CN104557965A - β-蒿甲醚的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种β-蒿甲醚的制备工艺，包括以下步骤：①将双氢青蒿素和醚化试剂分别加入醇中形成反应体系；②向步骤①所述的反应体系中加入酸，使反应体系的pH值为0.5～4；③反应完毕后，将水或非碱性水溶液直接加入到步骤②所述的反应体系中，析出固体，即为β-蒿甲醚。该制备工艺有效的抑制了反应中异构体α-蒿甲醚的产生，且可以使醚化反应温和的进行，后处理简单，纯度高，从反应体系中析出的固体，其纯度均高于99％，甚至可以达到99.8％以上，无需再经过一步重结晶即可达到要求。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学或药物化学领域中一种化合物的制备方法，具体涉及一种β-蒿甲醚的制备工艺。
背景技术
疟疾，俗称打摆子、打老张，是一种由疟原虫造成的全球性急性寄生虫传染病，通过疟蚊传播。独特症状为间歇性发冷发热。世界范围内，呈现临床症状的病例每年就在3亿到5亿之间，每年因患疟疾死亡的人数在一到三百万之间，其中大部分为儿童。儿童、孕妇、旅游者和各地的新移民对本地流行的疟原虫免疫力较差，故是易患疟疾的高危人群。疟疾主要的流行地区是非洲中部、南亚、东南亚及南美北部的热带地区，这其中又以非洲的疫情最甚。
疟疾尚无疫苗，但有几种药物可以预防和治疗疟疾。口服或肌肉注射奎宁是一种有效方法；20世纪中期以后也出现了一些新的药物，中国科学家研制的青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素有很好的抗疟疾效果，而其中蒿甲醚类衍生物治疗效果最佳。蒿甲醚有两个差向异构体，分别为α-蒿甲醚和β-蒿甲醚，其中β-蒿甲醚抗疟疾活性最优。
早在1979年，李英等在《科学通报》，24(14)，667-669页就报道过一种制备β-蒿甲醚的方法，该方法包括在室温下将双氢青蒿素(又称还原青蒿素)与甲醇在三氟化硼乙醚的催化下进行醚化反应，反应结束后用柱层析进行分离，得到β-蒿甲醚粗品，收率为59.5％。再用正己烷或甲醇重结晶得到高纯度的β-蒿甲醚；由于后续的重结晶操作，利用该方法得到的高纯度的β-蒿甲醚的收率远低于59.5％。Bhakuni等(Bhakuni，R.S.；Jain D.C and SharmaR.P.Indian.J.Chemistry,1995，34B：529-30)从双氢青蒿素合成了蒿甲醚、蒿乙醚和其他青蒿素醚类衍生物；其合成蒿甲醚方法为将双氢青蒿素溶于甲醇和苯的混合溶剂，以三甲基氯硅烷为催化剂室温反应2-4h，反应结束减压抽干溶剂，过硅胶柱得到纯的α-蒿甲醚和β-蒿甲醚混合物。Singh C.等(Indian J.Chem.，Sect.B；Org.Chem.Incl.Med.Chem.2002，41(10)：2185-2186)利用一锅法从青蒿素合成蒿甲醚，α-蒿甲醚和β-蒿甲醚混合物的总产率可以达到94％，其中α-蒿甲醚∶β-蒿甲醚为25∶75；其具体方法为先在甲醇体系控温0℃，用硼氢化钠还原青蒿素得到双氢青蒿素，不分离直接加强酸型离子交换树脂，催化反应得到蒿甲醚。US2003181513A公开了一种一锅法制备蒿甲醚的方法，其中，青蒿素在甲醇溶液中被还原为双氢青蒿素，然后该双氢青蒿素在甲醇中在酸催化下发生醚化反应。该工艺导致大量的杂质，得到的α-蒿甲醚和β-蒿甲醚通过柱层析进行分离。显然，对蒿甲醚的制备方法的研究一直在进行，人们致力于开发出新的催化剂和新的反应模式来提高β-蒿甲醚的收率。需要强调的是，化合物的制备方法和制备工艺是两个概念，前者集中于可行性研究，而制备工艺则更注重于经济效益。上述的制备方法最终均通过柱层析的方式进行分离，由于无法扩大生产规模而无法在工业生产工艺上进行应用。在此基础上，人们开始致力于通过对工艺的改造来提高收率的同时降低生产成本。
