CN110143889B - 一种3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3‑[(二甲基氨基)甲基]‑5‑甲基‑2‑己酮的合成方法，属于有机合成技术领域。所述的合成方法为5‑甲基‑3‑己烯‑2‑酮在氢化铜三苯基膦配合物为催化剂的条件下和有机硅化合物进行加成反应，得到中间体6；得到的中间体6与N,N‑二甲基亚甲基碘化铵在路易斯酸为催化剂的条件下反应，即得到3‑[(二甲基氨基)甲基]‑5‑甲基‑2‑己酮粗品；最后，将制得的粗品进行蒸馏纯化，即得到产物精品。本发明提供的合成方法选择性好，反应生成异构体副产物的含量不到1％；本发明提供的合成工艺最终制得产物的纯度可达99.3％以上，收率可达60‑70％。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基 -2-己酮的合成方法。
背景技术
丁苯那嗪最早在1956年被合成出来，首先被瑞士批准用于治疗神经衰弱和精神分裂症，直到1980年，丁苯那嗪开始被用于治疗各种运动功能障碍。2008 年5月，经美国食品药品管理局(FDA)审核批准用于治疗亨廷顿舞蹈症，成为美国首个且唯一的治疗亨廷顿舞蹈症的药物。丁苯那嗪是一种多巴胺受体阻断药，通过可逆性的结合中枢神经系统单胺转运酶2(VMAT2)，从而抑制单胺类如5- 羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素等摄取，从而产生药理活性。丁苯那嗪的安全性、有效性且不会引起迟发型运动障碍等特点是用于治疗亨廷顿舞蹈症的主要优势。
而3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮是一种丁苯那嗪的中间体，在有机合成领域制备得到丁苯那嗪需要先要合成3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮。
该合成方法中涉及到中间体3-(二甲基氨基甲基)-5-甲基-2-己酮的合成步骤，因此3-(二甲基氨基甲基)-5-甲基-2-己酮的收率以及纯度明显影响最终产物丁苯那嗪的收率以及纯度。
例如中国专利申请201710865206.4中公开了一种丁苯那嗪及其中间体的合成方法，首先，以多聚甲醛、二甲胺盐酸盐、5-甲基-2-己酮为原料合成关键中间体3-二甲基氨基甲基-5甲基-2-己酮；其次，对粗品用简单的化学提纯操作进行有效优化得到纯度较高的关键中间体；最后，以水为溶剂在催化剂作用下，用纯化后的关键中间体与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐缩合得到丁苯那嗪粗品，重结晶即可得到丁苯那嗪产物。
该方法虽然以比较简单的方法合成得到了中间体，但是中间体的收率仅有37.1％依然比较低，不能满足行业需要。
又如，中国专利申请20121044289.9以甲醛水溶液、二甲胺水溶液、5-甲基 -2-己酮为起始原料，先与乙酰氯反应再进行Mannich反应，得到中间体3-(二甲基氨基甲基)-5-甲基-2-己酮，最后与6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐以水为溶剂常温缩合得到丁苯那嗪。
该方法同样涉及制备中间产物3-(二甲基氨基甲基)-5-甲基-2-己酮，但是在制备中间产物的过程中用到大量氢氧化钾和乙酰氯，增加处理过程的难度和成本，最终影响丁苯那嗪纯度。
为了解决3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮合成收率以及纯度低的问题，大量研究人员也付出了大量的努力，例如，专利申请WO 2011153157公开了一种3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮合成方法以丁烯酮和异丙基溴化镁为原料在碘化亚铜和三甲基氯硅烷存在的条件下合成中间体化合物2，然后和化合物 4反应生成3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮，具体如下：
但是上述制备方法中的第一步反应需要在超低温的条件下进行，并且中间体 2需要蒸馏处理，成产周期比较长，生产成本比较高。
又如，专利申请WO 2011153157还公开了另一条路线以5-甲基-2-己酮为原料和多聚甲醛、二甲胺盐酸合成中间体3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮。
但是上述制备方法的转化率低于90％，并且会生成15％以上的异构体副产物，纯化比较困难，最终产物的收率一般低于40％。
因此，急需开发一种高收率、高纯度的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮合成方法。
发明内容
