氫鈉混合物(70mL)和二碳酸二三級丁酯(2.42mL)，並將混合物在環境溫度攪拌另外的90分鐘。將混合物倒進500mL分液漏斗中，並用200mL的乙酸乙酯和100mL的飽和水性碳酸氫鈉混合物稀釋。分配混合物，並除去水層。將有機層用飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮到矽膠上。藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220g矽膠柱(用10-80%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 582.1(M+H)+。
實例59D
苄基4-(2-((三級-丁氧基羰基)(2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)胺基)乙基)哌-1-甲酸酯
用實例59C取代實例7G，如實例7H中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 628.3(M+H)+。
實例59E
苄基4-(2-((4-((S)-4-(((R)-3-(5-(2-(三級-丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-1-乙氧基-1-側氧基丙烷-2-基)氧基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-氯-3-甲基苄基)(三級-丁氧基羰基)胺基)乙基)哌-1-甲酸酯
用實例59D取代實例7H並用實例11C取代實例7M，如實例7N中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 1150.5(M-Boc+H)+。
實例59F
乙基(7R,21S)-16-(2-{4-[(苄基氧基)羰基]哌-1-基}乙基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-側氧基-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例59E取代實例10D，如實例10E中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 1076.3(M+H)+。
實例59G
乙基(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-側氧基-16-[2-(哌-1-基)乙基]-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例59F(405mg)溶於甲醇(3.8mL)中，並添加氫氧化鈀碳(20%重量Degussa®型；264mg)。將攪拌混合物抽真空，並用氮氣回填兩次，然後抽真空並用氫氣(使用氫氣球)回填。將混合物在氫氣下攪拌過夜。將混合物通過0.45uM PTFE過濾器過濾，並濃縮濾液。將殘餘物在Gilson反相製備型HPLC(Zorbax，C-18，250 x 21.2mm柱，流動相A：0.1%三氟乙酸水溶液；B：0.1%三氟乙酸乙腈溶液；10%-100% B至A梯度)上純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 1.13(t,3H),1.87(s,3H),3.06-3.65(m,15H),3.76(s,3H),3.84(d,1H),4.15(q,2H),4.39-4.62(m,2H),4.75-4.88(m,2H), 4.93(d,1H),6.55-6.76(m,2H),6.79(d,1H),6.96-7.12(m,4H),7.12-7.22(m,3H),7.21-7.30(m,2H),7.45-7.58(m,2H),8.53(s,1H),8.73(d,1H),9.27(s,2H)。LC/MS(APCI)m/z 942.2(M+H)+。
實例60
(7S,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在實例73K的合成過程中分離標題化合物作為次要組分。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.53(s,1H),8.86(d,1H),8.66(s,1H),7.62(d,1H),7.50(dd,1H),7.44(ddd,1H),7.25-7.15(m,4H),7.13(d,1H),7.02(td,1H),6.97-6.89(m,2H),6.76(dd,1H),6.71(d,1H),5.85(d,1H),5.74(dd,1H),5.25-5.12(m,2H),4.87-4.79(m,1H),4.24(dd,1H),4.14(dd,1H),3.74(s,3H),3.48-3.41(m,8H),3.22-2.97(m,2H),2.97-2.76(m,5H),2.47(s,3H)。MS(ESI)m/z 903.2(M+H)+。
實例61
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8-二氫-14H,16H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,15-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例61A
2-(苄基氧基)-5-(羥基甲基)苯甲醛
向2-羥基-5-(羥基甲基)苯甲醛(2.48g)(藉由採用Stoerner和Behn工藝獲得，Ber.1901，34,2455-2460)和碳酸鉀(2.5g)在N,N-N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中的攪拌懸浮液中添加苄基溴(2mL)。將混合物在40℃攪拌14小時。將混合物冷卻至室溫，並添加二氯甲烷/水(100mL，1：1)的混合物。將各層分離，並將水層用二氯甲烷(50mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL x 2)洗滌。將有機物通過Biotage® Isolute相分離器柱過濾。將有機溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由矽膠層析法(使用Teledyne ISCO CombiFlash®系統和ISCO SF40-80g柱(用0-10%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 240.8(M-H)-.
實例61B
2-(苄基氧基)-5-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯甲醛
向實例61A(3g)、三級-丁基二甲基氯矽烷(2.5g)和咪唑(1.048g)的混合物中添加二氯甲烷(20mL)。將混合物在室溫下攪拌14小時。過濾 混合物，並將材料用二氯甲烷(2.5mL x 2)洗滌。將該混合物在減壓下濃縮。將反應混合物藉由矽膠層析法(使用Teledyne ISCO CombiFlash®系統和ISCO SF40-120g柱(用0-5%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 379.2(M+Na)+。
實例61C
乙基2-乙醯氧基-3-(2-(苄基氧基)-5-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)丙烯酸酯
向乙基2-乙醯氧基-2-(二乙氧基磷醯基)乙酸酯(2.35g)在四氫呋喃(20mL)中的冰浴冷卻混合物中添加氯化鋰(0.73g)和1,1,3,3-四甲基胍(2.1mL)。在0℃攪拌15分鐘後，添加在四氫呋喃(20mL)中的實例61B(6g)。將混合物在室溫下攪拌2小時，並藉由添加水(20mL)和二氯甲烷(20mL)猝滅。將反應混合物通過Biotage® Isolute相分離器柱過濾並用二氯甲烷(5mL)洗滌。在減壓下除去溶劑並將殘餘物藉由矽膠層析法(使用Teledyne ISCO CombiFlash®系統和ISCO SF40-120g柱(用0-10%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 501.9(M+NH4)+。
實例61D
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(2-(苄基氧基)-5-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)丙酸酯
在手套箱中，將1,2-雙[(2R,5R)-2,5-二乙基磷雜環戊烷]苯(1,5-環辛二烯)三氟甲磺酸銠(I)(0.976g)稱重到小瓶中，並除去該容器。在300mL不銹鋼反應器中，製備實例61C(14.06g)在甲醇(150mL)中的混合物並用氮氣脫氣。關閉反應器，並藉由注射器添加1,2-雙[(2R,5R)-2,5-二乙基磷雜環戊烷]苯(1,5-環辛二烯)三氟甲磺酸銠(I)在甲醇(13mL)中的混合物。將反應混合物用氫氣加壓至50psi。19小時後，過濾並濃縮混合物。將反應混合物藉由矽膠層析法(使用Teledyne ISCO CombiFlash®系統和ISCO SF65-330g柱(用0-45%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 503.9(M+NH4)+。
實例61E
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-羥基苯基)丙酸酯
在100mL Parr攪拌的反應器中，將在乙醇(66.2mL)中的實例61D(5.7g)添加至5% Pd/C(1.001g)。將反應器用氮氣吹掃。將混合物在1600RPM、在50psi的氫氣下、在25℃攪拌6小時。將該反應混合物過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷中並載入至乾二氧化矽柱，將該柱在減壓下乾燥。將反應混合物藉由矽膠層析法(使用Teledyne ISCO CombiFlash®系統和ISCO SF60-330g柱(用0-30%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 413.9(M+NH4)+。
實例61F
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例61E(1.1g)和三苯基膦(1.33g)在甲苯(15mL)中的攪拌懸浮液中添加(E)-N 1,N 1,N 2,N 2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(0.87g)。將混合物在50℃攪拌2小時。過濾懸浮液並用甲苯(5mL x 2)洗滌。將甲苯混合物直接載入至RediSep® Rf SF40-80g矽膠柱並使用Teledyne ISCO CombiFlash®系統純化，用10%-40%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 595.4(M+H)+。
實例61G
(R)-乙基3-(5-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羥基丙酸酯
向實例61F(1.5g)在無水乙醇(10mL)中的攪拌混合物中添加乙醇鈉(0.05mL)(21% w/w在乙醇中)。將混合物在室溫下攪拌1小時，並添加乙酸(0.015mL)。將反應混合物用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀釋，並將混合物通過Biotage® Isolute相分離器柱過濾並用二氯甲烷(5mL x 3) 洗滌。在減壓下除去溶劑，並將標題化合物不經進一步純化直接用於下一步驟。MS(ESI)m/z 553.3(M+H)+。
實例61H
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例61G(1.4g)和碳酸銫(2.5g)在三級-丁醇(10mL)中的攪拌懸浮液中添加實例1D(1.0g)。將混合物在65℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並添加二乙醚(100mL)。過濾混合物，並將該材料用二乙醚(10mL x 3)洗滌。在減壓下濃縮合併的二乙醚濾液。將殘餘物溶於二氯甲烷(5mL)，載入至乾燥的二氧化矽柱(RediSep® Gold，SF 40-80g)，並在減壓下乾燥。將反應混合物藉由矽膠層析法(使用Teledyne ISCO CombiFlash®系統，用1%-10%乙酸乙酯/庚烷洗脫)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 859.2(M+H)+。
實例61I
(2R)-乙基3-(5-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
向實例61H(0.2g)、實例20G(0.15g)、雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.02g)和磷酸鉀(0.15g)在四氫呋喃(1mL)和水(0.3mL)中的攪拌懸浮液中藉由三個循環的減壓/氮氣回填脫氣。將該懸浮液在室溫下攪拌20小時。添加二氯甲烷(20mL)和水(20mL)，並將混合物通過Biotage® Isolute相分離器柱過濾。藉由減壓除去溶劑並將反應混合物藉由矽膠層析法(使用Teledyne ISCO CombiFlash®系統和RediSep® SF15-40g Gold柱(用10%-50%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1049.3(M+H)+。
實例61J
(R)-乙基2-((5-((1S)-3-氯-4-(羥基甲基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(羥基甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例61I(0.174g)在四氫呋喃(1mL)中的攪拌混合物中添加四正丁基氟化銨(0.5mL，1M在四氫呋喃中)。將混合物在室溫下攪拌1小時。添加乙酸乙酯(30mL)，並將混合物用鹽水洗滌。將水層用乙酸乙酯(10mL)萃取。通過Biotage® Isolute相分離器柱過濾合併的有機相，並在減壓下除去溶劑。將殘餘物藉由矽膠層析法(使用Teledyne ISCO CombiFlash®系統和RediSep® Rf SF40-120g Gold柱(用20%-50%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 821.3(M+H)+。
實例61K
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8-二氫-14H,16H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,15-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例61J(0.067g)和2-(三丁基亞正膦基)乙腈(0.1g)的混合物溶於甲苯(5mL)中並在75℃攪拌3小時。將反應混合物直接載入至RediSep® SF15-24g Gold柱並使用Teledyne ISCO CombiFlash®系統純化，用10%-70%乙酸乙酯/庚烷洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 803.3(M+H)+。
實例61L
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8-二氫-14H,16H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,15-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將實例61K(13.5mg)和氫氧化鋰水合物混合物(5mg在1mL水中)在甲醇(10mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。在減壓下除去溶劑後，將乙腈(1mL)和三氟乙酸(10μL)添加至該殘餘物。將反應混合物藉由反相HPLC(使用Gilson系統(LunaTM柱，250 x 30mm，流速50mL/分鐘)，使用50%至100%乙腈水溶液(具有0.1%三氟乙酸)梯度，經30分鐘)純化。凍乾含有產物的級分以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.59(m,2H),7.43(m,4H),7.20(m,4H),7.11(m,3H),7.00(m,2H),6.73(d,1H),6.41(d,1H),5.85(dd,1H),5.08(q,2H),4.79(d,1H),4.52(m,3H),3.72(s,3H),3.11(m,2H),1.66(s,3H)。MS(ESI)m/z 775.2(M+H)+。
實例62
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例44(26mg)在四氫呋喃(230μL)和甲醇(230μL)中的混合物中添加氫氧化鋰(7.4mg)在水(230μL)中的混合物，並將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用三氟乙酸(40μL，25當量)猝滅，並用二甲亞碸(600μL)稀釋。將混合物藉由反相HPLC(在Gilson PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-70%，經30分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液))純化，以在凍乾後給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.02(br s,1H),8.70-8.61(m,2H),7.57-7.40(m,3H),7.33-7.09(m,9H),7.05(t,1H),6.85(d,1H),6.45(d,1H),5.96(dd,1H),5.14(dd,2H),4.30(dd,2H),4.13(s,2H),3.75(s,3H),3.57-3.40(m,2H),3.31-2.97(m,12H),1.75(s,3H)。MS(ESI)m/z 886.4(M+H)+。
實例63
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在實例68G的製備過程中分離標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.55(br s,1H),8.85(d,1H),8.61(s,1H),7.65(d,1H),7.50(dd,1H),7.49-7.40(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.24-7.17(m,2H),7.13(dd,1H),7.07-7.00(m,2H),6.84(d,1H),6.75(dd,1H),6.63(d,1H),6.04(d,1H),5.75(dd,1H),5.25-5.08(m,3H),4.38(d,1H),4.07(dd,1H),3.74(s,3H),3.32-3.17(m,3H),3.08(s,2H),2.90(td,2H),2.79(s,3H),2.55(m,2H),2.46(s,3H)。
實例64
(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例64A
(4-溴-2-氯苯氧基)三異丙基矽烷
向4-溴-2-氯苯酚(570g)在二氯甲烷(4.5L)中的混合物中添加三異丙基氯矽烷(582mL)和咪唑(187g)，並將混合物在25℃攪拌8小時。將該反應混合物倒進水中，並用二氯甲烷(3 x 2000mL)萃取。合併有機層，用鹽水(1 x 2000mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(用石油醚洗脫)純化，以獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.12(d,18 H),1.27-1.35(m,3 H),6.78(d,1 H),7.21(dd,1 H),7.49(d,1 H)。
實例64B
(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)三異丙基矽烷
將5L 3-頸圓底燒瓶(配備有頂置式攪拌器、氮氣入口和出口、三個加料漏斗、熱電偶和Claisen適配器)用噴燈(torch)和熱風器(heat gun)乾燥兩次並在氮氣下冷卻。向反應燒瓶中裝入N,N-二異丙基胺(69.2mL)和四氫呋喃(2110mL)。將混合物在氮氣下冷卻至-78℃。藉由加料漏斗緩慢添加正丁基鋰(177mL，2.5M在己烷中)，並觀察到溫度輕微上升。將混合物在-78℃攪拌45分鐘，此時經30分鐘將實例64A(153.5g)作為四氫呋喃(200mL)混合物添加。將反應混合物在-76℃攪拌約6.5小時。藉由加料漏斗滴加碘甲烷(31.7mL)，將溫度維持在低於-62℃。將反應混合物緩慢溫熱過夜至室溫。藉由旋轉 蒸發除去揮發物。將乙酸乙酯(1.5L)和水(1.5L)添加至殘餘物，並分離各層。用鹽水洗滌有機物。將合併的水層用乙酸乙酯(500mL)萃取一次。將合併的有機物乾燥(MgSO4)，過濾，並藉由旋轉蒸發濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠柱層析法(1500g SiO2，庚烷)純化以提供標題化合物。
實例64C
4-溴-2-氯-3-甲基苯酚
向實例64B(500g)在四氫呋喃(5L)中的混合物中添加四正丁基氟化銨(381g)。將反應混合物在25℃攪拌3小時。將反應混合物用水(3L)稀釋，並用三級-丁基甲基醚(3×2L)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將殘餘物用10%(w/w)水性氫氧化鈉(8L)稀釋並用石油醚/三級-丁基甲基醚(v/v=10/1，3 x 3L)的混合物洗滌。丟棄有機層。用3N水性HCl混合物將水層調節至pH=3，並用石油醚/三級-丁基甲基醚(v/v=10/1，3 x 4L)的混合物萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾、並在減壓下濃縮以給出殘餘物。將殘餘物與石油醚(1.5L)一起研磨，並將材料在高真空下乾燥以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.51(s,3 H)5.60(s,1 H)6.80(d,1 H)7.37(d,1 H)。
實例64D
(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)苯甲酸甲酯
將(S)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醇(3.0g)在吡啶(92mL)中攪拌。添加苯酸酐(10.3g)和4-二甲基胺基吡啶(0.92g)。將混合物在環境溫度在氮氣下攪拌90分鐘。將混合物濃縮以除去大部分的吡啶并溶解於二乙醚(約80mL)中。添加5%水性氫氧化銨混合物(100mL)，並將兩相混合物在環境溫度劇烈攪拌10分鐘。將混合物倒進分液漏斗中，並用5%水性氫氧化銨混合物(200mL)和二乙醚(200mL)稀釋。將混合物在這兩個相之間分配。除去水層。將有機層用1莫耳水性鹽酸混合物和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮到矽膠上。藉由矽膠快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220g矽膠柱(用0-40%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 1.29(d,6H),3.73-3.87(m,1H),4.01-4.11(m,1H),4.20-4.32(m,1H),4.31-4.45(m,2H),7.45-7.59(m,2H),7.60-7.70(m,1H),7.92-8.03(m,2H)。
實例64E
(R)-2,3-二羥基丙基苯甲酸酯
將三氯化銻(1.45g)和水(0.76mL)添加至實例64D(5.0g)在乙腈(212mL)中的攪拌混合物中。將反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘並濃縮至矽膠上。藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使 用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220g矽膠柱(用0-60% 2：1乙酸乙酯：乙醇/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 197.4(M+H)+。
實例64F
(R)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-羥基丙基苯甲酸酯
將實例64E(4.14g)溶於吡啶(129mL)，並添加N,N-二異丙基乙基胺(8.84mL)，接著添加4-二甲基胺基吡啶(1.3g)。經40分鐘，向該攪拌混合物中緩慢添加4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷(10.7g)作為吡啶(64.5mL)混合物。在環境溫度繼續攪拌12小時。在減壓下濃縮混合物，並將殘餘物溶於乙酸乙酯。將混合物用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮到矽膠上。藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220g矽膠柱(用0-40%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。在Agilent Chemstation軟體控制下運行的Aurora A5 SFC Fusion和Agilent 1100系統上進行分析型SFC。SFC系統包括10路柱切換器、CO2泵、調節泵、烘箱和背壓調節器。流動相由飲料級CO2筒提供的超臨界CO2和甲醇改性劑混合物組成，流速為3mL/分鐘。烘箱溫度為35℃，並且出口壓力為150巴。流動相梯度以5%改性劑開始，並以1mL/分鐘的流速保持0.1分鐘，然後流速升至3mL/分鐘並且保持0.4分鐘。改性劑經接下來的8分鐘以3mL/分鐘的速度從5%增加到50%，然後在50%改性劑(3mL/分鐘)下保持1分鐘。經0.5分鐘(3mL/分鐘)梯度從50%改性劑降低到5%改性劑。該儀器配有具有維度4.6mm i.d.x 150 mm長和5μm顆粒尺寸的ChiralCel OJ-H柱。將次要的鏡像異構物(S)在5.1分鐘後洗脫並將主要的鏡像異構物(R)在6.1分鐘後洗脫。使用該測定，標題化合物的鏡像異構物純度被確定為97% ee(鏡像異構物過量)。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 3.03(d,2H),3.67(d,6H),3.90-4.00(m,1H),4.23-4.39(m,2H),5.20(d,1H),6.74-6.84(m,4H),7.14-7.26(m,7H),7.33-7.40(m,2H),7.44-7.51(m,2H),7.59-7.66(m,1H),7.79-7.86(m,2H)。
實例64G
(S)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)苯甲酸丙酯
向500mL圓底燒瓶(配備有攪拌棒和隔片)中裝入實例64F(5.62g)、實例64C(3.25g)、偶氮二甲酸二三級丁酯(3.89g)和三苯基膦(4.43g)。將燒瓶抽真空、並用氮氣回填兩次。藉由注射器引入四氫呋喃(113mL)，並將該燒瓶抽真空並再次用氮氣回填兩次，並在45℃攪拌2小時。冷卻至環境溫度後，將混合物濃縮到矽膠上並藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 330g矽膠柱(用0-30%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化以提供標題化合物。在Agilent Chemstation軟體控制下運行的Aurora A5 SFC Fusion和Agilent 1100系統上進行分析型SFC。SFC系統包括10路柱切換器、CO2泵、調節泵、烘箱和背壓調節器。流動相由飲料級CO2筒提供的超臨界CO2和甲醇改性劑混合物組成，流速為3mL/分鐘。烘箱溫度為35℃，並 且出口壓力為150巴。流動相梯度以40%改性劑開始，以1mL/分鐘的流速保持0.1分鐘，然後流速升至3mL/分鐘並且保持0.4分鐘。改性劑經接下來的8分鐘以3mL/分鐘的速度從40%增加到50%，然後在50%改性劑(3mL/分鐘)下保持1分鐘。經0.5分鐘(3mL/分鐘)梯度從50%改性劑降低到5%改性劑。該儀器配有具有維度4.6mm i.d.x 150mm長和5μm顆粒尺寸的ChiralCel OJ-H柱。將次要的鏡像異構物(R)在3.8分鐘後洗脫並將主要的鏡像異構物(S)在5.7分鐘後洗脫。使用該測定，標題化合物的鏡像異構物純度被確定為97% ee(鏡像異構物過量)。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.41(s,3H),3.32(s,2H),4.57(d,2H),4.99(p,1H),6.75-6.86(m,4H),7.11(d,1H),7.15-7.28(m,7H),7.31-7.38(m,2H),7.42-7.52(m,3H),7.58-7.68(m,1H),7.70-7.78(m,2H)。
實例64H
(R)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)丙烷-1-醇
向實例64G(6.75g)的四氫呋喃(96mL)混合物中添加氫氧化鋰(96mL，1M)，接著添加20mL的甲醇，並將混合物在環境溫度攪拌1小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋並用飽和水性碳酸氫鈉混合物(一次)、鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮至矽膠上。藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 120g矽膠柱(用0-50%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.45(s,3H),3.21(d,2H),3.51-3.67(m,2H),3.70(d,6H),4.57(p, 1H),4.88(t,1H),6.78-6.85(m,4H),7.05(d,1H),7.14-7.20(m,5H),7.21-7.28(m,2H),7.28-7.33(m,2H),7.49(d,1H)。
實例64I
(S)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)丙基4-甲基苯磺酸鹽
將實例64H(3.18g)和三乙基胺(1.11mL)在二氯甲烷(53mL)中的混合物用冰-水浴冷卻，並一次性添加對-甲苯磺醯氯(1.2g)。除去冷卻浴並將混合物在環境溫度下攪拌12小時。將反應混合物濃縮到矽膠上並藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 120g矽膠柱(用0-40%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.33(s,3H),2.41(s,3H),3.16(d,2H),3.69(d,6H),4.19-4.31(m,2H),4.75(p,1H),6.74-6.86(m,5H),7.06-7.12(m,4H),7.13-7.20(m,1H),7.20-7.25(m,4H),7.31-7.37(m,2H),7.39(d,1H),7.61-7.70(m,2H)
實例64J
(R)-1-(3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)丙基)-4-甲基哌
一次性向實例64I(3.7g)和三乙胺(2.057mL)在N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中的混合物中添加1-甲基哌(2.7mL)，並將反應混合物在80℃攪拌12小時。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物倒進分液漏斗中並用乙酸乙酯稀釋。將混合物用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 120g矽膠柱(用10%-100% 2：1乙酸乙酯：乙醇/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.07(s,3H),2.10-2.25(m,4H),2.30-2.43(m,4H),2.45(s,3H),2.58(dd,1H),2.66(dd,1H),3.16(dd,1H),3.25(dd,1H),3.71(d,6H),4.60-4.75(m,1H),6.77-6.85(m,4H),7.02(d,1H),7.15-7.21(m,5H),7.21-7.27(m,2H),7.30-7.35(m,2H),7.45(d,1H)。
實例64K
(R)-1-(3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)丙基)-4-甲基哌
用實例64J取代實例7G，如實例7H中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 1.26(s,12H),2.05(s,3H),2.08-2.22(m,4H),2.27-2.44(m,4H),2.51(s,3H),2.57(dd,1H),2.66(dd,1H),3.13(dd,1H),3.22(dd, 1H),3.68(d,6H),4.69(p,1H),6.71-6.82(m,4H),6.97(d,1H),7.11-7.25(m,7H),7.27-7.32(m,2H),7.47(d,1H)。
實例64L
(R)-乙基2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
用實例16G取代實例7M並也用實例64K取代實例7H，如實例7N中所述製備標題化合物。從該反應混合物獲得阻轉異構物的不可分離的3：1混合物，其中主要的異構物為標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 1070.4(M-二甲氧基三苯甲基+H)+。
實例64M
(R)-乙基3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(((R)-1-羥基-3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
向實例64L(115mg)在二氯甲烷(0.8mL)和甲醇(0.8mL)中的攪拌混合物中添加0.8mL的甲酸，並將混合物在環境溫度攪拌30分鐘。將混合物小心地倒入10mL飽和水性碳酸氫鈉中。將所得混合物倒進分液漏斗中，用乙酸乙酯稀釋並在兩個相之間分配。除去水層並將有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至矽膠上。藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 12g矽膠柱(用0-20% 2：1乙酸乙酯：水/乙酸乙酯洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 1069.3(M+H)+。
實例64N
乙基(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例64M(20mg)和三乙基胺(8μL)在二氯甲烷(200μL)中的攪拌混合物在冰-水浴中冷卻並一次性添加對-甲苯磺醯氯(7mg)。除去冷卻浴並將混合物在環境溫度下攪拌四小時。濃縮反應混合物以除去大部分二氯 甲烷並用四正丁基氟化銨(1莫耳在四氫呋喃中，300μL)處理。將混合物在環境溫度攪拌3小時。濃縮混合物並藉由矽膠製備型薄層層析法(0.5mm厚，20 x 20cm，用在乙酸乙酯中的15% 2：1甲醇：水洗脫)純化以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 937.1(M+H)+。
實例64O
(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例64N取代實例10E，如實例10F中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.18(s,3H),2.54(s,3H),2.71-2.97(m,6H),2.98-3.55(m,8H),3.80(dd,1H),3.97(t,1H),4.40(d,1H),4.53(t,2H),4.92-5.26(m,2H),5.79(d,1H),6.28(dd,1H),6.70(dd,1H),6.83(d,1H),6.93(d,1H),7.13-7.29(m,6H),8.62(d,1H),8.74(s,1H)。LC/MS(APCI)m/z 909.1(M+H)+。
實例65
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例65A
2-(2-甲氧基乙氧基)苄腈
向2-羥基苄腈(82g)在N,N-二甲基甲醯胺(2.5L)中的混合物中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(96g)和氟化銫(299g)。將混合物在25℃攪拌12小時。過濾混合物，並將溶劑在減壓下蒸發以提供標題化合物，將其不經進一步純化用於隨後反應中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.63-7.38(m,2H),7.05-6.92(m,2H),4.22-4.19(m,2H),3.811-3.76(m,2H),3.49-3.38(m,3H)。
實例65B
2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲脒
將實例65A(50g)在甲醇(500mL)中的混合物在HCl氣體中冒泡0.5小時(在-50℃)。將該反應混合物在25℃攪拌24小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並過濾。在減壓下蒸發溶劑以給出中間體產物，將其溶於甲醇(400mL)並用氨氣冒泡0.5小時(在-50℃)。將該反應混合物在25℃攪拌24小時。過濾混合物，並將溶劑在減壓下蒸發以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 210(M+H)+。
實例65C
(4-(二甲氧基甲基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)嘧啶
向實例65B(40g)在甲醇(250mL)中的混合物中添加(E)-4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(38.5g)和甲醇鈉(12.02g)，並將混合物在75℃攪拌12小時。將混合物冷卻至25℃並在減壓下濃縮。將殘餘物用水(500mL)稀釋並用二氯甲烷(3 x 400mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，以提供標題化合物，將其不經進一步純化而用於隨後的步驟。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.83(d,1H),7.68(d,1H),7.42(d,1H),7.35(t,1H),7.07-6.97(m,2H),5.30(s,1H),4.22-4.10(m,2H),3.66(t,2H),3.42(s,6H),and 3.29(s,3H)。
實例65D
(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向實例65C(25g)在HCl/1,4-二(4M,140mL)中的混合物中添加水(210mL)(在25℃)。將混合物加熱至50℃，持續16小時。將反應混合物冷卻至0℃，並在0℃分批添加固體氫氧化鈉(33.6g)。使用10%碳酸鉀將pH調節至8，並添加硼氫化鈉(6.22g)。在0℃將混合物攪拌30分鐘。將混合物用200mL水稀釋並用乙酸乙酯(3 x 300mL)萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用1：5石油 醚：乙酸乙酯洗脫，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.85-8.62(m,1H),7.81(dd,1H),7.43-7.34(m,1H),7.12(d,1H),7.09-6.99(m,2H),4.74(br.s.,2H),4.25-4.13(m,3H),3.74-3.65(m,2H),3.35(s,3H)。
實例65E
4-(氯甲基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)嘧啶
向實例65D(300mg)在無水二氯甲烷(20mL)中的混合物中添加三苯基膦(393mg)(在0℃)。將該混合物在0℃攪拌45分鐘，並添加N-氯代琥珀醯亞胺(169mg)。將反應混合物溫熱至室溫3小時，並直接載入到矽膠柱(其用20%-60%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫)上以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 278(M+H)+。
實例65F
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)丙酸酯
將4-甲氧基苄基乙醇(6.51g)、三苯基膦(12.36g)、實例1K(12.0g)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(8.11g)的混合物溶於無水甲苯(200mL)中(在0℃)。將混合物在0℃攪拌2小時，並溫熱至室溫過夜。將反應混合物直接藉由矽膠層析法(330g RediSep® Gold柱，10%-40%乙酸乙酯己烷溶液)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 470(M+NH4)+。
實例65G
(R,E)-乙基2-乙醯氧基-3-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-(戊-1-烯-1-基)苯基)丙酸酯
將實例65F(10.12g)、(E)-戊-1-烯-1-基硼酸(5.11g)、2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基二苯基(1.289g)、乙酸鈀(II)(0.503g)和氟化銫(10.22g)在500mL圓底燒瓶中的混合物用氮氣吹掃。在氮氣下添加無水1,4-二(200mL)。將混合物再次用氮氣吹掃並在室溫下攪拌4小時。將混合物在乙酸乙酯(400mL)和鹽水(500mL)之間分配。將有機相用鹽水洗滌並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(5%-30%乙酸乙酯庚烷溶液)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 458(M+NH4)+。
實例65H
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-甲醯基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)丙酸酯
向在四氫呋喃(170mL)和水(8.5mL)的混合物中的實例65G(9.68g)和二乙酸碘苯(15.78g)中添加2,6-二甲基哌啶(6.55mL)和四氧化鋨(0.1M混合物水溶液，4.26mL)。將反應混合物在室溫攪拌4小時。將反應混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機相用鹽水洗滌並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(5%-40%乙酸乙酯庚烷溶液)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 418(M+NH4)+。
實例65I
(R)-乙基3-(5-甲醯基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-羥基丙酸酯
將實例65H(7.22g)在無水乙醇(160mL)中的混合物用在乙醇(0.336mL)中的21%乙醇鈉混合物處理。將反應混合物在室溫下攪拌5小時，並藉由添加乙酸(0.103mL)猝滅。除去揮發物，並將殘餘物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機相用鹽水洗滌並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(5%-50%乙酸乙酯庚烷溶液)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 376(M+NH4)+。
實例65J
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-甲醯基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)丙酸酯
在氮氣下，將實例65I(5.28g)和實例1D(5.32g)的混合物懸浮於160mL的無水三級-丁醇中。添加碳酸銫(16.32g)，並將混合物在65℃攪拌5小時。冷卻後，將反應混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機相用鹽水洗滌並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(10%-60%乙酸乙酯庚烷溶液)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 666(M+H)+。
實例65K
(2R)-乙基2-((5-((1S)-3-氯-4-(1,3-二-2-基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-甲醯基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)丙酸酯
向250mL圓底燒瓶中裝入實例65J(9.32g)、實例1S(6.16g)、磷酸鉀(8.92g)、和雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(992mg)。將燒瓶用氮氣吹掃，並添加四氫呋喃(100mL)和水(25mL)。將反應混合物再次用氮氣吹掃並在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機相用鹽水洗滌並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(10%-60%乙酸乙酯庚烷溶液)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 797(M+H)+。
實例65L
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例65K(8.8g)在無水二氯甲烷(100mL)和乙酸(20mL)的混合物中的混合物中添加2-(4-甲基哌-1-基)乙胺(3.16g)。在添加三乙醯 氧基硼氫化鈉(7.02g)之前，將混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物在室溫攪拌過夜。藉由旋轉蒸發除去揮發物，並將殘餘物溶於四氫呋喃(45mL)和水(7.5mL)中。將混合物冷卻至0℃，並添加三氟乙酸(45mL)。添加後，將冷卻浴除去並將混合物在室溫攪拌4小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋。將混合物用預冷卻的經稀釋的氫氧化鈉混合物(含有約60mL的50%氫氧化鈉，pH 10)和鹽水洗滌。將有機相濃縮。將殘餘的中間體溶於無水二氯甲烷(100mL)中。添加無水硫酸鎂(25g)。在添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.02g)之前，將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在室溫攪拌4小時。過濾混合物，並將濾液直接藉由矽膠層析法(0-20%甲醇，含有在二氯甲烷中的3%氫氧化銨)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 850(M+H)+。
實例65M
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-羥基-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例65L(2.9g)溶於無水三氟乙酸(60mL)，並將混合物在45℃加熱1小時。添加無水甲苯(60mL)，並濃縮混合物。將殘餘物再次與甲苯一起濃縮並在真空下乾燥2小時。添加無水乙醇(100mL)，並將該反應混合物在室溫攪拌過週末。除去揮發物，並將殘餘物用三乙基胺(2.5mL)處理並 載入到矽膠柱上。將該柱用0-20%甲醇(含有在二氯甲烷中的3%氫氧化銨)洗脫以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 731(M+H)+。
實例65N
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例65M(50mg)、實例65E(38.2mg)、和碳酸銫(89mg)在無水N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機相用鹽水洗滌並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-20%甲醇，含有在二氯甲烷中的3%氫氧化銨)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 972(M+H)+。
實例65O
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例65N(45mg)在四氫呋喃(1.5mL)中的混合物中添加氫氧化鋰一水合物(4mg)在水(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中的混合物。將混合物在室溫攪拌2天，然後添加三氟乙酸(0.04mL)。濃縮混合物。將殘餘物藉由反相HPLC(Zorbax，C-18，250 x 50mm柱，流動相A：0.1%三氟乙酸在水中；B：0.1%三氟乙酸在CH3CN中；0-70%梯度)純化。凍乾含有產物的級分以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.71-8.61(m,3H),7.61-7.52(m,3H),7.50-7.41(m,2H),7.33-7.00(m,12H),6.84(dd,2H),6.49(s,2H),5.96(dd,2H),5.19(d,1H),5.15-5.04(m,2H),4.37(q,4H),4.19(s,2H),4.11(q,3H),3.23-2.92(m,4H),2.79(d,6H),1.74(s,3H)。MS(ESI)m/z 944(M+H)+。
實例66
18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例66A
3-甲基異菸鹼甲腈
向3-氯異菸鹼甲腈(50g)在甲苯(1.5L)中的混合物中添加K3PO4(306g)，並將混合物在25℃攪拌10分鐘。添加甲基硼酸(32.4g)和三環己基膦(10.12g)。5分鐘後，添加150mL的水，並將混合物在25℃攪拌5分鐘。在氮氣氛下添加二乙醯氧基鈀(2.431g)。將所得混合物在100℃攪拌10小時。如上所述設置了十一個另外的反應。冷卻至20℃後，合併所有的十二個反應混合物。將5L的水添加至混合物，並分離各層。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將其藉由矽膠層析法(使用1%-20%乙酸乙酯庚烷溶液作為洗脫液)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.68(s,1H),8.60(d,1H),7.46(d,1H),2.56(s,3H)。
實例66B
3-甲基異菸鹼脒(methylisonicotinimidamide)
在0℃，經30分鐘，向鹽酸氨(22.64g)在甲苯(500mL)中的懸浮液中滴加三甲基鋁(211.5mL)(2M混合物在甲苯中)(形成了很多氣泡，在添加結束時，懸浮液幾乎成了混合物)。添加後，將混合物在25℃攪拌直到沒有氣體進一步逸出。分批添加實例66A(25g)。將所得混合物在100℃(內部溫度)加熱12小時。冷卻至20℃後，將甲醇(1.5L)滴加至該混合物。攪拌30分鐘後，過濾該混合物。在減壓下濃縮濾液，並將殘餘物與二氯甲烷(600mL)一起研磨並過濾以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.81-9.20(m,4H),8.69-8.57(m,2H),7.50(d,1H),2.36(s,3H)。
實例66C
4-(二甲氧基甲基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶
向實例66B(50g)在甲醇(500mL)中的混合物中添加(E)-4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(50.5g)和甲醇鈉(26.8g)。將混合物在75℃攪拌12小時。冷卻至25℃後，將該反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用水(500mL)稀釋並用二氯甲烷(3 x 400mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，用石油醚和乙酸乙酯(100/1至5/1)洗脫以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.92(d,1H),8.57(d,2H),7.79(d,1H),7.54(d,1H),5.36-5.32(m,1H),3.47(s,6H),2.57(s,3H)。
實例66D
(2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基)甲醇
在25℃，向實例66C(40g)在1,4-二(280mL)中的混合物中添加4N水性HCl混合物(280mL)。將混合物在50℃攪拌12小時。冷卻至0℃後，在0℃滴加氫氧化鈉(44.8g)在水(200mL)中的混合物。用10%水性碳酸鉀(50mL)將混合物調節至pH 8。分批添加四氫硼酸鈉(12.34g)，並將混合物在0℃攪拌30分鐘。在反應完成後，將所有五種反應混合物合併，用水(2L)稀釋，並用二氯甲烷(3 x 1L)萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(用二氯甲烷和甲醇(1000/1至20/1)洗脫)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,(氯仿-d)δ ppm 8.85(d,1H),8.60-8.50(m,2H),7.77(d,1H),7.40(d,1H),4.87(s,2H),4.14(br s,1H),2.56(s,3H)。
實例66E
4-(氯甲基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶
在0℃向實例66D(300mg)在無水二氯甲烷(20mL)中的混合物中添加三苯基膦(508mg)。將該混合物在0℃攪拌45分鐘，並添加N-氯代琥珀醯亞胺(219mg)。將反應混合物溫熱至室溫3小時。將混合物直接載入到矽膠柱(其用20%-70%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫)上以提供標題化合物。該產物在室溫不穩定，並將其立即用於下一步驟中。MS(DCI)m/z 220(M+H)+。
實例66F
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例66E取代實例65E，如實例65N中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 914(M+H)+。
實例66G
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-{[2-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例66F取代實例65N，如實例65O中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.84(d,1H),8.66-8.57(m,3H),7.82(d,1H),7.51(d,1H),7.41(d,1H),7.31-7.11(m,6H),6.87(d,1H),6.51(d1H),5.92(dd,2H),5.26(d,2H),5.09(d,2H),4.42-4.21(m,3H),4.20-4.08(m,2H),2.97(s,12H),2.79(s,5H),1.72(s,3H)。MS(ESI)m/z 885(M+H)+。
實例67
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-側氧基-16-[2-(哌-1-基)乙基]-7,8,14,15,16,17-六氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,16-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例59G(30mg)在四氫呋喃(260μL)和甲醇(260μL)中的混合物中添加氫氧化鋰(8.4mg)在水(260μL)中的混合物，並將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用三氟乙酸(45μL)猝滅，並用二甲亞碸(600μL)稀釋。將混合物藉由反相HPLC Gilson PLC 2020(使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-70%，經30分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液))純化，以在凍乾後給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.18(br s,1H),8.70(d,1H),8.52(s,1H),7.55-7.41(m,3H),7.30-6.98(m,10H),6.77(d,1H),4.99-4.71(m,4H),4.49(d,1H),4.45-4.32(m,1H),3.85(d,1H),3.75(s,3H),3.49-3.10(m,12H),1.83(br s,3H)。MS(ESI)m/z 914.3(M+H)+。
實例68
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例68A
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向烘乾的500mL圓底燒瓶中添加實例16D(8g)、三苯基膦(13.71g)、實例1G(6.78g)和四氫呋喃(105mL)。將該反應燒瓶在冰浴中冷卻。添加固體(E)-N,N,N',N'-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(9g)並將該反應混合物溫熱至環境溫度並攪拌過夜。約2分鐘後，觀察到沈澱。48小時後，薄層層析法顯示起始材料完全消耗。將該反應混合物濃縮。向該材料中添加乙酸乙酯(50mL)，並將混合物攪拌約30分鐘並過濾。濃縮濾液並藉由Grace Reveleris®系統(使用120g二氧化矽柱和0-25%乙酸乙酯/庚烷)上的矽膠層析法純化。將含有所希望的產物的級分合併、並濃縮，以獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.92(d,1H),7.59-7.50(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.95(d,1H),6.77-6.68(m,2H),5.25-5.11(m,3H),4.07(qd,2H),3.76(s,3H),3.26(dd,2H),3.05(dd,1H),1.99(s,3H),1.10(t,3H),0.93(s,9H),0.15(s,6H)。MS(ESI)m/z 581.4(M+H)+。
實例68B
(R)-乙基3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羥基丙酸酯
向實例68A(12.60g)在無水乙醇(220mL)中的混合物中添加無水碳酸鉀(11.99g)，並將混合物在室溫下攪拌並藉由LC/MS進行監測。1小時後，LC/MS顯示起始材料完全消耗，其中主峰與所希望的產物一致。過濾混合物，並將該材料用乙酸乙酯沖洗。在減壓下濃縮濾液。向該殘餘物中添加水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。將各層分離、並將水層用三部分的乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將該粗產物不進行另外的純化用於下一步驟。LC/MS(APCI)m/z 539.2(M+H)+。
實例68C
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例68B(11.10g)和實例1D(7.08g)的混合物中添加無水碳酸銫(20.14g)。將混合物抽真空並用氮氣回填並添加無水三級-丁醇(180mL)。將混合物在65℃攪拌5小時並在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。藉由AnaLogix IntelliFlash280系統(10%-70%乙酸乙酯/庚烷，線性梯度)上的矽膠層析法純化粗材料以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 847.1(M+H)+。
實例68D
(2R)-乙基2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例68C(5.580g)、實例64K(7.34g)、雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.701g)和碳酸銫(6.45g)的混合物抽真空並用氮氣回填兩次。引入新鮮脫氣的四氫呋喃(50mL)，接著引入水(12.50mL)，並將該反應混合物抽真空並伴隨攪拌再次用氮氣回填兩次。將混合物在40℃攪拌1天。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。收集有機層並且將水層用兩部分的乙酸乙酯萃取。將有機物合併，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由AnaLogix IntelliFlash280系統(溶劑A=2：1乙酸乙酯：乙醇；溶劑B=庚烷；20%-100% A至B)上的矽膠快速層析法純化以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 1366.6(M+H)+。
實例68E
(2R)-乙基3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(((R)-1-羥基-3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
將實例68D(8.62g)溶於二氯甲烷(20mL)和甲醇(20mL)。向所得的攪拌混合物中添加甲酸(13.94g)，並將混合物在環境溫度下攪拌1小時。將混合物用飽和水性碳酸氫鈉處理直到被中和。將混合物用150mL的水稀釋並用三部分的乙酸乙酯萃取。將有機萃取物合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由AnaLogix IntelliFlash280系統(溶劑A=2：1甲醇：水；溶劑B=乙酸乙酯，4%-30% A至B)上的矽膠層析法純化以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 1063.0(M+H)+。
實例68F
(2R)-乙基2-((5-((1S)-3-氯-4-(((R)-1-羥基-3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例68E(4500mg)用四丁基氟化銨(25mL，1M在四氫呋喃中)處理。將反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由AnaLogix IntelliFlash280系統(洗脫，溶劑A=2：1甲醇：水；溶劑B=乙 酸乙酯；2%-30% A/B)上的矽膠層析法純化以獲得標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 949.2(M+H)+。
實例68G
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例68F(2600mg)、三苯基膦(1006mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(660mg)的混合物抽真空並用氮氣回填兩次。添加甲苯(150mL)，並將該容器抽真空並用氮氣回填。將混合物在50℃攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物並藉由AnaLogix IntelliFlash280系統(0-7%甲醇，在二氯甲烷中)上的矽膠層析法純化以提供標題化合物，為異構物混合物。MS(ESI)m/z 931.3(M+H)+。
實例68H
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例68F(1390mg)在四氫呋喃(15mL)和甲醇(15mL)中的混合物中添加氫氧化鋰(1.0M在水中)(20.15mL)。將混合物在環境溫度下攪拌1天。向該混合物中添加N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，並將該混合物用三氟乙酸酸化。將混合物在Gilson RP HPLC(Zorbax，C-18，250 x 21.2mm柱，5%至90%乙腈水溶液(0.1%三氟乙酸))上純化以在凍乾後提供標題化合物。也從該反應混合物中分離實例63和實例73。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.87(d,1H),8.73(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.27-7.13(m,6H),7.06(t,1H),6.93(d,1H),6.88(d,1H),6.71(dd,1H),6.29(dd,1H),5.80(d,1H),5.24-5.06(m,3H),4.44-4.30(m,1H),4.02-3.91(m,1H),3.83(dd,1H),3.77(s,3H),3.72-3.00(m,9H),2.99-2.83(m,2H),2.79(s,3H),2.18(s,3H)。MS(ESI)m/z 903.4(M+H)+。
實例69
(7R,20R)-2,18-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6-氧雜-2a,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例69A
甲基4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸酯
向3L三頸燒瓶(具有內部溫度探頭、冷凝器和攪拌棒)中添加K3PO4(94g)、(4-氟苯基)硼酸(49.4g)、甲基4-溴-1H-吡咯-2-甲酸酯(60g)、水(60mL)和甲苯(490mL)。將該混合物用氮氣鼓泡30分鐘。在單獨的250mL燒瓶中，添加Pd2(dba)3(三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)，2.69g)和XPhos(2-二環己基膦-2′,4′,6′-三異丙基二苯基，5.89g)，接著添加已經用氮氣鼓泡30分鐘的50mL的甲苯。將混合物在氮氣下加熱至70℃並攪拌15分鐘。用套管將250mL燒瓶的內容物轉移至3L燒瓶，並將該3L燒瓶加熱至85℃並在氮氣下攪拌過夜。第二天早上，將該反應混合物冷卻至環境溫度。隨著反應冷卻，均質反應混合物變成漿料。將該漿料倒入2L分液漏斗中。將反應容器用水(400mL)和乙酸乙酯(400mL)洗滌。將洗滌液倒入分液漏斗中，並分離各層。將水層用200mL乙酸乙酯萃取一次。將合併的有機層乾燥(鹽水和硫酸鎂)，過濾並濃縮。向該殘餘物中添加10%乙酸乙酯/庚烷(200mL)，並將混合物攪拌20分鐘並在布氏漏斗上過濾。將在該漏斗中的材料用10%乙酸乙酯/庚烷(800mL)洗滌並乾燥。在濃縮濾液後在獲得的材料上重複該過程，併合並材料以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.07(bs,1H),7.68-7.61(m,2H),7.49(d,1H),7.17(d,1H),7.16-7.10(m,2H),3.78(s,3H)。MS(ESI)m/z 218.0(M-H)+。
實例69B
4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
向250mL Parr不銹鋼反應器中添加實例69A(15.25g)，接著添加氫氧化銨混合物(28% w/w，318mL)。伴隨設置為1200RPM的攪拌，將反 應器在100℃封閉加熱。4小時後，停止該反應混合物。使反應混合物冷卻至環境溫度並過濾以分離材料(將其在真空烘箱(30毫巴，50℃)中乾燥)過夜以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 11.58(bs,1H),7.62-7.46(m,2H),7.30(dd,1H),7.18-7.13(m,2H),7.11(dd,1H),7.01(bs,1H)。MS(ESI)m/z 205.1(M+H)+。
實例69C
7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡-1-醇
向2L三頸圓底燒瓶(配備有攪拌棒、內部溫度探頭和回流冷凝器)中添加實例69B(35g)、N,N-二甲基甲醯胺(400mL)、碳酸銫(84g)和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(30.4mL)。將反應混合物加熱至90℃並攪拌過夜。第二天早上，將反應混合物冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯(400mL)稀釋並倒進含有400mL水和100mL氫氧化銨的分液漏斗。分離兩個層。將水層用乙酸乙酯(2 x 150mL)萃取。將合併的有機層用水(4 x 100mL)和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮以獲得粗產物。將材料溶於二氯甲烷(300mL)並一次性添加氯化氫(濃縮的，14.25mL)。將該反應混合物在環境溫度劇烈攪拌。10分鐘後，材料開始出現。3小時後，過濾混合物，並將材料用二氯甲烷(2 x 100mL)洗滌。濃縮濾液以獲得漿料，向該漿料中添加100mL的1：1乙酸乙酯/庚烷。使過濾的材料沈澱並將該漏斗中的材料用200mL的1：1乙酸乙酯/庚烷洗滌。合併材料並置於真空烘箱(30毫巴，50℃)中過夜以獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 10.48(bs,1H),7.86(d,1H),7.75-7.67(m,2H),7.28(d,1H),7.26(d,1H),7.24-7.17(m,2H),6.59(t,1H)。MS(ESI)m/z 229.0(M+H)+。
實例69D
1-氯-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡
向1L三頸圓底燒瓶(配備有攪拌棒、內部溫度探頭和回流冷凝器)中添加實例69C(20g)、甲苯(400mL)和N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(18.32mL)。滴加純淨的三氯氧化磷(9.80mL)。在添加過程中，在燒瓶中觀察到煙霧，且內部溫度上升1℃。將反應燒瓶加熱至111℃並攪拌過夜。第二天早上，將反應混合物冷卻至環境溫度並倒進水性飽和碳酸氫鈉中，並用乙酸乙酯萃取。將粗材料在二氧化矽塞(5"寬，2"高，使用10%-25%乙酸乙酯/庚烷洗脫梯度)上純化。將含有所希望的產物的級分合併、濃縮和在真空下乾燥，以獲得標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.32(d,1H),8.29(dd1H),7.88-7.83(m,2H),7.36(d,1H),7.29(dd,1H),7.29-7.24(m,2H)。MS(ESI)m/z 247.1(M+H)+。
實例69E
1,6-二氯-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡
向實例69D(6g)在四氫呋喃(300mL)中的混合物中添加N-氯代琥珀醯亞胺(16.2g)。將混合物在50℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(200mL)稀釋並用水(2×200mL)洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥，濾過並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(用50：1-10：1石油醚：乙酸乙酯洗脫)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 280.8(M+H)+。
實例69F
1,6-二氯-7-(4-氟苯基)-8-碘代吡咯并[1,2-a]吡
向實例69E(5g)在N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中的混合物中添加N-碘代琥珀醯亞胺(12.01g)。將混合物在50℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，並用水性硫代硫酸鈉混合物(2 x 150mL)和水(2 x 200mL)洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥，濾過並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(用50：1-10：1石油醚：乙酸乙酯洗脫)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.36-8.24(m,1 H),7.60-7.51(m,1 H),7.51-7.42(m,2 H)and 7.41-7.32(m,2 H)。MS(ESI)m/z 406.8(M+H)+。
實例69G
6-氯-1-氟-7-(4-氟苯基)-8-碘代吡咯并[1,2-a]吡
向實例69F(3.6g)在N,N-二甲基甲醯胺(27mL)中的混合物中添加四甲基氟化銨(1.63g)，並將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗材料藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(0-15%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 390.9(M+H)+。
實例69H
(R)-乙基2-((6-氯-7-(4-氟苯基)-8-碘代吡咯并[1,2-a]吡-1-基)氧基)-3-(5-甲醯基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例69G(164mg)和實例1O(175mg)在三級-丁醇(7.1mL)和N,N-二甲基甲醯胺(0.900mL)中的混合物中添加碳酸銫(392mg)，並將反應混合物溫熱至38℃過夜。將反應混合物冷卻、濃縮、用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(20%-90%乙酸乙酯庚烷溶液)純化，接著藉由反相HPLC Gilson PLC 2020，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(25%-100%含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 807.0(M+H)+。
實例69I
(2R)-乙基2-((6-氯-8-((3-氯-4-(1,3-二-2-基)-2-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡-1-基)氧基)-3-(5-甲醯基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
在小瓶中合併實例69H(163mg)、實例1S(82mg)、雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(14.3mg)和碳酸銫(197mg)，並用氮氣吹掃三次。添加四氫呋喃(1.5mL)和水(470μL)並將該反應混合物溫熱至65℃。3分鐘後，將該反應混合物冷卻至室溫並將其攪拌過夜。添加1-吡咯啶二硫代羧酸銨鹽(3.3mg)，並將該反應混合物攪拌30分鐘。將該反應混合物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。將濾液用鹽水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(20%-100%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以給出殘餘物，將該殘餘物進一步藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(0-30乙酸乙酯，在二氯甲烷中)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 891.2(M+H)+。
實例69J
(2R)-乙基2-((6-氯-8-((3-氯-4-甲醯基-2-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡-1-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-(((2-(4-甲基哌-1-基)乙基)胺基)甲基)苯基)丙酸酯
向2-(4-甲基哌-1-基)乙胺(7.2mg)和實例69I(41mg)在二氯甲烷中的混合物中添加乙酸(10.5μL)，並將該反應混合物攪拌30分鐘。添 加三乙醯氧基硼氫化鈉(19.5mg)，並將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用乙酸乙酯和水稀釋。將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以給出粗產物，將其不經進一步純化而使用。將四氫呋喃(1mL)、三氟乙酸(1mL)和水(333μL)的混合物添加至該粗材料中，並將混合物攪拌1小時。將反應混合物緩慢用飽和碳酸氫鈉混合物猝滅並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由反相HPLC Gilson PLC 2020，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-80%含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)純化。合併適當的級分，用飽和碳酸氫鈉中和，用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 960.3(M+H)+。
實例69K
乙基(7R,20R)-2,18-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6-氧雜-2a,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例69J(28mg)在二氯甲烷(2.9mL)中的混合物中添加無水硫酸鎂(250mg)，並將反應混合物攪拌1小時。向該懸浮液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(18.5mg)，並將該反應混合物攪拌過夜。將反應混合物經矽藻土 過濾，用飽和碳酸氫鈉稀釋並用二氯甲烷萃取三次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由反相HPLC Gilson PLC 2020，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-70%含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)純化並凍乾以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 944.3(M+H)+。
實例69L
乙基(7R,20S)-2,18-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6-氧雜-2a,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在實例69K的合成過程中獲得標題化合物，為次要產物。MS(ESI)m/z 944.3(M+H)+。
實例69M
(7R,20R)-2,18-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6-氧雜-2a,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例69K(19.7mg)在四氫呋喃(200μL)和甲醇(200μL)中的混合物中添加氫氧化鋰(7.3mg)的混合物，並將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用三氟乙酸(30μL)猝滅，並藉由反相HPLC Gilson PLC 2020，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-65%含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)純化以在凍乾後提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.53(d,1H),7.90(d,1H),7.54-7.42(m,3H),7.33-7.00(m,10H),6.79(d,1H),6.67(br s,1H),5.80(dd,1H),5.18(d,1H),4.98(d,1H),4.62-4.44(m,2H),4.37-4.22(m,2H),3.75(s,3H),3.33-3.22(m,2H),3.16-2.91(m,5H),2.81(s,3H),1.50(s,3H)。MS(ESI)m/z 916.2(M+H)+。
實例70
(7R,20S)-10-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例70A
1-丁基-5-(氯甲基)-1H-吡唑
向(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇(500mg)在無水二氯甲烷(20mL)中的混合物中添加三苯基膦(1.1g)(在0℃)。將該混合物在0℃攪拌45分鐘，並添加N-氯代琥珀醯亞胺(476mg)。將反應混合物溫熱至室溫過夜。將反應混合物直接載入到矽膠柱(其用20%-60%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫)上以提供標題化合物。MS(DCI)m/z 173(M+H)+。
實例70B
乙基(7R,20S)-10-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例70A取代65E，根據實例65N中所述的程序製備實例70B。MS(APCI)m/z 866.24(M+H)+。
實例70C
(7R,20S)-10-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例70B取代實例65N，根據針對實例65O中所述的程序製備實例70C。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),7.51(d,2H),7.36-7.28(m,2H),7.28-7.18(m,3H),7.14(t,2H),6.96(d,1H),6.49(s,1H),6.13(s,1H),5.73(dd,1H),5.06(d,2H),4.96(d,2H),4.39-4.23(m,2H),4.16(s,2H),3.87(td,3H),3.13-2.92(m,8H),2.80(s,3H),1.69(s,3H),1.61(p,3H),1.12(h,3H),0.78(t,3H)。MS(ESI)m/z 838(M+H)+。
實例71
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例71A
4-(氯甲基)-2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶
向實例7E(400mg)在無水二氯甲烷(20mL)中的混合物中添加三苯基膦(614mg)(在0℃)。將該混合物在0℃攪拌45分鐘，並添加N-氯代琥珀醯亞胺(264mg)。將反應混合物溫熱至室溫2小時，並直接載入到矽膠柱(其用10%-50%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫)上以提供標題化合物。MS(DCI)m/z 257(M+NH4)+。
實例71B
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例71A取代65E，根據實例65N中所述的程序製備實例71B。MS(APCI)m/z 934.21(M+H)+。
實例71C
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-{[2-(3,3,3-三氟丙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例71B取代實例65N，根據針對實例65O中所述的程序製備實例71C。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.65(s,1H),8.41(d,1H),7.51(d,2H),7.32-7.10(m,5H),6.95(d,1H),6.79(d,1H),6.48(d,1H),5.91(dd,1H),5.08(t,2H),4.97(d,2H),4.48(t,2H),4.32(t,2H),4.15(s,2H),3.26-2.97(m,11H),2.86-2.73(m,6H),1.73(s,3H)。MS(ESI)m/z 906(M+H)+。
實例72
(7R,20S)-2,18-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6-氧雜-2a,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例69L(3.2mg)在四氫呋喃(150μL)和甲醇(150μL)中的混合物中添加氫氧化鋰(1.2mg)在水(150μL)中的混合物，並將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用三氟乙酸(8.6μL)猝滅，並藉由反相HPLC Gilson PLC 2020，使用LunaTM柱(250 x 30mm，10mm)(5%-60%含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)純化以在凍乾後提供標題化合物。MS(ESI)m/z 916.3(M+H)+。
實例73
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例73A
(S)-2,3-二羥基丙基4-甲基苯磺酸鹽
向(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽(9g)在36mL甲醇中的攪拌的混合物中緩慢地添加42mL 1M水性HCl混合物，並將該反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮，以除去大部分甲醇。將混合物小心地倒入225mL飽和水性碳酸氫鈉混合物中。將混合物用三部分的乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽和鹽水洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、 過濾並濃縮到矽膠上。藉由矽膠快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 330g矽膠柱，用在庚烷中的10%-80%的2：1乙酸乙酯：乙醇洗脫)純化，提供標題化合物，將其快速進行下一步驟。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.42(s,3H),3.18-3.27(m,1H),3.29-3.34(m,1H),3.61(ttd,1H),3.84(dd,1H),3.97-4.05(m,1H),4.68(t,1H),5.10(d,1H),7.48(d,2H),7.73-7.85(m,2H)。LC/MS(APCI)m/z 247.3(M+H)+。
實例73B
(S)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸鹽
在0℃，向實例73A(6.3g)在128mL二氯甲烷中的攪拌的混合物中一次性添加4,4'-二甲氧基三苯甲基氯(9.10g)。經15分鐘，向混合物中滴加N,N-二異丙基乙基胺(4.69mL)。在0℃，將該反應混合物攪拌一小時、並用飽和水性氯化銨(100mL)猝滅。將各層分離、並將水層用兩部分的二氯甲烷萃取。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金330g矽膠柱(用0-50%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.39(s,3H),2.84(dd,1H),2.94(dd,1H),3.74(s,6H),3.76-3.81(m,1H),3.96(dd,1H),4.02-4.09(m,1H),5.28(d,1H),6.82-6.92 (m,4H),7.12-7.18(m,4H),7.19-7.25(m,1H),7.28(d,4H),7.45(d,2H),7.71-7.79(m,2H)。
實例73C
(R)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)丙基4-甲基苯磺酸鹽
向500mL圓底燒瓶(配備有攪拌棒和溫度計)中載入實例73B(10.2g)、實例64C(4.94g)和三苯基膦(7.31g)。添加四氫呋喃(186mL)，並在將溫度保持在低於25℃的同時分批添加偶氮二甲酸二三級丁酯(6.42g)。添加後，將燒瓶加蓋，抽真空並用氮回填兩次。將反應混合物置於45℃經預加熱的油浴中，並將混合物攪拌90分鐘。在冷卻至環境溫度後，將混合物濃縮至矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 330g矽膠柱(用5%-40%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供該產物與肼副產物的混合物。使用相同的儀器和柱但用10%-100%二氯甲烷/庚烷梯度，藉由快速層析法進行另外的純化以提供標題化合物。在Agilent Chemstation軟體控制下運行的Aurora A5 SFC Fusion和Agilent 1100系統上進行分析型SFC。SFC系統包括10路柱切換器、CO2泵、調節泵、烘箱和背壓調節器。流動相由飲料級CO2筒提供的超臨界CO2和甲醇改性劑混合物組成，流速為3mL/分鐘。烘箱溫度為35℃，並且出口壓力為150巴。流動相梯度以5%改性劑開始， 以1mL/分鐘的流速保持0.1分鐘，然後流速升至3mL/分鐘並且保持0.4分鐘。改性劑經接下來的8分鐘以3mL/分鐘的速度從5%增加到50%，然後在50%改性劑(3mL/分鐘)下保持1分鐘。經0.5分鐘(3mL/分鐘)梯度從50%改性劑降低到5%改性劑。該儀器裝有尺寸為4.6mm i.d.x 150mm長、具有5μm顆粒的Whelk-01(S,S)柱。將次要的鏡像異構物(R)在7.3分鐘後洗脫並將主要的鏡像異構物(S)在7.8分鐘後洗脫。使用該測定，標題化合物的鏡像異構物純度被確定為96% ee(鏡像異構物過量)。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.33(s,3H),2.41(s,3H),3.16(d,2H),3.69(d,6H),4.19-4.31(m,2H),4.75(p,1H),6.74-6.86(m,5H),7.06-7.12(m,4H),7.13-7.20(m,1H),7.20-7.25(m,4H),7.31-7.37(m,2H),7.39(d,1H),7.61-7.70(m,2H)。
實例73D
(R)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)丙基4-甲基苯磺酸鹽
用實例73C取代實例7G，使用實例7H中所述條件製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 1.30(s,12H),2.35(s,3H),2.53(s,3H),3.20(d,2H),3.72(d,6H),4.22-4.38(m,2H),4.77-4.90(m,1H),6.74-6.87(m,5H),7.10-7.17(m,4H),7.17-7.30(m,5H),7.32-7.38(m,2H),7.43(d,1H),7.65-7.71(m,2H)。
實例73E
(R)-乙基2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯。
用實例68C取代實例7M並用實例73D取代實例7H，用實例7N中所述條件製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 0.02-0.06(m,6H),0.86(s,9H),0.93(t,3H),1.97(s,3H),2.26-2.32(m,1H),2.35(s,3H),2.40-2.47(m,1H),2.73(dd,1H),3.08-3.26(m,2H),3.64(d,6H),3.73(s,3H),3.86-3.99(m,1H),4.15-4.30(m,2H),4.67-4.78(m,1H),5.04-5.09(m,2H),5.55(t,1H),6.22(d,1H),6.65(td,1H),6.70-6.76(m,3H),6.84-6.95(m,2H),7.01(td,1H),7.08-7.32(m,11H),7.31-7.41(m,4H),7.41-7.60(m,2H),7.63-7.70(m,2H),8.60(s,1H),8.80(d,1H)。
實例73F
(R)-乙基2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例73E(1.76g)溶於二氯甲烷(61.2mL)中並用四丁基氟化銨(1.224mL，1M在四氫呋喃中)在環境溫度處理15分鐘。將混合物濃縮到矽膠上並藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 80g矽膠柱(用10%-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 1.00(t,3H),1.93(s,3H),2.35(s,3H),2.71(dd,1H),3.09(dd,1H),3.24(dd,1H),3.65(d,6H),3.73(s,3H),3.95-4.07(m,2H),4.19-4.35(m,2H),4.72-4.86(m,1H),4.97-5.09(m,2H),5.40(dd,1H),5.93(d,1H),6.56(dd,1H),6.69-6.77(m,4H),6.78-6.85(m,2H),6.88-6.95(m,1H),7.01(td,1H),7.05-7.28(m,12H),7.31-7.40(m,4H),7.41-7.47(m,2H),7.50(dd,1H),7.66-7.75(m,2H),8.59(s,1H),8.81(s,1H),8.83(d,1H)。
實例73G
乙基(7R,16S,21S)-16-{[雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸 乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例73F(535mg)在N,N-二甲基甲醯胺(53.9mL)中的混合物中添加碳酸銫(1317mg)。將反應混合物在40℃攪拌2小時。將混合物冷卻至環境溫度，倒進分液漏斗中，並用乙酸乙酯和水稀釋。將各層分離、並將水層用兩部分的乙酸乙酯萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 40g矽膠柱(用20-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 1151.1(M+H)+。
實例73H
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例73G(350mg)用甲醇(1.5mL)、二氯甲烷(1.5mL)和甲酸(1.5mL)的混合物處理15分鐘。然後將該混合物小心地倒入50mL的飽和水性碳酸氫鈉混合物中並用三部分的乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽和鹽水洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 24g矽 膠柱(用20%-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 849.3(M+H)+。
實例73I
乙基(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
一次性向實例73H(183mg)和三乙基胺(90μL)在二氯甲烷(2.2mL)中的混合物中添加對-甲苯磺醯氯(82mg)。將混合物在環境溫度下攪拌過夜。將混合物濃縮到矽膠上並藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 24g矽膠柱(用20%-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 1003.1(M+H)+。
實例73J
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向20mL小瓶中裝入實例73I(670mg)、1-甲基哌(2.0g)和N,N-二甲基甲醯胺(2.2mL)。將小瓶加蓋，並在45℃下攪拌24小時。經混合物倒進30mL的水中，並將獲得的沈澱超音波處理幾分鐘。將材料過濾並用50mL的水洗滌。收集材料並在高真空下乾燥以獲得標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 931.1(M+H)+。
實例73K
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將實例73J(560mg)溶於甲醇(8mL)和四氫呋喃(16mL)，並將混合物冷卻至0℃。向所得的攪拌混合物中緩慢添加1莫耳水性氫氧化鋰(12mL)，並將該反應混合物在環境溫度攪拌過夜。濃縮混合物以除去揮發物，並用乙酸處理水性混合物直至pH為微酸性。藉由添加5mL乙腈來溶解形成的沈澱。將混合物藉由反相製備型LC(使用Gilson 2020系統(LunaTM，C-18，250 x 50mm柱，流動相A：0.1%三氟乙酸水溶液；B：乙腈；5%-75% B至A梯度，以70mL/分鐘)純化，以獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.23(s,3H),2.70-2.77(m,2H),2.79(s,3H),2.83-2.95(m,1H),2.95-3.24(m,4H),3.28-3.47(m,4H),3.77(s,3H),3.87(dd,1H),4.36(dd,1H),4.47(d,1H),4.59(q,1H),5.18(q,2H),5.67(d,1H),6.16(dd,1H),6.84(dd,1H),6.88-6.93(m,1H),6.97(d,1H),7.06(t,1H),7.13-7.24(m,6H),7.47(td,1H),7.51-7.58(m,2H),8.75(s,1H),8.89(d,1H)。MS(ESI)m/z 903.2(M+H)+。
實例74
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[3-(4-甲基哌-1-基)丙醯基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例74A
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(羥基甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
用實例61H取代實例61I，如實例61J中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 747.1(M+H)+。
實例74B
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((N-(三級-丁氧基羰基)-2-(三甲基矽基)乙基亞磺醯胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
藉由注射器向實例74A(0.257g)、三級-丁基(2-(三甲基矽基)乙基)磺醯基胺基甲酸酯(0.12g)和三苯基膦(0.15g)的冷(冰浴)四氫呋喃(2mL)混合物中滴加(E)-二-三級-丁基二氮烯-1,2-二甲酸酯(0.12g,1mL)的四氫呋喃混合物。將混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，並將殘餘物溶於乙酸乙酯(20mL)。將乙酸乙酯混合物相繼用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下除去溶劑並將反應混合物藉由矽膠層析法(使用Teledyne ISCO CombiFlash®系統和RediSep® Rf SF40-80g柱(用0-10%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1010.0(M+H)+。
實例74C
(2R)-乙基3-(5-((N-(三級-丁氧基羰基)-2-(三甲基矽基)乙基亞磺醯胺基)甲基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
用實例74B取代實例61H，如實例61I中所述製備標題化合物。MS(APCI)m/z 1084.2(M+H)+。
實例74D
(2R)-乙基2-((5-((1S)-3-氯-4-(羥基甲基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-((2-(三甲基矽基)乙基亞磺醯胺基)甲基)苯基)丙酸酯
向實例74C(0.124g)在二氯甲烷(1mL)中的混合物中添加三氟乙酸(1mL)。將混合物在室溫下攪拌24小時。將溶劑在減壓下除去，並將殘餘物用二氯甲烷/水(10：1，5mL)處理。添加固體碳酸氫鈉(100mg)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。添加二氯甲烷(10mL)和水(5mL)，並將混合物通過Biotage® Isolute相分離器柱過濾。將二氯甲烷混合物濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(使用Teledyne ISCO CombiFlash®系統和RediSep® Rf SF25-40g柱(用在二氯甲烷中的1%-10%甲醇洗脫))純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 984.3(M+H)+。
實例74E
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(三甲基矽基)乙烷磺醯基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例74D取代實例61J，如實例61K中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 966.3(M+H)+。
實例74F
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例74E取代實例61I，如實例61J中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 802.2(M+H)+。
實例74G
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[3-(4-甲基哌-1-基)丙醯基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(6mg)在N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中的混合物中添加3-(4- 甲基哌-1-基)丙酸(5mg)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加實例74F(10mg)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用N,N-二甲基甲醯胺/水(1：1，1mL)稀釋並藉由反相HPLC(使用Gilson系統(LunaTM柱，250 x 30mm，流速50mL/分鐘)，使用含有0.1%三氟乙酸的20%-100%乙腈水溶液梯度，經30分鐘)純化。凍乾含有所希望產物的級分以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 956.4(M+H)+。
實例74H
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[3-(4-甲基哌-1-基)丙醯基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例74G取代實例1V，如實例1W中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.61(m,2H),7.45(m,2H),7.26(m,5H),7.08(m,5H),6.79(d,1H),6.21(s,1H),5.85(m,1H),5.12(m,3H),4.67(m,1H),4.43(m,1H),3.72(s,3H),2.67(m,4H),1.62(s,3H)。MS(ESI)m/z 928.3(M+H)+。
實例75
(7R,16R,21R)-2,19-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例75A
(R)-乙基3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((6-氯-7-(4-氟苯基)-8-碘代吡咯并[1,2-a]吡-1-基)氧基)丙酸酯
將實例68B(152mg)、實例69G(116mg)和碳酸銫(276mg)在三級-丁醇(5.6mL)中的混合物在27℃溫熱24小時。將反應混合物用水和鹽水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(5%-70%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 909.0(M+H)+。
實例75B
(2R)-乙基2-((8-((1R)-4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-氯-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡-1-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例64K(110mg)、實例75A(106mg)、雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(8.3mg)和碳酸銫(114mg)在脫氣的四氫呋喃(1.2mL)和水(290μL)中的混合物攪拌46小時。添加1-吡咯啶羧酸銨鹽(1.9mg)並將反應混合物攪拌30分鐘。將該反應混合物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。將混合物用鹽水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(0-6.5%甲醇，在二氯甲烷中)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1382.3(M+H)+。
實例75C
(R)-乙基2-(((R)-6-氯-8-((1R)-3-氯-4-(((R)-1-羥基-3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡-1-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例75B(23mg)在二氯甲烷(100μL)和甲醇(100μL)中的混合物中添加甲酸(96μL)，並將反應混合物攪拌90分鐘。將反應混合物緩慢用飽和碳酸氫鈉混合物猝滅並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出粗殘餘物，將其不經進一步純化而使用。向在四氫呋喃(300μL)中的殘餘物中添加四丁基氟化銨(1M在四氫呋喃中，50μL)，並將反應混合物攪拌45分鐘。將該反應混合物用飽和氯化銨混合物猝滅並用乙酸乙酯萃取三次。使用LunaTM柱(250 x 50mm，10μm，5%-80%含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)藉由Gilson PLC 2020上的反相HPLC純化粗殘餘物以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 967.1(M+H)+。
實例75D
(7R,16R,21R)-2,19-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將實例75C(20.6mg)、三苯基膦(11.2mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(7.3mg)的混合物在50℃加熱過夜。添加更多的三苯基膦(11mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(7.3mg)並繼續加熱過夜。添加另外的三苯基膦(11mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(7.3mg)並繼續加熱4小時。添加另外的三苯基膦(11mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(7.3mg)並繼續加熱2天。將該反應混合物冷卻、用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮以給出粗材料。向粗材料在四氫呋喃(240μL)和甲醇(240μL)中的混合物中添加氫氧化鋰(7.7mg)水溶液(240μL)，並使反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用三氟乙酸(33μL)猝滅，並使用LunaTM柱(250 x 30mm，10μm)(5%-70%含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)藉由Gilson PLC 2020上的反相HPLC純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.87(d,1H),7.99(d,1H),7.57-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.34(d,1H),7.21-7.11(m,6H),7.09-7.03(m,2H),6.93-6.85(m,2H),6.78(dd,1H),6.11-6.05(m,1H),5.75(d,1H),5.16(dd,2H),4.66-4.57(m,1H),4.44(d,1H),4.31(dd,1H),3.85-3.72(m,4H),3.15-2.85(m,6H),2.78(s,3H),3.75-2.67(m,2H),2.14(s,3H)。MS(ESI)m/z 921.3(M+H)+。
實例76
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-[(4-{3-[2-(4-甲基哌-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-2-基)甲氧基]-7,8-二氫-14H,16H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,15-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例76A
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-((2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例61E(2.5g)、(2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)甲醇(1.54g)和三苯基膦(3.3g)在甲苯(50mL)中的混合物中添加N,N,N′,N′-四甲基偶氮二甲醯胺(1.3g)。將該反應混合物在室溫攪拌過夜。將材料藉由過濾除去。濃縮濾液，並將殘餘物藉由矽膠層析法(用30%乙酸乙酯庚烷溶液)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 535(M+NH4)+。
實例76B
(R)-乙基3-(5-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-((2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羥基丙酸酯
向實例76A(2.7g)在乙醇(50mL)中的混合物中添加乙醇鈉(1.7g，20%在乙醇中)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該反應混合物用水(100mL)猝滅並用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。濃縮有機相並藉由矽膠層析 法(用40%乙酸乙酯己烷溶液洗脫)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 493(M+NH4)+。
實例76C
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-((2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例1D(0.9g)和實例76B(0.9g)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中添加三級-丁醇(10mL)和碳酸銫(0.7g)並將混合物在65℃攪拌過夜。將反應混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配。濃縮有機相，並將殘餘物藉由矽膠層析法純化，用在乙酸乙酯中的10%甲醇洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 800(M+NH4)+。
實例76D
(2R)-乙基3-(5-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-((2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
將實例76C(1.4g)、三級-丁基((2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)氧基)二甲基矽烷(0.77g)、雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(124mg)和K3PO4(0.9g)的混合物抽真空並用氮氣填充。向該混合物中添加脫氣的四氫呋喃(50mL)和水(12mL)。將該反應混合物在40℃攪拌過夜。將反應混合物用水(100mL)猝滅並用乙酸乙酯萃取(2 x 100mL)。濃縮有機相，並將殘餘物藉由矽膠層析法純化，用30%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 990(M+NH4)+。
實例76E
(R)-乙基2-(((S)-5-((1S)-3-氯-4-(羥基甲基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(羥基甲基)-2-((2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例76D(1.3g)在四氫呋喃(20mL)中的混合物冷卻至0℃，並添加四丁基氟化銨(1.5mL，1M在四氫呋喃中)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用水(100mL)猝滅並用乙酸乙酯萃取(2 x 100mL)。濃縮有機相，並將殘餘物藉由矽膠層析法純化，用80%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 762(M+NH4)+。
實例76F
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-{[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氫-14H,16H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,15-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將N,N,N′,N′-四甲基偶氮二甲醯胺(580mg)在甲苯(6mL)中的混合物抽真空，用氮氣填充，並冷卻至0℃。向該混合物中添加三丁基膦(465mg)。將該混合物溫熱至室溫並在室溫攪拌10分鐘。將實例76E(350mg)在甲苯(1mL)中的混合物添加至該反應並將混合物攪拌過夜。將反應混合物用水(100mL)猝滅並用乙酸乙酯萃取(2 x 100mL)。濃縮有機相，並將殘餘物藉由矽膠層析法純化，用80%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 744(M+NH4)+。
實例76G
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-[(4-{3-[2-(4-甲基哌-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-2-基)甲氧基]-7,8-二氫-14H,16H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,15-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將在密封微波管中的實例76F(30mg)、(3-(2-(4-甲基哌-1-基)乙氧基)苯基)硼酸(21mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(9mg)和噻吩酮(I)-2-甲酸酯(31mg)在無水四氫呋喃(1mL)中的混合物脫氣並用氬氣填充。在90℃，在Biotage® Initiator微波反應器中對該反應混合物加工30分鐘。將反應混合物直接載入到矽膠柱上並用30%-80%乙酸乙酯/庚烷洗脫以提供中間體，將其溶於四氫呋喃(2mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶劑中。添加LiOH一水合物(30mg)並將混合物攪拌過夜。將三氟乙酸(1mL)添加至該反應。將反應混合物藉由反相HPLC(使用Gilson系統和30%至100%乙腈水溶液梯度和0.1%三氟乙酸)純化。凍乾含有所希望產物的級分以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.60(d,1H),8.43(s,1H),8.02-7.89(m,2H),7.45-7.32(m,2H),7.34-7.28(m,2H),7.19-7.05(m,4H),7.02-6.87(m,2H),6.74(d,1H),6.66(d,1H),6.01(dd,1H),5.16(d,1H),5.10-4.92(m,2H),4.29(td,2H),3.42-3.31(m,2H),3.30(p,8H),3.17-2.96(m,7H),2.87(s,2H),1.60(s,3H)。MS(ESI)m/z 888(M+H)+。
實例77
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8-二氫-14H,16H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,15-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例77A
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-((2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例61E(2.5g)、實例7B(0.985g)和三苯基膦(3.3g)在甲苯(50mL)中的混合物中添加四甲基偶氮二甲醯胺(1.3g)。將該反應混合物在室溫攪拌過夜。將材料藉由過濾除去。濃縮濾液並藉由快速層析法(用30%乙酸乙酯庚烷溶液)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 535(M+H)+。
實例77B
(R)-乙基3-(5-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-((2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羥基丙酸酯
向實例77A(2.7g)在乙醇(50mL)中的混合物中添加乙醇鈉(1.7g，20%在乙醇中)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該反應混合物用水(100mL)猝滅並用乙酸乙酯(200 x 2)萃取。濃縮有機相並藉由快速層析法(用40%乙酸乙酯己烷溶液)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 493(M+H)+。
實例77C
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-((2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例77B(0.9g)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中添加實例1D(0.9g)。向所得混合物中添加三級-丁醇(10mL)和Cs2CO3(0.7g)，並將反應混合物在65℃攪拌過夜。將反應混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配。濃縮有機相並藉由快速層析法(用在乙酸乙酯中的10%甲醇)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 800(M+H)+。
實例77D
(2R)-乙基3-(5-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-((2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
將含有實例77C(430mg)、實例20G(320mg)、雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(38mg)和K3PO4(285mg)的燒瓶脫氣並用氬氣填充。向該混合物中添加四氫呋喃(12mL)和水(3mL)的脫氣和氬氣鼓泡的混合物，並將反應混合物在40℃攪拌過夜。濃縮反應混合物，在二氯甲烷(2mL)中稀釋，並藉由快速層析法(30%乙酸乙酯庚烷溶液)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 990(M+H)+。
實例77E
(2R)-乙基2-((5-((1S)-3-氯-4-(羥基甲基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(羥基甲基)-2-((2-(甲基硫代)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例77D(700mg)在四氫呋喃(10mL)(在冰浴中冷卻)中的混合物中添加四丁基氟化銨(1.4mL，IM在四氫呋喃中)。將該反應混合物在0℃攪拌1小時。將反應混合物在水(100mL)與乙酸乙酯(200mL)之間分配。濃縮有機相並藉由快速層析法(50%乙酸乙酯庚烷溶液)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 762(M+H)+。
實例77F
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-{[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8-二氫-14H,16H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,15-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例77E(270mg)在甲苯(10mL)中的混合物加熱至70℃過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物載入到矽膠柱上並藉由快速層析法(30%乙酸乙酯庚烷溶液)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 744(M+H)+。
實例77G
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-7,8-二氫-14H,16H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,15-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將在密封微波管中的實例77F(40mg)、(3-甲氧基苯基)硼酸(16mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(12mg)和噻吩酮(I)-2-甲酸酯(41mg)在四氫呋喃(1mL)中的混合物脫氣並用氬氣填充。在T=90℃，在Biotage® Initiator微波反應器中將該反應混合物處理30分鐘。將該反應混合物藉由快速層析法(50%乙酸乙酯庚烷溶液)純化以給出中間體，將其溶於四氫呋喃(2mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶劑中。添加LiOH(30mg)並將混合物攪拌過夜。將三氟乙酸(1mL)添加至該反應，並濃縮混合物。將殘餘物通過HPLC(Zorbax，C-18，250 x 4.6mm柱，流動相A：0.1%三氟乙酸，在H2O中；B：0.1%三氟乙酸，在CH3CN中；0-70%梯度)以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.66(d,J=5.4Hz,1H),8.49(s,1H),7.74(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.54(ddd,J=8.6,7.4, 1.8Hz,1H),7.49(d,J=5.4Hz,1H),7.39(d,J=7.8Hz,1H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.21-7.14(m,3H),7.14-7.07(m,2H),6.99-6.93(m,2H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),6.64(d,J=2.2Hz,1H),6.02(dd,J=10.4,3.9Hz,1H),5.20(d,J=15.3Hz,1H),5.08(d,J=15.3Hz,1H),5.01(d,J=12.8Hz,1H),4.68-4.60(m,3H),3.88(s,3H),3.39(dd,J=15.0,3.9Hz,1H),3.10(dd,J=15.1,10.5Hz,1H),1.62(s,3H)。MS(ESI)m/z 776(M+H)+。
實例78
(7R,20S)-22-氯-1-(4-氟苯基)-21-甲基-10-[(2-{3-[2-(4-甲基哌-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例78A
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-{[2-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例65M(90mg)、4-(氯甲基)-2-(甲基硫代)嘧啶(43mg)、和碳酸銫(161mg)在無水N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中的混合物在室溫攪拌4小時。將反應混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機相用鹽水洗滌並濃縮。將該殘餘物藉由快速層析法(在CH2Cl2中的含有3% NH4OH的0-20%甲醇)分離以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 868(M+H)+。
實例78B
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-[(2-{3-[2-(4-甲基哌-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將在微波小瓶中的實例78A(40mg)、(3-(2-(4-甲基哌-1-基)乙氧基)苯基)硼酸(24.33mg)、(四(三苯基膦)鈀(0))(5.33mg)和噻吩酮(I)-2-甲酸酯(17.57mg)在無水四氫呋喃(3mL)中的混合物用氮氣吹掃。在微波輻射(Biotage® Initiator)下，將反應混合物在90℃加熱35分鐘。冷卻後，將反應 混合物在乙酸乙酯和水性碳酸氫鈉混合物之間分配。將有機相用鹽水洗滌並濃縮。將該殘餘物藉由快速層析法(在CH2Cl2中的含有3% NH4OH的0-20%甲醇)分離以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1041(M+H)+。
實例78C
(7R,20S)-22-氯-1-(4-氟苯基)-21-甲基-10-[(2-{3-[2-(4-甲基哌-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例78B(12mg)在四氫呋喃(1.5mL)中的混合物中添加氫氧化鋰一水合物(4.84mg)在水(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中的混合物。將混合物在室溫攪拌1天，並添加三氟乙酸(0.02mL)。將混合物濃縮並將殘餘物通過HPLC(Zorbax，C-18，250 x 4.6mm柱，流動相A：0.1%三氟乙酸，在H2O中；B：0.1%三氟乙酸，在CH3CN中；0-70%梯度)分離。凍乾所希望的級分以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.71(d,J=5.0Hz,1H),8.59(s,1H),7.97-7.87(m,2H),7.54-7.41(m,3H),7.33-7.07(m,7H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.52(d,J=2.1Hz,1H),5.92(dd,J=9.2,4.3Hz,1H),5.31-5.03(m,4H), 4.41-4.00(m,8H),3.42-2.90(m,20H),2.78(d,J=5.7Hz,6H),1.75(s,3H)。MS(ESI)m/z 1012(M+H)+。
實例79
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例79A
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將三氟乙酸和水(9：1，2.3mL)的混合物添加至實例68C(200mg)，並將反應混合物在室溫攪拌。90分鐘後，將該反應混合物緩慢地用飽和水性碳酸氫鈉猝滅並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(10%-80%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 731.2(M+H)+。
實例79B
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(2-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例79A(169mg)和2-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)乙醇(81mg)在甲苯(2.3mL)中的混合物中添加三苯基膦(121mg)，接著添加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(80mg)並將該反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾、並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(10%-75%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 891.1(M+H)+。
實例79C
2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚
將實例64C(20g)、雙(頻哪醇)二硼(22.9g)、乙酸鉀(17.7g)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(7.37g)在500mL 3-頸圓底燒瓶(配備有熱電偶、回流冷凝器和攪拌棒)中合併。將系統在氮氣流下脫氣1小時。藉由套管添加二(200mL)。將所得混合物加熱至80℃的內部 溫度過夜。冷卻反應混合物並倒進冰-水(1000mL)中。添加甲基-三級-丁基醚(500mL)並將混合物通過矽藻土過濾，用甲基三級-丁基醚沖洗。將各層分離並且將水層用500mL甲基三級丁基醚再萃取兩次。將合併的有機萃取物用水(3 x 500mL)和鹽水(500mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於1：1甲基三級-丁基醚-甲苯中並通過二氧化矽塞過濾，用1：1甲基三級-丁基醚-甲苯洗脫直至UV活性點完成洗脫。將所得混合物真空濃縮。將殘餘物與庚烷一起研磨。將庚烷混合物相繼濃縮，並將殘餘物溶於1：1甲基-三級-丁基醚：甲苯中並與庚烷一起再研磨兩次以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 266.9(M-H)-。
實例79D
(2R)-乙基3-(5-(2-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
向用氮氣吹掃的實例79B(142mg)、實例79C(51.4mg)、磷酸三鉀(102mg)和雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(11.30mg)的混合物中添加脫氣的四氫呋喃(1.3mL)和水(320μL)，並將反應混合物攪拌過夜。添加1-吡咯啶二硫代羧酸銨鹽(2.62mg)，並將該反應混合物攪拌30分鐘。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋並經矽藻土過濾。添加鹽水和水，並將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。使所得殘餘物再次經受相同的反應和處理條件，並將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(0-60%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 951.1(M+H)+。
實例79E
(2R)-乙基2-((5-((1S)-3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(2-羥基乙氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例79D(75mg)在四氫呋喃(525μL)中的混合物中添加四丁基氟化銨(1M在四氫呋喃中，158μL)，並攪拌該反應混合物。在消耗起始材料後，將反應混合物用飽和水性氯化銨和水猝滅，並將水性混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(25-100%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 837.2(M+H)+.AQ23
實例79F
乙基(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例79E(51mg)在甲苯(6mL)中的混合物中添加三苯基膦(32.0mg)，接著添加四甲基偶氮二甲醯胺(20.98mg)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾、並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(15-80%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 819.3(M+H)+。
實例79G
(7R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例79F(12.6mg)在四氫呋喃(200μL)和甲醇(200μL)中的混合物中添加氫氧化鋰(7.3mg)水溶液(200μL)，並將反應混合物攪拌五小時。將反應混合物用三氟乙酸(30μL)猝滅並用水稀釋。將水性混合物用二氯甲烷萃取三次，並將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使粗殘餘物吸收進二甲亞碸(700μL)中，並使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(含有0.1%三氟乙酸的15%-100%乙腈水溶液)藉由Gilson PLC 2020上的RP-HPLC純化以在凍乾後提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.87(d,1H),8.73(s,1H),7.57-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.28-7.13(m,6H),7.06(dt,1H),6.95(d,1H),6.88(d,1H),6.75(d,1H),6.22(dd,1H),5.76(d,1H),5.20-5.08(m,2H),4.85-4.76(m,1H),4.44-4.37(m,1H),4.34-4.26(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.83(dd,1H),3.77(s,3H),2.94-2.86(m,1H),2.17(s,3H)。MS(ESI)m/z 791.2(M+H)+。
實例80
(7R,21S)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例80A
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
使實例1L(2g)、雙(頻哪醇)二硼(1.151g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷(0.154g)和乙酸鉀(1.112g)吸收進20mL二 中。使混合物經受幾個循環的高真空和氮吹掃，並在65℃攪拌24小時。冷卻混合物並倒入醚中，並用水沖洗混合物兩次，並濃縮。使粗硼酸鹽吸收進100mL四氫呋喃，並向該混合物中添加30mL pH 7緩衝液混合物和30% H2O2混合物(0.579mL)。將混合物攪拌3小時。添加固體Na2S2O3(3g)，然後將NaH2PO4混合物調節至pH 5，並將所得混合物用200mL乙酸乙酯萃取兩次。將合併的萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將粗材料在矽膠柱上(使用5%-50%乙酸乙酯庚烷溶液作為洗脫液)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.01(s,1H),8.92(d,1H),7.55(m,2H),7.45(m,1H),7.16(d,1H),7.06,(t,1H),6.89,(d,1H),6.60(m,2H),5.15,(m,3H),4.06(q,2H),3.77(s,3H),3.21(dd,1H),3.03(dd,1H),2.01,(s,3H),1.11(s,3H)。LC/MS(APCI)m/z 467.3(M+H)+。
實例80B
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙酸酯
將實例80A(1.4g)、三異丙基氯矽烷(0.954mL)和咪唑(0.347g)在20mL N,N-二甲基甲醯胺中在45℃攪拌24小時過夜。將反應混合物冷卻，並倒入醚中。將有機物用水和鹽水洗滌三次，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料在矽膠柱上(使用10%-40%乙酸乙酯庚烷溶液作為洗脫液)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ 9.01 ppm(s,1H),8.93(d,1H),7.57(d,1H),7.54(d,1H),7.45(dd,1H),7.15(d,1H),7.04,(t,1H),6.96(d,1H),6.77 (d,1H),5.17(d,1H),5.15(m,2H),4.06(q,2H),3.76(s,3H),3.25(dd,1H),3.03(dd,1H),1.99,(s,3H),1.01-1.27(m,24H)。LC/MS(APCI)m/z 623.2(M+H)+。
實例80C
甲基(R)-2-羥基-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙酸酯
將在70mL四氫呋喃和20mL水中的實例80B(2.6g)和LiOH-H2O(0.772g)攪拌過夜。將混合物用1M水性HCl酸化並用200mL乙酸乙酯萃取兩次。將合併的萃取物用鹽水沖洗，用Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。使粗材料吸收進100mL 1：1的甲醇/乙酸乙酯中。添加三甲基矽基重氮甲烷(4.60mL，2M在醚中)。將反應混合物攪拌10分鐘並濃縮。將粗材料直接用於下個步驟。LC/MS(APCI)m/z 567.3(M+H)+。
實例80D
4-溴-N-(2-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-2-氯-3-甲基苯胺
將實例7G(8.4g)、2-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)乙醛(7.97g)、和三乙醯氧基硼氫化鈉(11.30g)在200mL二氯甲烷中攪拌過夜。將混合物用400mL乙酸乙酯稀釋，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料在矽膠柱上(使用10%乙酸乙酯庚烷溶液作為洗脫液)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.43(d,1H),6.69(d, 1H),5.35(t,1H),3.67(t,2H),3.32(dt,2H),2.59(s,3H),0.95(s,9H),0.12(s,6H)。LC/MS(APCI)m/z 263.1(M+CH3CN+H)+。
實例80E
N-(2-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
使實例80D(8g)、雙(頻哪醇)二硼(6.97g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷(0.68g)和乙酸鉀(6.22g)吸收進120mL二 中，並使混合物經受幾個循環的高真空和氮吹掃。將混合物在65℃下攪拌24小時。冷卻混合物並倒入乙酸乙酯中，用水沖洗混合物兩次並濃縮。將粗材料在矽膠柱上(使用1%-10%乙酸乙酯庚烷溶液作為洗脫液)純化，以產生標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.43(d,1H),6.58(d,1H),5.46(t,1H),3.74(t,2H),3.25(dt,2H),2.46(s,3H),1.25(s,6H),1.15(s,6H),0.84(s,9H),0.01(s,6H)。LC/MS(APCI)m/z 426.3(M+H)+。
實例80F
N-(2-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-2-氯-4-(4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯胺
使實例1D(1.775g)、實例80E(2g)、雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.333g)和磷酸鉀(2.492g)經受幾個真空/氮沖洗循環。添加二/水(40mL的7：1混合物)，並使混合物經受幾個真空/氮氣沖洗循環。將反應混合物攪拌兩天。將混合物用200mL乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料在矽膠柱上(使用10%-30%乙酸乙酯庚烷溶液作為洗脫液)純化，以產生標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.95(s,1H),7.36(dd,2H),7.21(dd,2H),6.96(d,1H),6.65(d,1H),5.32(t,1H),3.78(t,2H),3.25(dt,2H),1.99(s,3H),0.85(s,9H),0.00(s,6H)。LC/MS(APCI)m/z 562.1(M+H)+。
實例80G
(2R)-甲基2-((5-(3-氯-4-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例80F(115mg)、實例80C(127mg)、和Cs2CO3(120mg)在4mL無水三級-丁醇中在65℃攪拌五天。將混合物用100mL乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。粗材料含有酯和酸產物的混合物。使粗材料吸收進50mL 1：1甲醇/乙酸乙酯中，並添加三甲基矽基重氮甲烷(1.5mL，2M在醚中)。將反應混合物攪拌10分鐘並濃縮。使粗材料吸收進50mL四氫呋喃中，並添加四丁基氟化銨(2mL，1M在四氫呋喃中)。將反應混合物攪拌10分鐘。將混合物用200mL乙酸乙酯稀釋，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌，用 Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料在矽膠柱上(使用10%-50%乙酸乙酯庚烷溶液作為洗脫液)純化，以產生標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.91(m,2H),8.57(s,1H),7.57(d,1H),7.47(d,1H),7.37(m,2H),7.23(dd,2H),7.15(dd,2H),7.04(m,2H),6.82(dd,2H),6.67(m,2H),5.47(t,1H),5.22(t,1H),5.15(m,2H),4.82,(t,1H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.60(s,2H),3.58(m,2H),3.17(dd,1H),3.09(dd,1H),1.99(s,3H)。LC/MS(APCI)m/z 822.1(M+H)+。
