CN112778142B - 比索洛尔游离碱的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种比索洛尔游离碱的制备方法。在溶剂中，以4‑异丙氧基乙氧基甲基酚和3‑异丙氨基‑1,2‑丙二醇为起始原料，加入反应介导剂和光延试剂进行反应，得到比索洛尔游离碱。本发明缩短了工艺路线，从而缩短了生产周期，简化了生产设备，并且提高了收率和产品质量，后处理方法简单，适合工业化生产。

Description

比索洛尔游离碱的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种比索洛尔游离碱的制备方法。
背景技术
富马酸比索洛尔其结构为：
Figure BDA0002890976260000011
是联邦德国 E·Merck公司于1978年(比利时专利859,425号)研究开发。1986年4月正式上市 (IMS World Pharmaceutical Introduction1986(1)：3)，分别于1978年在比利时，1979年和1981 年在美国获得专利。目前已在英、法、日等二十多个国家和地区上市。
本品是一个具心脏选择性的β1-受体阻滞剂，它对心血管产生有益的作用，而对肺功能无不良作用。临床上用于心绞痛、心律不齐和高血压的治疗；作用时间长，一天给药一次。
现有的富马酸比索洛尔的合成路线为：
由4-羟基苯甲醛为起始原料，经还原、醇羟基醚化、酚羟基醚化、胺化、成盐制得。
其工艺流程如下：
Figure BDA0002890976260000021
上述工艺是经2次高真空蒸馏才能得到富马酸比索洛尔，收率较低，总收得率为15～ 27％。另外，由于当时检测方法灵敏度低，产品只检测一个杂峰，且都是合格的。随着检测技术的发展，相关杂质检测灵敏度不断提高，加上富马酸比索洛尔检测方法及标准的更新，现在的方法检测原来的合格产品，会检测出十几个杂质峰来，其相关杂质严重超标，产品基本都不合格。
中国专利CN 1590366A公开一种制备比索洛尔及其盐的改进方法，将对羟基苯甲醇溶于异丙氧基乙醇中，加入一种选自质子酸或路易氏酸的催化剂，反应完毕加入氢氧化钠、氯代环氧丙烷，反应完毕后加入异丙胺，反应完毕，减压蒸馏至干，经纯化制得到比索洛尔产品。
其工艺流程如下：
Figure BDA0002890976260000031
此专利工艺反应路线仍然很长，导致总收率低，而且反应过程中会有很多副反应，生成很多杂质，只靠最后一步纯化来提纯，导致产品纯度也不高。
发明内容
本发明的目的是提供一种比索洛尔游离碱的制备方法，缩短了工艺路线，从而缩短了生产周期，简化了生产设备，并且提高了收率和产品质量，后处理方法简单，适合工业化生产。
本发明所述的比索洛尔游离碱的制备方法是在溶剂中，以4-异丙氧基乙氧基甲基酚和3- 异丙氨基-1,2-丙二醇为起始原料，加入反应介导剂和光延试剂进行反应，得到比索洛尔游离碱。
所述的4-异丙氧基乙氧基甲基酚与3-异丙氨基-1,2-丙二醇的摩尔比为1:1-3。
所述的反应介导剂为三苯基膦树脂，优选三苯基膦-聚苯乙烯树脂(ps-TPP)，4-异丙氧基乙氧基甲基酚与反应介导剂的摩尔比为1:1-3。
所述的光延试剂为N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺，4-异丙氧基乙氧基甲基酚与光延试剂的摩尔比为1:1-3。
所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中的一种，4-异丙氧基乙氧基甲基酚与溶剂的质量比为1:5-20。
所述的反应温度为0-50℃，反应时间为5-20小时。
本发明所述的比索洛尔游离碱的制备方法，包括如下步骤：
(1)在溶剂中，以4-异丙氧基乙氧基甲基酚和3-异丙氨基-1,2-丙二醇为起始原料，加入反应介导剂和光延试剂进行反应；
(2)反应完毕后，过滤，加水，用溶剂萃取，浓缩有机相，得到比索洛尔游离碱。
步骤(1)中所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中的一种。
步骤(2)中所述的水与4-异丙氧基乙氧基甲基酚的质量比为5-50：1。
步骤(2)中所述的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的一种。
步骤(2)中所述的溶剂与4-异丙氧基乙氧基甲基酚的质量比为5-50：1。
光延试剂可以使伯醇、仲醇与羟基进行反应，而三苯基膦树脂的加入可以加大仲醇的空间位阻，使伯醇先与羟基进行反应，从而得到纯度较高的产品。而且光延试剂N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)具有水溶性，三苯基膦树脂在反应完毕后可以直接过滤掉，后处理方法简单，而其它的光延反应需要通过色谱分离的方法得到产品。
本发明的反应方程式如下：
Figure BDA0002890976260000041
本发明的有益效果如下：
1、本发明缩短了工艺路线，从而缩短了生产周期，简化了生产设备，并且提高了收率和产品质量。
2、本发明后处理方法简单，适合工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制得的比索洛尔游离碱的质谱图。
图2是实施例1制得的比索洛尔游离碱的核磁图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
氮气保护下，向1000ml四口瓶中加入四氢呋喃500ml、4-异丙氧基乙氧基甲基酚50g、 3-异丙氨基-1,2-丙二醇31.7g和三苯基膦树脂62.5g，降温至0℃，滴加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)41g反应，反应完毕后，过滤，加水500ml，用乙酸乙酯250g萃取，浓缩有机相，得比索洛尔游离碱69.7g，收率为90％，纯度为99.07％，比索洛尔游离碱的质谱图见图1，比索洛尔游离碱的核磁图见图2。
实施例2
氮气保护下，向2000ml四口瓶中加入二氯甲烷500ml、4-异丙氧基乙氧基甲基酚100g、 3-异丙氨基-1,2-丙二醇190g和三苯基膦树脂374.7g，室温25℃下，滴加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)246g反应，反应完毕后，过滤，加水2000ml，用二氯甲烷1000g萃取，浓缩有机相，得比索洛尔游离碱142.6g，收率为92％，纯度为99.09％。
实施例3
氮气保护下，向2000ml四口瓶中加入甲苯1000ml、4-异丙氧基乙氧基甲基酚50g、3-异丙氨基-1,2-丙二醇63.3g和三苯基膦树脂125g，升温至50℃，滴加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)82g反应，反应完毕后，过滤，加水2500ml，用甲苯1000g萃取，浓缩有机相，得比索洛尔游离碱70.5g，收率为91％，纯度为99.06％。
对比例1
在一个三口圆底烧瓶中，取4-羟基苯甲醇500g和异丙氧基乙醇5000ml，在甲磺酸存在下50℃搅拌反应。反应完毕后，冷却至室温，加入环氧氯丙烷690ml和氢氧化钠275g，于室温搅拌反应20小时。然后加入异丙胺1500ml，搅拌下于72℃反应。反应完毕，减压蒸除溶剂至干，残留物溶于乙酸乙酯，用适量去离子水洗4次。加入200ml去离子水，冰浴冷却搅拌下，用盐酸酸化至pH 2-3。分出有机层，水洗3次。水液与水层合并后，以乙酸乙酯提取。水溶液于冰水冷却下，用50％氢氧化钠溶液中和至pH 12-13。分出有机层，水层用乙酸乙酯提取3次，合并有机层，200ml去离子水洗3次，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩至干，得粗品544g，比索洛尔含量为85％以上。蒸馏，收集沸程170-175℃/0.005-0.01kPa的馏分，得比索洛尔游离碱470g，收率为35.85％，纯度为97.8％。

