CN103664657A - 一种富马酸比索洛尔新的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的制备富马酸比索洛尔的方法。其技术方案为:在碱的催化作用下,中间体1(甲苯-4-磺酸3-异丙基-2-氧代恶唑烷-5-基甲基酯)和中间体2(4-(2-异丙氧基乙氧基甲基)-苯酚)于溶剂中加热反应,得到中间体3(5-[4-(2-异丙氧基乙氧基甲基)-苯氧基]-3-异丙基恶唑烷-2-酮);中间体3经过水解、成盐得到富马酸比索洛尔。本发明的优点在于:避免了高真空蒸馏的操作,减少了反应产生杂质,产品易于纯化。
Description
技术领域
本发明设计一种新的制备高纯度的富马酸比索洛尔的可工业化的合成工艺。
背景技术
富马酸比索洛尔(Bisoprolol Fumarate)的化学名为1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙酸富马酸盐,英文名为1-(4-((2-isopropoxyethoxy)methyl)phenoxy)-3-(isopropylamino)propan-2-ol fumarate,其结构式如下所示。
富马酸比索洛尔是一个具备心脏高度选择性β1-受体阻滞剂,临床用于治疗高血压、心绞痛和心率失常等。该药物是德国E.Merk公司与1978年研究开发的,其合成工艺专利主要是(BE859425;US4258062)。随后日本医学院对其中一步醚化反应进行了提高收率和减少副产物的研究。
目前,国内外专利介绍比索洛尔的合成过程基本如下:由4-羟基苯甲醇为起始原料,在质子酸、路易斯酸或阳离子树脂的催化作用下,经过加热或者不加热,与异丙氧基乙醇发生醚化反应;再与环氧氯丙烷发生酚羟基醚化反应;再经过异丙胺的胺化制得比索洛尔。其工艺流程如下所示。
根据以上工艺,经过2次高真空蒸馏,才能得到富马酸比索洛尔,总收率为15~27%。
该工艺的缺点为:中间体需要反复萃取、洗涤以及高真空蒸馏操作;中间体不是固体,不能通过重结晶纯化;难以避免自身分子间反应,产生杂质多,产品纯度低。
因此,本发明的目的在于提供一种制备富马酸比索洛尔的新方法,本发明的方法和现有技术相比具有如下有点:步骤短,工艺简便,适于工业化生产;产品纯度高,易于纯化等。
发明内容
根据本发明,提供一种制备富马酸比索洛尔的新方法,其工艺路线如下:
具体包括以下步骤:
a、将中间体1(甲苯-4-磺酸3 -异丙基-2-氧代恶唑烷-5-基甲基酯)溶于DMF中,加入碱、中间体2(4-(2-异丙氧基乙氧基甲基)-苯酚),于20~100 ℃下反应2~24h,减压蒸干DMF,萃取,洗涤,得到中间体3(5 - [4-(2-异丙氧基乙氧基甲基)-苯氧基] -3-异丙基恶唑烷-2-酮);
b、将步骤a中得到的中间体3(5 - [4-(2-异丙氧基乙氧基甲基)-苯氧基] -3-异丙基恶唑烷-2-酮)溶于一种或两种溶剂中,加入开环剂,于20~100 ℃下反应2~24h,得到游离态比索洛尔;
c、将步骤b中得到的游离态比索洛尔溶于乙醇,加入富马酸,于50 ℃下反应2h,冷却析晶,过滤,得到富马酸比索洛尔。
所述步骤a中的溶剂选自下列物质的一种或多种:氮氮二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、四氢呋喃-甲醇、四氢呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水。优选:氮氮二甲基甲酰胺。
所述步骤a中使用的碱选自下列物质中的一种:碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢化钠。
优选:氢化钠。
所述步骤a中的反应温度为20~100 ℃,优选为20~40℃,而反应时间为4~24h,优选为2~4h。
所述步骤a中的反应物的摩尔比为中间体1:中间体2=1:0.5~5, 优选:1:1.1。
所述步骤b中使用的溶剂选自下列物质的一种:二甲基亚砜、四氢呋喃、四氢呋喃-甲醇、四氢呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水。优选:乙醇-水。
所述步骤b中使用的开环剂为下列物质的一种:硼氢化钠-对甲苯磺酸、硼氢化钠-浓硫酸、硼氢化钠-三氟化硼、四氢铝锂、Dowex 1*18碱性树脂、氢氧化钾。优选为氢氧化钾。
所述步骤b中的反应温度为20~100 ℃,优选为70~90℃,而反应时间为4~24h,优选为1~3h。
所述步骤b中的反应物的摩尔比为中间体3:开环剂=1:0.5~5, 优选:1:1.1。
本发明中,中间体1和中间体2都是易得的,二者的反应在室温下即可完成,反应条件温和,减少了高温反应可能引入的杂质,产品纯粹。而中间体1实际上将羟基和仲胺以成恶唑环的形式保护,减少了暴露的羟基和胺基可能引起的分子间聚合而产生的杂质。同时,采用异丙醚对中间体3进行萃取,酸碱倒纯化,能够除去大部分反应产生的杂质,操作简便,纯化分离效果好。由此,本发明所述的工艺能够大量减少原工艺中会带来的杂质,产品纯度高,易于纯化。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述,但实施例不应解释为限定本发明的范围。
实施例1中间3的合成
将中间体1(20g,63.9mmol)溶于200ml无水N,N二甲基甲酰胺中,氩气保护下,慢慢加入氢化钠(1.7g,70.3mmol)、中间体2(14.8g,70.3mmol),加毕于25 ℃下反应4h至完全反应。
后处理:减压蒸干N,N二甲基甲酰胺,加水/异丙醚萃取,有机层用20%氢氧化钠溶液洗涤。有机层干燥、旋干,得白色半固体15.9g(中间体3), 收率71%.