實例80H
(7R,21S)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將三苯基膦(62.2mg)和偶氮二甲酸二乙酯(94μL)一起在2mL四氫呋喃中攪拌10分鐘。將一半混合物添加到在2mL四氫呋喃中的實例80G(65mg)中，並將混合物攪拌過夜。添加水(1mL)，添加LiOH-H2O(1.9mg)並將混合物攪拌過夜。然後使混合物吸收進50mL二氯甲烷中，並添加4mL水性NaH2PO4。分離各層，並且將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物溶於二甲基甲醯胺中並在Grace Reveleris® X2 MPLC上使用Phenomenex® LunaTM 10μM 150 x 30mm C18柱(經40分鐘，用15%至75%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液梯度洗脫)純化。合併含有產物的級分，並藉由添加1mL水性Na2CO3使其游離鹼化(free-based)。將水層用二氯甲烷萃取兩次，並將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 14.70(br s,1H),8.83(s,1H),8.42(s,1H),7.58(d,1H),7.49(m,2H),7.39(m,1H),7.30(d,1H),7.13(m,4H),7.01(d,1H),6.73(dd,2H),6.59(m,2H),5.47(t,1H),5.13(m,1H),4.32(m,2H),3.75(m,2H),3.69(s,3H),3.53(dd,1H),3.10(m,1H),2.33(m,1H),2.13(m,1H),1.74(s,3H)。MS(ESI)m/z 790.0(M+H)+。
實例81
(7R,21S)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-17-[2-(啉-4-基)乙基]-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例81A
N-(2-氯-3-甲基苯基)-2-啉代乙醯胺
在0℃，使2-氯-3-甲基苯胺(20g)、2-啉代乙酸(22.55g)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(HATU，61.8g)和N,N-二異丙基乙基胺(29.6mL)吸收進200mL N,N-二甲基甲醯胺中。將混合物溫熱至室溫且攪拌過夜。使混合物吸收進2L水中，並用500mL乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃取物用水洗滌三次，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮，以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 269.2(M+H)+。
實例81B
N-(2-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-N-(2-氯-3-甲基苯基)-2-啉代乙醯胺
將NaH(0.179g，60%在礦物油中)添加至在12mL N,N-二甲基甲醯胺中的實例81A(1g)中，並將混合物攪拌30分鐘。添加(2-溴乙氧基)(三級-丁基)二甲基矽烷(1.068g)，並將反應混合物攪拌24小時。使混合物吸收進300mL乙酸乙酯中，用水洗滌三次，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料在矽膠柱上(使用10%-50%乙酸乙酯庚烷溶液作為洗脫液)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.48(dd,1H),7.41(m,2H),4.19(m,1H),3.81(m,1H),3.70(m,1H),3.53(m,4H),3.20,(m,1H),2.88(q,2H),2.49(s,3H),2.32(t,4H),0.89(s,6H),0.08(s,9H)。LC/MS(APCI)m/z 427.3(M+H)+。
實例81C
2-((2-氯-3-甲基苯基)(2-啉代乙基)胺基)乙醇
將硼烷-四氫呋喃(72mL，1M在四氫呋喃中)添加至在50mL四氫呋喃中的實例81B(11g)中，並將混合物在45℃下攪拌兩天。將混合物用冰水冷卻，並藉由注射器緩慢添加甲醇直至氣體逸出停止(約30mL)。將所得混合物倒入200mL 1M水性HCl中，並將混合物攪拌過夜。添加飽和水性Na2CO3直至混合物為鹼性。將反應混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將粗材料在矽膠柱上(使用10%-50%乙酸乙酯庚烷溶液作為洗脫液)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二 甲亞碸-d 6)δ ppm 7.19(m,2H),7.15(dd,1H),4.51(br s,1H),3.54(m,4H),3.47(t,2H),3.27(t,2H),3.18(t,2H),2.36(m,9H)。LC/MS(APCI)m/z 299.2(M+H)+。
實例81D
2-((4-溴-2-氯-3-甲基苯基)(2-啉代乙基)胺基)乙醇
在0℃，將實例81C(3.8g)和乙酸銨(0.098g)在90mL乙腈中攪拌，並經10分鐘分三批添加N-溴丁二醯亞胺(2.490g)。將反應混合物溫熱至室溫過夜。添加飽和硫代硫酸鈉混合物(20mL)，並將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將粗材料在矽膠柱上(使用10%-100%乙酸乙酯庚烷溶液、接著使用5%甲醇(具有1%三甲胺)乙酸乙酯溶液作為洗脫液)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.49(d,1H),7.12(d,1H),4.49(br s,1H),3.48(m,4H),3.42(t,2H),3.24(t,2H),3.15(t,2H),2.45(s,3H),2.30(m,6H)。LC/MS(APCI)m/z 379.1(M+H)+。
實例81E
2-((2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)(2-啉代乙基)胺基)乙醇
使實例81D(1.9g)、雙(頻哪醇)二硼(1.66g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷(0.288g)和乙酸鉀(1.48g)吸收進25mL二中，並經受幾個循環的高真空和氮吹掃，並在70℃攪拌24小時。將粗材料在矽膠柱上(使用0-5%甲醇(具有1%三甲胺)乙酸乙酯溶液作為洗脫液)純化，以產生標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.51(d,1H),7.12(d,1H),4.49(br s,1H),3.49(m,4H),3.44(m,2H),3.28(t,2H),3.19(t,2H),2.50(s,3H),2.31(m,6H),1.44(s,12H)。LC/MS(APCI)m/z 425.1(M+H)+。
實例81F
(R)-甲基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙酸酯
將實例1D(1.67g)、實例80C(2.3g)和Cs2CO3(2.380g)在25mL無水三級-丁醇中在65℃攪拌過夜。將混合物冷卻，倒入乙酸乙酯中，用水洗滌兩次，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料在矽膠柱上(使用10%-30%乙酸乙酯庚烷溶液作為洗脫液)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.91(d,1H),8.62(s,1H),7.71(m,2H),7.61(d,1H),7.51(d,1H),7.43(m,3H),7.13(d,1H),7.03,(t,1H),6.98(d,1H),6.92(d,1H),6.69(dd,1H),5.90(d,1H),5.20(q,2H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.62(dd,1H),3.24(dd,1H),1.99,(s,3H),1.21(m,3H),0.88(m,18H)。LC/MS(APCI)m/z 873.1(M+H)+。
實例81G
(R)-甲基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例81F(1.0g)在15mL四氫呋喃中攪拌，並滴加四丁基氟化銨(四-正丁基氟化銨，1.144mL，1M在四氫呋喃中)，並將反應混合物攪拌10分鐘。將反應混合物倒入乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料在矽膠柱上(使用10%-100%乙酸乙酯庚烷溶液作為洗脫液)純化，以產生標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 718.9(M+H)+。
實例81H
(2R)-甲基2-((5-((1S)-3-氯-4-((2-羥基乙基)(2-啉代乙基)胺基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例81G(400mg)、實例81E(237mg)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷(39.5mg)和磷酸鉀(355mg)置於5mL耐壓小瓶中，並將混合物反復脫氣並用氮氣吹掃。藉由注射器添加四氫呋喃(2mL)和水(0.5mL)，並將混合物反復脫氣並用氮氣吹掃。將該反應混合物攪拌過夜。將粗材料在矽膠柱上(使用0-10%甲醇(具有1%三甲胺)乙酸乙酯溶液作為洗 脫液)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.94(m,2H),8.67(s,1H),7.55(m,4H),7.41(m,2H),7.25(m,5H),7.17(dd,1H),6.92(dd,1H),6.55(d,1H),5.49(t,1H),5.16(q,2H),4.52(br s,1H),3.81(s,3H),3.56(s,3H),3.46(m,4H),3.42(m,2H),3.27(t,2H),3.20(t,2H),2.89(m,1H),2.66(m,1H),2.39(m,2H),2.24(m,4H),2.01(s,3H)。LC/MS(APCI)m/z 934.9(M+H)+。
實例81I
(7R,21S)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-17-[2-(啉-4-基)乙基]-7,8,16,17-四氫-15H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14-二氧雜-2-硫雜-3,5,17-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將三苯基膦(101mg)和偶氮二甲酸二乙酯(152μL)一起在2mL四氫呋喃中攪拌10分鐘，此時將一半混合物添加至在2mL四氫呋喃中的實例81H(120mg)中。將混合物攪拌過夜。添加水(1mL)，然後添加LiOH-H2O(15.3mg)並將混合物攪拌過夜。使混合物吸收進250mL二氯甲烷中，並添加4mL水性NaH2PO4。分離各層，並且將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物溶於二甲基甲醯胺中並在Grace Reveleris® X2 MPLC上使用Phenomenex® LunaTM 10μM 150 x 30mm C18柱(經55分鐘，用25%至65%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液梯度洗脫)純化。藉由添加1mL水性Na2CO3將含有產物的級分合併並使其游離鹼化。將水層用二氯甲烷萃取兩次，並將合併的萃取物用Na2SO4乾燥。過濾並濃縮濾液提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 10.47(br s,1H),8.90(s,1H),8.76(s,1H),7.57(m,3H),7.47(m,1H),7.26(m,1H),7.18(m, 4H),7.07(m,1H),6.98(m,1H),6.89(m,1H),6.79(s,1H),6.17(s,1H),5.70(s,1H),5.16(q,2H),4.44(m,1H),4.15(s,1H),4.05(s,1H),3.98-3.60(m,5H),3.77(s,3H),3.50(m,2H),3.23(d,2H),3.14(m,2H),2.94(m,1H),2.68(m,1H),2.21(m,2H),1.99(s,3H)。LC/MS(APCI)m/z 903.4(M+H)+。
實例82
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({4-[2-(甲烷磺醯基)乙基]哌-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例82A
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({4-[2-(甲烷磺醯基)乙基]哌-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用1-[2-(甲基磺醯基)乙基]哌取代1-甲基哌，根據實例73J中所述的程序製備實例82A。LC/MS(APCI)m/z 1023.2(M+H)+。
實例82B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({4-[2-(甲烷磺醯基)乙基]哌-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將實例82A(140mg)溶於甲醇(0.9mL)和四氫呋喃(1.8mL)中並向所得攪拌混合物中緩慢添加1莫耳水性氫氧化鋰(2.0mL)。將該反應混合物在環境溫度攪拌過夜。濃縮混合物以除去揮發物，並用乙酸處理水性混合物直至pH為微酸性。藉由添加2mL乙腈來溶解形成的沈澱。將混合物藉由反相製備型LC(使用Gilson 2020系統(LunaTM，C-18，250 x 50mm柱，流動相A：0.1%三氟乙酸水溶液；B：乙腈；5%-75% B至A梯度，以70mL/分鐘)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.23(s,3H),2.33-2.47(m,8H),2.54-2.63(m,2H),2.67(t,J=6.7Hz,2H),2.88(d,J=16.9Hz,1H),3.01(s,3H),3.19-3.28(m,2H),3.77(s,3H),3.83-3.93(m,1H),4.31(dd,J=13.2,8.6Hz,1H),4.48(d,J=12.9Hz,1H),4.52-4.63(m,1H),5.17(q,J=15.1Hz,2H),5.61-5.70(m,1H),6.13(dd,J=5.3,2.9Hz,1H),6.78(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),7.06(td,J=7.4,1.0Hz,1H),7.11-7.25(m,6H),7.43-7.50(m, 1H),7.50-7.58(m,2H),8.73(s,1H),8.88(d,J=5.1Hz,1H)。LC/MS(APCI)m/z 995.2(M+H)+。
實例83
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(2-甲氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例83A
乙基2-(氧雜環丁烷-3-亞基)乙酸酯
在0℃，向3-氧雜環丁烷酮(1mL)在二氯甲烷(31.2mL)中的混合物中添加(乙氧甲醯基亞甲基)三苯基膦(5.98g)。經16小時，將混合物溫熱至室溫並濃縮。將混合物通過24g矽膠(2：1庚烷/乙酸乙酯)過濾，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ ppm 5.60(m,1H),5.47(m,2H),5.27(m,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。LC/MS(APCI)m/z 143.2(M+H)+。
實例83B
乙基2-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)乙酸酯
在室溫向實例83A(1.32g)在乙腈(93mL)中的混合物中添加丙酮合氰化氫(1.696mL)、氰化鉀(1.209g)、和18-冠-6(4.91g)。攪拌18小時後，將混合物在真空中濃縮，並藉由矽膠快速層析(4：1庚烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ ppm 5.01(d,J=6.6Hz,2H),4.55(d,J=6.6Hz,2H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),3.08(s,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。
實例83C
3-(2-羥基乙基)氧雜環丁烷-3-甲腈
在0℃，將在己烷中的正丁基鋰(2.483mL，2.5M在THF中)添加至二異丁基氫化鋁(6.21mL，1M在THF中)在無水四氫呋喃(14.78mL)中的混合物中，並將混合物攪拌30分鐘。在-78℃，經1小時的時間段，將實例83B(0.5g)在乾燥四氫呋喃(15mL)中的混合物用酸根型錯合物處理。然後將反應混合物在-78℃攪拌3小時，然後滴加硼氫化鈉(0.291g)在無水乙醇(7.5mL)中的混合物。經1小時，將混合物溫熱至室溫並用水性鹽酸(1M)中和。將混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和水性碳酸氫鈉洗滌有機層，然後用鹽水洗滌，並濃縮。將粗產物在24g矽膠柱(0-5%甲醇/二氯甲烷)上藉由快速柱層析純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.98(d,J=6.3Hz,2H),4.68(d,J=6.3Hz,2H),3.95(td,J=5.8,3.7Hz,2H),2.29(t,J=5.9Hz,2H),1.51(t,J=4.2Hz,1H)。
實例83D
3-(2-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)乙基)氧雜環丁烷-3-甲腈
將實例83C(230mg)溶於無水二氯甲烷(2.4mL)中。添加咪唑(160mg)和三級-丁基二甲基矽基氯(230mg)並將所得反應混合物在室溫攪拌20小時。將混合物用水(5mL)猝滅並用二氯甲烷(3 x 5mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(10mL)和水(10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將標題化合物藉由快速層析法(0-10%乙酸乙酯/庚烷)分離。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ ppm 4.93(d,J=6.3Hz,2H),4.67(d,J=6.3Hz,2H),3.87(t,J=5.6Hz,2H),2.21(t,J=5.7Hz,2H),0.88(s,9H),0.07(s,6H)。LC/MS(APCI)m/z 242.4(M+H)+。
實例83E
3-(2-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)乙基)氧雜環丁烷-3-甲脒
在0℃，在氮氣氛下，將三甲基鋁在甲苯(1.01mL)中的2M混合物緩慢地添加至氯化銨(109mg)在甲苯(3.8mL)中的磁力攪拌的懸浮液中。添加後，將混合物溫熱至25℃，並攪拌2小時直到氣體逸出停止。添加在甲苯(1.9mL)中的實例83D(273mg)，並將混合物在氮氣下加熱至80℃，持續12小時。將混合物冷卻至0℃，小心地用10mL甲醇猝滅，並在20℃攪拌2小時。將材料過濾並用甲醇洗滌幾次。在真空下濃縮濾液以提供標題化合物，將其無需進一步純化而使用。LC/MS(APCI)m/z 259.4(M+H)+。
實例83F
2-(3-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)氧雜環丁烷-3-基)乙醇
使實例83E(0.292g)和(E)-4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(0.392g)吸收進甲醇(3.77mL)，並分批添加甲醇鈉(0.367g)。將混合物在80℃下加熱20小時。將該反應混合物冷卻、並濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯(15mL)混合，並小心添加水(20mL)。將混合物攪拌15分鐘以使所有材料溶解。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將粗材料藉由矽膠快速層析法(10%-50%乙酸乙酯/庚烷)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.76(d,J=5.0Hz,1H),7.43(d,J=5.1Hz,1H),4.31(dd,J=7.6,5.9Hz,1H),4.19-4.03(m,4H),3.98(dd,J=11.3,5.8Hz,1H),3.90(dd,J=11.3,7.5Hz,1H),3.45(t,J=0.9Hz,6H),2.50(ddd,J=12.6,8.0,6.3Hz,1H),2.13(dt,J=12.6,7.0Hz,1H)。LC/MS(APCI)m/z 255.4(M+H)+。
實例83G
4-(二甲氧基甲基)-2-(3-(2-甲氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基)嘧啶
將實例83F(90mg)溶於四氫呋喃(1.1mL)。在0℃將氫化鈉(18.40mg)添加至該混合物。20分鐘後，將碘甲烷(44.1μL)添加至該反應混合物並將反應混合物在35℃攪拌18小時。將反應混合物在冰浴中冷卻，用飽和碳酸氫鈉混合物(5mL)猝滅，並用二氯甲烷(3 x 10mL)萃取。將合併的有機層濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(10%-50%乙酸乙酯/庚烷)純化以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 269.3(M+H)+。
實例83H
(2-(3-(2-甲氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
在室溫下，將水性2N鹽酸混合物(1.1mL)與實例83G(95mg)在20mL小瓶中混合並將該混合物在60℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫並添加1,4-二(1.2mL)。將混合物進一步冷卻至0℃。經約10分鐘，分批添加粉狀的氫氧化鈉(85mg)。攪拌反應混合物直至所有固體氫氧化鈉溶解。添加氫氧化鈉混合物(1N)直至pH被調節至8左右。一次性將固體硼氫化鈉(26.8mg,0.708mmol)添加至該混合物。將反應混合物在0℃攪拌1小時，用水猝滅，攪拌另外30分鐘，並用二氯甲烷萃取。濃縮合併的有機層並使其經受柱層析法(50%-100%乙酸乙酯/庚烷)以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.66(d,J=5.1Hz,1H),7.12(dd,J=5.2,0.8Hz,1H),4.75(d,J=4.3Hz,2H),4.29(d,J=9.0Hz,1H),4.07-3.96(m,2H),3.91(td,J=8.3,6.6Hz,1H),3.80(s,2H),3.49(t,J=5.0Hz,1H),3.28(s,3H),2.62(ddd,J=12.6,8.1,5.9Hz,1H),2.20(ddd,J=12.7,8.0,6.7Hz,1H)。LC/MS(APCI)m/z 225.3(M+H)+。
實例83I
4-(氯甲基)-2-(3-(2-甲氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基)嘧啶
在0℃，向實例83H(40mg)在無水二氯甲烷(1.8mL)中的混合物中添加三苯基膦(60.8mg)。將該混合物在0℃攪拌45分鐘，並添加N-氯代 琥珀醯亞胺(26.2mg)。將反應混合物溫熱至室溫2小時。將反應混合物直接載入到12g矽膠柱(使用0-50%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫)上以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 8.75(d,J=5.0Hz,1H),7.39(d,J=5.1Hz,1H),4.61(s,2H),4.28(d,J=9.0Hz,1H),4.05-3.95(m,2H),3.90(q,J=7.7Hz,1H),3.79(d,J=2.4Hz,2H),3.27(d,J=1.2Hz,3H),2.62(ddd,J=13.3,8.2,6.0Hz,1H),2.18(dt,J=13.2,7.4Hz,1H)。LC/MS(APCI)m/z 243.3(M+H)+。
實例83J
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(2-甲氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-羧酸乙酯
將實例65M(55mg)、實例83I(36.6mg)、和碳酸銫(98mg)在無水二甲基甲醯胺(2.5mL)中的混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機相分離並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(含有1%三乙基胺的0-20%甲醇/二氯甲烷)分離以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 936.1(M+H)+。
實例83K
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(2-甲氧基乙基)氧雜環丁烷-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將水性氫氧化鋰(1N，0.7mL)添加至實例83J(65.6mg)在乙醇(1.15mL)、四氫呋喃(0.35mL)和甲醇(0.35mL)中的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌4天。然後將反應混合物用1N水性鹽酸猝滅以調節pH至7。將混合物用50%甲醇/二氯甲烷(5mL x 5)萃取，並將該合併的有機層濃縮。使用LunaTM柱(250 x 30mm，10mm)(10%-60%乙腈/水溶液(具有0.1%三氟乙酸))藉由Gilson PLC 2020上的反相HPLC純化殘餘物以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.64(d,J=5.1Hz,1H),8.61(d,J=2.2Hz,1H),7.52(d,J=7.9Hz,1H),7.34(d,J=7.9Hz,1H),7.17(dt,J=8.3,5.6Hz,4H),6.98-6.93(m,2H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),6.37(s,1H),5.10-4.91(m,2H),4.35-4.05(m,7H),4.01-3.95(m,2H),3.89(q,J=7.8Hz,2H),3.78(s,2H),3.74-3.44(m,6H),3.27(s,3H),3.22-2.90(m,6H),2.79(s,3H),2.63-2.50(m,1H),2.23-2.11(m,1H),1.94(s,3H)。MS(ESI)m/z 908.3(M+H)+。
實例84
(7R,20S)-10-[(2-{(2S)-1-[(苄基氧基)羰基]吡咯啶-2-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例84A
((苄基氧基)羰基)-D-脯胺酸
在0℃，向D-脯胺酸(25g)在二氯甲烷(500mL)中的混合物中添加三乙基胺(26.4g)。將氯甲酸苄酯(48.2g)添加至該反應。將反應混合物在15℃攪拌2小時。將反應混合物藉由添加飽和水性NH4Cl(250mL)猝滅。將混合物用二氯甲烷萃取(3 x 250mL)。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液以給出殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法(用乙酸乙酯洗脫)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.39-7.17(m,5H),5.18-5.01(m,2H),4.35-4.24(m,1H),3.64-3.54(m,1H),3.52-3.38(m,1H),2.25-2.09(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.85-1.74(m,1H)。
實例84B
苄基(R)-2-胺甲醯基吡咯啶-1-甲酸酯
在20℃，向實例84A(25g)在四氫呋喃(250mL)中的混合物中添加二(1H-咪唑并-1-基)甲酮(48.8g)，並將該反應混合物攪拌2小時。在0℃，將飽和的氫氧化銨混合物(200mL)滴加至該反應混合物。將反應混合物用二氯甲烷萃取(5 x 50mL)。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液以給出殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法(用二氯甲烷：甲醇=100：1至40：1洗脫)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.33(br s,5H),5.18-5.11(m,2H),4.32(br s,1H),3.61-3.35(m,2H),2.35-1.76(m,4H)。
實例84C
苄基(R)-2-(亞胺基(甲氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸酯
在0℃，向實例84B(27g)在二氯甲烷(500mL)中的混合物中添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(24.1g)，並將反應混合物在20℃攪拌12小時。將反應混合物藉由添加飽和水性NaHCO3(50mL)猝滅。將混合物用二氯甲烷萃取(3 x 75mL)。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，並經Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.27-7.19(m,5H),5.09-5.00(m,2H),4.21-4.29(m,1H),3.71-3.60(m,3H),3.48-3.32(m,2H),2.14-1.94(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.81-1.65(m,2H)。
實例84D
苄基(R)-2-甲脒基吡咯啶-1-甲酸酯
在10℃，向實例84C(18g)在甲醇(300mL)中的混合物中添加氯化銨(4.99g)，並將反應混合物在80℃攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物以給出殘餘物，將其溶於二氯甲烷(50mL)。過濾該材料，並藉由添加稀釋的水性鹽酸(2N)將濾液酸化至pH 4。將水相調節至pH 12並用二氯甲烷(3×100mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.08(br s,2H),7.41-7.29(m,5H),6.59(br s,1H),5.16-5.01(m,2H),3.62-3.53(m,1H),3.49-3.31(m,2H),2.43-2.20(m,1H),1.98-1.60(m,3H)。
實例84E
苄基2-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)吡咯啶-1-甲酸酯
在15℃，向實例84D(28g)在甲醇(200mL)中的混合物中添加實例100A(29.4g)，並將該反應混合物在80℃攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物以給出殘餘物，並將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=50：1至10：1洗脫)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.59-8.78(m,1H),7.29-7.45(m,3H),7.18(br d,J=2.20Hz,2H),6.96(br d,J=3.06Hz,1H),5.10-5.18(m,2H),4.98-5.06(m,1H),4.84-4.93(m,1H),3.61-3.89(m,2H),3.31-3.46(m,6H),2.32-2.55(m,1H),2.01-2.08(m,2H),1.87-1.97(m,1H)。
實例84F
苄基(R*)-2-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)吡咯啶-1-甲酸酯
在15℃，向實例84E(18g)在1,4-二(250mL)中的混合物中添加水性氯化氫(250mL，4N)並將該反應混合物在60℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻至0℃並緩慢添加水性NaOH(200mL，4N)。然後藉由添加10%水性K2CO3將該混合物調節至pH 8。在0℃，添加NaBH4(3.75g)，並將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用水(200mL)稀釋、並用乙酸乙酯(3 x 500mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(500mL)洗滌，並經Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以給出外消旋混合物。使用Chiralpak AD-H 250 x 30mm i.d.5u柱(流速為65g/分鐘，系統背壓為100巴，柱溫為40℃以及流動相為在CO2中的35%甲醇(0.1% NH3H2O))在Thar SFC80製備型SFC系統上分離鏡像異構物以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸)δ ppm 8.66(d,J=5.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.38(d,J=4.8Hz,1H),7.25(br s,4H),5.32(t,J=5.7Hz,1H),5.00-4.91(m,2H),4.50(br d,J=5.3Hz,2H),3.69-3.52(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.00-1.83(m,3H)。LC/MS(ESI)m/z 314(M+H)+。
實例84G
苄基(S*)-2-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)吡咯啶-1-甲酸酯
也在實例84F的合成過程中分離標題化合物。1H NMR(400MHz,二甲亞碸)δ ppm 8.66(d,J=5.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.38(d,J=5.3Hz,1H),7.35-6.74(m,4H),5.32(t,J=5.5Hz,1H),5.00-4.91(m,2H),4.50(br d,J=4.4Hz, 2H),3.68-3.51(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.02-1.81(m,3H)。LC/MS(ESI)m/z 314(M+H)+。
實例84H
苄基(S*)-2-(4-(氯甲基)嘧啶-2-基)吡咯啶-1-甲酸酯
在0℃，向實例84G(500mg)在無水CH2Cl2(10mL)中的混合物中添加三苯基膦(544mg)。將該混合物在0℃攪拌45分鐘，並添加N-氯代琥珀醯亞胺(234mg)。將反應混合物溫熱至室溫過夜，並直接載入到矽膠柱(其用20%-60%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫)上以提供標題化合物。將該材料立即用於下一步驟中。
實例84I
乙基(7R,20S)-10-[(2-{(2S*)-1-[(苄基氧基)羰基]吡咯啶-2-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例65M(79mg)、實例84H(71.8)、和碳酸銫(141mg)在無水N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物 在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機相用鹽水洗滌並濃縮。將該殘餘物藉由快速層析法(在CH2Cl2中的含有3% NH4OH的0-20%甲醇)分離以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1025(M+H)+。
實例84J
(7R,20S)-10-[(2-{(2S*)-1-[(苄基氧基)羰基]吡咯啶-2-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例84I(90mg)在四氫呋喃(1.5mL)中的混合物中添加氫氧化鋰一水合物(30mg)在水(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中的混合物。將混合物在室溫攪拌1天，然後添加三氟乙酸(0.2mL)。濃縮混合物。將殘餘物通過HPLC(Zorbax，C-18，250 x 5.0柱，流動相A：0.1%三氟乙酸，在H2O中；B：0.1%三氟乙酸，在CH3CN中；0-70%梯度)分離。凍乾所希望的級分以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.99(d,J=5.0Hz,1H),8.93(d,J=5.0Hz,1H),8.67(d,J=4.5Hz,2H),8.60-8.56(m,1H),8.53(d,J=5.1Hz,1H),8.47(dd,J=11.4,5.1Hz,1H),7.83(d,J=5.0Hz,1H),7.79(d,J=5.0Hz,1H),7.54(dd,J=8.1,3.5Hz,2H),7.40-7.28(m,4H),7.28-7.22(m,2H),7.21-7.07(m,4H),6.87-6.77(m,3H),6.65(s,1H),6.52-6.45(m,2H),6.01-5.93(m,2H),5.18-4.87(m,5H),4.75 (dd,J=12.9,6.1Hz,2H),4.51-4.30(m,2H),4.22(s,2H),3.26-2.93(m,4H),2.81(d,J=3.6Hz,3H),2.44-2.31(m,1H),1.96-1.81(m,2H),1.75(d,J=4.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z 997(M+H)+。
實例85
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(2R)-氧戊環-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例85A
四氫呋喃-2-甲醯胺
在15℃，向四氫呋喃-2-甲酸(12g)在四氫呋喃(200mL)中的混合物中添加二(1H-咪唑并-1-基)甲酮(53.3g)，並將該反應混合物攪拌2小時。在0℃，將氫氧化銨(100mL)添加至該反應，並將該反應混合物在15℃攪拌2小時。分離該反應混合物，並將水相用二氯甲烷(5×50mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並過濾。濃縮濾液以給出殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法(用二氯甲烷：甲醇=200：1至30：1洗脫)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.86-1.95(m,2H),2.08(td,J=13.37,6.14Hz,1H), 2.23-2.34(m,1H),3.85-4.00(m,2H),4.35(dd,J=8.55,5.92Hz,1H),5.97(br s,1H),6.61(br s,1H)。
實例85B
甲基四氫呋喃-2-碳醯亞胺
在0℃，向實例85A(16g)在二氯甲烷(200mL)中的混合物中添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(22.6g)。將反應混合物在15℃攪拌12小時。將該反應混合物藉由添加飽和水性NaHCO3(1L)猝滅並用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液濃縮，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.17-1.29(m,1H),1.78-2.05(m,3H),2.12-2.28(m,1H),3.69-3.77(m,3H),3.81-4.01(m,1H),3.81-4.01(m,1H),3.83-4.02(m,1H),4.22-4.30(m,1H),4.44(dd,J=8.31,5.26Hz,1H),4.99-5.23(m,1H),4.99-5.23(m,1H),5.05(s,1H),7.59(br s,1H)。
實例85C
四氫呋喃-2-甲脒
在10℃，向實例85B(24.5g)在甲醇(100mL)中的混合物中添加氯化銨(15.2g)。將反應混合物在70℃攪拌12小時。濃縮反應混合物以給出殘餘物，將其用二氯甲烷(50mL)稀釋並過濾。將濾液濃縮，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 1.75-1.93(m,3H),2.07-2.45(m,1H),2.10-2.20(m,1H),3.40(s,1H),3.62(s,1H),3.73-3.83(m,1H),3.93-4.02(m,1H),4.59(br s,1H),4.39(dd,J=8.38,4.85Hz,1H),4.59-4.66(m,1H),9.01(br s,2H)。
實例85D
4-(二甲氧基甲基)-2-(四氫呋喃-2-基)嘧啶
在0℃，向實例85C(20g)在甲醇(1L)中的混合物中添加甲醇鈉(105mL)。將(E)-4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(50.6g)添加至反應中。將反應混合物在70℃攪拌12小時。藉由添加飽和水性NH4Cl混合物(500mL)萃取該反應混合物並用乙酸乙酯(3 x 500mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1L)洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液，並將粗材料藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=50：1至10：1洗脫)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.99-2.16(m,3H),2.39-2.48(m,1H),3.43(d,J=8.60Hz,6H),3.99-4.07(m,1H),4.23(q,J=6.61Hz,1H),5.15(br t,J=6.61Hz,1H),5.29(s,1H),7.43(br d,J=4.63Hz,1H),8.80(br s,1H)。
實例85E
(R*)-(2-(四氫呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲醇
在15℃，向實例85D(3.5g)在1,4-二(70mL)中的混合物中添加4M水性氯化氫(70mL)並將該反應混合物在60℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻至0℃並藉由逐漸添加飽和水性NaOH將pH調節至約七。在0℃，添加NaBH4(1.18g)，並將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用水(250mL)稀釋並用二氯甲烷(10 x 50mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並過濾。濃縮濾液，並將粗材料藉由矽膠柱層析法(用二氯甲烷：甲醇=50：1至10：1洗 脫)純化以提供標題化合物。使用Chiralpak AD-H250 x 30mm i.d.5μm柱(流速為46g/分鐘，系統背壓為100巴，柱溫為40℃以及流動相為在CO2中的13%甲醇(0.1% NH3H2O))在Thar SFC80製備型SFC系統上分離鏡像異構物以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.99-2.18(m,3H),2.38-2.49(m,1H),4.03(td,J=7.70,5.62Hz,1H),4.17-4.24(m,1H),4.77(s,2H),5.12(dd,J=7.46,5.99Hz,1H),7.20(d,J=5.14Hz,1H),8.69(d,J=5.13Hz,1H)。
實例85F
(S*)-(2-(四氫呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲醇
在實例85E的合成過程中分離標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.97-2.19(m,3H),2.34-2.50(m,1H),3.56(br s,1H),4.01-4.05(m,1H),4.17-4.20(m,1H),4.76(s,2H),5.11(dd,J=7.52,6.05Hz,1H),7.21(d,J=5.14Hz,1H),8.68(d,J=5.14Hz,1H)。LC/MS(ESI)m/z 181(M+H)+。
實例85G
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(2R*)-氧戊環-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例85E取代實例84G，根據針對實例84H-J的方案製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.66(s,1H),8.61-8.55(m,1H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.30(d,J=7.9Hz,2H),7.28-7.10(m,6H),6.84(t,J=9.1Hz,1H),6.48(s,1H),5.92(dd,J=8.4,4.7Hz,1H),5.20-4.98(m,4H),4.89(dt,J=7.9,5.7Hz,2H),4.37(q,J=14.0Hz,2H),4.19(s,2H),4.03-3.91(m,2H),3.84(td,J=7.6,5.3Hz,2H),3.23-2.94(m,4H),2.81(s,3H),2.24(tdd,J=10.0,5.0,2.7Hz,2H),2.07-1.82(m,4H),1.74(s,3H)。MS(ESI)m/z 864(M+H)+。
實例86
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(2S*)-氧戊環-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例85F取代實例84G，根據針對實例84H-J的方案製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.66(s,1H),8.58(d,J=5.2Hz,1H),7.52(d,J=7.9Hz,1H),7.31(t,J=7.4Hz,1H),7.27-7.11(m,6H),6.81(d,J=8.5Hz,1H),6.48(d,J=2.2Hz,1H),5.94(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),5.20-4.99(m,4H),4.88(dd, J=7.6,5.4Hz,2H),4.35(s,2H),4.17(s,2H),3.97(q,J=7.0Hz,2H),3.84(td,J=7.7,5.1Hz,2H),3.27-2.96(m,6H),2.80(s,3H),2.26(tdd,J=10.4,5.3,2.7Hz,2H),2.13-1.87(m,4H),1.73(s,3H)。MS(ESI)m/z 864(M+H)+。
實例87
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(2S*)-吡咯啶-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將實例84J(32mg)的混合物溶於甲醇(10mL)。將混合物用氮氣吹掃並添加20mg的鈀碳(10%)。將反應混合物用氫氣吹掃並在室溫下攪拌過夜。濾出材料。濃縮濾液並將殘餘物通過HPLC(Zorbax，C-18，250 x 5.0柱，流動相A：0.1%三氟乙酸，在H2O中；B：0.1%三氟乙酸，在CH3CN中；0-70%梯度)純化。凍乾所希望的級分以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.81(s,1H),8.96(s,0H),8.73(d,J=5.2Hz,1H),8.65(s,1H),7.50(d,J=7.9Hz,1H),7.35(d,J=5.2Hz,1H),7.31-7.20(m,3H),7.20-7.11(m,3H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),6.52(d,J=2.2Hz,1H),5.95(dd,J=9.2,4.3Hz,1H),5.16(d,J=15.2Hz,2H),5.04(d,J=15.3Hz,2H),4.88(s,2H),4.21(s,3H),4.04(s,3H),3.25-2.96(m,8H),2.78(s,3H),2.13-1.94(m,4H),1.72(s,3H),1.23(s,2H)。MS(ESI)m/z 864(M+H)+。
實例88
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例88A
(R)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)丙基4-甲基苯磺酸鹽
向實例73B(300mg)和4-溴-2,6-二氯苯酚(172mg)在四氫呋喃(5.5mL)中的混合物中添加三苯基膦(215mg)和偶氮二甲酸二三級丁酯(189mg)。將該反應混合物加熱至45℃。2.5小時後，添加更多的三苯基膦(72mg)和偶氮二甲酸二三級丁酯(63mg)，並將反應混合物加熱另外一小時。將該反應混合物冷卻、並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(5%-45%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物，該標題化合物被一些-三級-丁基2-(三級-丁氧基)肼甲酸酯污染。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.71(d,2H),7.39-7.12(m,13H),6.86-6.73(m,4H),4.51-4.29(m,3H),3.80(s,6H),3.52-3.35(m,2H),2.43(s,3H)。
實例88B
(R)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)丙基4-甲基苯磺酸鹽
向含有乙酸鉀(97mg，在100℃在真空下加熱至少一小時)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(20.14mg)、和雙(頻哪醇)二硼(150mg)的小瓶中添加2-甲基四氫呋喃(2.5mL)和(R)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)丙基4-甲基苯磺酸鹽(381mg)。將混合物用氮氣吹掃並在90℃加熱過夜。將該反應混合物冷卻、用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(0-25%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.70(d,2H),7.62(s,2H),7.33-7.13(m,11H),6.83-6.71(m,4H),4.52-4.30(m,3H),3.79(s,6H),3.53-3.37(m,2H),2.42(s,3H),1.35(s,12H)。
實例88C
(R)-乙基2-((5-(4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧 基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將含有實例88B(233mg)、實例68C(185mg)、碳酸銫(214mg)和雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(15.49mg)的小瓶抽真空並用氮氣回填幾次。向該小瓶中添加脫氣的四氫呋喃(1.8mL)和水(440μL)，並將該反應混合物在室溫攪拌過夜。添加1-吡咯啶二硫代羧酸銨鹽(3.59mg)，並將該反應攪拌30分鐘。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋並經矽藻土過濾。添加鹽水和水，並將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(5-65%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1456.4(M+H)+。
實例88D
(R)-乙基2-((5-(4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例88C(263mg)在四氫呋喃(1.8mL)中的混合物中添加四丁基氟化銨(180μL，1M在四氫呋喃中)並攪拌該反應混合物。25分鐘後，將反應混合物用飽和水性氯化銨猝滅並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+ (10%-75%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1344.6(M+H)+。
實例88E
乙基(7R,16S)-16-{[雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例88D(200mg)和碳酸銫(485mg)在四氫呋喃(18mL)中的混合物在65℃加熱過夜。將該反應混合物冷卻並轉移至具有水和乙酸乙酯的分液漏斗。將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(15%-90%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物，將該標題化合物不經進一步純化繼續使用。MS(ESI)m/z 1171.3(M+H)+。
實例88F
乙基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例88E(152mg)在二氯甲烷(650μL)和甲醇(650μL)中的混合物中添加甲酸(647μL)，並攪拌反應混合物。30分鐘後，將該反應混合物緩慢地用飽和水性碳酸氫鈉猝滅並用乙酸乙酯萃取三次。藉由無水硫酸鈉乾燥合併的有機萃取物，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(30%-100%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化，並濃縮含有所希望的產物的級分，並使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(20%-100%，經30分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)藉由Gilson PLC 2020上的RP-HPLC再次純化。將含有產物的級分用飽和水性碳酸氫鈉中和，並用二氯甲烷萃取三次。將合併的有機萃取物用無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 869.0(M+H)+。
實例88G
乙基(7R,16S)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例88F(79mg)和三乙基胺(38.0μL)在二氯甲烷(900μL)中的混合物中添加對-甲苯磺醯氯(34.6mg)，並攪拌該反應混合物。4小時後， 添加另外的對-甲苯磺醯氯(5.8mg)，並將該反應混合物攪拌另外一小時。將該反應混合物用二氯甲烷和水稀釋。將水層用二氯甲烷萃取三次，並將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(20-80%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1023.2(M+H)+。
實例88H
乙基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例88G(75mg)和1-甲基哌(243μL)在二甲基甲醯胺(240μL)中的混合物在45℃溫熱過夜。將反應混合物冷卻，吸收進二甲亞碸(600μL)中，並使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-85%，經30分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)藉由Gilson PLC 2020上的RP-HPLC純化以在凍乾後提供標題化合物。MS(ESI)m/z 951.4(M+H)+。
實例88I
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在0℃，向實例88H(26.4mg)在四氫呋喃(310μL)和甲醇(310μL)中的混合物中添加氫氧化鋰(13.40mg)在水(310μL)中的混合物，並使反應混合物在0℃靜置過夜。將反應混合物用三氟乙酸(51.7μL)猝滅，吸收進二甲亞碸中，並使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-65%，經45分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)藉由Gilson PLC 2020上的RP-HPLC純化以在凍乾後提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ 8.90(d,1H),8.75(s,1H),7.58(d,1H),7.54(dd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.41(d,1H),7.32-7.20(m,4H),7.15(d,1H),7.09-7.02(m,1H),6.92(d,1H),6.81(dd,1H),6.31(dd,1H),5.96(d,1H),5.25-5.10(m,2H),5.01-4.91(m,1H),4.41-4.31(m,2H),3.76(s,3H),3.73(d,1H),3.48-3.15(m,4H),3.14-2.95(m,4H),2.92-2.74(m,5H)。MS(ESI)m/z 923.3(M+H)+。
實例89
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-基]嘧啶-4-基}甲氧 基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例89A
甲基2-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-基)嘧啶-4-甲酸酯
將甲基2-氯嘧啶-4-甲酸酯(2.4g)和(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(2.0g)溶於二(20mL)中。添加三甲基胺(4.0mL)並將反應在50℃在氮氣下攪拌過夜。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。過濾後，將粗殘餘物藉由矽膠層析法(用30/70庚烷/乙酸乙酯洗脫)純化以提供標題化合物。MS(DCI)m/z 235.9(M+H)+。
實例89B
(2-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-基)嘧啶-4-基)甲醇
將實例89A在氮氣下溶於甲醇(48mL)，冷卻至-13℃，並經10分鐘分四部分添加硼氫化鈉(1.6g)。將反應混合物在-13℃攪拌2.5小時，並小心添加飽和水性氯化銨(25mL)。將反應混合物攪拌5分鐘。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用鹽水洗滌。將合併的水層用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，並過濾。將粗殘餘物藉由矽膠層析法(用97.5/2.5乙酸乙酯/甲醇洗脫)純化以提供標題化合物。MS(DCI)m/z 208.0(M+H)+。
實例89C
(2-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
將實例89B(104mg)溶於二氯甲烷(2.5mL)中。添加三乙基胺(0.092mL)，並將反應混合物冷卻至0℃。添加甲烷磺醯氯(0.051mL)。將反應混合物攪拌冷卻5分鐘，除去浴，並將反應在室溫攪拌75分鐘。將反應混合物在飽和水性碳酸氫鈉和二氯甲烷之間分配。將有機層用鹽水洗滌。將合併的水層用乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層經硫酸鈉乾燥。將粗產物不經進一步純化而使用。
實例89D
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由在實例65N中用實例89C取代實例65E來製備標題化合物。MS(ESI)m/z 919.5(M+H)+。
實例89E
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例65O中用實例89D取代實例65N來製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.57(s,1H),7.91(d,1H),7.38(d,1H),7.24(d,1H),7.15(m,2H),7.07(m,2H),6.90(d,1H),6.59(s,1H),6.52(d,1H),6.31(d,1H),5.84(m,1H),4.84(br d,3H),4.69(d,1H),4.62(d,1H),3.76(m,2H),3.64(m,4H),3.47(m,4H),3.40(m,4H),3.33(m,2H),2.97(m,1H),2.88(m,2H),2.61(m,2H),2.26(s,3H),1.84(m,2H),1.54(s,3H)。MS(ESI)m/z 891.3(M+H)+。
實例90
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-({2-[(3R)-3-甲基啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例90A
(R)-甲基2-(3-甲基啉代)嘧啶-4-甲酸酯
藉由在實例89A中用(R)-3-甲基啉取代(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷製備標題化合物。MS(DCI)m/z 238.0(M+H)+。
實例90B
(R)-(2-(3-甲基啉代)嘧啶-4-基)甲醇
藉由在實例89B中用實例90A取代實例89A而製備標題化合物。MS(DCI)m/z 210.0(M+H)+。
實例90C
(R)-(2-(3-甲基啉代)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
藉由在實例89C中用實例90B取代實例89B製備標題化合物。MS(DCI)m/z 287.9(M+H)+。
實例90D
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-({2-[(3R)-3-甲基啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由在實例65N中用實例90C取代實例65E製備標題化合物。MS(ESI)m/z 921.2(M+H)+。
實例90E
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-({2-[(3R)-3-甲基啉-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例65O中用實例90D取代實例65N來製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.65(s,1H),8.09(d,1H),7.54(d,1H),7.32(d,1H),7.23,(m,3H),7.14(m,2H),6.81(d,1H),6.54(s,1H),6.37(d,1H),5.93(dd, 1H),4.97(d,1H),4.82(d,1H),4.55(m,2H),4.49(d,1H),4.39(d,1H),4.25(s,1H),4.19(d,2H),3.91(m,1H),3.70(d,2H),3.57(m,6H),3.40(m,4H),3.21(m,1H),3.10(m,4H),2.82(s,3H),1.70(s,3H),1.16(d,3H)。MS(ESI)m/z 893.4(M+H)+。
實例91
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例91A
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用2-甲氧基-N-甲基乙胺取代1-甲基哌，根據針對實例73J中所述程序製備實例91A。LC/MS(APCI)m/z 920.2(M+H)+。
實例91B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例91A取代實例82A，根據針對實例82B中所述程序製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.22(d,J=6.6Hz,6H),2.51-2.58(m,2H),2.60-2.70(m,2H),2.88(d,J=16.7Hz,1H),3.21(s,3H),3.35-3.41(m,2H),3.77(s,3H),3.82-3.92(m,1H),4.31(dd,J=13.1,8.7Hz,1H),4.47(d,J=12.9Hz,1H),4.50-4.61(m,1H),5.08-5.25(m,2H),5.63(d,J=2.9Hz,1H),6.11(dd,J=5.3,2.9Hz,1H),6.80(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),6.91(d,J=9.1Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),7.02-7.08(m,1H),7.11-7.23(m,6H),7.42-7.49(m,1H),7.51-7.57(m,2H),8.74(s,1H),8.88(d,J=5.1Hz,1H)。LC/MS(APCI)m/z 892.3(M+H)+。
實例92
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({(3R)-3-[(甲烷磺醯基)甲基]-4-甲基哌-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例92A
(R)-1-苄基4-三級-丁基2-(羥基甲基)哌-1,4-二甲酸酯
向(R)-三級-丁基3-(羥基甲基)哌-1-甲酸酯(3.46g)和三乙基胺(4.46mL)在二氯甲烷(160mL)中的攪拌混合物中添加苄基氯甲酸酯(2.5mL)並將該反應混合物在環境溫度攪拌15分鐘。將混合物濃縮到矽膠上並藉由層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 120g矽膠柱(用20%-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 351.3(M+H)+。
實例92B
(R)-1-苄基4-三級-丁基2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌-1,4-二甲酸酯
向實例92A(3.98g)和三乙基胺(4.75mL)在4.1mL的二氯甲烷中的攪拌混合物中添加甲烷磺醯氯(1.3mL)並將混合物在環境溫度攪拌20分鐘。將混合物濃縮到矽膠上，然後藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 120g矽膠柱(用20%-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 329.0(M+H-BOC)+。
實例92C
(R)-1-苄基4-三級-丁基2-((甲基硫代)甲基)哌-1,4-二甲酸酯
向8mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例92B(4.7g)和甲硫醇鈉(2.3g)。將小瓶用隔片加蓋、並抽真空並用氮回填。藉由注射器添加N,N- 二甲基甲醯胺(73.1mL)，並將混合物抽真空並用氮氣再次回填。將該混合物在45℃攪拌60分鐘，冷卻至環境溫度，並倒入含有500mL的水的分液漏斗中。將水性混合物用兩部分的二乙醚萃取並將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220g矽膠柱(用5%-60%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 381.3(M+H)+。
實例92D
(R)-1-苄基4-三級-丁基2-((甲基磺醯基)甲基)哌-1,4-二甲酸酯
將實例92C(2.8g)溶於甲醇(147mL)並將混合物在冰浴中攪拌。一次性添加過氧基單硫酸鉀(6.79g)，並除去冷卻浴並將混合物在環境溫度攪拌2小時。然後蒸發甲醇，並將所得混合物用乙酸乙酯稀釋並倒入分液漏斗中。將有機混合物用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 80g矽膠柱(用20-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 413.2(M+H)+。
實例92E
(R)-三級-丁基3-((甲基磺醯基)甲基)哌-1-甲酸酯
將實例92D(2.25g)溶於甲醇(54.5mL)並添加氫氧化鈀碳(0.766g，20% wt，在碳上，degussa®型)。將反應混合物抽真空，並用氮氣回填兩次，然後抽真空並用氫氣回填。將反應混合物在氫氣(使用氫氣球)下在室溫攪拌3小時。將混合物通過矽藻土墊過濾，濃縮，再次通過PTFE膜過濾並濃縮以提供標題化合物。將該粗胺不經另外的純化而進行下一步驟。LC/MS(APCI)m/z 279.3(M+H)+。
實例92F
(R)-三級-丁基4-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)哌-1-甲酸酯
將實例92E(95mg)溶於四氫呋喃(3.4mL)，並添加37%水性甲醛(76μL)和三乙醯氧基硼氫化鈉(217mg)。將混合物在環境溫度攪拌2小時。將混合物濃縮到矽膠上並藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 12g矽膠柱(用50%-100% 2：1乙 醇：乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 293.2(M+H)+。
實例92G
(R)-1-甲基-2-((甲基磺醯基)甲基)哌
將實例92F(95mg)溶於二氯甲烷(1.0mL)並添加1mL的三氟乙酸。將混合物在環境溫度下攪拌15分鐘並濃縮以給出粗三氟乙酸鹽。將20G MEGA BE-SCX Bond Elut®樹脂盒先用50%甲醇/二氯甲烷(50mL)洗滌並將獲得的粗殘餘物載入為1：1甲醇：二氯甲烷混合物(約2mL)。將樹脂用50%甲醇/二氯甲烷(50mL)洗滌。除去濾液並用空的收集燒瓶取代。將該盒用在甲醇混合物中的200mL的2莫耳氫氧化銨洗滌。濃縮濾液以提供標題化合物，為游離鹼。LC/MS(APCI)m/z 193.4(M+H)+。
實例92H
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({(3R)-3-[(甲烷磺醯基)甲基]-4-甲基哌-1-基}甲基)-10-[{2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16- 四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例92G取代1-甲基哌，根據針對實例73J中所述程序合成實例92H。LC/MS(APCI)m/z 1023.2(M+H)+。
實例92I
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({(3R)-3-[(甲烷磺醯基)甲基]-4-甲基哌-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例92H取代實例82A，根據針對實例82B中所述程序合成實例92I。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.22(s,3H),2.57-3.05(m,10H),3.15(s,3H),3.20-3.30(m,2H),3.38-3.64(m,2H),3.77(s,3H),3.80-3.87(m,2H),4.38(dd,J=13.3,8.7Hz,1H),4.50(d,J=13.0Hz,1H),4.63-4.75(m,1H),5.12-5.25(m,2H),5.68(d,J=2.8Hz,1H),6.19(dd,J=5.0,3.2Hz,1H),6.85(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),6.91(d,J=9.1Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),7.11-7.23(m,6H),7.44-7.50(m,1H),7.52-7.58(m,2H),8.76(s,1H),8.89(dd,J=5.2,1.5Hz,1H)。LC/MS(APCI)m/z 995.2(M+H)+。
實例93
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({(3R)-3-[(甲烷磺醯基)甲基]哌-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例93A
(R)-2-((甲基磺醯基)甲基)哌
用實例92E取代實例92F，根據針對實例92G中所述的程序合成實例93A。LC/MS(APCI)m/z 179.2(M+H)+。
實例93B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({(3R)-3-[(甲烷磺醯基)甲基]哌-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例92A取代1-甲基哌，根據針對實例73J中所述合成實例93B。LC/MS(APCI)m/z 1010.1(M+H)+。
實例93C
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({(3R)-3-[(甲烷磺醯基)甲基]哌-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例93B取代實例82A，根據針對實例82B中所述的程序合成實例93C。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.21(s,3H),2.52-2.64(m,1H), 2.69-3.10(m,7H),3.16(s,3H),3.18-3.24(m,1H),3.25-3.36(m,2H),3.46(dd,J=14.6,4.7Hz,1H),3.55-3.68(m,2H),3.77(s,3H),3.79-3.85(m,2H),4.37(dd,J=13.3,8.7Hz,1H),4.50(d,J=12.9Hz,1H),4.61-4.70(m,1H),5.13(d,J=15.1Hz,1H),5.21(d,J=15.0Hz,1H),5.67(d,J=2.7Hz,1H),6.17-6.21(m,1H),6.87(d,J=3.0Hz,1H),6.90(d,J=9.1Hz,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),7.06(t,J=7.5Hz,1H),7.11-7.25(m,6H),7.47(ddd,J=8.7,7.4,1.8Hz,1H),7.52-7.58(m,2H),8.75(s,1H),8.89(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)。LC/MS(APCI)m/z 981.2(M+H)+。
實例94
(7R,16R,21S)-19-氯-16-[(1,1-二側氧基-1λ6-硫代啉-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例94A
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-16-[(1,1-二側氧基-1λ6-硫代啉-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用硫代啉1,1-二氧化物取代1-甲基哌，根據針對實例73J中所述程序合成實例94A。LC/MS(APCI)m/z 965.9(M+H)+。
實例94B
(7R,16R,21S)-19-氯-16-[(1,1-二側氧基-1λ6-硫代啉-4-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例94A取代實例82A，根據針對實例82B中所述程序合成實例94B。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.23(s,3H),2.75-3.28(m,11H),3.77(s,3H),3.88(dd,J=17.1,5.4Hz,1H),4.35(dd,J=13.2,8.6Hz,1H),4.51(d,J=12.9Hz,1H),4.54-4.64(m,1H),5.10-5.28(m,2H),5.66(d,J=2.5Hz,1H),6.16(dd,J=5.2,2.9Hz,1H),6.87-6.93(m,2H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),7.13-7.22(m,6H),7.44-7.50(m,1H),7.52(d,J=5.2Hz,1H),7.55(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),8.75(s,1H),8.88(d,J=5.1Hz,1H)。LC/MS(APCI)m/z 938.0(M+H)+。
實例95
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基-3-側氧基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用1-甲基哌-2-酮取代1-[2-(甲基磺醯基)乙基]哌，使用實例73J和實例82B中所述條件製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.88(d,J=5.1Hz,1H),8.73(s,1H),7.59-7.50(m,2H),7.47(ddd,J=9.0,7.3,1.8Hz,1H),7.26-7.11(m,6H),7.06(td,J=7.5,1.0Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),6.81(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),6.12(dd,J=5.3,2.9Hz,1H),5.65(d,J=2.8Hz,1H),5.17(q,J=15.0Hz,2H),4.59(q,J=6.5Hz,1H),4.46(d,J=12.9Hz,1H),4.35(dd,J=13.2,8.6Hz,1H),3.87(dd,J=16.9,5.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.25-2.84(m,5H),2.81(s,3H),2.71-2.61(m,4H),2.23(s,3H)。MS(ESI)m/z 917.0(M+H)+。
實例96
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例96A
甲基2-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-4-甲酸酯
藉由在實例89A中用(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽取代(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷製備標題化合物。MS(DCI)m/z 250.0(M+H)+。
實例96B
(2-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-4-基)甲醇
藉由在實例89B中用實例96A取代實例89A而製備標題化合物。MS(DCI)m/z 222.0(M+H)+。
實例96C
(2-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
藉由在實例89C中用實例96B取代實例89B製備標題化合物。MS(DCI)m/z 299.9(M+H)+。
實例96D
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由在實例65N中用實例96C取代實例65E製備標題化合物。MS(ESI)m/z 933.2(M+H)+。
實例96E
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例65O中用實例96D取代實例65N製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.66(s,1H),8.07(d,1H),7.53(d,1H),7.32(d,1H),7.22(m,3H),7.14(m,2H),6.79(d,1H),6.54(s,1H),6.38(s,1H),5.94(m,1H),4.97(d,1H),4.83(d,1H),4.55(br s,3H),4.42(m,2H),4.22(br s,3H),3.56(m,8H),3.21(m,2H),3.08(m,6H),2.81(s,3H),1.94(m,2H),1.85(m,2H),1.67(s,3H)。MS(ESI)m/z 903.1(M-H)-。
實例97
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷-9-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例97A
甲基2-(2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷-9-基)嘧啶-4-甲酸酯
藉由在實例89A中用2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷取代(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷製備標題化合物。MS(DCI)m/z 280.0(M+H)+。
實例97B
(2-(2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷-9-基)嘧啶-4-基)甲醇
藉由在實例89B中用實例97A取代實例89A而製備標題化合物。MS(DCI)m/z 252.0(M+H)+。
實例97C
(2-(2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷-9-基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
藉由在實例89C中用實例97B取代實例89B製備標題化合物。MS(ESI)m/z 329.7(M+H)+。
實例97D
乙基(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷-9-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由在實例65N中用實例97C取代實例65E製備標題化合物。MS(ESI)m/z 963.5(M+H)+。
實例97E
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷-9-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例65O中用實例97D取代實例65N製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.64(s,1H),8.09(dd,1H),7.50(d,1H),7.30(d,1H),7.22(m,3H),7.14(m,2H),6.76(d,1H),6.53(s,1H),6.40(dd,1H),5.90(dd,1H),4.97(d,1H),4.79(d,1H),4.32(v br s,2H),4.18(v br s,2H),3.78(m,4H),3.71(s,2H),3.66(m,8H),3.57(m,4H),3.21(m,2H),3.08(m,4H),2.79(s,3H),1.97(m,1H),1.83(m,1H),1.68(s,3H)。MS(ESI)m/z 935.2(M+H)+。
實例98
(7R,20S)-10-{[2-(二環[1.1.1]戊烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例98A
二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺
向二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(4g)在二氯甲烷(40mL)中的混合物中添加亞硫醯氯(4.7mL)。將反應混合物加熱回流18小時。將該混合物冷卻至0℃並在0℃添加至水性氫氧化銨(9mL)中，持續30分鐘。將所得混合物過濾，以給出標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.16(br s,1H),6.85(br s,1H),2.37-2.32(m,1H),1.89(s,6H)。
實例98B
甲基二環[1.1.1]戊烷-1-碳醯亞胺
在0℃，向實例98A(4g)在二氯甲烷(2L)中的混合物中添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(13.3g)，並在氮氣氛下將反應混合物在25℃攪拌16小時。將所得混合物用飽和水性碳酸氫鈉處理至pH 8並分離。將水層用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，將Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮以提供標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.88(br s,1H),3.68(s,3H),2.42(s,1H),2.01-1.93(m,6H)。
實例98C
二環[1.1.1]戊烷-1-甲脒鹽酸鹽
向實例98B(6g)在甲醇(60mL)中的混合物中添加氯化銨(2.9g)。將反應混合物在70℃攪拌18小時。過濾所得混合物，並在0℃冷卻，並用在甲醇中的4M HCl處理直至pH=2。將該混合物在減壓下濃縮。將殘餘物與二氯甲烷(20mL)一起研磨以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.98(br d,J=11.5Hz,4H),2.48-2.46(m,1H),2.11(s,6H)。
實例98D
2-(二環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
向實例98C(6g)在甲醇(60mL)中的混合物中添加甲醇鈉(61.4mL，123mmol)。10分鐘後，添加(E)-4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(10.6g，61.4mmol)，並將反應混合物在氮氣下加熱至70℃，持續18小時。在真空下濃縮反應混合物。將所得殘餘物用水(100mL)稀釋並用二氯甲烷(2 x 150mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油：乙酸乙酯=30：1至5：1)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.66(d,J=5.1Hz,1H),7.31(d,J=5.1Hz,1H),5.19(s,1H),3.44-3.31(s,6H),2.49(s,1H),2.20(s,6H)。
實例98E
(2-(二環[1.1.1]戊烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在15℃，向實例98D(8.5g)在1,4-二(190mL)中的混合物中分批添加水性氯化氫混合物(193mL，4N)。將混合物在60℃攪拌18小時。將反應混合物冷卻至0℃，並在0℃分批添加氫氧化鈉(26.2g)。然後使用30%水性氫氧化鈉混合物，將反應混合物的pH調節至8。在0℃，伴隨攪拌，向所得混合物中分批添加硼氫化鈉(2.9g)，持續2小時。將反應混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(用石油醚/乙酸乙酯(從100：1至3：1)洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.60(d,J=5.1Hz,1H),7.11(d,J=5.3Hz,1H),4.71(d,J=4.0Hz,2H),3.88(t,J=4.4Hz,1H),2.57-2.53(m,1H),2.29-2.19(m,6H)。LC/MS(ESI)m/z 177.1(M+H)+。
實例98F
(7R,20S)-10-{[2-(二環[1.1.1]戊烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例98E取代實例84G，根據針對實例84H-J的方案製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.64(s,1H),8.51(d,J=5.1Hz,1H),7.52(d,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=7.9Hz,1H),7.27-7.19(m,3H),7.18-7.09(m,3H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.48(d,J=2.2Hz,1H),5.92(dd,J=8.5,4.7Hz,1H),5.17-4.94(m,4H),4.36(t,J=14.7Hz,3H),4.19(s,3H),3.26-2.99(m,8H),2.81(s,3H),2.17-2.12(m,6H),1.75(s,3H),1.25(d,J=12.3Hz,2H)。MS(ESI)m/z 861(M+H)+。
實例99
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-({2-[(4-甲基-4-基)甲基]嘧啶-4-基}甲氧基)-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例99A
乙基2-(四氫-4H-哌喃-4-亞基)乙酸酯
在0℃，向氫化鈉(24g)在甲苯(250mL)中的混合物中添加乙基2-(二乙氧基磷醯基)乙酸酯(134g)。在0℃在氮氣下攪拌30分鐘後，添加四氫-4H-哌喃-4-酮(30g)並將混合物在25℃攪拌12小時。在0℃，將反應混合物藉由添加水性NH4Cl(1L)猝滅。將水層用乙酸乙酯(2 x 1L)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以給出殘餘物，將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,二甲亞碸-d 6)δ ppm 5.72(s,1H),4.07(q,J=7.2Hz,2H),3.64(td,J=5.4,17.6Hz,4H),2.88(br t,J=5.2Hz,2H),2.29(br t,J=5.1Hz,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H)。
實例99B
乙基2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸酯
在0℃，向碘化銅(I)(63.8g)在醚(200mL)中的懸浮液中分批添加甲基鋰在乙基醚(419mL，1.6M)中的混合物。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘。將溶劑在減壓下蒸發。在0℃，在氮氣下添加二氯甲烷(200mL)。將混合物在0℃攪拌10分鐘。再次蒸發溶劑。在0℃，在氮氣下添加二氯甲烷(200mL)。將混合物在0℃攪拌10分鐘。在-78℃，向該混合物中添加三甲基氯矽烷(36.4g)和實例99A(30g)在二氯甲烷(200mL)中的混合物。將反應混合 物在0℃攪拌12小時。藉由添加水性飽和NH4Cl混合物(250mL)猝滅混合物並用二氯甲烷(3 x 250mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(500mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以提供殘餘物，將其藉由矽膠柱層析法(石油：乙酸乙酯=30：1-5：1)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.12(q,J=7.1Hz,2H),3.76-3.59(m,4H),2.30(s,2H),1.66-1.56(m,2H),1.49-1.40(m,2H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.12(s,3H)。
實例99C
2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸
在0℃，向實例99B(20g)在乙醇(80mL)、四氫呋喃(80mL)和水(20mL)中的混合物中添加氫氧化鈉(11.6g)。將反應混合物在25℃攪拌12小時。濃縮混合物並用水(200mL)稀釋。將水層用乙酸乙酯(2 x 150mL)萃取。用4M水性HCl將水層的pH調節至1。將水層用乙酸乙酯(2 x 250mL)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 11.08(br s,1H),3.79-3.61(m,4H),2.36(s,2H),1.72-1.60(m,2H),1.54-1.44(m,2H),1.17(s,3H)。
實例99D
2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯氯
將實例99C(15g)在亞硫醯氯(60mL)中的混合物在80℃攪拌12小時。將混合物冷卻至25℃。濃縮混合物以提供標題化合物。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ ppm 3.76-3.60(m,4H),2.95(s,2H),1.64(ddd,J=4.3,8.7,13.4Hz,2H),1.51(td,J=4.2,13.3Hz,2H),1.22(s,3H)。
實例99E
2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺
在0℃，向實例99D(16.5g)在二氯甲烷(120mL)中的混合物中添加氫氧化銨(90mL)。將反應混合物在25℃攪拌3小時。將該混合物分離，並且將水層用二氯甲烷(2×150mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 5.62-5.14(m,2H),3.85-3.56(m,4H),2.20(s,2H),1.67(ddd,J=4.3,8.7,17.8Hz,2H),1.49(td,J=3.7,13.7Hz,2H),1.18(s,3H)。
實例99F
甲基2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯亞胺酯
在0℃，向實例99E(12g)在二氯甲烷(150mL)中的混合物中添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(16g)。將反應混合物在20℃攪拌12小時。將該混合物藉由添加飽和水性NaHCO3(150mL)猝滅。將該混合物分離，並且將水層用二氯甲烷(3×150mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(150mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.87(br s,1H),3.76-3.61(m,7H),2.25(s,2H),1.57(ddd,J=4.2,8.9,13.4Hz,2H),1.39(td,J=3.7,13.6Hz,2H),1.11-1.03(m,3H)。
實例99G
2-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)乙脒鹽酸鹽
在0℃，向實例99F(9g)在甲醇(100mL)中的混合物中添加氯化銨(4g)。將混合物在25℃攪拌12小時。將混合物濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物用二氯甲烷(50mL)稀釋。過濾混合物並將濾餅用甲醇(100mL)洗滌以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.91(br s,4H),3.64(td,J=4.1,11.8Hz,2H),3.54-3.43(m,2H),2.35(s,2H),1.61-1.48(m,2H),1.26(br d,J=13.5Hz,2H),1.06(s,3H)。
實例99H
4-(二甲氧基甲基)-2-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)嘧啶
在25℃，向實例99G(6g)在甲醇(30mL)中的混合物中添加(E)-4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(6.15g)和甲醇鈉(29.6mL)。將反應混合物在80℃油浴中攪拌12小時。濃縮混合物並用水(50mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以給出殘餘物，將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油：乙酸乙酯=15：1-5：1)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.71(d,J=5.1Hz,1H),7.38(d,J=5.1Hz,1H),5.26(s,1H),3.84-3.76(m,2H),3.66(ddd,J=3.3,8.5,11.7Hz,2H),3.41(s,6H),3.02(s,2H),1.69(ddd,J=4.0,8.8,13.2Hz,2H),1.40(td,J=4.0,14.1Hz,2H),1.04(s,3H)。
實例99I
(2-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)嘧啶-4-基)甲醇
在25℃，向實例99H(4g)在二(25mL)中的混合物中添加氯化氫(25mL)。將反應混合物在60℃攪拌12小時。將該反應混合物冷卻至室溫並將該反應混合物的pH藉由添加2M水性NaOH調節至8。在0℃，將硼氫化鈉(1.08g)分批添加至該反應混合物。將反應混合物在0℃攪拌2小時。將混合物濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物用水(25mL)稀釋、並用乙酸乙酯(3 x 25mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油：乙酸乙酯=30：1-3：1)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.69(d,J=5.1Hz,1H),7.38(d,J=5.1Hz,1H),5.57(t,J=5.9Hz,1H),4.51(d,J=5.9Hz,2H),3.72-3.61(m,2H),3.59-3.47(m,2H),2.84(s,2H),1.59-1.47(m,2H),1.28(ddd,J=3.4,5.9,13.4Hz,2H),0.94(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z 223(M+H)+。
實例99J
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-10-({2-[(4-甲基-4-基)甲基]嘧啶-4-基}甲氧基)-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例99I取代實例84G，如針對實例84H-J中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.64(s,1H),8.53(d,J=5.2Hz,1H),7.51(d,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=7.9Hz,1H),7.22(qd,J=7.2,6.4,2.6Hz,3H),7.18-7.10(m,3H),6.80(d,J=8.5Hz,1H),6.52(d,J=2.0Hz,1H),5.91(dd,J=9.5,4.2Hz,1H),5.13(d,J=14.8Hz,2H),4.95(d,J=14.7Hz,2H),4.34(d,J=17.1Hz,3H),4.18(s,3H),3.31-2.96(m,12H),2.80(s,3H),1.69(s,3H),1.50(ddt,J=12.1,7.7,3.7Hz,4H),1.26(ddt,J=14.3,6.3,3.9Hz,4H),0.91(s,3H)。MS(ESI)m/z 907(M+H)+。
實例100
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例100A
(E)-4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮
將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(15g)和1,1-二甲氧基丙烷-2-酮(14.9g)在250mL燒瓶中混合並將該混合物在110℃攪拌3小時。薄層層析法顯示起始材料被消耗。藉由蒸餾連續地除去形成的甲醇。將該反應混合物在高真空(將壓力緩慢降低至30毫巴)下蒸餾以除去副產物和起始材料。將剩餘的粗產物在0.1毫巴蒸餾。在107℃-118℃頂端溫度(浴溫160℃-165℃)之間收集級分以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.78(s,3H),3.09(s,3H),3.26(s,6H),4.42(s,1H),5.18(d,J=12.35Hz,1H),7.59(d,J=12.79Hz,1H)。
實例100B
2-碘代苄脒
在0℃，向氯化銨(14g)在甲苯(200mL)中的混合物中分批添加三甲基鋁(131mL，2M混合物在甲苯中)。將混合物在0℃攪拌30分鐘。在0℃，一次性添加2-碘代苄腈(25g)。將混合物在100℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻至0℃並藉由添加200mL的甲醇猝滅。過濾所得混合物。過濾後，將濾液在真空下濃縮以提供粗產物，將該粗產物從500mL的乙酸乙酯中沈澱以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.47(br s,3H),8.00(m,1H),7.55(m,2H),7.34(ddd,J=7.88,6.89,2.21Hz,1H)。
實例100C
4-(二甲氧基甲基)-2-(2-碘代苯基)嘧啶
在25℃，一次性向實例100B(3.75g)在甲醇(30mL)中的混合物中添加甲醇鈉(1.56g)和實例100A(2.51g)，並將該混合物在70℃攪拌 12小時。將所得混合物在真空下濃縮。將混合物用水(50mL)稀釋並用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，並經Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液在真空下濃縮，以提供粗產物，將該粗產物藉由矽膠柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=30：1至10：1)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.01(d,J=5.26Hz,1H),8.02(dd,J=7.89,0.66Hz,1H),7.62(m,1H),7.51-7.59(m,2H),7.24(d,J=1.53Hz,1H),5.36(s,1H),3.38(s,6H)。
實例100D
(2-(2-碘代苯基)嘧啶-4-基)甲醇
在15℃，一次性向實例100C(3.75g)在1,4-二(20mL)中的混合物中添加4M水性鹽酸(20mL)。將混合物在60℃攪拌12小時。藉由緩慢添加2M水性NaOH將該反應混合物的pH調節至8。在0℃，將NaBH4(0.79g)分批添加至該反應混合物。將反應混合物在0℃攪拌2小時。將所得混合物在真空下濃縮。將混合物用水(15mL)稀釋並用二氯甲烷(2 x 40mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(40mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液以提供粗產物，將該粗產物用15mL的二氯甲烷和10mL的甲醇洗滌以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.92(d,J=5.07Hz,1H),8.00(dd,J=7.94,0.88Hz,1H),7.59-7.63(m,1H),7.57(d,J=5.29Hz,1H),7.51(td,J=7.50,1.10Hz,1H),7.21(td,J=7.61,1.76Hz,1H),5.73(t,J=5.95Hz,1H),4.63(d,J=5.95Hz,2H)。MS(ESI)m/z 312.9(M+H)+。
實例100E
2-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)苄腈
向實例100D(156mg)、碘化銅(I)(9.52mg)、和氰化鉀(65.1mg)在脫氣的乙腈(1.25mL)中的懸浮液中添加四(三苯基膦)鈀(0)(28.9mg)。將混合物加熱至回流過夜。將該反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(10mL)稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液在真空下濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上進行，用0-50%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.85(d,1H),8.54(ddd,1H),7.88(ddd,1H),7.75(ddd,1H),7.61(td,1H),7.28(dt,1H),4.92(dd,2H),3.77(t,1H)。MS(ESI)m/z 212.0(M+H)+。
實例100F
2-(4-(氯甲基)嘧啶-2-基)苄腈
向實例100E(78mg)和三苯基膦(126mg)在冷卻至0℃的二氯甲烷(4mL)中的混合物中一次性添加N-氯代琥珀醯亞胺(54.2mg)。將該混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。將該混合物直接載入到矽膠柱上並使用CombiFlash® Teledyne Isco系統(用0-50%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.96(d,1H),8.41(dd,1H),7.86(dd,1H),7.73(td,1H),7.65-7.53(m,2H),4.75(s,2H)。MS(ESI)m/z 230.0(M+H)+。
實例100G
乙基(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例100F(15.72mg)和實例65M(50mg)在N,N-二甲基甲醯胺(0.2mL)中的混合物中添加碳酸銫(66.9mg)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸(40μL)猝滅，並用50%乙腈水溶液(2mL)稀釋。使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-85%，經30分鐘，用含有0.1三氟乙酸的乙腈水溶液)藉由Gilson PLC 2020上的反相HPLC純化混合物以在凍乾後提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.87(d,1H),8.56(s,1H),8.30(dd,1H),8.01(dd,1H),7.87(td,1H),7.76(td,1H),7.49(d,1H),7.43(d,1H),7.27(d,1H),7.24-7.20(m,3H),7.19-7.09(m,2H),6.90(d,1H),6.48(d,1H),5.93(dd,1H),5.26(d,1H),5.09(d,1H),4.34(bs,2H),4.16(bs,2H),4.11-4.00(m,2H),3.22-3.10(m,2H),3.04(bs,5H),2.79(s,3H),1.72(s,3H),1.03(t,3H)。MS(ESI)m/z 923.4(M+H)+。
實例100H
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例100G(29mg)在甲醇(0.3mL)和四氫呋喃(0.3mL)中的混合物中添加氫氧化鋰(11.28mg)在水(0.3mL)中的混合物，並將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用乙酸(40μL)猝滅並用甲醇(2mL)稀釋。使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-85%，經30分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)藉由Gilson PLC 2020上的反相HPLC純化混合物以在凍乾後提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.84(d,1H),8.57(s,1H),8.30(dd,1H),8.00(dd,1H),7.87(td,1H),7.75(td,1H),7.46(d,1H),7.42(d,1H),7.27(d,1H),7.25-7.18(m,2H),7.21-7.08(m,2H),6.87(d,1H),6.52-6.48(m,1H),5.92(dd,1H),5.26(d,1H),5.07(d,1H),4.28(bs,2H),4.10(bs,2H),3.28-3.21(m,1H),3.18-3.12(m,1H),3.02(bs,6H),2.78(s,3H),1.71(s,3H)。MS(ESI)m/z 895.3(M+H)+。
實例101
(7R,20S)-18-氯-10-({2-[2-(二甲基磷醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例101A
(2-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
向實例100D(312mg)、二甲基氧化膦(137mg)、Xantphos(4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽，28.9mg)和磷酸三鉀(233mg)在脫氣的N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中的懸浮液中添加乙酸鈀(II)(11.2mg)。將混合物加熱至120℃過夜。冷卻至室溫後，將混合物用乙酸乙酯(10mL)稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液在真空下濃縮，並將殘餘物用乙腈(3mL)稀釋，並使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-85%，經30分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)藉由Gilson PLC 2020上的反相HPLC純化以在凍乾後提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.79(d,1H),8.20(ddd,1H),8.07(ddd,1H),7.67(dtt,2H),7.36(d,1H),4.84(s,2H),1.88(d,6H)。MS(ESI)m/z 263.1(M+H)+。
實例101B
(2-(2-(二甲基磷醯基)苯基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
向實例101A(44mg)和三乙基胺(0.070mL)在冷卻至0℃的二氯甲烷(1.6mL)中的混合物中添加甲烷磺醯氯(0.017mL)，並將該混合物在0℃攪拌30分鐘。將該反應混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空下濃縮，以提供標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。LC/MS(APCI)m/z 340.4(M+H)+。
實例101C
乙基(7R,20S)-18-氯-10-({2-[2-(二甲基磷醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例101B(23.30mg)和實例65M(50mg)在N,N-二甲基甲醯胺(0.2mL)中的混合物中添加碳酸銫(66.9mg)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用乙酸(40μL)猝滅，並用50%乙腈水溶液(2mL)稀釋。將混合物藉由反相HPLC(在Gilson PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(10%-75%，經45分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液))純化，以在凍乾後給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.81(d,1H),8.62(s,1H),8.00(ddd,1H),7.78(ddd,2H),7.67(pt,2H),7.52(d,1H),7.34(d,1H),7.33-7.18(m,4H),7.21-7.11(m,2H),6.87(d,1H),6.43(d,1H),5.95(t,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.35(bs,2H),4.16(bs,2H),4.14-3.98(m,2H),3.19(d,2H),3.05(bs,4H),2.80(s,3H),2.61(bs,1H),1.80(s,3H),1.68(d,3H),1.65(d,3H),1.03(t,3H)。MS(ESI)m/z 974.2(M+H)+。
實例101D
(7R,20S)-18-氯-10-({2-[2-(二甲基磷醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例101C(23mg)在甲醇(0.3mL)和四氫呋喃(0.3mL)中的混合物中添加氫氧化鋰(8.48mg)在水(0.3mL)中的混合物，並將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用乙酸(30μL)猝滅並用甲醇(2mL)稀釋。使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-85%，經30分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)藉由Gilson PLC 2020上的反相HPLC純化混合物以在凍乾後提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.78(d,1H),8.62(s,1H),7.99(dd,1H),7.79(dd,1H),7.73-7.62(m,2H),7.53(d,1H),7.32(d,1H),7.29(d,1H),7.29-7.19(m,3H),7.20-7.06(m,2H),6.87(d,1H),6.44(d,1H),5.91(dd,1H),5.19(d,1H),5.09(d,1H),4.35(d,2H),4.17(bs,2H),3.19(d,1H),3.03(bs,4H),2.80(s,3H),2.46(bs,1H),1.79(s,3H),1.69(d,3H),1.67(d,3H)。MS(ESI)m/z 946.2(M+H)+。
實例102
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({[2-(甲烷磺醯基)乙基](甲基)胺基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用2-(甲基胺基)-1-(甲基磺醯基)乙烷取代1-[2-(甲基磺醯基)乙基]哌，使用實例82A和實例82B中所述條件製備標題化合物。1H NMR(501MHz,二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.88(d,J=5.2Hz,1H),8.73(s,1H),7.57-7.42(m,3H),7.25-7.11(m,6H),7.06(td,J=7.5,1.0Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.91(d,J=8.9Hz,1H),6.82(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),6.11(dd,J=5.3,3.0Hz,1H),5.65(d,J=2.7Hz,1H),5.24-5.07(m,2H),4.57(q,J=6.6Hz,1H),4.45(d,J=12.9Hz,1H),4.35(dd,J=13.2,8.7Hz,1H),3.86(dd,J=16.8,5.4Hz,1H),3.77(s,3H),2.98(s,3H),3.30-3.20(m,1H)2.94-2.76(m,4H),2.68(d,J=6.0Hz,2H),2.22(s,6H)。MS(ESI)m/z 940.1(M+H)+。
實例103
(7R,16R,21S)-19-氯-16-[(二甲基胺基)甲基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用二甲基胺鹽酸鹽取代1-[2-(甲基磺醯基)乙基]哌，使用實例82A和實例82B中所述條件製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.88(d,J=5.1Hz,1H),8.74(s,1H),7.57-7.52(m,2H),7.47(ddd,J=8.4,7.4,1.8Hz,1H),7.24-7.11(m,6H),7.06(td,J=7.5,1.0Hz,1H),6.93(dd,J=19.5,8.7Hz,2H),6.81(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),6.10(dd,J=5.3,2.9Hz,1H),5.63(d,J=2.9Hz,1H),5.29-5.05(m,2H),4.55(q,J=7.3Hz,1H),4.45(d,J=12.9Hz,1H),4.32(dd,J=13.2,8.7Hz,1H),3.87(dd,J=16.8,5.4Hz,1H),3.77(s,3H),2.87(dd,J=17.2,2.8Hz,1H),2.59-2.52(m,2H)2.24(s,3H),2.16(s,6H)。MS(ESI)m/z 848.3(M+H)+。
實例104
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{(R)-氟[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟
苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
苄基位置處的單氟化產物的2.5：1混合物
實例104A
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-10-{氟[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例73I(100mg)在乙腈(600μL)中的混合物中添加N-氟苯磺醯亞胺(80mg)並將該混合物置於55℃預加熱的pi-塊(pi-block)中。將混合物在55℃攪拌18小時，並通過製備型薄層層析法(20 x 20cm；0.5mm厚；75%乙酸乙酯/庚烷)純化提供標題化合物。獲得苄基位置處的單氟化產物的2.5：1混合物，並且次要和主要的絕對組態未被確定。LC/MS(APCI)m/z 1021.2(M+H)+。
實例104B
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-10-{氟[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例104A取代實例73I，根據針對實例73J中所述程序合成實例104B。獲得苄基位置處的單氟化產物的2.5：1混合物；次要和主要的絕對組態未被確定。LC/MS(APCI)m/z 949.2(M+H)+。
實例104C
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{(R)-氟[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例104B取代實例82A，如實例82B中所述合成標題化合物。純化提供兩種非鏡像異構物、標題化合物和實例105。兩者都是單氟化產物的非鏡像異構物。絕對組態未確定，並且因此苄基氟可讀取R或S。1H NMR(500MHz,二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.19(d,J=5.1Hz,1H),8.80(s,1H),7.89(d,J=5.1Hz,1H),7.68(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),7.58(td,J=8.1,1.9Hz,1H),7.35-7.23(m,6H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),7.16(t,J=7.4Hz,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),7.00-6.83(m,2H),6.23(dd,J=5.0,3.2Hz,1H),5.89(d,J=2.8Hz,1H),4.72(d,J=7.0Hz,1H),4.66(d,J=13.0Hz,1H),4.43(dd,J=13.2,8.5Hz,1H),3.87(s,4H),3.00(dd,J=17.6,3.1Hz,1H), 2.76-2.62(m,2H),2.57-2.38(m,8H),2.28(s,3H),2.24(s,3H)。LC/MS(APCI)m/z 921.0(M+H)+。
實例105
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{(S)-氟[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在實例104C的純化過程中，分離標題化合物作為次要非鏡像異構物。標題化合物和實例104C均為單氟化產物的非鏡像異構物。絕對組態未確定，並且因此苄基氟可以是R或S。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.10(d,J=5.0Hz,1H),8.69(s,1H),7.81(d,J=5.1Hz,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.50(t,J=7.7Hz,1H),7.29-7.15(m,6H),7.13(d,J=8.3Hz,1H),7.08(t,J=7.4Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.88(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),6.77(d,J=61.0Hz,1H),6.14-6.04(m,1H),5.74(d,J=2.7Hz,1H),4.66-4.49(m,2H),4.35(dd,J=13.2,8.5Hz,1H),3.83-3.71(m,4H),2.84(d,J=16.9Hz,1H),2.67-2.53(m,2H),2.48-2.32(m,8H),2.22(s,3H),2.18(s,3H)。LC/MS(APCI)m/z 921.0(M+H)+。
實例106
(7R,16R,21S)-2,19-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在實例75D的合成和純化過程中分離出標題化合物，為次要產物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.84(d,1H),7.88(d,1H),7.63(d,1H),7.55-7.49(m,1H),7.48-7.39(m,1H),7.27-7.08(m,6H),7.07-6.91(m,2H),6.83(d,1H),6.73(dd,1H),6.53(d,1H),5.98(d,1H),5.58(dd,1H),5.27-5.00(m,3H),4.32(d,1H),4.03(dd,1H),3.74(s,3H),3.07(br s,6H),2.92-2.81(m,2H),2.78(s,3H),2.64-2.50(m,2H),2.44(s,3H)。MS(ESI)m/z 919.3(M+H)+。
實例107
(7S,16R,21R)-2,19-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在實例75D的合成和純化過程中分離出標題化合物，為次要產物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.85(d,1H),7.93(d,1H),7.60(d,1H),7.54-7.49(m,1H),7.48-7.40(m,1H),7.26(d,1H),7.19-7.09(m,6H),7.07-7.00(m,2H),6.88(d,1H),6.83(d,1H),6.70(dd,1H),6.61(d,1H),5.88(d,1H),5.68(dd,1H),5.23-5.08(m,3H),4.84(br s,2H),4.19-4.11(m,2H),3.76(s,3H),3.05(br s,4H),2.92-2.81(m,3H),2.78(s,3H),2.69-2.50(m,2H),2.40(s,3H)。MS(ESI)m/z 919.2(M+H)+。
實例108
(7R,16R,21S)-19-氯-1-環丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例108A
5-溴-4-氯-6-環丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶
將實例1C(520mg)、環丙基硼酸(178mg)、磷酸三鉀(882mg)、三環己基膦(38mg)和乙酸鈀(II)(15mg)在100mL燒瓶中的混合物用氬氣吹掃10分鐘，並添加甲苯(10mL)和水(2mL)。將反應混合物在100℃ 加熱24小時，冷卻並過濾。將濾液濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化，並用0.5%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 291.0(M+H)+。
實例108B
(R)-乙基2-((5-溴-6-環丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例108A(1.055g)和實例68B(1.635g)在N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中的混合物中添加碳酸銫(1.978g)和三級-丁醇(10mL)。將混合物在環境溫度下攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋並用水和鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化，用0-50%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 793.1(M+H)+。
實例108C
(2R)-乙基2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-環丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例108B(0.991g)、實例73D(1g)和Pd(amphos)Cl2(雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)，0.133g)的混合物中添加磷酸鉀(0.797g)在四氫呋喃(25mL)和水(5mL)中的混合物。將混合物用氮氣吹掃10分鐘，在環境溫度下攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋並用水和鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化，用0-66%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1384.5(M+H)+。
實例108D
(2R)-乙基2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-環丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將在冰浴中冷卻的在CH2Cl2(10mL)中的實例108C(1.39g)用在四氫呋喃(1.306mL)中的1M四丁基氟化銨處理10分鐘。將混合物直接載入到矽膠柱上並用0-70%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1270.4(M+H)+。
實例108E
乙基(7R,16R,21S)-16-{[雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-19-氯-1-環丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例108D(1.15g)在N,N-二甲基甲醯胺(80mL)中的混合物中添加碳酸銫(1.475g)。將混合物在環境溫度下攪拌2天，用乙酸乙酯稀釋並用水和鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化，用0-66%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1097.5(M+H)+。
實例108F
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-1-環丙基-16-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例108E(0.82g)在CH2Cl2(4mL)和甲醇(4mL)中的混合物中添加甲酸(3.67mL)。將混合物在環境溫度下攪拌10分鐘，用乙酸乙酯稀釋並用水和鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化，用0-70%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 795.4(M+H)+。
實例108G
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-1-環丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例108F(267mg)在CH2Cl2(4mL)中的混合物中添加三乙基胺(0.140mL)和對-甲苯磺醯氯(128mg)。將混合物在環境溫度下攪拌22小時，並直接載入至60g矽膠盒上，用0-70%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 949.4(M+H)+。
實例108H
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-1-環丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例108G(280mg)在N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中的混合物中添加1-甲基哌(1.079mL)。在40℃，將混合物在環境溫度下攪拌24小時， 用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。將有機層將Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 877.2(M+H)+。
實例108I
(7R,16R,21S)-19-氯-1-環丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將在四氫呋喃(5mL)中的實例108H(280mg)在冰浴中冷卻20分鐘，並添加1M水性LiOH(5.74mL)和甲醇(5mL)的冷卻混合物。將混合物在環境溫度下攪拌2.5天，並將反應混合物用乙酸(0.913mL)猝滅。將所得混合物濃縮。將殘餘物藉由RP HPLC(在Gilsom PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)用在0.1%三氟乙酸水溶液中的30%-45%乙腈洗脫)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.70(s,br,1H),9.42(s,br,1H),8.88(d,1H),8.63(s,1H),7.59-7.44(m,3H),7.34(d,1H),7.24(d,1H),7.16(d,1H),7.06(t,1H),6.91(d,1H),6.84(dd,1H),6.11(dd,1H),5.70(d,1H),5.17(q,2H),4.61(d,1H),4.50(d,1H),4.42(dd,1H),3.83(dd,1H),3.77(s,3H),3.17-2.70(m,10H),2.12(s,3H),1.75(tt,1H),0.99(ttd,2H),0.85-0.75(m,1H),0.75-0.64(m,1H)。MS(APCI)m/z 850.3(M+H)+。
實例109
(7S,16R,21S)-19-氯-1-環丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在實例108H的合成和純化過程中分離出標題化合物，為次要產物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.48(s,1H),8.85(d,1H),8.55(s,1H),7.60(d,1H),7.50(dd,1H),7.46-7.41(m,1H),7.15-7.10(m,2H),7.05-6.98(m,2H),6.91(d,1H),6.77(dd,1H),5.87(d,1H),5.74(dd,1H),5.26-5.11(m,2H),4.89(m,1H),4.28(dd,1H),4.20(dd,1H),3.74(s,3H),3.42-3.33(m,3H),3.24-2.76(m,10H),2.33(s,3H),1.77-1.68(m,1H),0.97(dddd,2H),0.82-0.72(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。MS(APCI)m/z 850.3(M+H)+。
實例110
(7R,16R,21R)-23-氯-1-環丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在實例108H的合成和純化過程中分離出標題化合物，為次要產物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 13.21(s,br,1H),9.47(s,br,1H),8.83(d,1H),8.50(s,1H),7.62(d,1H),7.50(dd,1H),7.44(ddd,1H),7.21(d,1H),7.13(d,1H),7.02(td,1H),6.95(d,1H),6.85(d,1H),6.78(dd,1H),6.03(d,1H),5.70(dd,1H),5.17(q,4H),4.43(d,1H),4.10(dd,1H),3.74(s,3H),3.43(m,2H),3.28(m,2H),3.08(m,2H),2.91(m,2H),2.80(s,3H),2.58-2.52(m,2H),2.30(s,3H),1.88(tt,1H),0.99(tdd,2H),0.83-0.66(m,2H)。LC/MS(APCI)m/z 850.6(M+H)+。
實例111
(7R,16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例111A
(R)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)丙基4-甲基苯磺酸鹽
向實例73B(411mg)和4-溴-2-氯苯酚(202mg)在四氫呋喃(7.5mL)中的混合物中添加三苯基膦(393mg)和偶氮二甲酸二三級丁酯(345mg)，並將該反應混合物溫熱至45℃持續3小時。將該反應混合物冷卻、用乙酸乙酯稀釋、過濾並濃縮。將殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(5-90%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.72-7.63(m 3H),7.41-7.35(m,3H),7.31-7.08(m,9H),7.00(d,1H),6.90-6.78(m,4H),4.86-4.76(m,1H),4.33-4.23(m,2H),3.76-3.69(m,6H),3.23-3.13(m,2H),2.37(s,3H)。
實例111B
(R)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)丙基4-甲基苯磺酸鹽
向含有實例111A(324mg)、乙酸鉀(86mg、在100℃在真空下加熱至少一小時)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(17.92mg)、和雙(頻哪醇)二硼(134mg)的小瓶中添加2-甲基四氫呋喃(2.2mL)。將混合物用氮氣吹掃並在90℃加熱過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾、並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(5-90%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二 甲亞碸-d 6)δ ppm 7.69(d,2H),7.58(d,1H),7.46(dd,1H),7.36(d,2H),7.29-7.08(m,9H),7.01(d,1H),6.87-6.76(m,4H),4.92-4.81(m,1H),4.35-4.23(m,2H),3.77-3.66(m,6H),3.25-3.14(m,2H),2.35(s,3H),1.29(s,12H)。
實例111C
(R)-乙基2-((5-(4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將含有實例111B(197mg)、實例68C(163mg)、碳酸銫(188mg)和雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(13.65mg)的小瓶抽真空並用氮氣回填幾次。向該小瓶中添加脫氣的四氫呋喃(1.5mL)和水(385μL)，並將該反應混合物在室溫攪拌過夜。添加1-吡咯啶二硫代羧酸銨鹽(3.2mg)，並將該反應混合物攪拌30分鐘。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋並經矽藻土過濾。添加鹽水和水，並將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(5%-65%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1423.8(M+H)+。
實例111D
(R)-乙基2-((5-(4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例111C(230mg)在四氫呋喃(1.6mL)中的混合物中添加四丁基氟化銨(162μL，1M在四氫呋喃中)並攪拌該反應混合物。20分鐘後，將反應混合物用飽和水性氯化銨猝滅並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(15-75%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1311.6(M+H)+。
實例111E
乙基(7R,16S)-16-{[雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例111D(176mg)和碳酸銫(219mg)在N,N-二甲基甲醯胺(13.4mL)中的混合物在室溫攪拌22小時。將該反應混合物轉移至具有水和乙酸乙酯的分液漏斗。將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(10%-75%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1137.4(M+H)+。
實例111F
乙基(7R,16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例111E(119mg)在二氯甲烷(530μL)和甲醇(530μL)中的混合物中添加甲酸(520μL)，並攪拌反應混合物。30分鐘後，將該反應混合物緩慢地用飽和水性碳酸氫鈉猝滅並用乙酸乙酯萃取三次。藉由無水硫酸鈉乾燥合併的有機萃取物，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(15-90%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 835.2(M+H)+。
實例111G
乙基(7R,16S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例111F(77mg)和三乙基胺(64μL)在二氯甲烷(900μL)中的混合物中添加對-甲苯磺醯氯(52.7mg)，並攪拌該反應混合物。4小時後，將該反應混合物用二氯甲烷和水稀釋。將水層用二氯甲烷萃取三次，並將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(10%-75%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 989.4(M+H)+。
實例111H
乙基(7R,16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例111G(84mg)和1-甲基哌(255μL)在N,N-二甲基甲醯胺(280μL)中的混合物在40℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻，吸收進二甲亞碸(600μL)中，並使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-80%，經30分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)藉由Gilson PLC 2020上的RP-HPLC純化以在凍乾後提供標題化合物。MS(ESI)m/z 917.3(M+H)+。
實例111I
(7R,16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在0℃，向實例111H(36mg)在四氫呋喃(440μL)和甲醇(440μL)中的混合物中添加氫氧化鋰(18.8mg)在水(440μL)中的混合物，並使反應混合物在0℃靜置過夜。將反應混合物用三氟乙酸(73μL)猝滅，吸收進二甲亞碸中，並使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-65%，經30分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)藉由Gilson PLC 2020上的RP-HPLC純化以在凍乾後提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.82(d,1H),8.61(s,1H),7.64(d,1H),7.53(d,1H),7.49(dd,1H),7.46-7.40(m,1H),7.37-7.29(m,2H),7.24-7.08(m,4H),7.06-6.97(m,1H),6.80(d,1H),6.74-6.66(m,2H),6.14(d,1H),5.99(dd,1H),5.20-5.06(m,3H),4.35(d,1H),3.72(s,3H),3.52-3.00(m,9H),2.99-2.83(m,4H),2.79(s,3H),2.72-2.54(m,2H)。
實例112
(7R,16R)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例112A
