CN112778142A - 比索洛尔游离碱的制备方法 - Google Patents

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    • C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种比索洛尔游离碱的制备方法。在溶剂中，以4‑异丙氧基乙氧基甲基酚和3‑异丙氨基‑1,2‑丙二醇为起始原料，加入反应介导剂和光延试剂进行反应，得到比索洛尔游离碱。本发明缩短了工艺路线，从而缩短了生产周期，简化了生产设备，并且提高了收率和产品质量，后处理方法简单，适合工业化生产。

Description

比索洛尔游离碱的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种比索洛尔游离碱的制备方法。
背景技术
富马酸比索洛尔其结构为：
Figure BDA0002890976260000011
是西德E·Merck公司于1978年(比利时专利859,425号)研究开发。1986年4月正式上市(IMS World Pharmaceutical Introduction1986(1)：3)，分别于1978年在比利时，1979年和1981年在美国获得专利。目前已在英、法、日等二十多个国家和地区上市。
本品是一个具心脏选择性的β1-受体阻滞剂，它对心血管产生有益的作用，而对肺功能无不良作用。临床上用于心绞痛、心律不齐和高血压的治疗；作用时间长，一天给药一次。
现有的富马酸比索洛尔的合成路线为：
由4-羟基苯甲醛为起始原料，经还原、醇羟基醚化、酚羟基醚化、胺化、成盐制得。
其工艺流程如下：
Figure BDA0002890976260000021
上述工艺是经2次高真空蒸馏才能得到富马酸比索洛尔，收率较低，总收得率为15～27％。另外，由于当时检测方法灵敏度低，产品只检测一个杂峰，且都是合格的。随着检测技术的发展，相关杂质检测灵敏度不断提高，加上富马酸比索洛尔检测方法及标准的更新，现在的方法检测原来的合格产品，会检测出十几个杂质峰来，其相关杂质严重超标，产品基本都不合格。
中国专利CN 1590366A公开一种制备比索洛尔及其盐的改进方法，将对羟基苯甲醇溶于异丙氧基乙醇中，加入一种选自质子酸或路易氏酸的催化剂，反应完毕加入氢氧化钠、氯代环氧丙烷，反应完毕后加入异丙胺，反应完毕，减压蒸馏至干，经纯化制得到比索洛尔产品。
其工艺流程如下：
Figure BDA0002890976260000031
此专利工艺反应路线仍然很长，导致总收率低，而且反应过程中会有很多副反应，生成很多杂质，只靠最后一步纯化来提纯，导致产品纯度也不高。
发明内容
本发明的目的是提供一种比索洛尔游离碱的制备方法，缩短了工艺路线，从而缩短了生产周期，简化了生产设备，并且提高了收率和产品质量，后处理方法简单，适合工业化生产。
本发明所述的比索洛尔游离碱的制备方法是在溶剂中，以4-异丙氧基乙氧基甲基酚和3-异丙氨基-1,2-丙二醇为起始原料，加入反应介导剂和光延试剂进行反应，得到比索洛尔游离碱。
所述的4-异丙氧基乙氧基甲基酚与3-异丙氨基-1,2-丙二醇的摩尔比为1:1-3。
所述的反应介导剂为三苯基膦树脂，优选三苯基膦-聚苯乙烯树脂(ps-TPP)，4-异丙氧基乙氧基甲基酚与反应介导剂的摩尔比为1:1-3。
所述的光延试剂为N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺，4-异丙氧基乙氧基甲基酚与光延试剂的摩尔比为1:1-3。
所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中的一种，4-异丙氧基乙氧基甲基酚与溶剂的质量比为1:5-20。
所述的反应温度为0-50℃，反应时间为5-20小时。
本发明所述的比索洛尔游离碱的制备方法，包括如下步骤：
(1)在溶剂中，以4-异丙氧基乙氧基甲基酚和3-异丙氨基-1,2-丙二醇为起始原料，加入反应介导剂和光延试剂进行反应；
(2)反应完毕后，过滤，加水，用溶剂萃取，浓缩有机相，得到比索洛尔游离碱。
步骤(1)中所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中的一种。
步骤(2)中所述的水与4-异丙氧基乙氧基甲基酚的质量比为5-50：1。
步骤(2)中所述的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的一种。
步骤(2)中所述的溶剂与4-异丙氧基乙氧基甲基酚的质量比为5-50：1。
光延试剂可以使伯醇、仲醇与羟基进行反应，而三苯基膦树脂的加入可以加大仲醇的空间位阻，使伯醇先与羟基进行反应，从而得到纯度较高的产品。而且光延试剂N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)具有水溶性，三苯基膦树脂在反应完毕后可以直接过滤掉，后处理方法简单，而其它的光延反应需要通过色谱分离的方法得到产品。
本发明的反应方程式如下：
Figure BDA0002890976260000041
本发明的有益效果如下：
1、本发明缩短了工艺路线，从而缩短了生产周期，简化了生产设备，并且提高了收率和产品质量。
2、本发明后处理方法简单，适合工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制得的比索洛尔游离碱的质谱图。
图2是实施例1制得的比索洛尔游离碱的核磁图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
氮气保护下，向1000ml四口瓶中加入四氢呋喃500ml、4-异丙氧基乙氧基甲基酚50g、3-异丙氨基-1,2-丙二醇31.7g和三苯基膦树脂62.5g，降温至0℃，滴加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)41g反应，反应完毕后，过滤，加水500ml，用乙酸乙酯250g萃取，浓缩有机相，得比索洛尔游离碱69.7g，收率为90％，纯度为99.07％，比索洛尔游离碱的质谱图见图1，比索洛尔游离碱的核磁图见图2。
实施例2
氮气保护下，向2000ml四口瓶中加入二氯甲烷500ml、4-异丙氧基乙氧基甲基酚100g、3-异丙氨基-1,2-丙二醇190g和三苯基膦树脂374.7g，室温25℃下，滴加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)246g反应，反应完毕后，过滤，加水2000ml，用二氯甲烷1000g萃取，浓缩有机相，得比索洛尔游离碱142.6g，收率为92％，纯度为99.09％。
实施例3
氮气保护下，向2000ml四口瓶中加入甲苯1000ml、4-异丙氧基乙氧基甲基酚50g、3-异丙氨基-1,2-丙二醇63.3g和三苯基膦树脂125g，升温至50℃，滴加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)82g反应，反应完毕后，过滤，加水2500ml，用甲苯1000g萃取，浓缩有机相，得比索洛尔游离碱70.5g，收率为91％，纯度为99.06％。
对比例1
在一个三口圆底烧瓶中，取4-羟基苯甲醇500g和异丙氧基乙醇5000ml，在甲磺酸存在下50℃搅拌反应。反应完毕后，冷却至室温，加入环氧氯丙烷690ml和氢氧化钠275g，于室温搅拌反应20小时。然后加入异丙胺1500ml，搅拌下于72℃反应。反应完毕，减压蒸除溶剂至干，残留物溶于乙酸乙酯，用适量去离子水洗4次。加入200ml去离子水，冰浴冷却搅拌下，用盐酸酸化至pH 2-3。分出有机层，水洗3次。水液与水层合并后，以乙酸乙酯提取。水溶液于冰水冷却下，用50％氢氧化钠溶液中和至pH 12-13。分出有机层，水层用乙酸乙酯提取3次，合并有机层，200ml去离子水洗3次，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩至干，得粗品544g，比索洛尔含量为85％以上。蒸馏，收集沸程170-175℃/0.005-0.01kPa的馏分，得比索洛尔游离碱470g，收率为35.85％，纯度为97.8％。

