CN115947759A - 一种治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法 - Google Patents

一种治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法 Download PDF

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黄方志
徐超
明红俊
汪涛
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Abstract

本发明公开了一种治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法，涉及有机合成和医药技术领域。制备方法包括以下步骤：(1)向反应容器中加入化合物1、甲苯以及硼酸化合物，反应，得到反应液；所述化合物1的结构式为
Figure DDA0003996218250000011
(2)将步骤(1)获得的反应液旋干，加入乙腈、氯化镁和反应物9，搅拌，再加入DIPEA，反应，反应结束后调节反应溶液的PH；所述反应物9的结构式为

Description

一种治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成和医药技术领域，具体涉及一种治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法。
背景技术
瑞德西韦(RDV)作为美国FDA正式批准用于治疗Covid-19(SARS-CoV-2感染)的抗病毒药物，为新冠病毒的治疗提供了有效的解决方案。瑞德西韦(RDV)的结构式如下：
Figure SMS_1
瑞德西韦(RDV)的一般合成路线为将原料1的2′和3′位置的羟基用丙酮叉保护起来，然后在5位羟基上安装磷酰胺基前药结构，最后用盐酸脱除丙酮叉保护。通常的合成路线如下：
Figure SMS_2
以上路线虽然已用于生产，但仍存在反应条件要求苛刻，总收率相对低等问题，导致瑞德西韦的生产成本仍然较高。
公布号为CN115109077A的中国专利申请文献，公开了一种瑞德西韦中间体的制备方法。其包括以下步骤：(1)有机溶剂中，在酸的存在下，将如式C-3a或式C-3所示化合物与2,2-二甲氧基丙烷进行如下所示的反应，将反应液进行浓缩，得粗品；(2)将步骤(1)所得的粗品用水和二氯甲烷进行萃取，浓缩有机相，即可。该制备方法操作简便、避免了柱层析分离纯化的方式，适用于工业化的放大生产。但该制备方法为制得的是瑞德西韦中间体，还需要进行下一步才能制得瑞德西韦，步骤繁琐，因此还有待进一步完善。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于如何解决现有的瑞德西韦的制备方法所存在的步骤繁琐、成本高、产率低的问题。
本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：
技术路线如下：
Figure SMS_3
式中，R1选自芳香基，具体包括但不限于苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、吡啶基、取代吡啶基等；
式中，R2选自芳香基，具体包括但不限于苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、吡啶基、取代吡啶基等；R2还可选自烷基、烯基等。
一种治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应容器中加入化合物1、甲苯以及硼酸化合物，反应，得到反应液；所述化合物1的结构式为
Figure SMS_4
(2)将步骤(1)获得的反应液旋干，加入乙腈、氯化镁和反应物9，搅拌，再加入DIPEA，反应，反应结束后调节反应溶液的PH；所述反应物9的结构式为
Figure SMS_5
(3)向步骤(2)获得的反应溶液中加入乙酸乙酯将水相萃取，旋干溶剂，残余物用硅胶柱纯化，即得。
说明：DIPEA的中文名称为：N,N-二异丙基乙胺，
英文名称为：N,N-Diisopropylethylamine。
有益效果：通过本发明的方法制备的瑞德西韦只需要一锅反应，方便实用，生产成本低，缩短了反应的步骤，且反应条件并无苛刻要求，总收率相对较高。
优选的，所述步骤(1)中化合物1的质量与甲苯的体积比为1g：8-12mL。
优选的，所述步骤(1)中化合物1与硼酸化合物的摩尔比为1：0.6-1.5。
优选的，所述硼酸化合物为苯硼酸或二苯基硼酸酐。
优选的，所述步骤(1)中反应的温度为100-120℃，反应的时间为2-5h。
优选的，所述步骤(2)中乙腈的体积与步骤(1)中化合物1的质量比为8-12mL：1g。
优选的，所述步骤(2)中氯化镁、反应物9、DIPEA与步骤(1)中化合物1的摩尔比为0.8-1.2：1.0-1.2：2.0-3.0：1。
优选的，所述步骤(2)中搅拌的时间为20-40min。
优选的，所述步骤(2)中反应的时间为2-5h。
优选的，所述步骤(2)中用柠檬酸调节PH为4-8。
本发明的优点在于：
(1)通过本发明的方法制备的瑞德西韦只需要一锅反应，方便实用，生产成本低，缩短了反应的步骤，且反应条件并无苛刻要求，总收率相对较高。
(2)本发明通过选用特殊的反应原料及其配比，控制合适的反应温度和时间，制备的瑞德西韦收率较高，减少了生产成本，具有广泛的应用前景。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
本实施例的技术路线如下：
Figure SMS_6
一种治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法，包括以下步骤：
(1)在25℃向反应瓶中加入化合物1(5g，1eq)、甲苯(50mL，10V)以及苯硼酸(2.1g，1eq)，110℃反应4h，得到反应液；
化合物1的结构式为
Figure SMS_7
(2)将步骤(1)获得的反应液旋干，加入乙腈(50mL，10V)、氯化镁(1.63g，1eq)和反应物9(8.5g，1.1eq)，搅拌30min，再加入DIPEA(5.55g，2.5eq)，室温下反应3h，反应结束后，用质量分数20％的柠檬酸调节反应溶液的PH至4.5；反应物9的结构式为
Figure SMS_8
(3)向步骤(2)获得的反应溶液中加入乙酸乙酯(30mL)将水相萃取，再重复萃取步骤两次，旋干溶剂，残余物用硅胶柱纯化，得到瑞德西韦RDV(4.48g，收率43％)。