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例49C(283mg)、實例68B(465mg)和碳酸銫(844mg)在無水三級-丁醇(10mL)中的混合物加熱至70℃持續5小時，接著在室溫攪拌。將溶劑在真空中還原，添加水，並將該混合物用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。將獲得的殘餘物藉由矽膠快速層析法(40g Grace Reveleris®柱，用2%-75%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 829.2(M+H)+。
實例112B
(R)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸鹽
使用實例73A和實例73B中所述條件，並用(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽開始，以如其鏡像異構物實例73B相同的方式製備標題化合物。
實例112C
(S)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)丙基4-甲基苯磺酸鹽
在氬氣下，混合實例112B(100mg)、4-溴-2-氯苯酚(45.4mg)和三苯基膦(71.7mg)。添加四氫呋喃(6mL)，接著添加三甲基胺(25μL)和偶氮二甲酸二三級丁酯(63.0mg)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑並將殘餘物藉由矽膠快速層析法(4g二氧化矽RediSep® Rf Gold Teledyne Isco柱，用在環己烷中的0-30%乙酸乙酯洗脫)純化以提供標題化合物，將其直接用於下一步驟。
實例112D
(R)-1-(3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)丙基)-4-甲基哌
將實例112C(121.8mg，60%純度)、1-甲基哌(92μL)和三乙基胺(69μL)在N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中的混合物加熱至80℃過夜。添加水，並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。將獲得的殘餘物藉由矽膠快速層析法(4g二氧化矽RediSep® Rf Gold Teledyne Isco柱，用在二氯甲烷中的0-30%甲醇洗脫)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 365.2([M-DMTrt]+H)+。
實例112E
(R)-1-(3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)丙基)-4-甲基哌
將實例112D(204mg)、乙酸鉀(60.1mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(12.5mgl)和雙(頻哪醇)二硼(86mg)添加至反應小瓶。用氬氣使混合物脫氣。添加2-甲基四氫呋喃(3mL)並將反應混合物在90℃加熱12小時。將溶劑在真空中除去並將粗材料藉由矽膠快速層析法(4g二氧化矽RediSep® Rf Gold Teledyne Isco柱，用在二氯甲烷中的0-40%甲醇洗脫)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 411.4([M-DMTr]+2H)+。
實例112F
(R)-乙基2-((5-(4-(((S)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯苯基)-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例112A(150mg)、實例112E(161mg)、碳酸銫(177.0mg)和雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(12.8mg)的混合物在氬氣下攪拌。將四氫呋喃(4mL)和水(1mL)的混合物脫氣並添加。在室溫下攪拌48小時後，添加水並將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物不經進一步純化用於下一步驟中。MS(ESI)m/z 1033.3([M-DMTr]+H)+。
實例112G
(R)-乙基3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-(3-氯-4-(((S)-1-羥基-3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-2-基)氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
將甲酸(920mg)添加至實例112F(267mg)在二氯甲烷/甲醇(2.5mL/2.5mL)中的混合物中並將該反應混合物在室溫攪拌過夜。使用飽和水性NaHCO3在冰冷卻下將pH調節至9。用二氯甲烷萃取三次後，將合併的有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。將獲得的殘餘物藉由矽膠快速層析法(4g二氧化矽RediSep® Rf Gold Teledyne Isco，用在二氯甲烷中的0-30%甲醇洗脫)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1033.3(M+H)+。
實例112H
(R)-乙基2-((5-(3-氯-4-(((S)-1-羥基-3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-2-基)氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將四丁基氟化銨(0.371mL，1M混合物在四氫呋喃中)添加至實例112G(128mg)在四氫呋喃(5mL)中的混合物中。在室溫攪拌1小時後，添加水性氯化銨混合物(10%)並將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的萃取物用水洗滌，經MgSO4乾燥並過濾。將溶劑在真空中還原。將獲得的殘餘物藉由矽膠快速層析法(4g二氧化矽RediSep® Rf Gold Teledyne Isco柱，用在二氯甲烷中的0-30%甲醇洗脫)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 919.3(M+H)+。
實例112I
乙基(7R,16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在氬氣氛下，將實例112H(57.0mg)和三苯基膦(48.8mg)在微波小瓶中混合。添加乾燥並脫氣的四氫呋喃(4mL)。一次性添加偶氮二甲酸二三級丁酯(32.0mg)。在室溫攪拌過夜後，添加水並將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的萃取物經MgSO4乾燥並過濾。將溶劑在真空中還原。向該殘餘物中添加二氯甲烷，並濾出沈澱。將有機層在真空中還原並將粗材料藉由矽膠快速層析法(4g Silica RediSep® Rf Gold Teledyne Isco柱，用1%-100%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫，並且然後用100%甲醇洗脫)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 901.3(M+H)+。
實例112J
(7R,16R)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將LiOH(17.0mg)添加至實例112I(32mg)在甲醇/四氫呋喃/水(0.4mL/0.4mL/0.4mL)中的混合物中。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑在真空中還原。將殘餘物溶於四氫呋喃/水(1.0mL/0.5mL)並隨後添加LiOH(17.0mg)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑在真空中除去。通過HPLC(沃特斯X-Bridge C18 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+0.1%三氟乙酸水溶液+0.1%三氟乙酸)純化提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 13.28(s,1H),9.37(bs,1H),8.87(d,1H),8.56(s,1H),7.65(m,1H),7.60-7.55(m,3H),7.51(m,1H),7.45(m,1H),7.31-7.26(m,3H),7.17-7.13(m,2H),7.04(m,1H),6.86(m,1H),6.76(m,1H),6.27(s,1H),5.88(bs,1H),5.20-5.15(m,2H),5.07(bs,1H),4.30(m,1H),4.14(m,1H),3.75(s,3H),3.40-3.30(m,7H),3.20-3.10(m,3H),2.88(m,2H),2.81(s,3H)。MS(ESI)m/z 874.4(M+H)+。
實例113
(7R,16R,21S)-19-氯-16-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用4,4-二氟哌啶取代1-[2-(甲基磺醯基)乙基]哌，如實例82A和實例82B中所述製備標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.89(d,J=5.1Hz,1H),8.76(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.47(ddd,J=9.0,7.4,1.8Hz,1H),7.25-7.13(m,6H),7.06(td,J=7.4,1.0Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=9.0 Hz,1H),6.87(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),6.18(dd,J=5.1,3.2Hz,1H),5.74(d,J=2.8Hz,1H),5.25-5.10(m,2H),5.00(s,1H),4.46-4.30(m,2H),3.85(dd,J=17.1,5.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.16-3.70(m,4H),.2.98(d,J=16.0Hz,1H),2.46-2.26(m,6H),2.24(s,3H)。MS(ESI)m/z 924.3(M+H)+。
實例114
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-({甲基[2-(啉-4-基)乙基]胺基}甲基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用N-甲基-2-啉代乙胺取代1-[2-(甲基磺醯基)乙基]哌，如實例82A和實例82B中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.89(d,J=5.1Hz,1H),8.75(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.47(td,J=7.9,1.8Hz,1H),7.23-7.10(m,6H),7.06(t,J=7.5Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),6.86(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),6.16(dd,J=5.2,3.2Hz,1H),5.72(d,J=2.8Hz,1H),5.17(q,J=15.0Hz,2H),4.91(d,J=7.0Hz,1H),4.48-4.24(m,3H),3.93-3.81(m,1H),3.76(s,3H),3.30-2.90(m,14H)2.69(s,3H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z 947.0(M+H)+。
實例115
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌-1-基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用(2R,6S)-1,2,6-三甲基哌取代1-[2-(甲基磺醯基)乙基]哌，如實例82A和實例82B中所述製備標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.89(d,J=5.1Hz,1H),8.75(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.24-7.13(m,6H),7.06(td,J=7.5,1.0Hz,1H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.91(d,J=9.0Hz,1H),6.83(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),6.15(dd,J=5,3,3.0Hz,1H),5.67(d,J=2.8Hz,1H),5.26-5.08(m,2H),4.58(q,J=6.5Hz,1H),4.47(d,J=12.9Hz,1H),4.37(dd,J=13.2,8.5Hz,1H),3.87(dd,J=16.9,5.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.72-3.26(m,4H),3.16(d,J=12.7Hz,1H),2.95-2.85(m,2H),2.82(s,3H),2.76-2.66(m,2H),2.23(s,3H),1.27(d,J=6.3Hz,3H),1.21(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z 931.2(M+H)+。
實例116
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例116A
噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
將2-胺基-3-氰基噻吩(50g)在甲酸(100mL)和H2SO4(22mL)中的混合物在密封管中在100℃加熱2小時。將混合物冷卻至20℃並用水(1L)稀釋。將所得的沈澱藉由過濾收集、用水(2×1L)洗滌兩次，並在減壓下乾燥，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.16(br.s.,1H),8.09(s,1H),7.54(d,1H),7.35(d,1H)。
實例116B
5,6-二碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
伴隨攪拌，向冰冷4-頸2L燒瓶(裝有機械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶/JKEM)中添加乙酸(312mL)、硫酸(9.37mL)和水(63mL)。 按順序地添加實例116A(50g)、高碘酸(37.4g)和碘(75g)，並且混合物變得輕微吸熱。將冰桶除去，並添加加熱套。將該反應混合物升至60℃並攪拌1小時。中途，使溫度上升到68℃-69℃。除去加熱套並在沒有外部加熱的情況下將溫度維持在70℃。將該反應混合物用冰浴冷卻至室溫。過濾所得懸浮液，並用5：1乙酸：水(三次)和醚(五次)洗滌以提供標題化合物。
實例116C
4-氯-5,6-二碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶
向250mL燒瓶(配備有磁力攪拌、加熱套、溫度探頭和通向氮氣鼓泡器的回流冷凝器)中裝入三氯氧化磷(57.3mL)和N,N-二甲基苯胺(17.64mL)。經5分鐘向混合物中添加實例116B(56.22g)。將所得懸浮液在105℃加熱30分鐘。冷卻後，將所得材料破碎並轉移至具有庚烷的漏斗。將材料用庚烷洗滌以除去大部分三氯氧化磷。將材料緩慢地鏟到快速攪拌的冰水(600mL)中並攪拌30分鐘。將材料藉由過濾收集、用水和醚(200mL)洗滌、並乾燥，以提供標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
實例116D
4-氯-5-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶
伴隨磁力攪拌在氮氣下向500mL 3-頸夾套燒瓶中裝入實例116C(23g)和四氫呋喃(200mL)。使用設置為-17℃的Huber冷凍器將所得懸浮液冷卻至-16℃。經40分鐘向混合物中滴加三級-丁基氯化鎂(40.8mL，2M於醚中)，保持溫度在-15℃和-16℃之間。將溫度緩慢地升至0℃並攪拌30分鐘。將 該反應混合物冷卻至-20℃並經35分鐘藉由非常緩慢滴加(最初約1滴/分鐘)水(23mL)進行猝滅，維持溫度在約-20℃、並且然後經1小時緩慢地溫熱至環境溫度。停止攪拌並從剩餘的殘餘物中傾倒出上清液。向殘餘物中添加四氫呋喃(200mL)。將混合物短暫攪拌，並且靜置後，從剩餘的殘餘物中傾倒出上清液。將其重複兩次。將合併的有機物濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法(用等度亞甲基氯洗脫)純化。將標題化合物從最少量的熱庚烷中沈澱。
實例116E
4-氯-5-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向實例116D(5g)、(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)硼酸(6.07g)和碳酸銫(10.99g)在脫氣的甲苯(50.0mL)和水(12.5mL)中的懸浮液裡添加雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(597mg)。將混合物加熱至100℃過夜。冷卻至室溫後，將混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋。將有機層用水和鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，用0-20%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 8.88(s,1H),7.35(s,1H),6.70(s,2H),3.85(s,3H),1.99(s,6H)。MS(ESI)m/z 305.1(M+H)+。
實例116F
4-氯-6-碘-5-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向二異丙基胺(4.15mL)在四氫呋喃(50mL)中的混合物(冷卻至-78℃)裡滴加正丁基鋰(9.71mL，2.5M於己烷中)。將混合物攪拌1分鐘，然後將實例116E(3.7g)作為四氫呋喃(50mL)中的混合物進行添加。將所得混合物在-78℃攪拌15分鐘。一次性添加碘(6.16g)並將混合物溫熱至室溫。將該反應混合物用飽和水性氯化銨混合物(100mL)猝滅並用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。將合併的有機層用硫代硫酸鈉混合物和鹽水按順序地洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由矽膠柱快速層析法(用0-20%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫)純化提供粗產物，將其用庚烷研磨，以獲得標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 8.82(s,1H),6.72(s,2H),3.87(s,3H),1.94(s,6H)。MS(ESI)m/z 431.1(M+H)+。
實例116G
4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向實例116F(3.3g)、(4-氟苯基)硼酸(2.144g)二-三級-丁基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(0.179g)和磷酸三鉀(3.25g)在脫氣四氫呋喃(60mL)和水(15mL)中的混合物裡添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.175g)。將混合物加熱至60℃過夜。冷卻至室溫後，將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋。將有機層用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱快速層析法(用0-20%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫)純化，以給出粗產物，將其用庚烷研磨，以獲得標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 8.84(s,1H),7.31-7.23(m,2H),7.02-6.93(m,2H),6.65(d,2H),3.83(s,3H),1.92(d,6H)。MS(ESI)m/z 399.1(M+H)+。
實例116H
4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向實例116G(2.13g)在乙腈(50mL)中的懸浮液添加N-氯代琥珀醯亞胺(2.85g)。將混合物加熱回流1小時。將混合物在真空下濃縮並將殘餘物重新溶於乙酸乙酯(50mL)。將混合物用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上進行，用0-10%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.89(s,1H),7.28-7.18(m,2H),7.08-6.97(m,2H),3.96(s,3H),2.02(s,6H)。MS(ESI)m/z 469.1(M+H)+。
實例116I
2,6-二氯-4-(4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基苯酚
向在1,2-二氯乙烷(200mL)中的實例116H(5g)裡添加三氯化鋁(4.28g)、並將混合物加熱至68℃持續6小時並冷卻至室溫。添加飽和水性NaHCO3(3mL)並將混合物攪拌2分鐘。添加飽和水性NH4Cl(15mL)。將混合物用乙酸乙酯稀釋，並將各層分離。將水層用乙酸乙酯萃取一次。將有機層合併並用水和鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 10.10(br s,1H),9.00(s,1H),7.35(m,2H),7.28(m,2H),1.96(s,6H)。MS(ESI)m/z 452.9(M-H)-。
實例116J
(R)-3-(烯丙氧基)丙烷-1,2-二醇
向具有(S)-4-((烯丙氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(7.08g)的250mL圓底燒瓶中添加甲醇(100mL)和對-甲苯磺酸一水合物(0.782g)。將混合物加熱至50℃持續18小時、並在60℃持續4小時。將混合物冷卻至室溫、並添加碳酸鉀(1.704g)和MgSO4(5g)。將材料過濾並用乙酸乙酯洗滌。將混合物濃縮，並將殘餘物在矽膠上、使用在庚烷中的20%-80%乙酸乙酯庚烷溶液作為洗脫液進行層析分離，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 5.87(tdd,1H),5.25(dd,1H),5.13(dd,1H),4.62(d,1H),4.46(t,1H),3.94(ddd,2H),3.58(m,1H),3.39(m,1H),3.30(m,3H)。
實例116K
(S)-1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-醇
向實例116J(2.25g)和4,4'-(氯(苯基)亞甲基)雙(甲氧基苯)(DMTrCl)(6.06g)在二氯甲烷(68.1mL)中的混合物(冷卻至0℃)裡添加N,N-二異丙基乙基胺(3.27mL)。使混合物溫熱至室溫並攪拌30分鐘。將該反應混合物用飽和水性氯化銨混合物(50mL)猝滅。將有機層用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上進行，用0-50%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.45-7.40(m,2H),7.35-7.24(m,6H),7.24-7.17(m,1H),6.86-6.77(m,4H),5.95-5.79(m,1H),5.24(dq,1H),5.17 (dq,1H),4.00(dt,2H),3.98-3.91(m,1H),3.78(s,6H),3.55(dd,1H),3.49(dd,1H)3.24-3.16(m,2H),2.40(bs,1H)。MS(ESI)m/z 457.1(M+Na)+。
實例116L
(R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
將三苯基膦(1.561g)、實例116I(1.5g)、和實例116K(1.580g)吸收進18mL四氫呋喃中，並添加二-三級-丁基偶氮二甲酸酯(1.370g)並將該反應攪拌過夜。將材料過濾出並用1：1醚/乙酸乙酯沖洗，並將有機物濃縮。將粗材料在矽膠上、使用在庚烷中的1%-40%乙酸乙酯庚烷溶液作為洗脫液進行層析分離，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 891.1(M+Na)+。
實例116M
(R)-乙基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例116L(2.79g)、實例68B(2.072g)和碳酸銫(2.089g)的混合物中添加三級-丁醇(30mL)。將懸浮液加熱至65℃過夜。冷卻至室溫後，將混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(50mL)和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，用0-75%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(d,1H),8.54(s,1H),7.69(dd,1H),7.50(d,1H),7.50-7.37(m,3H),7.36-7.25(m,4H),7.28-7.10(m,5H),7.12-7.01(m,2H),6.89-6.78(m,2H),6.82-6.71(m,4H),6.72-6.59(m,2H),6.47(d,1H),5.73(ddt,1H),5.62(t,1H),5.15(s,2H),5.14-5.05(dq,1H),5.03(dq,1H),4.62(p,1H),4.13-3.94(m,2H),3.87(s,3H),3.90-3.82(m,2H),3.82-3.77(dd,1H),3.76(s,6H),3.53(qd,2H),2.94(dd,1H),2.65(dd,1H),2.22(s,3H),1.96(s,3H),1.08(t,3H),0.93(s,9H),0.11(s,3H),0.10(s,3H)。MS(ESI)m/z 1395.3(M+Na)+。
實例116N
(R)-乙基2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羥基丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例116M(1.51g)在二氯甲烷(5.5mL)和冷卻至0℃的甲醇(5.50mL)中的混合物中添加甲酸(5.5mL)。將混合物在0℃攪拌15分鐘。將混合物用水(5mL)稀釋，並緩慢添加碳酸氫鈉直至達到pH 7-8。將混合物 用二氯甲烷(3 x 10mL)萃取並將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空下濃縮以給出粗標題化合物。該粗材料不需進行另外的純化即可用於下一步驟。LC/MS(ESI)m/z 1070.4(M+H)+。
實例116O
(R)-乙基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例116N(1.177g)和對-甲苯磺醯氯(0.252g)在二氯甲烷(11mL)中的混合物中添加三乙基胺(0.460mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。添加另外的對-甲苯磺醯氯(0.252g)和三乙基胺(0.460mL)，並將混合物攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，用0-60%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 8.84(d,1H),8.55(s,1H),7.77-7.73(m,2H),7.71(dd,1H),7.51(d,1H),7.47-7.43(m,1H),7.33-7.26(m,5H),7.26-7.21(m,2H),7.11-6.98(m,4H),6.69(d,1H),6.63(dd,1H),6.45(d,1H),5.80-5.63(m,2H),5.22-5.16(m,2H),5.13(dq,1H),5.08(dq,1H),4.61(p,1H),4.41(dd,1H),4.35(dd,1H),4.14-3.99(m,2H),3.88(s,3H),3.87-3.81(m,2H),3.72-3.65(m,2H),2.97(dd,1H), 2.64(dd,1H),2.42(s,3H),2.18(s,3H),1.93(s,3H),1.11(t,3H),0.93(s,9H),0.11(s,3H),0.10(s,3H)。MS(ESI)m/z 1223.2(M+H)+。
實例116P
(R)-乙基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例116O(1.26g)在四氫呋喃(10.29mL)中的混合物中添加四丁基氟化銨(1.0M在四氫呋喃中，1.029mL)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後用飽和氯化銨(10mL)猝滅。將混合物用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮以給出粗標題化合物。該粗材料不需進行另外的純化即可用於下一步驟。LC/MS(ESI)m/z 1112.5(M+H)+。
實例116Q
乙基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯 基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例116P(1.14g)在N,N-二甲基甲醯胺(103.00mL)中的混合物中添加碳酸銫(1.68g)。將混合物在室溫下攪拌90分鐘。將反應混合物倒入水(500mL)中並用乙酸乙酯萃取(3 x 250mL)。將合併的有機層反復用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，用0-80%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.90(d,1H),8.62(s,1H),7.70(dd,1H),7.59(d,1H),7.45(ddd,1H),7.13-6.99(m,4H),6.97-6.88(m,2H),6.71(d,2H),6.14(dd,1H),6.05-5.86(m,2H),5.34(dq,1H),5.29-5.09(m,4H),4.58(dd,1H),4.35-4.24(m,1H),4.24-3.97(m,4H),3.96-3.77(m,2H),3.88(s,3H),3.51(dd,1H),3.15(dd,1H),2.22(s,3H),1.90(s,3H),1.08(t,3H)。MS(ESI)m/z 935.3(M+H)+。
實例116R
乙基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例116Q(757mg)在脫氣的四氫呋喃(9mL)和脫氣的甲醇(6mL)中的混合物中添加四(三苯基膦)鈀(0)(93mg)，接著添加1,3-二甲 基巴比妥酸(315mg)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。向該混合物中添加吡咯啶二硫代胺基甲酸銨(200mg)並將懸浮液攪拌30分鐘。將混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋並且通過矽藻土過濾。將濾液在真空下濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，用0-100%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.91(d,1H),8.62(s,1H),7.70(dd,1H),7.61(d,1H),7.45(ddd,1H),7.12-6.99(m,4H),6.99-6.90(m,2H),6.71(d,2H),6.06(dd,1H),5.98(t,1H),5.28-5.21(m,1H),5.17(dd,2H),4.59(dd,1H),4.26-4.19(m,1H),4.19-4.01(m,3H),4.00-3.90(m,1H),3.88(s,3H),3.40(dd,1H),3.22(dd,1H),2.35-2.29(m,1H),2.28(s,3H),1.86(s,3H),1.12(t,3H)。MS(ESI)m/z 897.4(M+H)+。
實例116S
乙基(7R,16S)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例116R(700mg)在二氯甲烷(8mL)並冷卻至0℃的混合物中添加對-甲苯磺醯氯(223mg)，接著添加1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(175mg)。將混合物在0℃攪拌15分鐘。將反應混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，用飽和水性氯化銨混合物(20mL)和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在 真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，用0-100%乙酸乙酯庚烷溶液洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.90(d,1H),8.61(s,1H),7.87(d,2H),7.70(dd,1H),7.60(d,1H),7.48-7.41(m,1H),7.38(d,2H),7.12-6.97(m,5H),6.94(t,2H),6.75-6.65(m,2H),6.05(dd,1H),5.91(d,1H),5.23-5.12(m,3H),4.55-4.34(m,1H),4.24-3.98(m,1H),3.88(s,3H),3.41(dd,1H),3.18(dd,1H),2.47(s,3H),2.25(s,3H),1.83(s,3H),1.10(t,3H)。MS(ESI)m/z 1053.3(M+H)+。
實例116T
乙基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例116S(61mg)在N,N-二甲基甲醯胺(193μL)中的混合物中添加1-甲基哌(194μL)。將混合物加熱至40℃並攪拌24小時。冷卻至室溫後，將反應混合物藉由添加乙酸(100μL)來猝滅並進一步用甲醇(2mL)稀釋。將混合物藉由反相HPLC(在Gilson PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(10%-80%，經45分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液))純化，以在凍乾後給出標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.92(d,1H),8.75(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.24-7.11(m,5H),7.05(t,1H),6.93(d,1H),6.85(dd,1H),6.28(dd,1H),5.73(d,1H),5.20(d,1H),5.13(d,1H), 4.99-4.88(m,1H),4.48(dd,1H),4.39(d,1H),3.99(dq,1H),3.90(dq,1H),3.76(s,3H),3.40(bs,4H),3.23(bs,2H),3.15-2.93(m,5H),2.88(qd,2H),2.80(s,3H),2.01(s,3H),1.97(s,3H),0.90(t,3H)。MS(ESI)m/z 979.3(M+H)+。
實例116U
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例116T(46mg)在甲醇(529μL)和四氫呋喃(529μL)中的混合物中添加氫氧化鋰(13.68mg)水溶液(529μL)。將混合物在室溫下攪拌2.5小時。添加另外的氫氧化鋰(13.68mg)並將混合物攪拌過夜。藉由另外的乙酸(90μL)猝滅反應混合物，並進一步用甲醇(2mL)稀釋。將混合物藉由反相HPLC(在Gilson PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-85%，經45分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液))純化。合併含有產物的級分並凍乾。將粗材料藉由反相HPLC(在Gilson PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-75%，經45分鐘，用含有10mM乙酸銨的乙腈水溶液))進一步純化，以在凍乾後給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.80(d,1H),8.69(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.39(ddd,1H),7.18-7.02(m,5H),6.98(td,1H),6.84(d,1H),6.48(s,1H),6.20(dd,1H),5.73(d,1H),5.14(d,1H),5.07(d,1H),4.81(p,1H),4.39(d,2H),3.69(s,3H),3.61(d,1H),3.57(d,1H), 2.94(d,1H),2.90(d,1H),2.70-2.61(m,2H),2.61-2.43(m,6H),2.29(s,3H),1.93(s,3H),1.89(s,3H)。MS(ESI)m/z 951.1(M+H)+。
實例117
(7S,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在實例116U的合成和分離過程中分離出標題化合物，為次要產物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),8.77(s,1H),7.58-7.50(m,2H),7.46(ddd,1H),7.24-7.09(m,5H),7.04(td,1H),6.93(d,1H),6.68(dd,1H),6.42(dd,1H),5.92(d,1H),5.24-5.12(m,3H),4.29-4.20(m,2H),3.76(s,3H),3.19(dd,2H),3.15-3.01(m,4H),2.99-2.83(m,2H),2.80(s,3H),2.04(s,3H),1.83(s,3H)。MS(ESI)m/z 951.1(M+H)+。
實例118
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌-1-基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用1-(2,2,2-三氟乙基)哌取代1-[2-(甲基磺醯基)乙基]哌，如實例82A和實例82B中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.77(s,1H),8.90(d,J=5.1Hz,1H),8.76(s,1H),7.57-7.52(m,2H),7.50-7.44(m,1H),7.25-7.12(m,6H),7.06(t,J=7.5Hz,1H),7.00-6.91(m,2H),6.86(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),6.19(dd,J=5.1,3.3Hz,1H),5.75(d,J=2.8Hz,1H),5.26-5.00(m,3H),4.44-4.28(m,2H),3.77(s,3H),3.56-2.71(m,14H),2.23(s,3H)。MS(ESI)m/z 971.2(M+H)+。
實例119
(7R,16R,21S)-16-{[雙(2-甲氧基乙基)胺基]甲基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用雙(2-甲氧基乙基)胺取代1-[2-(甲基磺醯基)乙基]哌，如實例82A和實例82B中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.62(s,1H),8.89(d,J=5.1Hz,1H),8.76(s,1H),7.60-7.41(m,3H),7.24-7.11(m,6H),7.06(td,J=7.5,1.0Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),6.84(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),6.20(dd,J=5.1,3.3Hz,1H),5.77(d,J=2.8Hz,1H),5.29-5.09(m,3H),4.51-4.29(m,2H),3.83(dd,J=17.2,5.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.59-3.40(m,10H)3.29(s,6H),3.06-2.96(m,1H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z 936.2(M+H)+。
實例120
(7R,16R,21S)-23-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例120A
6-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶
將實例116A(60g)在POCl3(491mL)中的攪拌混合物加熱至回流6小時。在減壓下濃縮混合物以給出殘餘物，將該殘餘物添加至飽和水性NaHCO3(1.5L)並用CH2Cl2(3 x 1.5L)萃取。將合併的有機相用鹽水(2L)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.82(s,1H),7.49(s,1H)。
實例120B
5-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶
在-78℃，向實例120A(28g)在無水四氫呋喃(800mL)中的攪拌混合物中滴加二異丙基醯胺鋰(2M在四氫呋喃中，76mL)的混合物。將混合物在-78℃攪拌1小時。緩慢滴加四氫呋喃(150mL)和水(45mL)的混合物。將混合物溫熱至0℃並倒進水(1.5L)中。將混合物用CH2Cl2(3 x 1L)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥、過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(用石油醚：乙酸乙酯=100：1至20：1洗脫)純化以提供粗產物，將該粗產物與石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯=10：1：1(500mL)的混合物一起研磨並過濾。將材料在減壓下乾燥以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.89(s,1H),7.67(s,1H)。
實例120C
(R)-乙基2-((5-溴-6-環丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
用實例120B代替實例108A，如實例108B所述製備標題化合物。MS(APCI)m/z 753.1(M+H)+。
實例120D
(2R)-乙基2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-環丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
用實例120C代替實例108B，如實例108C所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1345.6(M+H)+。
實例120E
(2R)-乙基2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-環丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
用實例120D代替實例108C，如實例108D所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1229.6(M+H)+。
實例120F
乙基(7R,16R,21S)-16-{[雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例120E代替實例108D，如實例108E所述製備標題化合物。
實例120G
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-16-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例120F代替實例108E，如實例108F所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 755.4(M+H)+。
實例120H
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例120G代替實例108F，如實例108G所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 909.3(M+H)+。
實例120I
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例120H代替實例108G，如實例108H所述製備標題化合物。
實例120J
(7R,16R,21S)-23-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例120I代替實例108H，如實例108I所述製備標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.41(s,1H),8.81(d,1H),8.59(s,1H),7.63(s,1H),7.59(d,1H),7.50(dd,1H),7.44(td,1H),7.20(d,1H),7.12(d,1H),7.02(t,1H),6.94(d,1H),6.83(d,1H),6.76(dd,1H),6.05(d,1H),5.68(dd,1H),5.27-5.07(m,3H),4.39(d,1H),4.09(dd,1H),3.73(s,3H),3.55-3.42(m,1H),3.30-3.16(m,1H),3.08(s,2H),2.89(s,2H),2.79(s,3H),2.66-2.52(m,2H),2.31(s,3H)。MS(ESI)m/z 809.4(M+H)+。
實例121
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例121A
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
在0℃，向實例68A(2g)在四氫呋喃(34.6mL)中的溶液中添加四丁基氟化銨(3.5mL，1M在四氫呋喃中)，並將反應在室溫攪拌。將反應混合物用飽和水性氯化銨和水猝滅，並將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用水和鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(20%-85%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 467.1(M+H)+。
實例121B
(2R)-乙基2-乙醯氧基-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)苯基)丙酸酯
向實例121A(1.55g)在3,4-二氫-2H-哌喃(2.72mL)中的溶液中添加對-甲苯磺酸一水合物(2.5mg)，並將反應在室溫攪拌。30分鐘後，添加對-甲苯磺酸一水合物(63mg)和二氯甲烷(3mL)，並攪拌反應。3.5小時後，添加對-甲苯磺酸一水合物(31mg)和3,4-二氫-2H-哌喃(1mL)並將反應攪拌過夜。將反應混合物倒入飽和水性碳酸氫鈉中。將水層用乙酸乙酯萃取三次，並將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(15%-75%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 551.4(M+H)+。
實例121C
(2R)-乙基2-羥基-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)苯基)丙酸酯
在室溫，向實例121B(1.64g)在乙醇(6mL)中的溶液中添加乙醇鈉(55μL，按重量計21%在乙醇中)並將反應攪拌。90分鐘後，藉由旋轉蒸發除去大部分的乙醇，並使殘餘物吸收進乙酸乙酯和水。將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(20-80%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 509.2(M+H)+。
實例121D
(2R)-乙基2-((6-氯-7-(4-氟苯基)-8-碘代吡咯并[1,2-a]吡-1-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)苯基)丙酸酯
向實例121C(988mg)和實例69G(797mg)在三級丁醇(38.9mL)中的溶液中添加碳酸銫(1.9g)，並將反應溫熱至40℃過夜。冷卻反應混合物，藉由旋轉蒸發除去一些三級丁醇。使殘餘物吸收進乙酸乙酯、水和鹽水。將水層用乙酸乙酯萃取三次，並將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水硫酸 鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(5-75%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 879.2(M+H)+。
實例121E
(R)-乙基2-((6-氯-7-(4-氟苯基)-8-碘代吡咯并[1,2-a]吡-1-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例121D(1.3g)在環戊基甲基醚(5.4mL)中的懸浮液中添加在環戊基甲基醚(5mL)中的3M HCl，並攪拌該反應。30分鐘後，藉由旋轉蒸發除去環戊基甲基醚。將水、飽和水性碳酸氫鈉和乙酸乙酯添加至該材料並將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(10-80%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 794.9(M+H)+。
實例121F
(R)-乙基2-((8-(4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-6-氯-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡-1-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將含有實例88B(238mg)、實例121E(210mg)、碳酸銫(258mg)和雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(18.7mg)的小瓶抽真空並用氮氣回填幾次。向該小瓶中添加脫氣的四氫呋喃(2.1mL)和水(530μL)，並將該反應在室溫攪拌過夜。添加1-吡咯啶二硫代羧酸銨鹽(4.3mg)，並將該反應攪拌30分鐘。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋並經矽藻土過濾。添加鹽水和水，並將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(5-80%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1360.7(M+H)+。
實例121G
乙基(7R,16S)-16-{[雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例121F(213mg)和碳酸銫(255mg)在N,N-二甲基甲醯胺(15.8mL)中的混合物在室溫下攪拌。6小時後，經反應混合物轉移至具有水和乙酸乙酯的分液漏斗。將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用水(三次)和鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(5-75%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1189.5(M+H)+。
實例121H
乙基(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例121G(172mg)在二氯甲烷(730μL)和甲醇(730μL)中的溶液中添加甲酸(722μL)，並攪拌該反應。30分鐘後，將該反應伴隨水浴冷卻用飽和水性碳酸氫鈉緩慢猝滅。將水層用乙酸乙酯萃取三次，並將合併的有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(15-85%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 887.3(M+H)+。
實例121I
乙基(7R,16S)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在室溫下，向實例121H(103mg)和三乙基胺(81μL)在二氯甲烷(1.1mL)中的溶液中添加對-甲苯磺醯氯(66.5mg)，並攪拌該反應。4小時後，將該反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水猝滅。將水層用二氯甲烷萃取三次，並將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由Teledyne Isco Combiflash® Rf+(5-75%乙酸乙酯庚烷溶液)上的正相MPLC純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1039.4(M+H)+。
實例121J
乙基(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例121I(111mg)和1-甲基哌(363μL)在二甲基甲醯胺(360μL)中的溶液在38℃溫熱過夜。將該反應冷卻並用乙酸乙酯和水稀釋。將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用水洗滌，然後用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。使殘餘物吸收進二甲亞碸(2.5mL)並藉由RP-HPLC(在Gilson PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm) (5%-80%，經30分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液))純化以在凍乾後給出標題化合物。MS(ESI)m/z 969.3(M+H)+。
實例121K
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在0℃，向實例121J(69mg)在四氫呋喃(800μL)和甲醇(800μL)中的溶液中添加氫氧化鋰(34.5mg)在水(800μL)中的溶液，並使反應在0℃攪拌過夜。將該反應溫熱至室溫並攪拌6小時，並用三氟乙酸(133μL)猝滅。將混合物用二甲亞碸(700μL)稀釋，並使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm，5%-75%，經30分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)藉由Gilson PLC 2020上的RP-HPLC純化以在凍乾後給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.89(d,1H),7.98(d,1H),7.59(d,1H),7.54(dd,1H),7.50(d,1H),7.49-7.42(m,1H),7.37(d,1H),7.30-7.18(m,4H),7.16(d,1H),7.10-7.00(m,2H),6.90(d,1H),6.73(dd,1H)6.30(dd,1H),6.08(d,1H),5.16(app q,2H),5.06-4.93(m,1H),4.37-4.21(m,3H),3.77(s,3H),3.71(dd,1H),3.52-2.97(m,7H),2.95-2.81(m,2H),2.79(s,3H),2.54(br s,2H)。MS(ESI)m/z 939.4(M+H)+。
實例122
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例122A
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將N 1,N 1,N 2,N 2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(1.881g)的溶液和三苯基膦(2.87g)一起在四氫呋喃(27.3mL)中在0℃攪拌20分鐘。在氮氣氛下，將該精細懸浮液添加至在冰浴中冷卻的含有實例100E(1.50g)和實例16D(2.090g)的燒瓶中。將該反應混合物在0℃攪拌1小時並將其溫熱至室溫並攪拌過夜。過濾反應混合物，用四氫呋喃(20mL)洗滌並濃縮。將殘餘物在矽膠柱(Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220g，5%-40%乙酸乙酯/庚烷梯度)上純化以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.95(d,1H),8.41(d,1H),7.87(d,1H), 7.78-7.70(m,2H),7.59(td,1H),6.80(d,1H),6.76-6.69(m,2H),5.35(dd,1H),5.32-5.20(m,2H),4.23(qd,2H),3.42(dd,1H),3.03(dd,1H),2.08(d,3H),1.27(td,3H),0.99(d,9H),0.15(s,6H)。MS(ESI)m/z 576.2(M+H)+。
實例122B
(R)-乙基3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羥基丙酸酯
向實例122A(2.65g)在無水乙醇(23.01mL)中的溶液中添加在乙醇(0.086mL)中的21%乙醇鈉溶液。將反應在環境溫度攪拌四小時，然後添加另外的在乙醇(0.086mL)中的21%乙醇鈉溶液，並繼續攪拌30分鐘。將乙酸(0.040mL)添加至該反應混合物並將該混合物攪拌10分鐘。濃縮反應混合物並將殘餘物直接載入至矽膠柱(Teledyne Isco RediSep® Rf gold 120g)並用5%-50%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.94(d,1H),8.41(dd,1H),7.87(dd,1H),7.74(td,1H),7.67(d,1H),7.60(td,1H),6.82-6.75(m,2H),6.70(dd,1H),5.30-5.20(m,2H),4.54(ddd,1H),4.31-4.16(m,2H),3.28(dd,1H),3.00(dd,1H),2.84(d,1H),1.28(t,3H),0.98(s,9H),0.18(s,6H)。MS(ESI)m/z 534.3(M+H)+。
實例122C
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例122B(1.98g)、實例1D(1.339g)和碳酸銫(3.63g)的溶液在三級丁醇(14.84mL)中在氮氣氛下加熱3小時。將該反應混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物載入至二氧化矽(Teledyne Isco RediSep® Rf gold 120g)上並使用5%-50%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.93(d,1H),8.52(s,1H),8.40(d,1H),7.87(d,1H),7.78-7.70(m,2H),7.67-7.56(m,3H),7.22-7.15(m,2H),6.97(d,1H),6.80(d,1H),6.69(dd,1H),5.89(dd,1H),5.37-5.19(m,2H),4.34-4.18(m,2H),3.65(dd,1H),3.35(dd,1H),1.27(t,3H),0.95(s,9H),0.13(s,3H),0.12(s,3H)。MS(ESI)m/z 841.9(M+H)+。
實例122D
(R)-乙基2-((5-((1S)-4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例73D(1.799g)、實例122C(1.577g)、碳酸銫(1.833g)和雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.199g)在四氫呋喃(15.00mL)和水(3.75mL)中的混合物用氮氣吹掃並在室溫下攪拌2天。添加另外的Pd(amphos)2Cl2(0.199g)，並繼續攪拌另外24小時。添加吡咯啶-1-二硫代羧酸氨鹽(0.046g)，並將反應攪拌1小時。將反應混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋並且通過矽藻土過濾。將有機層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物載入至矽膠柱(Teledyne Isco RediSep® Rf gold 120g)上並將該柱使用5%-50%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫，以給出標題化合物。
實例122E
乙基(7R,16S,21S)-16-{[雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-19-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例122D(0.95g)在四氫呋喃(6.63mL)中的混合物中添加四丁基氟化銨(1.0M在四氫呋喃中，0.994mL)，並將該反應在室溫下攪拌。 20分鐘後，將該反應混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(65mL)並用碳酸銫(1.080g)處理並攪拌過夜。將該反應混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，並用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物載入至矽膠(Teledyne Isco RediSep® Rf gold 80g)上並使用5%-75%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1168.1(M+Na)+。
實例122F
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將在二氯甲烷(1.9mL)和甲醇(1.9mL)中的實例122E(441mg)用甲酸(14.75μL)處理，並將該反應在室溫下攪拌。30分鐘後，將該反應小心地倒進飽和水性碳酸氫鈉溶液的混合物中，用二氯甲烷(2 x 25mL)萃取，用鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物載入至矽膠(Teledyne Isco RediSep® Rf gold 120g)上並使用5%-75%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 844.1(M+H)+。
實例122G
乙基(7R,16S,21S)-19-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在0℃，向實例122F(250mg)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中添加對-甲苯磺醯氯(85mg)，接著添加DABCO(1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷，66.4mg)。將混合物在0℃攪拌30分鐘。將該反應直接載入至矽膠(Teledyne Isco RediSep® Rf gold 40g)上並使用5%-70%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 988.3(M+H)+。
實例122H
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例122G(285mg)在二甲基甲醯胺(1.0mL)中的溶液中添加1-甲基哌(950μL)，並將該反應在35℃在氮氣下攪拌20小時。將反應混 合物冷卻，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(2 x 25mL)和鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮以給出標題化合物。MS(ELSD)m/z 926.4(M+H)+。
實例122I
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例122H(0.125g)在四氫呋喃(0.818mL)和甲醇(0.818mL)中的溶液中添加氫氧化鋰(0.048g)在水(1.00mL)中的溶液。將該反應攪拌過夜。用含有2,2,2-三氟乙酸(0.177mL)的N,N-二甲基甲醯胺(0.75mL)和水(0.25mL)的溶液猝滅反應。將所得溶液藉由製備型HPLC(使用Gilson 2020系統(LunaTM柱，250 x 50mm，流速70mL/分鐘)，使用含有三氟乙酸的5%-75%乙腈/水梯度，經45分鐘)純化。凍乾含有產物的級分。將該材料進一步藉由製備型HPLC(使用Gilson 2020系統(LunaTM柱，250 x 50mm，流速70mL/分鐘),使用含有10nM乙酸銨的10%-85%乙腈/水梯度，經45分鐘)純化。凍乾含有所希望產物的級分以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.99(d,1H),8.71(s,1H),8.32(dd,1H),7.99(dd,1H),7.85(td,1H),7.72(td,1H),7.63(d,1H),7.20-7.13(m,3H),7.10(d,1H),6.92(d,1H),6.87(d,1H),6.74(dd,1H),6.13(dd,1H),5.66(d,1H),5.31-5.18(m,2H),4.51(q,1H),4.45(d,1H),4.28(dd,1H), 3.87(dd,1H),2.92-2.83(m,2H),2.60-2.49(m,2H),2.46-2.31(m,8H),2.21(s,3H),2.19(s,3H)。MS(ESI)m/z 898.4(M+H)+。
實例123
(7R,20R)-18-氯-10-{[2-(3-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例123A
(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向(3-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(1.71g)和(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(1.45g)在四氫呋喃(30mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0)(580mg)和飽和水性NaHCO3(40mL)。將混合物在氮氣下在70℃攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮並將殘餘物用水(60mL)和乙酸乙酯(300mL)稀釋。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。蒸發溶劑給出粗產物，將該粗產物載入在80g柱(Grace)上並用在二氯甲烷中的20%乙酸乙酯洗脫，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 235.1(M+H)+。
實例123B
4-(氯甲基)-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶
向實例123A(234mg)在二(6mL)中的溶液中添加(氯亞甲基)二甲基亞胺鎓氯化物(160mg)。將混合物攪拌45分鐘。將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水性NaHCO3、水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。蒸發溶劑和柱(24g Grace)純化(20%乙酸乙酯庚烷溶液)提供了標題化合物。MS(ESI)m/z 253.1(M+H)+。
實例123C
乙基(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(3-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例123B取代實例65E，如實例65N中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 946.4(M+H)+。
實例123D
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(3-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例123C取代實例10E，如實例10F中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.75(d,1H),8.63(s,1H),7.56-7.39(m,3H),7.36-7.21(m,7H),7.19-7.10(m,2H),6.87(d,1H),6.49(d,1H),5.94(dd,1H),5.31-5.02(m,2H),4.38(d,2H),4.18(s,2H),3.84(s,3H),3.26-3.13(m,2H),3.04(p,2H),2.80(s,3H),1.73(s,3H)。MS(ESI)m/z 918.5(M+H)+。
實例124
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例124A
(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(1.71g)和(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(1.45g)在四氫呋喃(30mL)中的溶液中添加Pd(Ph3P)4(四(三苯基膦)鈀(0)，580mg)和飽和水性NaHCO3(40mL)。將混合物在氮氣下在70℃攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮並將殘餘物用水(60mL)和乙酸乙酯(300mL)稀釋。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。蒸發溶劑給出粗產物，將該粗產物載入在80g柱(Grace)上並用在二氯甲烷中的20%乙酸乙酯洗脫，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 235.1(M+H)+。
實例124B
4-(氯甲基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶
向實例124A(234mg)在二(6mL)中的溶液中添加(氯亞甲基)二甲基亞胺鎓氯化物(160mg)。將混合物在室溫下攪拌45分鐘。LC/MS顯示所希望產物為主峰。將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水性NaHCO3、水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。蒸發溶劑和柱(24g Grace)純化(20%乙酸乙酯庚烷溶液)提供了標題化合物。MS(ESI)m/z 253.1(M+H)+。
實例124C
乙基(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例124B取代實例65E，如實例65N中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 946.4(M+H)+。
實例124D
(7R,20S)-18-氯-10-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例124C取代實例10E，如實例10F中所述製備標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.70(d,1H),8.64(s,1H),7.54(d,1H),7.39-7.30(m,3H),7.27-7.22(m,4H),7.21-7.13(m,3H),6.89(d,1H),6.50(d,1H),5.95(dd,1H),5.25-4.98(m,2H),4.58-4.34(m,2H),4.24(q,2H),3.76(s,3H),3.58(q,3H),3.31-2.98(m,4H),2.82(s,3H),1.75(s,3H)。MS(ESI)m/z 918.3(M+H)+。
實例125
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羥基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例125A
甲基2-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酸酯
將甲基2-氯嘧啶-4-甲酸酯(3.57g)和4-(三級-丁基二甲基甲矽烷氧基)苯基硼酸(15.7g)的混合物懸浮於預先脫氣的1,4-二(140mL)中。將碳酸鉀(10.75g)溶解於預先脫氣的水(21.5mL)中、並添加至該反應混合物。然後添加1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(2.050g)並將該反應混合物置於氬氣氛下，然後在80℃加熱。在30分鐘、一小時、和兩小時進一步添加氯嘧啶試劑。七小時後，將該反應混合物用250mL的二氯甲烷和200mL的水稀釋，並將各層分離。將水層用3 x 150mL的二氯甲烷萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥、過濾、並濃縮，以提供粗材料。藉由進行快速層析法(在Biotage®矽膠盒(KPSil 340g)上，從環己烷中的0-10%乙酸乙酯洗脫)純 化，以提供標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.99(d,1H),8.42(d,2H),7.79(d,1H),6.96(d,2H),4.06(s,3H),1.02(s,9H),0.26(s,6H)。LC/MS(APCI)m/z 345.0(M+H)+。
實例125B
(2-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃，向實例125A(14.06g)在四氫呋喃(100mL)和甲醇(200mL)中的溶液中添加硼氫化鈉(5.40g)並將該反應在0℃攪拌1.5小時。將該反應在0℃用400mL飽和水性NH4Cl猝滅，並蒸發有機溶劑。將剩餘的混合物用300mL二氯甲烷稀釋。收集有機層並將水相用3 x 200mL二氯甲烷萃取。將有機層合併、用MgSO4乾燥、過濾並濃縮。將粗材料在矽膠柱(用在環己烷上的0-20%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.70(d,1H),8.36(d,2H),7.08(d,1H),6.94(d,2H),4.78(d,2H),3.67(t,1H),1.00(s,9H),0.24(s.6H)。LC/MS(APCI)m/z 317.0(M+H)+。
實例125C
4-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)苯酚
藉由注射器向實例125B(1.5g)在四氫呋喃(60mL)中的環境溶液添加四丁基氟化銨(5.21mL，1.0M於四氫呋喃中)。將該反應攪拌過夜並藉由添加甲醇(30mL)猝滅。將該混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(50g)(用在二氯甲烷中的0-5%甲醇的梯度洗脫)純化，以給出標題化合 物。1H NMR(300MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.92(s,1H),8.78(d,1H),8.23(d,2H),7.37(d,1H),6.86(d,2H),5.62(t,1H),4.59(d,2H)。
實例125D
(2-(4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向實例125C(30mg)在四氫呋喃(1mL)中的冷(0℃)溶液中添加氫化鈉(6mg，60%在礦物油中)，接著添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯化物(25mg)。除去冷浴並將該反應攪拌24小時。將該反應混合物藉由緩慢添加甲醇(0.5mL)和飽和水性碳酸氫鈉溶液(5mL)來猝滅。將各層分離，並且將水層用另外的二氯甲烷(3×10mL)萃取。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(10g)純化，用在環己烷中的10%-25%乙酸乙酯梯度洗脫，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 332.9(M+H)+。
實例125E
4-(氯甲基)-2-(4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯基)嘧啶
向實例125D(296mg)在二氯甲烷(6mL)中的冷(0℃)溶液中添加三苯基膦(420mg)，接著添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(178mg)。將該反應在0℃下攪拌5小時。將該反應混合物直接載入至矽膠柱(20g)，並用在環己烷中的10%-50%乙酸乙酯梯度洗脫，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 351.2(M+H)+。
實例125F
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-{[2-(4-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例125E(144mg)和實例65M(300mg)在N,N-二甲基甲醯胺(1.2mL)中的混合物中添加碳酸銫(402mg)，並將反應混合物攪拌2.5小時。將該反應用水稀釋，並將該樣品直接藉由反相HPLC(Kinetex XB C-18 30 x 150mm柱，42mL/分鐘流速)，用含有0.1 v/v甲酸的10%-100%乙腈水溶液梯度洗脫純化。凍乾含有所希望產物的級分以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1044.5(M+H)+。
實例125G
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羥基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例125F(108mg)在四氫呋喃(3.0mL)和甲醇(3.0mL)中的冷(0℃)混合物中添加濃硫酸(6μL)。除去冰浴並將該反應攪拌另外的5小時。小心地將飽和水性碳酸氫鈉溶液(15mL)添加至該溶液，並將該混合物用二氯甲烷(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，以給出標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z 914.4(M+H)+。
實例125H
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羥基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向在1,4-二(2.5mL)和水(2.5mL)的混合物中的實例125G(93mg)中添加氫氧化鋰水合物(42.7mg)。將所得混合物在室溫攪拌15小時，並藉由添加水和1N水性HCl溶液(直到中和)猝滅。將混合物用氯仿萃取兩次。將合併的有機層用無水硫酸鎂乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於四氫呋喃并使其通過0.45μm過濾器。凍乾洗脫液以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm(10.20(br s,1H),8,54(s,1H),8.47(d,1H),8.18(d,2H),7.39(d,1H),7.24(d,1H),7.18(dd,2H),7.11(dd,2H),7.06(d,1H),6.92(d,1H),6.86(d,2H),6.64(d,1H),6.58(s,1H),5.85(d,1H),5.08(d,1H),4.95(d,1H),3.82(d,2H),3.66(m,2H),3.50(d,2H),3.24(d,2H),3.01(m,2H),2.88(m,42H),2.60(m,42H),2.40(m,8H),2.19(s,3H),1.61(s,3H)。MS(ESI)m/z 886.3(M+H)+。
實例126
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例126A
(S)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴苯氧基)丙基4-甲基苯磺酸鹽
將實例112B(200mg)、4-溴苯酚(76mg)和三苯基膦(143mg)在氬氣氛下混合。添加四氫呋喃(3.6mL)，接著添加三甲基胺(76μL)。隨後將偶氮二甲酸二三級丁酯(126mg)溶於四氫呋喃(1.6mL)中並添加至反應混合物。在室溫下攪拌3天後，添加乙酸乙酯和水。將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥並過濾。將溶劑在真空中還原。將殘餘物藉由短矽膠快速層析法(10%乙酸乙酯庚烷溶液)純化以給出標題化合物，將其直接用於下一步驟。
實例126B
(R)-1-(3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴苯氧基)丙基)-4-甲基哌
將實例126A(300mg)、1-甲基哌(96mg)和三乙基胺(80μL)在N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中的溶液加熱至140℃持續1小時。添加乙酸乙酯並將有機相用水和鹽水洗滌兩次。將有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將獲得的殘餘物藉由矽膠快速層析法(12g Chromabond®柱，在二氯甲烷中的甲醇，0-4.8%梯度)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 329.25/331.30([M-DMTr]+H)+。
實例126C
(R)-1-(3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)丙基)-4-甲基哌
將實例126B(75mg)在2-甲基四氫呋喃(1.5mL)中的溶液脫氣並添加至乙酸鉀(23.3mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(4.9mg)和雙(頻哪醇)二硼(36.2mg)的混合物。將反應混合物在90℃加熱16小時。添加另外的1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(4.9mg)並將反應混合物在90℃加熱另外的16小時。將乙酸乙酯添加至反應混合物並將混合物通過矽藻土過濾。將溶劑在真空中除去並將粗產物藉由矽膠快速層析法(4g Chromabond®柱，在乙酸乙酯中的乙醇，0-60%梯度)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 377.40([M-DMTr]+H)+。
實例126D
(R)-乙基2-((5-(4-(((S)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-2-基)氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例68C(40mg)、實例126C(40.9mg)、碳酸銫(47.1mg)和雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(3.4mg)的混合物在氬氣下攪拌。將四氫呋喃(1.2mL)和水(0.3mL)的溶液脫氣並添加。在室溫下攪拌48小時後，添加水並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。將獲得的殘餘物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(ESI)m/z 999.55([M-DMTr]+H)+。
實例126E
(R)-乙基3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((6-(4-氟苯基)-5-(4-(((S)-1-羥基-3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-2-基)氧基)苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
將甲酸(136mg)添加至實例126D(77mg)在二氯甲烷/甲醇(0.4mL/0.4mL)中的溶液並將反應混合物在室溫攪拌48小時。使用飽和水性NaHCO3溶液在冰冷卻下將pH調節至9。用乙酸乙酯萃取後，將合併的有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。將獲得的殘餘物藉由矽膠快速層析法(4g Chromabond®柱，在二氯甲烷中的甲醇，1-10%梯度)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 999.50(M+H)+。
實例126F
(R)-乙基2-((6-(4-氟苯基)-5-4-(((S)-1-羥基-3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-2-基)氧基)苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將TBAF(四丁基氟化銨，135μL，1M溶液在四氫呋喃中)添加至實例126E(90mg)在四氫呋喃(2mL)中的溶液中。在室溫攪拌15分鐘後，添加水性氯化銨溶液(10%)並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並將溶劑在真空中還原。將獲得的殘餘物藉由矽膠快速層析法(4g Chromabond®柱，在二氯甲烷中的甲醇，1-15%梯度)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 885.40(M+H)+。
實例126G
乙基(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例126F(45.0mg)和三苯基膦(40.0mg)在氬氣下在小瓶中混合。添加四氫呋喃(2mL)。隨後添加偶氮二甲酸二三級丁酯(35.0mg)。 在室溫下攪拌64小時後，添加水並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物經MgSO4乾燥，過濾，並將溶劑在真空中還原。將殘餘物藉由製備型HPLC(沃特斯X-Bridge C18 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+0.1%三氟乙酸水溶液+0.1%三氟乙酸)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 867.40(M+H)+。
實例126H
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將LiOH(18.8mg)添加至實例126G(27mg)在四氫呋喃/水(1.0mL/0.4mL)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌3天。將2,2,2-三氟乙酸(65μL)添加至該反應混合物。將溶劑在真空中除去。通過HPLC(沃特斯X-Bridge C18 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+0.1%三氟乙酸水溶液+0.1%三氟乙酸)純化提供標題化合物1H NMR(400MHz，甲醇-d)δ ppm 8.82(d,1H),8.42(s,1H),7.76(d,1H),7.64-7.58(m,5H),7.49(m,1H),7.13-7.05(m,6H),6.79(m,1H),6.74(m,1H),6.37(d,1H),5.90(dd,1H),5.18(m,2H),5.03(m,1H),4.35(m,1H),4.14(m,1H),3.84(s,3H),3.45-3.30(m,5H),3.25-3.15(m,5H),2.90(m,5H)。MS(ESI)m/z 839.4(M+H)+。
實例127
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-14H-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,17-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例127A
(S)-2,2-二甲基-4-乙烯基-1,3-二氧雜環戊烷
向(S)-丁-3-烯-1,2-二醇(8.8g)和2,2-二甲氧基丙烷(20.8g)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中添加對-甲苯磺酸一水合物(0.42g)。將該反應混合物在室溫攪拌過夜。將該混合物用醚稀釋，並用水/鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下小心濃縮以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 5.86(m,1H),5.37(d,1H),5.32(d,1H),4.49(dd,1H),4.10(dd,1H),3.60(t,1H),1.43(s,3H),1.40(s,3H)。
實例127B
(2R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-((E)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)乙烯基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向100mL圓底燒瓶中添加實例1L(3.3g)、實例127A(1.5g)、三-O-甲苯基膦(379mg)、乙酸鈀(II)(140mg)、和N,N-二異丙基乙基胺(40mL)。將該反應混合物用氬氣吹掃，並在95℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。蒸發溶劑以及柱純化(20%乙酸乙酯在二氯甲烷中)該粗材料提供標題化合物。MS(ESI)m/z 577.3(M+H)+。
實例127C
(2R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)乙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例127B(1.8g)在四氫呋喃(10mL)中的溶液裡添加Pd/C(10%，0.2g)。將混合物在氫氣(50psi)下攪拌6小時。將混合物過濾並在真空下濃縮，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 579.4(M+H)+。
實例127D
(2R)-乙基3-(5-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)乙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羥基丙酸酯
向實例127C(0.592g)在乙醇(20mL)中的溶液中添加K2CO3(0.72g)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。蒸發溶劑提供標題化合物。MS(ESI)m/z 537.3(M+H)+。
實例127E
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-(2-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)乙基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例127D(500mg)和實例1D(384mg)在丁醇(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(911mg)。將該反應混合物在65℃攪拌3小時。在真空下濃縮混合物。將殘餘物溶於乙酸乙酯(30mL)，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並過濾。蒸發溶劑且柱純化該粗材料(20%乙酸乙酯在二氯甲烷中)提供標題化合物。MS(ESI)m/z 845.1(M+H)+。
實例127F
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((S)-3,4-二羥基丁基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例127E(717mg)在四氫呋喃(10mL)中的溶液中添加1N水性HCl(10mL)。將該反應混合物在室溫攪拌過夜。在真空下濃縮混合物並使殘餘物吸收進乙酸乙酯(300mL)和水性Na2CO3(50mL)。將有機層用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾並蒸發溶劑提供標題化合物。MS(ESI)m/z 803.3(M+H)+。
實例127G
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((S)-3-羥基-4-(甲苯磺醯氧基)丁基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
在0℃，向實例127F(163mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三乙基胺(0.8mL)，接著添加對-甲苯磺酸一水合物(46.5mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，並將該反應在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用乙 酸乙酯(200mL)和飽和水性NaHCO3稀釋。將該水層用乙酸乙酯萃取三次，並將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(20%乙酸乙酯在二氯甲烷中)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 958.9(M+H)+。
實例127H
乙基(R)-2-((5-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((S)-3-羥基-4-(甲苯磺醯氧基)丁基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將(3,5-二氯-4-羥基苯基)硼酸(19mg)、實例127G(88mg)、雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(13.01mg)和K3PO4(58.5mg)置於20mL小瓶中。添加四氫呋喃(10mL)和水(5mL)。將反應混合物用氬氣吹掃3分鐘。將該反應混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。蒸發溶劑給出粗產物，將其不經進一步純化而使用。MS(ESI)m/z 1040.2(M+H)+。
實例127I
乙基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-14H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,17-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例127G(114mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0)(34.5mg)和偶氮二甲酸二三級丁酯(30.3mg)。將混合物在40℃攪拌1.5小時。將該混合物載入到柱(25g Grace)上並用二氯甲烷中的20%乙酸乙酯洗脫，以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1023.2(M+H)+。
實例127J
乙基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-14H-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,17-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例127I(69.2mg)在N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中的溶液中添加1-甲基哌(203mg)。將反應在65℃下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。蒸發溶劑提供標題化合物。MS(ESI)m/z 951.1(M+H)+。
實例127K
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-14H-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,17-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例127J取代實例10E，如實例10F中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.88(d,1H),8.65(s,1H),8.59(d,2H),7.91(d,1H),7.64(d,1H),7.53-7.40(m,5H),7.32-7.22(m,2H),7.18-7.07(m,3H),7.06-6.89(m,4H),6.30(d,1H),5.80-5.67(m,1H),5.32-5.14(m,2H),4.88-4.70(m,1H),3.74(s,31H),3.17-2.88(m,4H),2.79(s,3H),2.42(dt,1H),1.92(p,J=5.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z 921.3(M+H)+。
實例128
(7S,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-14H-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,17-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將標題化合物從實例127K中分離，為次要產物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.89(d,1H),8.73(s,1H),7.89(d,1H),7.56(dd,1H),7.52-7.44(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.30-7.23(m,3H),7.17(dd,1H),7.08(dd,1H),6.95(dd,1H),6.89(d,1H),6.08(d,1H),6.00(dd,1H),5.17(s,2H),4.24(d,1H),3.94(dd,1H),3.78(s,3H),3.32(d,1H),3.19-2.89(m,4H),2.76(s,3H),2.70-2.55(m,1H),2.17-1.98(m,3H)。MS(ESI)m/z 921.3(M+H)+。
實例129
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例129A
(S)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)丙基4-甲基苯磺酸鹽
在氬氣下混合實例112B(2.0g)、4-溴-2,6二氯苯酚(1.06g)和三苯基膦(1.43g)。添加四氫呋喃(15mL)，接著添加偶氮二甲酸二三級丁酯(1.26g)。將反應混合物加熱至55℃，持續4小時。添加更多三苯基膦(143mg)和偶氮二甲酸二三級丁酯(125mg)後，在55℃繼續攪拌另外的1.5小時。將溶劑在真空中除去，將獲得的殘餘物用環己烷處理，並將該混合物在室溫攪拌2小時。濾出該材料並用環己烷洗滌。合併該反應燒瓶中左邊的濾液和一些膠狀材料，在真空中乾燥，並藉由矽膠快速層析法(120g Grace Reveleris®柱，梯度乙酸乙酯庚烷溶液2%-50%)純化以給出標題化合物，將其直接用於下一步驟。
實例129B
(R)-1-(3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)丙基)-4-甲基哌
將實例129A(2.21g)、1-甲基哌(1.43g)和三乙基胺(0.87mg)在N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中的溶液加熱至85℃過夜。添加水，並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。將獲得的殘餘物藉由矽膠快速層析法(40g Grace Reveleris®柱，梯度在庚烷中的乙酸乙酯/乙醇(2：1)2%-100%)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 397.0([M-DMTr]+2H)+。
實例129C
(R)-1-(3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)丙基)-4-甲基哌
將實例129B(1000mg)在2-甲基四氫呋喃(14mL)中的溶液脫氣並添加至乙酸鉀(280mg，在100℃乾燥)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(58mg)和雙(頻哪醇)二硼(435mg)的混合物。將反應混合物在90℃加熱14小時。用乙酸乙酯稀釋接著在真空中過濾(矽藻土)並除去溶劑提供粗產物，將該粗產物藉由矽膠快速層析法(40g Grace Reveleris®柱，在庚烷中的乙酸乙酯/乙醇(2：1)，2%-100%梯度)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 445.1([M-DMTr]+2H)+。
實例129D
(R)-乙基2-((5-(4-(((S)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例68C(100.0mg)、實例129C(113.0mg)、碳酸銫(118.0mg)和雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(8.5mg)的混合物在氬氣下攪拌。將四氫呋喃(2.4mL)和水(0.6mL)的溶液脫氣並添加至該反應混合物。在室溫下攪拌4天後，添加水並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。將獲得的殘餘物藉由矽膠快速層析法(12g Grace Reveleris®柱，在二氯甲烷中的甲醇，1%-10%梯度)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1067.4([M-DMT]+2H)+。
實例129E
(R)-乙基3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-(3,5-二氯-4-(((S)-1-羥基-3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-2-基)氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
將甲酸(544mg)添加至實例129D(180mg)在二氯甲烷/甲醇(0.8mL/0.8mL)中的溶液並將反應混合物在室溫攪拌5小時。使用飽和水性NaHCO3溶液在冰冷卻下將pH調節至9。用乙酸乙酯萃取後，將合併的有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。將獲得的殘餘物藉由矽膠快速層析法(12g Grace Reveleris®柱，在二氯甲烷中的甲醇，1%-10%梯度)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1067.3.2(M+H)+。
實例129F
(R)-乙基2-((5-(3,5-二氯-4-(((S)-1-羥基-3-(4-甲基哌-1-基)丙烷-2-基)氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將TBAF(四丁基氟化銨，0.28mL，1M溶液在四氫呋喃中)添加至實例129E(100mg)在四氫呋喃(2mL)中的溶液中。在室溫攪拌25分鐘後，添加水性氯化銨溶液(10%)並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並將溶劑在真空中還原。將獲得的殘餘物藉由矽膠快速層析法(4g Grace Reveleris®柱，在二氯甲烷中的甲醇，1%-15%梯度)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 953.2(M+H)+。
實例129G
乙基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在氬氣氛下，將實例129F(25.0mg)、三苯基膦(20.6mg)和偶氮二甲酸二三級丁酯(18.1mg)在微波小瓶中混合。添加四氫呋喃(5mL) 並將獲得的混合物在室溫下攪拌過夜。在50℃加熱4小時後，將溶劑在真空中除去。通過HPLC(xBridge製備型MS C18 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+0.1%三氟乙酸水溶液+0.1%三氟乙酸，經11分鐘，保留時間5.3分鐘)純化提供標題化合物。MS(ESI)m/z 935.4(M+H)+。
實例129H
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將LiOH(9.0mg)在水(0.2mL)中的溶液添加至實例129G(22mg)在甲醇/水(0.2mL/0.2mL)中的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。在添加三氟乙酸(53.9mg)後，將溶劑在真空中除去。通過HPLC(沃特斯X-Bridge C18 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+0.1%三氟乙酸水溶液+0.1%三氟乙酸，經11分鐘，保留時間5.6分鐘)純化提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6,)δ ppm 13.15(s,1H),9.37(s,1H),8.90(d,1H),8.64(s,1H),7.71(d,1H),7.60(d,1H),7.57-7.51(m,3H),7.49-7.45(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.16(d,1H),7.06(t,1H),6.92(d,1H),6.76(dd,1H),6.23(d,1H),6.17(dd,1H),5.21-5.13(m,2H),5.07-5.03(m,1H),4.39-4.33(m,1H),4.29-4.25(m,1H),3.77(s,3H),3.75-3.29(broad m,3H),3.27-3.22(m,2H),3.14-3.03(broad m,5H),2.97-2.85(m,2H),2.81(s,3H)。MS(ESI)m/z 907.4(M+H)+。
實例130
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例130A
2-(甲基磺醯基)苯甲脒
在0℃，在氮氣下，向氯化銨(11.22g)在甲苯(100mL)中的混合物中緩慢添加三甲基鋁(105mL,2M於甲苯中)直到沒有氣體進一步逸出。接下來，添加2-(甲基磺醯基)苄腈(10g)，並將反應混合物在100℃攪拌12小時。將合併的混合物冷卻至0℃，小心地用50mL甲醇猝滅，並在20℃攪拌2小時。將材料過濾並用甲醇洗滌幾次。在真空下濃縮濾液以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.97(br s,3H),8.12(m,1H),7.90(m,2H),7.71(m,1H),3.37(s,3H)。
實例130B
4-(二甲氧基甲基)-2-(2-(甲基磺醯基)苯基)嘧啶
向實例130A(10g)在甲醇(50mL)中的混合物中添加甲醇鈉(45.4mLl，2M在甲醇中)和實例100A(9.93g)。將反應混合物在80℃攪拌12小時。將混合物濃縮，用水(50mL)稀釋並且用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以給出殘餘物，將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=20：1至2：1)純化以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.00(d,1H),8.10(d,1H),7.88(m,1H),7.78(m,2H),7.60(d,1H),5.41(s,1H),3.59(s,3H),3.33(s,6H)。
實例130C
(2-(2-(甲基磺醯基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
在25℃，向實例130B(7.5g)在二(52mL)中的混合物中添加4M水性氯化氫(52.0mL)。將反應混合物在60℃攪拌12小時。藉由添加飽和的氫氧化鈉溶液，將反應混合物的pH調節至8。在0℃，向該混合物中添加硼氫化鈉(1.748g)。將反應混合物在0℃攪拌2小時。將混合物用乙酸乙酯(3 x 300mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(300mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以提供殘餘物，將該殘餘物在矽膠上進行層析分離(石油醚/乙酸乙酯10：1-1：1)以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.78(d,J=5.1Hz,1H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),7.82-7.72(m,2H),7.71-7.63(m,1H),7.38(d,J=5.1Hz,1H),4.82(d,J=5.3Hz,2H),3.51(s,3H),3.22(t,J=5.5Hz,1H)。
實例130D
4-(氯甲基)-2-(2-(甲基磺醯基)苯基)嘧啶
向實例130C(256mg)在二(6mL)中的溶液中添加(氯亞甲基)二甲基亞胺鎓氯化物(160mg)。將混合物在室溫下攪拌45分鐘。將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水性NaHCO3、水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。蒸發溶劑和柱(24g Grace)純化(20%乙酸乙酯庚烷溶液)提供了標題化合物。MS(ESI)m/e 283.1(M+H)+。
實例130E
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例130D取代實例65E，如實例65N中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/e 976.2(M+H)+。
實例130F
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例130E取代實例10E，如實例10F中所述製備標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.14(d,1H),8.92(d,1H),8.80(d,1H),8.75-8.57(m,2H),8.17-8.05(m,2H),7.94-7.70(m,9H),7.59-7.52(m,1H),7.40-7.09(m,10H),6.70-6.49(m,1H),6.01-5.90(m,2H),5.31-5.14(m,1H),4.89(s,2H),3.19(s,3H),3.09-2.96(m,2H),2.80(s,1H),1.80(s,3H)。MS(ESI)m/e 948.3(M+H)+。
實例131
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(3R)-氧戊環-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例131A
四氫呋喃-3-甲醯胺
將四氫呋喃-3-甲酸(15g)溶於四氫呋喃(300mL)中，並使用冰-水浴冷卻至3℃。一次性添加1,1'-羰基二咪唑(25g)。將反應攪拌冷卻，持續五分鐘，並除去浴並在室溫繼續攪拌兩小時。使用冰-水浴冷卻反應持續15分鐘，並添加濃縮的氫氧化銨(25mL)。將反應混合物攪拌冷卻持續一小時，然後在室溫下攪拌一小時。濃縮反應混合物並在乙酸乙酯(150mL)和6N水性HCl (40mL)之間分配。將各層分離，並將水層用乙酸乙酯(4×200mL)萃取。將合併的乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。將粗產物不經純化而使用。MS(DCI)m/z 134.0(M+H)+。
實例131B
甲基四氫呋喃-3-碳醯亞胺
將實例131A(7.0g)添加至二氯甲烷(190mL)、並使用冰水浴冷卻15分鐘。一次性添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(10.0g)。使反應達到室溫過夜。添加飽和水性碳酸氫鈉(240mL)並將各層分離。將水層用乙酸乙酯(3 x 150mL)萃取。將合併的乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。將粗產物不經純化而使用。
實例131C
四氫呋喃-3-甲脒，鹽酸鹽
將實例131B(6.1g)溶於甲醇(140mL)、並使用冰水浴冷卻15分鐘。一次性添加鹽酸氨(3.8g)。將該反應冷卻攪拌五分鐘，在室溫攪拌30分鐘、並最後在70℃過夜。冷卻反應並濃縮，並將殘餘物在高真空下乾燥一小時。將殘餘物在二氯甲烷/甲醇30/1(45mL)中劇烈震盪10分鐘，並通過矽藻土過濾。濃縮濾液以給出標題化合物，將其無需進一步純化而繼續。MS(DCI)m/z 114.9(M+H)+。
實例131D
4-(二甲氧基甲基)-2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶
藉由在實例65C中用實例131C取代實例65B製備標題化合物。MS(DCI)m/z 225.0(M+H)+。
實例131E
(2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
藉由在實例65D中用實例131D取代實例65C製備標題化合物。MS(DCI)m/z 181.0(M+H)+。
實例131F
(R*)-(2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
使實例131E(1.5g)經受超臨界流體層析法：21 x 250mm(5μ)YMC直鏈澱粉-C柱，超臨界二氧化碳中的25%異丙醇，60mL/分鐘，總時間3.5分鐘。該標題化合物的保留時間為1.98分鐘。絕對立體化學係任意分配的。MS(DCI)m/z 181.0(M+H)+。
實例131G
(S*)-(2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
如實例131F中所述藉由層析法獲得標題化合物。該標題化合物的保留時間為2.59分鐘。絕對立體化學係任意分配的。MS(DCI)m/z 181.0(M+H)+。
實例131H
(R*)-4-(氯甲基)-2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶
藉由在實例65E中用實例131F取代實例65D製備標題化合物。MS(DCI)m/z 199.0(M+H)+。
實例131I
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(3R*)-氧戊環-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例65M(50mg)和實例131H(27mg)溶於二甲基甲醯胺(0.25mL)，並添加碳酸銫(70mg)。將該反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用二甲基甲醯胺(1mL)稀釋，接著藉由添加乙酸(0.12mL)和水(0.1mL)稀釋。藉由製備型LC進行純化：250 x 50mm LunaTM柱，經30分鐘，使用10%-80%在0.1%水性三氟乙酸中的乙腈。凍乾含有產物的級分以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 892.2(M+H)+。
實例131J
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(3R*)-氧戊環-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例65O中用實例131I取代實例65N製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.65(s,1H),8.56(d,1H),7.53(d,1H),7.29(d,1H),7.23(m,2H),7.16(br s,1H),7.13(m,3H),6.83(d,1H),6.51(s,1H),5.94(dd,1H),5.15(d,1H),5.00(d,1H),4.36(v br s,2H),4.18(br s,2H),4.08(m,1H),3.83(m,4H),3.61(m,6H),3.20(m,4H),3.06(m,4H),2.81(s,3H),2.23(m,2H)1.72(s,3H)。MS(ESI)m/z 864.3(M+H)+。
實例132
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(3S)-氧戊環-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例132A
(S*)-4-(氯甲基)-2-(四氫呋喃-3-基)嘧啶
藉由在實例65E中用實例131G取代實例65D製備標題化合物。MS(DCI)m/z 199.0(M+H)+。
實例132B
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(3S*)-氧戊環-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由在實例131I中用實例132A取代實例131H製備標題化合物。MS(ESI)m/z 892.3(M+1)。
實例132C
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(3S*)-氧戊環-3-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例650中用實例132B取代實例65N製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.63(s,1H),8.55(d,1H),7.50(d,1H),7.28(d,1H),7.22(m,2H),7.18(br s,1H),7.14(m,3H),6.80(d,1H),6.50(s,1H),5.92(dd,1H),5.15(d,1H),4.98(d,1H),4.29(v br s,2H),4.12(br s,2H),4.06(m,1H),3.83(m,4H),3.61(m,6H),3.19(m,4H),3.11(m,4H),2.79(s,3H),2.23(m,2H)1.71(s,3H)。MS(ESI)m/z 864.3(M+H)+。
實例133
(7R,16R,21S)-19-氯-16-{[(3R)-3,4-二甲基哌-1-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例133A
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-16-{[(3R)-3,4-二甲基哌-1-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶中裝入實例73I(60mg)、(2R)-1,2-二甲基哌(109mg)和二甲基甲醯胺(0.15mL)。將小瓶加蓋，並在45℃下攪拌19小時。向混合物中添加2mL的水。將獲得的沈澱用超音波處理幾分鐘，過濾並用2mL的水 洗滌。收集材料並在高真空下乾燥以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 945.3(M+H)+。
實例133B
(7R,16R,21S)-19-氯-16-{[(3R)-3,4-二甲基哌-1-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例133A(50mg)在四氫呋喃(0.53mL)和甲醇(0.265mL)中的溶液中緩慢添加LiOH溶液(1.0M在H2O中，0.53mL)。將混合物攪拌一天。將反應混合物在0℃用乙酸酸化並在Gilson製備型HPLC(Zorbax，C-18，250 x 21.2mm柱，5%-75%乙腈水溶液(0.1%三氟乙酸))上純化以在凍乾後給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.45(s,1H),8.89(d,J=5.1Hz,1H),8.75(s,1H),7.58-7.51(m,2H),7.47(td,J=7.9,1.8Hz,1H),7.26-7.12(m,6H),7.10-7.03(m,1H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.91(d,J=9.0Hz,1H),6.84(dd,J=9.0,2.8Hz,1H),6.16(d,J=4.8Hz,1H),5.66(s,1H),5.18(q,J=15.0Hz,2H),4.64-4.29(m,4H),3.90-3.83(m,2H),3.77(s,3H),3.45-2.99(m,4H),2.90(d,J=15.7Hz,2H),2.80(s,3H),2.71(d,J=5.8Hz,2H),2.24(s,3H)。MS(ESI)m/z 917.4(M+H)+。
實例134
(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-14H-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,17-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例134A
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((S)-4-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)-3-羥基丁基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例127F(470mg)在N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中的溶液中添加咪唑(80mg)、和三級-丁基氯二苯基矽烷(193mg)。將該反應混合物在環境溫度攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋並用水和鹽水洗滌。將有機層 經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將粗材料載入在柱上並用20%在二氯甲烷中的乙酸乙酯洗脫以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1043.2(M+H)+。
實例134B
(R)-乙基3-(5-((R)-3-乙醯氧基-4-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)丁基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
向實例134A(440mg)和三苯基膦(133mg)在四氫呋喃(10mL)中的冷卻(0℃)溶液中添加偶氮二甲酸二三級丁酯(117mg)。將反應混合物在0℃攪拌5分鐘並添加乙酸(36mg)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋並用水和鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將粗材料載入在柱上並用20%在二氯甲烷中的乙酸乙酯洗脫以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1085.2(M+H)+。
實例134C
(R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((R)-4-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)-3-羥基丁基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例134B(72mg)在乙醇(1mL)中的溶液中添加K2CO3(46mg)。將該反應在室溫下攪拌3小時。將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。蒸發溶劑提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1043.2(M+H)+。
實例134D
(2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)三異丙基矽烷
使實例64B(35.35g)吸收進四氫呋喃(312mL)中並在氬氣下冷卻至-78℃(外部)。藉由注射器滴加正丁基鋰(2.5M，41.2mL)。將澄清溶液攪拌10分鐘並滴加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(20.89g)。將該反應溫熱至室溫並攪拌過夜。藉由旋轉蒸發除去揮發物並使殘餘物吸收進乙酸乙酯並倒進水中。分離各層並將有機物用水和鹽水洗滌。將水層反萃取並將合併的有機物經Na2SO4乾燥，用活性炭處理(以除去粉紅色)，過濾，並藉由旋轉蒸發濃縮。將旋轉蒸發器置於高真空下，並將水浴設置在80℃持續約1小時。將所得材料在乾燥冰/丙酮浴中冷凍，並添加甲醇(25mL)。將混合物放在高真空下。將材料在室溫下再次與甲醇一起研磨以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 425.1(M+H)+。
實例134E
(2R)-乙基3-(5-((R)-4-((三級-丁基二苯基矽基)氧基)-3-羥基丁基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
將實例134D(68.5mg)、實例134C(168mg)、雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(23.01mg)和K3PO4(103mg)置於20mL小瓶中。添加四氫呋喃(10mL)和水(5mL)。將反應混合物用氬氣吹掃3分鐘。將該反應混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。蒸發溶劑給出粗產物，將其溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中。添加乙酸鉀(500mg)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和水性NH4Cl、水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。蒸發溶劑提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1103.4(M+H)+。
實例134F
乙基(7R,16S,21S)-16-({[三級-丁基(二苯基)矽基]氧基}甲基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,17-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例134E(160mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加Ph3P(四(三苯基膦)鈀(0)，45.6mg)和偶氮二甲酸二三級丁酯(40.1mg)。將混合物40℃攪拌1.5小時。將混合物載入到柱(25g Grace)上並用庚烷中的20%乙酸乙酯洗脫以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1085.4(M+H)+。
實例134G
乙基(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-14H-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,17-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例134F(110mg)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中添加2mL的TBAF(四丁基氟化銨，1M在四氫呋喃中，0.2mL)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。蒸發溶劑提供標題化合物。MS(ESI)m/z 847.3(M+H)+。
實例134H
乙基(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-14H-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,17-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例134G(80mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加對-甲苯磺酸一水合物(36mg)和三乙基胺(28.7mg)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。蒸發溶劑提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1001.1(M+H)+。
實例134I
乙基(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-14H-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,17-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例134H(85mg)在N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中的溶液中添加1-甲基哌(255mg)。將該混合物在40℃攪拌三天。將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。蒸發溶劑提供標題化合物。MS(ESI)m/z 929.5(M+H)+。
實例134J
(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-14H-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,17-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例134I取代實例10E，如實例10F中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.89(d,1H),8.73(s,1H),7.60-7.43(m,4H),7.33-7.14(m,7H),7.07(t,1H),7.01(d,1H),6.93(dd,1H),6.87(d,1H),5.92(dd,1H),5.84(d,1H),5.31-5.10(m,2H),3.98(dq,2H),3.78(s,3H),2.76(s,3H),2.43(dd,1H),2.36(s,3H),2.09(q,2H),1.15(d,2H)。MS(ESI)m/z 901.2(M+H)+。
實例135
(7S,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-14H-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,17-二氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將標題化合物從實例134J中作為次要產物分離。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.80(d,1H),8.65(s,1H),7.54-7.42(m,2H),7.36(d,1H),7.30-7.25(m,2H),7.22-7.12(m,4H),7.10-6.96(m,4H),6.79(d,1H),6.46(d,1H),5.70(d,1H),5.03(s,2H),4.79(s,1H),3.77(d,3H),3.11(dd,1H),2.79(s,3H),2.72-2.55(m,1H),2.43-2.34(m,3H),2.07(d,1H),1.97(s,3H)。MS(ESI)m/z 901.5(M+H)+。
實例136
(7R,16R,21S)-10-(苄氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例136A
三級-丁基2-乙醯氧基-2-(二乙氧基磷醯基)乙酸酯
向3L夾套圓底燒瓶(配備有頂置式攪拌器)中裝入乙醛酸一水合物(15g)和亞磷酸二乙酯(20.82mL)並伴隨攪拌加熱至60℃夾套溫度。用氮氣掃氣對燒瓶頂部空間進行連續吹掃。攪拌過夜後，添加二氯甲烷(250mL)，將該反應冷卻至5℃的內部溫度，並滴加吡啶(13.05mL)。攪拌1小時後，在相同溫度下，經20分鐘滴加乙醯氯(11.47mL)。將該反應溫熱至20℃、攪拌1.5小時、並冷卻至5℃內部溫度。緩慢地添加吡啶(19.57mL)。一次性添加三級-丁醇(15.43mL)，然後經20分鐘滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環戊烷2,4,6-三氧化物(144mL，按乙酸乙酯重量計50%)。攪拌1小時後，將該反應溫熱至20℃並攪拌過夜。然後將反應器冷卻至5℃並緩慢地添加1N水性鹽酸(200mL)。將兩相混合物在20℃攪拌30分鐘、並倒入分液漏斗。添加二氯甲烷(400mL)和1N水性鹽酸(250mL)並將混合物分離。將水層用二氯甲烷(400mL)萃取、並將合併的有機層用水(300mL)和飽和水性氯化鈉溶液(300mL)的混合物洗滌。將合併的有機物經無水硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗材料通過矽膠塞過濾(用1：1乙酸乙酯/庚烷洗脫)純化，以在減壓下濃縮後給出標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 5.32(d,1H),4.29-4.18(m,4H),2.21(s,3H),1.37(tdd,6H)。MS(ESI)m/z 255.0(M-三級-丁基+2H)+。
實例136B
(E)-三級-丁基2-乙醯氧基-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙烯酸酯
向烘乾的2L 3-頸圓底燒瓶(配備有頂置式攪拌器)中裝入無水氯化鋰(5.55g)。將燒瓶用氬氣掃氣吹掃10分鐘並添加無水四氫呋喃(350mL)。添加實例136A(40.6g)在四氫呋喃(50mL)中的溶液。滴加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯)(19.72mL)在四氫呋喃(50mL)中的溶液。攪拌的混合物變得渾濁並在冰水浴中冷卻至15℃的內部溫度。經30分鐘添加實例16A(32g)在四氫呋喃(50mL)中的混合物。將該反應攪拌過夜、冷卻至5℃的內部溫度、並藉由添加按重量計1%水性檸檬酸(700mL)猝滅。添加乙酸乙酯(400mL)並將各層分離。將合併的有機層用飽和水性氯化鈉溶液(400mL)洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗材料藉由快速柱層析法經Grace Reveleris®系統(使用Teledyne Isco RediSep® Gold 330g柱(用0-25%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫))純化，以給出標題化合物，為E-和Z-異構物的9：1混合物。E-異構物1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 7.39(ddt,2H),7.36(ddd,2H),7.32-7.27(m,1H),6.88(dd,1H),6.85(d,1H),6.76(d,1H),6.71(ddd,1H),5.01(s,2H),2.22(s,3H),1.34(s,9H),0.97(s,9H),0.17(s,6H)。MS(ESI)m/z 515.9(M+NH4)+。藉由2D NOE實驗將異構物指定為E。Z-異構物：1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 7.74(s,1H),7.45(ddt,2H),7.38(ddd,2H),7.35-7.30(m,1H),7.29-7.26(m,1H),6.83(d,1H),6.79(dd,1H),5.06(s,2H),2.30(d,3H),1.53(s,9H),0.99(s,9H),0.18(s,6H)。MS(ESI)m/z 515.9(M+NH4)+。藉由2D NMR實驗將異構物指定為Z。
實例136C
(R)-三級-丁基2-乙醯氧基-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯
向600mL不銹鋼反應器中裝入(1,2-雙[(2R,5R)-2,5-二乙基磷雜環戊烷]苯(1,5-環辛二烯)三氟甲磺酸銠(I)(1.88g)，然後裝入實例136B(34.86g)在甲醇(350mL)中的溶液。將反應器用氮氣吹掃3次並用氫氣吹掃2次。將混合物以1200RPM、在120psi的氫氣下攪拌持續24小時，無外部加熱。將混合物在減壓下濃縮，懸浮於5：1庚烷/二氯甲烷(70mL)中並通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮並經Grace Reveleris®系統(使用750g Teledyne Isco Redisep® gold柱(用乙酸乙酯/庚烷梯度(0-25%洗脫))純化。將標題化合物在減壓下濃縮。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.45(d,2H),7.42-7.34(m,2H),7.34-7.28(m,1H),6.77(d,1H),6.70(d,1H),6.67(dd,1H),5.19(dd,1H),5.05(d,1H),5.01(d,1H),3.29(dd,1H),2.92(dd,1H),2.03(s,3H),1.40(s,9H),0.97(s,9H),0.16(s,6H)。MS(DCI)m/z 518.2(M+NH4)+。
實例136D
(R)-三級-丁基3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)-2-羥基丙酸酯
向烘乾的250mL 3-頸燒瓶中裝入實例136C(27.46g)。燒瓶配備有磁力攪拌棒和橡膠隔片、並用二氮真空吹掃兩次。添加無水乙醇(274mL)， 並攪拌混合物。向攪拌的溶液滴加乙醇鈉(21% wt於乙醇中，1.024mL)。將反應在環境溫度攪拌三小時並藉由添加乙酸(0.3mL)猝滅。將大批的溶劑藉由旋轉蒸發除去，並將材料用乙酸乙酯(300mL)稀釋。添加飽和水性碳酸氫鈉(300mL)。將各層分離，並將水層用乙酸乙酯(300mL)萃取。將合併的有機層用飽和水性氯化鈉洗滌、經MgSO4乾燥、用活性炭(0.5g)處理、並攪拌1小時，然後通過矽藻土過濾，以在減壓下濃縮後給出標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.48-7.42(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.36-7.29(m,1H),6.79(d,1H),6.75(d,1H),6.67(dd,1H),5.10-4.99(m,2fH),4.39(ddd,1H),3.16(dd,1H),2.91(d,1H),2.86(dd,1H),1.41(s,9H),0.99(s,9H),0.18(s,6H)。MS(DCI)m/z 476.2(M+NH4)+。
實例136E
(R)-三級-丁基3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)-2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
含有實例136D(24.03g)和實例1D(19.08g)的1L燒瓶配備有攪拌棒、用於內部溫度監測的熱電偶，並用橡膠隔片密封。將燒瓶用氬氣沖洗，並經由套管添加溫熱的三級-丁醇(262mL)。一次性添加碳酸銫(51.2g)。將該反應加熱至65℃的內部溫度。在該溫度四小時後，使該反應冷卻至環境溫度、用甲基三級-丁基醚(100mL)稀釋、並通過矽藻土墊過濾。將濾墊用乙酸乙酯(2 x 100mL)洗滌。將溶劑蒸發、並將粗材料再次溶於乙酸乙酯(500mL)。 將混合物用水(300mL)和飽和氯化鈉溶液(300mL)洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、過濾、並濃縮。將粗殘餘物在Grace Reveleris®儀器(使用Teledyne Isco Redisep® Gold 750g柱，用0-30%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)上純化。將所希望的級分合併並濃縮，以給出標題化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ 8.49(s,1H),7.68-7.59(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.39-7.32(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.21-7.13(m,2H),6.91(d 1H),6.77(d,1H),6.65(dd,1H),5.76(dd,1H),5.07(d,1H),5.04(d,1H),3.49(dd,1H),3.26(dd,1H),1.40(s,9H),0.93(s,9H),0.11(s,3H),0.10(s,3H)。MS(ESI)m/z 765.2(M+H)+。
實例136F
(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)硼酸
向5L 3頸夾套燒瓶(配備有頂置式攪拌器和用於內部溫度監測的熱電偶)中裝入已經在50℃在真空下乾燥過夜的實例64C(50g)、氯[(三-三級-丁基膦)-2-(2-胺基聯苯基)]鈀(II)(5.78g)、四羥基二硼(60.7g)、和乙酸鉀(55.4g)。將燒瓶用N2掃氣流吹掃2小時、並冷卻直到材料的內部溫度達到-6℃。向烘乾的2L圓底燒瓶中裝入無水甲醇(1129mL)和無水乙二醇(376mL)。將攪拌的溶劑藉由用氮氣進行表面下噴射來脫氣兩小時，並在冰/乙醇浴中冷卻至-8℃。經10分鐘，將溶劑混合物經由套管轉移至反應燒瓶。將該反應在-7℃攪拌2.5小時、藉由添加水(1L)猝滅、並在0℃攪拌1小時。將混合物通過大的矽藻土墊過濾，並用1：1水/甲醇(2 x 500mL)洗滌濾墊。將濾液在旋轉蒸發器上濃縮直至已經去除大約1.5L的溶劑。將混合物用乙酸乙酯(2 x 1L)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、過濾、並在減壓 下濃縮。將粗材料用二氯甲烷(200mL)處理、並將標題化合物藉由過濾收集。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6/氧化氘)δ ppm 7.19(d,1H),6.75(d1H),2.38(s,3H)。MS(ESI)m/z 412.9(M-H)-。
實例136G
(R)-三級-丁基3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)-2-(((1S)-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