US20000535513涉及从双氢青蒿素合成了蒿乙醚。其具体方法为将双氢青蒿素溶解于无水乙醇中，加入固体酸催化剂和原甲酸三乙酯室温反应，反应完成后加入水和非极性有机溶剂进行萃取得到蒿乙醚，其中α-蒿乙醚∶β-蒿乙醚为20-30∶70-80。该方法中并没有提及对α-蒿乙醚和β-蒿乙醚进行分离的方法。CN200910038509.4公开了一种以青蒿素为原料一锅法定向合成β-蒿甲醚的工艺。在二氯甲烷碱性水溶液体系，以硼氢化钠作为还原剂、叔丁氧基铝催化剂，还原得到的双氢青蒿素；加入甲醇与硫酸氢钠、硫酸氢钾、高氯酸铝或高氯酸镍作为甲醚化反应的催化剂，室温反应后加入水和二氯甲烷进行萃取得到蒿甲醚，其中α-蒿甲醚∶β-蒿甲醚为10-15∶85-90。后续的纯化操作采用丙酮∶石油醚=5∶95结晶和重结晶，再结合硅胶柱进行层析。CN201110206642.3公开了一种以青蒿素为原料单反应釜制备β-蒿乙醚的工艺。在无水乙醇或者中极性环醚类溶剂中，以硼氢化钾或者硼氢化锌或者硼氢化锂作为催化剂，还原得到双氢青蒿素；加入乙醇和有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸或者无机酸磷酸、浓硫酸作为醚化催化剂，控温于5-55℃之间反应；控温浓缩至无溶剂出来，加入乙酸乙酯或者二氯甲烷或者二氯乙烷或者石油醚和水萃取得到蒿甲醚，再以乙酸乙酯或者丙酮或者乙醇或者石油醚重结晶，其后处理比较复杂，浪费大量时间，且5kg青蒿素只能制得β-蒿乙醚0.81～0.85kg。CN201210237077.1公开了一种制备β-蒿甲醚的工艺，包括在无水甲醇、无水乙醇、四氢呋喃或DMF有机溶剂中，以对甲苯磺酸为还原剂与双氢青蒿素，室温反应后用碱液调节反应液pH至中性，浓缩得到β-蒿甲醚粗品。后续的纯化操作采用异丙醇冷却结晶。其中，青蒿素至β-蒿甲醚的质量收率最高可以达到88.5％，但得到的精品纯度也只有99.3％无法满足药典要求。CN201310163188.7公开了一种青蒿素制备蒿甲醚的工艺，包括在甲醇和二氯甲烷的溶液体系中，硼氢化钾还原后用盐酸淬灭反应得到双氢青蒿素；加入甲醇和浓盐酸作为催化剂，控制反应温度在30-32℃反应后，碳酸氢钠调节PH6-7，然后分液浓缩得粗品。后续的纯化操作采用活性炭脱色后利用质量比为3∶6的甲醇水溶液打浆得蒿甲醚。WO2013040750A1公开了一种制备β-蒿甲醚的工艺，该工艺具体将双氢青蒿素与原甲酸三甲酯发生醚化反应，结束后利用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值为7～8，然后分液浓缩得粗品。后续的纯化操作采用活性炭脱色后利用质量比为1∶1的甲醇水溶液打浆得蒿甲醚。其中，双氢青蒿素至β-蒿甲醚的收率最高可以达到91.5％，但此方法需要用碱液中和并需要减压蒸馏，后处理较为复杂。显然，工业生产精品β-蒿甲醚的难点集中于降低反应体系中所生成的α-蒿甲醚的含量以及对粗品的精制。通过选择不同的反应体系和不同的纯化后处理步骤，目前所能实现的收率依然有很大的进步空间。
虽然上述文献中报道的β-蒿甲醚的产量有的能够达到90％左右，但是目前真正能够在工业上应用的工艺均会产生10％-20％左右的α-蒿甲醚，如何对该部分α-蒿甲醚进行处理，是目前生产商所集力改进的方向。CN201110221078.2公开了一种从蒿甲醚合成母液中制备蒿甲醚的方法，包括：取蒿甲醚合成母液经浓缩、干燥所得的固体，用有机溶剂溶解后上大孔树脂柱，用体积浓度为20-70％的丙酮洗脱，薄层层析检测，分段收集含α-蒿甲醚的洗脱液和含β-蒿甲醚的洗脱液；分别回收上述含α-蒿甲醚的洗脱液和含β-蒿甲醚的洗脱液中的溶剂、过滤，得到α-蒿甲醚粗品和β-蒿甲醚粗品，再分别用乙醇溶解后加水进行结晶，即得α-蒿甲醚和β-蒿甲醚。但是层析工艺难以大规模实施。CN102731523A中将α-蒿甲醚化学转化为β-蒿甲醚后用甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇溶解然后冷却结晶的方式精制β-蒿甲醚，但其转化和精制效率较低。CN103333177A中公开了一种在甲苯与二氯甲烷混合溶剂中，利用甲醇和对甲基苯磺酸富集β-蒿甲醚的方法。该粗品可以溶解于甲醇溶液中，再冷却结晶；然后溶解于丙酮水溶液中，再降温冷却结晶精制。显然，复杂的处理和精制步骤为β-蒿甲醚的制备工艺带来了大量的不必要的成本支出。工业生产应用中，降低反应体系中所生成的α-蒿甲醚的含量才是解决该问题的关键。