Claims (10)

1.一种比索洛尔游离碱的制备方法，其特征在于在溶剂中，以4-异丙氧基乙氧基甲基酚和3-异丙氨基-1,2-丙二醇为起始原料，加入反应介导剂和光延试剂进行反应，得到比索洛尔游离碱。
2.根据权利要求1所述的比索洛尔游离碱的制备方法，其特征在于所述的4-异丙氧基乙氧基甲基酚与3-异丙氨基-1,2-丙二醇的摩尔比为1:1-3。
3.根据权利要求1所述的比索洛尔游离碱的制备方法，其特征在于所述的反应介导剂为三苯基膦树脂，4-异丙氧基乙氧基甲基酚与反应介导剂的摩尔比为1:1-3。
4.根据权利要求1所述的比索洛尔游离碱的制备方法，其特征在于所述的光延试剂为N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺，4-异丙氧基乙氧基甲基酚与光延试剂的摩尔比为1:1-3。
5.根据权利要求1所述的比索洛尔游离碱的制备方法，其特征在于所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中的一种，4-异丙氧基乙氧基甲基酚与溶剂的质量比为1:5-20。
6.根据权利要求1所述的比索洛尔游离碱的制备方法，其特征在于所述的反应温度为0-50℃，反应时间为5-20小时。
7.根据权利要求1-6任一所述的比索洛尔游离碱的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)在溶剂中，以4-异丙氧基乙氧基甲基酚和3-异丙氨基-1,2-丙二醇为起始原料，加入反应介导剂和光延试剂进行反应；
(2)反应完毕后，过滤，加水，用溶剂萃取，浓缩有机相，得到比索洛尔游离碱。
8.根据权利要求7所述的比索洛尔游离碱的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的水与4-异丙氧基乙氧基甲基酚的质量比为5-50：1。
9.根据权利要求7所述的比索洛尔游离碱的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的一种。
10.根据权利要求7所述的比索洛尔游离碱的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的溶剂与4-异丙氧基乙氧基甲基酚的质量比为5-50：1。
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