向1L 3頸燒瓶(配備有頂置式攪拌器)中裝入實例136E(30.2g)、4-(二-三級-丁基膦)-N,N-二甲基苯胺(1.15g)、(三(二亞苄基丙酮)二鈀(0))(1.806g)、和實例136F(14.70g)。將燒瓶用橡膠隔片密封並用氬氣沖洗15分鐘。向分離的500mL圓底燒瓶(配備有磁力攪拌棒)中裝入碳酸銫(25.7g)並用隔片密封。將燒瓶用氬氣沖洗10分鐘並添加水(46.9mL)和1,4-二(235mL)。將燒瓶通過表面下噴射(伴隨30分鐘攪拌)來脫氣，並將內容物經由套管轉移至該反應燒瓶。將該反應攪拌60小時並藉由添加吡咯啶-1-二硫代甲酸銨(1.296g)猝滅。該反應攪拌1小時，此時添加乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)。將兩相混合物通過矽藻土墊過濾、用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)洗滌。將各層分離，並將水層用乙酸乙酯(200mL)萃取。將合併的有機層用飽和水性氯化鈉的溶液洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗材料藉由快速柱層析法(使用Grace Reveleris®系統，其使用Teledyne Isco Redisep® Gold 750g柱，用0-30%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)純化。將純的級分進行收集並在減 壓下濃縮，以給出標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 10.10(s,1H),8.61(s,1H),7.43-7.38(m,2H),7.36-7.24(m,5H),7.24-7.18(m,2H),6.92(d,1H),6.89(d,1H),6.80(d,Hz,1H),6.68(dd,1H),6.43(d,1H),5.34(t,1H),5.03(s,2H),2.70-2.60(m,2H),1.91(s,3H),1.17(s,9H),0.89(s,9H),0.09(s,3H),0.08(s,3H)。MS(ESI)m/z 827.1(M+H)+。
實例136H
(S)-3-(烯丙氧基)-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸鹽
向1L 3頸圓底燒瓶(配備有磁力攪拌棒)中裝入實例116J(45.8g)在二氯甲烷(500mL)中的溶液。然後按順序地添加4-二甲基胺基吡啶(0.572g)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(60.3mL)。分批添加固體4-甲基苯-1-磺醯氯(33g)並將該反應加熱至40℃的內部溫度過夜。在冷卻至環境溫度後，添加飽和氯化銨水溶液(300mL)。將各層分離、並將有機層用飽和氯化鈉(200mL)的溶液洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗材料藉由快速柱層析法(在Grace Reveleris®系統上，其使用Teledyne Isco Redisep® Gold 750g柱，用0-40%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 7.79(d,2H),7.35(d,2H),5.82(ddt,1H),5.22(dq,),5.16(dq,1H),4.10(dd,1H),4.04(dd,1H),3.98(dd,1H),3.94(dt,2H),3.47(dd,,1H),3.43(dd,1H),2.87(d,1H),2.44(s,3H)。MS(ESI)m/z 304.0(M+NH4)+。
實例136I
(R)-三級-丁基2-(((1S)-5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯
向烘乾的250mL 3-頸燒瓶中裝入實例136H(3.11g)和實例136G(5.0g)。燒瓶配備有磁力攪拌棒、用橡膠隔片密封、並用氬氣掃氣吹掃15分鐘。添加甲苯(30mL)並在溶解後將燒瓶在冰浴中冷卻至5℃的內部溫度。添加三苯基膦(3.17g)並將該反應混合物攪拌5分鐘，此時添加偶氮二甲酸二三級丁酯(2.78g)。30分鐘後，將冷卻浴除去，並使燒瓶溫熱至環境溫度並攪拌過夜。將該反應混合物裝載到已經用庚烷平衡、包裝有矽膠的400mL Buchner漏斗。將矽膠塞用1：3乙酸乙酯/庚烷(600mL)的混合物洗脫，將其濃縮。將粗產物藉由快速柱層析法(Teledyne Isco Combiflash® Rf儀器上，使用Teledyne Isco RediSep®金220g柱)純化。將純的級分合併並濃縮，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.62(s,1H),7.75(d,1H),7.46-7.33(m,5H),7.33-7.25(m,3H),7.22(t,2H),7.09(d,1H),6.96(d,1H),6.91(d,1H),6.67(dd,1H),6.39(d,1H),5.62(ddt,1H),5.31(dd,1H),5.06-4.99(m,3H),4.97(dq,1H),4.69(dt,1H),4.28(dd,1H),4.18(dd,1H),3.73(dq,2H),3.45(d,2H),2.58(qd,2H),238(s,3H),1.94(s,3H),1.15(s,9H),0.88(s,9H),0.08(s,3H),0.08(s,3H)。MS(ESI)m/z 1095.3(M+H)+。
實例136J
(R)-三級-丁基2-(((1S)-5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苄氧基)-5-羥基苯基)丙酸酯
向100mL圓底燒瓶中裝入實例136I(3.58g)，並用隔片密封並用氮氣吹掃10分鐘。添加四氫呋喃(23mL)然後添加乙酸(0.3mL)。將攪拌的均質溶液在冰浴中冷卻至5℃內部溫度並滴加四正丁基氟化銨(4.75mL，1M)在四氫呋喃中的溶液。1小時後，將該反應藉由添加飽和水性碳酸氫鈉(40mL)猝滅、並用甲基三級-丁基醚(160mL)稀釋。將各層分離，並將有機層用水和鹽水按順序地洗滌，然後經MgSO4乾燥、過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由快速柱層析法(在Teledyne Isco Combiflash® Rf儀器上，使用Teledyne Isco RediSep®金80g柱，採用0-60%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)純化。將所希望的級分收集、合併並濃縮，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.78(s,1H),8.61(s,1H),7.80-7.70(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.40-7.33(m,4H),7.32-7.24(m,3H),7.24-7.19(m,2H),7.13(d,1H),7.01(d,1H),6.83(d,1H),6.57(dd,1H),6.17(d,1H),5.63(ddt,1H),5.21(dd,1H),5.04(dq,1H),4.98(ddt,3H),4.73(dt,1H),4.29(dd,1H),4.19(dd,Hz,1H),3.75(q,1H),3.74(q,1H),3.48(d,2H),2.59(dd,1H),2.50(d,1H),2.38(s,3H),1.93(s,3H),1.17(s,9H)。MS(ESI)m/z 981.1(M+H)+。
實例136K
三級-丁基(7R,16R,21S)-10-(苄氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(烯丙氧基甲基)-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向烘乾的3頸500mL圓底燒瓶中裝入實例136J(3.13g)、並配備磁力攪拌棒並用橡膠隔片密封。將燒瓶用氬氣流吹掃10分鐘。添加N,N-二甲基甲醯胺(319mL)並將材料在環境溫度伴隨攪拌進行溶解。添加碳酸銫(5.19g)並將懸浮液在環境溫度下攪拌3小時。添加乙酸乙酯(100mL)並將混合物通過矽藻土墊過濾。將溶劑在真空下濃縮、並將粗殘餘物用乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)處理。添加氯化鋰的1M水性溶液(50mL)、並將各層分離。將有機層經無水硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由快速柱層析法(在Teledyne Isco Combiflash® Rf儀器上，使用Teledyme Isco RediSep®金120g柱，採用0-50%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)純化。將所希望的級分收集、合併並濃縮，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),7.49-7.43(m,3H),7.43-7.36(m,3H),7.37-7.29(m,1H),7.26-7.14(m,6H),6.97-6.91(m,3H),6.88(dd,1H),5.97(dd,1H),5.89(ddt,1H),5.52(d,1H),5.27(dq,1H),5.16(dq,1H),5.04(d,1H),4.97(d,1H),4.50(hept,1H),4.46-4.41(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4.06-3.97(m,1H),4.01-3.92(m,1H),3.76(dd,1H),3.68(dd,1H),3.62(dd,1H),2.71(d,1H),2.23(s,3H),1.01(s,9H)。MS(ESI)m/z 809.1(M+H)+。
實例136L
三級-丁基(7R,16R,21S)-10-(苄氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向烘乾的100mL圓底燒瓶中裝入實例136K(2.23g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.318g)、1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(0.946g)和磁力攪拌棒，並用隔片密封。將燒瓶用氬氣流吹掃15分鐘。經由套管添加四氫呋喃(18mL)和甲醇(9mL)的混合物(通過表面下噴射用氬氣進行脫氣30分鐘)。該反應在環境溫度下攪拌40小時，此時添加吡咯啶-1-二硫代甲酸銨(0.181g)並繼續攪拌1小時。將該反應混合物通過矽藻土塞過濾、並將濾墊用乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)洗滌。將濾液層分離，並將水層用乙酸乙酯(25mL)萃取一次。將合併的有機層用飽和水性氯化鈉(50mL)的溶液洗滌、經無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由快速柱層析法(在Teledyne Isco Combiflash® Rf儀器上，使用Teledyne Isco RediSep®金80g柱，採用0-50%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)純化。將純的級分收集、合併並濃縮，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),7.50-7.43(m,2H),7.44-7.36(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.26-7.14(m,5H),6.98-6.90(m,2H),6.86(dd,1H),5.96(dd,1H),5.52(d,1H),5.04(d,1H),4.98(q,2H),4.48-4.31(m,3H),3.76(dd,1H),3.69(ddd,1H),3.56(dt,1H),2.77-2.66(m,1H),2.23(s,3H),1.02(s,9H)。MS(ESI)m/z 769.2(M+H)+。
實例136M
三級-丁基(7R,16R,21S)-10-(苄氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向50mL圓底燒瓶中裝入實例136L(1.81g)和磁力攪拌棒。添加二氯甲烷(16mL)、並將混合物攪拌至溶解。按順序地添加1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(0.660g)和對-甲苯磺醯氯(0.673g)。將該反應在環境溫度下攪拌1小時並藉由添加乙二胺(0.079mL)猝滅。將該反應混合物攪拌10分鐘並用二氯甲烷(20mL)稀釋。添加1.0M磷酸二氫鈉NaH2PO4(30mL)的溶液。將各層分離，並將水層用二氯甲烷(20mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，以給出標題化合物，將其不經進一步純化而使用。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),7.84-7.77(m,2H),7.46(ddd,4H),7.44-7.37(m,2H),7.37-7.31(m,1H),7.20(d,3H),7.11-7.04(m,1H),6.94(d,1H),6.92(d,1H),6.87(dd,1H),5.97(dd,1H),5.48(d,1H),5.06(d,1H),4.99(d,1H),4.61-4.49(m,1H),4.39-4.32(m,3H),4.29(dd,1H),3.75(dd,1H),2.75-2.64(m,1H),2.40(s,3H),2.21(s,3H),1.01(s,9H)。MS(ESI)m/z 923.0(M+H)+。
實例136N
三級-丁基(7R,16R,21S)-10-(苄氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例136M(2.17g)和磁力攪拌棒裝入烘乾的100mL圓底燒瓶中，然後用橡膠隔片密封。將燒瓶用氮氣掃氣吹掃10分鐘。按順序地添加二甲基甲醯胺(8mL)和1-甲基哌(8mL)。將該反應在環境溫度攪拌60小時和在30℃攪拌16小時。將該反應在冰浴中冷卻、並用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀釋。使該反應溫熱至環境溫度並進一步用水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)稀釋。將各層分離，並將水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併的有機層用水和0.5M氯化鋰的水溶液按順序地洗滌，經無水硫酸鎂乾燥、並濃縮。將粗殘餘物藉由快速柱層析法(在Teledyne Isco Combiflash® Rf儀器上，使用Teledyne Isco RediSep®金80g柱，採用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，以產生標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.71(s,1H),7.47-7.43(m,3H),7.43-7.37(m,3H),7.37-7.29(m,2H),7.26-7.13(m,5H),6.93(d,J=2.9Hz,1H),6.91(d,J=3.7Hz,1H),6.82(dd,J=9.0,2.9Hz,2H),6.01(dd,J=5.9,2.3Hz,2H),5.53(d,J=2.7Hz,1H),5.06(d,J=12.1Hz,1H),4.98(d,J=12.1Hz,1H),4.48(d,J=13.2Hz,1H),4.44(dd,J=8.2,5.5Hz,1H),4.32(dd,J=13.0,8.4Hz,1H),3.78(dd,J=16.7,5.9Hz,1H),2.75-2.68(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.54(dd,J=13.0,7.8Hz,1H),2.31(d,J=29.0Hz,8H),2.24(s,3H),2.15(s,3H),1.01(s,9H)。MS(ESI)m/z 851.0(M+H)+。
實例136O
(7R,16R,21S)-10-(苄氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向1打蘭小瓶中裝入實例136N(25mg)並配備磁力攪拌棒和隔片螺帽。按順序地添加二氯甲烷(0.2mL)和三氟乙酸(0.2mL)並將反應混合物攪拌5小時。在氮氣流下蒸發揮發物並將殘餘物藉由製備型反相高壓液相層析法(在Gilson PLC 2250系統(配備有Phenomenex® LunaTM C18(2)50 x 250mm柱)上，用10%-90%乙腈/(0.1%水性三氟乙酸)梯度洗脫)純化。藉由凍乾除去揮發物以給出標題化合物，為雙-三氟乙酸鹽。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ 9.50(s,1H),8.73(s,1H),7.44(d,2H),7.39(dd,2H),7.36-7.29(m,1H),7.22-7.16(m,4H),7.14(d,1H),6.95(d,1H),6.89(d,1H),6.81(dd,1H),6.11(dd,1H),5.65(d,1H),5.07(d,1H),5.00(d,1H),4.57(d,1H),4.48(d,1H),4.35(dd,1H),3.77(dd,1H),3.12-2.96(m,4H),2.91-2.81(m,1H),2.80(s,3H),2.74-2.61(m,2H),2.20(s,3H)。MS(ESI)m/z 795.4(M+H)+。
實例137
(7S,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在實例129H的合成過程中分離為次要產物的標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6,)δ ppm 13.08(s,1H),9.36(s,1H),8.90(d,1H),8.65(s,1H),7.60(d,1H),7.58(d,1H),7.55-7.53(m,2H),7.52-7.44(m,3H),7.34-7.29(m,2H),7.16(d,1H),7.05(t,1H),6.93(d,1H),6.71(dd,1H),6.35(d,1H),6.32(m,1H),5.18(d,2H),5.14(m,1H),4.33(d,1H),4.14(dd,1H),3.77(s,3H),3.69(br d,1H),3.66(broad d,1H),3.29-3.14(br m,5H),3.12-3.0(br m,3H),2.97-2.84(m,2H),2.81(s,3H)。MS(ESI)m/z 907.2(M+H)+。
實例138
(7R,16R)-19-氯-1-環丁基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例138A
5-溴-4-氯氟[2,3-d]嘧啶
將4-氯氟[2,3-d]嘧啶(4g)溶於氯仿(15mL)中。添加乙酸(1.63mL)，接著添加溴(4.00mL)。將該反應混合物在25℃攪拌16小時。將反應混合物用另外的氯仿(35mL)稀釋並冷卻至5℃。添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(12mL)。將反應混合物溫熱至25℃並攪拌另外30分鐘。將該反應混合 物冷卻至5℃並添加水(100mL)。將混合物用二氯甲烷萃取(2 x 200mL)。將合併的有機層用水和水性硫代硫酸鈉溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。將獲得的殘餘物藉由矽膠快速層析法(80g Chromabond®柱，在庚烷中的乙酸乙酯0-30%梯度)純化。將殘餘物溶於二氯甲烷(20mL)，並添加戊烷(80mL)。將沈澱的材料濾出，用戊烷洗滌並乾燥以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 232.9/234.9(M+H)+。
實例138B
4-氯-5-(3-氯-2-甲基-4-((三異丙基矽基)氧基)苯基)氟[2,3-d]嘧啶
將實例138A(740mg)、實例134D(1500mg)、雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(200mg)和磷酸三鉀(1817mg)的混合物在氮氣氛下攪拌。將四氫呋喃(16mL)和水(4mL)的溶液脫氣並添加。將該混合物在室溫下攪拌20小時，並添加另外的實例138B(500mg)。在室溫下攪拌另外3小時後，藉由旋轉蒸發除去四氫呋喃，將水添加至該殘餘物，並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。將獲得的殘餘物藉由矽膠快速層析法(25g Chromabond®柱，在庚烷中的乙酸乙酯0-30%梯度)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 451.2(M+H)+。
實例138C
6-溴-4-氯-5-(3-氯-2-甲基-4-((三異丙基矽基)氧基)苯基)氟[2,3-d]嘧啶
將實例138B(1.28g)溶於二甲基甲醯胺(15mL)。添加N-溴丁二醯亞胺(800mg)並將該混合物在室溫下攪拌3小時。添加另外的N-溴丁二醯亞胺(500mg)並繼續攪拌21小時。添加另外的N-溴丁二醯亞胺(800mg)並將反應攪拌另外8小時。添加另外的N-溴丁二醯亞胺(500mg)並將反應攪拌另外16小時。添加另外的N-溴丁二醯亞胺(500mg)並將反應攪拌另外8小時。添加另外的N-溴丁二醯亞胺(500mg)並將反應攪拌另外16小時。添加水(100mL)，並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用1M水性鹽酸溶液和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(40g Chromabond®柱，在庚烷的乙酸乙酯0-25%梯度)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 531.1(M+H)+。
實例138D
(2R)-乙基2-((6-溴-5-(3-氯-2-甲基-4-((三異丙基矽基)氧基)苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例138C(210mg)、實例68B(213mg)和碳酸銫(387mg)在無水三級-丁醇(6mL)中的混合物在70℃攪拌5小時。添加水，並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(15g Chromabond®柱，在庚烷的乙酸乙酯0-50%梯度)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1033.4(M+H)+。
實例138E
(2R)-乙基2-((6-溴-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例138D(310mg)在二甲基甲醯胺(5mL)中攪拌。添加乙酸鉀(3mg)在水(0.263mL)中的溶液。將該反應混合物在25℃攪拌5小時。添加水(30mL)和水性NaHCO3溶液(1M，10mL)並將該混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。將獲得的殘餘物藉由矽膠快速層析法(4g Chromabond®柱，在庚烷中的乙酸乙酯0-60%梯度)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 877.2(M+H)+。
實例138F
(2R)-乙基2-((5-(4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-溴代氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例138E(100mg)、實例112B(75mg)、偶氮二甲酸二三級丁酯(39.4mg)和三苯基膦(44.9mg)一起在氬氣下在冰-水冷卻浴中攪拌。添加四氫呋喃(5mL)，接著添加三乙基胺(0.032mL)。將混合物在該冷卻浴中攪拌20分鐘並在25℃攪拌2天。添加水，並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(12g Reveleris®柱，在庚烷中的乙酸乙酯1%-60%梯度)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1407.4(M+H)+。
實例138G
(2R)-乙基2-((5-(4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-溴代氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將TBAF(四丁基氟化銨，0.10mL，1M溶液在四氫呋喃中)添加至實例138F(70mg)在四氫呋喃(5mL)中的攪拌的、冰-水冷卻的溶液中。在0-5℃攪拌25分鐘後，添加水性氯化銨溶液(3mL，10%)並將該混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物用水洗滌，經MgSO4乾燥並過濾。將溶劑在真空中還原。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(4g Reveleris®柱，在庚烷中的乙酸乙酯1%-75%梯度)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1293.4(M+H)+。
實例138H
乙基(7R,16S)-16-{[雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-1-溴-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向溶於四氫呋喃(5mL)中的實例138G(75mg)中添加Cs2CO3(25mg)，並將該反應混合物在50℃攪拌24小時。向該反應混合物中添加水(40mL)並將水相用乙酸乙酯(20mL)萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌兩次，經MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將獲得的殘餘物藉由矽膠快速層析法(4g Chromabond®柱，在正庚烷中的乙酸乙酯10%-60%梯度)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1121.4(M+H)+。
實例138I
乙基(7R,16R)-1-溴-19-氯-16-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向溶於甲醇(1mL)和二氯甲烷(1mL)中的實例138H(24mg)中添加甲酸(0.5mL)，並將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該反應混合物中添加水(30mL)並將水相用二氯甲烷(15mL)萃取兩次。將合併的有機萃取物用水(20mL)和飽和水性NaHCO3溶液(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將獲得的殘餘物藉由矽膠快速層析法(4g Chromabond®柱，在正庚烷中的乙酸乙酯0-10%梯度)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 819.0(M+H)+。
實例138J
乙基(7R,16S)-1-溴-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向溶於二氯甲烷(2mL)中的實例138I(14mg)中添加三乙基胺(10μL)和對-甲苯磺醯氯(7mg)。將該反應混合物在室溫攪拌16小時。因為該反應未完成，所以添加三乙基胺(10μL)和對-甲苯磺醯氯(7mg)並將該反應混合物在回流下攪拌1小時並隨後在室溫下攪拌24小時。向該反應混合物中添加水(30mL)和飽和水性NaHCO3溶液(10mL)。將水相用乙酸乙酯萃取兩 次。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 973.0(M+H)+。
實例138K
乙基(7R,16R)-1-溴-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中的實例138J(19mg)中添加1-甲基哌(72mg)。將反應混合物在55℃攪拌48小時。向該反應混合物中添加水(30mL)和飽和水性NaHCO3溶液(10mL)。將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並且真空濃縮。將獲得的殘餘物藉由矽膠快速層析法(4g Chromabond®柱，在二氯甲烷中的甲醇，0-10%梯度)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 901.2(M+H)+。
實例138L
乙基(7R,16R)-19-氯-1-環丁基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在手套箱中，向乾燥的5mL微波小瓶(其在70℃在真空下乾燥24小時並儲存於手套箱中)中添加實例138K(6mg)、環丁基三氟硼酸鉀(3mg)、Cs2CO3(5mg)、二氯(4,4'-二-三級-丁基-2,2'-二吡啶)鎳(0.4mg)和(4,4'-二-三級-丁基-2,2'-二吡啶)雙[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-kN)苯基-kC]六氟磷酸銥(III)(1mg)。添加乾燥的二(1.0mL，用氮氣脫氣的)並將該反應混合物暴露於藍光(40W Kessil藍色LED；將小瓶置於該光源前4cm處)。將反應混合物在室溫攪拌2小時。將該反應混合物用水(20mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。將獲得的殘餘物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(ESI)m/z 875.4(M+H)+。
實例138M
(7R,16R)-19-氯-1-環丁基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將實例138L(8mg)溶於乙醇(0.5mL)和四氫呋喃(0.5mL)中。將LiOH(3.0mg)溶於水(0.5mL)中並添加至該反應混合物中。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。因為該反應未完成，添加另外的LiOH(3.0mg)並將該反應混合物在室溫下攪拌72小時。將三氟乙酸(26μL)添加至該反應混合物並將溶劑在真空中除去。通過HPLC(沃特斯X-Bridge C18 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-95%乙腈+0.1%三氟乙酸水溶液+0.1%三氟乙酸)純化提供標題化 合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 13.23(s,1H),9.34(bs,1H),8.84(d,1H),8.45(s,1H),7.56(d,1H),7.50(d,1H),7.45(m,1H),7.19(d,1H),7.13(d,1H),7.03(m,1H),6.88(m,1H),6.83(m,1H),6.75(m,1H),6.10(s,1H),5.54(m,1H),5.16-5.09(m,3H),4.22(m,1H),4.12(m,1H),3.74(s,3H),3.53(m,1H),3.42(m,3H),3.29(m,1H),3.21(m,1H),3.09(m,4H),2.90(m,2H),2.81(m,3H),2.73(m,1H),2.40-2.30(m,6H),2.10(m,1H),1.92(m,2H)。MS(ESI)m/z 847.4(M+H)+。
實例139
(7R,16R,21S)-19-氯-10-({2-[2-(二氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例139A
2-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)苯酚
向2-羥基苯-1-甲脒鹽酸鹽(5g)在乙醇(120mL)中的溶液中添加乙醇鈉(18.77g)，接著添加實例100A(5.52mL)，並將該混合物在70℃攪拌過夜。在冷卻至環境溫度後，濃縮混合物並將該殘餘物用100mL的1：1乙酸乙酯：庚烷混合物處理並倒進分液漏斗中。將該水性混合物用一部分的飽和水 性氯化銨、水、和飽和水性鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將該粗材料不經進一步純化而進行下一步驟。LC/MS(APCI)m/z 247.3(M+H)+。
實例139B
2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
向實例139A(6.5g)在130mL的乙腈中的攪拌混合物中添加130mL的水。向所得漿料中添加氫氧化鉀(29.6g)。溶於該材料後，將該材料冷卻至-15℃。接著，一次性添加二乙基(溴代二氟甲基)磷酸酯(10.57g)。將該混合物在-15℃攪拌一小時並除去冷卻浴並將該混合物在環境溫度攪拌2小時。將該反應混合物倒進分液漏斗中，用水稀釋，並用二乙醚萃取。將有機層用飽和水性鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 220g矽膠柱(用在庚烷中的0-50%乙酸乙酯洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 297.3(M+H)+。
實例139C
2-(2-(二氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-甲醛
向實例139B(2.69g)在四氫呋喃(56.7mL)中的攪拌混合物中添加水性1M HCl(54.5mL)並將該混合物在55℃攪拌5小時。冷卻後，將該反應混合物倒進含有飽和水性碳酸氫鈉的分液漏斗中。將該混合物用一部分的乙酸乙酯萃取，並將該有機層用飽和水性鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並 濃縮以獲得粗標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 10.00(d,J=0.7Hz,1H),9.25(dd,J=4.9,0.7Hz,1H),7.96(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.87(d,J=5.0Hz,1H),7.63(ddd,J=8.2,7.4,1.8Hz,1H),7.48(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),7.22(t,J=74.8Hz,1H)。
實例139D
(2-(2-(二氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向實例139C(2.272g)在四氫呋喃(56.8mL)中的攪拌混合物中一次性添加硼氫化鈉(0.687g)，接著添加15mL的甲醇。將所得混合物攪拌30分鐘並小心地藉由緩慢添加60mL的飽和水性氯化銨溶液猝滅。將獲得的混合物攪拌15分鐘，倒進分液漏斗中，用水稀釋，並用兩部分的乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 80g矽膠柱(用在庚烷中的30%-100%乙酸乙酯洗脫))純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 253.3(M+H)+。
實例139E
三級-丁基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-羥基-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向20mL Barnstead Hastelloy C反應器中裝入鈀碳(0.55g，5%重量鈀，濕)。添加實例136N在四氫呋喃(2.5mL)中的溶液並將反應器用氬氣吹掃。將混合物以1600轉/分鐘在50psi的氫氣下在25℃攪拌48小時。將混合物過濾、在減壓下濃縮並藉由快速柱層析法(在Teledyne Isco Combiflash® Rf儀器上，其使用Teledyne Isco RediSep® Gold 40g柱，用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，以產生標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.03(s,1H),8.67(s,1H),7.32-7.04(m,7H),6.88(d,1H),6.78-6.51(m,2H),5.91(dd,1H),5.33(d,1H),4.43-4.32(m,2H),4.24(dd,1H),3.65(dd,1H),2.57(d,1H),2.53-2.47(m,3H),2.36-2.25(m,8H),2.24(s,3H),2.10(s,3H),1.01(s,9H)。MS(ESI+)m/z 761.5(M+H)+。
實例139F
三級-丁基(7R,16R,21S)-19-氯-10-({2-[2-(二氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例139D(27.2mg)、實例139E(41mg)和三苯基膦(29.7mg)。將小瓶用隔片加帽、並抽真空並用氮回填兩次。添加甲苯(539μL)，並在所有試劑完全溶解後，將該混合物用冰浴冷卻至0℃。接著，一次性添加(E)-二-三級-丁基二氮烯-1,2-二甲酸酯(24.80mg)，並將小瓶用隔片加蓋、並抽真空並再次用氮氣回填兩次。將該混合物在0℃攪拌10分鐘，並除去冷卻浴，並將混合物攪拌16小時。將混合物濃縮到矽膠上並藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 12g矽膠柱，用在二氯甲烷中的0-10%甲醇洗脫)純化，提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 995.3(M+H)+。
實例139G
(7R,16R,21S)-19-氯-10-({2-[2-(二氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例139F(38mg)在二氯甲烷(382μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(382μL)。將該混合物在環境溫度下攪拌5小時，濃縮，並直接藉由反相製備型LC(使用Gilson 2020系統(LunaTM，C-18，250 x 50mm柱，流動相A：0.1%三氟乙酸水溶液；B：乙腈；5%-75% B至A梯度，以70mL/分鐘)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.95(d,J=5.2Hz,1H), 8.75(s,1H),7.89(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.60(td,J=7.7,2.0Hz,2H),7.45(t,J=7.5Hz,1H),7.39-6.95(m,9H),6.92-6.79(m,2H),6.16(dd,J=5.3,3.0Hz,1H),5.67(d,J=2.7Hz,1H),5.20(q,J=15.2Hz,2H),4.58(q,J=6.7Hz,1H),4.47(d,J=13.0Hz,1H),4.36(dd,J=13.2,8.4Hz,1H),3.87(dd,J=17.0,5.3Hz,1H),3.67-3.46(m,2H),3.16-2.95(m,2H),2.95-2.63(m,7H),2.48-2.31(m,2H),2.22(s,3H)。LC/MS(APCI)m/z 932.2(M+H)+。
實例140
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例140A
(2-(2-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
在氮氣氛下，將(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(0.50g)、(2-(甲氧基甲基)苯基)硼酸(0.746g)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.20g)在四氫呋喃(22mL)和飽和水性碳酸氫鈉溶液(12mL)中的混合物加熱至75℃過夜。使反應冷卻，用乙 酸乙酯(75mL)稀釋並用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物載入至矽膠(Teledyne Isco RediSep® Rf gold 80g)上並使用5%-75%庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫。將所希望的級分濃縮，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d]δ ppm 8.79(d,J=5.0Hz,1H),7.98(d,J=7.7Hz,1H),7.62(d,J=7.1Hz,1H),7.49(td,J=7.6,7.5,1.5Hz,1H),7.43(td,J=7.5,7.4,1.5Hz,1H),7.20(d,J=5.2Hz,1H),4.83(s,2H),4.82(d,J=5.1Hz,2H),3.70(t,J=5.1,5.1Hz,1H),3.35(s,3H)。MS(ESI)m/z 253.0(M+Na)+。
實例140B
三級-丁基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在氮氣下，在0℃，向實例140A(0.012g)、實例139E(0.020g)和三苯基膦(0.014g)在甲苯(0.263mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二三級丁酯(0.012g)。將該反應溫熱至室溫並攪拌6小時。將該反應混合物載入到矽膠(Teledyne Isco RediSep® Rf gold 4g)上並用0.5%-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫。彙集含有產物的級分並從醚濃縮以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 973.3(M+H)+。
實例140C
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例140B(0.018g)在二氯甲烷(0.2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(200μL)並將該反應在室溫下攪拌。6小時後，將該反應濃縮並溶於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)和水(1mL)中。將所得溶液藉由製備型HPLC(其使用Gilson 2020系統(LunaTM柱，250 x 50mm，流速70mL/分鐘)，使用5%-75%乙腈水溶液梯度，經30分鐘)純化。凍乾含有產物的級分以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.94(d,1H),8.75(s,1H),7.93(dd,1H),7.60(d,1H),7.55(d,1H),7.52(td,1H),7.45(td,1H),7.23-7.17(m,4H),7.15(d,2H),6.97(d,1H),6.92(d,1H),6.84(dd,1H),6.17(dd,1H),5.68(d,1H),5.22(q,2H),4.83(s,2H),4.61(q,1H),4.47(d,1H),4.36(dd,1H),3.88(dd,1H),3.39(d,3H),3.23(s,3H),3.05(s,4H),2.92(dd,2H),2.79(s,3H),2.75(d,2H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z 917.3(M+H)+。
實例141
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(2R)--2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例141A
四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺
藉由在實例131A中用四氫-2H-哌喃-2-甲酸取代四氫呋喃-3-甲酸來製備標題化合物。MS(DCI)m/z 130.0(M+H)+。
實例141B
甲基四氫-2H-哌喃-2-碳醯亞胺
標題化合物藉由用實例141A取代實例131B中的實例131A而製備。
實例141C
四氫-2H-哌喃-2-甲脒，鹽酸鹽
藉由在實例131C中用實例141B取代實例131B來製備標題化合物。MS(DCI)m/z 128.8(M+H)+。
實例141D
4-(二甲氧基甲基)-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)嘧啶
藉由在實例65C中用實例141C取代實例65B來製備標題化合物。MS(DCI)m/z 239.0(M+H)+。
實例141E
(2-(四氫-2H-哌喃-2-基)嘧啶-4-基)甲醇
藉由在實例65D中用實例141D取代實例65C來製備標題化合物。MS(DCI)m/z 195.0(M+H)+。
實例141F
(R*)-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基)嘧啶-4-基)甲醇
藉由在實例131F中用實例141E取代實例131E來製備標題化合物。絕對立體化學係任意分配的。MS(DCI)m/z 195.0(M+H)+。
實例141G
(S*)-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基)嘧啶-4-基)甲醇
在實例141F中所述的層析分析程序過程中製備標題化合物。絕對立體化學係任意分配的。MS(DCI)m/z 181.0(M+H)+。
實例141H
(R*)-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
藉由在實例89C中用實例141F取代實例89B來製備標題化合物。MS(DCI)m/z 273.0(M+H)+。
實例141I
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(2R*)--2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由在實例131I中用實例141H取代實例131H來製備標題化合物。MS(ESI)m/z 906.2(M+H)+。
實例141J
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(2R*)--2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例650中用實例141I取代實例65N製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.65(s,1H),8.57(d,1H),7.50(d,1H),7.27(d,1H),7.24(m,2H),7.15(m,4H),6.79(d,1H),6.47(s,1H),5.91(dd,1H),5.15(d,1H),5.05(d,1H),4.41(dd,1H),4.26(v br s,2H),4.08(v br s,2H),3.96(br m,1H),3.52(m,5H),3.18(m,4H),3.05(m,4H),2.78(s,3H),1.87(m,1H),1.75(m,2H),1.74(s,3H),1.63(m,1H),1.55(m,2H)。MS(ESI)m/z 878.5(M+H)+。
實例142
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(2S)--2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例142A
(S*)-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
藉由在實例89C中用實例141G取代實例89B來製備標題化合物。MS(DCI)m/z 273.0(M+H)+。
實例142B
乙基(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(2S*)--2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由在實例131I中用實例142A取代實例131H製備標題化合物。MS(ESI)m/z 906.2(M+H)+。
實例142C
(7R,20S)-18-氯-1-(4-氟苯基)-19-甲基-15-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-10-({2-[(2S*)--2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-14H-17,20-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6-氧雜-2-硫雜-3,5,15-三氮雜環十八[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例650中用實例142B取代實例65N製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.66(s,1H),8.58(d,1H),7.51(d,1H),7.29(d,1H),7.22(m,4H),7.15(m,2H),6.80(d,1H),6.46(s,1H),5.92(dd,1H),5.16(d,1H),5.05(d,1H),4.41(dd,1H),4.32(v br m,2H),4.16(v br s,2H),3.97(br m,1H),3.54(m,5H),3.19(m,4H),3.05(m,4H),2.80(s,3H),1.86(m,1H),1.76(m,2H),1.75(s,3H),1.65(m,1H),1.55(m,2H)。MS(ESI)m/z 878.5(M+H)+。
實例143
(7R,15S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例143A
(S)-4-((4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷
將三苯基膦(10.45g)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(6.61g)在220mL四氫呋喃中在0℃攪拌10分鐘，並添加(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲醇(4.14g)和4-溴-2-氯-3-甲基苯酚(6.3g)，並將該反應攪拌過夜。添加醚(100mL)，緩慢添加150mL庚烷，並將該混合物攪拌另外20分鐘。將該混合物過濾，並將乙酸乙酯添加至該有機層，然後將該有機層用1M水性NaOH洗滌兩次，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料在矽膠上進行層析分離(使用在庚烷中的10%乙酸乙酯)以給出標題化合物。MS(APCI)m/z 335.1(M+H)+。
實例143B
(R)-3-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)丙烷-1,2-二醇
向實例143A(8.6g)在100mL甲醇中的攪拌混合物中緩慢添加1M水性HCl(32.0mL)，並將該反應攪拌過夜。濃縮混合物以除去大部分甲醇，並小心地倒進150mL的飽和水性NaHCO3溶液中。將水性溶液用乙酸乙酯萃取三次。將萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以給出標題化合物。1H NMR(二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.51(d,1H),6.99(d,1H),4.97(d,1H),4.66(t,1H),4.04(dd,1H),3.96(d,1H),3.80(m,1H),3.47(m,2H),2.44(s,3H)。
實例143C
(S)-1-(4-溴-2-氯-3-甲基苯氧基)-3-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)丙烷-2-醇
將DMAP(4-二甲基胺基吡啶，0.076g)添加至實例143B(3.7g)、TBS-Cl(三級-丁基二甲基氯矽烷，1.887g)、和三乙基胺(1.745mL)在50mL N,N-二甲基甲醯胺中的混合物中，並將該反應攪拌4小時。將該反應倒進400mL水中並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃取物用水洗滌三次，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將粗材料在矽膠上進行層析分離(使用在庚烷中的10%乙酸乙酯)以給出標題化合物。MS(APCI)m/z 409.9(M+H)+。
實例143D
(S)-1-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-3-(2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)丙烷-2-醇
將實例143C(3.3g)、雙(頻哪醇)二硼(2.454g)、PdCl2dppf([1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)，0.329g)和乙酸鉀(1.581g)吸收進40mL二中，並使該混合物經受幾個真空/氮循環，並加熱至90℃過夜。冷卻混合物，倒進乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料在矽膠上進行層析分離(使用在庚烷中的1%-10%乙酸乙酯)以給出標題化合物。MS(APCI)m/z 457.1(M+H)+。
實例143E
(2R)-乙基3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-((1S)-4-((S)-3-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-羥基丙氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
將實例68C(2.96g)、實例143D(2.08g)、磷酸鉀(1.858g)和雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(0.124g)置於25mL燒瓶中。將混合物脫氣並用氮氣吹掃。藉由注射器添加四氫呋喃(6mL)和水(1.5mL)，並將該溶液反復脫氣並用氮氣吹掃。將該反應攪拌過夜。將粗材料在矽膠上進行層析分離(使用在庚烷中的1%-50%乙酸乙酯)以給出標題化合物。MS(APCI)m/z 1095.2(M+H)+。
實例143F
(2R)-乙基2-((5-((1S)-3-氯-4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
使實例143E(1.89g)吸收進50mL四氫呋喃，並添加在四氫呋喃(3.65mL)中的1M TBAF(四正丁基氟化銨)。將該反應攪拌10分鐘。將該反應用飽和水性NaH2PO4溶液猝滅，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌並濃縮。將粗材料在矽膠上進行層析分離(使用在庚烷中的10%-100%乙酸乙酯)以給出標題化合物。MS(APCI)m/z 867.1(M+H)+。
實例143G
(2R)-乙基2-((5-((1S)-4-((S)-3-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-羥基丙氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
在-40℃，將三級-丁基二甲基矽基三氟甲磺酸酯(132μL)添加至在6mL二氯甲烷中的實例143F(500mg)和2,6-二甲基吡啶(101μL)中。將該反應攪拌20分鐘。將粗混合物直接在矽膠上進行層析分離(使用在庚烷中的10%-100%乙酸乙酯)以給出標題化合物。MS(APCI)m/z 981.3(M+H)+。
實例143H
乙基(7R,15S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-15-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在0℃，向三苯基膦(524mg)在5mL四氫呋喃中的溶液中添加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(345mg)，並將該反應攪拌10分鐘。添加實例143G(1160mg)在6mL四氫呋喃中的溶液，並將該反應在30℃攪拌兩天。將粗混合物直接在矽膠上進行層析分離(使用在庚烷中的10%-100%乙酸乙酯)以給出甲烷矽基化的產物。使材料吸收進10mL四氫呋喃，並添加在四氫呋喃(1182μL)中的1M TBAF(四正丁基氟化銨)。將該反應攪拌5分鐘。將該反應用飽和水性NaH2PO4溶液猝滅，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌並濃縮。將粗材料藉由反相(使用20%-90%乙腈水溶液梯度(具有0.1%三氟乙酸)，經45分鐘，在Grace Reveleris®(配備有LunaTM柱：C18(2)，100A，250 x 50mm)上)純化以分離標題化合物。MS(APCI)m/z 849.3(M+H)+。
實例143I
乙基(7R,15R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將TsCl(對-甲苯磺醯氯，32.1mg)添加至實例143H(130mg)和三乙基胺(32.0μL)在1mL二氯甲烷中的溶液中，並將該反應攪拌總共四天。將粗混合物在矽膠上進行層析分離(使用在庚烷中的10%-100%乙酸乙酯)以給出標題化合物。MS(APCI)m/z 1003.1(M+H)+。
實例143J
乙基(7R,15S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
使實例143I(30mg)和1-甲基哌(120mg)吸收進1mL N,N-二甲基甲醯胺，並將該混合物在35℃攪拌6天。將粗材料藉由反相(使用20%-90%乙腈水溶液梯度(用0.1%三氟乙酸)，經40分鐘，在Grace Reveleris®(配備有LunaTM柱：C18(2)，100A，250 x 50mm)上)純化以分離標題化合物。MS(APCI)m/z 931.5(M+H)+。
實例143K
(7R,15S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-15-[(4--1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將氫氧化鋰(215μL)的1M水性溶液添加至在0.8mL四氫呋喃和0.3mL甲醇中的實例143J(50mg)中，並將該反應攪拌過夜。將粗材料藉由反相(使用10%-85%乙腈水溶液梯度(具有0.1%三氟乙酸)，經40分鐘，在Grace Reveleris®(配備有LunaTM柱：C18(2)，100A，250 x 50mm)上)純化以分離標題化合物。1H NMR(二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.55(br s,1H),8.88(d,1H),8.73(d,1H),7.63-7.43(m,4H),7.32-7.16(m,6H),7.07(dd,1H),6.95(d,1H),6.89(s,2H),6.19(s, 1H),5.64(s,1H),5.17(q,2H),4.67(dd,1H),4.52(d,1H),4.32(d,1H),3.83(dd,1H),3.78(s,3H),3.11(m,4H),2.89(m,2H),2.78(s,3H),2.74(m,2H),2.46(m,2H),2.19(s,3H)。MS(APCI)m/z 904.4(M+H)+。
實例144
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例144A
(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(1.71g)和(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(1.45g)在四氫呋喃(30mL)中的溶液中添加Pd(Ph3P)4(四(三苯基膦)鈀(0)，580mg)和水性飽和碳酸氫鈉(40mL)溶液。將混合物在氮氣下在70℃攪拌過夜。冷卻至環境溫度後，將溶劑在真空下蒸發並將殘餘物用水(60mL)和乙酸乙酯(300mL)稀釋。將有機層分離並用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗材料藉由快速柱層析法(在Teledyne Isco Combiflash® Rf儀器上，其使用Teledyne Isco RediSep® Gold 80g柱，用5%-95%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫) 純化，以給出標題化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 8.80(d,1H),7.50(dd,1H),7.25(dt,1H),7.13(ddd,1H),6.98(dd,1H),4.81(d,2H),3.85(s,3H),3.67(t,1H)。LC/MS(ESI)235.07(M+H)+。
實例144B
三級-丁基(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向烘乾的1打蘭小瓶(配備有磁力攪拌棒)中裝入實例139E(36mg)和實例144A(19mg)。添加甲苯(0.5mL)並攪拌混合物。添加三苯基膦(25mg)，接著添加偶氮二甲酸二三級丁酯(22mg)。將反應攪拌3天，在此時將反應混合物載入至小過濾燒瓶(載入矽膠(10g))上。將過濾塞用30%(3：1乙酸乙酯/乙醇)/庚烷(30mL)洗脫。將初始濾液丟棄，並且然後將二氧化矽塞用10%甲醇/二氯甲烷(40mL)洗脫。將濾液在減壓下濃縮並將粗材料藉由快速柱層析法(在Teledyne Isco Combiflash® Rf儀器上，其使用Teledyne Isco RediSep® Gold 80g柱，用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，以給出標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.90(d,1H),8.67(s,1H),7.56(d,1H),7.32(dd,1H),7.26(td,1H),7.19-7.09(m,6H),6.90(d,1H),6.88(d,1H),6.82(dd,1H),5.53(d,H),5.14(d,1H),5.06(d,1H),4.44(q,Hz,1H),4.39(d,1H),4.32 (dd,1H),3.80(dd,1H),3.70(s,3H),3.11-2.79(m,4H),2.78-2.62(m,6H),2.19(s,3H),0.94(s,9H)。MS(ESI)m/z 977.2(M+H)+。
實例144C
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向1打蘭小瓶中裝入實例144B並配備磁力攪拌棒和隔片螺帽。按順序地添加二氯甲烷(0.2mL)和三氟乙酸(0.2mL)並將反應混合物攪拌5小時。在氮氣流下濃縮揮發物並將殘餘物藉由製備型反相高壓液相層析法(在Gilson PLC 2250系統(配備有Phenomenex® LunaTM C18(2)50 x 250mm柱)上，用10%-90%乙腈/(0.1%水性三氟乙酸)梯度洗脫)純化。藉由凍乾除去揮發物以給出標題化合物，為雙-三氟乙酸鹽。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.91(d,1H),8.75(s,1H),7.56(d,1H),7.40(dd,1H),7.33(ddd,1H),7.24-7.17(m,5H),7.16(d,1H),6.97(d,1H),6.91(d,J=9.1Hz,1H),6.84(dd,1H),6.16(dd,1H),5.67(d,1H),5.22(d,1H),5.15(d,1H),4.60(q,1H),4.47(d,1H),4.37(dd,1H),3.87(dd,1H),3.77(s,3H),3.44-3.30(m,2H),3.23-2.97(m,4H),2.90(dd,1H),2.79(s,3H),2.78-2.71(m,2H),2.23(s,3H)。MS(ESI)m/z 921.2(M+H)+。
實例145
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-({2-[(2S)-氧戊環-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例145A
三級-丁基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-({2-[(2S)-氧戊環-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由在實例144B中用實例85F取代實例144A製備標題化合物。MS(ESI)m/z 923.2(M+H)+。
實例145B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-({2-[(2S)-氧戊環-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例144C中用實例145A取代實例144B製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.79(d,1H),8.74(s,1H),7.48(d,1H),7.20(m,4H),7.15(d,1H),6.96(d,1H),6.85(m,2H),6.16(m,1H),5.66(d,1H),5.18(d,1H),5.10(d,1H),4.96(dd,1H),4.59(m,1H),4.46(d,1H),4.36(m,1H),4.00(m,1H),3.85(m,4H),3.82(m,1H),3.37(v br s,2H),3.08(v br s,2H),2.89(d,2H),2.80(s,3H),2.76(br m,2H),2.30(m,1H),2.22(s,3H),2.05(m,2H),1.94(m,1H)。MS(ESI)m/z 867.4(M+H)+。
實例146
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例146A
三級-丁基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例130C取代實例140A，如實例140B中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1007.2(M+H)+。
實例146B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例146A取代實例140B，如實例140C所述製備標題化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 8.87(d,J=5.1Hz,1H),8.63(s,1H),8.21(dd, 1H),7.82-7.72(m,2H),7.71-7.65(m,2H),7.16(d,1H),7.13-7.07(m,2H),6.99-6.89(m,3H),6.81-6.64(m,2H),6.07(dd,1H),5.78(d,1H),5.14(s,2H),4.64(d,1H),4.45(dd,1H),4.36(dd,1H),3.89(dd,1H),3.52(s,3H),3.48(q,2H),2.90(dd,1H),2.77(dd,1H),2.62-2.35(m,8H),2.29(s,3H),2.24(s,3H),1.21(t,2H)。MS(ESI)m/z 951.0(M+H)+。
實例147
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-({2-[(2S)--2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例147A
三級-丁基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-({2-[(2S)--2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由在實例144B中用實例141G取代實例144A製備標題化合物。MS(ESI)m/z 937.4(M+H)+。
實例147B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-({2-[(2S)--2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例144C中用實例147A取代實例144B製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.79(d,1H),8.74(s,1H),7.49(d,1H),7.19(m,4H),7.14(d,1H),6.96(d,1H),6.86(d,1H),6.83(m,1H),6.14(m,1H),5.65(d,1H),5.18(d,1H),5.11(d,1H),4.58(m,1H),4.47(m,2H),4.36(m,1H),3.97(m,1H),3.83(dd,1H),3.57(m,1H),3.37(v br s,2H),3.07(v br s,3H),2.88(d,2H),2.80(s,3H),2.73(br m,2H),2.39(m,2H),2.22(s,3H),1.82(m,3H),1.66(m,1H),1.56(m,2H)。MS(ESI)m/z 881.2(M+H)+。
實例148
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-羥基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例148A
2-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)苯酚
將2-羥基苯甲脒鹽酸鹽(2.5g)溶於乙醇(60mL)中。添加乙醇鈉(21%在乙醇中，10.81mL)，接著添加實例100A(2.76g)。將該反應在70℃下攪拌16小時。藉由旋轉蒸發除去溶劑。使殘餘物吸收進在庚烷中的50%乙酸乙酯(100mL)。添加飽和水性氯化銨(20mL)並分離各層。將有機層用水(2 x 20mL)和鹽水(20mL)洗滌。將溶液在無水硫酸鈉上乾燥並過濾。將溶劑在真空下除去以產生標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 13.15(s,1H),9.03(d,1H),8.41(dd,1H),7.55(d,1H),7.44(td,1H),7.01(dd,1H),6.99(d,1H),5.49(s,1H),3.40(s,6H)。MS(ESI)m/z 245(M-H)-。
實例148B
2-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)苯酚
將實例148A(1.5g)溶於1,4-二(25mL)。添加水性氯化氫(2M，25mL)，並將該溶液加熱至50℃持續16小時。將該溶液冷卻至室溫並使用冰浴進一步冷卻至0℃。使用濃縮的水性氫氧化鈉將該溶液的pH調節至八。向該溶液中添加硼氫化鈉(0.461g)，分三批添加，間隔五分鐘。將該溶液在0℃混合兩小時。在將該反應保持在0℃的同時添加10mL的乙酸乙酯，並將該混合物攪拌10分鐘。將該混合物進一步用乙酸乙酯(20mL)稀釋，將該反應保持在0℃。添加飽和的水性氯化銨(5mL)，並將該溶液攪拌10分鐘。將各相分離。使用2M水性HCl將水層的pH調節至五。將水層用乙酸乙酯(20mL)萃取一次。將有機部分合併並在無水硫酸鈉上乾燥、並過濾。將混合物在真空下濃縮並藉由快速柱矽膠層析法(使用在庚烷中的60%-80%乙酸乙酯的梯度)純化。將溶劑藉由旋轉蒸發除去以產生標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 13.29(s,1H),8.93(d,1H),8.40(dd,1H),7.54(d,1H),7.41(td,1H),6.98-6.94(m,2H),5.78(t,1H),4.69(d,2H)。MS(ESI)m/z 203(M+H)+。
實例148C
2-(4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯酚
將實例148B(1000mg)溶於四氫呋喃(12mL)。添加1H-咪唑(741mg)並將該溶液冷卻至0℃。添加溶於四氫呋喃(6mL)中的三級-丁基氯二甲基矽烷(820mg)。將該溶液在0℃攪拌5分鐘，並將其溫熱至室溫。添加另外的四氫呋喃(10mL)，並將該溶液在室溫攪拌16小時。添加飽和水性氯化銨(5mL)。將該溶液用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。將有機萃取物合併並用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將溶液經無水硫酸鈉乾燥。將溶液在真空中濃縮並藉由快速柱矽膠層析法(使用在庚烷中的20%-100%乙酸乙酯的梯度)純化。將溶劑藉由旋轉蒸發除去以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 13.21(s,1H),8.95(d,1H),8.38(dd,1H),7.48(d,1H),7.41(td,1H),6.96(d,1H),6.95(dd,1H),4.88(s,2H),0.94(s,9H),0.14(s,6H)。LC/MS(APCI)m/z 317(M+H)+。
實例148D
三級-丁基(2-(4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)碳酸酯
將實例148C(500mg)溶於四氫呋喃(10mL)。添加氫化鈉(60%在礦物油中，69.5mg)，並將溶液在室溫攪拌五分鐘。添加二碳酸二三級丁酯(379mg)，並將溶液在室溫攪拌16小時。將溶劑在真空下除去、並將殘餘物吸收進乙酸乙酯(10mL)。添加飽和水性氯化銨(2mL)和水(0.5mL)。分離各層。將有機層用鹽水洗滌、在硫酸鈉上乾燥、並過濾。將溶劑在真空下除 去以產生標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.91(d,1H),8.11(dd,1H),7.55(td,1H),7.45(d,1H),7.42(td,1H),7.26(dd,1H),4.80(s,2H),1.40(s,9H),0.94(s,9H),0.13(s,6H)。LC/MS(APCI)m/z 417(M+H)+。
實例148E
三級-丁基(2-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)苯基)碳酸酯
將實例148D(658mg)溶於四氫呋喃(6mL)。添加乙酸(0.271mL)。添加四丁基氟化銨(1M在四氫呋喃中，3.16mL)。將該溶液在室溫下攪拌30分鐘。將溶液在真空下濃縮並將粗材料藉由快速柱矽膠層析法(使用在庚烷中的50%-70%乙酸乙酯的梯度)純化。將溶劑藉由旋轉蒸發除去以產生標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.87(d,1H),8.11(dd,1H),7.54(td,1H),7.50(d,1H),7.41(td,1H),7.25(dd,1H),5.68(t,1H),4.61(d,2H),1.41(s,9H)。MS(ESI)m/z 303(M+H)+。
實例148F
三級-丁基(7R,16R,21S)-10-[(2-{2-[(三級-丁氧基羰基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例148E(48mg)、實例139E(60mg)、和三苯基膦(43mg)溶於甲苯(0.8mL)中。使用冰浴將溶液冷卻至0℃。添加(E)-二-三級-丁基二氮烯-1,2-二甲酸酯(36mg)。將該反應溫熱至室溫並攪拌16小時。添加另外的實例148D(48mg)、三苯基膦(43mg)和(E)-二-三級-丁基二氮烯-1,2-二甲酸酯(36mg)。將該反應在室溫下攪拌另外24小時。將混合物藉由矽膠快速柱層析法(使用在二氯甲烷中的0-10%甲醇梯度洗脫)純化。將溶劑藉由旋轉蒸發除去以產生標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.96(d,1H),8.73(s,1H),8.15(m,1H),7.60(d,1H),7.43(td,1H),7.32-7.26(m,3H),7.24-7.16(m,4H),6.95-6.92(m,2H),6.83(dd,1H),6.08(dd,1H),5.57(d,1H),5.20(m,2H),4.66(m,1H),4.48(d,1H),4.33(dd,1H),3.88(dd,2H),2.82(m,2H),2.35-2.21(m,6H),2.26(s,3H),2.19(s,2H),2.10(s,3H),1.40(s,9H),1.00(s,9H)。MS(ESI)m/z 1045(M+H)+。
實例148G
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-羥基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將實例148F(41mg)溶於二氯甲烷(0.25mL)。添加三氟乙酸(0.2mL)，並將溶液在室溫攪拌。五小時後，添加更多的三氟乙酸(0.2mL)。將該反應攪拌另外兩小時，並添加更多三氟乙酸(0.1mL)。將該反應攪拌另外1.5小時，並將溶劑在真空下除去。使殘餘物吸收進N,N-二甲基甲醯胺(1mL)和水(1mL)。將材料藉由反相層析法(使用30%-100%乙腈水溶液梯度(具有0.1%三氟乙酸)，經40分鐘，在Grace Reveleris®(配備有LunaTM柱：C18(2)；100A，250 x 50mm)純化。將所希望的級分彙集、冷凍並凍乾以分離標題化合物作為雙三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.98(d,1H),8.75(s,1H),8.42(dd,1H),7.60(d,1H),7.44(td,1H),7.23-7.16(m,4H),7.14(d,1H),7.01-6.91(m,4H),6.83(dd,1H),6.17(m,1H),5.68(d,1H),5.31(dd,2H),4.59(m,1H),4.47(d,1H),4.36(dd,1H),3.88(dd,2H),3.13-2.97(m,4H),2.93(d,1H),2.90-2.83(m,1H),2.79(s,3H),2.72(m,2H),2.49-2.38(m,2H),2.21(s,3H)。MS(ESI)m/z 889(M+H)+。
實例149
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(羥基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例149A
甲基2-(4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)嘧啶-4-甲酸酯
將甲基2-氯嘧啶-4-甲酸酯(8.3g)和(4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)硼酸(13.44g)懸浮於先前脫氣的1,4-二(83mL)中。將碳酸鉀(8.31g)溶解於預先脫氣的水(83mL)中、並添加至該反應混合物。添加1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(1.178g)並將該反應混合物在氮氣下在80℃攪拌4小時。將該反應混合物在減壓下濃縮並用100mL的水稀釋並用3 x 100mL的二氯甲烷萃取。將合併的有機層將MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由進行快速層析法(在Biotage®矽膠盒(KPSil 340g)上，用環己烷中的5%-25%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 359.0(M+H)+。
實例149B
(2-(4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
在-10℃，向實例149A(8.88g)在四氫呋喃(53mL)和甲醇(106mL)中的溶液中添加硼氫化鈉(3.28g)。將該反應在0℃攪拌30分鐘。將該反 應在0℃用120mL飽和水性NH4Cl猝滅，並蒸發有機溶劑。將剩餘的混合物用150mL二氯甲烷稀釋。收集有機層，並將水相用2 x 75mL二氯甲烷萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料在矽膠柱(用在環己烷上的5%-20%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 331.0(M+H)+。
實例149C
三級-丁基(7R,16R,21S)-10-({2-[4-({[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例139E(60mg)、實例149B(52.1mg)和三苯基膦(43.4mg)。將小瓶用隔片加蓋、並抽空並用氮氣回填兩次。添加甲苯(0.79mL)，並且一旦所有試劑完全溶解，將該混合物用冰浴冷卻。一次性添加偶氮二甲酸二三級丁酯(36.3mg)。將小瓶用隔片加蓋、抽空並再次用氮氣回填兩次。將混合物在0℃攪拌10分鐘並在環境溫度下攪拌過夜。濃縮混合物並藉由矽膠快速層析法(在Analogix Intelliflash280系統(用0-8%甲醇/CH2Cl2洗脫)上)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1073.4(M+H)+。
實例149D
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(羥基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例149C(66mg)在CH2Cl2(0.66mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.66mL)。將混合物攪拌5小時並在真空中濃縮過夜。使材料吸收進四氫呋喃(0.40mL)和甲醇(0.40mL)。向該混合物中添加氫氧化鋰溶液(1.0M在H2O中，0.49mL)並將該混合物攪拌10分鐘。添加二甲基甲醯胺並將該溶液用三氟乙酸中和。將反應混合物在Gilson製備型HPLC(Zorbax，C-18，250 x 21.2mm柱，5%-75%乙腈水溶液(0.1%三氟乙酸))上純化以在凍乾後給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.52(s,1H),8.90(d,J=5.1Hz,1H),8.75(s,1H),8.40-8.31(m,2H),7.51-7.44(m,3H),7.25-7.08(m,5H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),6.83(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),6.17(dd,J=5.2,3.0Hz,1H),5.68(d,J=2.8Hz,1H),5.32-5.14(m,2H),4.63-4.54(m,3H),4.47(d,J=12.9Hz,1H),4.36(dd,J=13.2,8.5Hz,1H),3.89(dd,J=17.0,5.4Hz,1H),3.38-2.82(m,9H),2.78(s,3H),2.73(t,J=5.0Hz,2H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z 903.4(M+H)+。
實例150
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羥基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例150A
三級-丁基(7R,16R,21S)-10-{[2-(4-{[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例125B取代實例149B，使用實例149C中所述條件製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1059.4(M+H)+。
實例150B
(7R,16R,21S)-10-{[2-(4-{[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例150A(60mg)在CH2Cl2(0.60mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.60mL)。將該混合物攪拌5小時並在真空中濃縮以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 1003.7(M+H)+。
實例150C
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羥基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例150B(57.2mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加四丁基氟化銨溶液(1.0M在四氫呋喃中，0.228mL)。將混合物攪拌一天。添加二 甲基甲醯胺以溶解該材料。將反應混合物在Gilson製備型HPLC(Zorbax，C-18，250 x 21.2mm柱，5%-75%乙腈水溶液(0.1%三氟乙酸))上純化以在凍乾後給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.81(d,J=5.1Hz,1H),8.75(s,1H),8.31-8.21(m,2H),7.39(d,J=5.1Hz,1H),7.24-7.11(m,5H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.89(d,J=8.9Hz,3H),6.82(dd,J=9.1,2.9Hz,1H),6.16(dd,J=5.2,3.0Hz,1H),5.67(d,J=2.8Hz,1H),5.19(q,J=15.1Hz,2H),4.59(q,J=6.4Hz,1H),4.47(d,J=12.9Hz,1H),4.36(dd,J=13.2,8.5Hz,1H),3.88(dd,J=17.0,5.4Hz,1H),3.44-2.81(m,9H),2.78(s,3H),2.74(d,J=4.4Hz,2H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z 889.3(M+H)+。
實例151
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(羥基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例151A
((2-溴代苄基)氧基)(三級-丁基)二甲基矽烷
在0℃，向2-溴代苄基乙醇(5.00g)、咪唑(4.00g)和三級-丁基二甲基矽基氯化物(4.43g)在二甲基甲醯胺(18mL)中的溶液中滴加在 二甲基甲醯胺(2mL)中的4-二甲基胺基吡啶(0.327g)。將反應混合物攪拌一天。用水稀釋混合物並用醚萃取。將合併的萃取物用飽和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.58(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.50(ddt,J=7.7,1.8,0.9Hz,1H),7.41(td,J=7.5,1.2Hz,1H),7.22(dddd,J=8.1,7.3,1.7,0.9Hz,1H),4.70(d,J=0.9Hz,2H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。
實例151B
(2-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)硼酸
將裝入乙酸鉀(0.326g)的25mL小瓶在80℃烘箱中在真空下乾燥16小時並在氮氣下冷卻。添加四羥基二硼(0.298g)和氯[(三-三級-丁基膦)-2-(2-胺基聯苯基)]鈀(II)(0.043g)並將混合物在真空下抽空，用氮氣回填，並冷卻至0℃。將實例151A(0.50g)在30%乙二醇(在甲醇(4mL)中)中的溶液藉由套管在氮氣下轉移。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，並在環境溫度下攪拌一小時。將混合物用20mL鹽水猝滅並轉移至具有10mL水和30mL乙酸乙酯的分液漏斗。將分離的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(在Analogix Intelliflash280系統(用0-10%乙酸乙酯/庚烷洗脫)上)純化以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.55-7.48(m,1H),7.38-7.29(m,2H),7.20(td,J=7.2,1.5Hz,1H),4.84(s,2H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。LC-MS(ESI)m/z 267.1(M+H)+。
實例151C
(2-(2-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
將(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(50mg)、實例151B(101mg)和四(三苯基膦)鈀(0)(40.0mg)在四氫呋喃(2.2mL)和飽和水性碳酸氫鈉溶液(1.30mL)中的攪拌溶液藉由注射器針頭使氮氣冒泡通過該混合物10分鐘來脫氣。將該混合物在75℃攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用三部分的乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(在AnaLogix IntelliFlash280系統(用0-40%乙酸乙酯/己烷洗脫)上)純化以給出標題化合物。MS(ESI)m/z 331.2(M+H)+。
實例151D
三級-丁基(7R,16R,21S)-10-({2-[2-({[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例151C取代實例149B，使用實例149C中所述條件製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1073.6(M+H)+。
實例151E
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(羥基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例151D(64mg)在二氯甲烷(0.66mL)中的溶液裡添加三氟乙酸(0.66mL)。將混合物攪拌2小時，在真空中濃縮，並溶於乙腈和N,N-二甲基甲醯胺中。將反應混合物在Gilson製備型HPLC(Zorbax，C-18，250 x 21.2mm柱，5%-75%乙腈水溶液(0.1%三氟乙酸))上純化以在凍乾後給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.51(s,1H),8.95(d,J=5.1Hz,1H),8.75(s,1H),7.97(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.59-7.48(m,2H),7.42(dd,J=8.1,6.9Hz,1H),7.25-7.12(m,5H),6.94(dd,J=19.1,8.7Hz,2H),6.84(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),6.17(dd,J=5.2,3.0Hz,1H),5.68(d,J=2.8Hz,1H),5.23(q,J=15.1Hz,2H),4.82(s,2H),4.60(q,J=6.5Hz,1H),4.47(d,J=12.9Hz,1H),4.36(dd,J=13.2,8.5Hz,1H),3.88(dd,J=17.1,5.4Hz,1H),3.43-2.84(m,9H),2.79(s,3H),2.74(t,J=5.2Hz,2H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z 903.4(M+H)+。
實例152
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例152A
4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-羥基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
用實例116G取代實例116H，如實例116I中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 383.0(M-H)-。
實例152B
4-(4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基-2-硝基苯酚
向實例152A(903mg)在冷卻至0℃的乙酸(8mL)和二氯甲烷(8mL)中的溶液中添加在乙酸(4mL)中的硝酸(90%，0.111mL)。將混合物在0℃攪拌5分鐘。將該反應混合物用飽和水性碳酸氫鈉溶液中和並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真 空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上進行，用在庚烷中的5-60%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 10.17(s,1H),8.89(s,1H),7.30-7.20(m,2H),7.09-6.98(m,2H),6.95(s,1H),2.26(s,3H),1.95(d,3H)。MS(ESI)m/z 427.9(M-H)-。
實例152C
5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基-3-硝基苯基)-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
在室溫下，向實例152B(806mg)、實例116K(1.22g)和三苯基膦(984mg)在四氫呋喃(20mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二三級丁酯(864mg)。將混合物加熱至45℃，持續1小時。冷卻至室溫後，將該混合物在真空下濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，用100%二氯甲烷洗脫)純化。合併含有標題化合物的級分並濃縮。將粗材料進一步藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上進行，用在庚烷中的5%-60%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3,1：1阻轉異構物)δ ppm 8.87(s,1H),7.39(m,2H),7.35-6.88(m,12H),6.88-6.59(m,4H),5.81(m,1H),5.27-5.06(m,2H),4.72m,1H),3.97(m,2H),3.78(s,6H),3.75-3.57(m,2H),3.48-3.27(m,2H),2.01(s,1.5H),1.91(s,4.5H)。MS(ESI)m/z 868.1(M+Na)+。
實例152D
6-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-(4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,4-二甲基苯胺
向實例153C(1.44g)在乙酸(6.8mL)、乙醇(6.8mL)和水(3.4mL)中的混合物中添加鐵粉(0.76g)，接著添加濃縮的鹽酸(10滴)。將混合物加熱至90℃，持續30分鐘。將該混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用飽和水性碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷(17mL)。添加4,4'-(氯(苯基)亞甲基)雙(甲氧基苯)(865mg)，接著添加N,N-二異丙基乙基胺(891μL)。將混合物在室溫下攪拌過夜並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上進行，用在庚烷中的0-100%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3,1：1阻轉異構物)δ ppm 8.83(s,1H),7.47-7.42(m,2H),7.35-7.30(m,4H),7.30-7.16(m,8H),6.99-6.90(m,1H),6.86-6.78(m,4H),6.78-6.62(m,2H),5.96-5.80(m,1H),5.25(m,1H),5.21-5.13(m,1H),4.57-4.43(m,1H),4.03(m,2H),3.90-3.70(m,8H),3.46-3.35(m,2H),1.80(s,6H)。MS(ESI)m/z 838.0(M+Na)+。
實例152E
(R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向實例152D(518mg)在冷卻至0℃的四氫呋喃(2.5mL)中的溶液中添加亞硝酸三級丁酯(2.54mL)，接著添加次膦酸(1.389mL)和氧化 銅(I)(182mg)。將混合物在0℃攪拌15分鐘。添加另外的亞硝酸三級丁酯(1.27mL)和氧化銅(I)(182mg)並將該混合物在0℃攪拌另外的15分鐘。將該反應混合物用飽和水性碳酸氫鈉溶液(10mL)猝滅並用乙酸乙酯(25mL)稀釋。將該混合物通過矽藻土過濾並將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上進行，用在庚烷中的0-50%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.84(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.37-7.29(m,4H),7.29-7.15(m,5H),6.87-6.70(m,8H),5.87(ddt,1H),5.29-5.11(m,2H),4.62(p,1H),4.03(dt,2H),3.77(s,6H),3.75-3.70(m,2H),3.41-3.30(m,2H),1.91(s,3H),1.89(s,3H)。MS(ESI)m/z 823.2(M+Na)+。
實例152F
(R)-乙基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
藉由用實例152E代替實例116L，如實例116M中所述製備標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 8.82(d,1H),8.50(s,1H),7.69(dd,1H),7.60-7.56(m,1H),7.46-7.42(m,3H),7.35-7.29(m,4H),7.26-7.19(m,4H),7.18-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,2H),6.85-6.81(m,2H),6.80-6.74(m,6H),6.70-6.60(m,2H),6.42(d,1H),5.79(ddt,1H),5.72-5.65(m,1H),5.23-5.11(m,3H),5.08(dq,1H),4.66(p,1H),4.17-4.04(m,2H),3.95(dt,2H),3.88(s,3H),3.74(s,6H),3.70(d,2H), 3.38-3.30(m,2H),3.06(dd,1H),2.47(dd,1H),2.14(s,3H),1.85(s,3H),1.14(t,3H),0.97(s,9H),0.16(s,3H),0.13(s,3H)。MS(ESI)m/z 1325.3(M+Na)+。
實例152G
(R)-乙基2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羥基丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
藉由用實例152F代替實例116M，如實例116N中所述製備標題化合物。LC-MS(ESI)m/z 1001.6(M+H)+。
實例152H
(R)-乙基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
藉由用實例152G代替實例116N，如實例116O中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.84(d,1H),8.50(s,1H),7.79-7.73(m,2H),7.70(dd,1H),7.60(d,1H),7.45(ddd,1H),7.32-7.20(m,4H),7.16-7.04(m,2H),7.03-6.92(m,2H),6.76-6.58(m,4H),6.40(d,1H),5.86-5.66(m,2H),5.21-5.08(m,4H),4.61(p,1H),4.31(dd,1H),4.23(dd,1H),4.19-4.04(m,2H),3.93-3.86(m,5H), 3.66-3.55(m,2H),3.10(dd,1H),2.51(dd,1H),2.41(s,3H),2.11(s,3H),1.82(s,3H),1.15(t,3H),0.96(s,9H),0.16(s,3H),0.13(s,3H)。MS(ESI)m/z 1155.4(M+H)+。
實例152I
(R)-乙基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
藉由用實例152H代替實例116O，如實例116P中所述製備標題化合物。LC/MS(ESI)m/z 1041.6(M+H)+。
實例152J
乙基(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例152I代替實例116P，如實例116Q中所述製備標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 8.88(d,1H),8.51(s,1H),7.73-7.63(m,2H),7.43(ddd,1H),7.24-7.18(m,2H),7.11-7.01(m,2H),6.96-6.88(m,3H),6.75(dd,2H),6.66(d,1H),6.21(d,1H),5.95(ddt,1H),5.87(dd,1H),5.34(dq,1H),5.24(dq, 1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),5.02(q,1H),4.55-4.49(m,1H),4.32-4.09(m,5H),3.87(s,3H),3.76(dd,1H),3.68(dd,1H),3.42(d,1H),2.67(dd,1H),2.28(s,3H),1.46(s,3H),1.26(t,3H)。MS(ESI)m/z 869.4(M+H)+。
實例152K
乙基(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例152J代替實例116Q，如實例116R中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.88(d,1H),8.51(s,1H),7.75-7.60(m,2H),7.48-7.36(m,1H),7.25-7.17(m,2H),7.10-7.01(m,2H),6.97-6.89(m,3H),6.79-6.72(m,2H),6.67(d,1H),6.18(d,1H),5.87(dd,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),5.03-4.90(m,1H),4.41(dd,1H),4.34-4.08(m,3H),3.85-3.89(m,5H),3.43(dd,1H),2.67(dd,1H),2.29(s,3H),2.12(t,1H),1.48(s,3H),1.27(t,3H)。MS(ESI)m/z 829.3(M+H)+。
實例152L
乙基(7R,16S)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例152K代替實例116R，如實例116S中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.88(d,1H),8.51(s,1H),7.92-7.79(m,2H),7.75-7.62(m,2H),7.43(ddd,1H),7.38(d,2H),7.24-7.15(m,2H),7.11-7.01(m,2H),6.98-6.88(m,2H),6.81(d,1H),6.73(dd,1H),6.66(d,1H),6.63(d,1H),6.13(d,1H),5.85(dd,1H),5.20(d,1H),5.11(d,1H),5.01(q,1H),4.46-4.37(m,1H),4.36-4.14(m,4H),4.09(dd,1H),3.87(s,3H),3.42(dd,1H),2.65(dd,1H),2.46(s,3H),2.28(s,3H),1.45(s,3H),1.26(t,3H)。MS(ESI)m/z 983.4(M+H)+。
實例152M
乙基(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例152L代替實例116S，如實例116T中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.88(d,1H),8.51(s,1H),7.75-7.63(m,2H),7.49-7.37(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.11-7.01(m,2H),6.93(t,2H),6.87(s,1H),6.77-6.71(m,2H),6.66(d,1H),6.20(d,1H),5.87(dd,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.98(d,1H),4.56(d,1H),4.36-4.13(m,2H),4.04(dd,1H),3.87(s,3H),3.43(d,1H), 2.80-2.55(m,4H),2.46(bs,4H),2.31(s,3H),2.28(s,3H),1.46(s,3H),1.26(t,3H)。MS(ESI)m/z 911.5(M+H)+。
實例152N
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例152M代替實例116T，如實例116U中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.81(d,1H),8.56(s,1H),7.72(d,1H),7.53(dd,1H),7.50-7.41(m,1H),7.33-7.23(m,2H),7.22-7.11(m,3H),7.04(t,1H),6.84(d,2H),6.75(dt,2H),6.18(d,1H),5.79(dd,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.93(q,1H),4.43(d,1H),4.03(dd,1H),3.75(s,3H),2.71-2.57(m,4H),2.38-2.55(m,4H),2.26(s,3H),2.24(s,3H),1.41(s,3H)。MS(ESI)m/z 883.2(M+H)+。
實例153
(7R,16R,21S)-19-氯-16-{[(3S)-3,4-二甲基哌-1-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙 烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例153A
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-16-{[(3S)-3,4-二甲基哌-1-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶中裝入實例73I(60mg)、(S)-1,2-二甲基哌(109mg)和二甲基甲醯胺(0.15mL)。將小瓶加蓋，並在45℃攪拌一天。向該混合物中添加2mL的水。將獲得的沈澱用超音波處理幾分鐘，過濾並用2mL的水洗滌。收集材料並在高真空下乾燥以提供標題化合物。LC/MS(ESI)m/z 945.4(M+H)+。
實例153B
(7R,16R,21S)-19-氯-16-{[(3S)-3,4-二甲基哌-1-基]甲基}-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙 烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例153A(50mg)在四氫呋喃(0.5mL)和甲醇(0.25mL)中的溶液中緩慢添加LiOH溶液(1.0M在H2O中，0.423mL)。將混合物攪拌18小時。將反應混合物在0℃用乙酸酸化並在Gilson®製備型HPLC(Zorbax，C-18，250 x 2.54mm柱，5%-75%乙腈水溶液(0.1% TFA))上純化以在凍乾後提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.89(d,1H),8.75(s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.47(td,1H),7.25-7.12(m,6H),7.06(s,1H),6.97(d,1H),6.90(s,1H),6.83(dd,1H),6.15(dd,1H),5.67(d,1H),5.17(d,2H),4.57(t,1H),4.47(d,1H),4.37(dd,1H),3.87(dd,1H),3.77(s,3H),3.50-3.35(m,1H),3.29-3.00(m,4H),2.98-2.62(m,8H),2.23(s,3H),1.18(d,3H)。MS(ESI)m/z 917.3(M+H)+。
實例154
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-3,5,21a-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例154A
苄基(4-羥基-2,6-二甲基苯基)胺基甲酸酯
向乙酸鈉在水(440mL，2M)中的溶液中添加4-胺基-3,5-二甲基苯酚(17.5g)和氯甲酸苄酯(89g)。將混合物在20℃攪拌15分鐘。將甲苯(218mL)和乙酸乙酯(218mL)添加至該混合物。將混合物在20℃攪拌30分鐘。將該有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮以給出殘餘物，將該殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚：乙酸乙酯10：1至1：1)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.49-7.34(m,5H),6.49(s,1H),6.28(br s,1H),6.32(s,1H),6.06(s,1H),5.23(s,2H),2.15(s,6H)。
實例154B
苄基(3,5-二氯-4-羥基-2,6-二甲基苯基)胺基甲酸酯
向實例154A(15g)在二甲基甲醯胺(360mL)中的溶液中添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(22g)。將反應混合物在20℃攪拌18小時，用水(1L)稀釋並過濾。將濾餅藉由從500mL的乙酸乙酯中沈澱來純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.47-7.27(m,5H),6.25-5.84(m,2H),5.22(s,2H),2.30(s,6H)。
實例154C
苄基(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)胺基甲酸酯
向實例154B(20g)在N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中的溶液中分批添加K2CO3(16.2g)和碘甲烷(3.68mL)。將該混合物在15℃攪拌18小時，用水(300mL)稀釋並過濾。將濾餅用甲基三級-丁基醚(3 x 50mL)洗滌三次， 經硫酸鈉乾燥，並過濾以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.42(br s,5H),6.17(br s,1H),5.21(br s,2H),3.88(s,3H),2.30(br s,6H)。
實例154D
3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯胺
將實例154C(10g)和Pd/C(5.41g)在甲醇(250mL)中的混合物在H2氣氛下在15℃攪拌12小時並過濾。濃縮濾液並將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚：乙酸乙酯20：1至2：1)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,二甲亞碸-d 6)δ ppm 4.96(s,2H),3.66(s,3H),2.26-2.06(m,6H)。
實例154E
5-溴-4-氯-6-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶
在N2下，向5-溴-4,6-二氯嘧啶(25g)、1-乙炔基-4-氟苯(13g)和三乙基胺(76mL)在N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中的溶液中添加碘化銅(I)(0.627g)和雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(3.85g)。將該混合物在15℃攪拌12小時，用水(800mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 x 800mL)萃取。將合併的有機物用鹽水(3 x 800mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.98(d,1H),7.85-7.72(m,2H),7.40-7.34(m,2H)。
實例154F
4-(苄氧基)-5-溴-6-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶
向實例154E(35g)和碳酸銫(54.9g)在N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中的溶液中一次性添加苯基甲醇(7mL)和2-甲基丙烷-2-醇(53.7mL)。將該混合物在15℃攪拌12小時並過濾。將濾液用水(500mL)稀釋、並用乙酸乙酯(3 x 500mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(500mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚：乙酸乙酯100：1至10：1)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.77-8.72(m,1H),7.82-7.70(m,2H),7.53-7.46(m,2H),7.45-7.30(m,5H),5.52(s,2H)。
實例154G
4-(苄氧基)-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
向烘乾的500mL小瓶中添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(3.41g)、三磷酸鉀(21g)和在二(80mL)中的二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(5.32g)。將混合物用N2吹掃10分鐘，在80℃攪拌15分鐘並逐漸冷卻至25℃。向上述活化的催化劑系統的混合物中添加實例154F(10g)和實例154D(5.74g)在氮-吹掃的二(140mL)中的溶液。將所得混合物用氮氣吹掃10分鐘，在120℃攪拌12小時，用水(200mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚：乙酸乙酯30：1至1：1)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 8.57(s,1H), 7.35-7.27(m,5H),7.26-7.18(m,2H),7.11(s,1H),7.02(brd,2H),5.34(s,2H),3.72(s,3H),1.80(s,6H)。
實例154H
5-(3,5-二氯-4-羥基-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-醇
在-78℃，向實例154G(2g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加在二氯甲烷(20mL)中的三溴化硼(2.17mL)。將混合物在15℃攪拌2小時。將該反應藉由添加飽和NaHCO3溶液(25mL)來猝滅並將混合物用二氯甲烷(3 x 40mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(40mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚：乙酸乙酯10：1至1：1)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.06-11.44(m,1H),7.79(s,1H),7.32-7.23(m,2H),7.18-7.10(m,2H),6.73(s,1H),1.64(s,6H)。
實例154I
2,6-二氯-4-(4-氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基苯酚
將實例154H(2.5g)在三氯氧化磷(20mL)中的溶液在100℃攪拌3小時並濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀釋。分離混合物並將水層用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚：乙酸乙酯20：1至0：1)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 10.53(br s,1H),8.77(s,1H),7.42-7.34(m,2H),7.31-7.22(m,3H),1.83(s,6H)。MS(ESI)m/z 438(M+H)+。
實例154J
(R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-4-氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
向實例154I(165mg)、實例116K(246mg)和Ph3P(198mg)在四氫呋喃(7mL)中的溶液中添加(E)-二-三級-丁基二氮烯-1,2-二甲酸酯(174mg)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時並且濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化，用在庚烷中的0-40%乙酸乙酯洗脫，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 854.1(M+H)+。
實例154K
(R)-乙基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例154J(315mg)和實例68B(398mg)在三級-丁醇(3.5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(361mg)。將混合物在65℃攪拌6小時，用乙酸乙酯稀 釋，用水/鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化，經40分鐘用在庚烷中的0-66%乙酸乙酯洗脫，以提供標題化合物。
實例154L
(R)-乙基2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羥基丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
在0℃，向實例154K(212mg)在二氯甲烷(2.5mL)和甲醇(2.5mL)中的溶液中添加甲酸(2.7mL)。將混合物在0℃攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋，並用鹽水、飽和水性NaHCO3和水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化，經40分鐘用在庚烷中的50-100%乙酸乙酯洗脫，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1053.4(M+H)+。
實例154M
(R)-乙基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例154L(212mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三乙基胺(0.084mL)和對-甲苯磺醯氯(77mg)。將混合物在環境溫度下攪拌22 小時，並直接載入至60g矽膠盒上，經50分鐘用在庚烷中的0-70%乙酸乙酯洗脫以提供標題化合物。
實例154N
(R)-乙基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將在冰浴中的在二氯甲烷(4mL)中的實例154M(218mg)用在四氫呋喃中的1M TBAF(四正丁基氟化銨)(0.235mL)處理10分鐘。將該混合物載入到60g矽膠盒上，經50分鐘用在庚烷中的0-70%乙酸乙酯洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 547.2(M+H)2+。
實例154O
乙基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-3,5,21a-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例154N(160mg)在N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中的溶液中添加碳酸銫(238mg)。將混合物在環境溫度下攪拌24小時，用乙酸乙酯稀 釋並用鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化，經40分鐘用在庚烷中的0-100%乙酸乙酯洗脫，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 920.5(M+H)+。
實例154P
乙基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-3,5,21a-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例154O(110mg)在四氫呋喃(2mL)和甲醇(1.3mL)中的溶液用氮氣吹掃10分鐘。添加(Ph3P)4Pd(四(三苯基膦)鈀(0)，13.8mg)和1,3-二甲基巴比妥酸(46.6mg)。將混合物在環境溫度下攪拌過夜並載入到C18柱上，經40分鐘用在0.1% TFA水溶液中的20%-60%乙腈洗脫。彙集所希望的級分，用飽和NaHCO3水性溶液鹼化並用二氯甲烷萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 880.3(M+H)+。
實例154Q
乙基(7R,16S)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-3,5,21a-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例154P(60mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加三乙基胺(0.033mL)和對-甲苯磺醯氯(39mg)。將混合物在環境溫度下攪拌過夜，並直接載入至40g矽膠盒上，經40分鐘用在庚烷中的0-70%乙酸乙酯洗脫以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1034.5(M+H)+。
實例154R
乙基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-3,5,21a-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例154Q(74mg)在二甲基甲醯胺(1mL)中的溶液中添加1-甲基哌(1.1mL)。將混合物在35℃攪拌3天，在冰浴中冷卻，並滴加乙酸(1.1mL)，同時將溫度控制在30℃以下。將所得混合物藉由RP HPLC(在ACCQPrep® HP125系統上，經40分鐘用在0.1% TFA水溶液中的25%-80%乙腈洗脫)純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 481.7(M+H)2+。
實例154S
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-3,5,21a-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例154R(40mg)在四氫呋喃(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中的溶液中滴加1M LiOH水性溶液(1.1mL)。將混合物在環境溫度下攪拌20小時，在冰浴中冷卻，並緩慢添加乙酸(0.1mL)。將所得混合物濃縮。將殘餘物藉由反相HPLC(在ACCQPrep® HP125系統上，經40分鐘用在0.1% TFA水溶液中的30%-60%乙腈洗脫)純化以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.89(d,1H),8.56(s,1H),7.58-7.52(m,2H),7.47(ddd,1H),7.24(ddd,2H),7.24-7.11(m,4H),7.06(td,1H),6.93(d,1H),6.84(dd,1H),6.17(dd,1H),5.90(d,1H),5.23(d,1H),5.16(d,1H),5.03(p,1H),4.44(d,2H),3.56(dd,1H),3.41(s,2H),3.24(s,1H),3.12(dd,1H),2.91(qd,2H),2.80(s,3H),2.54(s,2H),1.93(s,3H),1.83(s,3H),1.24(s,1H),0.89-0.82(m,1H)。
實例155
(7S,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-3,5,21a-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在實例154S的合成過程中獲得為次要產物的標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.52(s,1H),8.87(d,1H),8.57(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.47(ddd,1H),7.25(dd,2H),7.25-7.17(m,2H),7.20-7.11(m,2H),7.05(td,1H),6.94(d,1H),6.69(dd,1H),6.33(dd,1H),6.00(d,1H),5.24-5.13(m,3H),4.30-4.24(m,1H),4.22(dd,1H),3.77(s,3H),3.22(dd,1H),3.09(s,3H),2.95(dd,1H),2.88(dd,1H),2.80(s,3H),1.86(s,3H),1.81(s,3H)。
實例156
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(3,3,4-三甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例156A
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(3,3,4-三甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用1,2,2-三甲基哌代替(S)-1,2-二甲基哌，如實例153A中所述製備標題化合物。LC/MS(ESI)m/z 959.3(M+H)+。
實例156B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(3,3,4-三甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例156A代替實例153A，如實例153B中所述製備標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.87(d,1H),8.72(s,1H),7.58-7.50(m,2H),7.50-7.42(m,1H),7.23-7.09(m,6H),7.05(t,1H),6.95(d,1H),6.86(d,1H),6.74(dd,1H),6.11(dd,1H),5.69(d,1H),5.25-5.00(m,2H),4.56-4.44(m,2H),4.31(dd,1H),3.87(dd,2H),3.76(s,3H),2.91-2.81(m,2H),2.45(dd,3H),2.34(s,2H),2.21(s,3H),2.11(s,3H),1.91(s,1H),0.95(s,3H),0.93(s,3H)。MS(ESI)m/z 931.3(M+H)+。
實例157
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例157A
(2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
向(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(200mg)、2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(405mg)和(PPh3)2PdCl2(雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)，146mg)在二(12mL)中的溶液中添加1M水性K2CO3(4.15mL)。將混合物在Biotage® Initiator微波合成器中在110℃加熱1小時，冷 卻，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化，用在庚烷中的0-60%乙酸乙酯洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 227.1(M+H)+。
實例157B
三級-丁基(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例139E(20mg)、實例157A(11.89mg)和Ph3P(三苯基膦，13.78mg)在甲苯(0.5mL)(在冰-浴中)的溶液中添加偶氮二甲酸二三級丁酯(12.1mg)。將混合物在環境溫度下攪拌過夜並載入至60g矽膠盒上，用在二氯甲烷中的0-8%甲醇洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 969.4(M+H)+。
實例157C
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在冰浴中向實例157B(18mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液裡緩慢添加三氟乙酸(1mL)。將混合物在環境溫度下攪拌11小時並且濃縮。將殘餘物藉由反相HPLC(在ACCQPrep® HP125系統上，經40分鐘用在0.1% TFA水溶液中的35%-60%乙腈洗脫)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.42(s,1H),8.75-8.65(m,2H),7.36(d,1H),7.13(s,1H),7.15-7.04(m,4H),7.04(s,1H),6.89(d,1H),6.83-6.71(m,2H),6.08(dd,1H),5.59(d,1H),511(d,1H),5.03(d,1H),4.50(d,1H),4.40(d,1H),4.29(dd,1H),3.78(dd,1H),3.01(s,1H),2.96(s,2H),2.86-2.71(m,6H),2.72(s,4H),2.64(s,3H),2.40-2.29(m,2H),2.15(s,3H),2.14-2.06(m,1H)。MS(ESI)m/z 913.4(M+H)+。
實例158
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例158A
(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
藉由用(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸代替2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，如實例157A中所述製備標題化合物。
實例158B
三級-丁基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例158A代替實例157A，如實例157B所述製備標題化合物。
實例158C
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例158B代替實例157B，如實例157C所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.93(d,1H),8.75(s,1H),8.32(dd,1H),8.06(dd,1H),7.57(d,1H),7.24-7.12(m,5H),6.94(dd,2H),6.83(dd,1H),6.16(dd,1H),5.66(d,1H),5.23(d,1H),5.16(d,1H),4.58(s,1H),4.47(d,1H),4.36(dd,1H), 3.89(s,3H),2.79(s,3H),2.72(s,2H),2.59(s,2H),2.54(s,1H),2.22(s,3H),1.24(s,1H)。MS(ESI)m/z 904.0(M+H)+。
實例159
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{2-甲氧基-5-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例159A
(3-溴-4-甲氧基苯基)(三氟甲基)硫烷
向100mL圓底燒瓶中添加3-溴-4-甲氧基苯硫酚(1g)、CH2Cl2(10mL)和氮氣入口。將燒瓶冷卻至-78℃並藉由注射器添加3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并二氧雜環戊二烯(1.657g)的CH2Cl2(10mL)溶液。將反應攪拌16小時。除去溶劑並將殘餘物在Biotage® Isolera One層析系統(使用Teledyne Isco RediSep® gold 120g矽膠柱，用在庚烷中的10%-50%乙酸乙酯洗脫)上純化以獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.92(d,1H),7.73(dd,1H),7.27(d,1H),3.93(s,3H)。19F NMR(376MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm -43.11。
實例159B
(2-甲氧基-5-((三氟甲基)硫代)苯基)硼酸
向50mL圓底燒瓶中添加實例159A(1.02g)(在氬氣下)、乙酸鉀(0.697g)、次二硼酸(0.637g)和乙二醇/甲醇(30 v/v%，15mL)。將該反應用氬氣吹掃20分鐘，並添加氯[4-(二-三級-丁基膦)-N,N-二甲基苯胺-2-(2′-胺基二苯基)]鈀(II)(0.091g)。在如藉由TLC所判斷的完全轉化後，將該反應用水猝滅並用CH2Cl2萃取。將有機層濃縮並將殘餘物在Biotage® Isolera One層析系統(使用Teledyne Isco RediSep® gold 80g矽膠柱，用在庚烷中的50%乙酸乙酯洗脫)上純化以獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.78(d,1H),7.73(dd,1H),7.14(d,1H),3.85(s,3H),3.78(s,2H)。
實例159C
(2-(2-甲氧基-5-((三氟甲基)硫代)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向20mL微波小瓶中添加(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(0.12g)、實例159B(0.23g)、碳酸銫(0.541g)和1,4-二/水(3/1，8.3mL)。將該小瓶用氮氣鼓泡15分鐘，並添加Pd(Ph3P)4(四(三苯基膦)鈀(0)，0.019g)。將該小瓶在Biotage® Initiator加微波中在120℃加熱15分鐘。將該粗混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取兩次，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物 在Biotage® Isolera One層析系統(使用Teledyne Isco RediSep® gold 80g矽膠柱，用在二氯甲烷中的5%甲醇洗脫)上純化以獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.87(d,1H),7.91-7.71(m,2H),7.53(dt,1H),7.36-7.23(m,1H),5.67(t,1H),4.60(dd,2H),3.83(s,3H)。MS(DCI)m/z 317.0(M+H)+。
實例159D
三級-丁基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{2-甲氧基-5-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例159C代替實例139D，如實例139F中所述製備標題化合物。在真空中除去溶劑並將殘餘物在Biotage® Isolera One層析系統(使用Teledyne Isco RediSep® gold 24g矽膠柱，用在二氯甲烷中的10%甲醇洗脫)上純化以獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.96(d,1H),8.72(s,1H),7.88(d,1H),7.83(dd,1H),7.60(d,1H),7.34(d,H),7.26-7.05(m,6H),7.00-6.88(m,2H),6.86-6.78(m,2H),6.07(dd,1H),5.55(d,1H),5.30-5.11(m,2H),4.54-4.38(m,2H),4.33(dd,1H),3.94-3.88(m,2H),3.86(s,3H),3.72(s,1H),2.81(d,1H),2.55(d,1H),2.29(d,8H),2.10(s,3H),1.00(s,9H)。MS(ESI)m/z 1059.0(M+H)+。
實例159E
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{2-甲氧基-5-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例159D代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。將粗反應混合物用碳酸氫鈉中和並用二氯甲烷萃取。在真空中除去溶劑並將殘餘物在Biotage® Isolera One層析系統(使用Teledyne Isco RediSep® gold 12g矽膠柱，用在二氯甲烷中的10%甲醇洗脫)上純化以獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.89(d,1H),8.66(d,1H),7.88(d,1H),7.82(dd,1H),7.63(d,1H),7.34(d,1H),7.16(d,4H),7.10(d,1H),6.94(d,1H),6.82(d,1H),6.74-6.63(m,1H),6.06(d,1H),5.86(s,1H),5.27-5.10(m,2H),4.63(q1H),4.53(dd,1H),4.27(dd,1H),3.85(s,3H),3.84-3.78(m,1H),2.81(dd,1H),2.64-2.52(m,2H),2.46-2.22(m,8H),2.13(s,3H)。MS(ESI)m/z 1003.1(M+H)+。
實例160
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例160A
三級-丁基4-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯
藉由用三級-丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯代替2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，如實例157A所述製備標題化合物。
實例160B
三級-丁基(7R,16R)-10-({2-[1-(三級-丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例160A代替實例157A，如實例157B所述製備標題化合物。
實例160C
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例160B代替實例157B，如實例157C所述製備標題化合物。
實例160D
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例160C(30mg)在甲醇(1mL)和二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中緩慢添加乙酸(0.042mL)和甲醛(37%在水中，0.02mL)。將混合物攪拌10分鐘，並添加氰基硼氫化鈉(4.6mg)。將混合物在環境溫度下攪拌2小時並且濃縮。將殘餘物藉由反相HPLC(在ACCQPrep® HP125系統上，經40分鐘用在0.1% TFA水溶液中的15%-60%乙腈洗脫)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.92(br,1H),9.52(br,1H),8.78(d,1H),8.67(s,1H),7.45(d,1H),7.17-7.04(m,5H),6.90(d,1H),6.81(d,1H),6.76(dd,1H),6.08(dd,1H),5.61(d,1H),5.12(d,1H),5.03(d,1H),4.53(s,1H),4.40(d,1H),4.30(dd, 1H),4.04(s,1H),3.85-3.72(m,2H),3.66-3.49(m,1H),2.95(s,2H),2.86(s,3H),2.80(s,1H),2.73(s,3H),2.65(s,2H),2.14(s,3H)。MS(ESI)m/z 892.2(M+H)+。
實例161
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例161A
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例73I(150mg)在二甲基甲醯胺(450μL)中的溶液中添加三乙基胺(173μL)和2-(哌-1-基)乙-1-醇(156mg)並將該反應混合物在45℃攪拌40小時。將該反應用乙酸乙酯稀釋並將有機相用水洗滌三次。將水相用乙酸乙酯萃取四次並用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機相經硫酸鎂乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由反相製備型HPLC(在沃特斯Acquity系統上，使用C18，21.2 x 150mm 5μm(Phenomenex®)柱，並經12分鐘用在0.1%甲酸水溶液中的10%-100%乙腈洗脫)純化以提供標題化合物。MS(DCI)m/z 961.8(M+H)+。
實例161B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
標題化合物藉由用實例161A取代實例82B中的實例82A而製備。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.89(d,1H),8.75(s,1H),7.52(m,2H),7.48(dd,1H),7.20(m,6H),7.08(dd,1H),6.95(d,1H),6.90(d,1H),6.81(dd,1H),6.15(dd,1H),5.65(d,1H),5.15(dd,2H),4.60(m,1H),4.45(m,1H),4.35(m,1H),3.90(dd,1H),3.72(s,3H),3.65(m,1H),3.35(m,4H),3.18(m,2H),3.08(m,4H),2.87(m,2H),2.72(m,2H),2.25(s,3H)。
實例162
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(3-羥基丙基)哌-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例162A
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(3-羥基丙基)哌-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由在實例161A中用3-(哌-1-基)丙-1-醇取代2-(哌-1-基)乙-1-醇製備標題化合物。MS(DCI)m/z 975.8(M+H)+。
實例162B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(3-羥基丙基)哌-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
標題化合物藉由用實例162A取代實例82B中的實例82A而製備。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.89(d,1H),8.75(s,1H),7.52(m,2H),7.49(dd,1H),7.20(m,6H),7.09(dd,1H),6.97(d,1H),6.91(d,1H),6.84(dd,1H),6.15(dd,1H),5.65(d,1H),5.18(dd,2H),4.61(m,1H),4.48(m,1H),4.38(m,1H),3.88(dd,1H),3.75(s,3H),3.65(m,1H),3.35(m,4H),3.15(m,2H),3.04(m,4H),2.90(m,2H),2.74(m,2H),2.21(s,3H),1.92(m,2H)。
實例163
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({4-[(3S)-3-羥基丁基]哌-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例163A
(S)-3-羥基丁基4-甲基苯磺酸鹽