总之，目前β-蒿甲醚的制备工艺主要有两种，一种是以青蒿素为原料一锅法合成β-蒿甲醚，此工艺虽然省去了一些处理的步骤，但总体来说合成的粗品蒿甲醚中α-蒿甲醚的含量较高，纯化后虽然可以得到纯度较高的β-蒿甲醚，但是收率一般较低，在80％左右。而另一种工艺是以青蒿素为原料先合成较高纯度的双氢青蒿素，而后由双氢青蒿素合成β-蒿甲醚。由双氢青蒿素合成β-蒿甲醚的工艺主要涉及加入醚化试剂和催化剂来完成。已报道的相关工艺中所获得的粗品蒿甲醚中，α-蒿甲醚的含量虽然相对前一种一锅法的工艺要低一些，但是仍然有进一步降低的必要，而且已报道的相关工艺中都需要经过萃取等的后处理操作以及繁琐的多次结晶等精制操作才可获得β-蒿甲醚精品。
发明内容
本发明的目的是提供一种β-蒿甲醚的制备工艺，该制备工艺有效的抑制了反应中异构体α-蒿甲醚的产生，且可以使醚化反应温和的进行，后处理简单，纯度高，从反应体系中析出的固体，其纯度均高于99％，甚至可以达到99.8％以上，无需再经过一步重结晶即可达到要求，克服了目前制备β-蒿甲醚过程中出现的很多不足。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现：
一种β-蒿甲醚的制备工艺，所述由双氢青蒿素制备β-蒿甲醚的工艺包括以下步骤：
①将双氢青蒿素加入反应容器中，并加入溶剂醇将其溶解，得双氢青蒿素的醇溶液；再在温度为0～5℃下加入醚化试剂，形成反应体系；所述醚化试剂为甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯或原丙酸三甲酯；
②再在0～20℃下将酸的醇溶液滴加到步骤①中所述的反应体系中，滴加完毕后，该反应体系的Ph值为1～3，将所述反应体系在0～30℃下反应2～4小时；
③在步骤②中所述的反应完毕的体系中加水，体系析出固体，过滤，得固体，固体用水洗2～4次，得化合物；
④将步骤③中所述的化合物在35-45℃下烘干至恒重，得所述的β-蒿甲醚，所述β-蒿甲醚的纯度在99％以上，其质量产率为95.8～98％。
进一步地，在步骤①中，所述醚化试剂还可以在5～30℃下加入，步骤②中所述反应体系的Ph值还可为0.5～1或3～4之间进行反应。
进一步地，步骤①中，所述醚化试剂为原乙酸三甲酯。
进一步地，步骤②中所述酸为有机酸和无机酸中的至少一种。
进一步地，步骤②中，所述的酸包括对苯甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸、三氯化铝、二氯亚砜、三甲基氯硅烷、盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸或高氯酸。
进一步地，所述的酸为硫酸、三氟甲磺酸或高氯酸。
进一步地，步骤①中所述的溶剂醇为甲醇、乙醇或异丙醇；
进一步地，所述溶剂醇优选为甲醇。
进一步地，所述双氢青蒿素与醚化试剂的摩尔比为1.0∶1.1～2.5。
进一步地，所述双氢青蒿素与醚化试剂的摩尔比优选为1.0∶1.5～2.5。
进一步地，所述双氢青蒿素与酸的摩尔比为1∶0.001～0.1。
进一步地，所述双氢青蒿素与酸的摩尔比优选为1∶0.005～0.1。
进一步地，步骤④中所述的β-蒿甲醚再经过一步重结晶，得到纯度为99.8％以上的β-蒿甲醚。
进一步地，步骤②中，所述反应体系在温度为10～20℃下进行反应。
本发明提供了一种β-蒿甲醚的制备工艺，该制备方法主要有以下有益效果：
