制备比索洛尔及其盐的改进方法
技术领域
本发明涉及制备比索洛尔及其盐的改进方法。
背景技术
富马酸比索洛尔(Bisoprolol fumarate)的化学名为1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙醇富马酸盐,英文名为(1-[4-[[2-(1-Methylethoxy)ethoxy]methyl]phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol fumarate),其结构式为:
(C18H31NO4)2·C4H4O4 766.96
富马酸比索洛尔是西德E·Merck公司于1978年(比利时专利859,425号)研究开发。1986年4月正式上市(IMS World Pharmaceutical Introduction1986(1):3),分别于1978年在比利时,1979年和1981年在美国获得专利。目前已在英、法、日等二十多个国家和地区上市。
本品是一个具心脏选择性的β1-受体阻滞剂,它对心血管产生有益的作用,而对肺功能无不良作用。临床上用于心绞痛,心律不齐和高血压的治疗。作用时间长,一天给药一次。
现有的富马酸比索洛尔的合成路线为:
由4-羟基苯甲醛为起始原料,经还原、醇羟基醚化、酚羟基醚化、胺化、成盐制得。
其工艺流程图为:
根据以上工艺,经2次高真空蒸馏,才能得到富马酸比索洛尔,收率较低,总收得率为15~27%。
另外,由于此工艺是1994年开始使用的,当时测试产品质量的HPLC检测方法灵敏度低,产品只检测一个杂质峰,都是合格的,近年随着测试技术的发展,相关杂质检测灵敏度不断提高,加上富马酸比索洛尔检测方法及标准的更新,现在方法检测原来的合格产品,会检测出十几个杂质峰来,其相关杂质严重超标,产品基本都不合格。为此,我们通过在酚羟基醚化反应产物增加一次高真空蒸馏(既经三次高真空蒸馏)、调整成盐溶剂及其比例、改变重结晶次数、用柱层析法分离游离碱杂质等多种措施去除比索洛尔游离碱或其富马酸盐中的相关杂质。以上措施虽有效果,但都无法从根本上解决问题。所得比索洛尔游离碱杂质含量还是常常超标,成盐后仍不合格。或者,即使合格,收得率极低。
因此,本发明的目的在于提供一种制备富马酸比索洛尔的改进方法,本发明的方法和现有技术相比具有如下优点:工艺简便,易于操作,适于工业化生产;成本降低,产品纯粹,总收率高等。
发明内容
根据本发明,提供一种制备比索洛尔的改进方法,其包括以下步骤:
a、将对羟基苯甲醇溶于异丙氧基乙醇中,加入一种选自质子酸或路易氏酸的催化剂,在10℃~100℃的温度范围内反应2~20小时;
b、向步骤a中得到的反应溶液中加入氢氧化钠、氯代环氧丙烷,在10℃~80℃的温度范围内反应3~70小时;
c、向步骤b中得到的反应溶液中加入异丙胺,在20℃~100℃的温度范围内反应2~20小时,减压蒸馏至干,经纯制得到比索洛尔产品。
在本发明的方法中,还可任选地向步骤c中得到的比索洛尔中,加入无水乙醇和乙酸乙酯混合溶剂以及所希望的酸,得到结晶,经过滤、干燥制得比索洛尔的酸加成盐。
在本发明的方法中,反应在一个均相系统内进行。选择了新的催化剂进行醇羟基醚化反应。该催化剂属路易氏酸系列,在它的作用下,反应易于进行且生成产物非常纯粹。为避免分步操作产生杂质,本发明采取不分离醇羟基醚化物,直接进行酚羟基醚化、胺化反应。一步完成整个反应程序,最后得到质量纯、收率高的比索洛尔游离碱,然后与富马酸反应形成富马酸比索洛尔。
具体实施方案
我们就原工艺中诸多问题进行艰苦探索,从中发现醇羟基醚化反应进行完全与否是整个生产的关键;同时,该反应即使反应很完全,经后处理后,又有新杂质产生。鉴于此,我们围绕着醇羟基醚化反应做了大量工作,如改变催化剂及其用量,延长反应时间,提高反应温度,改变后处理方法等。发现醇羟基醚化反应所用的催化剂及反应物的后处理是关键因素,从这两个方面我们进行更深入的研究,历经波折,终于找到了适宜的反应催化剂、反应条件及后处理方法。
根据本发明的方法其包括以下步骤:
a、将对羟基苯甲醇溶于异丙氧基乙醇中,加入一种选自质子酸或路易氏酸的催化剂,在10℃~100℃的温度范围内反应2~20小时;
b、向步骤a中得到的反应溶液中加入氢氧化钠、氯代环氧丙烷,在10℃~80℃的温度范围内反应3~70小时;
c、向步骤b中得到的反应溶液中加入异丙胺,在20℃~100℃的温度范围内反应2~20小时,减压蒸馏至干,经纯制得到比索洛尔产品。