向在二氯甲烷(10mL)中的(S)-(+)-1,3-丁二醇(0.5g)中添加4-二甲基胺基吡啶(0.015g)和三乙基胺(2.320mL)。將反應混合物冷卻至-10℃，並添加對-甲苯磺醯氯(1.269g)並將所得混合物在0℃攪拌過夜。將混合物用50mL的二氯甲烷和50mL的水稀釋並分離各相。將有機層用水洗滌兩次，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由快速層析法(用在環己烷中的20%-50%乙酸乙酯洗脫)純化殘餘物給出標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.80(d,2H),7.36(d,2H),4.24(m,1H),4.14(m,1H),3.85(m,1H),2.45(s,3H),1.82(m,1H),1.71(m,1H),1.19(d,3H)。
實例163B
(S)-苄基4-(3-羥基丁基)哌-1-甲酸酯
將苄基哌-1-甲酸酯(1039mg)和實例163A(768mg)在乙腈(15mL)中的溶液在60℃加熱24小時。將該溶劑在減壓下濃縮。藉由快速層析法(用在乙酸乙酯中的0-10%甲醇洗脫)純化給出標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 7.35(m,5H),5.13(s,2H),3.98(m,1H),3.52(m,4H),2.60(m,4H),2.36(m,2H),1.64(m,1H),1.50(m,1H),1.17(d,3H)。
實例163C
(S)-4-(哌-1-基)丁-2-醇
向實例163B(493mg)在甲醇(20mL)中的溶液中小心添加10%鈀碳(90mg)並將該反應混合物在1個大氣壓的氫氣下攪拌3小時。將該反應混合物過濾並將Pd用甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮，以提供標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 3.96(m,1H),2.78(m,4H),2.60(m,4H),2.25(m,2H),1.65(m,1H),1.46(m,1H),1.17(d,3H)。
實例163D
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({4-[(3S)-3-羥基丁基]哌-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由在實例161A中用實例163C取代2-(哌-1-基)乙-1-醇來製備標題化合物。MS(ESI)m/z 989.9(M+H)+。
實例163E
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-({4-[(3S)-3-羥基丁基]哌-1-基}甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例82B中用實例163D取代實例82A製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.91(d,1H),8.75(s,1H),7.54(m,2H),7.48(dd,1H),7.20(m,6H),7.09(dd,1H),6.97(d,1H),6.91(d,1H),6.84(dd,1H),6.16(dd,1H),5.67(d,1H),5.18(dd,2H),4.59(m,1H),4.47(m,1H),4.36(m,1H),3.87(dd,1H),3.76(s,3H),3.67(m,1H),3.19(m,2H),3.12(m,2H),3.04(m,2H),2.90(m,2H),2.74(m,2H),2.45(m,1H),2.23(s,3H),1.72(m,1H),1.64(m,1H),1.10(d,3H)。
實例164
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(羥基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例164A
三級-丁基(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯
將實例116L(14.7g)、實例136D(8.52g)、和碳酸銫(11.01g)添加至三頸燒瓶(配備有頂置式攪拌器和2.2g的4mm玻璃珠)。添加三級-丁醇(145mL)並將混合物加熱至65℃，持續3小時。添加另外的碳酸銫(5.50g)，並將該反應在65℃攪拌過夜。該反應混合物冷卻並用乙酸乙酯(300mL)稀釋。將所得溶液通過矽藻土過濾、並用200mL乙酸乙酯洗滌。將混合物濃縮、吸收進甲苯、並藉由矽膠層析法(使用在庚烷中的10%-30%乙酸乙酯作為洗脫液)純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1293.3(M+H)+。
實例164B
三級-丁基(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羥基丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯
將在二氯甲烷(65mL)和甲醇(65mL)中的實例164A(17.11g)冷卻至0℃。添加甲酸(38mL)並將溶液在0℃攪拌15分鐘。將混合物緩慢地將添加至1L的劇烈攪拌的飽和水性碳酸氫鈉中。將所得混合物用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。將合併的有機物用鹽水(100mL)洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法(使用在庚烷中的10%-30%乙酸乙酯作為洗脫液)純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 988.9(M+H)+。
實例164C
(R)-三級-丁基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯
將實例164B(13.04g)溶於二氯甲烷(125mL)中，並將混合物冷卻至0℃。添加對-甲苯磺醯氯(3.77g)、和1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(2.95g)，並將該反應在0℃攪拌30分鐘。將混合物用55mL二氯甲烷稀釋，並用55mL飽和水性NH4Cl猝滅。將各層分離，並將有機層用鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法(使用在庚烷中的10%-25%乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1145.1(M+H)+。
實例164D
(R)-三級-丁基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苄氧基)-5-羥基苯基)丙酸酯
向在四氫呋喃(120mL)中的實例164C(14.15g)裡添加乙酸(0.779mL)和四丁基氟化銨(13.60mL，1M於四氫呋喃中)。將反應混合物攪拌20分鐘。將混合物用20mL飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅。將混合物用20%乙酸乙酯/庚烷(150mL)稀釋。將各層分離，並將有機層用水和鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法(使用在庚烷中的10%-50%乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.90(s,1H),8.64(s,1H),7.70(d,2H),7.40(d,2H),7.30(m,7H),7.21(m,2H),7.05(t,1H),6.81(d,1H),6.57(m,1H),6.17(d,1H),5.65(m,1H),5.20(t,1H),5.00(m,2H),4.50(m,1H),4.25(m,2H),3.72(m,2H),3.56(m,2H),2.66(m,1H),2.39(s,3H),2.14(s,3H),1.82(s,3H),1.21(s,9H)。MS(ESI)m/z 1030.7(M+H)+。
實例164E
三級-丁基(7R,16R)-10-(苄氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向在N,N-二甲基甲醯胺(1160mL)中的實例164D(11.88g)裡添加碳酸銫(18.79g)並將該反應攪拌2小時。將混合物倒入水(3600mL)中、並將水性溶液用乙酸乙酯(4 x 300mL)萃取。將合併的有機物用水(2 x 800mL)和鹽水(500mL)洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法(使用在庚烷中的10%-50%乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.75(s,1H),7.40(m,5H),7.20(m,4H),6.90(m,2H),5.98(m,1H),5.92(m,1H),5.68(s,1H),5.30(d,1H),5.19(d,1H),5.02(q,2H),4.81(m,1H),4.51(dd,1H),4.36(d,1H),4.03(m,2H),3.75(m,2H),3.58(m,1H),2.81(m,1H),2.05(s,3H),1.91(s,3H),1.09(s,9H)。MS(ESI)m/z 857.0(M+H)+。
實例164F
三級-丁基(7R,16R)-10-(苄氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例164E(8.75g)在四氫呋喃(120mL)和甲醇(80mL)中的溶液脫氣並用氮氣沖洗三次。添加四(三苯基膦)鈀(0)(1.179g)和1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(3.98g)，並將溶液脫氣且用氮氣沖洗一次。將該反應混合物攪拌過夜。將吡咯啶-1-二硫代羧酸、氨鹽(0.251g)作為鈀清除 劑添加，並將該反應攪拌30分鐘。添加乙酸乙酯(100mL)並將混合物通過矽藻土過濾，用更多乙酸乙酯洗滌。將該粗材料濃縮並不需進一步純化而用於下一步驟。MS(ESI)m/z 819.2(M+H)+。
實例164G
三級-丁基(7R,16S)-10-(苄氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將在二氯甲烷(95mL)中的實例164F(8.09g)冷卻至0℃。向混合物中添加對-甲苯磺醯氯(4.9g)、和1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(3.9g)。將該反應在0℃攪拌1小時。將混合物用50mL二氯甲烷稀釋，並用50mL飽和水性NH4Cl猝滅。添加水(50mL)並將各層分離。將有機層用鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將粗材料藉由矽膠層析法(使用在庚烷中的10%-35%乙酸乙酯)純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 971.2(M+H)+。
實例164H
三級-丁基(7R,16R)-10-(苄氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例164G(2.98g)在N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中的環境溶液中添加1-甲基哌(10.20mL)。將該反應加熱至40℃持續24小時。添加另外的1-甲基-哌(2mL)並將該反應在35℃加熱過夜。將該反應冷卻至室溫，並藉由旋轉蒸發將溶劑除去。將粗材料在冰浴中冷卻、攪拌、並按順序地用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀釋。將各層分離，並將水層用另外的乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併的有機物用鹽水(2 x 100mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物用甲苯(5mL)稀釋並藉由正相MPLC(Biotage® Isolera，100g Biotage® Ultra SiO2柱)(用在二氯甲烷中的0-6%甲醇的梯度洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.74(s,1H),7.41(m,2H),7.39(m,2H),7.35(m,1H),7.20(m,4H),6.90(m,1H),6.81(m,1H),6.00(m,1H),5.67(s,1H),5.02(q,2H),4.75(m,1H),4.44(m,2H),3.60(m,1H),3.58(m,1H),2.80(m,1H),2.48(m,3H),2.40(m,4H),2.30(m,4H),2.15(s,3H),2.08(s,3H),1.89(s,3H),1.09(s,9H)。MS(ESI)m/z 899.4(M+H)+。
實例164I
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-羥基-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在20mL Barnstead Hast C壓力反應器中，將在四氫呋喃(11mL)中的實例164H(1.943g)添加至5% Pd/C(1.801g)中。將反應器用氬氣吹掃。將混合物以1600rpm、在50psi的氫氣下、在25℃攪拌。17.3小時後，將該反應排氣。將混合物藉由過濾漏斗(具有包裝有矽藻土的聚乙烯玻璃料)過濾。將混合物濃縮、並將粗材料吸收進醚和少量的二氯甲烷中。將混合物通過矽藻土過濾、用醚並且然後用二氯甲烷洗滌。將溶劑在旋轉蒸發器上除去、並將殘餘物置於高真空過夜，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.11(s,1H),8.72(s,1H),7.20(m,4H),6.67(m,2H),5.96(m,1H),5.50(s,1H),4.69(m,1H),4.41(m,1H),4.37(m,1H),3.54(dd,1H),3.58(m,1H),2.62(m,2H),2.22-2.50(m,9H),2.18(s,6H),1.88(s,3H),1.09(s,9H)。MS(ESI)m/z 811.2(M+H)+。
實例164J
三級-丁基(7R,16R)-10-({2-[4-({[三級-丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例149B(110mg)、實例164I(100mg)和三苯基膦(92mg)在甲苯中的冷(0℃)溶液中添加(E)-二-三級-丁基二氮烯-1,2-二甲酸酯(90mg)。將冷浴除去，並將該反應攪拌過夜。添加另外的三苯基膦(92mg)和(E)- 二-三級-丁基二氮烯-1,2-二甲酸酯(90mg)，並將該反應攪拌另外的3小時。將該混合物直接藉由矽膠層析法(Biotage® Isolera，10g矽膠柱)純化，用在二氯甲烷中的0-6%甲醇梯度洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1121.2(M+H)+。
實例164K
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(羥基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例164J(80mg)在二氯甲烷(0.5mL)中的環境溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)並將該反應攪拌3小時。向該反應中添加另外的三氟乙酸(0.5mL)，並將該反應攪拌另外的2.5小時。將該反應在減壓下濃縮，並將殘餘物溶於四氫呋喃(2mL)和甲醇(1mL)中。添加水性氫氧化鋰溶液(1M)直到pH為約9。將該反應攪拌20分鐘。將該反應用三氟乙酸酸化，並藉由旋轉蒸發除去大部分的四氫呋喃。將混合物用N,N-二甲基甲醯胺(約3mL)稀釋，並將溶液藉由製備型反相高壓液相層析法(Gilson® PLC 2020，Phenomenex® LunaTM C18 250 x 50mm柱)純化，用含有0.1% v/v三氟乙酸的在水中的5%-85%乙腈梯度洗脫。凍乾含有產物的級分以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.42(s,1H),8.88(d,1H),8.76(s,1H),8.49-8.26(m,2H),7.52-7.45(m,3H),7.22-7.12(m,5H),6.92(d,1H),6.83(dd,1H),6.28(dd,1H),5.79(d,1H),5.39-5.17(m,3H),4.95-4.89(m,2H),4.59(s,2H),4.51-4.41(m,2H),3.68-3.62(m, 2H),3.23-2.79(m,9H),2.48-2.41(m,2H),1.99(s,3H),1.96(s,3H)。MS(ESI)m/z 951.4(M+H)+。
實例165
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例165A
4-甲氧基-2,6-二甲基苯甲醛
在室溫下，向4-羥基-2,6-二甲基苯甲醛(3g)在乙腈(44mL)中的懸浮液中添加碳酸鉀(3.3g)，接著添加硫酸二甲酯(2.9mL)，並將該反應攪拌過夜。將反應用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌兩次，並用鹽水洗滌。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 40g gold矽膠柱上，用在庚烷中的0-20%乙酸乙酯洗脫)，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.47(s,1H),658(s,2H),3.84(s,3H),2.60(s,6H)。
實例165B
(E)-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)丙烯腈
將2-(4-氟苯基)乙腈(3g)、實例165A(3g)、和碳酸鉀(3g)在甲醇(37mL)中加熱至70℃。4小時後，將反應冷卻至室溫並倒進水中。將混合物攪拌20分鐘。將材料過濾，用水洗滌並然後用庚烷洗滌。將材料在真空下乾燥，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.71-7.63(m,2H),7.59(s,1H),7.20-7.11(m,2H),6.67(s,2H),3.81(s,3H),2.32(s,6H)。
實例165C
甲基4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸酯
在0℃，向實例165B(4.2g)和甲基2-異氰基乙酸酯(3.0mL)在四氫呋喃(74mL)中的溶液中添加三級丁醇鉀溶液(30.0mL，1M在四氫呋喃中)，並將該反應在室溫下攪拌過夜。將反應倒進水中並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 120g gold矽膠柱上，用在庚烷中的0-25%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.06(bs,1H),7.42(d,1H),7.10-7.01(m,2H),7.00-6.91(m,2H),6.63(s,2H),3.74(s,3H),3.57(s,3H),1.85(s,6H)。
實例165D
4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸
在室溫下，向實例165C(2g)在四氫呋喃(17mL)中的溶液中添加氫氧化鋰(2g)在水(17mL)中的溶液，並將該反應在65℃攪拌3天。將該反應冷卻並用2M水性HCl處理直到呈酸性。將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 40g gold矽膠柱上，用在庚烷中的5%-55%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 11.90(bs,1H),7.37(d,1H),7.09-7.00(m,2H),6.99-6.90(m,2H),6.62(s,2H),3.73(s,3H),1.87(s,6H)。
實例165E
4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
向實例165D(1.6g)在N,N-二甲基甲醯胺(24mL)中的在水浴冷卻下的溶液中添加1-羥基苯并三唑(0.78g)和1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.1g)，並將該反應攪拌30分鐘。向該溶液中添加氫氧化銨(28mL)，並將反應攪拌過夜。將該反應用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 80g gold矽膠柱上，用在庚烷中的10-70%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 11.81(bs,1H),7.36(d,1H),7.09-7.02(m,2H),7.01-6.90(m,2H),6.79(s,2H),4.99(bs,2H),3.76(s,3H),1.92(s,6H)。
實例165F
1-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺
向實例165E(1.6g)在N,N-二甲基甲醯胺(24mL)中的溶液中添加2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(1.1mL)和碳酸銫(2.3g)，並將該反應在90℃攪拌過夜。將該反應冷卻，並用乙酸乙酯、水和氫氧化銨稀釋。將水層用乙酸乙酯萃取三次，並將合併的有機層用水洗滌，然後用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以提供標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一步驟並假設完全轉化。
實例165G
7-(4-氟苯基)-8-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)吡咯并[1,2-a]吡-1(2H)-酮
向實例165F(2g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加濃縮的鹽酸(2.4mL)，並將該反應劇烈攪拌。3小時後，將該反應小心地用水和飽和水性碳酸氫鈉稀釋。將水層用二氯甲烷萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 120g gold矽膠柱上，用在庚烷中的15-80%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 10.24(d,1H),7.80(s,1H),7.28(dd,1H),7.14-6.97(m,4H),6.62(s,2H),6.59-6.52(m,1H),3.74(s,3H),1.85(s,6H)。
實例165H
1-氯-7-(4-氟苯基)-8-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)吡咯并[1,2-a]吡
向實例165G(1.1g)在甲苯(10mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(0.55mL)，接著添加三氯氧化磷(0.57g)，並將該反應溫熱至110℃過夜。將反應冷卻至室溫並倒進水性飽和碳酸氫鈉/水/乙酸乙酯的混合物中，並將混合物快速攪拌。將水層用乙酸乙酯萃取三次，並將合併的有機層用飽和水性碳酸氫鈉洗滌，然後用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 40g gold矽膠柱上，用在庚烷中的0-25%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.35-8.30(m,2H),7.35(d,1H),7.26-7.19(m,2H),7.15-7.06(m,2H),6.70(s,2H),3.76(s,3H),1.84(s,6H)。
實例165I
4-(1-氯-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡-8-基)-3,5-二甲基苯酚
在0℃，向實例165H(0.52g)在二氯甲烷(9mL)中的溶液中滴加三溴化硼(4.1mL，1M在二氯甲烷中)，並將該反應在0℃攪拌15分鐘，然後溫熱至室溫。一小時後，將該反應冷卻至0℃，用甲醇猝滅，並用飽和水性氯化銨稀釋。將水層用乙酸乙酯萃取三次，並將合併的有機層經飽和硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物，將其不經進一步純化用於下一步驟中。
實例165J
2,6-二氯-4-(1,6-二氯-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡-8-基)-3,5-二甲基苯酚
在0℃，向實例165I(500mg)在二氯甲烷(3.4mL)中的懸浮液中添加硫醯氯(360μL)，並將該反應在室溫攪拌20分鐘。將反應冷卻至0℃，用飽和水性碳酸氫鈉猝滅，並用二氯甲烷萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 40g gold矽膠柱上，用在庚烷中的0-25%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.92(brs,1H),8.34(d,1H),7.58(d,1H),7.26-7.16(m,4H),1.92(s,6H)。
實例165K
(R)-8-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-1,6-二氯-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡
向實例165J(520mg)和實例116K(860mg)在四氫呋喃(11mL)中的溶液中添加三苯基膦(580mg)，接著添加偶氮二甲酸二三級丁酯(500mg)，並將該反應溫熱至45℃持續1小時。將該反應濃縮，並將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 40g gold矽膠柱上，用二氯甲烷洗脫)純化以給出殘餘物，將該殘餘物進一步藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 80g gold矽膠柱上，用在庚烷中的0-30%乙酸乙酯洗脫)純化以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.34(d,1H),7.60(d,1H),7.40-7.03(m,12H),6.89-6.78(m,4H),5.77-5.63(m,1H),5.15-4.98(m,2H),4.53-4.43(m,1H),3.88-3.78(m,2H),3.72(s,6H),3.69-3.61(m,2H),3.44-3.35(m,2H),1.98(s,3H),1.93(s,3H)。
實例165L
(R)-8-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-氯-1-氟-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡
向實例165K(600mg)和氟化銫(260mg)中添加二甲亞碸(3.4mL)，並將該反應加熱至110℃，持續4.5小時。將該反應冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 40g gold矽膠柱上，用在庚烷中的0-30%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.27(dd,1H),7.41-7.31(m,3H),7.30-7.13(m,9 H),7.11-7.01(m,2H),6.86-6.77(m,4H),5.77-5.63(m,1H),5.12-4.98(m,2H),4.51-4.41(m,1H),3.89-3.78(m,2H),3.74-3.59(m,8H),3.46-3.36(m,2H),1.99(s,3H),1.93(s,3H)。
實例165M
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
在0℃，向實例68A(750mg)在四氫呋喃(12mL)中的溶液中添加四丁基氟化銨(1.3mL，1M在四氫呋喃中)，並將反應在室溫攪拌20分鐘。將反應用飽和水性氯化銨猝滅，然後用水猝滅，並將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用水和鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 24g gold矽膠柱上，用在庚烷中的20%-70%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.00(s,1H),8.92(d,1H),7.58-7.52(m,2H),7.49-7.43(m,1H), 7.16(d,1H),7.06(dt,1H),6.67-6.60(m,2H),5.20-5.09(m,3H),4.08(q,2H),3.76(s,3H),3.22(dd,1H),3.02(dd,1H),2.02(s,3H),1.11(t,3H)。
實例165N
(2R)-乙基2-乙醯氧基-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)苯基)丙酸酯
向實例165M(570mg)在二氯甲烷(1.2mL)中的溶液中添加3,4-二氫-2H-哌喃(1.3mL)和對-甲苯磺酸一水合物(46mg)，並將該反應攪拌24小時。將該反應倒進飽和水性碳酸氫鈉，用乙酸乙酯洗滌。將水層用乙酸乙酯萃取三次，並將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 24g gold矽膠柱上，用在庚烷中的15%-65%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.95-8.89(m,1H),7.60-7.51(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.10-7.02(m,1H),7.01-6.96(m,1H),6.95-6.86(m,2H),5.38-5.29(m,1H),5.26-5.12(m,3H),4.13-4.01(m,2H),3.83-3.71(m,4H),3.56-3.47(m,1H),3.31-3.23(m,1H),3.13-3.02(m,1H),2.06-2.00(m,3H),1.94-1.44(m,6H),1.15-1.05(m,3H)。
實例165O
(2R)-乙基2-羥基-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)苯基)丙酸酯
向實例165N(580mg)在乙醇(2.1mL)中的溶液中添加乙醇鈉(19.6μL，21wt%)，並將該反應攪拌1小時。藉由旋轉蒸發除去乙醇並使殘餘物吸收進乙酸乙酯和水中。將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 24g gold矽膠柱上，用在庚烷中的15%-80%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供作為非鏡像異構物的混合物的標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.94-8.89(m,1H),7.60-7.52(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.09-7.02(m,1H),6.99-6.92(m,1H),6.91-6.83(m,2H),5.55-5.50(m,1H),5.33-5.28(m,1H),5.24-5.14(m,2H),4.38-4.29(m,1H),4.10-4.02(m,4H),3.81-3.73(m,4 H),3.56-3.47(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.89-2.79(m,1H),1.91-1.46(m,6H),1.15-1.09(m,3H)。
實例165P
(2R)-乙基2-((8-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-氯-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡-1-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)苯基)丙酸酯
向實例165L(480mg)和實例165O(310mg)在三級-丁醇(5.5mL)中的溶液中添加碳酸銫(540mg)，並將該反應加熱至55℃。4小時後，添加另外的實例165N(560mg)並繼續加熱過夜。將反應冷卻，用水和鹽水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 80g gold矽膠柱上， 用在庚烷中的5%-85%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供作為非鏡像異構物的混合物的標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.89-8.84(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.55-7.74(m,3H),7.38-7.30(m,2H),7.28-7.10(m,11H),7.07-6.98(m,3H),6.97-6.84(m,3H),6.83-6.75(m,4H),6.39-6.30(m,1H),5.71-5.57(m,2H),5.47-5.39(m,1H),5.25-5.07(m,3H),5.05-4.92(m,2H),4.54-4.43(m,1H),4.08-3.95(m,2H),3.79-3.53(m,13H),3.07-2.94(m,1H),2.43-2.29(m,1H),2.19-2.11(m,3H),1.93-1.37(m,9H),1.06-0.96(m,3H)。
實例165Q
(R)-乙基2-((8-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羥基丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-氯-7-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-a]吡-1-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例165P(270mg)在環戊基甲基醚(2.5mL)中的懸浮液中添加在CPME(環戊基甲基醚，850μL)中的3M HCl，並將該反應攪拌1小時。添加水、飽和水性碳酸氫鈉和乙酸乙酯並將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 40g gold矽膠柱上，用在庚烷中的5%-70%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.87(d,1H),8.82(s,1H),7.93(d,1H),7.55-7.49(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.25-7.12(m,7H),7.06-7.00(m,1H),6.83(d,1H),6.56(dd,1H),6.14(d,1H),5.74-5.65(m,1H),5.39-5.32(m,1H),5.13-4.95(m,4H),4.79-4.73(m,1H),4.43-4.35(m,1H),4.08-3.96 (m,2H),3.85-3.73(m,5H),3.71-3.56(m,4H),2.97-2.87(dd,1H),2.48-2.42(m,1H),2.17(s,3H),1.84(s,3H),1.02(t,3H)。
實例165R
乙基(7R,16S)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-3,5,21a-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例165Q(160mg)在甲苯(16.3mL)中的溶液中添加三苯基膦(85mg)，接著添加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(56mg)，並將該反應加熱至55℃過夜。將該反應冷卻、用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 40g gold矽膠柱上，用在庚烷中的5%-65%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.90(d,1H),8.00(d,1H),7.57-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.31(d,1H),7.19-7.12(m,3H),7.10-7.02(m,3H),6.90(d,1H),6.81(dd,1H),6.06(dd,1H),5.97-5.85(m,1H),5.73(d,1H),5.30(dq,1H),5.22-5.07(m,3H),4.98-4.90(m,1H),4.46(dd,1H),4.30(d,1H),4.1-3.93(m,3H),3.92-3.83(m,1H),3.82-3.68(m,4H),3.54(dd,1H),3.02-2.93(m,1H),1.99(s,3H),1.93(s,3H),0.92(t,3H)。
實例165S
乙基(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例165R(120mg)在脫氣的四氫呋喃(1.5mL)和甲醇(1.0mL)中的溶液中添加(四(三苯基膦)鈀(0))(37mg)和1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(100mg)，並將該反應在50℃攪拌1小時並在室溫下攪拌過夜。添加1-吡咯啶二硫代羧酸銨鹽(13mg)，並將該反應攪拌30分鐘。將該混合物用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 24g gold矽膠柱上，用在庚烷中的10%-85%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.90(d,1H),8.00(d,1H),7.57-7.51(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.31(m,1H),7.19-7.12(m,3H),7.11-7.02(m,4H),6.91(d,1H),6.79(dd,1H),6.04(dd,1H),5.73(d,1H),5.21-5.04(m,3H),4.83-4.75(1H),4.40(dd,1H),4.32(d,1H),4.01-3.94(m,1H),3.93-3.83(m,1H),3.76(s,3H),3.70-3.61(m,1H),3.53(dd,1H),3.02-2.94(m,1H),1.99(s,3H),1.93(s,3H),0.93(t,3H)。
實例165T
乙基(7R,16S)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例165S(110mg)在二氯甲烷(1.2mL)中的溶液中添加1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(40mg)，接著添加對-甲苯磺醯氯(36mg)，並將該反應攪拌2小時。將該反應用鹽水稀釋並用二氯甲烷萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 24g gold矽膠柱上，用在庚烷中的5%-70%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.89(d,1H),7.99(d,1H),7.84(d,2H),7.57-7.43(m,5H),7.31(d,1H),7.21-7.12(m,3H),7.11-7.01(m,3H),6.90(d,1H),6.78(dd,1H),6.05(dd,1H),5.71(d,1H),5.22-5.08(m,2H),5.04-4.96(m,1H),4.49-4.31(m,3H),4.23(d,1H),4.01-3.94(m,1H),3.93-3.83(m,1H),3.76(s,3H),3.49(dd,1H),3.04-2.94(m,1H),2.39(s,3H),1.99(s,3H),1.88(s,3H),0.92(t,3H)。
實例165U
乙基(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例165T(95mg)和1-甲基哌(300μL)在二甲基甲醯胺(360μL)中的溶液在45℃加熱過夜。將該反應用乙酸乙酯和水稀釋，並將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由RP HPLC(在Gilson® PLC 2020上，其使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-75%，經30分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液))純化以在凍乾後提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.90(d,1H),8.01(d,1H),7.58-7.43(m,3H),7.32(d,1H),7.20-7.02(m,7H),6.90(d,1H),6.79(dd,1H),6.11(dd,1H),5.76(d,1H),5.24-5.06(m,2H),5.04-4.93(m,1H),4.49-4.38(m,1H),4.32(d,1H),4.07-3.82(m,2H),3.76(s,3H),3.43-2.42(m,14H),2.00(s,3H),1.92(s,3H),0.93(t,3H)。
實例165V
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2a,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在0℃，向實例165U(89mg)在四氫呋喃(1mL)和甲醇(1mL)中的溶液中添加氫氧化鋰(44mg)在水(1mL)中的溶液，並將該反應在室溫 攪拌20小時。將反應用三氟乙酸(170μL)猝滅，吸收進二甲亞碸(3mL)中，並使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-75%，經30分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)藉由Gilson® PLC 2020上的RP-HPLC純化以在凍乾後提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.87(d,1H),8.00(d,1H),7.57-7.42(m,3H),7.35(d,1H),7.21-7.01(m,7H),6.89(d,1H),6.79(dd,1H),6.13(dd,1H),5.82(d,1H),5.24-5.08(m,2H),5.04-4.94(m,1H),4.50、4.29(m,2H),3.76(s,3H),3.63-2.85(m,11H),2.80(s,3H),1.99(s,3H),1.92(s,3H)。MS(ESI)m/e 967.2(M+H)+。
實例166
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例166A
5-溴-6-(4-氟苯基)-4-甲氧基氟[2,3-d]嘧啶
向實例49C(3.8g)在甲醇(120mL)中的溶液中滴加甲醇鈉(25%溶液在甲醇中，9mL)，並將該混合物在室溫下攪拌15小時。將該反應混合物 在真空中濃縮，並添加乙酸乙酯(400mL)。將混合物用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 324.0(M+H)+。
實例166B
6-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)氟[2,3-d]嘧啶
向20mL微波小瓶(配備有攪拌棒和隔片)中裝入實例166A(200mg)、(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)硼酸(301mg)、1,1'-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵-二氯化鈀(73mg)、和碳酸鉀(231mg)，並用氬氣吹掃30分鐘。引入新鮮脫氣的甲苯(4mL)和水(1mL)，將容器加蓋並將反應混合物在Biotage®微波中加熱至70℃持續120分鐘。添加水(20mL)和二氯甲烷(20mL)，藉由Horizon DryDisk®分離各層，並將水層在DryDisk®中用二氯甲烷萃取三次。濃縮合併的有機萃取物，並將剩餘部分藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(12g RediSep®盒，用0-20%環己烷/乙酸乙酯洗脫))純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 379.2(M+H)+。
實例166C
4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)氟[2,3-d]嘧啶
向實例166B(40mg)在乙腈(3mL)中的溶液中添加二甲基甲醯胺(4.7mg)和N,N-二甲基苯胺(2mg)，並將該混合物加熱至95℃。分兩部分添加POCl3(60mg)，並將反應混合物回流15小時。冷卻至室溫後，添加冰 水(10mL)和NaOH(2M水性溶液-7mL)，並將該混合物用二氯甲烷萃取兩次(每次10mL)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g RediSep® Gold柱，用0-10%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.88(s,1H),7.54(m,2H),7.32(m,2H),6.85(s,2H),3.82(s,3H),1.98(s,6H)。MS(ESI)m/z 382.9(M+H)+。
實例166D
4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)氟[2，3-d]嘧啶
將實例166C(370mg)和N-氯代琥珀醯亞胺(510mg)在乙腈(15mL)中的混合物加熱至回流2.5小時。然後將混合物在真空中濃縮，並添加二氯甲烷(30mL)和水(6mL)。將混合物攪拌5分鐘並藉由Chromabond® PTS盒分離各層。濃縮有機層並藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(24g RediSep® Gold柱，用0-10%庚烷/乙酸乙酯洗脫))純化提供標題化合物。MS(ESI)m/z 453.0(M+H)+。
實例166E
2,6-二氯-4-(4-氯-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基苯酚
在環境溫度下，向實例166D(200mg)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中分四批添加AlCl3(180mg)。攪拌10分鐘後，滴加三氟化硼(1M 溶液，在二氯甲烷-1.2mL中)並繼續攪拌5小時。將反應混合物冷卻至15℃，添加水(5mL)和二氯甲烷(10mL)，並在約10分鐘後，將混合物藉由Chromabond® PTS盒分離。濃縮有機層並藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(12g RediSep® Gold柱，用0-10%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化提供標題化合物。MS(ESI)m/z 439.0(M+H)+。
實例166F
(R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-4-氯-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶
向20mL微波小瓶(配備有攪拌棒和隔片)中裝入實例166E(290mg)、(S)-1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-醇(實例116K，470mg)、偶氮二甲酸二三級丁酯(350mg)和三苯基膦(410mg)，並用氮氣脫氣30分鐘。引入新鮮脫氣的四氫呋喃(13mL)和三乙基胺(1.29mL)，並將該反應混合物在環境溫度攪拌3小時。濃縮該混合物並藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(40g RediSep® Gold柱，用0-50%庚烷/乙酸乙酯洗脫))純化提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.91(s,1H),7.48(m,2H),7.38(m,2H),7.28(m,2H),7.24-7.17(m,5H),7.12(m,2H),6.86(m,4H),5.77(m,1H),5.14(m,1H),5.06(m,1H),4.61(m,1H),3.90(m,2H),3.78-3.63(m,2H),3.71(m,9H),3.45(m,2H),2.10(s,3H),2.08(s,3H)。
實例166G
乙基(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
藉由用實例166F代替實例116L，如實例116M中所述製備標題化合物。
實例166H
乙基(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羥基丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例166G(750mg)在二氯甲烷(24mL)和甲醇(4mL)中並冷卻至0℃的溶液中添加甲酸(3mL)，並將混合物在環境溫度攪拌3小時。將水(15mL)和固體NaHCO3(17g)添加至該混合物，將該混合物用二氯甲烷(80mL)萃取三次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮以給出粗產物，將該粗產物不經進一步純化用於下一步驟中。
實例166I
乙基(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例166H(730mg)在二氯甲烷(17mL)並冷卻至10℃的混合物中添加對-甲苯磺醯氯(300mg)，接著添加三乙基胺(254mg)。將該混合物在環境溫度攪拌12小時，並添加對-甲苯磺醯氯(15mg)和三乙基胺(20μLg)，並將該反應攪拌另外的24小時。將該反應混合物在真空中濃縮並藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(12g RediSep® Gold柱，用0-100庚烷/乙酸乙酯洗脫))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1210.4(M+H)+。
實例166J
乙基(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將在四氫呋喃(8mL)中的實例166I(405mg)用四丁基氟化銨(1M在四氫呋喃-0.43mL中)處理1小時。將氯化銨(2M水性溶液，5mL)和乙酸乙酯(25mL)添加至該混合物，藉由Chromabond® PTL盒分離各層，並將有機層濃縮以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1095.4(M+H)+。
實例166K
乙基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例166J代替實例116P，如實例116Q中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 992.2(M+H)+。
實例166L
乙基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例166K代替實例116Q，如針對實例116R所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 882.4(M+H)+。
實例166M
乙基(7R,16S)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例166L代替實例116R，如實例116S中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1036.4(M+H)+。
實例166N
乙基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例166M代替實例116S，如實例116T中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.92(d,1H),8.63(s,1H),7.54(m,2H),7.46(ddd,1H),7.36-7.25(m,4H),7.16(dd,1H),7.05(td,1H),6.91(d,1H),6.77(dd,1H),6.10(dd,1H),5.92(d,1H),5.19(d,1H),5.12(d,1H),5.05(m,1H),4.45(dd,1H),4.30(d,1H),4.03(m,1H),3.87(m,1H),3.76(s,3H),3.57(dd,1H),3.05(dd,1H),2.79(dd,1H),2.74(dd,1H),2.55-2.35(m,8H),2.16(s,3H),2.09(s,3H),2.03(s,3H),0.94(t,3H)。MS(ESI)m/z 934.4(M+H)+。
實例166O
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將LiOH(45mg)在水(1.5mL)中的溶液添加至實例166N(66mg)在四氫呋喃/乙醇(1.5mL/1.5mL)中的溶液中。將該反應混合物在環境溫度攪拌過夜。冷卻至5℃後，添加三氟乙酸(200μL)並將溶劑在真空中除去。通過HPLC(沃特斯XSelect CSH C18 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.1%TFA+0.1%TFA)純化，提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 13.1(bs,1H),9.41(bs,1H),8.88(d,1H),8.65(s,1H),7.57(d,1H), 7.54(dd,1H),7.51-7.41(m,1H),7.38-7.22(m,4H),7.16(d,1H),7.06(m,1H),6.91(d,1H),6.79(m,1H),6.09(t,1H),5.98(d,1H),5.19(d,1H),5.12(d,1H),5.09(m,1H),4.47(dd,1H),4.33(m,1H),3.76(s,3H),3.57(m,1H),3.19-2.88(m,4H),2.82(s,3H),2.65-2.40(m,5H),2.11(s,3H),2.01(s,3H)。MS(ESI)m/z 937.4(M+H)+。
實例167
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例167A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在氮氣下，向實例140A(0.085g)、實例164I(0.100g)和三苯基膦(0.097g)在甲苯(1.2mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二三級丁酯(0.085g)。將反應在室溫攪拌6小時。將該反應載入到矽膠(Teledyne Isco RediSep® Rf gold 12g)上並用0.5%-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫。將所希望的級分彙集並濃縮以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1021.6(M+H)+。
實例167B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例167A(0.103g)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)並將該反應在室溫下攪拌。5小時後，將該反應濃縮。將該殘餘物懸浮於水(1.5mL)中並滴加乙腈直到澄清溶液產生。將溶液藉由製備型HPLC(其使用Gilson® 2020系統(LunaTM柱，250 x 50，流速70mL/分鐘)，使用5%-85%乙腈水溶液梯度，經30分鐘)純化。凍乾含有產物的級分以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.47(s,1H),8.89(d,1H),8.73(s,1H),7.89(dd,1H),7.58-7.50(m,2H),7.47(td,1H),7.40(td,1H),7.21-7.08(m,3H),6.89(d,1H),6.80(dd,1H),6.24(dd,1H),5.76(d,1H),5.23(d,1H),5.15(d,1H),4.95-4.86(m,1H),4.78(s,2H),4.52-4.35(m,2H),3.61(dd,2H),3.38(s,4H),3.19(s, 3H),3.11-2.89(m,4H),2.83(dt,2H),2.76(s,3H),1.94(d,6H)。MS(ESI)m/z 965.3(M+H)+。
實例168
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例168A
4-(4-氯-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基苯酚
向實例166B(535mg)和AlCl3(466mg)在1,2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中滴加BCl3(1M在二氯甲烷中，3.5mL)，並將該反應在環境溫度下攪拌過夜。添加另外的BCl3(2mL)後，繼續攪拌4小時，然後添加水(5mL)和二氯甲烷(20mL)。將有機層藉由Horizon DryDisk®分離並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(12g RediSep® Gold盒，用0-20%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 369.0(M+H)+。
實例168B
(R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-4-氯-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶
藉由用實例168A代替實例166E，如實例166F中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 785.4。
實例168C
乙基(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
藉由用實例168B代替實例116L，如實例116M中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1301.4。
實例168D
乙基(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羥基丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
藉由用實例168C代替實例166G，如實例166H中所述製備標題化合物，並將其不經進一步純化用於下一步驟中。
實例168E
乙基(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將對-甲苯磺醯氯(42mg)和三乙二胺(31mg)添加至實例168D(136mg)在二氯甲烷(2mL)和甲醇(0.8mL)的混合物中的溶液中。將該 反應混合物在室溫攪拌過夜並添加水(5mL)。用二氯甲烷萃取後，將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g RediSep® Gold柱，用0-50%環己烷/乙酸乙酯洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1139.6。
實例168F
乙基(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)氟[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
藉由用實例168E(95mg)代替實例166I，如實例166J中所述製備標題化合物，並將其不經進一步純化用於下一步驟中。
實例168G
乙基(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例168F代替實例116P，如實例116Q中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 853.4(M+H)+。
實例168H
乙基(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例168G代替實例116Q，如實例116R中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 813,4(M+H)+。
實例168I
乙基(7R,16S)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例168H(30mg)在二氯甲烷(1mL)中的混合物中添加對-甲苯磺醯氯(10.6mg)，接著添加三乙基胺(11.2mg)，並將混合物在環境溫度攪拌4天。添加水(15mL)和二氯甲烷(120mL)，並分離各層。將有機層 用水和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供標題化合物，將其不經進一步純化用於下一步驟中。MS(ESI)m/z 967.4(M+H)+。
實例168J
乙基(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例168I(240mg)代替實例116S，如實例116T中所述製備標題化合物。在該反應完成後，將水(3mL)和乙酸乙酯(30mL)添加至該混合物，並將混合物藉由Horizon DryDisk®分離，並在真空中濃縮。將水層用乙酸乙酯萃取三次(5mL)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥、過濾、並且濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g RediSep® Gold柱，用0-100%庚烷/乙酸乙酯洗脫))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 895.6(M+H)+。
實例168K
(7R,16R)-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例168J(18mg)代替實例138L，如實例138M中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.83(d,1H),8.45(s,1H),7.76(s,1H),7.52(m,3H),7.45(m,1H),7.25(m,2H),7.14(dd,1H),7.04(td,1H),6.90(dd,2H),6.83(d,1H),6.76(bd,1H),6.18(d,1H),5.61(bs,1H),5.21-5.10(m,2H),4.98(m,1H),4.38(m,1H),4.03(dd,1H),3.75(s,3H),2.79(bs,1H),2.64(m,2H),2.49-2.26(m,8H),2.19(d,6H),1.64(s,3H)。MS(APCI)m/z 867.4(M+H)+。
實例169
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-羥基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例169A
(2-(2-(三級-丁氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
向(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(100mg)、(2-(三級-丁氧基)吡啶-3-基)硼酸(202mg)和Pd(amphos)Cl2(雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯 鈀(II),73.5mg)在4-mL小瓶中的混合物中添加磷酸鉀(441mg)在四氫呋喃(3mL)和水(1mL)中的溶液。將該混合物用冒泡的氮氣吹掃10分鐘並在環境溫度攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化，用在庚烷中的0-66%乙酸乙酯洗脫，以提供標題化合物。
實例169B
三級-丁基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-羥基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例169A代替實例157A，如實例157B所述製備標題化合物。
實例169C
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-羥基吡啶-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例169B代替實例157B，如實例157C所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.90(d,1H),8.75(s,1H),8.19(s,1H),7.77(s,1H),7.53(d,1H),7.24-7.11(m,5H),6.96(d,1H),6.90(d,1H),6.83(dd,1H),6.53(s,1H),6.15(dd,1H),5.66(d,1H),5.26(d,1H),5.17(d,1H),4.57(d,1H),4.47 (d,1H),4.36(dd,1H),3.93-3.84(m,1H),3.14-2.96(m,4H),2.90(d,1H),2.79(s,3H),2.71(s,2H),2.54(s,3H),2.38(s,1H),2.23(s,3H)。MS(ESI)m/z 890.2(M+H)+。
實例170
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-3,5,21a-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例170A
2,6-二氯-4-(4,7-二氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基苯酚
在25℃，向實例154I(1g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加N-氯代琥珀醯亞胺(0.33g)。將該反應混合物在50℃回流12小時，冷卻，用水(50mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚：乙酸乙酯15：1至1：1)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 10.55(br s,1H),8.88(s,1H),7.45-7.38(m,2H),7.35-7.27(m,2H),1.87(s,6H)。MS(ESI)m/z 471.9(M+H)+。
實例170B
(R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-4,7-二氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
藉由用實例170A代替實例1541，如實例154J中所述製備標題化合物。
實例170C
(R)-乙基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-7-氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
藉由用實例170B代替實例154J，如實例154K中所述製備標題化合物。
實例170D
(R)-乙基2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羥基丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-7-氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
藉由用實例170C代替實例154K，如實例154L中所述製備標題化合物。
實例170E
(R)-乙基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-7-氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
藉由用實例170D代替實例154L，如實例154M中所述製備標題化合物。
實例170F
(R)-乙基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-7-氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
藉由用實例170E代替實例154M，如實例154N中所述製備標題化合物。
實例170G
乙基(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-3,5,21a-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例170F代替實例154N，如實例154O中所述製備標題化合物。
實例170H
乙基(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-3,5,21a-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例170G代替實例154O，如實例154P中所述製備標題化合物。
實例170I
乙基(7R,16S)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-3,5,21a-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例170H代替實例154P，如實例154Q中所述製備標題化合物。
實例170J
乙基(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-3,5,21a-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例170I代替實例154Q，如實例154R中所述製備標題化合物。
實例170K
(7R,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-3,5,21a-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例170J代替實例154R，如實例154S中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.88(d,1H),8.64(s,1H),7.58-7.51(m,2H),7.47(td,1H),7.32(dd,2H),7.29-7.20(m,2H),7.16(d,1H),7.06(t,1H),6.92(d,1H),6.82(dd,1H),6.22(dd,1H),5.84(d,1H),5.21(d,1H),5.14(d,1H),5.02-4.95(m,1H),4.42(d,2H),3.77(s,3H),3.14-2.91(m,5H),2.92-2.81(m,2H),2.79(s,3H),2.53(s,2H),1.94(s,3H),1.87(s,3H)。
實例171
(7S,16R)-2,19,23-三氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-3,5,21a-三氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例170J代替實例154R，如實例154S中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.87(d,1H),8.65(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.51-7.42(m,1H),7.32(dd,2H),7.25(t,2H),7.16(d,1H),7.05(t,1H),6.93(d,1H),6.67(dd,1H),6.39(t,1H),5.95(d,1H),5.24-5.11(m,3H),4.26(d,1H),4.20 (dd,1H),3.77(s,3H),3.23-3.17(m,2H),3.10(br,3H),2.90(dd,1H),2.79(s,3H),2.54(s,3H),1.86(d,6H)。
實例172
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[2-(二甲基磷醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例172A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[2-(二甲基磷醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在氮氣下，向實例164I(65mg)、實例101A(63.2mg)和三苯基膦(63.2mg)在甲苯(803μL)中的懸浮液中添加偶氮二甲酸二三級丁酯(55.4mg)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮並將殘餘物 藉由反相HPLC(在Gilson® PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10μm)(10%-95%，經30分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液))純化。合併所希望的級分並凍乾。將材料進一步藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，用在二氯甲烷中的含有7N氨的0-20%甲醇洗脫)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.88(d,1H),8.62(d,1H),8.18(dd,1H),8.02-7.91(m,1H),7.70(d,1H),7.64(p,2H),7.05(dd,2H),6.94(t,2H),6.77-6.69(m,2H),5.99-5.93(m,1H),5.91(d,1H),5.21-5.09(m,2H),5.02(q,1H),4.53(dd,1H),4.31(d,1H),3.53(dd,1H),3.08(d,1H),2.89(dd,1H),2.73-2.56(m,5H),2.48(bs,4H),2.30(s,4H),2.14(s,3H),1.97(s,3H),1.80(s,3H),1.77(s,3H),1.21(s,9H)。MS(ESI)m/z 1053.4(M+H)+。
實例172B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[2-(二甲基磷醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例172A(20mg)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)並將該反應在室溫下攪拌5小時。將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由反相HPLC(在Gilson® PLC 2020上，其使用LunaTM柱(250 x 50mm，10μm)(10%-80%，經30分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液))純化，以在凍乾後給出標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.93(d,1H), 8.76(s,1H),8.00(ddd,1H),7.82(ddd,1H),7.76-7.63(m,2H),7.60(d,1H),7.29-7.10(m,4H),6.92(d,1H),6.83(dd,1H),6.24(dd,1H),5.78(d,1H),5.24(d,1H),5.16(d,1H),4.94(dt,1H),4.56-4.37(m,2H),,3.68-3.62(m,1H),3.22(bs,4H),3.15-2.94(m,6H),2.86(tt,2H),2.79(s,3H),2.01(s,3H),1.70(dd,6H)。MS(ESI)m/z 997.2(M+H)+。
實例173
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例173A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例164I(100mg)、實例130C(98mg)和三苯基膦(97mg)在甲苯(1.2mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二三級丁酯(85mg)，並攪拌該反應。5小時後，添加另外的實例130C(65mg)、三苯基膦(65mg)和偶氮二甲酸二三級丁酯(57mg)，並攪拌該反應。另外的3小時後，添加另外的實例130C(65mg)、三苯基膦(65mg)和偶氮二甲酸二三級丁酯(57mg)，並攪拌該反應過夜。添加另外的實例130C(65mg)、三苯基膦(65mg)和偶氮二甲酸二三級丁酯(57mg)，並攪拌該反應另外的5小時。將該反應用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 24g gold矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0.5%-8%甲醇洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.98(d,1H),8.75(s,1H),8.13-8.07(m,1H),7.92-7.72(m,3H),7.67(d,1H),7.28-7.13(m,5H),6.95(d,1H),6.85(dd,1H),6.08(dd,1H),5.69(d,1H),5.31-5.11(m,2H),4.83-4.71(m,1H),4.55-4.38(m,2H),3.69(dd,1H),3.55(s,3H),2.90(d,1H),2.74-2.60(m,2H),2.45-2.22(m,6H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),1.90(s,3H),1.06(s,9H)。
實例173B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲烷磺醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例173A(81mg)在二氯甲烷(380μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(380μL)、並將該反應攪拌4.5小時。將該反應在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP HPLC(在Gilson® PLC 2020上，其使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(10%-85%，經30分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液))純化以在凍乾後給出標題化合物(58mg)。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.94(d,1H),8.77(s,1H),8.10(dd,1H),7.90-7.84(m,1H),7.83-7.72(m,2H),7.65(d,1H),7.24-7.11(m,5H),6.89(d,1H),6.83(dd,1H),6.28(dd,1H),5.79(d,1H),5.30-5.15(m,2H),4.99-4.90(m,1H),4.54-4.40(m,2H),3.65(dd,1H),3.54(s,3H),3.48-2.76(m,12H),2.00(s,3H),1.96(s,3H)。MS(ESI)m/e 999.4(M+H)+。
實例174
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例174A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例164I代替實例139E，如實例157B中所述製備標題化合物。
實例174B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例174A代替實例157B，如實例157C中所述製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.79-8.71(m,2H),7.45(d,1H),7.24-7.06(m,5H),6.84(d,1H),6.74(dd,1H),6.23(dd,1H),5.82(d,1H),5.17(d,1H),5.09(d,1H),4.86(p,1H),4.44(d,2H),3.67-3.55(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.89-2.75(m,4H),2.75-2.60(m,2H),2.54(s,1H),2.44(s,6H),2.23(s,3H),2.16(dq,2H),1.97(d,6H)。MS(APCI)m/z 962.7(M+H)+。
實例175
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例175A
甲基2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸酯
在20℃，向4,4-二氟哌啶HCl鹽(1.2g)和三乙基胺(3.23mL)在四氫呋喃中的溶液中添加甲基2-氯嘧啶-4-甲酸酯(1g)。將反應混合物用氮氣吹掃10分鐘，在80℃攪拌16小時，冷卻至室溫並用1M水性鹽酸(20mL)酸化至pH 2。將混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋、並用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。合併有機層，用鹽水(20mL x 3)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.52(d,1H),7.16(d,1H),4.07-4.02(m,4H),3.99-3.94(m,3H),2.08-1.98(m,1H),2.10(br s,1H),2.11-1.95(m,2H)。
實例175B
(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在0-20℃，向實例175A(0.65g)在甲醇(10mL)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)和水(1mL)中的溶液中添加硼氫化鈉(0.191g)。將該反應混合物在0-20℃攪拌2小時，用水(20mL)猝滅並用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層將Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.27(d,1H),6.48(d,1H),4.59(d,2H),4.07-3.98(m,4H),3.46(t,1H),2.10-1.95(m,4H)。
實例175C
三級-丁基(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例175B代替實例157A，如實例157B中所述製備標題化合物。
實例175D
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例175C代替實例157B，如實例157C中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.37(br,1H),8.67(s,1H),8.33(d,1H),7.17-7.07(m,4H),7.08(d,1H),6.89(d,1H),6.80-6.70(m,3H),6.07(dd,1H),5.59(d,1H),4.93(d,1H),4.85(d,1H),4.54-4.50(m,1H),4.40(d,1H),4.33-4.27(m,1H),3.83(dd,4H),3.77-3.73(m,1H),3.14-2.91(m,5H),2.82-2.79(m,2H),2.73(s,3H),2.67(s,1H),2.15(s,3H),1.92(dq,4H)。MS(ESI)m/z 916.4(M+H)+。
實例176
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-({2-[(2S*)--2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例176A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-({2-[(2S*)--2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例164J中用實例141G取代實例149B製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 985.3(M+H)+。
實例176B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-({2-[(2S*)--2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例136O中用實例176A取代實例136N製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.79(d,1H),8.78(s,1H),7.50(d,1H),7.19(m,4H),6.86(m,2H),6.27(dd,1H),5.80(d,1H),5.18(dd,2H),4.85(dd,1H),4.47(m,2H),4.00(d,1H),3.60(dd,1H),3.58(br m,2H),3.44(m,2H),3.21(m,2H),3.10(m,2H),3.02(dd,1H),2.84(m,1H),2.55(m,3H),2.01(s,3H),1.99(s,3H),1.80(m,4H),1.59(m,2H)。MS(ESI)m/z 931.3(M+H)+。
實例177
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(甲氧基甲基)環丙基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例177A
甲基2-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)乙酸酯
將氫化鈉(0.661g)滴加至三級-丁基丙二酸甲酯(4.43mL)在二甲基甲醯胺(19.09mL)中的冰浴冷卻的攪拌溶液中。然後除去冷卻浴並將混合物在環境溫度在氮氣下攪拌20分鐘。添加實例7C(3.04g)的二甲基甲醯胺(2.73mL)溶液，並將所得混合物在80℃攪拌45分鐘，然後冷卻至環境溫度並小心地倒進含有25mL的飽和水性氯化銨的Erlenmeyer燒瓶中。然後將混合物用1M水性HCl酸化直至pH約為3，倒進分液漏斗並用兩部分的二乙醚萃取。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物溶於15mL的二氯甲烷中並在0℃攪拌。使用加料漏斗向該攪拌混合物中滴加TFA(10mL)。添加完成後，繼續 在0℃攪拌10分鐘。除去冷卻浴並將混合物在環境溫度下攪拌1小時。將該混合物濃縮並添加至乙酸乙酯中並倒進分液漏斗。將有機混合物用飽和水性碳酸氫鈉洗滌並用鹽水洗滌。將水層用三部分的乙酸乙酯反萃取併合並有機層(醚和乙酸乙酯)，然後經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 120g矽膠柱(用30%-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 227.4(M+H)+。
實例177B
甲基1-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)環丙烷甲酸酯
在0℃，向實例177A(1.2g)和1,2-二溴乙烷(1.495g)在乾燥二甲基甲醯胺(66.3mL)中的攪拌溶液中一次性添加碳酸銫(6.91g)並在0℃繼續攪拌2小時。將冷卻浴除去並將該混合物在環境溫度攪拌。12小時的攪拌後，大量的起始材料殘留並添加另外的1.5g的1,2-二溴乙烷和7.0g的碳酸銫，並將該混合物攪拌另外的16小時。將該混合物倒進600mL的水中並用5部分的二氯甲烷萃取。將有機層合併並經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 80g矽膠柱(用10%-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 253.3(M+H)+。
實例177C
(1-(4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基)環丙基)甲醇
在0℃，在氮氣下，向實例177B(770mg)的攪拌溶液中緩慢添加二異丁基氫化鋁(16.79mL，1M在二氯甲烷中)並將該混合物在0℃攪拌另外的30分鐘。添加水(10mL)和飽和水性羅謝爾鹽(四水合酒石酸鉀鈉，5mL)並將混合物劇烈攪拌30分鐘。除去有機層並且將水層用三部分的乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 12g矽膠柱(用20%-80%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 225.4(M+H)+。
實例177D
4-(二甲氧基甲基)-2-(1-(甲氧基甲基)環丙基)嘧啶
向實例177C(145mg)和碘甲烷(81μL)的攪拌溶液中一次性添加氫化鈉(31.0mg)並將該混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。將該混合物藉 由添加幾滴飽和水性氯化銨溶液猝滅。將混合物濃縮到矽膠上並藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf金12g矽膠柱，採用10-60%乙酸乙酯/庚烷洗脫)純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 239.4(M+H)+。
實例177E
2-(1-(甲氧基甲基)環丙基)嘧啶-4-甲醛
向實例177D(134mg)在四氫呋喃(3.5mL)中的攪拌溶液中添加水性1莫耳HCl並將該混合物在55℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，將混合物倒入含有飽和水性碳酸氫鈉的分液漏斗，並用三部分的二氯甲烷萃取。將有機層合併，用洗滌鹽水，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮以給出粗標題產物，將其不經純化而進行下一步驟。MS(APCI)m/z 211.4(M+H+H2O)+。
實例177F
(2-(1-(甲氧基甲基)環丙基)嘧啶-4-基)甲醇
向實例177E(100mg)在四氫呋喃(3.5mL)中的攪拌溶液中一次性添加硼氫化鈉(39.4mg)，接著添加1mL的甲醇。將混合物攪拌30分鐘，然後藉由小心添加3mL的飽和水性氯化銨溶液猝滅並攪拌另外的15分鐘。將混合物倒入分液漏斗、用水稀釋、然後用4部分的二氯甲烷萃取。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 12g矽膠柱(用30%-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 194.4(M+H)+。
實例177G
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(甲氧基甲基)環丙基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例177F取代實例149B，使用實例164J中所述條件製備標題化合物。MS(APCI)m/z 985.3(M+H)+。
實例177H
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(甲氧基甲基)環丙基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例177G取代實例139F，使用實例139G中所述條件製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.76(s,1H),8.66(d,1H),7.34(d,1H),7.26-7.09(m,4H),6.93-6.77(m,2H),6.24(dd,1H),5.78(d,1H),5.07(q,2H),5.01-4.93(m,1H),4.53-4.38(m,2H),4.05-3.95(m,1H),3.65-3.53(m,2H),3.53-3.34(m,2H),3.27(s,3H),3.21-2.87(m,6H),2.79(s,3H),2.75-2.55(m,2H),1.97(d,6H),1.23(q,H),1.05(q,2H)。MS(APCI)m/z 929.2(M+H)+。
實例178
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例178A
(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-基)甲醇
將(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(300mg)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(500mg)、雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(290mg)、和磷酸三鉀(1.5g)在四氫呋喃(6.9mL)和水(1.7mL)中的溶液用氮氣吹掃。將該反應攪拌過夜。將1-吡咯啶二硫代羧酸銨鹽(68mg)添加至該反應，並將該反應攪拌30分鐘。將該反應用乙酸乙酯稀釋並經矽藻土過濾。將該濾液用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 40g gold矽膠柱上，用在庚烷中的10%-80%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.74(d,1H),7.39(d,1H),7.21-7.14(m,1H),5.60(t,1H),4.54(d,2H),4.33-4.25(m,2H),3.85-3.75(m,2H),2.61-2.52(m,2H)。
實例178B
(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-基)甲醇
將在四氫呋喃(4mL)中的實例178A(180mg)添加至在20mL Barnstead Hast C反應器中的Ra-Ni 2800水漿(79mg)中，用氬氣沖洗3次，用氫氣沖洗，並在50psi的氫氣下震盪20小時。將混合物藉由過濾漏斗(具有包裝有矽藻土的聚乙烯玻璃料)過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 12g gold矽膠柱上，用在庚烷中的10%-80%乙酸乙酯洗脫) 純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.72(d,1H),7.41-7.35(m,1H),5.57(t,1H),4.52(d,2H),3.96-3.88(m,2H),3.49-3.38(m,2H),3.06-2.95(m,1H),1.89-1.71(m,4H)。
實例178C
三級-丁基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例139E(31mg)、實例178B(24mg)和三苯基膦(32mg)在甲苯(40μL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二三級丁酯(28mg)。將該反應攪拌過夜。將該反應用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 12g gold矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0-9.5%甲醇洗脫)純化，以提供標題化合物。將材料不經進一步純化而使用。
實例178D
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例178C(22mg)在二氯甲烷(160μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(135μL)、並將該反應攪拌5小時。將該反應在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將反應用三氟乙酸(170μl)猝滅，吸收進DMSO(3mL)中，並使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-85%，經30分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液)藉由Gilson® PLC 2020上的RP-HPLC純化以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.77(d,1H),8.73(s,1H),7.45(d,1H),7.24-7.12(m,6H),6.96(d,1H),6.88(d,1H),6.83(dd,1H),6.14(dd,1H),5.66(d,1H),5.19-5.04(m,2H),4.66-4.57(m,1H),4.46(d,1H),4.36(dd,1H),3.98-3.90(m,1H),3.83(dd,1H),3.53-3.30(m,4H),3.12-3.02(m,3H),2.97-2.84(m,3H),2.79(s,3H),2.21(s,3H),1.92-1.75(m,4H)。MS(ESI)m/e 881.5(M+H)+。
實例179
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-12,20-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-({2-[(2S*)-氧戊環-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例179A
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-((S*)-四氫呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向50mL圓底燒瓶中裝入實例131G(0.919g)和實例16D(1.5g)。將燒瓶用隔片加蓋、然後抽空並用氮氣回填兩次。藉由注射器添加四氫呋喃(23mL)並將該混合物攪拌直至變得均勻。將該混合物用冰水浴冷卻並攪拌10分鐘，然後一次性添加三苯基膦(2.0g)。在材料完全溶解後，一次性添加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(1.350g)。將該混合物抽空並用氮氣回填兩次，並將冷卻浴除去以將反應混合物在環境溫度在氮氣下攪拌16小時。將混合物濃縮到矽膠上並藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 120g矽膠柱，用20%-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫)純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 545.3(M+H)+。
實例179B
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(4-溴-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-((S*)-四氫呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向4mL小瓶中裝入實例179A(0.129g)和N-溴丁二醯亞胺(0.084g)並用隔片加蓋。將濃縮的硫酸(2.3mg)添加至第二個4mL小瓶中，並用四氫呋喃(1.2mL)稀釋，並用隔片加蓋。將兩個小瓶抽空、並用氮氣回填兩次。將硫酸溶液轉移至第一小瓶並將所得混合物攪拌16小時。將該混合物倒進含有50mL的飽和水性碳酸氫鈉的分液漏斗中並將混合物用兩部分的乙酸乙酯萃取。將有機層合併、用鹽水洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 12g矽膠柱(用20%-80%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 625.2(M+H)+。
實例179C
(R)-乙基2-乙醯氧基-3-(4-溴-5-羥基-2-((2-((S*)-四氫呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向100mL圓底燒瓶(配備有攪拌棒)中添加實例179B(1.525g)，接著添加四氫呋喃(30mL)。將該燒瓶用隔片加蓋，與氮氣線(nitrogen line)相連並用冰浴冷卻。添加TBAF(四丁基氟化銨，2.5mL，1M在四氫呋喃中)並將冷混合物攪拌5分鐘然後濃縮至矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 40g矽膠柱(用溶劑A=2：1乙酸乙酯：乙醇，溶劑B=庚烷；20%-80% A至B線性梯度洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 509.1(M+H)+。
實例179D
(2R)-乙基2-乙醯氧基-3-(4-溴-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-2-((2-((S*)-四氫呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向20mL小瓶(配備有攪拌棒)中添加實例179C(962mg)、3,4-二氫-2H-哌喃(1.7mL)和二氯甲烷(1.7mL)。添加吡啶鎓對-甲苯磺酸酯(95mg)並將該混合物在環境溫度攪拌。在環境溫度攪拌9小時後，添加另外的3,4-二氫-2H-哌喃(1.7mL)、1.7mL的二氯甲烷、和45mg的吡啶鎓對-甲苯磺酸酯。將反應攪拌另外的24小時。將該混合物倒進含有80mL的飽和水性碳酸氫鈉的分液漏斗中並用三部分的二氯甲烷萃取。將有機層合併、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 80g矽膠柱(用30%-100%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 595.2(M+H)+。
實例179E
(2R)-乙基2-乙醯氧基-3-(4-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-2-((2-((S*)-四氫呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例179D(1.0g)、甲基氯化鋅(2.5mL，2M在四氫呋喃中)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0.093g)和QPHOS(1,2,3,4,5-二苯并菲基-1'-(二-三級-丁基膦)二茂鐵)(0.120g)在四氫呋喃(5.0mL)中的混合物藉由使氮氣冒泡通過該混合物3分鐘進行脫氣。然後將該混合物在70℃在氮氣下攪拌40分鐘。冷卻至環境溫度後，將該混合物倒進分液漏斗(含有飽和水性碳酸氫鈉)並將該混合物用三部分的乙酸乙酯萃取。將有機層合併、用飽和水性鹽水洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 80g矽膠柱(用10%-60%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 529.3(M+H)+。
實例179F
(2R)-乙基2-羥基-3-(4-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-2-((2-((S*)-四氫呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例179E(848mg)在乙醇(10.5mL)中的溶液中添加無水碳酸鉀(887mg)，並將該混合物在室溫下攪拌90分鐘。將該混合物倒進分液漏斗，用乙酸乙酯稀釋，並用水：鹽水的1：1混合物洗滌一次。將有機層經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco 系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 40g矽膠柱(用10%-80%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 487.1(M+H)+。
實例179G
(2R)-乙基2-((5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(4-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-2-((2-((S*)-四氫呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例179F(780mg)(在三級-丁醇(14.0mL)中)和實例1D(826mg)的溶液中添加無水碳酸銫(1.6g)並將該混合物在65℃攪拌2小時。冷卻至環境溫度後，將該混合物倒進125mL分液漏斗(含有水：鹽水的1：1混合物)。將混合物用三部分的乙酸乙酯萃取。將有機層合併並經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 80g矽膠柱(用溶劑A=2：1乙酸乙酯：乙醇，溶劑B=庚烷；5%-50% A至B線性梯度洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 795.2(M+H)+。
實例179H
(2R)-乙基2-(((S)-5-(4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(4-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-2-((2-((S*)-四氫呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向20mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例179G(850mg)、實例73D(1198mg)、雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(ATAPHOS)和碳酸銫(1047mg)。將燒瓶用隔片加蓋、並抽空並用氮氣回填兩次。引入新鮮脫氣的四氫呋喃(11mL)和水(2.7mL)，並將該反應混合物抽空並伴隨攪拌再次用氮氣回填兩次。將該混合物在環境溫度攪拌24小時。將混合物倒入含有約80mL的飽和水性鹽水的分液漏斗中並用兩部分的乙酸乙酯萃取。將有機層合併、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 80g矽膠柱(用30%-100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1387.2(M+H)+。
實例179I
(R)-乙基2-(((S)-5-(3-氯-4-(((R)-1-羥基-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-2-甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-4-甲基-2-((2-((S*)-四氫呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例179H(1.08g)在環戊基甲基醚(5.2mL)中的攪拌混合物中添加HCl在環戊基甲基醚(5.19mL)中的3M溶液，並將該混合物攪拌5分鐘。將該混合物倒進含有100mL的飽和水性碳酸氫鈉的分液漏斗中並用兩部分的乙酸乙酯萃取。將有機層合併、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 40g矽膠柱(用溶劑A=2：1乙酸乙酯：乙醇，溶劑B=庚烷；5%-50% A至B線性梯度洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 998.8(M+H)+。
實例179J
乙基(7R,16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-20-甲基-10-({2-[(2S*)-氧戊環-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例179I(705mg)在二甲基甲醯胺(70.5mL)中的混合物中添加碳酸銫(2.3g)並將該反應混合物在環境溫度下攪拌24小時。將該混合物倒進含有600mL的水的分液漏斗中並用三部分的乙酸乙酯萃取。將合併的萃取物用三部分的水和飽和水性鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 40g矽膠柱(用溶劑A=2：1乙酸乙酯：乙醇，溶劑B=庚烷； 5%-50% A至B線性梯度洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 827.2(M+H)+。
實例179K
乙基(7R,16S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-10-({2-[(2S*)-氧戊環-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
一次性向實例179J(120mg)和三乙基胺(60.7μL)在二氯甲烷(1.5mL)中的攪拌溶液中添加.對-甲苯磺醯氯(55.3mg)。將混合物攪拌3小時並濃縮至矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 12g矽膠柱(用溶劑A=2：1乙酸乙酯：乙醇，溶劑B=庚烷；5%-50% A至B線性梯度洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 981.2(M+H)+。
實例179L
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-12,20-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-({2-[(2S*)-氧戊環-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例179K取代實例73I，根據針對實例73J所述程序合成實例179L。MS(APCI)m/z 931.1(M+H)+。
實例179M
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-12,20-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-({2-[(2S*)-氧戊環-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例179L取代實例73J，根據針對實例73K所述程序合成實例179M。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 2.23(s,3H),2.70-2.77(m,2H),2.79(s,3H),2.83-2.95(m,1H),2.95-3.24(m,4H),3.28-3.47(m,4H),3.77(s,3H),3.87(dd,1H),4.36(dd,1H),4.47(d,1H),4.59(q,1H),5.18(q,2H),5.67(d,J=2.7Hz,1H),6.16(dd,1H),6.84(dd,1H),6.88-6.93(m,1H),6.97(d,1H),7.06(t,1H),7.13-7.24(m,6H),7.47(td,1H),7.51-7.58(m,2H),8.75(s,1H),8.89(d,1H)。MS(APCI)m/z 881.4(M+H)+。
實例180
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-12,20-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-({2-[(2R*)-氧戊環-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在實例179M的合成和純化過程中分離實例180。MS(APCI)m/z 881.4(M+H)+。
實例181
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例181A
1-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇
將4-甲基哌啶-4-醇(190mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(200mg)和N,N-二異丙基乙基胺(480μL)在乙腈(3.5mL)中的溶液加熱至80℃持續4小時並在室溫攪拌過夜。將該反應用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 24g gold矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0-65%乙酸乙酯洗脫)，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.28(d,1H),6.64(d,1H),5.36(t,1H),4.38-4.29(m,3H),4.17-4.07(m,2H),3.45-3.34(m,2H),1.53-1.34(m,4H),1.13(s,3H)。
實例181B
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例164I(65mg)和實例181A(27mg)在甲苯(200μL)和四氫呋喃(200μL)中的溶液中添加三苯基膦(63mg)，接著添加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(42mg)，並將該反應在50℃攪拌1小時。將該反應冷卻、用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 12g gold矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0.5-10%甲醇洗脫) 純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.74(s,1H),8.31(d,1H),7.25-7.14(m,4H),6.86(d,1H),6.81(dd,1H),6.66(d,1H),6.02(dd,1H),5.67(d,1H),4.98-4.81(m,2H),4.79-4.70(m,1H),4.50-4.35(m,3H),4.21-4.12(m,2H),3.63(dd,1H),3.46-3.37(m,2H),2.86(d,1H),2.72-2.59(m,2H),2.48-2.20(m,5H),2.14(s,3H),2.09(s,3H),1.90(s,3H),1.55-1.35(m,4H),1.14(s,3H),1.07(s,9H)。
實例181C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例181B(64mg)在二氯甲烷(320μL)中的溶液添加三氟乙酸(310μL)、並將該反應攪拌5小時。將該反應在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP HPLC(在Gilson® PLC 2020上，其使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(10%-85%，經30分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液))純化以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.75(s,1H),8.29(d,1H),7.23-7.10(m,5H),6.86-6.77(m,2H),6.64(d,1H),6.23(dd,1H),5.78(d,1H),5.01-4.84(m,3H),4.53-4.37(m,2H),4.20-4.10(m,1H),3.56(dd,1H),3.47-3.35 (m,2H),3.33-2.84(m,9H),2.81(s,3H),1.97(s,3H),1.96(s,3H),1.54-1.34(m,2H),1.14(s,3H)。MS(ESI)m/z 958.4(M+H)+。
實例182
(7R,16R)-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例182A
乙基(7R,16R)-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用三氟(氧雜環丁烷-3-基)硼酸鉀代替環丁基三氟硼酸鉀，如實例138L中所述製備標題化合物。反應完成後，將該混合物通過矽藻土過濾，將濾床用乙酸乙酯洗滌，並將合併的級分在真空中濃縮以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 877.3。
實例182B
(7R,16R)-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例182A代替實例138L，如實例138M中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ ppm 8.85(d,1H),8.49(s,1H),7.73(d,1H),7.65(dd,1H),7.42(ddd,1H),7.07-6.98(m,3H),6.73(d,1H),6.60(m,2H),6.14(bs,1H),5.70(bd,1H),5.10(m,2H),5.0(m,3H),4.87(m,1H),4.76(m,1H),4.37(m,1H),4.27(bm,1H),4.15(bm,1H),3.85(s,3H),3.5(bm,2H),2.91(bm,9H),2.55(bm,7H)。MS(APCI)m/z 849.2(M+H)+。
實例183
(7R,16R)-1-溴-19-氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例138K代替實例138L，如實例138M中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ ppm 8.86(d,1H),8.46(s,1H),7.73(bd,1H),7.66(dd,1H),7.43(ddd,1H),7.07-7.02(m,3H),6.99(d,1H),6.60(m,2H),6.19(bs,1H),5.76(bd,1H),5.15-5.17(m,2H),5.03(bs,1H),4.29(d,1H),4.16(bs,1H),3.85(s,3H),3.49(bm,2H),2.91(bm,10H),2.55(bm,6H)。MS(APCI)m/z 871.0(M+H)+。
實例184
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例184A
(2-(4-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
將4-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶、鹽酸(240mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(125mg)和N,N-二異丙基乙基胺(500μL)在乙腈(2.2mL)中的溶液加熱至80℃持續2小時並在室溫攪拌過夜。將該反應用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。 將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 24g gold矽膠柱上，用在二氯甲烷中的5-65%乙酸乙酯洗脫)，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz,二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.33(d,1H),6.70(d,1H),5.39(t,1H),4.46-4.37(m,1H),4.35(d,2H),3.60-3.40(m,6H),3.28-3.14(m,5H),1.86-1.74(m,2H),1.71-1.52(m,2H)。
實例184B
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例164I(50mg)和實例184A(28mg)在甲苯(150μL)和四氫呋喃(150μL)中的溶液中添加三苯基膦(49mg)，接著添加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(32mg)，並將該反應溫熱至50℃持續3小時，然後在室溫攪拌過夜。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 4g gold矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0.5-9.5%甲醇洗脫)純化，以提供標題化合物。
實例184C
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例184B(56mg)在二氯甲烷(260μL)中的溶液添加三氟乙酸(250μL)、並將該反應攪拌5小時。將該反應在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson® PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-80%，經30分鐘，用含有10mM乙酸銨的乙腈水溶液))純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.72(s,1H),8.32(d,1H),7.25-7.07(m,5H),6.80(d,1H),6.76-6.66(m,2H),6.23-6.15(m,1H),5.83(d,1H),5.03-4.80(m,3H),4.51-4.34(m,4H),3.63-3.36(m,8H),3.28-3.15(m,4H),2.98-2.86(m,1H),2.75-2.58(m,2H),2.45(brs,4H),2.23(s,3H),1.97(s,3H),1.96(s,3H),1.87-1.74(m,2H),1.73-1.50(m,3H)。MS(ESI)m/z 1034.5(M+H)+。
實例185
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例185A
藉由用2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，如實例157A中所述製備標題化合物。
實例185B
三級-丁基(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例185A代替實例157A，如實例157B所述製備標題化合物。
實例185C
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例185B代替實例157B，如實例157C所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.44(br,1H),8.77-8.71(m,2H),7.36(d,1H),7.25-7.11(m,6H),6.96(d,1H),6.90-6.78(m,2H),6.15(dd,1H),5.66(d,1H), 5.16(d,1H),5.08(d,1H),4.58(q,1H),4.47(d,1H),4.36(dd,1H),3.85(dd,1H),3.07(br,2H),2.94-2.84(m,2H),2.80(s,3H),2.72(t,2H),2.54(d,2H),2.21(s,3H),2.07(dd,2H),1.49(t,2H),1.30-1.21(m,1H),0.95(s,6H)。MS(ESI)m/z 905.3(M+H)+。
實例186
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氫雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例186A
(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-基)甲醇
藉由用2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，如實例157A中所述製備標題化合物。
實例186B
三級-丁基(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例186A代替實例157A，如實例157B所述製備標題化合物。
實例186C
(7R,16R,21S)-19-氯-10-{[2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例186B代替實例157B，如實例157C所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.79(d,1H),8.75(s,1H),7.42(d,1H),7.27-7.12(m,6H),6.96(d,1H),6.87(d,1H),6.82(dd,1H),6.16(dd,1H),5.66(d,1H),5.18(d,1H),5.11(d,1H),4.60(q,1H),4.47(d,1H),4.36(dd,1H),4.33(d,1H),4.32(d,1H),3.89-3.80(m,3H),3.39(s,3H),3.07(s,6H),2.94-2.86(m,1H),2.80(s,3H),2.76(s,3H),2.58(dd,2H),2.47(s,3H),2.22(s,3H)。MS(ESI)m/z 879.3(M+H)+。
實例187
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[4-(二甲基磷醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例187A
甲基2-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酸酯
在500mL圓底燒瓶中，將甲基2-氯嘧啶-4-甲酸酯(3.57g)和4-(三級-丁基二甲基矽基氧基)苯基硼酸(15.7g)的混合物懸浮於先前脫氣的二(140mL)中。將碳酸鉀(10.75g)溶解於預先脫氣的水(21.5mL)中、並添加至該反應混合物中。將該反應混合物超音波處理幾分鐘以便得到試劑的完全溶解。添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(2.050g)並將該反應混合物置於氬氣氛下，然後在80℃加熱。在30分鐘、一小時、和兩小時進一步添加氯嘧啶試劑。七小時後，將該反應用250mL的二氯甲烷和200mL的水稀釋並將該水層用3 x 150mL的二氯甲烷萃取。將有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由快速層析法(其使用SiO2盒Biotage® KPSil 340g，流速為200mL/分鐘且梯度為在環己烷中的0-10%乙酸乙酯)進行純化，提供標題化合物。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ ppm 8.99(d,1H),8.42(d,2H),7.79(d,1H),6.96(d,2H),4.06(s,3H),1.02(s,9H),0.26(s,6H)。
實例187B
(2-(4-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃，向實例187A(14.06g)在四氫呋喃(100mL)和甲醇(200mL)中的溶液中添加硼氫化鈉(5.40g)。將反應混合物在0℃攪拌1.5小時。將反應混合物用400mL的飽和水性氯化銨猝滅。將有機溶劑在減壓下除去並將所得材料用300mL的二氯甲烷稀釋。將各層分離、並將水層用3 x 200mL的二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由快速層析法(其使用SiO2盒Biotage® KPSil 340g，流速為100mL/分鐘且梯度為在環己烷中的0-20%乙酸乙酯)進行純化，提供標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.70(d,1H),8.36(d,2H),7.08(d,1H),6.94(d,2H),4.78(d,H),3.67(t,1H),1.00(s,9H),0.24(s,6H)。
實例187C
4-(4-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基三氟甲磺酸酯
向實例187B(665mg)和4,4'-(氯(苯基)亞甲基)雙(甲氧基苯)(678mg)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中添加三乙基胺(836μL)。將反應混合物在室溫攪拌15分鐘。將該混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並用飽和水性氯化銨溶液和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於四氫呋喃(8 mL)並添加四丁基氟化銨(1.0M在四氫呋喃中，2.2mL)。將反應混合物在室溫攪拌15分鐘。將該混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋並用飽和水性氯化銨溶液和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷(8mL)和吡啶(2mL)的混合物。將混合物冷卻至0℃，然後滴加三氟甲磺酸酐(372μL)。將該反應混合物溫熱至室溫並攪拌15分鐘。將該混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並用飽和水性氯化銨溶液和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上進行，用在庚烷中的0-30%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.82(dd,1H),8.47(dd,2H),7.68(d,1H),7.50(dd,2H),7.42-7.27(m,9H),6.89-6.81(m,4H),4.40(s,2H),3.79(d,6H)。MS(ESI)m/z 659.1(M+Na)+。
實例187D
(4-(4-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
向實例187C(318mg)、二甲基氧化膦(68.3mg)、Xantphos(4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽，14.5mg)和磷酸三鉀(117mg)在脫氣的N,N-二甲基甲醯胺(1.25mL)中的懸浮液中添加乙酸鈀(II)(5.6mg)。將混合物加熱至120℃過夜。冷卻至室溫後，將混合物用乙酸乙酯(10mL)稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液在真空下濃縮並將殘餘物藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，用在二氯甲烷中的含有7N氨的1%-10%甲醇洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.84(d,1H),8.55-8.44(m,2H),7.81(ddd,2H),7.69(dd,1H),7.51(dd,2H),7.43-7.36(m,4H), 7.36-7.28(m,2H),7.28-7.16(m,3H),6.89-6.81(m,4H),4.42(d,2H),3.79(s,6H),1.78(s,3H),1.74(s,3H)。MS(ESI)m/z 565.2(M+H)+。
實例187E
(4-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
向實例187D(99mg)在二氯甲烷(0.85mL)和甲醇(0.85mL)的混合物中的溶液中添加甲酸(0.85mL)。將混合物在室溫攪拌15分鐘。將該反應混合物藉由添加固體碳酸氫鈉(2g)猝滅。將該混合物用水(5mL)稀釋並用二氯甲烷(10mL)萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，用在二氯甲烷中的含有7N氨的1-10%甲醇洗脫)純化以提供標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 8.80(d,1H),8.62-8.55(m,2H),7.91-7.80(m,2H),7.27(d,1H),4.84(d,2H),3.48(t,1H),1.80(s,3H),1.78(s,3H)。MS(ESI)m/z 263.2(M+H)+。
實例187F
(2-(4-(二甲基磷醯基)苯基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
藉由用實例187E代替實例101A，如實例101B中所述製備標題化合物。LC/MS(APCI)m/z 341.2(M+H)+。
實例187G
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[4-(二甲基磷醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由分別用實例187F和實例164I代替實例101B和實例65M，如實例101C中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.87(d,1H),8.62(s,1H),8.61-8.56(m,2H),7.92-7.83(m,2H),7.61(d,1H),7.05(ddt,2H),6.98-6.90(m,2H),6.74(s,2H),5.97(dd,1H),5.91(t,1H),5.24-5.11(m,2H),5.01(q,1H),4.53(dd,1H),4.32(dd,1H),3.55(dd,1H),3.08(dd,1H),2.88(dd,1H),2.73-2.53(m,5H),2.46(bs,4H),2.29(s,3H),2.14(s,3H),1.98(s,3H),1.81(s,3H),1.77(s,3H),1.21(s,9H)。MS(ESI)m/z 1053.4(M+H)+。
實例187H
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[4-(二甲基磷醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例187G代替實例172A，如實例172B中所述製備標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.96(d,1H),8.76(s,1H),8.51(dd,2H),8.01-7.88(m,2H),7.60(d,1H),7.27-7.10(m,4H),6.94(d,1H),6.83(dd,1H),6.28(dd,1H),5.79(d,1H),5.36-5.18(m,2H),4.93(dt,1H),4.57-4.35(m,2H),3.66(dd,1H),3.17-2.93(m,4H),2.91-2.75(m,5H),1.99(s,3H),1.96(s,3H),1.72(s,3H),1.69(s,3H)。MS(ESI)m/z 997.5(M+H)+。
實例188
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例188A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例1641(50mg)和實例178B(18mg)在甲苯(155μL)和四氫呋喃(155μL)中的溶液中添加三苯基膦(49mg)，接著添加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(32mg)。將該混合物加熱至50℃，持續2.5小時，然後在環境溫度攪拌過夜。將該反應用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 4g gold矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0.5-8.5%甲醇洗脫)純化，以提供標題化合物。
實例188B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例188A(54mg)在二氯甲烷(270μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(270μL)、並將該反應攪拌5小時。將該反應混合物在氮氣流下濃縮，並使殘餘物吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson® PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-80%，經30分鐘，用含有10mM乙酸銨的乙腈水溶液))純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.77-8.68(m,2H),7.45(d,1H),7.22-7.10(m,5H),6.84(d,1H),6.73(dd, 1H),6.20(dd,1H),5.82(d,1H),5.18-5.02(m,2H),4.92-4.82(m,1H),4.49-4.38(m,2H),3.96-3.87(m,2H),3.59(dd,1H),3.48-3.37(m,4H),3.11-3.00(m,2H),2.99-2.89(m,2H),2.73-2.60(m,2H),2.44(brs,2H),2.22(s,3H),1.97(s,3H),1.96(s,3H),1.89-1.73(m,6H)。MS(ESI)m/z 926.9(M-H)-。
實例189
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-({2-[(2R*,5S*)-5-甲基氧戊環-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例189A
5-甲基四氫呋喃-2-甲醯胺
藉由在實例131A中用(2R,5R)-5-甲基四氫呋喃-2-甲酸取代四氫呋喃-3-甲酸來製備標題化合物。MS(DCI)m/z 130.0(M+H)+。
實例189B
甲基5-甲基四氫呋喃-2-碳醯亞胺
標題化合物藉由用實例189A取代實例131B中的實例131A而製備。
實例189C
5-甲基四氫呋喃-2-甲脒
藉由在實例131C中用實例189B取代實例131B製備標題化合物作為鹽酸鹽。MS(DCI)m/z 129.0(M+H)+。
實例189D
4-(二甲氧基甲基)-2-(5-甲基四氫呋喃-2-基)嘧啶
藉由在實例65C中用實例189C取代實例65B來製備標題化合物。MS(DCI)m/z 239.0(M+H)+。
實例189E
(2-((2R*,5S*)-5-甲基四氫呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲醇
藉由在實例65D中用實例189D取代實例65C來製備標題化合物。使粗產物經受超臨界流體層析法：21 x 250mm(5μ)YMC直鏈澱粉-C柱，超臨界二氧化碳中的25%異丙醇，60mL/分鐘，總時間3.5分鐘。分離四種產物。將第二種產物在40g Redi-sep Gold柱(在Redi-sep機器上，使用在二氯甲烷中的0.5%-7.0%甲醇，經20分鐘)上進一步純化。相對立體化學被指定為反式，但絕 對立體化學被任意指定。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.75(s,1H),7.42(s,1H),5.61(t,1H),4.88(dd,1H),4.58(d,2H),4.09(m,1H),3.10(m,1H),2.05(m,3H),1.62(m,1H)1.11(s,3H)。MS(DCI)m/z 195.0(M+H)+。
實例189F
(2-((2R*,5S*)-5-甲基四氫呋喃-2-基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
藉由在實例89C中用實例189E取代實例89B來製備標題化合物。
實例189G
三級-丁基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-({2-[(2R*,5S*)-5-甲基氧戊環-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向在二甲基甲醯胺(1.0mL)中的實例189F(113mg)中添加實例139E(225mg)，接著添加碳酸銫(200mg)。將該反應混合物攪拌過夜，並在LunaTM 250 x 50mm柱(梯度為在0.1%水性TFA中的40%-80% CH3CN，以及流速為125mL/分鐘)上純化。收集主峰並使用20%-80%以125mL/分鐘再次運行以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 937.6(M+H)+。
實例189H
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-20-甲基-10-({2-[(2R*,5S*)-5-甲基氧戊環-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例136O中用實例189G取代實例136N製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.81(d,1H),8.76(s,1H),7.50(d,1H),7.21(m,4H),6.96(m,1H),6.83(m,1H),6.80(dd,1H),6.18(dd,1H),5.62(d,1H),5.17(dd,2H),4.91(dd,1H),4.60(dd,1H),4.48(d,1H),4.38(m,1H),4.10(m,1H),3.82(dd,1H),3.62(br m,3H),3.08(m,2H),2.96(m,1H),2.76(m,1H),2.55(m,1H),2.41(m,1H),2.25(m,2H),2.10(m,3H),1.64(m,1H),1.22(s,3H)。MS(ESI)m/z 881.4(M+H)+。
實例190
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(羥基甲基)環丙基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例190A
2-(1-(羥基甲基)環丙基)嘧啶-4-甲醛
用實例177C取代實例177D，如針對實例177E所述合成實例190A。MS(APCI)m/z 197.4(M+H+H2O)+。
實例190B
2-(1-(羥基甲基)環丙基)嘧啶-4-甲醛
在環境溫度下，向實例190A(65mg)在二氯甲烷(1.8mL)中的攪拌溶液中一次性添加4,4'-二甲氧基三苯甲基氯(130mg)。向該混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(66.9μL)並將該反應在環境溫度攪拌30分鐘，然後濃縮至矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 12g矽膠柱(用0-40%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 481.3(M+H)+。
實例190C
(2-(1-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)環丙基)嘧啶-4-基)甲醇
用實例190B取代實例177E，根據針對實例177F所述的程序合成實例190C。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.63(d,1H),7.47-7.37(m,2H),7.34-7.24(m,7H),7.23-7.16(m,1H),6.93-6.85(m,3H),6.52(s,1H),5.57(t,1H),4.49(d,2H),3.73(s,6H),3.53(s,2H),1.28-1.18(m,2H),1.04-0.93(m,2H)。
實例190D
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(羥基甲基)環丙基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例190C取代實例139D，使用實例139F中所述條件製備標題化合物。MS(APCI)m/z 985.3(M+H-DMTr)+。
實例190E
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(羥基甲基)環丙基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例190D取代實例139F，使用實例139G中所述條件製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6 6)δ ppm 8.75(s,1H),8.65(d,1H),7.32(d,1H),7.23-7.11(m,4H),6.89-6.83(m,1H),6.80(dd,1H),6.25(dd,1H),5.77(d,1H),5.18-5.01(m,2H),4.96-4.84(m,1H),4.54-4.39(m,2H),3.89(s,2H),3.66-3.54(m,4H),3.25-2.91(m,6H),2.89-2.82(m,2H),2.80(s,3H),2.50-2.40(m,1H),1.99(s,3H),1.95(s,3H),1.17(q,2H),1.04(q,2H)。MS(APCI)m/z 915.2(M+H)+。
實例191
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例191A
2-(3-(二氟甲基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