①在β-蒿甲醚制备的领域中，相关技术人员认为采用酸催化会导致大量杂质，例如，US20000535513的在先申请中同样采用酸来作为催化剂，但是生成了大量的杂质，相应的产率就非常低；而本发明通过使用酸作为催化剂，并将pH值进行精确控制，结果发现，可以使得双氢青蒿素几乎100％地转变成蒿甲醚，其中，β-蒿乙醚的收率可以高达97％，比现有技术中的β-蒿乙醚收率高出10％左右，尤其相对于国内的技术而言，这是在工业β-蒿甲醚制备中迈进了一大步，能够为工业生产带来巨大的经济效益，成功克服了本领域以前的采用酸催化会导致大量杂质的技术偏见，达到了完全意想不到的技术效果。
②该制备工艺有效的抑制了反应中不希望出现的异构体α-蒿甲醚的产生；目前，市场上普遍应用的制备β-蒿甲醚的工艺中，异构体α-蒿甲醚的收率均在10～20％之间，使β-蒿甲醚的产率和纯度相应的降低，且为β-蒿甲醚的分离带来困难，在工业应用上，大大提高了成本；而本发明可以使得α-蒿甲醚：β-蒿甲醚为3～6∶94～97，α-蒿甲醚的减少，使得在反应体系中析出的β-蒿甲醚固体的纯度都在99％以上，条件控制适宜，其纯度能够达到99.8％以上，从而实现单杂低于0.1％，达到世界卫生组织规定的标准，符合美国药典的要求；且如果α-蒿甲醚减少，使体系中99％左右的β-蒿甲醚均可析出，而α-蒿甲醚的量在10～20％之间，会使至少5％的β-蒿甲醚无法从体系中析出，而是随着α-蒿甲醚溶解在体系中，使得β-蒿甲醚的实际产率大大降低，且分离困难，在工业应用中，极大的增加了成本。
③该反应体系中通过加入少量的酸做催化剂来控制体系的pH值，可以使醚化反应比较温和；同时可以很好地控制α-蒿甲醚的产生。
④该工艺后处理和操作简单，不需要萃取或柱色谱层析等过程，且效率高，节省人力、时间，反应结束后加入一定量的水或非碱性水溶液，在体系中便直接析出β-蒿甲醚纯品，其纯度均高于99％，甚至可达到99.8％以上的纯度，单个杂质均小于0.1％的纯度。
⑤总之，虽然此前已经存在着关于β-蒿甲醚的制备的多篇在先申请和文献报道，但是本发明首次通过对pH值的精确控制来完成高纯度β-蒿甲醚的制备，有效抑制反应体系中α-蒿甲醚的产生，从而从根本上提高β-蒿甲醚的收率。另外，本发明提供的制备工艺步骤简单，特别是后处理简单，醚化反应条件温和，能够极大地降低生产成本，在工业化应用上具有广泛的前景。
具体实施方式
本发明实施例所述的一种β-蒿甲醚的制备工艺，所述由双氢青蒿素制备β-蒿甲醚的工艺包括以下步骤：①将双氢青蒿素加入反应容器中，并加入溶剂醇将其溶解，再在温度为0～5℃下加入醚化试剂，形成反应体系；该醚化试剂也可在0～30℃之间的任意温度下加入，效果相差不明显；且该双氢青蒿素与醚化试剂也可同时加入反应溶剂醇中，效果一样；所述醚化试剂优选为甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯或原丙酸三甲酯，进一步优选为原乙酸三甲酯；②再在0～20℃下将酸的醇溶液滴加到步骤①中所述的反应体系中，使该反应体系的Ph值为0.5～4，滴加完毕后，在0～30℃下反应2～4小时；该反应体系的Ph值优选为1～3，此处，所述酸可直接加入反应体系中，也可加至醇中再将酸的醇溶液加入反应体系中，且酸在1～30℃之间的任意温度下加入，其效果一样；③在步骤②中所述的反应体系反应完毕后，向体系中加水或非碱性水溶液，体系析出固体，过滤，所得固体水洗，得化合物；④将步骤③中所述的化合物在35-45℃下烘干，一般要求烘干至恒重，也可在其它温度下烘干，得所述的β-蒿甲醚，所述β-蒿甲醚的纯度在99％以上，其质量产率为95.8～98％。
作为进一步优选地，步骤②中所述酸为有机酸和无机酸中的至少一种；所述的酸具体包括对苯甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸、三氯化铝、二氯亚砜、三甲基氯硅烷、盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸或高氯酸。更进一步地，所述的酸优选为硫酸、三氟甲磺酸或高氯酸。