实施例2中间3的合成
将中间体1(20g,63.9mmol)溶于200ml N,N二甲基甲酰胺中,氩气保护下,慢慢加入氢氧化钠(2.8g,70.3mmol)、中间体2(14.8g,70.3mmol),加毕于60 ℃下反应4h至完全反应。
后处理:减压蒸干N,N二甲基甲酰胺,加水/异丙醚萃取,有机层用20%氢氧化钠溶液洗涤。有机层干燥、旋干,得白色半固体13.1g(中间体3), 收率58%.
实施例3中间3的合成
将中间体1(20g,63.9mmol)溶于200ml无水N,N二甲基甲酰胺中,氩气保护下,慢慢加入叔丁醇钾(7.8g,70.3mmol)、中间体2(14.8g,70.3mmol),加毕于25 ℃下反应5h至完全反应。
后处理:减压蒸干N,N二甲基甲酰胺,加水/异丙醚萃取,有机层用20%氢氧化钠溶液洗涤。有机层干燥、旋干,得白色半固体13.8g(中间体3), 收率61%.
实施例4中间3的合成
将中间体1(20g,63.9mmol)溶于200ml N,N二甲基甲酰胺中,氩气保护下,慢慢加入碳酸钾(9.7g,70.3mmol)、中间体2(14.8g,70.3mmol),加毕于80 ℃下反应24h至完全反应。
后处理:减压蒸干N,N二甲基甲酰胺,加水/甲基叔丁基醚萃取,有机层用20%NaOH洗涤。有机层干燥、旋干,得浅黄色油状物14.2g(中间体3), 收率63%.
实施例5中间3的合成
将中间体1(20g,63.9mmol)溶于200ml无水N,N二甲基甲酰胺中,氩气保护下,慢慢加入氢化钠(1.7g,70.3mmol)、中间体2(14.8g,70.3mmol),加毕于25 ℃下反应4h至完全反应。
后处理:减压蒸干DMF,加H2O/甲基叔丁基醚萃取,有机层用20%NaOH洗涤。有机层干燥、旋干,得浅黄色油状物15.2g(中间体3), 收率68%.
实施例6 游离比索洛尔的合成
在氩气保护下,将中间体3(15g,42.7mmol)溶于150ml乙醇-水的混合溶液(1:1)中,加入氢氧化钾(2.6g,46.7mmol),于80℃下反应3h至完全反应。
后处理:减压蒸干乙醇,加水/异丙醚萃取。有机层干燥、旋干,得黄色油状物8g(比索洛尔), 收率58%.
实施例7游离比索洛尔的合成
在氩气保护下,将四氢铝锂(6.5g,170.8mmol)悬浮于100ml无水四氢呋喃中,冰浴下缓慢向其中缓慢滴加入中间体3(15g,42.7mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液, 滴毕,于70℃下反应12h。
后处理:在反应液中缓缓加入100ml的10%氢氧化钠溶液,有大量气泡产生。过滤,浓缩蒸去THF,异丙醚萃取,有机层干燥、旋干,得黄色油状物9.7g(比索洛尔), 收率70%.
实施例8 富马酸比索洛尔的合成
将比索洛尔(5g,15.4mmol)溶解于25ml乙醇中,向其中直接加入富马酸(0.98g,8.47mmol),于50 ℃下反应2 h,之后缓慢降至-5℃析晶,过滤,得到白色固体5.5g(富马酸比索洛尔),收率93%。
Claims (9)
2. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤a中的溶剂选自下列物质的一种或多种:N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、四氢呋喃-甲醇、四氢呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水,优选:N,N-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤a中的碱选自下列物质中的一种或多种:碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢化钠,优选:氢化钠。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤a中的反应温度为20~100 ℃,优选为20~40℃;反应时间为4~24h,优选为2~4h。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤a中的反应物的摩尔比为中间体1:中间体2=1:0.5~5, 优选:1:1.1。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤b中的溶剂选自下列物质的一种或多种:二甲基亚砜、四氢呋喃、四氢呋喃-甲醇、四氢呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水,优选:乙醇-水。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤b中的开环剂为下列物质的一种:硼氢化钠-对甲苯磺酸、硼氢化钠-浓硫酸、硼氢化钠-三氟化硼、四氢铝锂、Dowex 1*18碱性树脂、氢氧化钾,优选:氢氧化钾。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤b中的反应温度为20~100 ℃,优选:70~90℃;反应时间为4~24h,优选:1~3h。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:所述步骤b中的反应物的摩尔比为中间体3:开环剂=1:0.5~5, 优选:1:1.1。
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