虽然本发明的方法包括3个步骤,但仅是为了便于描述,实际上前3个步骤可不经任何间断地一步进行,即所得的中间产物无需进一步纯制。因此,本发明的方法可如以下的流程图所示:
在本发明的方法中,步骤a中所用的催化剂选自下列物质中一种:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟化硼、三溴化硼、三氟乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、邻甲苯磺酸等,其中优选为甲磺酸。
在步骤a中,所述的异丙氧基乙醇既是反应溶剂,又是反应原料,与所述的对羟基苯甲醇的摩尔比为5∶1~17∶1,优选为8∶1~12∶1。
在步骤a中的反应温度为10℃~100℃,优选为40℃~60℃,反应时间为2~20小时,优选为3~6小时。
在步骤b中的反应温度为10℃~80℃,优选为25℃~40℃,反应时间为3~70小时,优选为10~20小时。
在步骤c中的反应温度为20℃~100℃,优选为60℃~80℃,反应时间为2~20小时,优选为3~6小时。
另外,可任选地向步骤c中得到的比索洛尔中,加入无水乙醇和乙酸乙酯混合溶剂以及所希望的酸,得到结晶,然后经过滤、干燥制得比索洛尔的酸加成盐,其中所述酸优选是富马酸。在该步骤中,无水乙醇和乙酸乙酯的体积比为1∶10~1∶1,优选为1∶6~1∶2。
根据上述我们不难看出,新方法反应路线大大缩短,反应温度易于控制,操作简便。原工艺醇羟基醚化反应在150℃的高温下反应,酚羟基醚化反应是使用环氧氯丙烷及5%氢氧化钠水溶液,反应过程是在二相中进行,不易完全;胺化反应使用无水乙醇作溶剂,过量的异丙胺不易回收,而且每步反应更换容器、均需后处理并经2次高真空蒸馏才能得到比索洛尔(V),关键是成盐所得富马酸比索洛尔(VI)无法满足现在的相关质量检验,常常不合格。相反,根据本发明的制备法中,醇羟基醚化反应在相对低温下进行,酚羟基醚化是在单相中进行反应易完全,反应过程中使用异丙氧基乙醇作为溶剂且参与反应贯穿整个过程,醇羟基醚化、酚羟基醚化、胺化三步反应均在同一反应容器中进行,产物经最后处理,只需1步高真空既可得到比索洛尔(V),总收得率得到提高,而且据此成盐所得富马酸比索洛尔(VI)全部合格。
根据本发明的方法缩短了生产周期、简化了生产设备并提高了产品质量和收得率。该方法反应条件要求低、后处理方法简便、收得率高,并且非常适合工业化生产。
以下将参考实施例更详细地说明本发明。
实施例1
富马酸比索洛尔(VI)的合成
在一个三口圆底烧瓶中,取4-羟基苯甲醇(II)400g(3.2mol)和异丙氧基乙醇4000ml,在磷酸存在下60℃搅拌反应。反应完毕后,冷却至室温,加入环氧氯丙烷550ml(7.0mol)、氢氧化钠200g(5.0mol),于室温搅拌反应20小时。然后加入1100ml异丙胺(10.0mol),搅拌下于70℃反应。减压蒸除溶剂至干,残留物溶于乙酸乙酯,用适量去离子水洗4次。加入200ml去离子水,冰浴冷却搅拌下,用盐酸酸化至pH 2-3。分出有机层,水洗3次。水液与水层合并后,以乙酸乙酯提取。水溶液于冰水冷却下,用50%氢氧化钠溶液中和至pH 12-13。分出有机层,水层用乙酸乙酯提取3次,合并有机层,200ml去离子水洗3次,无水硫酸镁干燥后,减压浓缩至干,得粗品544g,比索洛尔含量为85%以上。蒸馏,收集沸程170~175℃/0.005~0.0.1kPa的馏分,得产品(V)354g,收得率为33.83%,比索洛尔含量为98.4%。
取如上制得的产品(V)245g(0.75mol)溶于无水乙醇一乙酸乙酯溶液,加入富马酸43.5g(0.375mol)。加热至全溶,放置冷却,滤集结晶,以乙酸乙酯重结晶,得到230g无色结晶,熔点100~104℃,收得率80%。
实施例2
比索洛尔(V)的合成
在一个三口圆底烧瓶中,取4-羟基苯甲醇(II)500g(4.03mol)和异丙氧基乙醇5000ml,在甲磺酸存在下50℃搅拌反应。反应完毕后,冷却至室温,加入环氧氯丙烷690ml(8.8mol)、氢氧化钠275g(6.875mol),于室温搅拌反应20小时。然后加入异丙胺1500ml(17.26mol),搅拌下于72℃反应。反应完毕,同实施例1处理,得产品(V)470g,收得率为35.85%,比索洛尔含量为97.8%。