作为进一步优选地，步骤①中所述的溶剂醇为甲醇、乙醇或异丙醇；更进一步地，所述溶剂醇优选为甲醇。
作为进一步优选地，所述双氢青蒿素与醚化试剂的摩尔比为1.0∶1.1～2.5；更优选地，该双氢青蒿素与醚化试剂的摩尔比优选为1.0∶1.5～2.5。
作为进一步优选地，所述双氢青蒿素与酸的摩尔比为1∶0.001～0.1；更优选地，该双氢青蒿素与酸的摩尔比优选为1∶0.005～0.1。
具体实施时，本发明中的发明对温度要求不严格，均可在常温下进行操作。
下面以具体实验案例为例来说明具体实施方式，应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
在干燥的1000mL反应瓶中，先加入50g双氢青蒿素(0.176mol)，然后加入200mL乙醇将其溶解，将温度降至5℃，再加入46.6g原甲酸三甲酯(0.44mol)，加入甲磺酸，调节pH值为0.5，滴完后在20℃下反应3小时，反应完毕后向体系中加水300mL，过滤，得到固体，固体用少量水洗，得β-蒿甲醚48.3g(收率96.6％)，纯度为99.3％。
对比实施例1
在干燥的1000mL反应瓶中，先加入50g双氢青蒿素(0.176mol)，然后加入200mL甲醇将其溶解，将温度降至10℃，再加入46.6g原甲酸三甲酯(0.44mol)，加入浓盐酸，调节pH值为0.1，滴完后在20℃下反应5小时，反应完毕后向体系中加水400mL，过滤，得到固体，固体用少量水洗，得β-蒿甲醚41.7g(收率83.4％)，纯度为90.2％。
实施例2
在干燥的1000mL反应瓶中，先加入50g双氢青蒿素(0.176mol)，然后加入150mL甲醇将其溶解，将温度降至15℃，再加入52.8g原乙酸三甲酯(0.44mol)，加入对苯甲磺酸，调节pH值为1.0，滴完后在30℃下反应1小时，反应完毕后向体系中加水100mL，过滤，得到固体，固体用少量水洗，得β-蒿甲醚48.5g(收率97％)，纯度为99.8％。
对比实施例2
在干燥的1000mL反应瓶中，先加入50g双氢青蒿素(0.176mol)，然后加入200mL甲醇将其溶解，将温度降至15℃，再加入52.8g原乙酸三甲酯(0.44mol)，加入对苯甲磺酸，调节pH值为1.0，滴完后在30℃下反应1小时，反应完毕后向体系中加饱和碳酸氢钠水溶液200mL，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用水洗，硫酸镁干燥，浓缩得到膏状物；利用3∶6的甲醇水溶液打浆精制，得β-蒿甲醚38.9g(收率77.8％)，纯度为98.2％。
实施例3
在干燥的1000mL反应瓶中，先加入50g双氢青蒿素(0.176mol)，然后加入120mL甲醇将其溶解，将温度降至5℃，再加入42.2g原乙酸三甲酯(0.352mol)，加入磷酸，调节pH值为2.0，滴完后在10℃下反应5小时，反应完毕后向体系中加水150mL，过滤，得到固体，固体用少量水洗，得β-蒿甲醚47.9g(收率95.8％)，纯度为99.5％。
对比实施例3
在干燥的1000mL反应瓶中，先加入50g双氢青蒿素(0.176mol)，然后加入150mL甲醇将其溶解，将温度降至15℃，再加入42.2g原乙酸三甲酯(0.352mol)，加入三甲基氯硅烷，调节pH值为2.0，滴完后在25℃下反应2小时，反应完毕后向体系中加5.0％碳酸钾水溶液200mL，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用水洗，硫酸镁干燥，浓缩得到膏状物；利用3∶6的甲醇水溶液打浆精制，得β-蒿甲醚41.7g(收率83.4％)，纯度为98.9％。
实施例4