向3-(二氟甲基)苯甲脒鹽酸鹽(50mg)在乙醇(1.2mL)中的溶液中添加溶於乙醇(1mL)中的4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(46.1mg)。隨後添加乙醇鈉(32.9mg)並將該反應混合物加熱至70℃過夜。將反應混合物真空濃縮。向該殘餘物中添加飽和水性氯化銨溶液並將該混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物用水洗滌並在真空中濃縮。將粗產物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(ESI)m/z 281.40(M+H)+。
實例191B
2-(3-(二氟甲基)苯基)嘧啶-4-甲醛
向實例191A(108mg)在四氫呋喃(4mL)中的溶液中添加水性HCl溶液(385μL；6M)並將該反應混合物在55℃攪拌5小時。向該反應混合物中添加飽和水性碳酸氫鈉溶液並將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物在真空中濃縮。將粗產物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(ESI)m/z 235.40(M+H)+。
實例191C
(2-(3-(二氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向實例191B(121mg)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中添加NaBH4(39.1mg)並將該反應混合物在環境溫度攪拌過夜。向該反應混合物中添加水性氯化銨溶液(10%)並將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g RediSep® Gold柱，用0-100%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 237.40(M+H)+。
實例191D
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例164I(101mg)、實例191C(29.5mg)、三苯基膦(65.4mg)和偶氮二甲酸二三級丁酯(57.4mg)並用氬氣吹掃15分鐘。添加四氫呋喃(3.0mL)並將該反應混合物在室溫攪拌過夜，在80℃攪拌4小時，並且然後在室溫攪拌另外的72小時。向該反應混合物中 添加乙酸乙酯，並將有機相用水和鹽水溶液洗滌。將有機相用硫酸鈉乾燥、過濾、並在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-CombiFlash® 系統上(用在二氯甲烷中的0-50%甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1027.4(M+H)+。
實例191E
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例191D(26mg)在二氯甲烷(200μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(195μL)。將該反應混合物在環境溫度下攪拌6小時並在真空中濃縮。向該殘餘物中添加二乙醚(2.0mL)並將該混合物在4℃儲存48小時。將沈澱濾出，用二乙醚洗滌，並在35℃在真空中乾燥過夜以提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 13.04(bs,1H),9.33(bs,1H),8.95(d,1H),8.78(s,1H),8.58(s,1H),8.55(d,1H),7.76(d,1H),7.73(m,1H),7.15(m,2H),7.59(d,1H),7.20-7.15(m,5H),6.94(d,1H),6.84(d,1H),6.28(dd,1H),5.78(s,1H),5.28(d,1H),5.25(d,1H),4.91(m,1H),4.47(m,2H),3.65-2.95(m,10H),2.85-2.80(m,5H),2.00(s,3H),1.95(s,3H)。MS(ESI)m/z 971.2(M+H)+。
實例192
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例192A
甲基2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-甲酸酯
向3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽在二(1mL)中的溶液中添加三乙基胺(465μL)並將該反應混合物在環境溫度攪拌10分鐘。添加甲基2-氯嘧啶-4-甲酸酯(150mg)，並將該反應混合物在80℃在Biotage®微波中攪拌6小時。向該反應混合物中添加水並將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、用硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將粗產物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(ESI)m/z 230.40(M+H)+。
實例192B
(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃，向實例192A(195mg)在甲醇(5mL)中的溶液中添加NaBH4(48.3mg)，並將該反應混合物攪拌6小時。添加另外的NaBH4(16.1mg)並將該反應攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮。向該殘餘物中添加水並將水相用二氯甲烷萃取三次。將合併的有機萃取物用鹽水洗地，經Horizon DryDisk®乾燥、並在真空中濃縮。將粗產物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(APCI)m/z 202.0(M+H)+。
實例192C
(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
在氮氣氛下，將實例192B(50mg)溶於二氯甲烷(2.5mL)中，並冷卻至0℃。添加三乙基胺(104μL)和甲磺醯氯(25μL)，並將反應混合物在冷卻下攪拌1小時。將鹽水添加至該反應混合物並將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(APCI)m/z 280.0(M+H)+。
實例192D
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫 -18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例164I(20mg)、實例192C(13.8mg)和二甲基甲醯胺(82μL)。添加碳酸銫(24.2mg)。將反應混合物在環境溫度下攪拌90分鐘。將反應混合物添加至冷的水性碳酸氫鈉溶液(5%)中。5分鐘後濾出沈澱並用冷水洗滌兩次。將沈澱在真空中在30℃乾燥過夜以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 992.40(M+H)+。
實例192E
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例192D(22.4mg)在二氯甲烷(174μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(174μL)。將該混合物在環境溫度下攪拌6小時並在真空中濃縮。通過HPLC(沃特斯X-Bridge C18 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-95%乙腈+在水中的0.1%TFA+0.1%TFA)純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 13.01(bs,1H),9.35(bs,1H),8.77(s,1H),8.44(d,1H),7.20(m,2H),7.15(m,2H),6.94(d,1H),6.83(m,2H),6.24(dd,1H),5.77(s,1H),5.00(d,1H),4.95(d,1H),4.90(m,1H),4.50-4.40(m,6H),3.60-2.95(m,10H),2.85-2.80(m,5H),2.00(s,3H),1.95(s,3H)。MS(ESI)m/z 936.20(M+H)+。
實例193
(7R,16R)-19-氯-1-環戊基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例193A
乙基(7R,16R)-19-氯-1-環戊基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用環戊基三氟硼酸鉀代替環丁基三氟硼酸鉀，如實例138L中所述製備標題化合物。MS(APCI)m/z 889.4(M+H)+。
實例193B
(7R,16R)-19-氯-1-環戊基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例193A代替實例138L，如實例138M中所述將標題化合物製備為三氟乙酸鹽。1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.83(d,1H),8.33(s,1H),7.78(d,1H),7.64(dd,1H),7.49(ddd,1H),7.15(m,2H),7.06(td,1H),6.95(d,2H),6.79(d,1H),6.74(dd,1H),6.20(d,1H),5.69(dd,1H),5.23-5.16(m,2H),5.13(bm,1H),4.32-4.30(dd,1H),4.26-4.23(m,1H),3.84(s,3H),3.62-3.44(bm,4H),3.32(m,1H),3.25(bm,1H),3.14-3.05(m,2H),3.01-2.98(m,1H),2.90(s,3H),2.89-2.84(m,1H),2.70(bm,2H),2.37(s,3H),2.05-1.99(m,1H),1.92-1.80(m,5H),1.69-1.64(m,2H)。MS(ESI)m/z 861.4(M+H)+。
實例194
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[4-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例194A
2-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)嘧啶
向4-(二氟甲基)苯甲脒鹽酸鹽(50mg)在乙醇(1.2mL)中的溶液中添加溶於乙醇(1mL)中的4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(46.1mg)。添加乙醇鈉(32.9mg)並將該反應混合物加熱至70℃過夜。將反應混合物真空濃縮。向該殘餘物中添加飽和水性氯化銨溶液並將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物用水洗滌並在真空中濃縮。將粗產物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(ESI)m/z 281.4(M+H)+。
實例194B
2-(4-(二氟甲基)苯基)嘧啶-4-甲醛
向實例194A(91mg)在四氫呋喃(4mL)中的溶液中添加水性HCl溶液(325μL；6莫耳溶液)並將該反應混合物在55℃攪拌5小時。向該反應混合物中添加飽和水性碳酸氫鈉溶液並將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物在真空中濃縮。將粗產物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(ESI)m/z 235.4(M+H)+。
實例194C
2-(4-(二氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
向實例194B(108mg)在四氫呋喃(7mL)中的溶液中添加NaBH4(34.9mg)並將該反應混合物在環境溫度攪拌過夜。向該反應混合物中添加水性氯化銨溶液(10%)並將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g RediSep® Gold柱，用0-100%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 237.4(M+H)+。
實例194D
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[4-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例1641(101mg)、實例194C(34.1mg)、三苯基膦(114mg)和偶氮二甲酸二三級丁酯(74.6mg)並用氮氣吹掃15分鐘。添加四氫呋喃(3.0mL)並將該反應混合物在室溫攪拌過夜，在80℃攪拌2小時，並且在室溫攪拌另外的72小時。向該反應混合物中添加二氯 甲烷，並將有機相用水和鹽水溶液洗滌。將有機相用硫酸鈉乾燥、過濾、並隨後在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-CombiFlash®系統上(用在二氯甲烷中的0-50%甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1027.4(M+H)+。
實例194E
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[4-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例194D(28mg)在二氯甲烷(200μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(200μL)。將該混合物在環境溫度下攪拌20小時並在真空中濃縮。通過HPLC(沃特斯X-Bridge C18 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-95%乙腈+在水中的0.1%TFA+0.1%TFA)純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 13.04(bs,1H),9.36(bs,1H),8.96(d,1H),8.77(s,1H),8.53(d,2H),7.75(d,2H),7.60(d,1H),7.15-7.00(m,5H),6.88(m,1H),6.83(m,1H),6.28(dd,1H),5.78(s,1H),5.27(d,1H),5.22(d,1H),4.92(m,1H),4.47(m,2H),3.65-2.95(m,10H),2.85-2.80(m,5H),1.97(s,3H),1.94(s,3H)。MS(ESI)m/z 971.2(M+H)+。
實例195
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(甲氧基甲基)環丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例195A
1-(甲氧基甲基)環丁烷甲腈
向1-(羥基甲基)環丁烷甲腈(1000mg)和碘甲烷(1.125mL)在乙腈(36mL)中的攪拌溶液中滴加氫化鈉(432mg)。將所得混合物在環境溫度下攪拌30分鐘並小心地藉由滴加1.5mL的飽和水性氯化銨溶液猝滅。然後將混合物濃縮到矽膠上並藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 40g矽膠柱，用5%-40%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 3.55(s,2H),3.34(s,3H),2.42-2.31(m,2H),2.17-2.08(m,2H),2.07-1.98(m,2H)。
實例195B
1-(甲氧基甲基)環丁烷甲脒
在0℃，在氮氣氛下，將三甲基鋁(4.67mL)在甲苯中的2M溶液緩慢添加至氯化銨(500mg)在甲苯(11.5mL)中的機械攪拌的懸浮液中。添加後，除去冰水浴並將混合物在室溫攪拌2小時，直至氣體逸出停止。將實例195A(650mg)作為甲苯(5.75mL)溶液添加並將混合物在80℃在氮氣下攪拌12小時。冷卻至0℃後，將混合物藉由小心添加50mL的甲醇猝滅並在室溫攪拌2小時。將材料藉由過濾除去並用甲醇洗滌。將合併的濾液濃縮，以提供粗標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.68-7.27(m,3H),3.66(s,2H),3.28(s,3H),2.40-2.22(m,3H),2.06-1.89(m,3H)。
實例195C
4-(二甲氧基甲基)-2-(1-(甲氧基甲基)環丁基)嘧啶
將實例195B(730mg)和4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(1.8g)吸收進乙醇(7.5mL)，並向該混合物中添加乙醇鈉(12mL)的21% 乙醇溶液，其溫和地溫熱該反應。將混合物在80℃加熱15小時，冷卻至環境溫度並濃縮。向該殘餘物中添加飽和水性碳酸氫鈉(50mL)並將該混合物攪拌2分鐘，然後倒進含有50mL的飽和水性碳酸氫鈉溶液的分液漏斗中。將混合物用三部分的乙酸乙酯萃取。將有機層合併、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 40g矽膠柱(用10%-60%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫))純化，提供標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.80(d,1H),7.34(d,1H),5.26(s,1H),3.77(s,2H),3.34(s,6H),3.18(s,3H),2.49-2.43(m,2H),2.20-2.09(m,2H),2.03-1.91(m,1H),1.87-1.74(m,1H)。MS(APCI)m/z 253.4(M+H)+。
實例195D
2-(1-(甲氧基甲基)環丁基)嘧啶-4-甲醛
用實例195C取代實例177D，根據針對實例177E所述的程序合成實例195D 。MS(APCI)m/z 225.4(M+H+H2O)+。
實例195E
(2-(1-(甲氧基甲基)環丁基)嘧啶-4-基)甲醇
用實例195D取代實例177E，根據針對實例177F所述的程序合成實例195E。MS(APCI)m/z 209.5(M+H)+。
實例195F
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(甲氧基甲基)環丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例195E取代實例149B，使用實例164J中所述條件製備標題化合物。MS(APCI)m/z 999.0(M+H)+。
實例195G
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(甲氧基甲基)環丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例195F取代實例139F，使用實例139G中所述條件製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.75(d,1H),8.73(s,1H),7.42(d,1H),7.25-7.09(m,4H),6.87(d,1H),6.75(dd,1H),6.23(dd,1H),5.81(d,1H),5.11(q,2H),4.87(p,1H),4.44(d,2H),3.77(s,2H),3.65-3.57(m,2H),3.18(s,3H),2.95(dd,1H),2.75-2.60(m,2H),2.60-2.52(m,4H),2.47-2.38(m,5H),2.25(s,3H),2.19-2.05(m,2H),2.00-1.93(m,7H),1.85-1.71(m,1H)。MS(APCI)m/z 943.2(M+H)+。
實例196
(7R,16R)-19-氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例196A
乙基(7R,16R)-19-氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向20mL微波容器(配備有攪拌棒)中裝入實例138K(22mg)、2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(11.9mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷錯合物(3mg)和CsCO3(50mg)，並用氮氣脫氣10分鐘。添加新鮮脫氣的二(2mL)和水(0.5mL)，並將該反應混合物在手套箱中加熱至90℃過夜。冷卻至室溫後，添加水，並將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 888.4(M+H)+。
實例196B
(7R,16R)-19-氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸，三氟乙酸鹽
藉由用實例196A代替實例138L，如實例138M中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 13.21(bs,1H),9.39(bs,1H),8.86(d,1H),8.47(s,1H),7.59(d,1H),7.51(dd,1H),7.44(ddd,1H),7.19(d,1H),7.13(d,1H),7.05-7.00(m,2H),6.85(d,1H),6.77(d,1H),6.35(m,1H),6.06(d,1H),5.58(dd,1H),5.25-5.11(m,3H),4.30(bm,1H),4.12(dd,1H),3.74(s,3H),3.30-2.84(bm,9H),2.80(s,3H),2.68(dd,1H),2.45(m,4H),2.34(m,4H),2.07(bm,1H),1.81(bm,2H)。MS(APCI)m/z 859.4(M+H)+。
實例197
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[6-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例197A
2-溴-6-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶
將在55mL N,N-二甲基甲醯胺中的(6-溴吡啶-2-基)甲醇(5g)、三級-丁基二甲基氯矽烷)(4.41g)和咪唑(2.082g)在45℃攪拌過夜。添加乙酸乙酯，並將該混合物用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.76(dd,1H),7.51(d,1H),7.45(d,1H),4.71(s,2H),0.90(s,9H),0.09(s,6H)。MS(ESI)m/z 302.0(M+H)+。
實例197B
2-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-(2-甲氧基苯基)吡啶
使實例197A(750mg)、(2-甲氧基苯基)硼酸(452mg)、PdCl2dppf-二氯甲烷加合物([1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷，101mg)、和 碳酸鈉(920mg)吸收進10mL二和5mL水中，經受幾個真空/氮循環，並加熱至75℃持續2小時。將混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(使用在庚烷中的2%乙酸乙酯作為洗脫液)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.81(dd,1H),7.69(m,2H),7.36(m,2H),7.13(d,1H),7.03(dd,1H),4.79(s,2H),3.81(s,3H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。MS(ESI)m/z 330.1(M+H)+。
實例197C
(6-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)甲醇
將四正丁基氟化銨(2.54mL，1M溶液在四氫呋喃中)添加至在40mL四氫呋喃中的實例197B(750mg)中並將該混合物攪拌30分鐘。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(使用在庚烷中的50%乙酸乙酯作為洗脫液)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.80(dd,1H),7.69(m,2H),7.39(m,2H),7.13(d,1H),7.05(dd,1H),5.40(t,1H),4.61(d,2H),3.82(s,3H)。MS(ESI)m/z 216.1(M+H)+。
實例197D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[6-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在50℃，將實例164I(50mg)、實例197C(19.94mg)、三苯基膦(48.6mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(31.9mg)在0.5mL四氫呋喃和0.5mL甲苯中攪拌1小時。將粗混合物藉由矽膠層析法(使用在乙酸乙酯中的0-10%甲醇，接著使用在二氯甲烷中的10%甲醇)純化。使材料吸收進10mL 1：1二氯甲烷/三氟乙酸並攪拌過夜。使該混合物濃縮並吸收進最少的甲醇和N,N-二甲基甲醯胺中，並經受HPLC(使用Grace Revelris系統，Phenomenex® C18，150 x 30mm，10m柱，用在0.1% TFA水溶液中的30%-75%乙腈梯度，經30分鐘)以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.47(br s,1H),8.76(s,1H),7.78(m,3H),7.42(m,2H),7.17(m,5H),7.06(dd,1H),6.92(d,1H),6.82(d,1H),6.26(dd,1H),5.79(s,1H),5.16(dd,2H),4.91(m,1H),4.46(m,2H),3.82(s,3H),3.56(dd,1H),3.19(m,3H),3.06(m,4H),2.95(m,2H),2.80(m,2H),2.79(s,3H),1.99(s,3H),1.95(s,3H)。MS(ESI)m/z 950.2(M+H)+。
實例198
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例198A
2-溴-4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶
藉由在實例197A中用(2-溴吡啶-4-基)甲醇取代(6-溴吡啶-2-基)甲醇來製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.32(d,1H),7.50(s,1H),7.34(d,1H),4.74(s,2H),0.90(s,9H),0.09(s,6H)。MS(ESI)m/z 302.0(M+H)+。
實例198B
4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-(2-甲氧基苯基)吡啶
標題化合物藉由用實例198A取代實例197B中的實例197A而製備。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.55(d,1H),7.81(s,1H),7.71(d,1H),7.38(m,1H),7.19(d,1H),7.13(d,1H),7.04(dd,1H),4.78(s,2H),3.79(s,3H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。MS(ESI)m/z 330.1(M+H)+。
實例198C
(2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基)甲醇
藉由在實例197C中用實例198B取代實例197B來製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.56(d,1H),7.76(s,1H),7.68(dd,1H),7.39(ddd,1H),7.25(d,1H),7.14(d,1H),7.05(dd,1H),5.43(t,1H),4.58(d,2H),3.82(s,3H)。MS(ESI)m/z 216.1(M+H)+。
實例198D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例197D中用實例198C取代實例197C來製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.66(br s,1H),8.68(s,1H),8.63(d,1H),7.91(d,1H),7.42(m,2H),7.09(m,6H),7.06(dd,1H),6.82(d,1H),6.77(d,1H),6.19(dd,1H),5.71(s,1H),5.16(dd,2H),4.88(m,1H),4.37(m,2H),3.76(s,3H),3.34(m,2H),3.15(m,2H),3.02(m,4H),2.93(d,2H),2.78(m,2H),2.74(s,3H),1.88(s,6H)。MS(ESI)m/z 950.2(M+H)+。
實例199
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例199A
甲基2-啉代嘧啶-4-甲酸酯
將甲基2-氯嘧啶-4-甲酸酯(200mg)、啉(111mg)和三乙基胺(352mg)在二(4mL)中的混合物加熱4小時。添加水，並將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的萃取物用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 224.2(M+H)+。
實例199B
(2-啉代嘧啶-4-基)甲醇
向實例199A(20mg)在冷卻至0℃的甲醇(5mL)中的溶液中添加硼氫化鈉(85mg)。在冷卻下繼續攪拌10分鐘並在室溫下攪拌過夜。添加另外的硼氫化鈉(42.4mg)並在4小時後，再次添加硼氫化鈉(21.2mg)。繼續攪拌48小時。添加水(50mL)，並將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合併的萃取物用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 196.2(M+H)+。
實例199C
(2-啉代嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
向實例199B(44mg)在冷卻至0℃的二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加三乙基胺(45.6mg)和甲磺醯氯(31mg)，並將該反應混合物溫熱至環境溫度。4小時後，添加三乙基胺(0.02mL)和甲磺醯氯(0.007mL)，並繼續攪拌過夜。將該反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌兩次，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 274.2(M+H)+。
實例199D
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例199C(14.85mg)、實例164I(22mg)和CsCO3(26.6mg)在N,N-二甲基甲醯胺(0.2mL)中的混合物在環境溫度攪拌4天。添加水(1mL)和NaHCO3(飽和水性溶液，2mL)，並將該混合物攪拌2分鐘。將材料濾出，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 987.4(M+H)+。
實例199E
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例199D代替實例139F，如實例139G中所述將標題化合物製備為三氟乙酸鹽。1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.64(s,1H),8.30(d,1H),7.14-7.11(m,2H),7.04-7.00(m,2H),6.82(dd,1H),6.76-6.71(m,2H),6.25(dd,1H),5.93(d,1H),5.15(bm,1H),4.92(d,2H),4.55(dd,1H),4.33(dd,1H),3.77(m,4H),3.72(m,4H),3.58(dd,1H),3.53-3.15(bm,8H),3.12(dd,1H),2.98(dd,1H),2.91-2.88(dd,1H),2.90(s,3H),2.10(s,3H),1.97(s,3H)。MS(APCI)m/z 930.3(M+H)+。
實例200
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例200A
4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶
向(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(3.8g)和三級-丁基氯二苯基矽烷(7.23g)在二甲基甲醯胺(30mL)中的溶液裡添加咪唑(3.58g)。將混合物在氮氣下攪拌過夜。將混合物用水(50mL)和乙酸乙酯(400mL)稀釋。將有機層分 離並用水和鹽水洗滌，並經Na2SO4乾燥。過濾並蒸發溶劑給出粗產物，將其裝載到220柱上並用在庚烷中的20%乙酸乙酯洗脫，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 383.3(M+H)+。
實例200B
4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)嘧啶
向4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(7.30g)和4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶(10.5g)在四氫呋喃(120mL)中的溶液中添加Pd(Ph3P)4(四(三苯基膦)鈀(0)，1.58g)和水性飽和NaHCO3(60mL)。將混合物在氮氣下在70℃攪拌過夜。LC/MS顯示標題化合物為主峰。將混合物在真空下濃縮並將殘餘物用水(120mL)和乙酸乙酯(600mL)稀釋。將有機層分離並用水和鹽水洗滌，並經Na2SO4乾燥。過濾並蒸發溶劑給出粗產物，將其裝載到220柱上並用在庚烷中的20%乙酸乙酯洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 487.2(M+H)+。
實例200C
4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)嘧啶
向實例200B(10g)在四氫呋喃(60mL)中的溶液裡添加Pd/C(10%，1.2g)。將混合物在氫氣(25psi)下攪拌4小時。將混合物過濾並在真空下濃縮，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 489.2(M+H)+。
實例200D
4-(4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)環己酮
向4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)嘧啶(10g)在丙酮(70mL)和H2O(30mL)中的溶液中添加對-甲苯磺酸(1.5g)。將該混合物在回流下攪拌16小時。LC/MS顯示標題化合物為主峰。將混合物在真空下濃縮並將殘餘物用水(120mL)和乙酸乙酯(600mL)稀釋。將有機層分離並用水和鹽水洗滌，並經Na2SO4乾燥。過濾並蒸發溶劑給出粗產物，將其裝載到220柱上並用在庚烷中的20%乙酸乙酯洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 445.3(M+H)+。
實例200E
(1r,4r)-4-(4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)-1-甲基環己醇
向4-(4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)環己酮(1.8g)在四氫呋喃(30mL)中的冷(-30℃)溶液中添加CH3MgBr(3mL，3.0M在醚中)。將混合物在氮氣下在-30℃攪拌2小時。將混合物用水性NH4Cl猝滅、用乙酸乙酯(300mL)萃取、用水和鹽水洗滌、並經Na2SO4乾燥。過濾 並蒸發溶劑給出粗產物，將其裝載到120g柱上並用在庚烷中的20%乙酸乙酯洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 461.3(M+H)+。
實例200F
(1r,4r)-4-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)-1-甲基環己烷-1-醇
向實例200E(350mg)在四氫呋喃(10mL)中的溶液中添加CsF(594mg)和甲醇(5mL)。將混合物攪拌過夜。將溶劑在真空下蒸發並將殘餘物與庚烷(50mL)一起研磨。將殘餘物與二氯甲烷(50mL)一起研磨並蒸發溶劑給出標題化合物。MS(ESI)m/z 223.4(M+H)+。
實例200G
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例200F取代實例149B，如實例164J中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1015.3(M+H)+。
實例200H
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例200G(70mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液裡添加三氟乙酸(3mL)。將混合物攪拌過夜。將該混合物在真空下濃縮並將殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)和水(1mL)。將殘餘物載入至HPLC(Gilson® PLC 2020，LunaTM柱250 x 50mm)上並用在水中的0.1% NH4OAc和乙腈(10%-85%，45分鐘內)洗脫以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.78-8.64(m,2H),7.41(d,1H),7.27-7.09(m,4H),6.85(d,1H),6.74(dd,1H),6.22(dd,1H),5.81(d,1H),5.22-5.02(m,2H),4.92-4.79(m,1H),4.44(d,2H),3.67-3.57(m,8H),3.03-2.92(m,1H),2.78(tt,1H),2.73-2.63(m,2H),2.22(s,3H),1.97(d,6H),1.88(dq,2H),1.78-1.66(m,2H),1.65-1.57(m,2H),1.49(td,2H),1.14(s,3H)。MS(ESI)m/z 957.4(M+H)+
實例201
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例201A
(1s,4s)-4-(4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)-1-甲基環己醇
如實例200E中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 461.3(M+H)+。
實例201B
(1s,4s)-4-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)-1-甲基環己醇
用實例201A代替實例200E，如實例200F所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 223.4(M+H)+。
實例201C
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例201B取代實例149B，如實例164J中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1015.3(M+H)+。
實例201D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例201C(60mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液裡添加三氟乙酸(3mL)。將混合物攪拌過夜。將該混合物在真空下濃縮並將殘餘物溶於 N,N-二甲基甲醯胺(3mL)和水(1mL)。將混合物載入至HPLC(Gilson® PLC 2020，LunaTM柱250 x 50mm)上並用在水中的0.1% NH4OAc和乙腈(10%-85%，45分鐘內)洗脫以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.80-8.71(m,2H),7.41(d,1H),7.28-7.12(m,4H),6.96-6.74(m,2H),6.25(dd,1H),5.78(d,1H),5.10(q,2H),4.98-4.83(m,1H),4.47(td,2H),3.00(dd,1H),2.92-2.84(m,2H),2.81(s,3H),1.98(d,7H),1.65(td,4H),1.47-1.35(m,2H),1.15(s,3H)。MS(ESI)m/z 959.3(M+H)+。
實例202
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-甲氧基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例202A
(2-(4-甲氧基環己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
向2-(4-甲氧基環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(950mg)和(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(575mg)在四氫呋喃(16.9mL)和飽和水性碳酸氫鈉溶液(9.7mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0)(460mg)， 並將該反應用氮氣吹掃並加熱至75℃過夜。將該反應冷卻，用乙酸乙酯和水稀釋，並將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 120g gold矽膠柱上，用在庚烷中的5%-80%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.70(d,1H),7.34(d,1H),7.12-7.04(m,1H),5.57(t,1H),4.52(d,2H),3.56-3.47(m,1H),3.28(s,3H),2.70-2.52(m,2H),2.49-2.40(m,2H),2.23-2.13(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.71-1.60(m,1H)。
實例202B
(2-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)嘧啶-4-基)甲醇
將實例202A(142mg)在四氫呋喃(4mL)中的溶液添加至在20mL Barnstead Hast C反應器中的Ra-Ni 2800水漿(145mg)中，並在50psi氫氣和25℃攪拌32小時。將該溶液過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 12g gold矽膠柱上，用在庚烷中的0-70%乙酸乙酯洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.68(d,1H),7.35(d,1H),5.56(t,1H),4.51(d,2H),3.47-3.39(m,1H),3.22(s,3H),2.87-2.74(m,1H),1.94-1.80(m,4H),1.68-1.44(m,4H)。
實例202C
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-甲氧基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例164I(30mg)和實例202B(12mg)在甲苯(100μL)和四氫呋喃(100μL)中的溶液中添加三苯基膦(29mg)，接著添加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(19mg)，並將該反應加熱至50℃持續2小時。將該反應用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+ 4g gold矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0.5%-9%甲醇洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.77-8.71(m,2H),7.41(d,1H),7.26-7.14(m,5H),6.91(d,1H),6.83(dd,1H),6.04(dd,1H),5.67(d,1H),5.18-5.01(m,2H),4.79-4.71(m,1H),4.51-4.36(m,2H),3.66(dd,1H),3.47-3.41(m,1H),3.22(s,3H),2.92-2.82(m,3H),2.72-2.60(m,3H),2.49-2.21(m,6H),2.14(s,3H),2.09(s,3H),1.97-1.83(m,6H),1.71-1.60(m,2H),1.58-1.48(m,2H),1.05(s,9H)。
實例202D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-甲氧基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙 烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例202C(30mg)在二氯甲烷(150μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(150μL)、並將該反應攪拌5小時。將該反應在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP HPLC(在Gilson® PLC 2020上，其使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-80%，經30分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液))純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.75(s,1H),8.72(d,1H),7.41(d,1H),7.25-7.08(m,5H),6.88(d,1H),6.82(dd,1H),6.24(dd,1H),5.78(d,1H),5.19-5.02(m,2H),5.00-4.89(m,1H),4.54-4.37(m,2H),3.60(dd,1H),3.51-3.31(m,3H),3.30-2.75(m,14H),1.99(s,3H),1.96(s,3H),1.95-1.81(m,2H),1.74-1.45(m,4H)。MS(ESI)m/z 957.4(M+H)+。
實例203
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-甲氧基-4-甲基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例203A
4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-((1s,4s)-4-甲氧基-4-甲基環己基)嘧啶
在室溫，向NaH(60%油分散體，120mg)在四氫呋喃(30mL)中的懸浮液中滴加在四氫呋喃(10mL)中的實例201A(328mg)。將所得懸浮液攪拌一小時。向該混合物中添加四-正丁基溴化銨(13mg)和CH3I(200mg)。在45℃將混合物攪拌兩天。將混合物用水性NH4Cl猝滅、用乙酸乙酯(300mL)萃取、用水和鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥並過濾。蒸發溶劑，給出標題化合物。MS(ESI)m/z 475.2(M+H)+。
實例203B
(2-((1s,4s)-4-甲氧基-4-甲基環己基)嘧啶-4-基)甲醇
藉由用實例203A代替實例200E，如實例200F中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 237.5(M+H)+。
實例203C
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-甲氧基-4-甲基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例203B取代實例149B，如實例164J中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1027.4(M+H)+。
實例203D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1s,4s)-4-甲氧基-4-甲基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例203C(60mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加三氟乙酸(3mL)。將混合物攪拌過夜。將該混合物在真空下濃縮並將殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)和水(1mL)。將混合物載入至HPLC(Gilson® PLC 2020，LunaTM柱250 x 50mm)上並用在水中的0.1% NH4OAc和乙腈(10%-85%，45分鐘內)洗脫以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.75(s,1H),8.71(d,1H),7.40(d,1H),7.27-7.09(m,6H),6.87(d,1H),6.79(dd,1H),6.25(dd,1H),5.78(d,1H),5.19-5.01(m,3H),4.89(tt,1H),4.46(d,2H),3.62(dd,1H),3.09(s,4H),2.97(dd,1H),2.75(ddd,7H),1.97(d,8H),1.88-1.80(m,5H),1.67(dq,3H),1.43-1.29(m,3H),1.10(s,3H)。MS(ESI)m/z 971.2(M+H)+。
實例204
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[6-(1-羥基環己基)吡啶-2-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例204A
1-(6-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶-2-基)環己醇
在-78℃，經1分鐘，將N-丁基鋰(3.35mL，2.5M在己烷中)添加至在50mL四氫呋喃中的實例197A(2.3g)中，並將混合物攪拌1分鐘。添加環己酮(0.896g)並將混合物溫熱至室溫。1小時後，將混合物用pH 7緩衝液猝滅。添加乙酸乙酯，並將該混合物用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(使用在庚烷中的1%-10%乙酸乙酯作為洗脫液)純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 322.1(M+H)+。
實例204B
1-(6-(羥基甲基)吡啶-2-基)環己醇
將四正丁基氟化銨(5.60mL，1M在四氫呋喃中)添加至在50mL四氫呋喃中的實例204A(1.5g)中，並將該混合物攪拌1小時。將混合物用pH 7緩衝液猝滅。添加乙酸乙酯，並將該混合物用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(使用在庚烷中的1%-50%乙酸乙酯作為洗脫液)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.74(dd,1H),7.48(d,1H),7.29(d,1H),5.32(t,1H),4.93(s,1H),4.53(d,2H),1.89(m,2H),1.68(m,4H),1.50(m,2H),1.24(m,2H)。MS(ESI)m/z 208.2(M+H)+。
實例204C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[6-(1-羥基環己基)吡啶-2-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例197D中用實例204B取代實例197C來製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.65(s,1H),7.70(t,1H),7.51(d,1H),7.26(d,1H),7.08(m,4H),6.81(dd,1H),6.67(d,1H),6.15(s,1H),5.74(s,1H),5.01(dd,2H),4.82(m,1H),4.37(m,2H),3.91(m,1H),3.21(m,3H),2.85(m,2H),2.64(m,2H),2.51(m,4H),2.27(s,3H),1.90(s,3H),1.89(s,3H),1.86(m,4H),1.61(m,4H),1.16(m,2H)。MS(ESI)m/z 943.0(M+H)+。
實例205
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(1-羥基環己基)吡啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例205A
1-(4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶-2-基)環己醇
藉由在實例204A中用實例198A取代實例197A製備標題化合物。MS(ESI)m/z 322.2(M+H)+。
實例205B
1-(4-(羥基甲基)吡啶-2-基)環己醇
標題化合物藉由用實例205A取代實例204B中的實例204A而製備。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.40(d,1H),7.63(s,1H),7.16(d,1H),5.41(br s,1H),4.97(br s,1H),4.55(s,2H),1.90(m,2H),1.68(m,4H),1.52(m,2H),1.25(m,2H)。MS(ESI)m/z 208.2(M+H)+。
實例205C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(1-羥基環己基)吡啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例197D中用實例205B取代實例197C來製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.58(br s,1H),8.75(s,1H),8.56(d,1H),7.86(s,1H),7.47(d,1H),7.16(m,4H),6.86(m,2H),6.25(dd,1H),5.79(s,1H),5.19(dd,2H),4.95(m,1H),4.46(m,2H),3.23(m,2H),3.09(m,4H),2.99(m,2H),2.85(m,2H),2.81(s,3H),2.67(m,2H),1.97(s,3H),1.96(s,3H),1.89(m,2H),1.70(m,2H),1.56(m,4H),1.28(m,2H)。MS(ESI)m/z 943.0(M+H)+。
實例206
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟環己基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例206A
(2-(4,4-二氟環己基)嘧啶-4-基)甲醇
向在20mL Barnstead Hast C反應器中的Ra-Ni 2800(水漿，250mg)中添加實例157A(224mg)和四氫呋喃(10mL)。將混合物在25℃下在50psi氫氣下攪拌50小時並過濾。將濾液濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化，經40分鐘用在庚烷中的0-60%乙酸乙酯洗脫，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 229.4(M+H)+。
實例206B
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟環己基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例164I(40mg)、實例206A(22.6mg)和Ph3P(三苯基膦，38.9mg)在4-mL小瓶中的混合物用氮氣吹掃10分鐘。添加四氫呋喃(1mL)和甲苯(1mL)。將溶液攪拌2分鐘並添加(E)-N 1,N 1,N 2,N 2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(29.8mg)。將該反應混合物在50℃加熱過夜，並藉由快速層析法純化，用在二氯甲烷中的0-10%甲醇洗脫，以提供標題化合物。
實例206C
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟環己基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例206B代替實例157B，如實例157C所述製備標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.67(d,1H),7.39(d,1H),7.16-7.09(m,2H),7.11-7.04(m,2H),6.79(d,1H),6.69(dd,1H),6.16(dd,1H),5.73(d,1H),5.08(d,1H),5.01(d,1H),4.83-4.77(m,1H),4.38(d,2H),3.60-3.49(m,4H),2.99-2.84(m,2H),2.62(dd,2H),2.44(s,1H),2.40(s,7H),2.18(s,3H),2.02(dd,2H),1.96(dt,3H),1.92(s,3H),1.89(s,3H),1.91-1.83(m,1H),1.86-1.79(m,1H),1.81-1.75(m,1H)。
實例207
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例207A
甲基2-(3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-甲酸酯
向3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸酯在二(10mL)中的溶液中添加三乙基胺(940μL)並將該反應混合物在環境溫度攪拌10分鐘。添加甲基2-氯嘧啶-4-甲酸酯(300mg)，並將該反應混合物在80℃在Biotage®微波單元中攪拌6小時。向該反應混合物中添加水並將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、用硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-CombiFlash®系統上，使用12g Grace柱(用在二氯甲烷中的0-5%甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 238.2(M+H)+。
實例207B
(2-(3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃，向實例207A(347mg)在甲醇(5mL)中的溶液中添加NaBH4(111mg)，並將該反應混合物在環境溫度攪拌18小時。將反應混合物真空濃縮。向該殘餘物中添加水並將水相用二氯甲烷萃取三次。將合併的有機萃取物用鹽水洗地，經Horizon DryDisk®乾燥、並在真空中濃縮。將粗產物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(APCI)m/z 210.2(M+H)+。
實例207C
(2-(3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
在氮氣氛下，將實例207B(148mg)溶於二氯甲烷(7mL)中，並冷卻至0℃。添加三乙基胺(296μL)和甲磺醯氯(66μL)，並將混合物在冷卻下攪拌1小時。將鹽水添加至該反應混合物並將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(APCI)m/z 288.0(M+H)+。
實例207D
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例164I(30mg)和實例207C(19.2mg)。添加二甲基甲醯胺(123μL)和碳酸銫(36.2mg)。將反應混合物在環境溫度下攪拌48小時。將反應混合物添加至冷的水性碳酸氫鈉溶液(5%)中。15分鐘後濾出沈澱並用冷水洗滌兩次。將沈澱在真空中在30℃乾燥過夜。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-CombiFlash®系統上，使用8g ALOX中性柱(用在二氯甲烷中的0-5%甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1000.4(M+H)+。
實例207E
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例207D(23.2mg)在二氯甲烷(174μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(179μL)。將反應混合物在環境溫度攪拌26小時。向該反應混合物中添加三氟乙酸(100μL)並將該混合物在環境溫度攪拌4小時。然後將該反應混合物在真空中濃縮。通過HPLC(沃特斯X-Bridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100% CH3CN+在水中的0.1% NH4OH+0.1% NH4OH)純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.29(d,1H),7.20(m,2H),7.14(m,2H),6.80(d,1H),6.74(m,2H),6.17(bs,1H),5.81(bs,1H),4.96(m,1H),4.92(m,2H),4.44(m,2H),4.07(m,2H),3.74(m,2H),3.52(m,3H),3.28(s,3H),2.90(m,2H),2.70(m,2H),2.60-2.25(m,8H),2.18(s,3H),1.97(s,6H)。MS(ESI)m/z 944.0(M+H)+。
實例208
(7R,16R)-10-({2-[3,3-雙(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例208A
甲基2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-甲酸酯
向2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷半草酸酯(1.042g)在二(10mL)中的溶液中添加三乙基胺(1.55mL)並將該反應混合物在環境溫度攪拌10分鐘。添加甲基2-氯嘧啶-4-甲酸酯(500mg)，並將該反應混合物在80℃在Biotage® Initiator微波單元中攪拌6小時。向該反應混合物中添加水並將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、用硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃 縮。將粗產物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(APCI)m/z 236.20(M+H)+。
實例208B
(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃，向實例208A(500mg)在甲醇(15mL)中的溶液中添加NaBH4(121mg)。10分鐘後，再次添加NaBH4(80mg)並將反應混合物攪拌過夜。添加另外的NaBH4(40mg)，並將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物真空濃縮。向該殘餘物中添加水並將水相用二氯甲烷萃取三次。將合併的有機萃取物用鹽水洗地，經Horizon DryDisk®乾燥、並在真空中濃縮。將粗產物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(APCI)m/z 208.2(M+H)+。
實例208C
(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
在氮氣氛下，將實例208B(99mg)溶於二氯甲烷(4.5mL)中，並冷卻至0℃。添加三乙基胺(190μL)和甲磺醯氯(46μL)，並將反應混合物在冷卻下攪拌1小時。將鹽水添加至該反應混合物並將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(APCI)m/z 286.2(M+H)+。
實例208D
三級-丁基(7R,16R)-10-({2-[3,3-雙(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例164I(30mg)和實例208C(19mg)。添加N,N-二甲基甲醯胺(123μL)和碳酸銫(36.2mg)。將反應混合物在環境溫度下攪拌48小時。將反應混合物添加至冷的水性碳酸氫鈉溶液(5%)中。15分鐘後濾出沈澱並用冷水洗滌兩次。將沈澱在真空中在30℃乾燥過夜以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 998.4(M+H)+。
實例208E
(7R,16R)-10-({2-[3,3-雙(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16- 四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例208D(33mg)在二氯甲烷(200μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(254μL)。將該反應混合物在環境溫度下攪拌24小時並然後在真空中濃縮。通過HPLC(沃特斯X-Bridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100% CH3CN+在水中的0.1% NH4OH+0.1% NH4OH)純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.58(s,1H),8.23(d,1H),7.11(m,2H),7.00(m,2H),6.91(d,1H),6.65(m,2H),6.10(m,2H),5.17(m,1H),4.94(s,2H),4.47(m,1H),4.34(m,1H),3.88(s,4H),3.74(s,4H),3.58(m,1H),3.10(m,1H),2.90-2.50(m,10H),2.40(m,2H),2.15(s,3H),1.94(s,3H)。MS(ESI)m/e 960.4(M+H)+。
實例209
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例209A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例225M代替實例138K，如實例196A中所述製備標題化合物。MS(APCI)m/z 981.4(M+H)+。
實例209B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環戊-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例209A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),8.66(s,1H),7.54(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.88(d,1H),6.76(dd,1H),6.20(bs,1H),5.85-5.76(bm,2H),5.23-5.10(m,2H),4.88(bm,1H),4.54-4.45(m,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),2.90(dd,1H),2.76-2.64(m,2H),2.54-2.45(bm,9H),2.33(m,2H),2.17(s,3H),2.03(s,3H),1.99-1.85(m,4H),1.80-1.70(m,2H)。MS(ESI)m/z 923.2(M+H)+。
實例210
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例210A
乙基(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在氬氣氛下，向小瓶中裝入實例73I(100mg)、4-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶半草酸酯(297mg)、和MP-碳酸酯(314mg)。添加N,N-二甲基甲醯胺(2mL)、乙腈(1mL)和三乙基胺(0.14mL)。將該反應混合物加熱至50℃並每2天分別分批(每批100mg)添加4-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶半草酸酯和 MP-碳酸酯，持續總共10天的時間段。添加過量水後，將該反應混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌並經MgSO4乾燥。過濾以及藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g RediSep® Gold柱，用0-100%環己烷/乙酸乙酯洗脫))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 972.4(M+H)+。
實例210B
(7R,16R,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將氫氧化鋰(15.7mg)在水(0.5mL)中的溶液添加至實例210A(24.5mg)在四氫呋喃/乙醇(1.0mL/0.5mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加TFA(50μL)並將溶劑在真空中除去。通過HPLC(沃特斯XBridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%至100% CH3CN+0.1% NH4OH水溶液+0.1% NH4OH)純化提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.85(d,1H),8.63(bs,1H),7.61(bs,1H),7.54(dd,1H),7.46(ddd,1H),7.16(m,5H),7.09(m,1H),7.06(m,1H),6.94(d,1H),6.78(bs,1H),6.62(bs,1H),5.95(bm,2H),5.15(m,2H),4.68(bs,1H),4.57(m,2H),4.30(m,3H),3.77(s,3H),2.87(d,1H), 2.81-2.61(bm,6H),2.50(bm,2H),2.29-2.03(bm,4H),1.91(m,1H),1.59-1.45(m,3H),1.11-0.96(bm,1H)。MS(APCI)m/z 944.2(M+H)+。
實例211
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在實例210B的合成過程中分離為次要產物的標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.88(d,1H),8.62(s,1H),7.70(d,1H),7.52(dd,1H),7.45(ddd,1H),7.31(m,2H),7.21(m,2H),7.14(d,1H),7.03(m,2H),6.89(m,1H),6.82(dd,1H),6.69(dd,1H),6.12(d,1H),5.79(m,1H),5.34(bm,1H),5.26-5.17(m,2H),4.63(m,2H),4.36(td,2H),4.27(bd,1H),4.15(dd,1H),3.83(bm,1H),3.75(s,3H),3.72(bs,1H),3.65(bm,2H),3.51(bd,1H),3.16(m,1H),2.71(m,1H),2.50(bm,6H),1.91(m,1H),1.85(bm,1H),1.37(bm,1H),1.24(bs,1H)。MS(APCI)m/z 944.2(M+H)+。
實例212
(7R,16R)-10-{[2-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例212A
三級-丁基(1-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯
將三級-丁基(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸酯(360mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(200mg)和N,N-二異丙基乙基胺(775μl)在乙腈(3.5mL)中的溶液加熱至80℃持續2.5小時。將該反應冷卻、用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+24g gold矽膠柱上，用在庚烷中的0-50%乙酸乙酯洗脫)純化。將所希望的級分濃縮並藉由RP-HPLC(在Gilson® PLC 2020上，其使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(10%-95%，經30分鐘，用含有0.1%三氟乙酸的乙腈水溶液))進一步純化。將所希望的級分用飽和水性碳酸氫鈉稀釋並用二氯甲烷萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.29(d,1H),6.66(d,1H),6.53(brs,1H),5.36(t,1H),4.34(d,2H),4.08-3.98(m,2H),3.34-3.28(m,2H),2.09-1.94(m,2H),1.44-1.31(m,11H),1.24(s,3H)。
實例212B
三級-丁基(7R,16R)-10-[(2-{4-[(三級-丁氧基羰基)胺基]-4-甲基哌啶-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例164I(30mg)和實例212A(17mg)在甲苯(90μL)和四氫呋喃(90μL)中的溶液中添加三苯基膦(28mg)，接著添加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(19mg)，並將該反應在50℃攪拌3小時。將該反應冷卻、用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+4g gold矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0-6.5%甲醇洗脫)純化，以提供標題化合物。
實例212C
(7R,16R)-10-{[2-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例212B(29mg)在二氯甲烷(130μL)中的溶液添加三氟乙酸(130μL)、並將該反應攪拌5.5小時。將該反應在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson® PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-80%，經30分鐘，用含有10mM乙酸銨的乙腈水溶液))純化。濃縮所希望的級分給出殘餘物，使其吸收進二氯甲烷和飽和水性碳酸氫鈉。將水層用9：1二氯甲烷/甲醇萃取並將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.61(s,1H),8.30(d,1H),7.21-7.04(m,5H),6.82-6.71(m,2H),6.68-6.58(m,1H),6.03-5.90(m,2H),5.06-4.79(m,3H),4.53-4.31(m,2H),4.05-3.80(m,1H),2.91-2.79(m,1H),2.74-2.58(m,2H),2.33(brs,4H),2.15(s,3H),2.04(s,3H),1.86(s,3H),1.57-1.07(m,12H)。MS(ESI)m/z 957.2(M+H)+。
實例213
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-羥基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例213A
(1r,4r)-4-(4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)環己醇
向4-(4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)環己酮(1.6g)在四氫呋喃(20mL)中的溶液中添加NaBH4(0.42g)。將混合物攪拌3小時。將混合物用水(20mL)和乙酸乙酯(300mL)稀釋。將有機層分離，並用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。蒸發溶劑給出粗材料，將其裝載到80g柱上並用在庚烷中的40%乙酸乙酯洗脫，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 447.2(M+H)+。
實例213B
(1r,4r)-4-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)環己醇
藉由用實例213A代替實例200E，如實例200F中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 209.4(M+H)+。
實例213C
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-羥基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例213B取代實例149B，如實例164.J中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 999.1(M+H)+。
實例213D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-羥基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例213C(45mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加三氟乙酸(3mL)。將混合物攪拌過夜。將該混合物在真空下濃縮並將殘餘物溶於二甲基甲醯胺(3mL)和水(1mL)。將混合物載入至HPLC(Gilson® PLC 2020， LunaTM柱250 x 50mm)上並用在水中的0.1% NH4OAc(乙酸銨)和乙腈(10%-85%，45分鐘內)洗脫以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.70(d,1H),7.41(d,1H),7.26-7.01(m,6H),6.84(d,1H),6.74(dd,1H),6.59(d,1H),6.29-6.21(m,1H),5.81(d,1H),5.19-4.98(m,2H),4.87(p,1H),4.44(d,2H),3.60(dd,1H),2.94(dd,1H),2.78-2.62(m,4H),2.24(d,4H),1.97(d,8H),1.60(dt,2H),1.37-1.22(m,2H)。MS(ESI)m/z 943.4(M+H)+
實例214
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-羥基-3-(丙烷-2-基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例214A
4-((λ1-氧烷基)甲基)-2-(3-異丙基-3-(λ1-氧烷基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶
使(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(220mg)和3-異丙基氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(254mg)吸收進乙腈(5mL)。添加三乙基胺(616mg)。將反應加熱至80℃，持續三小時。將溶劑在真空下濃縮並將材料藉由快速柱矽膠層析法(使用在乙酸乙酯中的0-5%甲醇的梯度)純化。將溶劑藉由旋轉蒸發除去以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.30(d,1H),6.75(d,1H),5.42(s,1H),5.39(t,1H),4.34(d,2H),3.94(d,2H),3.75(d,2H),1.81(m,1H),0.88(d,6H)。MS(ESI)m/z 224(M+H)+。
實例214B
3-異丙基-1-(4-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-3-基甲磺酸酯
使實例214A(100mg)吸收進二氯甲烷(4mL)。添加N,N-二異丙基乙基胺樹脂(4.8mmol/g，280mg)。攪拌溶液並在水/冰浴上冷卻至0℃。滴加甲磺醯氯(53.9mg)。添加1,4-二(1mL)並將該反應在0℃攪拌30分鐘。從該溶液中濾出樹脂和殘餘材料，並在真空下除去溶劑。將材料不經進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.38(d,1H),6.90(d,1H),4.42(s,2H),4.06(d,2H),3.87(d,2H),1.87(m,1H),0.88(d,6H)。
實例214C
三級-丁基(4R,9R)-13,15-二氯-26-(4-氟苯基)-66-((2-(3-異丙基-3-(λ1-氧烷基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲氧基)-12,16-二甲基-9-((4-甲基哌-1-基)甲基)-3,7,10-三氧雜-2(5,4)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(1,4),6(1,3)-二苯并環癸芬-4-甲酸酯
使實例214B(35mg)、實例164I(50mg)和碳酸銫(70.4mg)吸收進N,N-二甲基甲醯胺(0.2mL)。將混合物在室溫攪拌5小時。將溶液用二氯甲烷(1mL)稀釋並藉由矽膠快速柱層析法(使用在二氯甲烷中的0-10%甲醇梯度洗脫)純化。將溶劑藉由旋轉蒸發除去以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.74(s,1H),8.34(d,1H),7.24-7.16(m,4H),6.88-6.82(m,1H),6.77(d,1H),6.70-6.63(m,1H),6.05(dd,1H),5.68(d,1H),5.47(s,1H),4.92(dd,2H),4.74(dq,2H),4.47-4.32(m,2H),3.97(d,2H),3.79(d,2H),3.63(dd,1H),2.69(m,4H),2.41(m,6H),2.22(s,3H),1.91(s,3H),1.87(s,3H),1.84(m,1H),1.08(s,9H),0.89(d,6H)。MS(ESI)m/z 1014(M+H)+,1012(M-H)-。
實例214D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-羥基-3-(丙烷-2-基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例7O中用實例214C取代實例7N來製備標題化合物，除了將該材料藉由反相層析法(其使用30%-100%乙腈水溶液梯度(用10mM乙酸銨)，經40分鐘，在Grace Reveleris®(配備有LunaTM柱：C18(2)，100A，250 x 50mm)純化。將所希望的級分彙集、冷凍並凍乾以分離標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.74(s,1H),8.29(d,1H),7.21-7.11(m,4H),6.81(d,1H),6.75-6.72(m,2H),6.21(m,1H),5.80(s,1H),4.97(d,1H),4.90-4.84(m,2H),4.45(m,2H),3.96(d,2H),3.78(d,2H),3.60-3.56(m,4H),2.92(d,1H),2.73-2.64(m,2H),2.43(m,6H),2.22(s,3H),1.98(s,3H),1.96(s,3H),1.82(m,1H),0.89(d,6H)。MS(ESI)m/z 958(M+H)+,956(M-H)-。
實例215
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(羥基甲基)環丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例215A
1-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丁烷甲腈
將1-(羥基甲基)環丁烷甲腈(2g)溶於二氯甲烷(36.0mL)並添加咪唑(2.450g)和三級-丁基二甲基氯矽烷(3.53g)。將所得混合物攪拌4小時。將混合物濃縮到矽膠上並藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 80g矽膠柱(用0-15%乙酸乙酯/庚烷洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 226.5(M+H)+。
實例215B
1-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丁烷甲脒
在0℃，在氮氣氛下，將三甲基鋁(15mL)在甲苯中的2M溶液緩慢添加至氯化銨(1.7g)在甲苯(40mL)中的機械攪拌的懸浮液中。添加後，除去冰水浴並將混合物在環境溫度攪拌2小時，直至氣體逸出停止。將實例215A(3.85g)作為甲苯(20mL)溶液添加並將混合物在8℃在氮氣下攪拌12小時。冷卻至0℃後，將混合物藉由小心添加100mL的甲醇猝滅並在環境溫度攪拌2小 時。將材料藉由過濾除去並用甲醇洗滌。將合併的濾液濃縮，以提供粗標題化合物。MS(APCI)m/z 243.4(M+H)+。
實例215C
2-(1-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丁基)嘧啶-4-甲醛
將實例215B(4.1g)和4-(二甲基胺基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮(5.9g)吸收進乙醇(25mL)，並添加乙醇鈉(38mL)的21%乙醇溶液，其溫和地溫熱該反應。將混合物在80℃加熱15小時，冷卻至環境溫度並濃縮。向該殘餘物中添加飽和水性碳酸氫鈉(100mL)並將該混合物攪拌2分鐘，然後倒進含有100mL的飽和水性碳酸氫鈉溶液的分液漏斗中。將混合物用三部分的乙酸乙酯萃取，並將有機層合併，經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮到矽膠上。藉由快速層析法(在CombiFlash® Teledyne Isco系統上，其使用Teledyne Isco RediSep® Rf gold 120g矽膠柱(用10%-60%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 353.4(M+H)+。
實例215D
2-(1-(甲氧基甲基)環丁基)嘧啶-4-甲醛
用實例215C取代實例177D，如實例177E所述合成實例195D。MS(APCI)m/z 211.4(M+H+H2O)+。
實例215E
2-(1-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丁基)嘧啶-4-甲醛
用實例215D取代1-(羥基甲基)環丁烷甲腈，根據針對實例215A所述的程序合成實例215E。MS(APCI)m/z 307.3(M+H)+。
實例215F
(2-(1-(甲氧基甲基)環丁基)嘧啶-4-基)甲醇
用實例215E取代實例177E，根據針對實例177F所述的程序合成實例215F。MS(APCI)m/z 309.4(M+H)+。
實例215G
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(羥基甲基)環丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例215F取代實例149B，使用實例164J中所述條件製備標題化合物。MS(APCI)m/z 1099.4(M+H)+。
實例215H
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(羥基甲基)環丁基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
用實例215G取代實例139F，使用實例139G中所述條件製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.75(d,1H),8.73(s,1H),7.42(d,1H),7.25-7.09(m,4H),6.87(d,1H),6.75(dd,1H),6.23(dd,1H),5.81(d,1H),5.11 (q,2H),4.87(m,1H),4.44(d,2H),3.77(s,2H),3.65-3.57(m,2H),3.18(s,3H),2.95(dd,1H),2.75-2.60(m,2H),2.60-2.52(m,4H),2.47-2.38(m,5H),2.25(s,3H),2.19-2.05(m,2H),2.00-1.93(m,7H),1.85-1.71(m,1H)。MS(APCI)m/z 929.7(M+H)+。
實例216
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(1-甲氧基環丁基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例216A
4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-氯嘧啶
向烘乾的燒瓶中裝入(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(4.8g)和TBS-Cl(三級-丁基二甲基氯矽烷)(5.51g)。添加乙腈(50mL)並將燒瓶在水冰/浴中冷卻。將咪唑(4.52g)一次性添加至攪拌懸浮液中。10分鐘後，除去冰浴並添加N,N-二甲基甲醯胺(15mL)。1小時後，將該混合物藉由旋轉蒸發濃縮。將粗殘餘物在冰浴中冷卻。添加三級-丁基甲基醚(100mL)和水(100mL)。分離各層，並將有機層用水(100mL)和飽和水性氯化鈉(25mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物，將其不經進一步純化而使用。1H NMR (400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.62(d,1H),7.50(dt,1H),4.77(d,2H),0.96(s,9H),0.13(s,6H)。MS(DCI)m/z 259.1(M+H)+。
實例216B
4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-(三丁基甲錫烷基)嘧啶
向烘乾的50mL燒瓶中裝入三丁基甲錫烷(1.143mL)。添加四氫呋喃(39mL)並將該反應冷卻至0℃內部溫度。經5分鐘，滴加二異丙基醯胺鋰溶液(2.125mL)。將該反應混合物攪拌25分鐘，並冷卻至-78℃，在此時滴加實例216A(1.0g)在四氫呋喃(4mL)中的溶液。將該反應攪拌1小時，並除去冷浴並用冰浴代替。攪拌2小時後，將該反應用飽和水性氯化銨溶液(5mL)猝滅。添加乙酸乙酯(10mL)。分離各層並將有機層用飽和水性氯化鈉(20mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在Teledyne Isco CombiFlash® RfMPLC(其使用80g Teledyne Isco RediSep® Gold柱，用0-45%三級-丁基甲基醚/庚烷梯度洗脫)上純化以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 8.66(d,1H),7.32(dt,1H),4.75(d,2H),1.63-1.54(m,6H),1.33(m,6H),1.19-1.14(m,6H),0.97(s,9H),0.88(t,9H),0.13(s,6H)。MS(DCI)m/z 515.1(M+H)+。
實例216C
1-(4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)環丁醇
向10mL小瓶中裝入實例216B(0.350g)。添加四氫呋喃(7mL)，並將攪拌溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻。經2分鐘，滴加正丁基鋰溶液(0.286mL， 2.5M己烷)。將溶液在此溫度攪拌25分鐘，在此時滴加環丁酮(0.100mL)。將反應在此溫度攪拌3小時，然後溫熱至環境溫度並攪拌另外的30分鐘。將反應藉由添加飽和水性氯化銨溶液(5mL)猝滅。添加乙酸乙酯(10mL)。分離各層並將有機層用飽和水性氯化鈉(20mL)洗滌，並經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在Teledyne Isco CombiFlash® RfMPLC(其使用4g Teledyne Isco RediSep® Gold柱，用0-60%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)上純化以在濃縮純的級分後提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.59(d,1H),7.28(dt,1H),4.94(s,1H),4.65(d,2H),2.53-2.40(m,2H),2.40-2.26(m,2H),2.02-1.91(m,1H),1.90-1.79(m,1H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)。MS(DCI)m/z 295.2(M+H)+。
實例216D
4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-(1-甲氧基環丁基)嘧啶
向50mL圓底燒瓶(含有實例216C(0.155g))中裝入四氫呋喃(5mL)並將該攪拌溶液冷卻至0℃。一次性添加氫化鈉(0.022g，60%分散體在礦物油中)。將懸浮液在0℃攪拌25分鐘，在此時添加甲基碘(0.049mL)。將該反應在0℃攪拌2小時，將其溫熱至環境溫度，並攪拌另外的2小時。將反應藉由添加飽和水性氯化銨溶液(5mL)猝滅。添加乙酸乙酯(10mL)。分離各層，並將有機層用飽和水性氯化鈉(20mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物，將其不經進一步純化而使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.78(d,1H),7.44(dd,1H),4.83(s,2H),3.10(s,3H),2.66(dddd,2H),2.48-2.33(m,2H),2.00-1.87(m,1H),1.75(dp,1H),0.98(s,9H),0.14(s,6H)。MS(DCI)m/z 309.1(M+H)+。
實例216E
(2-(1-甲氧基環丁基)嘧啶-4-基)甲醇
向50mL圓底燒瓶中裝入實例216D(0.15g)和四氫呋喃(5mL)。向攪拌溶液中添加水(0.2mL)，接著添加對-甲苯磺酸一水合物(0.046g)。將該反應攪拌過夜，用乙酸乙酯(10mL)稀釋，並用水性飽和碳酸氫鈉猝滅。分離各層並將有機層用飽和水性氯化鈉(20mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在Teledyne Isco CombiFlash® RfMPLC(其使用12g Teledyne Isco RediSep® Gold柱，用0-70%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)上純化以提供標題化合物。
實例216F
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(1-甲氧基環丁基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例164J中用實例216E取代實例149B製備標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.72(d,1H),8.61(s,1H),7.46(d,1H),7.08-7.00(m,2H),7.00-6.88(m,2H),6.73(1H),6.69(d,1H),5.95(dd,1H),5.89(d,1H),5.06 (d,2H),5.00(d1H),4.52(dd,1H),4.32(dd,1H),3.81(p,1H),3.51(dd,Hz,1H),3.06(dd,1H),2.88(dd,1H),2.67(dd,6H),2.54-2.36(m,6H),2.30(s,3H),2.14(s,3H),2.12-2.02(m,1H),1.96(s,3H),1.21(s,9H)。MS(ESI)m/z 985.5(M+H)+
實例216G
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(1-甲氧基環丁基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向10mL烘乾的小瓶中裝入實例216F(0.099g)，並添加二氯甲烷(0.5mL)。向攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)。10分鐘後，除去冰浴並將反應在環境溫度攪拌過夜。然後將該反應用二氯甲烷(5mL)稀釋，在冰浴中冷卻，並用飽和水性碳酸氫鈉猝滅。分離各層，並將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物與乙腈(3mL)一起研磨。藉由真空過濾收集標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.84(d,1H),8.74(s,1H),7.54(d,1H),7.25-7.10(m,4H),6.88(d,1H),6.75(dd,1H),6.24(dd,1H),5.82(d1H),5.20(d1H),5.13(d,1H),4.87(q,1H),4.44(d2H),3.63(dd,1H),2.96(dd,1H),2.96(s,3H),2.69(qd,2H),2.64-2.53(m,2H),2.33-2.26(m,2H),2.26(s,3H),1.98(s,3H),1.97(s,3H),1.85(ddt,1H),1.61(dp,1H)。MS(ESI)m/z 929.5(M+H)+。
實例217
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-環丁基嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例217A
4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-環丁基嘧啶
向40mL烘乾的小瓶中裝入鎂屑(0.423g)和碘(8mg)。將小瓶密封並用氬氣掃氣吹掃10分鐘，在此時添加四氫呋喃(15mL)，接著添加溴環丁烷(1.377g)。將小瓶加熱至回流1小時並冷卻至環境溫度。藉由注射器將格氏溶液轉移至250mL燒瓶，該燒瓶含有乙醯丙酮鐵(0.102g)、實例216A(1.5g)、和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-嘧啶酮(2.63mL)在四氫呋喃(26.3mL)中的溶液。在環境溫度攪拌30分鐘後，將該反應在冰浴中冷卻並藉由添加飽和水性氯化銨溶於(50mL)猝滅。將混合物用三級丁基甲基醚(70mL)稀釋。分離各層並將有機層按順序地用飽和水性碳酸氫鈉溶液和飽和水性氯化物溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在Teledyne Isco CombiFlash® Rf MPLC(其使用40g Grace柱，用0-40%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)上純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.61(d,1H),7.28-7.24(m,1H),4.70 (d,2H),3.78-3.61(m,1H),2.45-2.33(m,2H),2.32-2.25(m,1H),2.09-1.94(m,1H),1.93-1.80(m,1H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。
實例217B
(2-環丁基嘧啶-4-基)甲醇
藉由在實例216E中用實例217A取代實例216D製備標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.62(d,1H),7.09(d,1H),4.74(d,,2H),3.82(m,1H),2.54-2.32(m,4H),2.17-2.01(m,1H),2.01-1.88(m,1H)。MS(ESI)m/z 165.1(M+H)+。
實例217C
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-環丁基嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例164J中用實例217B取代實例149B製備標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.72(d,1H),8.61(s,1H),7.46(d,1H),7.08-7.00(m,2H),7.00-6.88(m,2H),6.73(dd,1H),6.69(d,1H),5.95(dd,1H),5.89(d,1H),5.06(d,2H),5.00(d,1H),4.52(dd,1H),4.32(dd,1H),3.81(p,1H),3.51(dd,1H), 3.06(dd,1H),2.88(dd,1H),2.67(dd,1H),2.54-2.36(m,6H),2.30(s,3H),2.14(s,3H),2.12-2.02(m,1H),1.96(s,3H),1.21(s,9H)。MS(ESI)m/z 955.4(M+H)+。
實例217D
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-環丁基嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例216G中用實例217C取代實例216F來製備標題化合物。1H NMR(501MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.84(d,1H),8.74(s,1H),7.54(d,1H),7.24-7.16(m,2H),7.19-7.11(m,2H),6.89(d,1H),6.76(dd,1H),6.24(dd,1H),5.81(d,1H),5.20(d,1H),5.13(d,1H),4.87(p,1H),4.45(d,2H),3.63(dd,1H),3.00-2.93(m,1H),2.96(s,3H),2.71(dd,1H),2.66(dd,1H),2.58(tdd,2H),2.48(s,7H),2.32-2.23(m,2H),2.26(s,3H),1.99(s,3H),1.96(s,3H),1.92-1.78(m,1H),1.61(m,1H)。(ESI)m/z 899.3(M+H)+。
實例218
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例218A
(2-碘代嘧啶-4-基)甲醇
在0℃，在100mL燒瓶中，將碘化氫(22.37mL)(將其用冰-鹽浴冷卻至約-5℃)滴加至(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(4.3g)中，持續1小時。用碳酸鈉進行猝滅，接著用濃縮的氫氧化鈉溶液猝滅直至pH達到9。將混合物倒進二氯甲烷。將有機層分離，用硫代硫酸鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物(被5%起始氯化物污染)。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.51(d,1H),7.87(d,1H),5.70(t,1H),4.53(d,2H)。MS(ESI)m/z 237.0(M+H)+。
實例218B
4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-碘代嘧啶
在0℃，向實例218A(4g)在100mL二氯甲烷中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(2.96mL)和三級-丁基二甲基矽基三氟甲磺酸酯(4.28mL)。將該反應攪拌20分鐘。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(使用在庚烷中的1%乙酸乙酯作為洗脫液)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.54(dd,1H),7.52(d,1H),4.71(s,2H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。
實例218C
1-(4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)-3,3-二氟環丁醇
在-78℃，將N-丁基鋰(1.256mL，2.5M在四氫呋喃中)添加至在15mL四氫呋喃中的實例218B(1g)中。就在添加N-丁基鋰後，添加在0.5mL醚中的3,3-二氟環丁酮(0.424g)，並將該反應攪拌1小時同時溫熱至環境溫度。將混合物用pH 7緩衝液猝滅。添加乙酸乙酯，並將該混合物用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(使用在庚烷中的2%-15%乙酸乙酯作為洗脫液)純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 331.1(M+H)+。
實例218D
3,3-二氟-1-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)環丁醇
藉由在實例204B中用實例218C取代實例204A製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.83(d,1H),7.49(d,1H),6.18(s,1H),5.69(t,1H),4.59(d,2H),3.32(m,2H),2.81(m,2H)。MS(ESI)m/z 217.2(M+H)+。
實例218E
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21- 伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例197D中用實例218D取代實例197C來製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.79(d,1H),8.66(s,1H),7.53(d,1H),7.11(m,4H),6.80(d,1H),6.67(dd,1H),6.57(br s,1H),6.13(dd,1H),5.80(s,1H),5.12(dd,2H),4.86(m,1H),4.40(m,2H),3.95(m,1H),3.77(m,1H),3.13(m,2H),2.89(m,2H),2.79(m,4H),2.64(m,2H),2.38(m,2H),2.17(s,3H),1.94(s,3H),1.92(s,3H)。MS(ESI)m/z 951.2(M+H)+。
實例219
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例219A
3-(4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧雜環丁烷-3-醇
藉由在實例218C中用氧雜環丁烷-3-酮取代3,3-二氟環丁酮來製備標題化合物。MS(ESI)m/z 297.1(M+H)+。
實例219B
3-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)氧雜環丁烷-3-醇
標題化合物藉由用實例219A取代實例204B中的實例204A而製備。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.74(d,1H),7.40(d,1H),5.56(t,1H),4.84(d,2H),4.55(d,2H),4.48(d,2H)。
實例219C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例197D中用實例219B取代實例197C來製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.95(d,1H),8.80(d,1H),7.66(d,1H),7.25(m,4H),6.96(d,1H),6.84(dd,1H),6.69(br s,1H),6.30(dd,1H),5.90(s,1H),5.26(dd,2H),5.06(m,2H),4.98(m,1H),4.78(m,2H),4.53(m,2H),4.43(m,1H),4.07(m,1H),3.04(m,2H),2.79(m,4H),2.64(m,2H),2.38(m,2H),2.08(s,3H),2.04(s,3H),2.00(s,3H)。MS(ESI)m/z 951.2(M+H)+。
實例220
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2-甲氧基乙氧基)環戊基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例220A
1-(2-甲氧基乙氧基)環戊烷甲腈
將氯化鋅(4.90g)在120℃在真空下加熱過夜，並冷卻。添加2-甲氧基乙醇(4.11g)，接著添加1-羥基環戊烷甲腈(4g)，並將該反應加熱至60℃過夜。將混合物冷卻，吸收進乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(使用在庚烷中的2%-50%乙酸乙酯作為洗脫液)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 3.62(t,2H),3.47(t,2H),3.25(s,3H),2.04(m,4H),1.69(m,4H)。
實例220B
N-羥基-1-(2-甲氧基乙氧基)環戊烷甲脒
將羥胺鹽酸鹽(1.807g)和碳酸鈉(2.76g)添加至在50mL乙醇和1mL水中的實例220A(2.2g)。將該反應加熱至80℃過夜。將混合物冷卻並過濾。將該材料丟棄並濃縮濾液。使殘餘物吸收進二氯甲烷，過濾並濃縮以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 203.2(M+H)+。
實例220C
N-乙醯氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)環戊烷甲脒
使實例220B(2g)吸收進20mL乙酸和10mL乙酸酐中並攪拌過夜。將該混合物濃縮，並以兩倍吸收進庚烷中並濃縮。將殘餘物在高真空下乾燥過夜以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 6.25(br s,2H),3.43(t,2H),3.32(t,2H),3.25(s,3H),2.05(s,3H),1.86(m,4H),1.62(m,4H)。MS(ESI)m/z 245.1(M+H)+。
實例220D
1-(2-甲氧基乙氧基)環戊烷甲脒乙酸酯
將實例220C(2.12g)和甲醇(58mL)添加至在250mL SS壓力瓶中的5% Pd/C(1.1g)並在沒有外部加熱的情況下在50psi氫氣下攪拌1小時。將該混合物過濾並用20mL四氫呋喃洗滌並濃縮以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 187.2(M+H)+。
實例220E
4-(二甲氧基甲基)-2-(1-(2-甲氧基乙氧基)環戊基)嘧啶
藉由在實例100C中用實例220D取代實例100B來製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),7.42(d,1H),5.28(s,1H),3.36(s,6H),3.35(t,2H),3.29(t,2H),3.19(s,3H),2.10(m,4H),1.77(m,2H),1.66(m,2H)。MS(ESI)m/z 297.1(M+H)+。
實例220F
(2-(1-(2-甲氧基乙氧基)環戊基)嘧啶-4-基)甲醇
藉由在實例100D中用實例220E取代實例100C來製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.77(d,1H),7.43(d,1H),5.61(t,1H),4.54(d,2H),3.35(t,2H),3.27(t,2H),3.19(s,3H),2.09(m,4H),1.76(m,2H),1.65(m,2H)。MS(ESI)m/z 253.1(M+H)+。
實例220G
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[1-(2-甲氧基乙氧基)環戊基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例197D中用實例220F取代實例197C來製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.78(d,1H),8.72(s,1H),7.50(d,1H),7.15(m,4H),6.85(d,1H),6.72(dd,1H),6.21(dd,1H),5.87(s,1H),5.12(dd,2H), 4.88(m,1H),4.44(m,2H),3.57(m,1H),3.45(m,2H),3.18(s,3H),3.16(m,2H),2.93(m,2H),2.77(m,1H),2.65(m,2H),2.45(m,2H),2.38(m,4H),2.19(s,3H),2.09(m,4H),1.97(s,6H),1.76(m,2H),1.64(m,2H)。MS(ESI)m/z 988.1(M+H)+。
實例221
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(1-羥基環戊基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例221A
1-(4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)環戊醇
藉由在實例218C中用環戊酮取代3,3-二氟環丁酮來製備標題化合物。MS(ESI)m/z 309.2(M+H)+。
實例221B
1-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)環戊醇
標題化合物藉由用實例221A取代實例204B中的實例204A而製備。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.76(d,1H),7.42(d,1H),5.62(t,1H),4.98(s,1H),4.56(d,2H),2.12(m,2H),1.80(m,6H)。MS(ESI)m/z 195.4(M+H)+。
實例221C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(1-羥基環戊基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例197D中用實例221B取代實例197C來製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.78(d,1H),8.72(s,1H),7.47(d,1H),7.15(m,4H),6.85(d,1H),6.74(dd,1H),6.21(dd,1H),5.81(s,1H),5.14(dd,2H),4.87(m,1H),4.44(m,2H),3.67(m,1H),3.15(m,1H),2.95(m,2H),2.67(m,2H),2.47(m,2H),2.40(m,4H),2.19(s,3H),2.12(m,2H),1.98(s,3H),1.96(s,3H),1.84(m,4H),1.74(m,2H)。MS(ESI)m/z 929.2(M+H)+。
實例222
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(2-側氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例222A
2-(2-側氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸
向甲基2-氯嘧啶-4-甲酸酯(5g)和哌啶-2-酮(8.6g)在1,4-二 (150mL)中的溶液中添加三磷酸鉀(12.3g)、(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(1.7g)、和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(2.7g)。將該反應混合物在真空中脫氣，在氮氣下吹掃三次，並在100℃攪拌16小時。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋。將混合物過濾，並將濾餅用N,N-二甲基甲醯胺稀釋。將混合物過濾，並將濾液濃縮以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.67(d,1H),7.48(d,1H),3.75-3.71(m,2H),2.43(br t,2H),1.94-1.76(m,4H)。
實例222B
甲基2-(2-側氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸酯
在0℃，在氮氣下，向實例222A(5g)在N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中的溶液中添加碘甲烷(5mL)。將反應混合物在25℃攪拌2小時。將混合物濃縮，以給出殘餘物，將其用乙酸乙酯稀釋。將混合物過濾，並將濾液濃縮以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.05(d,1H),7.84(d,1H),3.92(s,3H),3.79(t,2H),2.47-2.44(m,2H),1.94-1.82(m,4H)。
實例222C
1-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-2-酮
在0℃，向222B(0.63g)在N,N-二甲基甲醯胺(13mL)、甲醇(13mL)和水(1.3mL)中的溶液中添加硼氫化鈉(195mg)。將反應混合物在0℃攪拌2小時。將該反應混合物直接通過矽膠過濾，用氯仿/甲醇(3/1)洗滌。濃縮濾液以提供殘餘物，將其藉由Prep-TLC(用乙酸乙酯：乙醇10：1洗脫)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.76(d,1H),7.41(d,1H),5.68(t,1H),4.52(d,2H),3.72(t,2H),2.41(t,2H),1.93-1.76(m,4H)。
實例222D
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(2-側氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例164I(40mg)和實例222C(15mg)在甲苯(125μL)和四氫呋喃(125μL)中的溶液中添加三苯基膦(40mg)，接著添加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(26mg)，並將該反應在50℃攪拌2.5小時並在室溫攪拌過夜。將該反應冷卻、用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正 相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+4g gold矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0-7.5%甲醇洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.81(d,1H),8.75(s,1H),7.46(d,1H),7.27-7.14(m,5H),6.92(d,1H),6.84(dd,1H),6.05(dd,1H),5.68(d,1H),5.19-5.01(m,2H),4.81-4.70(m,1H),4.53-4.35(m,2H),3.80-3.72(m,1H),3.66(dd,1H),2.89(d,1H),2.73-2.58(m,2H),2.47-2.20(m,8H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),1.96-1.79(m,7H),1.06(s,9H)。
實例222E
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(2-側氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例222D(35mg)在二氯甲烷(180μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(180μL)、並將該反應攪拌5小時。將該反應混合物在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson® PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-85%，經30分鐘，用含有10mM乙酸銨的乙腈水溶液))純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.77(d,1H),8.72(s,1H),7.46(d,1H),7.26-7.09(m,5H),6.85(d,1H),6.74(dd,1H),6.21(dd,1H),5.82(d,1H),5.19-5.01(m,2H),4.95-4.82(m,1H),4.54-4.37(m,2H),3.82-3.70(m,2H),3.61(dd,1H),3.1-01-2.88(m,1H),2.77-2.59(m,2H),2.49-2.32(m,8H),2.22(s,3H),1.97(s,6H),1.92-1.79(m,5H)。MS(ESI)m/z 942.2(M+H)+。
實例223
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例223A
甲基2-(3,3-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸酯
用3,3-二氟哌啶HCl鹽代替4,4二氟哌啶HCl鹽，如實例175A中所述製備標題化合物。
實例223B
(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
藉由用實例223A代替實例175A，如實例175B所述製備標題化合物。
實例223C
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例223B代替實例206A，如實例206B所述製備標題化合物。
實例223D
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例223C代替實例157B，如實例157C中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.36(d,1H),7.24-7.15(m,2H),7.19-7.10(m,2H),6.85-6.70(m,3H),6.20(d,1H),5.80(d,1H),4.99(d,1H),4.92(d,1H),4.87(s,1H),4.44(d,2H),4.10(t,2H),3.81(s,1H),3.68-3.53(m,2H),3.01-2.87(m,1H),2.69(d,1H),2.45(s,1H),2.36(s,4H),2.18(s,3H),2.10(tt,2H),1.97(d,5H),1.70(s,1H)。MS(APCI)m/z 965.3(M+H)+。
實例224
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例224A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例175B代替實例206A，如實例206B所述製備標題化合物。
實例224B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例224A代替實例157B，如實例157C所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.74(s,1H),8.37(d,1H),7.24-7.15(m,2H),7.14(dd,2H),6.85-6.75(m,2H),6.74(dd,1H),6.21(dd,1H),5.80(d,1H),5.00 (d,1H),4.92(d,1H),4.87(p,1H),4.44(d,2H),3.93-3.85(m,4H),3.59(dd,1H),2.99-2.89(m,1H),2.75-2.61(m,2H),2.46(s,3H),2.41(s,4H),2.21(s,3H),2.05-1.88(m,9H)。MS(ESI)m/z 964.3(M+H)+。
實例225
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氟呋喃-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例225A
4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶
經15分鐘，向4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3]嘧啶(1.25g)在冷卻至-75℃中的四氫呋喃(16mL)中的溶液中添加二甲胺基鋰(1M溶液，在四氫呋喃/己烷中，5mL)。將該混合物在相同溫度下攪拌40分鐘。分4批添加碘(1.3g)並在-75℃繼續攪拌30分鐘。將該反應混合物溫熱至5℃，分10批添加硫代硫酸鈉(5g)，並將該混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(80g RediSep® Gold 柱，用0-100%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 500.9(M+H)+。
實例225B
2,6-二氯-4-(4-氯-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基苯酚
藉由用實例225A代替實例166D，如實例166E中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ ppm 8.84(s,1H),6.12(s,1H),2.00(s,6H)。MS(ESI)m/z 486.95(M+H)+。
實例225C
4-氯-5-(3,5-二氯-2,6-二甲基-4-((三異丙基矽基)氧基)苯基)-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶
向實例225B(500mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加二異丙基乙基胺(0.4mL)。將該混合物攪拌5分鐘，冷卻至15℃，添加三異丙基氯矽烷(0.3mL)，並在環境溫度繼續攪拌20小時。將該混合物在真空中濃縮，添加水(40mL)和二氯甲烷(30mL)，並將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(24g RediSep® Gold柱，用0-100%庚烷/乙酸乙酯洗脫))純化，提供標題化合 物。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ ppm 8.83(s,1H),1.97(s,6H),1.52(m,3H),1.17(d,18H)。
實例225D
(R)-三級-丁基2-乙醯氧基-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-羥基苯基)丙酸酯
藉由用實例136C取代實例16C，如實例16D中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 6.70(d,1H),6.66-6.60(m,2H),5.59(s,1H),5.18(dd,1H),3.12(dd,1H),3.02(dd,1H),2.11(s,3H),1.43(s,9H),0.97(s,9H),0.17(d,6H)。MS(ESI)m/z 427.8[M+NH4]+ 。
實例225E
(R)-三級-丁基2-乙醯氧基-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
藉由用實例225D取代實例16D，如實例68A中所述製備標題化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 8.89(d,1H),7.70(dd,1H),7.63(d,1H),7.47-7.41(m,1H),7.09(tt,1H),7.05(d,1H),6.79-6.73(m,2H),6.70(dd,1H),5.25(dd,1H),5.20(d,2H),3.88(s,3H),3.40(dd,1H),3.00(dd,1H),2.06(s,3H),1.47(s,9H),0.99(s,9H),0.18(s,6H)。MS(ESI)m/z 609.2[M+H]+。
實例225F
(R)-三級-丁基3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-羥基丙酸酯
藉由用實例225E取代實例68A，如實例68B中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.88(d,1H),7.70(dd,1H),7.58(dt,1H),7.44(ddd,1H),7.09(td,1H),7.05(dd,1H),6.78(d,1H),6.75(d,1H),6.68(dd,1H),5.20(s,2H),4.44(ddd,1H),3.88(s,3H),3.24(dd,1H),2.95(dd,1H),2.92(d,1H),1.47(s,9H),0.98(s,9H),0.18(s,6H)。MS(ESI)m/z 567.2[M+H]+。
實例225G
三級-丁基(R)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-(3,5-二氯-2,6-二甲基-4-((三異丙基矽基)氧基)苯基)-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
將實例225F(188mg)、實例225C(245mg)和碳酸銫(350mg)在三級-丁醇(4mL)中的混合物在65℃攪拌4小時。冷卻至15℃後，將水(15mL)和二氯甲烷(30mL)添加至該混合物。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC (24g RediSep® Gold柱，用0-100%庚烷/乙酸乙酯洗脫))純化，提供標題化合物。
實例225H
三級-丁基(R)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-((5-(3,5-二氯-4-羥基-2,6-二甲基苯基)-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
向實例225G(200mg)在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中的溶液中添加碳酸鉀(0.1M水性溶液，0.19mL)並將該混合物在環境溫度攪拌2小時。添加NaHCO3(飽和水性溶液，5mL)和乙酸乙酯(30mL)，並將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(12g RediSep® Gold柱，用0-100%庚烷/乙酸乙酯洗脫))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1017.25(M+H)+。
實例225I
三級-丁基(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基) 氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例225H(200mg)、實例73B(130mg)、三苯基膦(77mg)和二-三級-丁基偶氮二羧酸酯(68mg)一起添加至反應燒瓶中並用氮氣沖洗10分鐘。添加新鮮脫氣的甲苯(3mL)，並將該反應混合物在環境溫度攪拌2小時。將混合物在Telos散裝吸附劑(bulk sorbent)上濃縮並藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(330g RediSep® Gold和120 Chromabond®柱(用0-70%庚烷/乙酸乙酯洗脫))純化兩次以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1545.5(M+H)+。
實例225J
三級-丁基(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-碘代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例225I(318mg)在四氫呋喃(5mL)中並冷卻至5℃的溶液中添加四丁基氟化銨(1M在四氫呋喃中，0.6mL)並將該反應混合物攪拌30分鐘。添加水(40mL)，並將混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1431.2(M+H)+。
實例225K
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-16-(羥基甲基)-1-碘-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例225M(190mg)在甲醇(2mL)和二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加甲酸(0.5mL)並將該混合物在環境溫度攪拌30分鐘。冷卻至5℃後，添加水(20mL)和NaHCO3(飽和水性溶液，30mL)。將該混合物用乙酸乙酯(15mL)萃取兩次，並將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g Chromabond®柱，用0-100%庚烷/乙酸乙酯洗脫))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 957.2(M+H)+。
實例225L
三級-丁基(7R,16S)-19,23-二氯-1-碘-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸 乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例225K代替實例116R，如實例116S中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1111.2(M+H)+。
實例225M
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-碘-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例225L(129mg)和甲基哌(348mg)在二甲基甲醯胺(2mL)中的混合物在40℃攪拌72小時。添加水(30mL)，並將混合物用乙酸乙酯(15mL)萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g Chromabond®柱，用0-10%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1039.2(M+H)+。
實例225N
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氟呋喃-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向微波小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例225M(75mg)、2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(35mg)、1'-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵-二氯化鈀(3mg)和CsCO3(50mg)並用氮氣脫氣10分鐘。添加新鮮脫氣的二(0.8mL)和水(0.2mL)，將小瓶加蓋，並將該反應混合物在Biotage®微波中加熱至80℃持續80分鐘。添加水(30mL)，並將混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取兩次。將合併的萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(5g Chromabond®柱，用0-10%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 997.4(M+H)+。
實例225O
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氟呋喃-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例225N代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),8.73(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.90(d,1H),6.78(dd,1H), 6.29(m,1H),5.85(dd,1H),5.83(m,1H),5.28-5.18(m,2H),5.13(m,1H),4.94-4.87(m,1H),4.51(m,2H),3.76(s,3H),3.64(dd,1H),2.94(dd,1H),2.76(dd,1H),2.71(dd,1H),2.55-2.35(m,7H),2.19(s,3H),2.03(s,3H),1.99(s,1H),1.94(s,3H)。MS(ESI)m/z 941.2(M+H)+。
實例226
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在實例227N的合成和純化過程中分離出為次要產物的標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.85(d,1H),8.72(s,1H),7.59(s,1H),7.53(m,1H),7.46(m,1H),7.15(d,1H),7.04(t,1H),6.89(d,1H),6.76(d,1H),6.25(dd,1H),5.85(m,1H),5.20(m,1H),5.13(d,1H),4.88(m,1H),4.48(m,1H),3.76(s,3H),3.62(m,1H),2.94(dd,1H),2.71(m,1H),2.55-2.35(m,11H),2.18(s,3H),2.07(s,3H),1.94(s,3H)。MS(ESI)m/z 857.2(M+H)+。
實例227
(7R,16R)-19,23-二氯-1-環己基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例227A
4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向實例116E(4g)在乙腈(50mL)中的懸浮液裡添加N-氯代琥珀醯亞胺(3.86g)和四氟硼酸二乙醚錯合物(4.68g)。將該反應混合物在15℃在氮氣下攪拌16小時。將該反應混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(200mL)萃取三次。將有機層經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚：乙酸乙酯從200：1至20：1)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.01(s,1H),8.02(s,1H),3.88(s,3H),2.01(s,6H)。
實例227B
6-溴-4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
向實例227A(3.0g)在冷卻至-78℃的四氫呋喃(50mL)中的溶液裡添加二異丙基醯胺鋰(2M於四氫呋喃/庚烷/乙基苯中，6.02mL)，並將混合物在-78℃攪拌90分鐘。經10分鐘，分三次添加1,2-二溴四氯乙烷(3.14g)並在-78℃繼續攪拌1小時。將混合物溫熱至-30℃，添加水(60mL)，並將混 合物用乙酸乙酯(40mL)萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(10g Chromabond®柱，用0-20%庚烷/乙酸乙酯洗脫))純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 10.22(bs,1H),9.00(s,1H),1.96(s,6H)。MS(ESI)m/z 450.95(M+H)+。
實例227C
4-(6-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,6-二氯-3,5-二甲基苯酚
經5分鐘、在15℃，向實例227B(4.35g)在1,2-二氯乙烷(60mL)中的溶液裡分三次添加AlCl3(3.84g)、並將混合物在環境溫度攪拌10分鐘。經5分鐘，滴加三氯化硼(1M於二氯甲烷-24.03mL中)，並將混合物攪拌2小時。將混合物溫熱至5℃、並添加水(50mL)。將混合物用二氯甲烷(40mL)萃取兩次，並將合併的有機萃取物用HCl(1M水性溶液30mL)洗滌兩次、經硫酸鎂乾燥、過濾、並濃縮，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 436.8(M+H)+。
實例227D
6-溴-4-氯-5-(3,5-二氯-2,6-二甲基-4-((三異丙基矽基)氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
將實例227C(4.18g)和二異丙基乙基胺(4.16mL)在二氯甲烷(50mL)中的混合物在環境溫度攪拌5分鐘。在冷卻至15℃後，添加三異丙基氯矽烷(2.83mL)，並在環境溫度下繼續攪拌24小時。將混合物在真空中濃縮，添加水(40mL)和NaHCO3(飽和水性溶液，10mL)，並將混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。從乙醇(20mL)中沈澱提供了標題化合物。MS(ESI)m/z 593.1(M+H)+。
實例227E
三級-丁基(R)-2-((6-溴-5-(3,5-二氯-2,6-二甲基-4-((三異丙基矽基)氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例227D(5.3g)、實例225F(26.4g)和碳酸銫(6.62g)在三級-丁醇(75mL)中的混合物在70℃攪拌7小時。冷卻至10℃後，添加水(200mL)，並將混合物用乙酸乙酯(70mL)萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(220g Chromabond®柱，用0-60%庚烷/乙酸乙酯洗脫))純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),8.64(s,1H),7.49(dd,1H),7.48-7.42(m,2H),7.14(dd,1H),7.02(td,1H),6.95(d,1H),6.70(dd,1H),6.53(d,1H),5.45(dd,1H),5.16(d,1H),5.05(d,1H),3.75(s,3H),2.78(dd,1H),2.61-2.56(m,1H),2.08(s,3H),1.97(s,3H),1.39(h,3H),1.18(s,9H),1.05(dd,18H),0.98(d,1H),0.90(s,9H),0.90(d,1H),0.10(d,6H)。
實例227F
(R)-2-((6-溴-5-(3,5-二氯-4-羥基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
向實例227E(9.3g)在冷卻至15℃的二甲基甲醯胺(70mL)中的溶液中添加溶於3.7mL水的碳酸鉀(0.077g)，並將該反應混合物在環境溫度攪拌4小時。添加水(100mL)和NaHCO3(飽和水性溶液，30mL)，並將所得混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(220g Chromabond®柱，用5-70%庚烷/乙酸乙酯洗脫))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 967.2(M+H)+。
實例227G
三級-丁基(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧 基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例227F(7.3g)、實例73B(4.55g)、三苯基膦(2.96g)和二-三級-丁基偶氮二羧酸酯(2.6g)一起添加至反應燒瓶中、並用氮氣沖洗10分鐘。添加新鮮脫氣的甲苯(60mL)，並將該反應混合物在環境溫度攪拌90分鐘。將混合物在Telos散裝吸附劑上濃縮並藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(330g RediSep® Gold和120 Chromabond®柱(用0-70%庚烷/乙酸乙酯洗脫))純化兩次，提供標題化合物。MS(ESI)m/z1497.4(M+H)+。