收率的计算过程：5g化合物1，完全转化理论得到10.34gRDV，用实际得到的4.48g除以10.34为43％。
对本实施例制得的瑞德西韦(RDV)进行高分辨质谱HRMS检测分析：M+H+分子式为C27H36N6O8P+，计算值603.2327，测量值603.2335。
实施例2：
本实施例的技术路线如下：
Figure SMS_9
一种治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法，包括以下步骤：
(1)在25℃向反应瓶中加入化合物1(15g，1eq.)、甲苯(150mL，10V)以及二苯基硼酸酐(17.82g，1eq.)，110℃反应2h，得到反应液；
化合物1的结构式为
Figure SMS_10
(2)将步骤(1)获得的反应液旋干，加入乙腈(150mL，10V)、氯化镁(4.9g，1eq.)和反应物9(25.5g，1.1eq.)，搅拌30min，再加入DIPEA(16.64g，2.5eq.)，室温下反应3h，反应结束后，用柠檬酸调节反应溶液的PH至6；反应物9的结构式为
Figure SMS_11
(3)向步骤(2)获得的反应溶液中加入乙酸乙酯(30mL)将水相萃取，再重复萃取步骤两次，旋干溶剂，残余物用硅胶柱纯化，得到瑞德西韦RDV(14.28g，收率46％)。
收率的计算过程：15g化合物1，完全转化理论得到31.06gRDV，用实际得到的14.28g除以31.06为46％。
对本实施例制得的瑞德西韦(RDV)进行高分辨质谱HRMS检测分析，分析数据与实施例1一致。
实施例3：
本实施例的技术路线同实施例1。
一种治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法，包括以下步骤：
(1)在25℃向反应瓶中加入化合物1(5g，1eq.)、甲苯(40mL，8V)以及苯硼酸(2.51g，1.2eq.)，100℃反应5h，得到反应液；
化合物1的结构式为
Figure SMS_12
(2)将步骤(1)获得的反应液旋干，加入乙腈(40mL，8V)、氯化镁(1.30g，0.8eq.)和反应物9(7.73g，1eq.)，搅拌20min，再加入DIPEA(4.43g，2eq.)，室温下反应2h，反应结束后，用质量份数20％的柠檬酸调节反应溶液的PH至4；反应物9的结构式为
Figure SMS_13
(3)向步骤(2)获得的反应溶液中加入乙酸乙酯(30mL)将水相萃取，再重复萃取步骤两次，旋干溶剂，残余物用硅胶柱纯化，得到瑞德西韦RDV(5.17g，收率50％)。
对本实施例制得的瑞德西韦(RDV)进行高分辨质谱HRMS检测分析，分析数据与实施例1一致。
实施例4：
本实施例的技术路线同实施例1。
一种治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法，包括以下步骤：
(1)在25℃向反应瓶中加入化合物1(5g，1eq)、甲苯(60mL，12V)以及苯硼酸(3.14g，1.5eq)，120℃反应2h，得到反应液；
化合物1的结构式为
Figure SMS_14
(2)将步骤(1)获得的反应液旋干，加入乙腈(60mL，12V)、氯化镁(1.96g，1.2eq.)和反应物9(9.28g，1.2eq.)，搅拌40min，再加入DIPEA(6.66g，3eq.)，室温下反应5h，反应结束后，用质量份数20％的柠檬酸调节反应溶液的PH至5；反应物9的结构式为
Figure SMS_15
(3)向步骤(2)获得的反应溶液中加入乙酸乙酯(30mL)将水相萃取，再重复萃取步骤两次，旋干溶剂，残余物用硅胶柱纯化，得到瑞德西韦RDV(5.48g，收率53％)。
对本实施例制得的瑞德西韦(RDV)进行高分辨质谱HRMS检测分析，分析数据与实施例1一致。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向反应容器中加入化合物1、甲苯以及硼酸化合物，反应，得到反应液；
所述化合物1的结构式为
Figure FDA0003996218230000011
(2)将步骤(1)获得的反应液旋干，加入乙腈、氯化镁和反应物9，搅拌，再加入DIPEA，反应，反应结束后调节反应溶液的PH；所述反应物9的结构式为
Figure FDA0003996218230000012
(3)向步骤(2)获得的反应溶液中加入乙酸乙酯将水相萃取，旋干溶剂，残余物用硅胶柱纯化，即得。
2.根据权利要求1所述的治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中化合物1的质量与甲苯的体积比为1g：8-12mL。
3.根据权利要求1或2所述的治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法，其特征在于，所述化合物1与硼酸化合物的摩尔比为1：0.6-1.5。
4.根据权利要求3所述的治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法，其特征在于，所述硼酸化合物为苯硼酸或二苯基硼酸酐。
5.根据权利要求4所述的治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应的温度为100-120℃，反应的时间为2-5h。
6.根据权利要求1所述的治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中乙腈的体积与步骤(1)中化合物1的质量比为8-12mL：1g。
7.根据权利要求1所述的治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中氯化镁、反应物9、DIPEA与步骤(1)中化合物1的摩尔比为0.8-1.2：1.0-1.2：2.0-3.0：1。
8.根据权利要求1所述的治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中搅拌的时间为20-40min。
9.根据权利要求1所述的治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应的时间为2-5h。
10.根据权利要求1所述的治疗新冠药物瑞德西韦的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中用柠檬酸调节PH为4-8。
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