在干燥的1000mL反应瓶中，先加入50g双氢青蒿素(0.176mol)，然后加入250mL甲醇将其溶解，将温度降至5℃，再加入42.2g原乙酸三甲酯(0.352mol)，加入甲酸，调节pH值为2.5，滴完后在20℃下反应3小时，反应完毕后向体系中加5％氯化钠水溶液200mL，过滤，得到固体，固体用少量水洗，得β-蒿甲醚48.5g(收率97％)，纯度为99.8％。
对比实施例4
在干燥的1000mL反应瓶中，先加入50g双氢青蒿素(0.176mol)，然后加入250mL甲醇将其溶解，将温度降至15℃，再加入42.2g原乙酸三甲酯(0.352mol)，加入乙酸，调节pH值为5.0，滴完后在30℃下反应20小时，原料剩余80％。
实施例5
在干燥的1000mL反应瓶中，先加入50g双氢青蒿素(0.176mol)，然后加入150mL甲醇将其溶解，将温度降至10℃，再加入31.7g原乙酸三甲酯(0.264mol)，加入硫酸，调节pH值为2.8，滴完后在15℃下反应3小时，反应完毕后向体系中水150mL，过滤，得到固体，固体用少量水洗，得β-蒿甲醚48.3g(收率96.6％)，纯度为99.6％。
实施例6
在干燥的1000mL反应瓶中，先加入50g双氢青蒿素(0.176mol)，然后加入200mL甲醇将其溶解，将温度降至0℃，再加入23.2g原乙酸三甲酯(0.194mol)，加入氯化亚砜，调节pH值为3.0，滴完后在20℃下反应2.5小时，反应完毕后向体系中水150mL，过滤，得到固体，固体用少量水洗，得β-蒿甲醚48.7g(收率97.4％)，纯度为99.7％。
实施例7
在干燥的1000mL反应瓶中，先加入50g双氢青蒿素(0.176mol)，然后加入250mL甲醇将其溶解，将温度降至0℃，再加入26.0g原丙酸三甲酯(0.194mol)，加入氯化亚砜，调节pH值为4.0，滴完后在5℃下反应10小时，反应完毕后向体系中水250mL，过滤，得到固体，即β-蒿甲醚47.9g(收率95.8％)，纯度为99.3％。
实施例8
在干燥的1000mL反应瓶中，先加入50g双氢青蒿素(0.176mol)，然后加入200mL甲醇将其溶解，将温度降至0℃，再加入31.7g原乙酸三甲酯(0.264mol)，加入高氯酸，调节pH值为2.0，滴完后在0℃下反应8小时，反应完毕后向体系中水250mL，过滤，得到固体，即β-蒿甲醚48.6g(收率97.6％)，纯度为99.1％。
实施例9
在干燥的1000mL反应瓶中，先加入50g双氢青蒿素(0.176mol)，然后加入200mL异丙醇将其溶解，将温度降至0℃，再加入23.2g原丙酸三甲酯(0.264mol)，加入硫酸，调节pH值为2.0，滴完后在12℃下反应4小时，反应完毕后向体系中2.0％氯化铵水150mL，过滤，得到固体，即β-蒿甲醚48.2g(收率97.2％)，纯度为99.8％。
实施例10
在干燥的100L反应瓶中，先加入5kg双氢青蒿素(17.6mol)，然后加入30L甲醇将其溶解，将温度降10℃，再加入3.73kg原甲酸三甲酯(35.2mol)，加入105.6g甲酸(1.76mol)，调节pH值为1.5，滴完后在12℃下反应4小时，反应完毕后向体系中25L水，过滤，得到固体，即β-蒿甲醚4.8kg(收率96％)，纯度为99.7％。
实施例11
在干燥的100L反应瓶中，先加入5kg双氢青蒿素(17.6mol)，然后加入20L甲醇将其溶解，将温度降15℃，再加入3.17kg原乙酸三甲酯(26.4mol)，加入6.42g1.0％氯化氢甲醇溶液(0.00176mol)，调节pH值为2.0，滴完后在12℃下反应4小时，反应完毕后向体系中加入25L水，过滤，得到固体，即β-蒿甲醚4.81kg(收率96.2％)，纯度为99.5％。
实施例12
本发明是用青蒿素来合成双氢青蒿素，再用双氢青蒿素来制备β-蒿甲醚，而用青蒿素来合成双氢青蒿素的工艺已经非常成熟，产率均非常高，故在本发明中省略对该工艺的介绍。