Claims (10)

1.一种比索洛尔游离碱的制备方法，其特征在于在溶剂中，以4-异丙氧基乙氧基甲基酚和3-异丙氨基-1,2-丙二醇为起始原料，加入反应介导剂和光延试剂进行反应，得到比索洛尔游离碱；
所述的反应介导剂为三苯基膦树脂；
所述的光延试剂为N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的比索洛尔游离碱的制备方法，其特征在于所述的4-异丙氧基乙氧基甲基酚与3-异丙氨基-1,2-丙二醇的摩尔比为1:1-3。
3.根据权利要求1所述的比索洛尔游离碱的制备方法，其特征在于所述的4-异丙氧基乙氧基甲基酚与反应介导剂的摩尔比为1:1-3。
4.根据权利要求1所述的比索洛尔游离碱的制备方法，其特征在于所述的4-异丙氧基乙氧基甲基酚与光延试剂的摩尔比为1:1-3。
5.根据权利要求1所述的比索洛尔游离碱的制备方法，其特征在于所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中的一种，4-异丙氧基乙氧基甲基酚与溶剂的质量比为1:5-20。
6.根据权利要求1所述的比索洛尔游离碱的制备方法，其特征在于所述的反应温度为0-50℃，反应时间为5-20小时。
7.根据权利要求1-6任一所述的比索洛尔游离碱的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）在溶剂中，以4-异丙氧基乙氧基甲基酚和3-异丙氨基-1,2-丙二醇为起始原料，加入反应介导剂和光延试剂进行反应；
（2）反应完毕后，过滤，加水，用溶剂萃取，浓缩有机相，得到比索洛尔游离碱。
8.根据权利要求7所述的比索洛尔游离碱的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的水与4-异丙氧基乙氧基甲基酚的质量比为5-50:1。
9.根据权利要求7所述的比索洛尔游离碱的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的一种。
10.根据权利要求7所述的比索洛尔游离碱的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的溶剂与4-异丙氧基乙氧基甲基酚的质量比为5-50:1。
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