實例227H
三級-丁基(R)-2-((5-(4-((R)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-2-((甲苯磺醯氧基)甲基)丙基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將冷卻至5℃的四氫呋喃(20mL)中的實例227G(2.24g)用四丁基氟化銨(1M於四氫呋喃中，3mL)處理20分鐘。添加水(60mL)，並將混合物用乙酸乙酯(40mL)萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(80g Chromabond®柱，用0-100%庚烷/乙酸乙酯洗脫))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1383.2(M+H)+。
實例227I
三級-丁基(7R,16S)-16-{[雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-1-溴-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例227H(2.0g)和碳酸銫(2.35g)在二甲基甲醯胺(150mL)中的混合物在環境溫度下攪拌2小時。冷卻至5℃後，將該反應混合物倒入水(300mL)和乙酸乙酯(100mL)中。將各層分離，並將水層用乙酸乙酯(50mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(40g Chromabond®柱，用0-70%庚烷/乙酸乙酯洗脫))純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.90(d,1H),8.76(s,1H),7.56(d,1H),7.53(dd,1H),7.46(m,3H),7.37-7.29(m,6H),7.27-7.21(m,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.98(d,1H),6.95-6.87(m,5H),6.05(dd,1H),5.69(d,1H),5.21(d,1H),5.14(d,1H),4.89(m,1H),4.59(dd,1H),4.40(d,1H),3.75(s,9H),3.63(dd,1H),3.45-3.30(m,3H),2.90(m,1H),2.07(s,3H),2.00(s,3H),1.10(s,9H)。MS(ESI)m/z 1211.4(M+H)+。
實例227J
三級-丁基(7R,16R)-1-溴-19,23-二氯-16-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向實例227I(856mg)在甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加甲酸(2.2mL)並將該混合物在環境溫度下攪拌1小時。將該反應混合物冷卻至5℃，添加水(40mL)，並將混合物用二氯甲烷(30mL)萃取兩次。將合併的有機萃取物用NaHCO3(飽和水性溶液，30mL)和水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(25g Chromabond®柱，用0-100%庚烷/乙酸乙酯洗脫))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 909.2(M+H)+。
實例227K
三級-丁基(7R,16S)-1-溴-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸 乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例227J代替實例116R，如實例116S中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1063.2(M+H)+。
實例227L
三級-丁基(7R,16R)-1-溴-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例227K代替實例116S，如實例116T中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1063.2(M+H)+。
實例227M
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-環己基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在手套箱中，向5mL微波小瓶(其在70℃在真空下乾燥24小時並儲存於手套箱中)中添加實例227L(50mg)、環己基三氟硼酸鉀(20mg)、 碳酸銫(40mg)、[Ni(dtbbpy)]Cl2(鎳(4,4'-二-三級-丁基-2,2'-二吡啶基)二氯化物，2mg)、和Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)([4,4′-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2′-二吡啶-N1,N1′]雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]六氟磷酸銥(III)，6mg)。添加新鮮脫氣的二(1mL)，並將反應混合物在25℃在攪拌下暴露於藍光(34W Blue LED KESSIL Light，EvoluChemTM PhotoRedOx Box)2小時。將反應混合物濃縮，添加水(20mL)，並將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g Chromabond®矽膠柱，用0-10%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 913.4 and 995.4(M+H)+。
實例227N
(7R,16R)-19,23-二氯-1-環己基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例227M代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。通過HPLC(沃特斯XBridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+0.1% NH4OH水溶液+0.1% NH4OH)純化提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.99(bs,1H),8.85(d,1H),8.68(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.89(d,1H),6.76(d,1H),6.64(s,1H),6.21(d,1H),5.82(m,1H),5.20(d,1H),5.13(d,1H),4.88(m,1H),4.78(m,1H),4.59(t,1H), 4.55-4.40(m,3H),3.89(m,1H),3.76(s,3H),3.62-3.55(m,1H),2.88(dd,1H),2.74-2.65(m,2H),2.55-2.35(m,15H),2.18(s,3H),1.98(s,3H),1.82(s,3H)。MS(ESI)m/z 939.3(M+H)+。
實例228
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例228A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用三氟(氧雜環丁烷-3-基)硼酸鉀(10mg)代替環丁基三氟硼酸鉀，如實例227M中所述製備標題化合物，並將該反應混合物在25℃暴露於藍光24小時。MS(ESI)m/z 969.4(M+H)+。
實例228B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例228A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.85(d,1H),8.67(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.86(d,1H),6.72(m,1H),6.62(s,1H),6.18(bs,1H),5.87(bs,1H),5.19(d,1H),5.11(d,1H),4.92(m,1H),4.78(dd,1H),4.73(dd,1H),4.59(m,1H),4.56-4.43(m,3H),3.89(m,1H),3.76(s,3H),2.87(m,1H),2.71(d,2H),2.45-2.35(m,5H),2.16(s,3H),1.98(s,3H),1.82(s,3H),1.24(s,1H)。MS(ESI)m/z 913.4(M+H)+。
實例229
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例229A
甲基2-(3,3-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸酯
在25℃，向3,3-二甲基哌啶、鹽酸(750mg)和三乙基胺(3.5mL)在四氫呋喃(90mL)中的兩種攪拌溶液中的每一種中添加甲基2-氯嘧啶-4-甲酸酯(860mg)，並將該反應混合物在80℃攪拌16小時。將反應混合物藉由添加2N水性HCl猝滅並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾、合併並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(使用在庚烷中的1%-20%乙酸乙酯作為洗脫液)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.44(d,1H),7.02(d,1H),3.95(s,3H),3.85-3.79(m,2H),3.56(s,2H),1.71-1.61(m,2H),1.49-1.42(m,2H),0.94(s,6H)。
實例229B
(2-(3,3-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃，向實例229A(900mg)在甲醇(20mL)中的兩種攪拌溶液中的任一種中添加硼氫化鈉(340mg)，並將該等反應在25℃攪拌3小時。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用鹽水洗滌。將該等有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，合併並濃縮以給出殘餘物，將該殘餘物藉由矽膠柱層析法純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.19(d,1H),6.31(d,1H),4.54(d,2H),3.84(t,1H),3.81-3.74(m,2H),3.53(s,2H),1.69-1.61(m,2H),1.48-1.42(m,2H),0.94(s,6H)。
實例229C
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例164I(35mg)和實例229B(14mg)在甲苯(110μL)和四氫呋喃(110μL)中的溶液中添加三苯基膦(34mg)，接著添加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(22mg)，並將該反應在50℃攪拌2.5小時。將該反應用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+4g gold矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0-6%甲醇洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.74(s,1H),8.30(d,1H),7.29-7.12(m,4H),6.87(d,1H),6.80(dd,1H),6.64(d,1H),6.03(dd,1H),5.66(d,1H),5.00-4.81(m,2H),4.79-4.69(m,1H),4.51-4.35(m,2H),3.77-3.58(m,3H),3.49(s,2H),2.91-2.75(m,2H),2.72-2.57(m,2H),2.43-2.20(m,4H),2.14(s,3H),2.09(s,3H),1.89(s,3H),1.60-1.48(m,2H),1.45-1.36(m,2H),1.07(s,9H),0.90-0.83(m,6H)。
實例229D
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(3,3-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例229C(43mg)在二氯甲烷(215μL)中的溶液添加三氟乙酸(210μL)、並將該反應攪拌4小時。將該反應混合物在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson® PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-85%，經30分鐘，用含有10mM乙酸銨的乙腈水溶液))純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.71(s,1H),8.26(d,1H),7.25-7.07(m,4H),6.78(d,1H),6.69(dd,1H),6.63(d,1H),6.22-6.14(m,1H),5.87-5.80(m,1H),4.98-4.81(m,3H),4.49-4.36(m,2H),3.77-3.63(m,2H),3.56(dd,1H),3.48(s,2H),2.97-2.86(m,1H),2.75-2.58(m,2H),2.48-2.33(m,4H),2.21(s,3H),1.98(s,3H),1.95(s,3H),1.59-1.47(m,2H),1.44-1.35(m,2H),0.86(s,6H)。MS(ESI)m/z 956.1(M+H)+。
實例233
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-甲氧基氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例233A
3-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)氧雜環丁烷-3-醇
將氫化鈉(14.57mg，60%在礦物油中)添加至在4mL四氫呋喃中的實例219A(150mg)中，並將該反應攪拌30分鐘。添加甲基碘(63.3μL)並將該反應攪拌1小時。添加四正丁基氟化銨(759μL，1M在四氫呋喃中)並將該反應攪拌5分鐘。將該反應用0.5mL水性磷酸二氫鈉溶液猝滅並將該粗混合物藉由矽膠層析法(使用在庚烷中的5%-100%乙酸乙酯作為洗脫液)純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.87(d,1H),7.55(d,1H),5.69(t,1H),4.94(d,2H),4.73(d,2H),4.59(d,2H),3.08(s,3H)。MS(ESI)m/z 197.1(M+H)+。
實例233B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-甲氧基氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙 烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例197D中用實例233A取代實例197C製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.89(d,1H),8.71(s,1H),7.65(d,1H),7.16(m,4H),6.85(d,1H),6.72(dd,1H),6.17(br s,1H),5.85(s,1H),5.18(dd,2H),4.95(d,2H),4.90(m,1H),4.74(d,2H),4.43(m,2H),3.58(m,1H),3.10(s,3H),3.08(m,1H),2.95(m,2H),2.67(m,2H),2.47(m,2H),2.35(m,4H),2.17(s,3H),1.99(s,3H),1.96(s,3H)。MS(ESI)m/z 931.2(M+H)+。
實例234
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-甲氧基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例234A
4-(((三級-丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)嘧啶
藉由用實例213A代替實例200E，如實例203A中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 461.3(M+H)+。
實例234B
(2-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)嘧啶-4-基)甲醇
藉由用實例234A代替實例200E，如實例200F中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 223.4(M+H)+。
實例234C
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-甲氧基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例164I取代實例139E並用實例234B取代實例1G，如實例139F中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1013.4(M+H)+
實例234D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(1r,4r)-4-甲氧基環己基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例234C(65mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加三氟乙酸(3mL)。將混合物攪拌過夜。將該混合物在真空下濃縮並將殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)和水(1mL)中並載入在HPLC(Gilson® PLC 2020,LunaTM Column 250 x 50mm)上並用在水中的0.1% NH4OAc和乙腈(10%-85%，在45分鐘內)洗脫以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.77-8.65(m,2H),7.43(d,1H),7.24-7.07(m,4H),6.83(d,1H),6.73(dd,1H),6.20(dd,1H),5.82(d,1H),5.09(q,2H),4.95-4.83(m,1H),4.44(d,2H),3.59(dd,1H),3.26(s,3H),2.94(d,1H),2.84-2.63(m,3H),2.20(s,3H),2.09(dd,2H),1.97(s,8H),1.60(qd,2H),1.38-1.16(m,2H)。MS(ESI)m/z 957.5(M+H)+
實例235
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-(二甲基磷醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例235A
二甲基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)氧化膦
向25mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入無水乙酸鉀(505mg)、(3-溴代苯基)二甲基氧化膦(600mg)、雙(頻哪醇)二硼(1308mg)和X-PHOS(2-二環己基膦-2′,4′,6′-三異丙基二苯基(61.4mg)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(47.2mg)。將小瓶用隔片加蓋、然後抽空並用氮氣回填兩次。添加2-甲基四氫呋喃(6mL)並將該小瓶抽空並用氮氣回填兩次。將混合物在75℃攪拌16小時。將該混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(在AnaLogix IntelliFlash280系統(25g矽膠盒，用在二氯甲烷中的0-8%甲醇洗脫)上)純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 281.3(M+H)+。
實例235B
(3-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)苯基)二甲基氧化膦
將實例235A(230mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(95mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(12.04mg)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(5.76mg)和磷酸鉀(279mg)在四氫呋喃(3.5mL)和水(237mg)中的混合物抽空並用氮氣回填兩次。將該混合物在65℃攪拌過夜。將該混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次並用二氯甲烷萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(在AnaLogix IntelliFlash280系統(10g矽膠盒，經35分鐘用在二氯甲烷中的1%-8%甲醇洗脫)上)純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 263.2(M+H)+。
實例235C
(2-(3-(二甲基磷醯基)苯基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
在0℃，向實例235B(45mg)和三乙基胺(52.1mg)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中添加甲磺醯氯(23.59mg)。將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。將混合物濃縮並直接用於下一步驟。LC/MS(ESI)m/z 341.3(M+H)+。
實例235D
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-(二甲基磷醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫 -18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例235C(52.5mg)和實例164I(50mg)在N,N-二甲基甲醯胺(0.4mL)中的混合物中添加碳酸銫(140.8mg)。將反應混合物攪拌2小時。將該混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取三次。將有機層用鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(在AnaLogix IntelliFlash280系統(10g矽膠盒，用在二氯甲烷中的4-16%甲醇洗脫)上)純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1053.0(M+H)+。
實例235E
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-(二甲基磷醯基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例235D(25mg)在二氯甲烷(0.30mL)中的溶液裡添加三氟乙酸(0.30mL)。將混合物攪拌2小時並濃縮。將殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺和乙腈中並藉由反相製備型HPLC(使用Phenomenex® LunaTM C-18250 x 50mm柱(70mL/分鐘流速，在10mM乙酸銨水溶液中的5%-65%乙腈，經30分鐘)純化以在凍乾後提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.92(d,1H),8.81(dt,1H),8.73(s,1H),8.56(dq,1H),7.92(ddt,1H),7.68(td,1H),7.59(d,1H),7.17(dtt,4H),6.91(d,1H),6.74(dd,1H),6.23(dd,1H),5.83(d,1H),5.36-5.16 (m,2H),4.86(p,1H),4.44(d,2H),3.67(dd,2H),3.02-2.93(m,1H),2.73-2.58(m,3H),2.41(d,6H),2.17(s,3H),1.97(s,3H),1.96(s,3H),1.91(s,0H),1.72(s,3H),1.68(s,3H)。MS(ESI)m/z 997.0(M+H)+。
實例236
(7R,16R)-10-{[2-(4-胺基甲醯基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例236A
1-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲醯胺
將4-甲基哌啶-4-甲醯胺、對-甲苯磺酸(260mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(100mg)和N,N-二異丙基乙基胺(600μL)在乙腈(1.7mL)中的混合物加熱至80℃，持續2小時。將該反應用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+12g gold矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0.5%-8.5%甲醇洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.29 (d,1H),7.20(br s,1H),6.89(br s,1H),6.66(d,1H),5.36(t,1H),4.33(d,2H),4.11-4.00(m,2H),3.39-3.27(m,2H),2.02-1.90(m,2H),1.36-1.22(m,2H),1.11(s,3H)。
實例236B
三級-丁基(7R,16R)-10-{[2-(4-胺基甲醯基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例164I(35mg)和實例236A(16mg)在甲苯(110μL)和四氫呋喃(110μL)中的溶液中添加三苯基膦(34mg)，接著添加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(22mg)，並將該反應在50℃攪拌3小時。將該反應用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+4g gold矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0.5%-10%甲醇洗脫)純化，以給出標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.74(s,1H),8.32(d,1H),7.27-7.13(m,4H),6.94-6.78(m,4H),6.68(d,1H),6.02(dd,1H),5.66(d,1H),5.00-4.81(m,2H),4.79-4.69(m,1H),4.51-4.35(m,2H),4.16-4.03(m,2H),3.63(dd,1H),2.91-2.81(m,1H),2.72-2.58(m,2H),2.46-2.20(m,6H),2.14(s,3H),2.09(s,3H),2.04-1.94(m,2H),1.89(s,3H),1.36-1.24(m,2H),1.12(s,3H),1.06(s,9H)。
實例236C
(7R,16R)-10-{[2-(4-胺基甲醯基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例236B(36mg)在二氯甲烷(175μL)中的溶液添加三氟乙酸(170μL)、並將該反應攪拌4.5小時。將該反應混合物在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson® PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-85%，經30分鐘，用含有10mM乙酸銨的乙腈水溶液))純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.72(s,1H),8.29(d,1H),7.28-7.08(m,6H),6.90(br s,1H),6.79(d,1H),6.71(dd,1H),6.67(d,1H),6.24-6.13(m 1H),5.83(d,1H),5.00-4.80(m,3H),4.51-4.34(m,2H),4.15-4.01(m,2H),3.57(dd,1H),3.41-3.26(m,2H),2.99-2.85(m,1H),2.76-2.59(m,2H),2.47-2.32(m,6H),2.21(s,3H),2.04-1.92(m,8H),1.38-1.24(m,2H),1.11(s,3H)。MS(ESI)m/e 985.5(M+H)+。
實例237
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例237A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例227L代替實例225M並用2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，如實例225N中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1029.4(M+H)+。
實例237B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例237A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.88(s,1H),8.86(d,1H),8.69(s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.89(d,1H),6.77(dd,1H),6.19(bs,1H),5.78(m,2H),5.20(d,1H),5.13(d,1H),4.89(t,1H),4.47(d,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),2.95(dd,1H),2.72-2.60(m,3H),2.45-2.35(m,6H),2.17(s,3H),2.07-1.80(m,11H)。MS(ESI)m/z 973.3(M+H)+。
實例238
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-{[2-(4-甲基啉-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例238A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-{[2-(4-甲基啉-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中添加實例164I(58mg)、(2-(4-甲基啉-2-基)嘧啶-4-基)甲醇(50mg)、三苯基膦(80mg)和(E)-N 1,N 1,N 2,N 2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺，並將該混合物用氮氣脫氣10分鐘。添加新鮮脫氣的甲苯(0.5mL)和四氫呋喃(0.5mL)，將該小瓶加蓋並將該反應混合物在50℃攪拌5小時。將該混合物濃縮至Telos散裝吸附劑上，並且藉由層析法(在ISCO CombiFlash® Companion MPLC(5g Chromabond®矽膠柱，用0-30%二氯甲烷/甲醇洗脫)上)純化提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1000.4(M+H)+。
實例238B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-{[2-(4-甲基啉-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例238A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.79(dd,1H),8.74(s,1H),7.54(dd,1H),7.20(m,2H),7.14(m,2H),6.86(dd,1H),6.76(dd,1H),6.21(td,1H),5.79(d,1H),5.18(d,1H),5.11(d,1H),4.86(m,1H),4.61(ddd,1H),4.45(m,2H),3.92(m,1H),3.70-3.57(m,2H),2.95(m,2H),2.70-2.65(m,3H),2.45-2.25(m,8H),2.23(m, 4H),2.20(s,3H),2.11(m,1H),2.00(s,3H),1.95(s,3H)。MS(ESI)m/z 944.3(M+H)+。
實例239
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例239A
乙基2-(氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-甲酸酯
向氧雜環丁烷-3-甲脒乙酸(1.8g)在乙腈(35mL)中的溶液中添加乙基4-(二甲基胺基)-2-氧丁-3-烯酯(2.01g)。添加碳酸鉀(6g)並將該反應混合物在回流中攪拌6小時。將反應混合物真空濃縮。將水添加到殘餘物中，並將水性相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(25g Chromabond® SiOH柱，用0-10%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 209.4(M+H)+。
實例239B
(2-(氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
向實例239A(530mg)在甲醇(25mL)中的溶液中添加NaBH4(200mg)，並將該反應混合物在環境溫度攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮。向殘餘物中添加水(10mL)。將水相使用Chromabond® RP C 18柱(梯度在水中的5%-30%乙腈)純化。將所希望的級分合併、並在真空中濃縮。向該殘餘物中添加二氯甲烷。將殘餘物濾出並用二氯甲烷(10mL)洗滌兩次。將合併的有機相在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(15g Chromabond® SiOH柱，用0-10%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 167.4(M+H)+。
實例239C
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例164I(50mg)、實例239B(15mg)、三苯基膦(25mg)和偶氮二甲酸二三級丁酯(23mg)並用氮氣吹掃10分鐘。添加甲苯(1.0mL)並將該反應混合物在室溫攪拌24小時並在50℃攪拌4小時。將(2-(氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基)甲醇(15mg)、三苯基膦(25mg)和偶氮二甲酸二三級丁酯(23mg)溶於四氫呋喃(1mL)並添加至該反應混合物。繼續在50℃攪拌8小時。向該反應混合物中添加Telos散裝吸附劑並將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-CombiFlash®系統上(用在二氯甲烷中的0-10%甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 957.4(M+H)+。
實例239D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[2-(氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例239C(46mg)在二氯甲烷(217μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(222μL)。將該反應混合物在環境溫度下攪拌6小時並在真空中濃縮。通過HPLC(沃特斯X-Bridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.1% NH4OH+0.1% NH4OH)純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.81(d,1H),8.71(s,1H),7.54(m,1H),7.20(m,2H),7.13(m,2H),6.85(d,1H),6.73(d,1H),6.13(bs,1H),5.85(bs,1H),5.20(d,1H),5.15(d,1H), 4.95-4.85(m,5H),4.47(m,3H),3.56(m,1H),2.95(m,1H),2.75-2.25(m,10H),2.17(s,3H),1.98(s,3H),1.95(s,3H)。MS(ESI)m/z 901.1(M+H)+。
實例240
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例240A
甲基2-(2-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-甲酸酯
向2-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷2,2,2-三氟乙酸酯(222mg)在二(10mL)中的溶液中添加三乙基胺(705μL)並將該反應混合物在環境溫度攪拌10分鐘。添加甲基2-氯嘧啶-4-甲酸酯(300mg)，並將該反應混合物在80℃在Biotage® Initiator微波單元中攪拌2小時。向該反應混合物中添加水並將水相用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗地，經Horizon DryDisk® 乾燥、並在真空中濃縮。將粗產物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(APCI)m/z 238.2(M+H)+。
實例240B
(2-(2-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
在0℃，向實例240A(416mg)在甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(126mg)，並將該反應混合物在環境溫度攪拌3小時。將另外的NaBH4(31.5mg)添加至該反應混合物並在環境溫度繼續攪拌4小時。將反應混合物真空濃縮。向該殘餘物中添加水並將水相用二氯甲烷萃取三次。將合併的有機萃取物用鹽水洗地，經Horizon DryDisk®乾燥、並在真空中濃縮。將粗產物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(APCI)m/z 210.2(M+H)+。
實例240C
(2-(2-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
在氮氣氛下，將實例240B(70mg)溶於二氯甲烷(3mL)中，並冷卻至0℃。添加三乙基胺(140μL)和甲磺醯氯(31μL)，並將混合物在冷卻下攪拌90分鐘。將鹽水添加至該反應混合物並將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機萃取物經由Horizon DryDisk®乾燥、並在真空中濃縮。將粗產物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(APCI)m/z 288.1(M+H)+。
實例240D
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例164I(40mg)和實例240C(25.5mg)。添加N,N-二甲基甲醯胺(165μL)和碳酸銫(48.3mg)。將該反應混合物在環境溫度攪拌過夜。將反應混合物添加至冷的水性碳酸氫鈉溶液(5%)中。15分鐘後濾出沈澱並用冷水洗滌兩次。將沈澱在真空中在30℃乾燥過夜以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1000.4(M+H)+。
實例240E
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[2-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫 -18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例240D(43.3mg)在二氯甲烷(325μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(333μL)。將反應混合物在環境溫度攪拌4小時。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷(500μL)和在乙醇(2莫耳)中的氨溶液。添加Telos散裝吸附劑並將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-CombiFlash®系統(用在二氯甲烷中的0-50%甲醇洗脫)上)純化。將合併的級分通過HPLC(沃特斯X-Bridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.1% NH4OH+0.1% NH4OH)純化以提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.30(bs,1H),7.20(m,2H),7.14(m,2H),6.80(d,1H),6.76(m,2H),6.19(bs,1H),5.81(bs,1H),5.05-4.85(m,3H),4.43(m,3H),3.89(m,2H),3.69(m,1H),3.64(m,1H),3.58(m,1H),3.30(s,3H),2.93(m,1H),2.68(m,2H),2.60-2.25(m,10H),2.19(s,3H),2.00(s,3H),1.97(s,3H)。MS(ESI)m/z 944.2(M+H)+。
實例241
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[2-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例241A
乙基2-(2-(二氟甲基)苯基)嘧啶-4-甲酸酯
將2-(二氟甲基)苯甲脒(500mg)、乙基4-(二甲基胺基)-2-氧丁-3-烯酯(553mg)和K2CO3(1.62g)在乙腈(9.8mL)中的混合物加熱至回流8小時。添加水(20mL)和二氯甲烷(30mL)，將該混合物藉由Horizon DryDisk®過濾，並將有機層濃縮以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 279.1(M+H)+。
實例241B
(2-(2-(二氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
藉由用實例241A代替實例199A，如實例199B所述製備標題化合物。MS(APCI)m/z 237.2(M+H)+。
實例241C
(2-(2-(二氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
藉由用實例241B代替實例199B，如實例199C中所述製備標題化合物。MS(APCI)m/z 315.0(M+H)+。
實例241D
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[2-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例241C代替實例199C，如實例199D中所述製備標題化合物。MS(APCI)m/z 1029.4(M+H)+。
實例241E
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[2-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例241D代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.96(d,1H),8.75(s,1H),8.13(m, 1H),7.81(m,2H),7.70(m,2H),7.62(d,1H),7.21(m,2H),7.15(m,2H),6.91(d,1H),6.77(dd,1H),6.24(bs,1H),5.80(bs,1H),5.31-5.21(m,2H),4.87(bs,1H),4.45(m,2H),3.68(m,1H),2.99(dd,1H),2.68(m,2H),2.47-2.23(bm,8H),2.16(s,3H),2.00(s,3H),1.95(s,3H)。MS(APCI)m/z 971.3(M+H)+。
實例242
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例242A
(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
在氮氣氛下，將(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)甲醇(65mg)溶於二氯甲烷(3mL)，並將該混合物用冰水冷卻至0℃。添加三乙基胺(176μL)和甲磺醯氯(39μL)，並將混合物在冷卻下攪拌90分鐘。將鹽水添加至該反應混合物並將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機萃取物經由Horizon DryDisk®乾燥、並在真空中濃縮。將該粗產物不進行任何另外的純化用於下一步驟。MS(APCI)m/z 233.0(M+H)+。
實例242B
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例164I(50mg)和實例242A(25.8mg)。添加二甲基甲醯胺(206μL)和碳酸銫(60.4mg)。將該反應混合物在環境溫度攪拌過夜。將反應混合物添加至冷的水性碳酸氫鈉溶液(5%)中。5分鐘後濾出沈澱並用冷水洗滌兩次。將沈澱在真空中在30℃乾燥過夜以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 945.4(M+H)+。
實例242C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例242B(52.1mg)在二氯甲烷(174μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(424μL)。將反應混合物在環境溫度攪拌4小時。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷(500μL)並用碳酸氫鈉溶於(5%)洗滌。將有機相藉由Horizon DryDisk®乾燥並在真空中濃縮。通過HPLC(沃特斯X-Bridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.1% NH4OH+0.1% NH4OH)純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.79(d,1H),8.74(s,1H),7.53(d,1H),7.20(m,2H),7.14(m,2H),6.86(d,1H),6.76(d,1H),6.21(bs,1H),5.80(bs,1H),5.15(d,1H),5.10(d,1H),4.87(m,1H),4.57(s,2H),4.44(m,1H),3.62(m,1H),3.38(s,3H),2.96(m,1H),2.68(m,2H),2.60-2.30(m,8H),2.19(s,3H),2.01(s,3H),1.98(s,3H)。MS(ESI)m/z 889.20(M+H)+。
實例243
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(3,3-二氟環丁基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例243A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(3,3-二氟環丁基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
如下製備預催化劑溶液：向乾燥的微波小瓶中裝入NiCl2二甲氧基乙烷加合物(0.55mg)、4,4'-二-三級-丁基-2,2'-二吡啶(0.68mg)和二甲氧基乙烷(1mL)並將該溶液超音波處理5分鐘。在手套箱中，向乾燥的5mL微波小瓶(其在70℃在真空下乾燥24小時並儲存於手套箱中)中添加實例227L(50mg)、3-溴-1,1-二氟環丁烷(4.3mg)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)([4,4′-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2′-二吡啶-N1,N1′]雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]六氟磷酸銥(III)，2.83mg)、和Na2CO3(8mg)。添加乾燥的二甲氧基乙烷(1.0mL，用氮氣脫氣)和三(三甲基矽基)矽烷(8.06mg)，然後將預催化劑儲備溶液(0.4mL)注射到小瓶中，並將該反應混合物在25℃攪拌20小時下暴露於藍光(34W Blue LED KESSIL Light，EvoluChemTM PhotoRedOx Box)。添加水(30mL)，並將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g Chromabond®矽膠柱，用0-10%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，提供標題化合物。
實例243B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(3,3-二氟環丁基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用來自實例243A的粗材料代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),8.69(s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.46(m,1H),7.15(d,1H),7.04(td,1H),6.89(d,1H),6.76(dd,1H),6.25(m,1H),5.81(m,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.90(m,1H),4.55-4.46(m,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),3.08(m,1H),2.95-2.80(m,3H),2.75-2.65(m,3H),2.62(m,1H),2.45-2.35(m,3H),2.17(s,3H),2.01(s,3H),1.89(s,3H)。MS(ESI)m/z 947.4(M+H)+。
實例244
(7R,16R)-19,23-二氯-1-環戊基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例244A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-環戊基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用環戊基三氟硼酸鉀(15mg)代替環丁基三氟硼酸鉀，如實例227M中所述製備標題化合物，並將該反應混合物在25℃暴露於藍光20小時。MS(ESI)m/z 981.0(M+H)+。
實例244B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-環戊基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例244A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 13.05(bs,1H),8.86(d,1H),8.64(s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.88(d,1H),6.75(dd,1H),6.63(s,1H),6.23(s,1H),5.83(s,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.89(m,1H),4.55-4.45,(m,2H),3.76(s,3H),3.61(dd,1H),2.88(m,1H),2.71(m,2H),2.63 (m,3H),2.55-2.35(m,6H),2.16(s,3H),2.04(s,3H),1.91(s,3H),1.81(m,1H),1.71(m,2H),1.61-1.44(m,4H)。MS(ESI)m/z 925.4(M+H)+。
實例245
(7R,16R)-19,23-二氯-1-環丁基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例245A
三級-丁基(4R,9R)-13,15-二氯-26-環丁基-66-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-12,16-二甲基-9-((4-甲基哌-1-基)甲基)-3,7,10-三氧雜-2(5,4)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(1,4),6(1,3)-二苯并環癸芬-4-甲酸酯
藉由用環丁基三氟硼酸鉀(45mg)代替環己基三氟硼酸鉀，如實例227M中所述製備標題化合物，並將該反應混合物在25℃暴露於藍光20小時。MS(ESI)m/z 967.3(M+H)+。
實例245B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-環丁基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例245A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 13.03(s,1H),8.85(d,1H),8.66(s,1H),7.57-7.50(m,2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.89(d,1H),6.76(dd,1H),6.25(dd,1H),5.80(d,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.88(m,1H),4.54-4.45(m,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),3.17(m,1H),2.89(dd,1H),2.76-2.65(m,2H),2.37(m,8H),2.18(s,3H),2.15-2.0(m,4H),1.99(s,3H),1.89(s,3H),1.89-1.81(m,1H),1.74(m,1H)。MS(ESI)m/z 911.4(M+H)+。
實例247
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例247A
(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)甲磺酸甲酯
在氮氣氛下，將(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(82mg)溶於二氯甲烷(3mL)並用冰水冷卻至0℃。添加三乙基胺(190μL)和甲磺醯氯(43μL)，並將混合物在冷卻下攪拌3小時。將鹽水添加至該反應混合物並將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機萃取物經由Horizon DryDisk®乾燥、並在真空中濃縮。將粗產物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(APCI)m/z 259.1(M+H)+。
實例247B
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21- 伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例164I(50mg)和實例247A(28.7mg)。添加N,N-二甲基甲醯胺(206μL)和碳酸銫(60.4mg)。將該反應混合物在環境溫度攪拌過夜。將反應混合物添加至冷的水性碳酸氫鈉溶液(5%)中。5分鐘後濾出沈澱並用冷水洗滌兩次。將沈澱在真空中在30℃乾燥過夜以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 972.3(M+H)+。
實例247C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例247B(56.0mg)在二氯甲烷(443μL)中的溶液裡添加三氟乙酸(444μL)。將反應混合物在環境溫度攪拌22小時。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷(500μL)並用碳酸氫鈉溶於(5%)洗滌。將有機相藉由Horizon DryDisk®乾燥並在真空中濃縮。藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-CombiFlash®系統上(用在二氯甲烷中的0-20%甲醇洗脫))純化， 提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.74(s,1H),7.57(d,1H),7.20(m,2H),7.15(m,2H),6.97(d,1H),6.81(d,1H),6.45(d,1H),6.19(dd,1H),5.74(m,1H),5.20-5.05(m,4H),4.85(m,1H),4.47(m,2H),3.49(m,1H),2.95(m,1H),2.75-2.25(m,10H),2.17(s,3H),1.98(s,3H),1.95(s,3H)。MS(ESI)m/z 915.4(M+H)+。
實例248
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(2-甲氧基乙基)-3-側氧基哌-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例248A
4-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)哌-2-酮
將1-(2-甲氧基乙基)哌-2-酮鹽酸鹽(280mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(175mg)和N,N-二異丙基乙基胺(1mL)在乙腈(3mL)中的溶液加熱至80℃持續7小時。將該反應冷卻、用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+12g gold矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0.5%-7.5%甲醇洗 脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.38(d,1H),6.79(d,1H),5.44(t,1H),4.38(d,2H),4.23(s,2H),3.97-3.87(m,2H),3.55-3.41(m,6H),3.23(s,3H)。
實例248B
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(2-甲氧基乙基)-3-側氧基哌-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例164I(35mg)和實例248A(17mg)在甲苯(110μL)和四氫呋喃(110μL)中的溶液中添加三苯基膦(34mg)，接著添加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(22mg)，並將該反應在50℃攪拌3小時並在室溫攪拌過夜。將該反應用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+4g gold矽膠柱上，用在二氯甲烷中的1%-8%甲醇洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.74(s,1H),8.41(d,1H),7.26-7.13(m,4H),6.92-6.76(m,3H),6.03(dd,1H),5.67(d,1H),5.06(m,2H),4.81(m,1H),4.53-4.35(m,2H),4.25(s,2H),3.99-3.91(m,2H),3.64(dd,1H),3.56-3.43(m,6H),3.23(s,3H),2.93-2.74(m,2H),2.72-2.59(m,2H),2.47-2.20(m,6H),2.14(s,3H),2.09(s,3H),1.90(s,3H),1.07(s,9H)。
實例248C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[4-(2-甲氧基乙基)-3-側氧基哌-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例248B(38mg)在二氯甲烷(180μL)中的溶液添加三氟乙酸(180μL)、並將該反應攪拌5小時。將該反應在氮氣流下濃縮並吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson® PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-85%，經30分鐘，用含有10mM乙酸銨的乙腈水溶液))純化以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.71(s,1H),8.37(d,1H),7.25-7.09(m,4H),6.86-6.76(m,2H),6.71(dd,1H),6.22-6.14(m,1H),5.84(d,1H),5.04-4.82(m,3H),4.50-4.37(m,2H),4.24(s,2H),3.98-3.89(m,2H),3.61-3.40(m,7H),3.23(s,3H),2.97-2.88(m,1H),2.73-2.60(m,2H),2.49-2.30(m,6H),2.20(s,3H),1.98(s,3H),1.95(s,3H)。MS(ESI)m/z 999.0(M-H)-。
實例249
(7R,16R)-10-({2-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例249A
2-(1-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醯胺
將2-(哌啶-4-基)乙醯胺(210mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(175mg)和N,N-二異丙基乙基胺(850μL)在乙腈(3mL)中的溶液加熱至80℃過夜。將該反應冷卻、用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+12g gold矽膠柱上，用在二氯甲烷中的1.5%-8%甲醇洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.29(d,1H),7.25(br s,1H),6.74(br s,1H),6.66(d,1H),5.43-5.31(m,1H),4.69-4.54(m,2H),4.33(d,2H),2.89-2.74(m,2H),2.07-1.84(m,3H),1.75-1.61(m,2H),1.14-0.96(m,2H)。
實例249B
三級-丁基(7R,16R)-10-({2-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將實例164I(35mg)、實例249A(16mg)、三苯基膦(34mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(22mg)在甲苯(110μL)和四氫呋喃(110μL)中的溶液在50℃加熱3小時。將該反應冷卻、用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+4g gold矽膠柱上，用在二氯甲烷中的3%-10%甲醇洗脫)純化，以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.74(s,1H),8.33(d,1H),7.29-7.13(m,5H),6.87(d,1H),6.82(dd,1H),6.74(br s,1H),6.68(d,1H),6.03(dd,1H),5.66(d,1H),4.99-4.81(m,2H),4.79-4.70(m,1H),4.68-4.58(m,2H),4.51-4.36(m,2H),3.64(dd,1H),2.92-2.80(m,3H),2.72-2.59(m,2H),2.47-2.20(m,6H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),2.02-1.87(m,6H),1.74-1.65(m,2H),1.07(s,9 H)。
實例249C
(7R,16R)-10-({2-[4-(2-胺基-2-側氧基乙基)哌啶-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例249B(36mg)在二氯甲烷(170μL)中的溶液添加三氟乙酸(170μL)、並將該反應攪拌6小時。將該反應在氮氣流下濃縮，並使殘餘物吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson® PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-85%，經30分鐘，用含有10mM乙酸銨的乙腈水溶液))純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.72(s,1H),8.29(d,1H),7.29-7.09(m,5H),6.80(d,1H),6.77-6.69(m,2H),6.67(d,1H),6.20(dd,1H),5.82(d,1H),5.00-4.81(m,3H),4.68-4.56(m,2H),4.50-4.38(m,2H),3.57(dd,1H),2.98-2.78(m,3H),2.75-2.59(m,2H),2.48-2.29(m,6H),2.20(s,3H),2.02-1.91(m,9H),1.74-1.63(m,2H),1.14-0.98(m,2H)。MS(ESI)m/z 987.3(M+H)+。
實例250
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌啶-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例250A
2-(1-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基乙醯胺
將N,N-二甲基-2-(哌啶-4-基)乙醯胺鹽酸鹽(300mg)、(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(175mg)和N,N-二異丙基乙基胺(1mL)在乙腈(3mL)中的溶液加熱至80℃持續5小時。將該反應用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+12g gold矽膠柱上，用在二氯甲烷中的50-100%乙酸乙酯洗脫)，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.29(d,1H),6.65(d,1H),5.36(t,1H),4.71-4.54(m,2H),4.33(d,2H),2.94(s,3H),2.89-2.75(m,5H),2.22(d,2H),2.05-1.88(m,1H),1.77-1.63(m,2H),1.18-0.97(m,2H)。
實例250B
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌啶-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將實例164I(35mg)、實例250A(18mg)、三苯基膦(34mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(22mg)在甲苯(110μL)和四氫呋喃(110μL)中的溶液在50℃加熱3小時。將該反應冷卻、用乙酸乙酯稀釋、經矽藻土過濾並將濾液濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne Isco CombiFlash® Rf+4g gold矽膠柱上，用在二氯甲烷中的0.5%-10%甲醇洗脫)純化，以提供標題化合物。 1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.74(s,1H),8.32(d,1H),7.27-7.13(m,4H),6.87(d,1H),6.82(dd,1H),6.67(d,1H),6.03(dd,1H),5.66(d,1H),5.00-4.81(m,2H),4.80-4.70(m,1H),4.69-4.59(m,2H),4.53-4.34(m,2H),3.63(dd,1H),2.95(s,3H),2.91-2.77(m,6H),2.72-2.59(m,2H),2.47-2.19(m,10H),2.14(s,3H),2.09(s,3H),2.05-1.93(m,1H),1.90(s,3H),1.78-1.67(m,2H),1.15-1.01(m,11H)。
實例250C
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{4-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]哌啶-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例250B(39mg)在二氯甲烷(180μL)中的溶液添加三氟乙酸(180μL)、並將該反應攪拌6小時。將該反應在氮氣流下濃縮，並使殘餘物吸收進水和乙腈中。將混合物藉由RP-HPLC(在Gilson® PLC 2020上，使用LunaTM柱(250 x 50mm，10mm)(5%-85%，經30分鐘，用含有10mM乙酸銨的乙腈水溶液))純化以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.72(s,1H),8.28(d,1H),7.24-7.09(m,4H),6.80(d,1H),6.71(dd,1H),6.66(d,1H),6.24-6.15(m,1H),5.82(d,1H),5.00-4.80(m,3H),4.70-4.55(m,2H),4.50-4.38(m,2H),3.56(dd,1H),2.94(s,3H),2.92-2.76(m,5 H),2.74-2.58(m,2H),2.48-2.32(m, 6H),2.27-2.17(m,5H),1.98(s,3H),1.96(s,3H),1.78-1.65(m,2H),1.16-0.98(m,2H)。MS(ESI)m/z 1011.0(M-H)-。
實例251
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例251A
(2-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
伴隨攪拌，將(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(200mg)、3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(260mg)、和二(4mL)合併，並添加三乙基胺(0.78mL)。將該反應混合物在80℃在Biotage®微波反應器中攪拌2小時。將該混合物濃縮，並將殘餘物溶於二氯甲烷並用水(用碳酸氫鈉溶液鹼化)洗滌。將有機層用鹽水洗滌。將合併的水層再用二氯甲烷萃取兩次。將合併的二氯甲 烷萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠柱(12g，二氯甲烷中的0-10%甲醇)上純化。將所希望的級分合併，並將溶劑在減壓下除去，以提供標題化合物。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ ppm 8.22(d,1H),6.42(d,1H),4.56(d,2H),4.01(d,2H),3.77(m,3H),3.42(s,2H),3.40(s,3H),1.36(s,3H)。MS(APCI)m/z 224.3(M+H)+。
實例251B
(2-(3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
在氮氣下將實例251A(80mg)溶於二氯甲烷並將該混合物冷卻至0℃。添加三乙基胺(0.15mL)和甲磺醯氯(0.03mL)，並將混合物在冷卻下攪拌30分鐘。在冷卻下繼續攪拌另外2小時。將鹽水添加至該反應混合物。將水層用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮以提供粗標題化合物。MS(APCI)m/z 302.2(M+H)+。
實例251C
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲 基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將實例164I(40mg)、實例251B(26.8mg)、和碳酸銫(50mg)與無水N,N-二甲基甲醯胺合併，並將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將水和水性飽和碳酸氫鈉溶液(2.5mL)的1：1混合物添加至該反應混合物。將混合物在室溫劇烈攪拌20分鐘。將懸浮液過濾。將所得有機層用水(1mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，然後過濾並濃縮。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.75(s,1H),8.32(d,1H),7.37-7.08(m,4H),6.92-6.80(m,2H),6.75(d,1H),6.03(dd,1H),5.67(d,1H),4.96(d,1H),4.87(d,1H),4.75(q,1H),4.56-4.33(m,2H),3.86(dd,2H),3.72-3.54(m,3H),3.36-3.18(m,5H),2.95-2.80(m,1H),2.75-2.59(m,2H),2.43-2.23(m,8H),2.15(s,3H),2.09(s,3H),1.90(s,3H),1.27(s,3H),1.07(s,9H)。MS(APCI)m/z 1016.4(M+H)+。
實例251D
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16- 四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例251C代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.72(s,1H),8.29(d,1H),7.25-7.18(m,2H),7.18-7.10(m,2H),6.84-6.69(m,3H),6.17(b,1H),5.79(b,1H),5.01-4.83(m,3H),4.49-4.38(m,2H),3.85(dd,2H),3.63(dd,2H),3.54(d,1H),3.36-3.30(m,5H),2.93(dd,1H),2.68(qd,2H),2.42-2.24(m,8H),2.18(s,3H),1.98(s,3H),1.96(s,3H),1.26(s,3H)。MS(ESI)m/z 958.2(M+H)+。
實例252
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二氟環己基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例252A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二氟環己基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21- 伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用4-溴-1,1-二氟環己烷(25mg)代替3-溴-1,1-二氟環丁烷，並在25℃將反應混合物暴露於藍光20小時，如實例243A中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1031.3(M+H)+。
實例252B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二氟環己基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例252A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.85(d,1H),8.65(s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.88(m,1H),6.76(m,1H),6.68(bs,1H),6.22(bs,1H),5.85(bs,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.93-4.88(m,1H),4.55-4.48(m,2H),3.76(s,3H),3.61(m,1H),2.87(m,1H),2.70(m,2H),2.62(m,2H),2.50-2.36(m,6H),2.17(s,3H),2.05(s,3H),1.98(m,2H),1.91(s,3H),1.89-1.75(m,4H),1.63(m,2H)。MS(ESI)m/z 975.3(M+H)+。
實例253
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(3,3-二甲基環丁基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例253A
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(3,3-二甲基環丁基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用3-溴-1,1-二甲基環丁烷(30mg)代替3-溴-1,1-二氟環丁烷，並在25℃將反應混合物暴露於藍光20小時，如實例243A中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 995.4(M+H)+。
實例253B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(3,3-二甲基環丁基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例253A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.85(d,1H),8.65(s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.88(d,1H),6.76(dd,1H),6.23(sb,1H),5.81(sb,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.88(m,1H),4.54-4.45(m,2H),3.76(s,3H),3.62(m,1H),3.17(m,1H),2.89(dd,1H),2.76-2.66(m,2H),2.50-2.30(m,8H),2.17(s,3H),2.00(s,3H),1.94(m,1H),1.90-1.82(m,5H),1.79(m,1H),1.06(s,3H),1.04(s,3H)。MS(ESI)m/z 939.3(M+H)+。
實例254
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例254A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在小瓶(配備有攪拌棒)中，將實例227L(40mg)、4,4,5,5-四甲基-2-(1-丙炔-1-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(10.03mg)、CsCO3(26.3mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.85mg)和2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基二苯基(1.82mg)用氬氣吹掃。添加新鮮脫氣的二(2mL)和水(0.5mL)，並將混合物在手套箱中加熱至70℃過夜。冷卻至室溫後，添加水，並將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的萃取物用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(使用Grace Reveleris®系統(12g柱，用0-10%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化提供標題化合物。MS(ESI)m/z 914.5(M+H)+。
實例254B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(丙-1-炔-1-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例254A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),8.75(m,1H),7.53(m, 2H),7.46(td,1H),7.15(d,1H),7.05(t,1H),6.89(m,1H),6.77(m,1H),6.25(m,1H),5.80(m,1H),5.23-5.10(m,2H),4.89(m,1H),4.51-4.46(m,2H),3.76(s,3H),3.63(m,1H),2.93(m,1H),2.71(m,2H),2.49-2.30(bm,8H)2.19(m,3H),2.08(d,3H),1.96(d,6H)。MS(APCI)m/z 895.4(M+H)+。
實例255
(7R,16R)-1-溴-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將三氟乙酸(0.019mL)添加至227L(5mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。攪拌過夜後，添加更多三氟乙酸(0.04mL)並繼續攪拌24小時。在真空中除去溶劑並通過HPLC(沃特斯XBridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+0.2% NH4OH水溶液+0.2% NH4OH)純化提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),8.74(s,1H),7.53(m,2H),7.46(m,1H),7.15(d,1H),7.05(td,1H),6.89(d,1H),6.75(dd,1H),6.25(bs,1H),5.82(bs,1H),5.24-5.09(m,2H),4.89(m,1H),4.56-4.44(m,2H),3.76(s,3H),3.66-3.57(m,1H),2.92(m,1H),2.72(d,2H),2.49-2.30(m,8H),2.18(s,3H),2.05(s,3H),1.92(s,3H)。MS(APCI)m/z 935.2(M+H)+。
實例256
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例256A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例227L代替實例225M並用2,2-二甲基乙烯基硼酸頻哪醇酯代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，如實例225N中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 967.4(M+H)+。
實例256B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例256A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),8.67(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.89(d,1H),6.77(dd,1H),6.25(m,1H),5.82(m,1H),5.63(m,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.90-4.84(m,1H),4.54-4.45(m,2H),3.76(s,3H),3.64(dd,1H),2.90(dd,1H),2.70(m,2H),2.64(m,1H),2.47-2.35(m,1H),2.18(s,3H),2.03(s,3H),2.0(s,3H),1.98(m,6H),1.91(s,3H),1.78(s,3H)。MS(ESI)m/z 911.3(M+H)+。
實例257
(7R,16R)-19,23-二氯-1-環丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例257A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-環丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用環丙基溴化物(45mg)代替3-溴-1,1-二氟環丁烷，並在25℃將反應混合物暴露於藍光20小時，如實例243A中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 953.4(M+H)+。
實例257B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-環丙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例257A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.85(d,1H),8.62(s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.89(bd,1H),6.76(dd,1H),6.21(m,1H),5.85(bs,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.89(m,1H),4.50(m,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),2.90(m,1H),2.71(d,2H),2.55-2.35(m,8H),2.16(s,3H),2.10(s, 3H),1.96(s,3H),1.53(m,1H),1.03-0.90(m,2H),0.76-0.65(m,2H)。MS(ESI)m/z 897.3(M+H)+。
實例258
(7R,16R)-19,23-二氯-1-乙烯基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例258A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-乙烯基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例227L代替實例225M並用乙烯基硼酸頻哪醇酯代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，如實例225N中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 939.4(M+H)+。
實例258B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-乙烯基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例258A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 13.01(bs,1H),8.86(d,1H),8.71(s,1H),7.53(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.90(d,1H),6.77(dd,1H),6.26(m,1H),6.13(dd,1H),5.81(m,1H),5.74(d,1H),5.39(d,1H),5.20(d,1H),5.13(d,1H),4.88(m,1H),4.51(m,2H),3.76(s,3H),3.63(dd,1H),2.92(dd,1H),2.72(d,2H),2.55-2.35(m,8H),2.18(s,3H),2.02(s,3H),1.92(s,3H)。MS(ESI)m/z 883.4(M+H)+。
實例259
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(丙-1-烯-2-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例259A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(丙-1-烯-2-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例227L代替實例225M並用丙-1-烯-2-基硼酸代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，如實例225N中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 953.4(M+H)+。
實例259B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(丙-1-烯-2-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例259A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),8.70(s,1H),7.53(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.89(d,1H),6.77(dd,1H),6.24(dd,1H),5.80(d,1H),5.19(m,1H),5.13(m,1H),5.13(d,1H),4.98(s,1H),4.92-4.85(m, 1H),4.49(m,2H),3.76(s,3H),3.64(dd,1H),2.93(dd,1H),2.75-2.65(m,2H),2.55-2.35(m,8H),2.19(s,3H),2.04(d,3H),1.98(s,3H),1.64-1.60(m,3H)。MS(ESI)m/z 897.4(M+H)+。
實例260
(7R,16R)-19,23-二氯-1-乙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例260A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-乙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用乙基三氟硼酸鉀(25mg)代替環丁基三氟硼酸鉀，並將該反應混合物在25℃暴露於藍光20小時，如實例227M中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 941.3(M+H)+。
實例260B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-乙基-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例260A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 13.02(bs,1H),8.85(d,1H),8.65(s,1H),7.53(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.88(d,1H),6.75(dd,1H),6.24(m,1H),5.84(d,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.88(m,1H),4.55-4.44(m,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),2.89(dd,1H),2.71(m,2H),2.65-2.35(m,10H),2.17(s,3H),2.04(s,3H),1.91(s,3H),1.08(t,3H)。MS(ESI)m/z 885.4(M+H)+。
實例261
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例261A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例227L代替實例225M並用2-(環己-1-烯-1-基)-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，如實例225N中所述製備標題化合物，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 995.4(M+H)+。
實例261B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例261A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),8.66(s,1H),7.58-7.51(m,2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.05(m,1H),6.89(d,1H),6.77(dd,1H),6.18 (bs,1H),5.86-5.78(m,2H),5.24-5.09(m,2H),4.88(m,1H),4.47(m,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),2.93(dd,1H),2.78-2.64(m,2H),2.48-2.26(m,8H),2.17(s,3H),2.05(m,5H),1.98(s,3H),1.79-1.61(m,2H),1.50-1.34(m,4H)。MS(ESI)m/z 937.1(M+H)+。
實例262
(7R,16R)-1-(丁-3-烯-1-基)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例262A
三級-丁基(7R,16R)-1-(丁-3-烯-1-基)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用環丙基甲基三氟硼酸鉀(20mg)代替環丁基三氟硼酸鉀，並將該反應混合物在25℃暴露於藍光3小時，如實例227M中所述製備標題化合 物。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g Chromabond®矽膠柱，用0-10%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 967.4(M+H)+。
實例262B
(7R,16R)-1-(丁-3-烯-1-基)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例262A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.98(bs,1H),8.86(d,1H),8.65(s,1H),7.53(m,2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.89(d,1H),6.76(dd,1H),6.24(m,1H),5.82(m,1H),5.66(m,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.97(m,1H),4.93(dd,1H),4.89(m,1H),4.50(m,2H),3.76(s,3H),3.61(dd,1H),2.90(dd,1H),2.75-2.67(m,2H),2.55-2.35(m,10H),2.24(m,2H),2.17(s,3H),2.03(s,3H),1.91(s,3H)。MS(ESI)m/z 885.4(M+H)+。
實例263
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(嘧啶-5-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例263A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(嘧啶-5-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例227L代替實例225M並用嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，如實例225N中所述製備標題化合物，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 992.4(M+H)+。
實例263B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(嘧啶-5-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例263A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.11(s,1H),8.87(d,1H),8.80(s,1H),8.50(s,2H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.89(d,1H),6.76(dd,1H),6.27(m,1H),5.81(bd,1H),5.23-5.11(m,2H),4.91(m,1H),4.48-4.42(m,2H),3.76(s,3H),3.63(dd,1H),2.99(dd,1H),2.69(m,2H),2.49-2.30(bm,8H),2.18(s,3H),1.97(d,6H)。MS(APCI)m/z 935.3(M+H)+。
實例264
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-1-(5-甲基呋喃-2-基)-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例264A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-1-(5-甲基呋喃-2-基)-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四 氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例227L代替實例225M並用5-甲基呋喃-2-硼酸代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，如實例225N中所述製備標題化合物。MS(APCI)m/z 994.4(M+H)+。
實例264B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(嘧啶-5-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例264A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),8.69(s,1H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.90(d,1H),6.77(dd,1H),6.28(m,1H),6.12(dt,1H),5.85(d,1H),5.23-5.12(m,2H),5.05(d,1H),4.91(bm,1H),4.56-4.46(m,2H),3.76(s,3H),3.63(dd,1H),2.93(dd,1H),2.78-2.67(m,2H),2.48-2.31(bm,8H),2.28(bd,3H),2.18(s,3H),2.02(s,3H),1.91(s,3H)。MS(APCI)m/z 937.4(M+H)+。
實例265
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(嗒-4-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例265A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(嗒-4-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例227L代替實例225M並用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嗒代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，如實例225N中所述製備標題化合物。MS(APCI)m/z 992.4(M+H)+。
實例265B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(嗒-4-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸羧酸
藉由用實例265A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 9.21(dd,1H),8.86(d,1H),8.81(s,1H),8.74(dd,1H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.38(dd,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.89(d,1H),6.76(dd,1H),6.24(m,1H),5.84(d,1H),5.21-5.13(m,2H),4.94(bd,1H),4.50-4.42(m,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),2.99(dd,1H),2.70(m,2H),2.49-2.30(bm,8H),2.18(s,3H),1.96(d,6H)。MS(APCI)m/z 935.4(M+H)+。
實例266
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-氟-3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四 氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例266A
(2-(3-氟-3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
藉由用3-氟-3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷三氟乙酸(387mg)代替3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽，如實例251A中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ ppm 8.27(d,1H),6.53(d,1H),4.59(d,2H),4.27(m,4H),3.73(d,2H),3.47(s,3H)。MS(ESI)m/z 228.2(M+H)+。
實例266B
(2-(3-氟-3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
藉由用實例266A代替實例251A，如實例251B中所述製備標題化合物，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 306.1(M+H)+。
實例266C
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-氟-3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例266B代替實例251B，如實例251C中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.75(s,1H),8.40(d,1H),7.24-7.17(m,4H),6.89-6.81(m,3H),6.03(dd,1H),5.68(d,1H),4.99(d,1H),4.91(d,1H),4.77-4.73(m,1H),4.51-4.34(m,2H),4.22-4.16(m,1H),4.13-4.05(m,1H),3.73(d,2H),3.66-3.60(m,1H),3.35(s,3H),2.89-2.85(m,1H),2.70-2.65(m,1H),2.52-2.29(m,8H),2.15(s,3H),2.09(s,3H),1.90(s,3H),1.27(s,3H),1.07(s,9H)。MS(APCI)m/z 1018.3(M+H)+。
實例266D
(7R,16R)-19,23-二氯-10-({2-[3-氟-3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例266C代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.71(s,1H),8.36(d,1H),7.21-7.18 (m,2H),7.14-7.11(m,1H),6.87(d,2H),6.79(d,1H),6.71(d,1H),6.15(b,1H),5.84(b,1H),4.99(d,1H),4.93-4.90(m,2H),4.46-4.39(m,2H),4.18(ddd,2H),4.09(dd,2H),3.75(d,2H),3.54-3.16(m,4H),2.95-2.90(m,1H),2.72-2.30(m,10H),2.18(s,3H),1.99(s,3H),1.95(s,3H)。MS(APCI)m/z 962.4(M+H)+。
實例267
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(丙-2-烯-1-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例267A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(丙-2-烯-1-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例227L代替實例225M並用烯丙基三氟硼酸鉀代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，如實例225N中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 953.3(M+H)+。
實例267B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(丙-2-烯-1-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例267A(63mg)代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.98(s,1H),8.86(d,1H),8.66(s,1H),7.53(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.89(d,1H),6.75(dd,1H),6.25(m,1H),5.83(m,1H),5.80(m,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),5.07(m,1H),5.02(m,1H),4.88(m,1H),4.50(m,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),3.15(m,2H),2.89(dd,1H),2.72(m,2H),2.55-2.35(m,8H),2.17(s,3H),2.03(s,3H),1.90(s,3H)。MS(ESI)m/z 897.3(M+H)+。
實例268
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氟硫代苯-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例268A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氟硫代苯-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例227L代替實例225M並用2-(5-氟-2-噻吩基)-,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，如實例225N中所述製備標題化合物。
實例268B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氟硫代苯-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例268B代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),8.68(s,1H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.15(m,2H),7.05(td,1H),6.87(m,1H),6.75(m,2H),6.20(bs,1H),5.90(bs,1H),5.22-5.11(m,2H),4.94(bm,1H),4.55-4.48(m,2H),3.76(s,3H),3.62-3.56(bm,1H),2.91(d,1H),2.77-2.69(m,2H),2.48-2.26(bm,8H),2.17(s,3H),2.05(s,3H),1.90(s,3H)。MS(ESI)m/z 957.0(M+H)+。
實例269
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-{[2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例269A
N-羥基-3-甲基氧雜環丁烷-3-甲脒
將3-甲基-3-氧雜環丁烷甲腈(1.0g)溶於乙醇(25mL)，添加水性羥胺(0.94mL，50%)，並將該反應混合物在回流下攪拌2小時。將該反應 混合物冷卻至室溫並濃縮以提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 9.04(s,1H),5.40(bs,2H),4.73(d,2H),4.20(d,2H),1.48(s,3H)。MS(ESI)m/z 131.4(M+H)+。
實例269B
N-乙醯氧基-3-甲基氧雜環丁烷-3-甲脒
將實例269A(1.32g)溶於乙酸(10mL)並添加乙酸酐(4.77mL)。將反應混合物在室溫攪拌2小時。濃縮該反應混合物以提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 6.40(bs,2H),4.76(d,2H),4.25(d,2H),2.06(s,3H),1.48(s,3H)。MS(ESI)m/z 173.4(M+H)+。
實例269C
3-甲基氧雜環丁烷-3-甲脒乙酸鹽
在20mL微型釜式(tinyclave)反應器中，將實例269B(1.89g)溶於甲醇(15mL)。在氮氣氛下添加鈀碳(100mg，10%)。將該反應器用氫氣沖洗四次並設置在5巴的壓力下，並攪拌30分鐘。將該反應混合物加熱至50℃。將該反應混合物經矽藻土過濾並用甲醇洗滌。將濾液濃縮，以提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 4.74(d,2H),4.30(d,2H),1.68(s,3H),1.60(s,3H)。MS(ESI)m/z 115.4(M+H)+。
實例269D
乙基2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-甲酸酯
將實例269C(100mg)與乙腈(3mL)合併，並添加乙基4-(二甲基胺基)-2-氧丁-3-烯酯(108mg)和碳酸鉀(317mg)。將反應混合物在100℃在Biotage®微波反應器中攪拌3小時。將該反應混合物濃縮至乾燥，並將殘餘物溶於水並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 9.10(d,2H),7.89(d,2H),5.00(d,2H),4.55(d,2H),4.40(q,2H),1.72(s,3H),1.34(t,3H)。MS(ESI)m/z 223.4(M+H)+。
實例269E
(2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基)甲醇
將實例296D(95mg)溶於甲醇(5mL)，添加硼氫化鈉(32mg)，並將該反應混合物在室溫攪拌1小時。添加水(77μL)並將該反應混合物濃縮。將殘餘物在矽膠柱(4g，二氯甲烷中的0-10%甲醇)上純化。將純的級分合併，並在減壓下濃縮以提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 8.78(d,1H),7.44(dt,1H),5.63(t,1H),4.97(d,2H),4.55(d,2H),4.49(d,2H),1.66(s,3H)。MS(ESI)m/z 181.4(M+H)+。
實例269F
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-{[2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將實例164I(50mg)、實例269E(45mg)、三苯基膦(53mg)、和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(45mg)在氬氣氛下合併。添加四氫呋喃(1mL)和甲苯(1mL)。將該反應混合物在室溫攪拌5分鐘，加熱至50℃，並攪拌另外的5小時。添加另外的三苯基膦(53mg)和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(30mg)並將該反應混合物在50℃攪拌1小時並隨後過夜，同時使其冷卻至環境溫度。將該反應混合物濃縮。將殘餘物在矽膠柱(12g，二氯甲烷中的5-15%甲醇)上純化。將所希望的級分合併，並將溶劑在減壓下除去。將殘餘物溶於二氯甲烷並用飽和水性碳酸氫鈉洗滌。將水層用二氯甲烷萃取一次。將合併的有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 8.85(d,1H),8.75(s,1H),7.51(d,1H),7.24-7.17(m,4H),6.93(d,1H),6.84(dd,1H),6.04(dd,1H),5.68(d,1H),5.19(d,1H),5.10(d,1H),4.99(dd,2H),4.78-4.75(m,1H),4.52(dd,2H),4.49-4.39(m,2H),3.66(dd,1H),2.88(d,1H), 2.70-2.62(m,2H),2.54-2.43(m,8H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),1.90(s,3H),1.69(s,3H),1.06(s,9H)。MS(ESI)m/z 972.3(M+H)+。
實例269G
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-{[2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例269F代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 8.81(d,1H),8.73(s,1H),7.50(d,1H),7.24-7.17(m,2H),7.17-7.10(m,2H),6.87(d,1H),6.75(dd,1H),6.21(m,1H),5.80(bs,1H),5.19(d,1H),5.11(d,1H),4.99(d,2H),4.78-4.75(m,1H),4.51(dd,2H),4.48-4.39(m,2H),3.60(dd,1H),3.01-2.92(m,1H),2.74-2.64(m,2H),2.54-2.43(m,8H),2.18(s,3H),1.98(s,3H),1.96(s,3H),1.69(s,3H)。MS(ESI)m/z 915.2(M+H)+。
實例270
19,23-二氯-10-[(2-{3-[(二甲基胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例270A
甲基2-(3-((二甲基胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-甲酸酯
向微波小瓶(用氬氣沖洗並配備有攪拌棒)中裝入甲基2-氯嘧啶-4-甲酸酯(500mg)、二(10mL)、三乙基胺(1.16mL)和1-(氮雜環丁烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺(413mg)。將該混合物再次用氬氣沖洗並在80℃在Biotage®微波中攪拌6小時。將水添加至該反應混合物，並將該混合物用乙酸乙酯萃取兩次，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(16g Chromabond®矽膠柱，用0-12%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 151.2(M+H)+。
實例270B
(2-(3-((二甲基胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
向實例270A(219mg)在冷卻至0℃的乾燥甲醇(5mL)中的溶液中添加硼氫化鈉(60mg)。將混合物在0℃攪拌10分鐘並且在環境溫度下攪拌3小時。添加另外的硼氫化鈉(30mg)並將該反應混合物攪拌三天。將該混合物濃縮，並添加鹽水。將該混合物用二氯甲烷萃取五次。將合併的有機萃取物再次用鹽水洗滌，經Horizon DryDisk®膜過濾，並在真空中濃縮以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 223.2(M+H)+。
實例270C
三級-丁基19,23-二氯-10-[(2-{3-[(二甲基胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例164I(70mg)、實例270B(50mg)、三苯基膦(80mg)和(E)-N 1,N 1,N 2,N 2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺，並用氮氣脫氣10分鐘。添加新鮮脫氣的甲苯(1.5mL)和四氫呋喃(1.5mL)， 將該小瓶加蓋並將該反應混合物在環境溫度攪拌3天。將該混合物濃縮至Telos散裝吸附劑上，並且藉由層析法(在ISCO CombiFlash® Companion MPLC(5g Chromabond®矽膠柱，用0-30%二氯甲烷/甲醇洗脫)上)純化提供標題化合物。MS(ESI)m/z 1013.4(M+H)+。
實例270D
19,23-二氯-10-[(2-{3-[(二甲基胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向10mL微波小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例270C(16mg)、四氫呋喃(0.3mL)和甲酸(0.6mL)。將該混合物在Biotage®微波中在90℃攪拌3小時。在真空中濃縮並通過HPLC(YMC Meteoric Core C18 50 x 150mm 2.7μm柱，梯度5%-100%甲醇+在水中的0.1%甲酸+0.1%甲酸)純化提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.65(s,1H),8.30(d,2H),7.23-7.09(m,2H),6.89(sb,1H),6.82-6.73(m,3H),6.65(m,2H),6.59(s,1H),6.07(bs,1H),5.91-5.87(m,2H),5.02-4.86(m,4H),,4.47-4.25(m,2H),4.12-4.06(m,3H),3.75-3.60(m,3H),2.92(m,1H),2.84(m,1H),2.73-2.60(m,2H),2.65-2.35(m,overlap with DMSO),2.26(broad,2H),2.20-2.13(m,11H),2.07-1.66(m,6H)。MS(ESI)m/z 957.4(M+H)+。
實例272
(7R,16R)-1-[3,3-雙(羥基甲基)環丁基]-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例272A
三級-丁基(7R,16R)-1-[3,3-雙(羥基甲基)環丁基]-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用6-溴-2-氧雜-螺[3.3]庚烷(15mg)代替3-溴-1,1-二氟環丁烷，並在25℃將反應混合物暴露於藍光20小時，如實例243A中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1009.4(M+H)+。
實例272B
(7R,16R)-1-[3,3-雙(羥基甲基)環丁基]-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例272A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.85(d,1H),8.58(s,1H),7.58(bs,1H),7.54(dd,1H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.82(s,1H),6.68(bs,1H),6.18(bs,1H),5.86(bs,1H),5.18(d,1H),5.11(d,1H),4.97(bs,1H),4.61(t,1H),4.58-4.52(m,1H),4.49(d,1H),4.65-4.45(m,4H),3.76(s,3H),3.73(s,1H),3.55(m,1H),3.23(m,2H),3.03(m,1H),2.85(m,1H),2.55-2.5(m,6H),2.16(s,3H),2.05-1.76(m,10H),1.63-1.50(m,1H),1.37-1.29(m,1H),0.94(t,1H)。MS(ESI)m/z 971.3(M+H)+。
實例273
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例273A
(2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基)甲醇
將2-(氯嘧啶-4-基)甲醇(220mg)、2-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(188mg)和三乙基胺(616mg)在二(4mL)中的混合物加熱7小時。添加過量水，並將混合物用二氯甲烷萃取兩次。將合併的萃取物用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 196.2(M+H)+。
實例273B
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例273A代替(2-(4-甲基啉-2-基)嘧啶-4-基)甲醇，如針對實例238A所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 986.4(M+H)+。
實例273C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例273B代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.31(d,1H),7.20(m,2H),7.14(m,2H),6.79(m,2H),6.73(dd,1H),6.18(bs,1H),5.80(bs,1H),4.98-4.87(m,3H),4.44(m,2H),4.30(m,1H),4.21(dd,2H),3.84(ddd,2H),3.56(bd,1H),3.24(s,3H),2.93(bd,1H),2.68(m,2H),2.47-2.25(m,8H),2.18(s,3H),1.97(d,6H)。MS(ESI)m/z 930.1(M+H)+。
實例274
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例274A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例227L代替實例225M並用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，如實例225N中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 994.4(M+H)+。
實例274B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例274A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),8.66(s,1H),7.71(s,1H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.90(d,1H),6.77(d,1H),6.50(s,1H),6.23(bs,1H),5.85(bs,1H),5.22-5.12(m,2H),4.90(bm,1H),4.57-4.45(m,2H),3.77(d,6H),3.64(m,1H),2.92(d,1H),2.92(m,2H),2.49-2.25(m,8H),2.17(s,3H),2.00(s,3H),1.93(s,3H)。MS(ESI)m/z 937.0(M+H)+。
實例275
(7R,16R)-19,23-二氯-1-[1-(4-氟苯基)乙烯基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例275A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-[1-(4-氟苯基)乙烯基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例227L代替實例225M並用1-(4-氟苯基)乙烯基硼酸頻哪醇酯代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，如實例225N中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1035.4(M+H)+。
實例275B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-[1-(4-氟苯基)乙烯基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例275B代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.84(d,1H),8.72(s,1H),7.52(m, 2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),7.00-6.93(m,4H),6.84(d,1H),6.68(dd,1H),6.18(bs,1H),5.71(bs,1H),5.52(s,1H),5.44(s,1H),5.18-5.08(m,2H),4.80(m,1H),4.38(m,2H),3.76(s,3H),3.54(bd,1H),2.92(bd,1H),2.65(m,2H),2.47-2.26(bm,8H),2.16(s,3H),1.98(s,3H),1.77(s,3H)。MS(APCI)m/z 977.3(M+H)+。
實例276
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(1,3-噻唑-2-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例276A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(1,3-噻唑-2-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在氬氣氛下，將實例227L(50mg)、1'-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵二氯化鈀(28.3mg)、新鮮脫氣的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)和2-(三丁基甲錫烷基)噻唑(28.3mg)的混合物在手套箱中加熱至110℃持續16小時。冷卻至室溫後，添加水，並將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥、過濾、並且濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g RediSep® Gold柱，用0-12%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 996.4(M+H)+。
實例276B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(1,3-噻唑-2-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例276A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.87(d,1H),8.78(s,1H),7.89(d,1H),7.71(d,1H),7.54(m,2H),7.47-7.44(m,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.91(d,1H),6.78(dd,1H),6.32(bs,1H),5.88(bs,1H),5.23-5.12(m,2H),4.97-4.92(bm,1H),4.57-4.50(m,2H),3.76(s,3H),3.67-3.62(bm,1H),2.95(bm,1H),2.79-2.70(m,2H),2.49-2.28(bm,8H),2.18(s,3H),2.02(s,3H),1.92(s,3H)。MS(APCI)m/z 940.2(M+H)+。
實例277
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(2,2-二甲基環丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例277A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(2,2-二甲基環丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用2-溴-1,1-二甲基環丙烷(7.5mg)代替3-溴-1,1-二氟環丁烷，並在25℃將反應混合物暴露於藍光20小時，如實例243A中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 981.4(M+H)+。
實例277B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(2,2-二甲基環丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例277A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.99(bs,1H),8.85(d,1H),8.59(s,1H),7.56(m,1H),7.54(m,2H),7.54(m,1H),7.46(m,1H),7.15(m,1H),7.04(m,1H),6.85(m,1H),6.70(m,1H),6.13(bs,1H),5.91(bs,1H),5.19(d,1H),5.11(dd,1H),4.94(bs,1H),4.49(m,2H),3.76(s,3H),3.58(m,2H),2.86(s,1H),2.73(m,2H),2.55-2.35(m,5H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),1.90(s,3H),1.35(m,1H),1.25(s,2H),0.99(s,1H),0.94(s,2H),0.90(s,2H),0.84(m,2H),0.61(m,1H)。MS(ESI)m/z 925.3(M+H)+。
實例278
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例278A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用2-溴螺[3.3]庚烷(8.8mg)代替3-溴-1,1-二氟環丁烷，並在25℃將反應混合物暴露於藍光20小時，如實例243A中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1007.4(M+H)+。
實例278B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(螺[3.3]庚烷-2-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例278A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.94(bs,1H),8.85(d,1H),8.63(s,1H),7.53(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(d,1H),7.04(m,1H),6.87(bd,1H),6.74(bd,1H),6.62(s,1H),6.19(bs,1H),5.84(bd,1H),5.19(d,1H),5.12(d,1H),4.90(bd,1H),4.49(m,2H),3.76(s,3H),3.59(m,1H),2.99(m,1H),2.87(d,1H),2.71(m,2H),2.55-2.35(m,7H),2.20(m,1H),2.16(s,3H),2.12(m,1H),2.03(m,1H),2.01(s,3H),2.00-1.90(m,3H),1.92-1.83(m,5H),1.71(m,2H)。MS(ESI)m/z 951.3(M+H)+。
實例279
(7R,16R)-19,23-二氯-1-環己基-10-({2-[2-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例279A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-環己基-10-({2-[2-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用(2-(2-(二氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇代替[2-(4-甲基啉-2-基)嘧啶-4-基]甲醇，如實例281N中所述製備標題化合物。MS(APCI)m/z 1015.3(M+H)+。
實例279B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-環己基-10-({2-[2-(二氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例279A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 8.94(d,1H),8.63(s,1H),8.13(d,1H),7.82-7.80(m,2H),7.72-7.67(m,2H),7.63(d,1H),6.89(d,1H),6.74(d,1H),6.22(b,1H),5.86(b,1H),5.28(d,1H),5.20(d,1H),4.91(b,1H),4.53-4.47(m,2H),3.61(dd,1H),2.88(d,1H),2.70(td,2H),2.57-2.26(m,8H),2.21-2.16(m,4H),2.05(s,3H),1.89(s,3H),1.77-1.56(m,5H),1.44-1.31(m,2H),1.23-1.04(m,3H)。MS(ESI)m/z 959.1(M+H)+。
實例280
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(1,3-唑-2-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例280A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(1,3-唑-2-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用2-(三丁基甲錫烷基)唑代替2-(三丁基甲錫烷基)噻唑，如實例276A中所述製備標題化合物。MS(APCI)m/z 981.3(M+H)+。
實例280B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(1,3-唑-2-基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例280A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.87(d,1H),8.80(s,1H),8.13(s,1H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.35(s,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.90(d,1H),6.78(m,1H),6.26(bs,1H),5.85(bs,1H),5.26-5.09(m,2H),4.89(bm,1H),4.56-4.46(m,2H),3.76(s,3H),3.65(bm,1H),2.98-2.89(bm,1H),2.72(m,2H),2.49-2.29(bm,8H),2.17(s,3H),1.99(s,3H),1.93(s,3H)。MS(ESI)m/z 924.1(M+H)+。
實例281
(7R,16R)-19,23-二氯-1-環己基-20,22-二甲基-10-{[2-(4-甲基啉-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例281A
5-(4-(苄氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶
將實例116E(8.48g)溶於四氫呋喃(150mL)並攪拌該混合物。將攪拌溶液冷卻至-78℃。經5分鐘，滴加二異丙基醯胺鋰溶液(12.58mL，2.0M四氫呋喃庚烷/乙基苯)。在相同溫度攪拌1小時後，經5分鐘，藉由套管滴加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(8.70g)在四氫呋喃(20mL)中的溶液。經45分鐘的過程，將該反應在-78℃攪拌1小時並緩慢溫熱至0℃。將該反應藉由添加飽和水性氯化銨溶液(100mL)猝滅並用乙酸乙酯(250mL)稀釋。分離各層並將有機層按順序地用10%水性硫代硫酸鈉溶液和飽和水性氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物通過二氧化矽塞層析法(使用包裝有600mL二氧化矽的過濾漏斗，用0-15%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)純化以提供標題化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 8.83(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.38-7.32(m,1H),6.80(s,2H),5.09(s,3H),1.97(s,6H)。MS(DCI)m/z 461(M+H)+。
實例281B
4-(6-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二甲基苯酚
將實例281A(9.35g)和1,2,3,4,5-戊甲基苯(6.18g)溶於二氯甲烷(102mL)中並將攪拌溶液冷卻至-78℃的內部溫度。經5分鐘，滴加三氯化硼(32mL，1.0M)的二氯甲烷溶液。在相同溫度攪拌2小時後，將該反應藉由添加水(50mL)猝滅。將該反應溫熱至環境溫度並將所得漿料將用乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)稀釋。分離各層並將有機層用飽和水性碳酸氫鈉溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物與庚烷(75mL)和三級-丁基甲基醚(5mL)的混合物一起攪拌30分鐘。藉由真空過濾分離標題化合物。1H NMR (400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.84(s,1H),6.66(s,2H),5.10(s,1H),1.94(s,6H)。MS(ESI)m/z 369[M+H]+。
實例281C
4-(6-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2,6-二氯-3,5-二甲基苯酚
將實例281B(6.014g)溶於四氫呋喃(39mL)和二氯甲烷(26mL)的混合物中。將攪拌溶液在冰/水水浴中冷卻並添加N-氯代琥珀醯亞胺(4.52g)。添加三苯基硫化膦(0.144g)。攪拌該反應並除去冷卻浴。2小時後，添加另外的N-氯代琥珀醯亞胺(0.2g)。將該反應攪拌另外的30分鐘。將揮發物蒸發以提供殘餘物，並將其用乙腈(50mL)漿化30分鐘以提供標題化合物，藉由真空過濾收集該標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.87(s,1H),6.18(s,1H),2.03(s,6H)。MS(ESI)m/z 436.9[M+H]+。
實例281D
(R)-5-(4-((1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶。
藉由用實例281C取代實例116I，如實例116L中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.85(s,1H),7.47-7.41(m,2H),7.36-7.30(m,5H),7.30-7.24(m,3H),7.23-7.15(m,1H),5.82(ddt,1H),5.19(dq,1H),5.11(dq, 1H),4.74(p,1H),3.97(dt,2H),3.86-3.81(m,2H),3.79(s,6H),3.59-3.49(m,2H),2.01(s,3H),2.01(s,3H)。MS(ESI)m/z 877.0[M+H]+。
實例281E
(R)-三級-丁基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯
藉由用實例281D取代實例116L並用實例116K取代實例68B，如實例116M中所述製備標題化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 8.51(s,1H),7.46-7.39(m,2H),7.39-7.32(m,2H),7.35-7.28(m,4H),7.28-7.22(m,2H),7.22-7.15(m,1H),6.83-6.75(m,4H),6.69(d,1H),6.60(dd,1H),6.40(d,1H),5.77(ddt,1H),5.39(t,1H),5.13(dq,1H),5.07(dq,1H),4.98(d,1H),4.94(d,1H),4.60(p,1H),3.90(ddt,2H),3.78(s,6H),3.83-3.72(m,2H),3.59-3.50(m,2H),2.67(d,2H),2.13(s,3H),1.93(s,3H),1.31(s,1H),1.35-1.23(m,1H),1.28(s,2H),1.26(s,9H),0.93(s,9H),0.10(s,3H),0.09(s,3H)。MS(ESI)m/z 1275[M+H]+。
實例281F
(R)-三級-丁基2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羥基丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯
用實例281E取代實例116M，如實例116N所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.47(d,1H),7.39-7.31(m,2H),7.31-7.23(m,2H),7.27-7.17(m,1H),6.68(d,1H),6.57(dd,1H),6.35(d,1H),5.78(ddt,1H),5.39(t,1H),5.16(dt,1H),5.08(dd,1H),4.96(d,1H),4.92(d,1H),4.53-4.44(m,1H),3.91(dddd,3H),3.81(ddd,1H),3.79-3.70(m,2H),2.66(dd,1H),2.58(dd,1H),2.31(dd,1H),2.09(s,3H),1.91(s,3H),1.22(s,9H),0.88(s,9H),0.06(s,3H),0.05(s,3H)。MS(DCI)m/z 973.2[M+H]+。
實例281G
(R)-三級-丁基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)丙酸酯
用實例281F取代實例116N，如實例116O所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.46(s,1H),7.77-7.68(m,2H),7.36-7.28(m,2H),7.28-7.17(m,5H),6.66(d,1H),6.56(dd,1H),6.34(d,1H),5.75-5.61(m,1H),5.35(t,1H),5.13-5.00(m,2H),4.95(d,1H),4.91(d,1H),4.51(p,1H),4.41(dd,1H),4.33(dd,1H),3.87-3.73(m,2H),3.66(dd,1H),3.61(dd,1H),2.64(dd,1H),2.57(dd,1H), 2.38(s,3H),2.06(s,3H),1.87(s,3H),1.22(s,9H),0.88(s,9H),0.06(s,3H)。MS(ESI)m/z 1127.3[M+H]+。