本发明用双氢青蒿素来制备β-蒿甲醚的工艺其质量产率达到了95～98％，比同类产品的合成工艺提高了10个点(即10％)左右，而青蒿素每千克的价格为1700～2700元(价格浮动比较大)；那么一吨双氢青蒿素能够生产出950～980kg的β-蒿甲醚，按比同类产品提高10个点算，则一吨原料比同类产品多产出约100kg的β-蒿甲醚，则节省原料约105kg，折算为成本，生产则节省18万～28万元。如果比较大的生产企业，一年远不止生产950～980kg左右的β-蒿甲醚，那么光原料成本就能够节约大笔资金。而且，本发明所述的制备方法，溶剂用量也比其它方法少，也可以节约一定的成本。
此外，其它生产β-蒿甲醚的工艺均会产生10～20％的α-蒿甲醚，导致反应结束后至少有5％的β-蒿甲醚不能够析出，也会导致实际产率大大降低，比报道产率更低，工业应用时，成本会相应的增加很多；而本发明α-蒿甲醚的质量产率一般均在2.8～4％之间，只有1.3～1.6％左右的β-蒿甲醚析出困难。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下所作的有关本发明的任何修饰或变更，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种β-蒿甲醚的制备工艺，其特征在于：所述由双氢青蒿素制备β-蒿甲醚的工艺包括以下步骤：
①将双氢青蒿素加入反应容器中，并加入溶剂醇将其溶解，再在0～5℃下加入醚化试剂，形成反应体系；所述醚化试剂为甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯或原丙酸三甲酯；
②再在0～20℃下将酸的醇溶液滴加到步骤①中所述的反应体系中，滴加完毕后，该反应体系的Ph值为1～3，将所述反应体系在0～30℃下反应2～4小时；
③在步骤②中所述的反应完毕的体系中加水，体系析出固体，过滤，得固体，固体用水洗2～4次，得化合物；
④将步骤③中所述的化合物在35～45℃下烘干至恒重，得所述的β-蒿甲醚，所述β-蒿甲醚的纯度在99％以上。
2.根据权利要求1所述的β-蒿甲醚的制备工艺，其特征在于：步骤①中，所述醚化试剂还可以在5～30℃下加入反应体系中，步骤②中所述反应体系的Ph值还可为0.5～1或3～4。
3.根据权利要求1所述的β-蒿甲醚的制备工艺，其特征在于：步骤①中，所述醚化试剂为原乙酸三甲酯。
4.根据权利要求1所述的β-蒿甲醚的制备工艺，其特征在于：步骤②中所述酸为有机酸和无机酸中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的β-蒿甲醚的制备工艺，其特征在于：步骤②中，所述的酸包括对苯甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸、三氯化铝、二氯亚砜、三甲基氯硅烷、盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸或高氯酸。
6.根据权利要求5所述的β-蒿甲醚的制备工艺，其特征在于：所述的酸为硫酸、三氟甲磺酸或高氯酸。
7.根据权利要求1所述的β-蒿甲醚的制备工艺，其特征在于：步骤①中所述的溶剂醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
8.根据权利要求7所述的β-蒿甲醚的制备工艺，其特征在于：所述溶剂醇为甲醇。
9.根据权利要求1所述的β-蒿甲醚的制备工艺，其特征在于：所述双氢青蒿素与醚化试剂的摩尔比为1.0∶1.1～2.5。
10.根据权利要求9所述的β-蒿甲醚的制备工艺，其特征在于：所述双氢青蒿素与醚化试剂的摩尔比为1.0∶1.5～2.5。
11.根据权利要求1所述的β-蒿甲醚的制备工艺，其特征在于：所述双氢青蒿素与酸的摩尔比为1∶0.001～0.1。
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