實例281H
(R)-三級-丁基2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-溴代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-(苄氧基)-5-羥基苯基)丙酸酯
用實例281G取代實例116O，如實例116P中所述製備標題化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ ppm 8.51(s,1H),7.82-7.75(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.29(m,4H),7.32-7.25(m,1H),6.73(d,1H),6.64(dd,1H),5.96(d,1H),5.76(ddt,1H),5.52(dd,1H),5.16(dq,1H),5.12(dt,1H),5.01(s,1H),4.99(s,2H),4.69-4.61(m,1H),4.48(dd,1H),4.41(dd,1H),3.97-3.82(m,2H),3.78(dd,1H),3.74(dd,1H),2.99(dd,1H),2.43(s,3H),2.39(dd,1H),2.18(s,3H),1.97(s,3H),1.31(s,9H)。MS(ESI)m/z 1112.8[M+H]+。
實例281I
三級-丁基(7R,16R)-10-(苄氧基)-1-溴-19,23-二氯-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例281H取代實例116P，如實例116Q中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.59(s,1H),7.47-7.40(m,2H),7.42-7.34(m,2H),7.37-7.28(m,1H),6.80-6.70(m,2H),6.03-5.88(m,2H),5.82(d,1H),5.35(dq,1H),5.24(dq,1H),5.09-5.01(m,1H),5.04-4.94(m,2H),4.63(dd,1H),4.35(dd,1H),4.23-4.07(m,2H),3.91(dd,1H),3.82(dd,1H),3.48(dd,1H),2.91(dd,1H),2.19(s,3H),1.98(s,3H),1.20(s,9H)。MS(ESI)m/z 841.1[M+H]+。
實例281J
三級-丁基(7R,16R)-10-(苄氧基)-1-溴-19,23-二氯-16-(羥基甲基)-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例281I取代實例116Q，如實例116R中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.57(s,1H),7.46-7.40(m,2H),7.37(ddd,2H),7.35-7.26(m,1H),6.75(d,1H),6.71(dd,1H),5.86(dd,1H),5.82(d,1H),5.12(dddd,1H),5.01(d,1H),4.97(d,1H),4.61(dd,1H),4.23(dd,1H),4.06(ddd,1H),3.93(ddd,1H),3.35(dd,1H),2.98(dd,1H),2.34(dd,1H),2.21(s,3H),1.95(s,3H),1.22(s,9H)。MS(ESI)m/z 801.0[M+H]+。
實例281K
三級-丁基(7R,16S)-10-(苄氧基)-1-溴-19,23-二氯-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例281J取代實例116R，如實例116S中所述製備標題化合物。1H NMR(501MHz，氯仿-d)δ 8.57(s,1H),7.89-7.83(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.40-7.33(m,4H),7.35-7.28(m,1H),6.76(d,1H),6.69(dd,1H),5.86(dd,1H),5.77(d,1H),5.09-4.98(m,2H),4.98(d,1H),4.52(dd,1H),4.43(dd,1H),4.37(dd,1H),4.22(dd,1H),3.38(dd,1H),2.93(dd,1H),2.45(s,3H),2.17(s,3H),1.92(s,3H),1.20(s,9H)。MS(ESI)m/z 955.0[M+H]+。
實例281L
三級-丁基(7R,16S)-10-(苄氧基)-1-溴-19,23-二氯-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
用實例281K取代實例116S，如實例116T中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),7.41-7.35(m,2H), 7.35-7.28(m,2H),7.31-7.22(m,1H),6.87(d,1H),6.79(dd,1H),5.97(dd,1H),5.59(d,1H),5.01(d,1H),4.93(d,1H),4.70(tt,1H),4.51-4.38(m,2H),3.58-3.49(m,1H),2.78-2.65(m,1H),2.66(d,2H),2.41(s,4H),2.28(s,4H),2.11(s,3H),1.98(s,3H),1.93(s,3H),1.03(s,9H)。MS(ESI)m/z 883.4[M+H]+。
實例281M
三級-丁基(7R,16R)-10-(苄氧基)-19,23-二氯-1-環己基-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例281L(400mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(35.4mg)、1-環己烯基-硼酸頻哪醇酯(160mg)、和碳酸銫在氬氣氣氛下在二/水(脫氣的，4mL/9mL)中合併。將該反應混合物加熱至90℃並攪拌45分鐘。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠柱(12g，二氯甲烷中的0-10%甲醇)上純化。將所希望的級分合併，並將溶劑在減壓下除去，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 885.3(M+H)+。
實例281N
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-環己基-10-羥基-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在20mL微型釜式反應器中，將實例281M(200mg)溶於四氫呋喃(12mL)，並在氮氣氛下添加鈀碳(67.5mg，10%，濕的)。將該反應器用氫氣沖洗四次並設置在50psi(3.45巴)壓力下。將反應混合物在室溫攪拌22小時。將另外的鈀碳(66mg，10%，濕的)添加至該反應混合物。將該反應器用氫氣沖洗四次並設置在大約52psi壓力下。將混合物在室溫攪拌另外的23小時。將催化劑濾出並濃縮濾液。將殘餘物在矽膠柱(12g，二氯甲烷中的0-10%甲醇)上純化。將所希望的級分合併，並將溶劑在減壓下除去，以提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 9.06(s,1H),8.65(s,1H),6.70(dd,1H),6.64(d,1H),5.94(dd,1H),5.49(d,1H),4.68(q,1H),4.50-4.46(m,1H),4.40(d,1H),3.50(dd,1H),2.71-2.65(m,2H),2.57(d,1H),2.51-2.25(m,9H),2.17(bs,3H),2.02(s,3H),1.99(s,3H),1.83(d,1H),1.74-1.58(m,4H),1.49-1.42(m,1H),1.39-1.32(m,1H),1.24-1.08(m,3H),1.07(s,9H)。MS(ESI)m/z 797.3(M+H)+。
實例281O
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-環己基-20,22-二甲基-10-{[2-(4-甲基啉-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙 烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例281N(33.5mg)、[2-(4-甲基啉-2-基)嘧啶-4-基]甲醇(29.5mg)、三苯基膦(48.6mg)、和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(30.7mg)在氬氣下合併。添加四氫呋喃(0.7mL)和甲苯(0.7mL)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑濃縮，並將殘餘物添加至二氯甲烷和水性飽和碳酸氫鈉溶液。將水層用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠柱(4g，二氯甲烷中的0-20%甲醇)上純化。將所希望的級分合併，並將溶劑在減壓下除去，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 990.4(M+H)+。
實例281P
(7R,16R)-19,23-二氯-1-環己基-20,22-二甲基-10-{[2-(4-甲基啉-2-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例281O代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 8.77(d,1H),8.63(s,1H),7.54(d,1H),6.86-6.84(m,1H),6.75(d,1H),6.60(bs,1H),6.21(bs,1H),5.82(bs,1H),5.17(d,1H),5.09(d,1H),4.89(bs,1H),4.62-4.59(m,1H),4.53-4.47(m,2H),3.94-3.89(m,1H),3.66(tdd,1H),3.59-3.56(m,1H),2.95(d,1H),2.85(d,1H),2.75-2.68(m, 2H),2.65-2.63(m,1H),2.56-2.43(m,8H),2.31-2.25(m,2H),2.23(s,3H),2.18(s,3H),2.10(tt,1H),2.04(s,3H),1.90(s,3H),1.77-1.57(m,5H),1.44-1.31(m,2H),1.21-1.05(m,3H)。MS(ESI)m/z 932.2(M+H)+。
實例282
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[1-(-4-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例282A
(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
向1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸(400mg)在四氫呋喃(10mL)中並冷卻至0℃的溶液中滴加LiAlH4(1M溶液，在四氫呋喃中，4.08mL)，並將該反應混合物攪拌過夜。添加水(4mL，滴加)，接著添加NaOH(2M水性溶液，0.5mL)、四氫呋喃(10mL)和MgSO4。將該混合物攪拌10分鐘，並將材料濾出並用四氫呋喃洗滌。在真空中除去溶劑並將獲得的殘餘物用乙酸乙酯(5mL)處理。過濾後，在真空中除去溶劑以提供標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 7.35(d,1H),6.13(d,1H),5.25(bs,1H),4.53(m,2H), 4.46(tt,1H),3.95(ddd,2H),3.44(td,2H),2.03(m,2H),1.79(m,2H)。MS(APCI)m/z 924.1(M+H)+。
實例282B
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[1-(-4-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例282A代替(2-(4-甲基啉-2-基)嘧啶-4-基)甲醇，如實例238A中所述製備標題化合物。MS(APCI)m/z 973.4(M+H)+。
實例282C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[1-(-4-基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例282B代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.87(bs,1H),8.72(s,1H),7.44(d,1H),7.20(m,2H),7.14(ddd,2H),6.98(d,1H),6.78(bd,1H),6.35(d,1H),6.11(bs, 1H),5.78(bs,1H),5.18-5.07(m,2H),4.89(bs,1H),4.51-4.42(m,3H),3.94(m,2H),3.51-3.39(m,3H),2.78(d,1H),2.68(m,2H),2.48-2.23(bm,8H),2.19(s,3H),2.05(m,2H),1.95(d,6H),1.82(m,2H)。MS(APCI)m/z 971.4(M+H)+。
實例283
(7R,16R)-19,23-二氯-1-碘-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例225M代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),8.69(s,1H),7.53(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.89(d,1H),6.75(dd,1H),6.25(bs,1H),5.83(bs,1H),5.20-5.10(m,2H),4.89(m,1H),4.50(m,2H),3.76(s,3H),3.61(m,1H),2.91(m,1H),2.73(d,2H),2.49-2.24(m,8H),2.17(s,3H),2.00(s,3H),1.87(s,3H)。MS(APCI)m/z 983.2(M+H)+。
實例284
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例284A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例227L代替實例225M並用2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，如實例225N中所述製備標題化合物。MS(APCI)m/z 1022.5(M+H)+。
實例284B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21- 伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例284A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.85(d,1H),8.66(s,1H),7.53(m,2H),7.46(m,1H),7.15(d,1H),7.05(td,1H),6.88(d,1H),6.75(dd,1H),6.18(m,1H),5.80(m,2H),5.21-5.11(m,2H),4.87(m,1H),4.46(m,2H),3.76(s,1H),3.60(dd,1H),2.95(dd,1H),2.75-2.65(m,2H),2.49-2.29(bm,8H),2.17(s,3H),2.05(s,3H),1.97(s,3H),1.82(m,2H),1.74-1.60(m,2H),1.23(t,2H),0.74(d,6H)。MS(APCI)m/z 965.2(M+H)+。
實例285
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-氰基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例285A
氮雜環丁烷-2-甲腈三氟乙酸鹽
向三級-丁基2-氰基氮雜環丁烷-1-甲酸酯(270mg)在冷卻至5℃的二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加TFA(0.6mL)。將該反應混合物在環境溫度下攪拌20小時，並在真空中濃縮以給出粗產物，將其不經進一步純化用於下一步驟中。
實例285B
甲基2-(2-氰基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-甲酸酯
將甲基2-氯嘧啶-4-甲酸酯(305mg)、實例285A(500mg)和三乙基胺(0.8mL)在二(9mL)中的混合物在Biotage®微波反應器中加熱4小時至90℃。添加二氯甲烷(30mL)和水(5mL)並將獲得的混合物藉由Chromabond® PTS盒過濾。將有機層濃縮，再次吸收進二氯甲烷，添加Telos散裝吸附劑並將溶劑在真空中除去。將獲得的殘餘物藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(15g Chromabond® RP-C18，用0-100%水/乙腈洗脫))純化以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 219.0(M+H)+。
實例285C
1-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-2-甲腈
藉由用實例285B代替實例199A，如實例199B所述製備標題化合物。MS(APCI)m/z 191.0(M+H)+。
實例285D
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-氰基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例285C代替(2-(4-甲基啉-2-基)嘧啶-4-基)甲醇，如針對實例238A所述製備標題化合物。MS(APCI)m/z 982.4(M+H)+。
實例285E
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-氰基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例285D代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.69(s,1H),8.46(dd,1H),7.19(t,2H),7.13(dd,2H),7.02(s,1H),6.80(d,1H),6,70(bm,1H),6.11(bs,1H),5.89(bs, 1H),5.11(dt,1H),5.03(dd,1H),4.95(m,2H),4.44(m,2H),4.14-4.00(m,2H),2.92(d,1H),2.68(m,4H),2.44-2.22(m,9H),2.17(s,3H),2.08-1.84(bd,6H)。MS(APCI)m/z 925.3(M+H)+。
實例286
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(2,2-二氟環丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例286A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(2,2-二氟環丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用2-溴-1,1-二氟環丙烷(7.9mg)代替3-溴-1,1-二氟環丁烷，並在25℃將反應混合物暴露於藍光20小時，如實例243A中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 988.4(M+H)+。
實例286B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(2,2-二氟環丙基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例286A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.85(dd,1H),8.68(s,1H),7.54(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(d,1H),7.04(t,1H),6.87(m,1H),6.74(m,1H),6.20(bs,1H),5.88(s,1H),5.19(d,1H),5.12(m,1H),4.93(s,1H),4.49(m,2H),3.76(s,3H),2.90(m,1H),2.71(m,2H),2.55.-2.35(m,11H),2.16(s,3H),2.08(m,4H),1.91(m,2H),1.80(m,1H)。MS(ESI)m/z 993.3(M+H)+。
實例287
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(甲烷磺醯基)甲基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例287A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(甲烷磺醯基)甲基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例164I(40mg)、[2-(甲烷磺醯基甲基)嘧啶-4-基)甲醇(20mg)、三苯基膦(40mg)和偶氮二甲酸二三級丁酯(30mg)，並用氬氣吹掃30分鐘。添加甲苯(1mL)和四氫呋喃(1mL)，並將該反應混合物在室溫攪拌72小時。向該反應混合物中添加二氯甲烷，並將混合物用水和鹽水溶液洗滌。將有機相用硫酸鈉乾燥、過濾、並隨後在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-CombiFlash®系統上(用在二氯甲烷中的0-10%甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 999.3(M+H)+。
實例287B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-({2-[(甲烷磺醯基)甲基]嘧啶-4-基}甲氧基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例287A(37mg)在二氯甲烷(500μL)中的溶液添加三氟乙酸(200μL)。將該混合物在環境溫度下攪拌72小時並隨後在真空中濃縮。通過HPLC(沃特斯X-Bridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.2% NH4OH+0.2% NH4OH)純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.87(d,1H),8.74(s,1H),7.65(d,1H),7.21(m,2H),7.14(m,2H),6.88(d,1H),6.76(d,1H),6.21(m,1H),5.80(s,1H),5.23(d,1H),5.18(d,1H),4.90(m,1H),4.76(s,2H),4.45(m,1H),3.60(m,1H),3.17(s,2H),2.95(m,1H),2.68(m,2H),2.60-2.25(m,8H),2.18(s,3H),2.00(s,3H),1.97(s,3H)。MS(APCI)m/z 937.0(M+H)+。
實例288
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并-2-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例288A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并-2-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例164I(35mg)、(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并-2-基)甲醇(9.4mg)、三苯基膦(22.7mg)和偶氮二甲酸二三級丁酯(14.9mg)，並將該混合物用氬氣吹掃30分鐘。添加甲苯(1mL)和四氫呋喃(1mL)，並將該反應混合物在室溫攪拌72小時。將該混合物過濾， 並向濾液中添加乙酸乙酯。將有機相用水和鹽水溶液洗滌。將有機相用硫酸鈉乾燥、過濾、並在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-CombiFlash®系統上(用在二氯甲烷中的0-20%甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 971.4(M+H)+。
實例288B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并-2-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例288A(33mg)在二氯甲烷(261μL)中的溶液添加三氟乙酸(262μL)。將該反應混合物在環境溫度下攪拌48小時並在真空中濃縮。向該殘餘物中添加冷飽和水性碳酸氫鈉溶液、並將混合物用二氯甲烷萃取兩次。將有機相藉由Horizon DryDisk®乾燥並在真空中濃縮。通過HPLC(沃特斯X-Bridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.2% NH4OH+0.2% NH4OH)純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.72(s,1H),7.31(s,1H),7.20(m,2H),7.14(m,2H),7.00(m,2H),6.78(d,1H),6.14(bs,1H),5.74(m,1H),5.20-5.05(m,4H),4.85(m,1H),4.47(m,2H),3.47(m,1H),2.75-2.60(m,3H),2.55-2.25(m,8H),2.19(s,3H),2.01(s,3H),1.96(s,3H)。MS(ESI)m/z 915.2(M+H)+。
實例289
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例289A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例164I(35mg)、(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并-2-基)甲醇(9.4mg)、三苯基膦(22.7mg)和偶氮二甲酸 二三級丁酯(14.9mg)，並將該混合物用氬氣吹掃30分鐘。添加甲苯(1mL)和四氫呋喃(1mL)，並將該反應混合物在室溫攪拌72小時。將該混合物過濾，並向濾液中添加乙酸乙酯。將有機相用水和鹽水溶液洗滌。將有機相用硫酸鈉乾燥、過濾、並在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-CombiFlash®系統上(用在二氯甲烷中的0-20%甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 971.4(M+H)+。
實例289B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并-5-基]甲氧基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例289A(33mg)在二氯甲烷(261μL)中的溶液添加三氟乙酸(262μL)。將該混合物在環境溫度下攪拌48小時並在真空中濃縮。向該殘餘物中添加冷飽和水性碳酸氫鈉溶液、並將混合物用二氯甲烷萃取兩次。將有機相藉由Horizon DryDisk®乾燥並在真空中濃縮。通過HPLC(沃特斯X-Bridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.2% NH4OH++0.2% NH4OH)純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.71(s,1H),7.80(s,1H),7.20(m,2H),7.14(m,2H),7.07(s,1H),6.96(d,1H),6.78(d,1H),6.09(bs,1H),5.75(bs,1H),5.08(m,3H),4.96(d,1H),4.86(m,1H),4.46(m,2H), 3.41(m,1H),2.75-2.65(m,3H),2.55-2.30(m,8H),2.18(s,3H),2.00(s,3H),1.96(s,3H)。MS(ESI)m/z 915.3(M+H)+。
實例290
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1,20,22-三甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例290A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1,20,22-三甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在氬氣氛下，向小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例227L(50mg)、雙(三-三級-丁基膦)鈀(0.64mg)、新鮮脫氣的甲苯(0.5mL)、和二甲基鋅(1.2M溶液在甲苯中，0.084mL)。將該反應混合物在環境溫度攪拌過夜。冷卻至室溫後，添加水。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，並將合併的萃取物用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 927.4(M+H)+。
實例290B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-1,20,22-三甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例290A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),8.64(s,1H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.15(d,1H),7.04(t,1H),6.88(d,1H),6.75(dd,1H),6.23(bm,1H),5.84(bm,1H),5.21-5.11(m,2H),4.87(m,1H),4.51(m,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),2.89(dd,1H),2.71(m,2H),2.48-2.24(bm,8H),2.17(s,3H),2.09(s,3H),2.04(s,3H),1.91(s,3H)。MS(ESI)m/z 871.2(M+H)+。
實例291
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-丙基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例291A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-丙基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向4mL微波容器(配備有攪拌棒和隔片)中裝入實例227L(50mg)和二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)(4mg)，並用氮氣脫氣10分鐘。引入新鮮脫氣的甲苯(0.5mL)和二異丙基鋅(0.5M在甲苯-0.3mL中)，並將該反應混合物在環境溫度攪拌1.5小時。將二氯甲烷(5mL)和水(3mL)添加至該混合物，並藉由Chromabond® PTS盒分離各層。將水層用二氯甲烷萃取兩次，並將合併的有機萃取物在真空中濃縮。藉由矽膠層析法 (使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(Chromabond®柱，用0-10%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 955.3(M+H)+。
實例291B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-丙基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例291A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.94(bs,1H),8.86(d,1H),8.65(s,1H),7.53(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.89(d,1H),6.76(dd,1H),6.24(s,1H),5.82(s,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.89(m,1H),4.51(m,2H),3.76(s,3H),3.62(dd,1H),2.90(m,1H),2.75-2.67(m,2H),2.55-2.45(m,4H),2.40-2.30(m,6H),2.17(s,3H),2.03(s,3H),1.91(s,3H),1.52(m,2H),0.8(t,3H)。MS(ESI)m/z 899.3(M+H)+。
實例292
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氯呋喃-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例292A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氯呋喃-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例227L代替實例225M並藉由用2-(5-氯呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧雜環戊硼烷代替2-(5-氟呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，如實例225N中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1013.4(M+H)+。
實例292B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(5-氯呋喃-2-基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例292A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.99(bs,1H),8.86(d,1H),8.74(s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.90(d,1H),6.78(dd,1H),6.53(d,1H),6.29(m,1H),5.82(m,1H),5.25(d,1H),5.21(d,1H),5.13(d,1H),4.91(m,1H),4.51(m,2H),3.76(s,3H),3.64(dd,1H),2.94(dd,1H),2.76(dd,1H),2.71(dd,1H),2.55-2.35(m,8H),2.18(s,3H),2.01(s,3H),1.93(s,3H)。MS(ESI)m/z 957.4(M+H)+。
實例293
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例293A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在氬氣氛下，向小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例227L(50mg)、雙(三-三級-丁基膦)鈀(2mg)和新鮮脫氣的甲苯(1mL)。將混合物冷卻至5℃，並添加二-三級-丁基鋅(0.246M溶液在四氫呋喃中，0.66mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。在冷卻下，添加NH4Cl(10%水性溶液，2mL)、水和乙酸乙酯。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，並將合併的萃取物用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由層析法(使用Grace Reveleris®系統(4g矽膠柱，用0-10%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化提供標題化合物。MS(APCI)m/z 970.6(M+H)+。
實例293B
(7R,16R)-19,23-二氯-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1-(2-甲基丙基)-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例293A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.85(d,1H),8.64(s,1H),7.54(m, 2H),7.46(m,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.87(d,1H),6.74(dd,1H),6.20(bs,1H),5.85(bs,1H),5.21-5.10(m,2H),4.92(bm,1H),4.48(m,2H),3.76(s,3H),3.58(m,1H),2.90(m,1H),2.70(m,2H),2.48-2.24(m,9H),2.23-2.11(m,4H),2.04(s,3H),1.89(s,3H),1.80(m,1H),0.80(dd,6H)。MS(APCI)m/z 913.6(M+H)+。
實例294
(7R,16R,21S)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-5-氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例294A
3-溴-4-氯-2-碘代噻吩并[3,2-c]吡啶
在-78℃，經5分鐘的時間段，向溶於四氫呋喃(1mL)中的3-溴-4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶(50mg)中添加二異丙基醯胺鋰(111μL，2M在四氫呋喃/庚烷中)。將該反應混合物在-78℃下攪拌1小時。將二碘(53.6mg)溶於四氫呋喃(1mL)並經7分鐘的時間段將其添加至該反應混合物。將反應混合物在-78℃下攪拌45分鐘。向該反應混合物中添加水和水性硫代硫酸鈉溶液(0.1 M)並將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相經MgSO4乾燥，過濾，並真空濃縮。將粗產物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(ESI)m/z 374.0(M+H)+。
實例294B
3-溴-4-氯-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶
在惰性氣氛(氬氣)中，向實例294A(187.5mg)、4-氟苯基硼酸(70.1mg)、Pd2(dba)3(三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)，9.2mg)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(8.8mg)和碳酸銫(489mg)中添加四氫呋喃/水溶液的4：1混合物(6mL)。將該反應混合物在60℃在Biotage® Initiator微波單元中攪拌10小時，並隨後在環境溫度攪拌過夜。添加水，並將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-CombiFlash®系統上(用在二氯甲烷中的0-100%甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 342.2(M+H)+。
實例294C
3-溴-4-氟-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶
向溶於二甲基甲醯胺(5mL)中的實例294B(333.5mg)中添加四甲基氟化銨(181mg)並將該反應混合物在環境溫度攪拌過夜。添加水，並將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-CombiFlash®系統上(用在庚烷中的0-100%乙酸乙酯洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 326.2(M+H)+。
實例294D
乙基(R)-2-((3-溴-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例294C(75.1mg)、實例68B(124mg)和碳酸銫(225mg)在乾燥的三級-丁醇(5mL)中的混合物在環境溫度攪拌過夜。添加水，並將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由SFC(LunaTM HILIC 250 x 21.2mm 5μm柱，等度70%液體CO2+30%甲醇+在水中的0.2% NH4OH)純化提供標題化合物。MS(ESI)m/z 844.2(M+H)+。
實例294E
乙基(R)-2-((3-(4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例294D(18.9mg)、實例73D(22.3mg)、雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(4.8mg)和磷酸三鉀(14.3mg)的混合物在氬氣氛下攪拌。將四氫呋喃(2.4mL)和水(0.6mL)的溶液脫氣並添加。將 該反應混合物在環境溫度攪拌過夜。添加水，並將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(APCI)m/z 1437.40(M+H)+。
實例294F
乙基(7R,16S)-16-{[雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-5-氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將TBAF(四丁基氟化銨，95μL，1M溶液在四氫呋喃中)添加至實例294E(45.7mg)在四氫呋喃(3mL)中的攪拌的、冰-水冷卻的溶液中。將該反應混合物在環境溫度攪拌過夜。將水添加到反應混合物中，並將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(APCI)m/z 1150.4(M+H)+。
實例294G
乙基(7R,16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-5-氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向溶於甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)的實例294F(65.7mg)中添加甲酸(215μL)，並將該反應混合物在環境溫度攪拌48小時。將該反應混合物在冰浴中冷卻並添加飽和水性碳酸氫鈉溶液直至達到pH 9。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-CombiFlash®系統上(用在二氯甲烷中的0-30%甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 848.4(M+H)+。
實例294H
乙基(7R,16S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-5-氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向溶於二氯甲烷(5mL)中的實例294G(73mg)中添加三乙基胺(12μL)和對-甲苯磺醯氯(16.4mg)。將該反應混合物在室溫攪拌16小時。再次添加三乙基胺(7.26mg)和對-甲苯磺醯氯(7mg)並將該反應混合物在環境溫度攪拌過夜。向該反應混合物中添加水並將水相用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉 由正相MPLC(在Teledyne-Isco-CombiFlash®系統上(用在二氯甲烷中的0-25%甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1002.2(M+H)+。
實例294I
乙基(7R,16R,21S)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-5-氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向溶於二甲基甲醯胺(2mL)中的實例294H(53.8mg)中添加1-甲基哌(179μL)並將反應混合物在環境溫度攪拌7天。向該反應混合物中添加水並將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-CombiFlash®系統上(用在二氯甲烷中的0-20%甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 930.4(M+H)+。
實例294J
(7R,16R,21S)-23-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-22-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-5-氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例294I(24.2mg)在四氫呋喃(500μL)和水(500μL)中的溶液中添加氫氧化鋰(6.8mg)。將混合物攪拌2小時。添加甲醇(1mL)和氫氧化鋰(6.8mg)並繼續攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮。向該殘餘物中添加水並將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由SFC(LunaTM HILIC 250 x 21.2mm 5μm柱，等度70%液體CO2+30%甲醇+在水中的0.2% NH4OH)純化提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.81(d,1H),7.97(d,1H),7.76(d,1H),7.59(d,1H),7.48(m,2H),7.13(m,4H),7.06(m,2H),6.96(m,2H),6.74(d,1H),6.69(d,1H),6.02(m,1H),5.95(s,1H),5.17(s,2H),4.71(m,1H),4.44(m,1H),4.34(m,1H),3.95(dd,1H),3.83(s,3H),2.90-2.60(m,11H),2.53(s,3H),2.21(s,3H)。MS(ESI)m/z 902.4(M+H)+。
實例295
(7R,16S,21S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-5-氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
在實例294J的合成過程中分離標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.80(d,1H),7.97(d,1H),7.71(d,1H),7.59(d,1H),7.49(m,2H),7.13(m,4H),7.06(m,2H),6.95(m,2H),6.71(m,2H),6.31(m,1H),6.18(s,1H),5.16(m,2H),4.99(m,1H),4.45-4.30(m,2H),4.15(m,1H),3.83(s,3H),3.25-2.60(m,11H),2.55(s,3H),2.15(s,3H)。MS(ESI)m/z 902.4(M+H)+。
實例296
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-5-氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例296A
3-溴-4-氟氟[3,2-c]吡啶
向溶於二甲基甲醯胺(25mL)中的3-溴-4-氯氟[3,2-c]吡啶(2.0g)中添加四甲基氟化銨(1.6g)並將該反應混合物在60℃在Biotage® Initiator微波單元中攪拌4小時。添加水，並將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在 Teledyne-Isco-CombiFlash®系統上(用在庚烷中的0-100%二氯甲烷洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 216.3(M+H)+。
實例296B
3-溴-4-氟-2-碘代氟[3,2-c]吡啶
在-78℃，經5分鐘的時間段，向溶於四氫呋喃(6mL)中的實例296A(300mg)中添加二異丙基醯胺鋰(681μL；2M在四氫呋喃/庚烷中)。將該反應混合物在-78℃下攪拌1小時。將二碘(53.6mg)溶於四氫呋喃(3mL)並經10分鐘的時間段將其添加至該反應混合物。將該反應混合物在-78℃攪拌5分鐘並在45分鐘內溫熱至環境溫度。將該反應混合物添加至冷水性硫代硫酸鈉溶液(10mL，0.1M)。5分鐘後將沈澱濾出，用水洗滌並在真空乾燥箱中乾燥過夜以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 342.0(M+H)+。
實例296C
3-溴-4-氯-2-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶
在惰性氣氛(氬氣)中，向實例296B(280mg)、4-氟苯基硼酸(126mg)、Pd2(dba)3(三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)，37.5mg)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷雜金剛烷(24mg)和磷酸三鉀(522mg)中添加二甲基甲醯胺/水溶液的4：1混合物(5mL)。將反應混合物在環境溫度攪拌3小時。將該反應混合物添加至冷水性氯化銨溶液(1M)並在冰箱中儲存過夜。將沈澱濾出，用水洗滌並在真空乾燥箱中乾燥過夜以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 312.2(M+H)+。
實例296D
乙基(R)-2-((3-溴-2-(4-氟苯基)氟[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例296C(240mg)、實例68B(417mg)和碳酸銫(757mg)在乾燥的三級-丁醇(10mL)中的混合物在環境溫度攪拌5天。將該反應混合物添加至冷水性碳酸氫鈉溶液(5%)並將沈澱濾出，用冷水洗滌並在真空乾燥箱中乾燥2天。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-CombiFlash®系統上(快速純鹼性氧化鋁；用在庚烷中的0-100%乙酸乙酯洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(ESI)m/z 828.2(M+H)+。
實例296E
乙基(R)-2-((3-(4-(((R)-1-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3-氯-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)氟[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
將實例296D(50mg)、實例73B(53mg)、雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(4.3mg)和磷酸三鉀(20.5mg)的混合物在氬 氣氛下攪拌。將四氫呋喃(4mL)和水(1mL)的溶液脫氣並添加。將該反應混合物在環境溫度攪拌過夜。添加冷水性碳酸氫鈉溶液(5%)並將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-CombiFlash®系統上(快速純鹼性氧化鋁；用在庚烷中的0-70%乙酸乙酯洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1420.6(M+H)+。
實例296F
乙基(7R,16S)-16-{[雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-5-氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將TBAF(四丁基氟化銨，13μL，1M在四氫呋喃中)添加至實例296E(18mg)在四氫呋喃(1mL)中的攪拌的、冰-水冷卻的溶液中。將該反應混合物在環境溫度攪拌過夜。將TBAF(13μL，1M溶液在四氫呋喃中)添加至該反應混合物並在環境溫度繼續攪拌另外的20小時。將水添加到反應混合物中，並將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將該粗產物不進行任何另外的純化用於下一步驟。MS(APCI)m/z 1307.4(M+H)+。
實例296G
乙基(7R,16R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-5-氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向溶於甲醇(200μL)和二氯甲烷(200μL)的實例296F(17mg)中添加甲酸(58μL)，並將該反應混合物在環境溫度攪拌4小時。向該反應混合物中添加乙酸乙酯和飽和水性碳酸氫鈉溶液。將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌兩次、經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。將該粗產物不進行任何另外的純化用於下一步驟。MS(APCI)m/z 832.4(M+H)+。
實例296H
乙基(7R,16S)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-5-氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向溶於二氯甲烷(1mL)中的實例296G(15mg)中添加三乙基胺(5μL)和對-甲苯磺醯氯(5.2mg)。將反應混合物在環境溫度攪拌24小時。 添加三乙基胺(13μL)和對-甲苯磺醯氯(1.7mg)並在環境溫度下繼續攪拌另外的2天。向該反應混合物中添加二氯甲烷並將該有機相用水萃取兩次。將有機相藉由Horizon DryDisk®乾燥並在真空中濃縮。將該粗產物不進行任何另外的純化用於下一步驟。MS(APCI)m/z 986.4(M+H)+。
實例296I
乙基(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-5-氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向溶於二甲基甲醯胺(2mL)中的實例296H(22mg)中添加1-甲基哌(74μL)並將反應混合物在環境溫度攪拌7天並在50℃攪拌8小時。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-CombiFlash®系統上(用在庚烷中的0-100%乙酸乙酯洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 914.4(M+H)+。
實例296J
(7R,16R,21R)-19-氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20-甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-2,6,14,17-四氧雜-5-氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例296I(14.9mg)在四氫呋喃(500μL)和水(500μL)中的溶液中添加氫氧化鋰(7.8mg)。將混合物在環境溫度攪拌2小時。添加甲醇(0.2mL)和氫氧化鋰(7.8mg)並在環境溫度下繼續攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮。通過HPLC(沃特斯X-Bridge C18 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-95%乙腈+在水中的0.1%TFA+0.1%TFA)純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.79(d,1H),7.90(d,1H),7.82(d,1H),7.63(dd,1H),7.50(m,3H),7.22(m,1H),7.15(m,2H),7.07(m,3H),6.83(d,1H),6.79(d,1H),6.74(d,1H),6.21(s,1H),5.70(dd,1H),5.25-5.15(m,3H),4.40(m,1H),4.20(m,1H),3.84(s,3H),3.50(m,1H),3.10-2.70(m,9H),2.66(s,3H),2.52(s,3H)。MS(ESI)m/z 886.4(M+H)+。
實例297
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-羥基-4-甲基戊基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例297A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-羥基-4-甲基戊基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用2-溴-1,1-二甲基環丁烷(8.2mg)代替3-溴-1,1-二氟環丁烷，並在25℃將反應混合物暴露於藍光20小時，如實例243A中所述製備標題化合物。MS(ESI)m/z 995.4(M+H)+。
實例297B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-羥基-4-甲基戊基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例297A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.82(bs,1H),8.87(d,1H),8.68(s,1H),7.53(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.05(td,1H),6.91(d,1H),6.81(dd,1H),6.29(dd,1H),5.78(d,1H),5.21(d,1H),5.13(d,1H),4.90(m,1H),4.50(m,2H), 4.09(s,1H),3.76(s,3H),3.64(dd,1H),2.94(dd,1H),2.78(s,2H),2.55-2.35(m,12H),2.02(s,3H),1.93(s,3H),1.52(m,2H),1.24(m,3H)0.98(s,6H)。MS(ESI)m/z 957.4(M+H)+。
實例298
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-({2-[(2S)-4-甲基啉-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例298A
(S)-(2-(4-((4-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
藉由SFC(Lux C4，250 x 10mm，5μm柱，等度的，80%液體CO2+20%甲醇+在水中的0.2%氨)進行可商購的(2-(4-甲基啉-2-基)嘧啶-4-基)甲醇的手性分離提供標題化合物；在0.999分鐘時的峰1，99.4% ee。該組態係任意分配的。
實例298B
三級丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-({2-[(2S)-4-甲基啉-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將裝入實例164I(50mg)、實例298A(15.5mg)、三苯基膦(32.4mg)和(E)-N 1,N 1,N 2,N 2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(TMAD)(21.3mg)的4mL小瓶(配備有攪拌棒)用氬氣吹掃30分鐘。添加甲苯(0.5mL)和四氫呋喃(0.5mL)的混合物並將該反應混合物在室溫攪拌27小時。將沈澱濾出並向殘餘物中添加二氯甲烷。將有機相用水和鹽水萃取兩次。將有機相經DryDisk®乾燥、並然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-Combirlash®系統上(用在二氯甲烷中的0-50%甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1000.6(M+H)+。
實例298C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-({2-[(2S)-4-甲基啉-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例298B(58.7mg)在二氯甲烷(0.45mL)中的溶液裡添加三氟乙酸(452μL)。將反應混合物在環境溫度攪拌19小時。向該反應混合物中添加冷的飽和水性碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機相經由DryDisk®乾燥、並然後在真空中濃縮。將殘餘物通過HPLC純化(Waters X-Bridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.2%氫氧化銨+0.2%氫氧化銨)來純化，以提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.78(d,1H),8.74(s,1H),7.54(d,1H),7.21(m,2H),7.14(m,2H),6.85(d,1H),6.76(m,1H),6.21(m,1H),5.80(s,1H),5.20(m,1H),5.14(m,1H),4.87(m,1H),4.61(dd,1H),4.45(m,2H),3.93(m,1H),3.67(m,2H)2.95(m,2H),2.67(m,2H),2.60-2.25(m,10H),2.21(s,3H),2.19(s,3H),2.09(m,1H),1.97(s,3H),1.92(s,3H)。MS(APCI)m/z 944.30(M+H)+。
實例299
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(吡啶-3-基)甲氧基]環己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例299A
(2-((1r,4r)-4-(吡啶-3-基甲氧基)環己基)嘧啶-4-基)甲醇
將氫化鈉(5.52mg，60%在礦物油中)添加至在2mL四氫呋喃中的實例213A(79mg)中，並將該反應攪拌10分鐘。在單獨的燒瓶中，將氫化鈉(5.52mg，60%在礦物油中)添加至在2mL四氫呋喃中的3-(溴甲基)吡啶-HBr(67.1mg)中，並將該混合物攪拌10分鐘。將後面的溶液添加至前面的溶液中，並將該反應攪拌2天。添加二(3mL)並將該反應加熱至70℃持續6天。將該混合物冷卻，吸收進水中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使粗材料吸收進5mL四氫呋喃和四正丁基氟化銨(0.18mL，1M在四氫呋喃中)，並攪拌30分鐘。將粗材料進行矽膠層析分離(使用在庚烷中的10%-100%乙酸乙酯、並且然後使用在乙酸乙酯中的10%甲醇作為洗脫劑)以產生標題化合物。MS(ESI)m/z 538.4(M+H)+。
實例299B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-10-[(2-{(1r,4r)-4-[(吡啶-3-基)甲氧基]環己基}嘧啶-4-基)甲氧基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例197D中用實例299A取代實例197C製備標題化合物。1H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.75(s,1H),8.73(d,1H),8.55(br s,1H),8.49(br s,1H),7.75(d,1H),7.41(d,1H),7.38(m,1H),7.20(m,2H),7.15(m, 2H),6.85(d,1H),6.76(dd,1H),6.24(br s,1H),5.77(s,1H),5.09(dd,2H),4.88(m,1H),4.58(m,2H),4.44(m,2H),3.60(m,1H),3.10(m,2H),2.96(m,2H),2.79(m,4H),2.72(m,4H),2.62(m,1H),2.42(m,2H),2.14(m,2H),1.99(s,6H),1.95(s,3H),1.61(m,.2H),1.36(m,2H)。MS(ESI)m/z 931.2(M+H)+。
實例300
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-({2-[(2R)-4-甲基啉-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例300A
(R)-(2-(4-((4-甲基-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-基)甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇
如實例298A中所述，藉由SFC(Lux C4，250 x 10mm，5μm柱，等度的，80%液體CO2+20%甲醇+在水中的0.2%氨)進行可商購的(2-(4-甲基啉-2-基)嘧啶-4-基)甲醇的手性分離提供標題化合物；在1.086分鐘時的峰2，98.8% ee。該組態係任意分配的。
實例300B
三級丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-({2-[(2R)-4-甲基啉-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將裝入實例164I(50mg)、實例300A(15.5mg)、三苯基膦(32.4mg)和(E)-N 1,N 1,N 2,N 2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(TMAD)(21.3mg)的4mL小瓶(配備有攪拌棒)用氬氣吹掃30分鐘。添加甲苯(0.5mL)和四氫呋喃(0.5mL)的混合物並將該反應混合物在室溫攪拌27小時。將沈澱濾出並向殘餘物中添加二氯甲烷。將有機相用水和鹽水萃取兩次。將有機相經DryDisk®乾燥、並然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-Combiflash®系統上(用在二氯甲烷中的0-50%甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1000.6(M+H)+。
實例300C
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-({2-[(2R)-4-甲基啉-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例300B(52.8mg)在二氯甲烷(0.41mL)中的溶液裡添加三氟乙酸(406μL)。將反應混合物在環境溫度攪拌15小時。向該反應混合物中添加冷的飽和水性碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機相經由DryDisk®乾燥、並然後在真空中濃縮。將殘餘物通過HPLC純化(Waters X-Bridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.2%氫氧化銨+0.2%氫氧化銨)來純化，以提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.78(d,1H),8.73(s,1H),7.54(d,1H),7.20(m,2H),7.14(m,2H),6.86(d,1H),6.76(m,1H),6.20(m,1H),5.80(s,1H),5.20(m,1H),5.14(m,1H),4.87(m,1H),4.62(dd,1H),4.45(m,2H),3.90(m,1H),3.65(m,2H)2.95(m,2H),2.66(m,2H),2.60-2.25(m,10H),2.21(s,3H),2.19(s,3H),2.11(m,1H),1.97(s,3H),1.92(s,3H)。MS(APCI)m/z 944.30(M+H)+。
實例301
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環丁基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例301A
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環丁基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在氬氣下，將四氫呋喃(2mL)添加至鎂(51.9mg)和碘(1mg)的混合物中。添加(溴甲基)環丁烷(265mg)後，將該反應混合物在70℃攪拌30分鐘並冷卻至室溫。將獲得的溶液滴加至乾燥的溴化鋅(224mg)在四氫呋喃(4mL)中的冰冷卻的溶液中。將獲得的懸浮液溫熱至室溫並攪拌2小時。在單獨的燒瓶中，在氬氣下，將脫氣的甲苯(0.4mL)添加至實例227L(10mg)和二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑并-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)(0.8mg)的混合物中。在冰浴中冷卻至0℃後，滴加新鮮製備的雙(環丙基甲基)鋅懸浮液(0.14mL，0.292M在四氫呋喃中)。將該反應混合物溫熱至室溫並攪拌5小時。添加飽和水性氯化銨溶液(1mL)、接著添加水後，將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌並在真空中乾燥。將獲得的粗產物不進行另外的純化用於下一步驟。MS(APCI)m/z 981.6(M+H)+。
實例301B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(環丁基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將三氟乙酸(0.027mL)添加至實例301A(10mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。在室溫攪拌過夜後，添加另外的三氟乙酸(0.05mL)並繼續攪拌24小時。將溶劑在真空中除去並將獲得的粗產物通過HPLC(Waters XBridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%至100%乙腈+在水中的0.2%氫氧化銨+0.2%氫氧化銨)純化，以提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),8.64(s,1H),7.53(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.04(td,1H),6.89(bd,1H),6.76(bdd,1H),6.23(bs,1H),5.82(bm,1H),5.24-5.08(m,2H),4.90(bm,1H),4.52-4.47(m,2H),3.76(s,3H),3.61(bdd,1H),2.90(bdd,1H),2.71(m,2H),2.51-2.25(bm,11H),2.17(s,3H),2.03(s,3H),1.99(bm,2H),1.90(s,3H),1.84-1.74(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.63-1.48(m,2H)。MS(APCI)m/z 925.4(M+H)+。
實例302
(7R,16R)-19,23-二氯-1-[(4-氟苯基)甲基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例302A
三級-丁基(4R,9R)-13,15-二氯-26-(4-氟苄基)-66-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)-12,16-二甲基-9-((4-甲基哌-1-基)甲基)-3,7,10-三氧雜-2(5,4)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(1,4),6(1,3)-二苯并環癸芬-4-甲酸酯
將裝有實例227L(45mg)和二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基]鈀(Pd-PEPPSI-Pent-Cl)(5mg)的微波小瓶脫氣10分鐘，然後添加用氮氣新鮮脫氣的甲苯(0.5mL)。在5℃，添加雙(4-氟苄基)鋅(0.2M溶液在THF中，0.68mL)，然後使該混合物達到環境溫度並攪拌20小時。添加乙酸乙酯(20mL)、飽和水性碳酸氫鈉溶液(10mL)和水(20mL)，將該混合物過濾，並分離各層。將濾液再次用乙酸乙酯(20mL)萃取。將合併的有機 層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g Chromabond矽膠柱，用0-10%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1021.6(M+H)+。
實例302B
(7R,16R)-19,23-二氯-1-[(4-氟苯基)甲基]-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例302A代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。通過HPLC(沃特斯XBridge C8 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.2%氫氧化銨+0.2%氫氧化銨)純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 12.94(s,1H),8.85(d,1H),8.65(s,1H),7.53(m,2H),7.46(ddd,1H),7.15(dd,1H),7.09-7.01(m,3H),6.98(m,2H),6.89(d,1H),6.76(dd,1H),6.24(m,1H),5.80(broad,1H),5.20(d,1H),5.12(d,1H),4.87(m,1H),4.51(m,2H),3.79(d,1H),3.76(s,3H),3.71(d,1H),3.61(m,1H),2.89(dd,1H),2.76-2.67(m,2H),2.55-2.35(m,8H),2.17(s,3H),1.96(s,3H),1.78(s,3H)。MS(APCI)m/z 965.4(M+H)+。
實例303
(7R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例303A
(R)-三級-丁基3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)-2-((6-溴-5-(3,5-二氯-4-羥基-2,6-二甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
在250mL圓底燒瓶中，將實例136D(1.9g)和實例227D(2.2g)添加至三級-丁醇(30mL)。添加碳酸銫(3.0g)、並將反應混合物加熱至35℃持續10分鐘。將該反應混合物添加至50mL冰-水中。將水用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將該粗材料用CombiFlash®系統(使用80g RediSep Gold柱和在庚烷中的20%-50%乙酸乙酯梯度)純化以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 859.35(M+H)+。
實例303B
(R)-三級-丁基3-(2-(苄氧基)-5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)苯基)-2-((6-溴-5-(3,5-二氯-2,6-二甲基-4-(2-(甲苯磺醯氧基)乙氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例303A(30mg)、2-羥基乙基4-甲基苯磺酸鹽(30mg)、三苯基膦(27.4mg)和(E)-N 1,N 1,N 2,N 2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(TMAD)(18mg)並在氬氣氛中沖洗15分鐘。添加甲苯(0.5mL)和四氫呋喃(0.5mL)的混合物並將該反應混合物在室溫攪拌2天。將反應混合物真空濃縮。向該殘餘物中添加二氯甲烷和水。將該反應混合物藉由Chromabond PTS-盒過濾。然後將有機相在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-Combiflash®系統上(用在二氯甲烷中的0-5%甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1059.4(M+H)+。
實例303C
(R)-三級-丁基3-(2-(苄氧基)-5-羥基苯基)-2-((6-溴-5-(3,5-二氯-2,6-二甲基-4-(2-(甲苯磺醯氧基)乙氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙酸酯
向20mL圓底燒瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例303B(98mg)。向該反應混合物中添加四氫呋喃(3mL)並將該混合物冷卻至5℃。將四正丁基氟化銨(0.15mL的在四氫呋喃中的1莫耳溶液)添加至該反應混合物並繼續攪拌10分鐘。向該反應混合物中添加二氯甲烷和水並繼續攪拌10分鐘。將該反應混合物藉由Chromabond PTS-盒過濾。然後將有機相在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-Combiflash®系統上(用在二氯甲烷中的0-10%甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 945.2(M+H)+。
實例303D
三級-丁基(7R)-10-(苄氧基)-1-溴-19,23-二氯-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向20mL圓底燒瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例303C(75mg)。向該反應混合物中添加N,N-二甲基甲醯胺(1mL)和碳酸銫(40mg)。將反應混合物在室溫攪拌2天。向該反應混合物中添加水和乙酸乙酯並繼續攪拌另外的10分鐘。將有機相用水和鹽水洗滌並藉由Chromabond PTS-盒過濾。然後將有機相在真空中濃縮。將粗產物不經任何進一步純化用於下一步驟中。MS(APCI)m/z 773.20(M+H)+。
實例303E
三級-丁基(7R)-10-(苄氧基)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
向4mL小瓶(配備有攪拌棒)中裝入實例303D(40mg)、4-氟苯基硼酸(20mg)、三(二亞苄基丙酮)鈀(5mg)、二環己基膦-2',6'-二甲氧基二苯基(5mg)和碳酸銫(60mg)並在氬氣氛中沖洗15分鐘。向該反應混合物中添加二(0.6mL)和水(0.15mL)並將該反應混合物在50℃攪拌2小時並在室溫攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮。向該殘餘物中添加二氯甲烷和水。在藉由Chromabond PTS盒進行的相分離後，將有機相在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-Combiflash®系統上(用在二氯甲烷中的0-10%甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 787.4(M+H)+。
實例303F
三級-丁基(7R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-羥基-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
在氬氣氛中，向微型釜式反應器中添加實例303E(27mg)和四氫呋喃(2mL)。在惰氣氛下，添加鈀氧化鋁(10mg)。然後將該反應混合物在室溫在氫氣氛(3.5巴)中攪拌3天。將反應混合物過濾並將殘餘物真空濃縮。由於轉化未完成，將四氫呋喃(2mL)和鈀氧化鋁(10mg)添加至該殘餘物。在氫氣氛(3.5巴)中，將該反應混合物在40℃攪拌7小時並在室溫攪拌過夜。將該反應混合物過濾並用二氯甲烷和甲醇洗滌。將有機相在真空中濃縮。將粗產物不經進一步純化用於下一步驟中。MS(APCI)m/z 697.4(M+H)+。
實例303G
三級-丁基(7R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將裝有實例303F(23mg)、(2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲醇(20mg)、三苯基膦(30mg)和(E)-N 1,N 1,N 2,N 2-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(TMAD)(20mg)的4mL小瓶(配備有攪拌棒)用氬氣吹掃30分鐘。添加甲苯(0.5mL)和四氫呋喃(0.5mL)的混合物並將該反應混合物在室溫攪拌過夜。然後將該反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷並將有機相用水萃取。在藉由 Chromabond PTS盒進行的相分離後，將有機相在真空中濃縮。將殘餘物藉由正相MPLC(在Teledyne-Isco-Combiflash®系統上(用在二氯甲烷中的0-10%甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 895.4(M+H)+。
實例303H
(7R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸，三氟乙酸
向實例303G(10mg)在二氯甲烷(0.2mL)中的溶液添加三氟乙酸(50μL)。將反應混合物在環境溫度攪拌48小時。向該反應混合物中添加冷的飽和水性碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機相經由DryDisk®乾燥、並在真空中濃縮。將殘餘物通過HPLC(Waters X-Bridge C18 19 x 150mm 5μm柱，梯度5%-95%乙腈+在水中的0.1% TFA+0.1% TFA)純化，以提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 8.87(d,1H),8.76(s,1H),7.54(m,2H),7.46(m,1H),7.20(m,2H),7.16(m,2H),7.05(m,1H),6.92(d,1H),6.80(m,1H),6.22(m,1H),5.81(s,1H),5.17(m,1H),5.13(m,1H),4.55(m,2H),4.38(m,2H),3.76(s,3H),3.51(m,1H)3.10(m,1H),2.03(s,3H),1.92(s,3H)。MS(APCI)m/z 839.20(M+H)+。
實例304
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-[(2-{[(2R)-4-甲基啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例304A
(R)-2-(((4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-4-甲基啉
將(R)-(4-甲基啉-2-基)甲醇(304mg)、實例216A(200mg)、乙酸鈀(II)(17mg)、((RS)2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-二萘基)(96mg)和碳酸銫(755mg)懸浮於甲苯(3.0mL)中。將懸浮液用氬氣沖洗5分鐘。將反應混合物在Biotage® Initiator微波反應器中加熱至125℃持續1小時。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物吸收在Bulk Isolute Sorbent上並在矽膠柱(12g，0-30%甲醇在二氯甲烷中)上進行純化以產生標題化合物。MS(APCI)m/z 354.3(M+H)+。
實例304B
(R)-(2-((4-甲基啉-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲醇
將實例304A(124mg)溶於四氫呋喃(1.0mL)中並藉由冰浴冷卻至0℃。添加在四氫呋喃(0.70mL，1M)中的四正丁基氟化銨並將該反應混合物在0℃攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物吸收在Bulk Isolute Sorbent上並在矽膠柱(4g，0-20%甲醇在二氯甲烷中)上進行純化以產生標題化合物。MS(APCI)m/z 340.2(M+H)+。
實例304C
(R)-(2-((4-甲基啉-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
將實例304B(24mg)和三乙基胺(0.04mL)溶於二氯甲烷(1.0mL)。藉由冰浴將該反應混合物冷卻至0℃。添加甲磺醯氯(9.32μL)並將該反應混合物攪拌15分鐘，同時溫熱至環境溫度。將鹽水添加至該反應混合物。將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機層藉由PTS-盒乾燥、並濃縮，以提供粗標題化合物。MS(APCI)m/z 318.2(M+H)+。
實例304D
三級-丁基(4R,9R)-13,15-二氯-26-(4-氟苯基)-12,16-二甲基-66-((2-(((R)-4-甲基啉-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)-9-((4-甲基哌-1-基)甲基)-3,7,10-三氧雜-2(5,4)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(1,4),6(1,3)-二苯并環癸芬-4-甲酸酯
在氬氣氛下，將實例304C(29mg)、實例164I(25mg)和碳酸銫(36mg)懸浮於二甲基甲醯胺(0.5mL)中。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用鹽水洗滌。將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機層藉由PTS-盒乾燥並濃縮。將殘餘物吸收在Bulk Isolute Sorbent上並在矽膠柱(4g，0-40%甲醇在二氯甲烷中)上進行純化以產生標題化合物。MS(APCI)m/z 1030.4(M+H)+。
實例304E
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-[(2-{[(2R)-4-甲基啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
添加溶於二氯甲烷(3.0mL)和三氟乙酸(0.25mL)的實例304D(33mg)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物用二氯甲烷稀釋並添加水性碳酸氫鹽溶液(9%)。將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物吸收在Bulk Isolute Sorbent上並在矽膠柱(4g，0-100%甲醇在二氯甲烷中)上進行純化以產生標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.65(s,1H),8.57(d,1H),7.31(d,1H),7.18(m,2H),7.11(m,2H),6.76(m,1H),6.66(m,1H),6.05(m,1H),6.00(m,1H),5.05(d,1H),5.00(d,1H),4.98(m,1H),4.42(m,2H),4.28(m,2H),3.80(m,2H),3.52(m,2H),2.90(m,1H),2.75-2.25(m,12H),2.18(s,3H),2.16(s,3H),2.02(m,2H),1.97(s,3H),1.95(s,3H)。MS(APCI)m/z 974.3(M+H)+。
實例305
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-[(2-{[(3S)-4-甲基啉-3-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21- 伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例305A
(S)-3-(((4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-4-甲基啉
藉由在實例304A中用(R)-(4-甲基啉-3-基)甲醇取代(R)-(4-甲基啉-2-基)甲醇來製備標題化合物。MS(APCI)m/z 354.3(M+H)+。
實例305B
(S)-(2-((4-甲基啉-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲醇
標題化合物藉由用實例305A取代實例304B中的實例304A而製備。MS(APCI)m/z 240.2(M+H)+。
實例305C
(S)-(2-((4-甲基啉-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲磺酸甲酯
藉由在實例304C中用實例305B取代實例304B來製備標題化合物。MS(APCI)m/z 318.2(M+H)+。
實例305D
三級-丁基(4R,9R)-13,15-二氯-26-(4-氟苯基)-12,16-二甲基-66-((2-(((S)-4-甲基啉-3-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲氧基)-9-((4-甲基哌-1-基)甲基)-3,7,10-三氧雜-2(5,4)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-1(1,4),6(1,3)-二苯并環癸芬-4-甲酸酯
藉由在實例304D中用實例305C取代實例304C來製備標題化合物。MS(APCI)m/z 1030.6(M+H)+。
實例305E
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-10-[(2-{[(3S)-4-甲基啉-3-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由在實例304E中用實例305D取代實例304D來製備標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)ppm 8 8.65(s,1H),8.57(d,1H),7.31(m,1H),7.18(m,2H),7.11(m,2H),6.77(m,1H),6.66(m,1H),5.99(m,1H),5.90(m,1H),5.05(d,1H),5.00(d,1H),4.96(m,1H),4.42(m,3H),4.27(m,1H),3.81(m,1H),3.68(m,1H),3.50(m,2H),2.90(m,1H),2.67(m,3H),2.60-2.20(m,14H),2.17(s,3H),1.96(m,6H)。MS(APCI)m/z 974.4(M+H)+。
實例306
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例306A
三級-丁基(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基) 氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
藉由在實例164A中用實例225F取代實例136D製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1403.1(M+H)+。
實例306B
三級-丁基(R)-2-((5-(4-(((S)-1-(烯丙氧基)-3-羥基丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
標題化合物藉由用實例306A取代實例164B中的實例164A而製備。MS(ESI)m/z 1097.1(M+H)+。
實例306C
三級-丁基(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
藉由在實例164C中用實例306B取代實例164B來製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1253.3(M+H)+。
實例306D
三級-丁基(R)-2-((5-(4-(((R)-1-(烯丙氧基)-3-(甲苯磺醯氧基)丙烷-2-基)氧基)-3,5-二氯-2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(5-羥基-2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯
藉由在實例164D中用實例306C取代實例164C來製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1137.5(M+H)+。
實例306E
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由在實例164E中用實例306D取代實例164D來製備標題化合物。MS(ESI)m/z 965.4(M+H)+。
實例306F
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-(羥基甲基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由在實例164F中用實例306E取代實例164E來製備標題化合物。MS(ESI)m/z 925.3(M+H)+。
實例306G
三級-丁基(7R,16S)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-16-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由在實例164G中用實例306F取代實例164F來製備標題化合物。MS(ESI)m/z 1081.3(M+H)+。
實例306H
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-16-{[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]甲基}-10-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-20,22-二甲基-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
向實例306G(64.5mg)在0.25mL的N,N-二甲基甲醯胺中的溶液中添加碳酸鉀(65mg)，接著添加2-(哌-1-基)乙醇(60.8mg)，並將該反應混合物在45℃攪拌20小時。進一步添加實例306G(64.5mg)並將該反應混合物在45℃再攪拌24小時。冷卻後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋。將有機相用水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將合併的水層用二氯甲烷反萃取三次。將有機層合併、然後經硫酸鎂乾燥、過濾、並濃縮。將該材料與來自第一次萃取的材料一起合併以給出粗產物。將材料溶於二氯甲烷(0.4mL)和三氟乙酸(0.4mL)。將該混合物攪拌5小時，濃縮，並直接藉由反相製備型LC(使用Gilson 2020系統(LunaTM，C-18，250 x 50mm柱，流動相A：在水中的0.1% TFA；B：乙腈；5%-75% B至A梯度，以70mL/分鐘)純化，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.86(d,1H),8.64(s,1H),7.64(d,1H),7.54(dd,1H),7.46(ddd,1H),7.21-7.13(m,3H),7.13-7.08(m,2H),7.05(td,1H),6.82(d,1H),6.71-6.63 (m,1H),6.09-5.97(m,2H),5.15(q,2H),5.06-4.95(m,1H),4.52-4.31(m,3H),3.77(s,3H),3.55-3.41(m,2H),2.95(d,1H),2.75-2.60(m,2H),2.54-2.41(m,8H),2.37(t,2H),2.07(s,3H),1.86(s,3H)。MS(ESI)m/z 981.8(M+H)+。
實例307
(7R,16R)-10-{[2-(4-胺基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例307A
三級-丁基(4-(4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)苯基)胺基甲酸酯
在氬氣下，將脫氣的二(8mL)添加至4-(N-Boc-胺基)苯基硼酸頻哪醇酯(259mg)、實例94A(200mg)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(50.5mg)的混合物中。添加脫氣的Na2CO3溶液(1.16mL，2M在水中)後，將該反應混合物在70℃加熱18小時並隨後冷卻至室溫。 用乙酸乙酯萃取後添加水。將合併的有機層用水洗滌並經硫酸鎂乾燥。過濾和濃縮後，將獲得的粗產物藉由矽膠層析法(使用Grace Reveleris®系統(12g Buchi Reveleris®柱，用在庚烷中的5%-75%乙酸乙酯洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 416.1(M+H)+。
實例307B
三級-丁基(4-(4-(羥基甲基)嘧啶-2-基)苯基)胺基甲酸酯
將四正丁基氟化銨(1.02mL)添加至實例307A(282mg)在四氫呋喃(5mL)中的冰冷卻的溶液中。在0℃攪拌2.5小時後，將該反應混合物溫熱至室溫。添加氯化銨溶液(10mL，10%在水中)並繼續攪拌5分鐘。用乙酸乙酯萃取後，將合併的有機層用水洗滌並經硫酸鎂乾燥。過濾和濃縮後，使粗材料吸收進二氯甲烷，並將不溶固體濾出並用二氯甲烷洗滌以提供標題化合物。將濾液在真空中濃縮，接著藉由矽膠層析法(使用Grace Reveleris®系統(12g Grace Reveleris®柱，用在庚烷中的1%-10%乙酸乙酯/乙醇洗脫)純化，提供另外的標題化合物。MS(APCI)m/z 302.1(M+H)+。
實例307C
三級-丁基(7R,16R)-10-[(2-{4-[(三級-丁氧基羰基)胺基]苯基}嘧啶-4-基)甲氧基]-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
將實例164I(45.0mg)和實例307B(25.1mg)的混合物在真空下乾燥1小時。添加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(28.7mg)和三苯基膦(43.7mg)。在氬氣下攪拌15分鐘後，添加脫氣的甲苯(0.5mL)和四氫呋喃(0.5mL)的混合物並將該反應混合物在室溫攪拌3天。用乙酸乙酯萃取後添加水。將合併的有機層用水洗滌並經硫酸鎂乾燥。過濾和濃縮後，將粗產物藉由矽膠層析法(使用Grace Reveleris®系統(12g Grace Reveleris®柱，用在二氯甲烷中的1%-20%甲醇洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1092.2(M+H)+。
實例307D
(7R,16R)-10-{[2-(4-胺基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-9,13-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
將TFA(0.24mL)添加至實例307C(38mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。將該反應混合物攪拌過夜。在真空中除去溶劑，接著通過HPLC(沃特斯XSelect CSH C18 30 x 150mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.1% TFA+0.1% TFA)純化提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 13.00(bs,1H),9.38(bs,1H),8.77(s,1H),8.72(d,1H),8.11(m,2H),7.28(d,1H),7.23-7.18(m,2H),7.17-7.14(m,2H),6.88(d,1H),6.82(dd,1H),6.66-6.64(m,2H),6.27(dd,1H),5.78(d,1H),5.21-5.10(m,2H),4.92(bm,1H),4.50-4.42(m,2H),3.64(m,1H),3.38(bm,2H),3.21(bm,1H),3.13-3.00(bm,3H),2.96(bm,1H),2.89-2.81(m,3H),2.79(s,3H),2.52-2.46(bm,3H),2.00(s,3H),1.95(s,3H)。MS(APCI)m/z 936.1(M+H)+。
實例308
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{[(2S)-4-環丙基啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例308A
(S)-(4-環丙基啉-2-基)甲醇
向(S)-啉-2-基甲醇鹽酸鹽(370mg)在甲醇(15mL)中的溶液中添加(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(1.0mL)、乙酸(0.7mL)和氰基硼氫化鈉(350mg)。將混合物在環境溫度下攪拌11小時，並且然後加熱至50℃ 持續3小時。滴加NaOH(8mL，2M水性溶液)(pH 9)並將該混合物在真空中濃縮。添加二氯甲烷(100mL)，將該混合物攪拌30分鐘。分離各層並將有機層再次濃縮。通過HPLC(沃特斯XBridge C8 150 x 19mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.2%氫氧化銨+0.2%氫氧化銨)純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 158.2(M+H)+。
實例308B
(S)-2-(((4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-4-環丙基啉
向NaH(15mg，60%在石蠟油中)在冷卻至5℃的四氫呋喃(1mL)中的懸浮液中滴加實例308A(33mg)在四氫呋喃(5mL)中的溶液並然後在5℃攪拌1小時。添加實例216A(500mg)在四氫呋喃(5mL)中的溶液並將混合物在環境溫度攪拌30小時。小心地添加四氫呋喃和水(5mL，4：1)的混合物並且然後添加乙酸乙酯(60mL)。將混合物攪拌5分鐘並分離。將有機層在真空中濃縮並將獲得的粗產物藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g RediSep® Gold柱，用0-50%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 380.2(M+H)+。
實例308C
(S)-(2-((4-環丙基啉-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲醇
在5℃，向實例308B(18mg)在四氫呋喃(1.3mL)中的溶液中添加四丁基氟化銨(60μL，1M溶液在四氫呋喃中)並將該混合物在5℃攪拌1.5小時。將Telos散裝吸附劑添加至該混合物。將混合物濃縮至乾燥並將殘餘物直接藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g RediSep® Gold柱，用0-100%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 266.2(M+H)+。
實例308D
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{[(2S)-4-環丙基啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例308C(11.5mg)代替(2-(4-甲基啉-2-基)嘧啶-4-基)甲醇，如實例238A所述製備標題化合物。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(12g RediSep® Gold柱，用0-100%二氯甲烷/甲醇洗脫))和第二純化(使用4g RediSep® Gold柱，用0-100%二氯甲烷/甲醇洗脫)純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1056.4(M+H)+。
實例308E
(7R,16R)-19,23-二氯-10-[(2-{[(2S)-4-環丙基啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例308D代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。通過HPLC(沃特斯XBridge C8 150 x 19mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.2%氫氧化銨+0.2%氫氧化銨)純化，提供標題化合物309E。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.69(s,1H),8.57(d,1H),7.28(s,1H),7.19(m,2H),7.12(dd,2H),6.79(s,1H),6.70(s,1H),6.10(bs,1H),5.88(bs,1H),5.09(d,1H),5.02(d,1H),4.92(bs,1H),4.47-4.35(m,2H),4.32(dd,1H),4.26(dd,1H),3.79(m,1H),3.71(m,1H),3.42(m,1H),2.89(m,1H),2.69(m,3H),2.55-2.45(m,11H),2.30(m,1H),2.17(m,4H),2.00(bs,3H),1.92(bs,3H),1.65(m,1H),0.41(m,2H),0.38(m,2H)。MS(APCI)m/z 1000.3(M+H)+。
實例309
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{[(2S)-4-(2-甲氧基乙基)啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
實例309A
三級-丁基(S)-2-(((4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)啉-4-甲酸酯
向NaH(72mg，60%在石蠟油中)在冷卻至5℃的四氫呋喃(3mL)中的懸浮液中滴加三級-丁基(S)-2-(羥基甲基)啉-4-甲酸酯(380mg)在四氫呋喃(5mL)中的溶液。將混合物在5℃攪拌1小時。添加實例216A(500mg)在四氫呋喃(5mL)中的溶液並將混合物在環境溫度攪拌13小時。小心地添加四氫呋喃和水(5mL，4：1)的混合物並且然後添加乙酸乙酯(60mL)。將混合物攪拌5分鐘。將有機層在真空中濃縮並將獲得的粗材料藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g RediSep® Gold柱，用0-100%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，以提供標題化合物。MS(APCI)m/z 440.4(M+H)+。
實例309B
(S)-2-(((4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)啉
在10℃，向實例309A(88mg)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加TFA(0.31mL)，並將該反應在環境溫度攪拌3小時。將該混合物在真空中 濃縮以提供標題化合物，將其不經進一步純化而用於下一反應。MS(APCI)m/z 340.4(M+H)+。
實例309C
(S)-(2-((4-(2-甲氧基乙基)啉-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)甲醇
向10mL微波小瓶中裝入實例309B(70mg)和在乙腈(4mL)中的TFA(70mg)。添加N,N-二異丙基乙基胺(0.16mL)和2-溴乙基甲基醚(29.6mg)，並將該反應混合物在Biotage® Initiator微波中加熱至70℃持續10小時。添加二氯甲烷(15mL)和水(2mL)，將該混合物攪拌5分鐘。分離各層並將有機層在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(4g Chromabond® SiOH柱，用0-100%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 284.4(M+H)+。
實例309D
三級-丁基(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{[(2S)-4-(2-甲氧基乙基)啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸酯
藉由用實例309C(12mg)代替(2-(4-甲基啉-2-基)嘧啶-4-基)甲醇，如實例238A所述製備標題化合物。藉由矽膠層析法(使用ISCO CombiFlash® Companion MPLC(12g RediSep® Gold柱，用0-100%二氯甲烷/甲醇洗脫))純化，提供標題化合物。MS(APCI)m/z 1074.2(M+H)+。
實例309E
(7R,16R)-19,23-二氯-1-(4-氟苯基)-10-[(2-{[(2S)-4-(2-甲氧基乙基)啉-2-基]甲氧基}嘧啶-4-基)甲氧基]-20,22-二甲基-16-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-7,8,15,16-四氫-18,21-伸乙烯基-13,9-(亞甲烯基)-6,14,17-三氧雜-2-硫雜-3,5-二氮雜環十九[1,2,3-cd]茚-7-甲酸
藉由用實例309D(12mg)代替實例139F，如實例139G中所述製備標題化合物。通過HPLC(沃特斯XBridge C8 150 x 19mm 5μm柱，梯度5%-100%乙腈+在水中的0.1%氫氧化銨+0.1%氫氧化銨)純化，提供標題化合物。1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6)δ ppm 8.74(s,1H),8.58(d,1H),7.25-7.17(m,3H),7.14(m,2H),6.84(d,1H),6.76(dd,1H),6.21(m,1H),5.78(d,1H),5.10(d,1H),5.03(d,1H),4.86(m,1H),4.44(m,2H),4.31(dd,1H),4.26(dd,1H),3.79(m,2H),3.61(m,1H),3.55-3.48(m,1H),3.44(t,2H),3.22(s,3H),2.94(dd,1H),2.85(dd,1H),2.73-2.67(m,2H),2.66(m,1H),2.55-2.35(m,9H),2.19(s,3H),2.11(td,1H),2.00(s,3H),1.94(s,3H)。MS(APCI)m/z 1018.2(M+H)+
生物學實例
示例性MCL-1抑制劑結合MCL-1
使用時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)測定證明了實例1至151的示例性MCL-1抑制劑結合MCL-1的能力。Tb-抗GST抗體購自英傑公司(Invitrogen)(目錄號PV4216)。
探針合成
試劑
除非另有說明，否則所有試劑均從供應商處獲得時使用。肽合成試劑(包括二異丙基乙基胺(DIEA)、二氯甲烷(DCM)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、N-羥基苯并三唑(HOBt)和哌啶)獲得自應用生物系統公司(Applied Biosystems,Inc.(ABI)，福斯特市(Foster City)，加利福尼亞州)，或美國生物分析公司(American Bioanalytical，納蒂克(Natick)，麻塞諸塞州(MA))。
預裝載的9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)胺基酸盒(Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmor-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH)獲得自ABI，或Anaspec公司(聖約瑟(San Jose)、加利福尼亞州(CA))。
肽合成樹脂(Fmoc-Rink醯胺MBHA樹脂)和Fmoc-Lys(Mtt)-OH獲得自諾瓦生物公司(Novabiochem，聖地牙哥，加利福尼亞州(CA))。
單異構物6-羧基螢光素琥珀醯亞胺酯(6-FAM-NHS)獲得自Anaspec公司。
三氟乙酸(TFA)獲得自奧克伍德產品公司(Oakwood Products，West Columbia(西哥倫比亞)，南卡羅來納州(SC))。
苯甲硫醚、苯酚、三異丙基矽烷(TIS)、3,6-二氧雜-1,8-辛二硫醇(DODT)和異丙醇獲得自奧德里奇化學公司(Aldrich Chemical Co.，密爾沃基(Milwaukee)，威斯康辛州(WI))。
在應用生物系統公司(Applied Biosystems)Voyager DE-PRO MS上記錄基質輔助雷射解吸電離質譜(MALDI-MS)。
在Finnigan SSQ7000(芬尼根公司(Finnigan Corp.)，聖約瑟(San Jose)、加利福尼亞州(CA))上以正離子和負離子模式兩者記錄電噴霧質譜(ESI-MS)。
固相肽合成(SPPS)的通用程序
在ABI 433A肽合成儀(使用250μmol規模的FastmocTM偶合循環)上用至多250μmol預裝載的Wang樹脂/容器來合成肽。使用含有1mmol標準Fmoc-胺基酸的預裝載盒(螢光團的附接位置除外，其中將1mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH置於盒中)，進行電導率回饋監測。藉由在標準偶合條件下在盒中使用1mmol乙酸完成N-末端乙醯化。
從賴胺酸中除去4-甲基三苯甲基(Mtt)
將來自合成器的樹脂用二氯甲烷洗滌三次並保持濕潤。經30分鐘，將150mL的95：4：1的二氯甲烷：三異丙基矽烷：三氟乙酸流過樹脂床。混合物變成深黃色，然後褪色成淡黃色。經15分鐘，將100mL的N,N-二甲基甲醯胺(DMF)流過床。然後將樹脂用DMF洗滌三次並過濾。茚三酮測試顯示出對一級胺的強烈信號。
將樹脂用6-羧基螢光素-NHS(6-FAM-NHS)標記
將樹脂用在1% DIEA/DMF中的2當量的6-FAM-NHS處理、並在環境溫度下攪拌或振盪過夜。完成後，將樹脂排出、用DMF洗滌三次、用(1×二氯甲烷和1×甲醇)洗滌三次並乾燥，以提供橙色樹脂，其藉由茚三酮測試為陰性。
樹脂結合肽的裂解和去保護的通用程序
藉由在環境溫度下在由80% TFA、5%水、5%苯甲硫醚、5%苯酚，2.5% TIS和2.5% EDT(1mL/0.1g樹脂)組成的裂解混合物中振盪3小時，將肽從樹脂上切割。將樹脂藉由過濾除去、用TFA沖洗兩次。將TFA從濾液中蒸發，並將產物用醚(10mL/0.1g樹脂)沈澱、藉由離心回收、用醚(10mL/0.1g樹脂)洗滌兩次、並乾燥，以給出粗肽。
肽純化的通用程序
將粗肽在Gilson製備型HPLC系統(在Unipoint®分析軟體(吉爾森公司(Gilson,Inc.)，米德爾頓(Middleton)，威斯康辛州(WI))上運行)，在徑向壓縮柱(含有兩個25×100mm區段，其包裝有Delta-PakTM C18 15μm顆粒、具有100Å孔徑)上純化，並用下面列出的梯度方法之一洗脫。每次注射純化一毫升至兩毫升的粗肽溶液(10mg/mL，於90% DMSO/水中)。將含有來自每次運行的一種或多種產物的峰合併、並進行冷凍乾燥。所有制備型運行以20mL/分鐘進行，並且洗脫液為緩衝液A：0.1% TFA-水和緩衝液B：乙腈。
分析型HPLC的通用程序
分析型HPLC於Hewlett-Packard 1200系列系統(具有二極體陣列檢測器和Hewlett-Packard 1046A螢光檢測器(運行HPLC 3D ChemStation軟體版本A.03.04(惠普公司(Hewlett-Packard.Palo Alto,CA)(在4.6×250mm YMC柱上，其包裝有ODS-AQ 5μm顆粒、具有120Å孔徑))進行，並在起始條件下 預平衡7分鐘後用下面列出的梯度方法之一進行洗脫。洗脫液係緩衝液A：0.1% TFA-水和緩衝液B：乙腈。所有梯度的流速為1mL/分鐘。
探針F-Bak的合成
如下所述合成肽探針F-bak(其結合MCL-1)。探針F-Bak在N-末端乙醯化、在C-末端醯胺化、並具有胺基酸序列GQVGRQLAIIGDKINR(SEQ ID NO：1)。它在具有6-FAM的賴胺酸殘基(K)上發螢光。探針F-Bak可以縮寫如下：乙醯基-GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)INR-NH2。
為了製備探針F-Bak，使用通用肽合成程序延長Fmoc-Rink醯胺MBHA樹脂，以提供受保護的樹脂結合肽(1.020g)。如上所述，將Mtt基團除去、用6-FAM-NHS標記、並切割和去保護，以提供粗產物(0.37g)。將該產物藉由RP-HPLC純化。藉由分析型RP-HPLC測試主峰上的級分，並將純級分進行分離和冷凍乾燥，並且主峰提供標題化合物(0.0802g)。MALDI-MS m/z=2137.1[(M+H)+]。
肽探針F-Bak的可替代的合成
在可替代的方法中，受保護的肽在0.25mmol Fmoc-Rink醯胺MBHA樹脂(諾瓦生物公司(Novabiochem))(在運行FastmocTM偶合循環的Applied Biosystems 433A自動肽合成儀上，使用預裝載的1mmol胺基酸盒，螢光素(6-FAM)-標記的賴胺酸除外，其中將1mmol Fmoc-Lys(4-甲基三苯甲基)稱重至該盒)上組裝。藉由將1mmol乙酸置於盒中並如上所述進行偶合來摻入N-末端乙醯基。用在15分鐘內流過樹脂的95：4：1的DCM：TIS：TFA(v/v/v)的溶液完成4-甲基三苯甲基的選擇性除去，然後用二甲基甲醯胺流猝滅。單異構物6-羧基螢光素-NHS與賴胺酸側鏈在DMF中的1% DIEA中反應，並藉由茚三酮測試驗證實完全反應。將肽從樹脂上切割，藉由用80：5：5：5：2.5：2.5 TFA/水/苯酚/苯甲硫醚/三異丙基矽烷：3,6-二氧雜-1,8-辛二硫醇(v/v/v/v/v/v)處理來使 側鏈去保護，並藉由用二乙醚沈澱來回收粗肽。藉由反相高效液相層析法純化粗肽，藉由分析型反相高效液相層析法和基質輔助雷射解吸質譜法(m/z=2137.1((M+H)+)來證實其純度和身份。
時間分辨-螢光共振能量轉移(TR-FRET)測定
使用時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)結合測定證明了示例性MCL-1抑制劑實例1至實例151與探針F-Bak競爭結合MCL-1的能力。
方法
對於該測定，使用聲學分配器從10mM測試化合物在100% DMSO中製備稀釋系列，並直接將160nL轉移至低體積的384孔測定板中。然後向每個孔中加入8μL蛋白質/探針/抗體混合物，得到下列最終濃度：測試化合物：11個三倍稀釋液，從25μM開始
蛋白質：GST-MCL-1 1nM
抗體 Tb-抗GST 1nM
探針：F-Bak 100nM
然後將樣品在振盪器上混合1分鐘並在室溫下孵育另外的2小時。對於每個測定板，分別包括探針/抗體和蛋白質/抗體/探針混合物作為陰性和陽性對照。使用340/35nm激發濾光片和520/525(F-Bak)和495/510nm(Tb標記的抗his抗體)發射濾光片在Envision(鉑金埃爾默公司(Perkin Elmer))上測量螢光。解離常數(Ki)使用Wang方程(Wang,1995,FEBS Lett.[歐洲生物化學學會聯盟通訊]360：111-114)確定。TR-FRET測定可以在不同濃度的人血清(HS)或胎牛血清(FBS)的存在下進行。在沒有HS和10% HS的存在下測試化合物。
結果
結合測定的結果(Ki，以奈莫耳計)提供於下表2中，並證明了本揭露的化合物結合MCL-1蛋白的能力。
NT=未測試，NV=無效
示例性MCL-1抑制劑在腫瘤細胞活力測定中證明體外功效
可以使用多種細胞系和小鼠腫瘤模型在基於細胞的殺傷測定中確定示例性MCL-1抑制劑的體外功效。例如，可以在一組培養的致瘤細胞系和非致瘤細胞系以及原代小鼠或人細胞群上評估它們對細胞活力的活性。在用AMO-1和NCI-H929人多發性骨髓瘤腫瘤細胞系的細胞活力測定中證實了示例性MCL-1抑制劑的MCL-1抑制活性。
方法
在一組示例性條件中，將NCI-H929或AMO-1(ATCC，馬納薩斯(Manassas)，維吉尼亞州(VA))在384孔組織培養板(康寧公司(Corning)，康寧(Corning)，紐約)(總體積為25μL RPMI組織培養基，補充有10%胎牛血清(西格瑪-奧德里奇公司(Sigma-Aldrich)，聖路易斯(St.Louis)，密蘇里州(MO))中以每孔4,000個細胞塗鋪，並用Labcyte Echo的3倍連續稀釋的目標化合物(終濃度為10μM至0.0005μM)處理。每種濃度一式兩份地進行至少3次獨立測試。根據製造商的建議(普洛麥格公司(Promega Corp.)，麥迪森市(Madison)，威斯康辛州(WI))，使用CellTiter-Glo®發光細胞活力測定法 確定化合物在處理24小時後與活細胞數成比例的發光信號。使用發光方案在Perkin Elmer Envision中讀板。為了產生劑量響應曲線，藉由將星形孢菌素(10μM)和僅DMSO對照孔的平均值分別設定為0%和100%活力，將資料標準化為百分比活力。化合物的IC50值係藉由使用線性回歸(Y=(100*xn)/(Kn+xn)，其中Y係測量的響應、x係化合物濃度、n係希爾斜率(Hill Slope)、且K係IC50，並且較低和較高的漸近線分別限定為0和100))將Accelrys Assay Explorer 3.3的標準化資料擬合到S形曲線模型而生成的。
結果
對於示例性MCL-1抑制劑，在10% FBS的存在下進行的AMO-1和H929細胞活力測定(IC50，以奈莫耳計)的結果提供於下表3中。結果證明了本揭露的化合物在體外有效地抑制人腫瘤細胞生長的能力。
NT=未測試，NV=無效
在源自人多發性骨髓瘤細胞系AMO-1的異種移植模型中證明了本揭露的某些示例性化合物抑制小鼠中腫瘤細胞生長的能力。
異種移植模型方法的功效的評估
AMO-1細胞獲得自德國微生物和細胞培養收藏中心(Deutsche Sammlung von Microorganismen und Zellkulturen，DSMZ，布倫瑞克(Braunschweig)，德國)。將細胞在RPMI-1640培養基(英傑公司(Invitrogen)，卡爾斯巴德(Carlsbad)，加利福尼亞州(CA))中以單層培養，該培養基補 充有10%胎牛血清(FBS，Hyclone公司，洛根(Logan)，猶他州(UT))。為了產生異種移植物，將5 x 106個活細胞分別皮下接種到免疫缺陷雌性SCID/bg小鼠(查理斯河實驗室(Charles River Laboratories)，威爾明頓(Wilmington)，麻塞諸塞州(MA))的右肋部中。注射體積為0.2mL並且由S MEM和Matrigel(BD公司，佛蘭克林湖(Franklin Lakes)，新澤西州(NJ))的1：1混合物組成。腫瘤尺寸匹配在大約200mm3。將MCL-1抑制劑配製在5% DMSO、20% cremaphor EL和75% D5W中用於注射並腹膜內注射。注射量不超過200μL。可替代的，將MCL-1抑制劑配製在5% DMSO、10% cremaphor和85% D5W中用於注射並靜脈內注射。注射量不超過200μL。治療在腫瘤尺寸匹配後24小時內開始。在治療開始時，小鼠體重大約21g。每週對腫瘤體積進行兩到三次估計。藉由電子卡尺測量腫瘤的長度(L)和寬度(W)，並根據以下等式計算體積：V=L x W2/2。當腫瘤體積達到3,000mm3或發生皮膚潰瘍時，對小鼠實施安樂死。每籠飼養八隻小鼠。食物和水可以隨意獲得。在開始實驗之前使小鼠適應動物設施至少一周的時間段。將動物在12小時光照的光照階段：12小時的黑暗時間安排(06：00開燈)下測試。
為了指示治療劑的功效，使用治療響應的振幅(TGI最大)、和持久性(TGD)參數。TGI最大係實驗過程中最大的腫瘤生長抑制。藉由100*(1-Tv/Cv)(其中Tv和Cv分別是治療組和對照組的平均腫瘤體積)計算腫瘤生長抑制。TGD或腫瘤生長延遲係相對於對照組達到1cm3體積所需的治療腫瘤的延長的時間。藉由100*(Tt/Ct-1)(其中Tt和Ct分別是處理組和對照組的達到1cm3的中值時間段)計算TGD。
結果
如表4-10中所示，本揭露的化合物在多發性骨髓瘤的AMO-1異種移植物模型中是有效的，導致在腹膜內(IP)給藥後顯著的腫瘤生長抑制和腫瘤生長延遲。
(a)IP配製物=5% DMSO、20%聚氧乙烯蓖麻油(cremophor EL)、75% D5W
*=與對照處理相比，p<0.05
每個處理組8隻小鼠
(a)IP配製物=5% DMSO、20%聚氧乙烯蓖麻油、75% D5W
*=與對照處理相比，p<0.05
每個處理組8隻小鼠
(a)IP配製物=5% DMSO、20%聚氧乙烯蓖麻油、75% D5W
*=與對照處理相比，p<0.05
每個處理組8隻小鼠
(a)IP配製物=5% DMSO、20%聚氧乙烯蓖麻油、75% D5W
*=與對照處理相比，p<0.05
每個處理組8隻小鼠
(a)IP配製物=5% DMSO、20%聚氧乙烯蓖麻油、75% D5W
*=與對照處理相比，p<0.05
每個處理組7隻小鼠，在(b)中每組6隻小鼠
(a)IP配製物=5% DMSO、20%聚氧乙烯蓖麻油、75% D5W
*=與對照處理相比，p<0.05
每個處理組7隻小鼠
(a)IP配製物=5% DMSO、20%聚氧乙烯蓖麻油、75% D5W
*=與對照處理相比，p<0.05
每個處理組7隻小鼠
應理解，前面的詳細描述和隨附的實例僅僅是說明性的，並且不被視為對本揭露的範圍的限制，本發明範圍僅由所附申請專利範圍及其等同物限定。對於所揭露的實施方式的各種變化和修改對於熟悉該項技術者將是顯而易見的。在此引用的所有公開物、專利和專利申請都出於所有目的以其全部內容而特此結合。

Claims (20)

  1. 一種具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中A2係CR2、A3係N、A4係CR4a、並且A6係C；或A2係CR2、A3係N、A4係O或S、並且A6係C；或A2係CR2、A3係C、A4係O或S、並且A6係C；或A2係N、A3係C、A4係O或S、並且A6係C；或A2係N、A3係C、A4係CA4a、並且A6係N；RA係氫、CH3、鹵素、CN、CH2F、CHF2、或CF3；X係O、或N(Rx2)；其中Rx2係氫、C1-C3烷基、或未取代的環丙基；Y係(CH2)m、-CH=CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH=CH-、或-(CH2)q-CH=CH-(CH2)r-；其中0個、1個、2個、或3個CH2基團各自獨立地被O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya、或S(O)2替代；m係2、3、4、或5；n係1、2、或3；p係1、2、或3；q係1或2；並且 r係1或2；其中q和r的總和係2或3；Rya，在每次出現時，獨立地是氫、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、和C1-C6鹵代烷基視需要被獨立地選自下組的1個或2個取代基取代，該組由以下組成：側氧基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)、和-S(O)2-G1；並且Ryb係C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、和C1-C6鹵代烷基視需要被獨立地選自下組的1個或2個取代基取代，該組由以下組成：側氧基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)、和-S(O)2-G1；或Rya和Ryb與它們所附接的碳原子一起形成C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、或4-7員單環雜環；其中該C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、和4-7員單環雜環各自視需要被1個-ORm和0個、1個、2個、或3個獨立地選擇的Rs基團取代；Ryd、Rye、Ryf、和Ryg，在每次出現時，各自獨立地是氫、G1、C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基；其中該C1-C6烷基和該C1-C6鹵代烷基視需要被選自下組的一個取代基取代，該組由以下組成：G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh、和-N(Ryi)(Ryk)；G1，在每次出現時，係哌基、哌啶基、吡咯啶基、硫代啉基、四氫哌喃基、啉基、或氧雜環丁烷基；其中每個G1視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、或3個取代基取代，該組由以下組成：G2、-(C1-C6伸烷基)-G2、和Rs；G2，在每次出現時，係C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、氧雜環丁烷基、或啉基；其中每個G2視需要被1個獨立地選擇的Rt基團取代；R2獨立地是氫、鹵素、CH3、或CN； R4a，在每次出現時，獨立地是氫、鹵素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、GA、C1-C4烷基-GA、或C1-C4烷基-O-GA；其中每個GA獨立地是C6-C10芳基、C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、或4-7員雜環；其中每個GA視需要被1個、2個、或3個Ru基團取代；R5獨立地是氫、鹵素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基；其中該C1-C6烷基、C2-C6烯基、和C2-C6炔基各自視需要被一個-ORm或G3取代；G3，在每次出現時，獨立地是C6-C10芳基、5-11員雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、或2-氧雜螺[3.3]庚烷基；其中每個G3視需要被1個、2個、或3個Rv基團取代；A7係N或CR7；A8係N或CR8；A15係N或CR15；R7、R12和R16各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR7a、-SR7a、或-N(R7b)(R7c)；R8、R13、R14、和R15各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)、或C3-C4單環環烷基；其中該C3-C4單環環烷基視需要被獨立地選自下組的一個或兩個取代基取代，該組由以下組成：鹵素、C1-C3烷基、和C1-C3鹵代烷基；或R8和R13各自獨立地是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)、或C3-C4單環環烷基；其中該C3-C4單環環烷基視需要被獨立地選自下組的一個或兩個取代基取代，該組由以下組成：鹵素、C1-C3烷基、和C1-C3鹵代烷基；並且R14和R15與它們所附接的碳原子一起形成選自下組的單環，該組由以下組成：苯、環丁烷、環戊烷、和吡啶；其中該單環視需要被獨立地選自下組的1 個、2個、或3個取代基取代，該組由以下組成：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、和-N(R8b)(R8c)；R9係-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、 ；或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷基)； R10A和R10B各自獨立地是氫、C1-C3烷基、或C1-C3鹵代烷基；或R10A和R10B與它們所附接的碳原子一起形成環丙基；其中該環丙基視需要被獨立地選自下組的一個或兩個取代基取代，該組由以下組成：鹵素和CH3；W係-CH=CH-、C1-C4烷基、-O-CHF-、-L1-CH2-、或-CH2-L1-；其中L1，在每次出現時，獨立地是O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)、或N(C1-C3烷基)；R11係C6-C10芳基、或5-11員雜芳基；其中每個R11視需要被1個、2個、或3個獨立地選擇的Rw基團取代；Rw，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、-CN、NO2、-OR11a、-SR11b、-S(O)2R11b、-S(O)2N(R11c)2、-C(O)R11a、-C(O)N(R11c)2、-N(R11c)2、-N(R11c)C(O)R11b、-N(R11c)S(O)2R11b、-N(R11c)C(O)O(R11b)、-N(R11c)C(O)N(R11c)2、G4、-(C1-C6伸烷基)-OR11a、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-SR11a、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2R11b、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)R11a、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)C(O)R11b、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)S(O)2R11b、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)C(O)O(R11b)、-(C1-C6伸烷基)-N(R11c)C(O)N(R11c)2、-(C1-C6伸烷基)-CN、或-(C1-C6伸烷基)-G4； R11a和R11c，在每次出現時，各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、G4、-(C2-C6伸烷基)-OR11d、-(C2-C6伸烷基)-N(R11e)2、或-(C2-C6伸烷基)-G4；R11b，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、G4、-(C2-C6伸烷基)-OR11d、-(C2-C6伸烷基)-N(R11e)2、或-(C2-C6伸烷基)-G4；G4，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、啉基、2,6-二氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷基、哌基、哌啶基、氮雜環丁烷基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、二氫吡咯基、或吡咯啶基；其中每個G4視需要被1個-ORm和獨立地選自下組的0個、1個、2個、3個、或4個取代基取代，該組由以下組成：G5、Ry、-(C1-C6伸烷基)-G5、和-L2-(C1-C6伸烷基)s-G5；L2係O、C(O)、N(H)、N(C1-C6烷基)、NHC(O)、C(O)O、S、S(O)、或S(O)2；s係0或1；G5，在每次出現時，獨立地是苯基、單環雜芳基、C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基、或哌；其中每個G5視需要被1個獨立地選擇的-ORm或Rz基團取代；Rs、Rt、Ru、Rv、Ry、和Rz，在每次出現時，各自獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、-CN、側氧基、NO2、P(O)(Rk)2、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rk、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-ORj、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-SRj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)Rk、 -(C1-C6伸烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2、或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rm係氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-(C2-C6伸烷基)-ORj、或-(C2-C6伸烷基)-N(Rj)2；Ryh、Ryi、Ryk、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R11d、R11e、和Rj，在每次出現時，各自獨立地是氫、C1-C6烷基、-(C1-C6伸烷基)-ORk、或C1-C6鹵代烷基；並且Rk，在每次出現時，獨立地是C1-C6烷基、或C1-C6鹵代烷基。
  2. 如申請專利範圍第1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中RA係氫。
  3. 如申請專利範圍第1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R9係-OH。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R10A和R10B各自獨立地是氫。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7、R12和R16各自獨立地是氫。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X係O。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中RA係氫；X係O；R9係-OH；R10A和R10B各自獨立地是氫；並且 R7、R12和R16各自獨立地是氫。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A2係CH；A3係N；A4係CH；並且A6係C。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A2係N；A3係C；A4係O；並且A6係C。
  10. 如申請專利範圍第7項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A2係N；A3係C；A4係S；並且A6係C。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y係(CH2)m；其中1個CH2基團獨立地被N(Rya)替代；並且m係3。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y係(CH2)m；其中2個CH2基團各自獨立地被O代替並且1個CH2基團被C(Rya)(Ryb)代替；並且m係4。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中G1係被1個Rs取代的哌基。
  14. 如申請專利範圍第12項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中G1係被1個Rs取代的哌基。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W係-L1-CH2-；並且L1獨立地是O。
  16. 如申請專利範圍第14項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W係-L1-CH2-；並且L1獨立地是O。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W係-O-CH2-，並且R11係視需要被1個、2個、或3個獨立地選擇的Rw基團取代的嘧啶基。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下各項組成之群組：表1中的實例1-實例309：表1.
  19. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含與藥學上可接受的載體組合的、治療有效量的、如申請專利範圍第1項所述之具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  20. 一種用於在受試者中治療多發性骨髓瘤之方法，該方法包括向對有需要的受試者給予治療有效量的、如申請專利範圍第1項所述之具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3668503A4 (en) * 2017-08-15 2021-04-07 AbbVie Inc. MACROCYCLIC MCL-1 INHIBITORS AND METHODS OF USE
EP3668502A4 (en) * 2017-08-15 2021-01-13 AbbVie Inc. MACROCYCLIC MCL-1 INHIBITORS AND METHODS OF USE
UA126586C2 (uk) * 2017-08-15 2022-11-02 Еббві Інк. Макроциклічні інгібітори mcl-1 та способи їх застосування
MX2021011118A (es) 2019-03-15 2022-01-18 Fulcrum Therapeutics Inc Derivados de azolopiridina macrocíclicos como moduladores de eed y prc2.
JP2022533400A (ja) 2019-05-20 2022-07-22 ノバルティス アーゲー Ｍｃｌ－１阻害剤抗体－薬物コンジュゲートおよび使用方法
EP4038072A4 (en) * 2019-10-03 2023-08-02 California Institute Of Technology MCL1 INHIBITORS AND USES THEREOF
CN117136076A (zh) 2020-11-24 2023-11-28 诺华股份有限公司 Mcl-1抑制剂抗体药物缀合物和使用方法
CN112778142B (zh) * 2021-01-11 2023-03-28 北京金城泰尔制药有限公司沧州分公司 比索洛尔游离碱的制备方法
WO2022216945A1 (en) * 2021-04-07 2022-10-13 California Institute Of Technology Macrocyclic mcl1 inhibitors and uses thereof
CA3222752A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
AU2022291381A1 (en) 2021-06-11 2023-11-30 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof
CN115093365B (zh) * 2022-07-25 2023-07-25 沈阳药科大学 一种雷芬那辛的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2276346T3 (en) * 2008-04-30 2017-02-27 Nat Health Research Institutes FUSED BICYCLIC PYRIMIDINE COMPOUNDS AS AURORAKINASE INHIBITORS
FR3015483B1 (fr) * 2013-12-23 2016-01-01 Servier Lab Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037957B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037958B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037959B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037956B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3046792B1 (fr) * 2016-01-19 2018-02-02 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN109071566B (zh) * 2016-04-22 2021-08-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗癌症的大环mcl-1抑制剂
UA126586C2 (uk) * 2017-08-15 2022-11-02 Еббві Інк. Макроциклічні інгібітори mcl-1 та способи їх застосування
EP3668503A4 (en) * 2017-08-15 2021-04-07 AbbVie Inc. MACROCYCLIC MCL-1 INHIBITORS AND METHODS OF USE
EP3668502A4 (en) * 2017-08-15 2021-01-13 AbbVie Inc. MACROCYCLIC MCL-1 INHIBITORS AND METHODS OF USE

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