为了解决现有技术中面临的技术问题，本发明旨在提供一种后处理简单并且收率和纯度比较高的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮合成方法，反应路线如下：
为实现上述目的，本发明采用的具体技术方案是：
一种3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮的合成方法，包括以下步骤：
步骤一：5-甲基-3-己烯-2-酮和有机硅化合物反应得到中间体6；
步骤二：中间体6与N,N-二甲基亚甲基碘化铵反应得到3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮；
其中，有机硅化合物的结构为
四甲基二硅氧烷或聚甲基氢硅氧烷，所述R1、R2、R3均独立地选自C1-C4烷基或苯基；
中间体6为一种烯醇硅醚，其结构为：
优选地，一种3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮的合成方法，具体包括以下步骤：
步骤一：以5-甲基-3-己烯-2-酮和有机硅化合物为原料，以氢化铜三苯基膦配合物为催化剂的条件下进行加成反应，得到中间体6；
步骤二：向步骤一得到的中间体6中加入N,N-二甲基亚甲基碘化铵和路易斯酸催化剂，使其发生Mannich反应，得到3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮粗品；
步骤三：将步骤二中制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮粗品进行蒸馏纯化，即得到3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮精品。
上述合成方法中各个步骤的条件如下：
步骤一中所述的有机硅化合物的结构为
四甲基二硅氧烷或聚甲基氢硅氧烷，其中R1、R2、R3各自独立地选自C1-C4烷基或苯基；
优选地，步骤一中所述的有机硅化合物为三乙基硅烷、二甲基苯硅烷、四甲基二硅氧烷或聚甲基氢硅氧烷；
优选地，上述步骤一中所述的有机硅化合物为二甲基苯硅烷、四甲基二硅氧烷或聚甲基氢硅氧烷；
再优选地，上述步骤一中所述的有机硅化合物为四甲基二硅氧烷或聚甲基氢硅氧烷；
进一步优选地，上述步骤一中所述的有机硅化合物为四甲基二硅氧烷。
上述步骤一和步骤二均可在溶剂中进行，所述的溶剂为甲苯。
上述步骤一中所述的加入甲苯的体积与5-甲基-3-己烯-2-酮的质量比为 10-15mL:1g。
上述步骤一中原料5-甲基-3-己烯-2-酮和有机硅化合物的摩尔比是1：0.5-2。
上述步骤一的反应温度为10-70℃，优选为20-60℃，进一步优选为30-40℃。
上述步骤一中催化剂氢化铜三苯基膦配合物的添加量与5-甲基-3-己烯-2-酮含量的摩尔比为0.5％-10％mol:1mol。
上述步骤一的反应时间为1-10小时。
上述步骤二中所述的路易斯酸为四氯化钛、无水氯化锌、四氯化锡或三氟化硼乙醚；
优选地，上述步骤二中所述的路易斯酸为无水氯化锌、四氯化锡或三氟化硼乙醚；
再优选地，上述步骤二中所述的路易斯酸为无水氯化锌或三氟化硼乙醚；
进一步优选地，上述步骤二中所述的路易斯酸为无水氯化锌。
上述步骤二中所述的5-甲基-3-己烯-2-酮与N,N-二甲基亚甲基碘化铵摩尔比为1：1-1.5。
上述步骤二中所述的路易斯酸催化剂的添加量与5-甲基-3-己烯-2-酮含量的摩尔比为5％-10％mol:1mol。
上述步骤二的反应温度为10-110℃，优选为20-100℃，再优选为30-80℃，进一步优选为50-60℃。
上述步骤二的反应时间为2-10小时。
与现有技术相比，本发明的优异效果在于：
1、本发明提供的合成方法选择性好，反应生成异构体副产物的含量不到1％；
2、本发明提供的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮合成工艺，操作简单，适合放大生产。
3、本发明提供的合成方法制得的中间体6无需分离可直接与N,N-二甲基亚甲基碘化铵进行Mannich反应，得到终产物，既节约了时间，又提高了收率；
4、本发明提供的合成工艺最终制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮纯度和收率都明显高于现有技术高，纯度可达99.3％以上，收率可达60-70％。
具体实施方式
以下实施例中所使用的聚甲基氢硅氧烷均购自阿拉丁，货号为P107083-50g。
实施例1一种合成3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮的方法
包括以下步骤：
步骤一：以5-甲基-3-己烯-2-酮(1mol)和三乙基硅烷(2mol)为原料，以氢化铜三苯基膦配合物(0.8％mol)为催化剂的条件下进行加成反应，反应温度为10℃，反应时间为10小时，得到中间体6；
步骤二：向步骤一得到的中间体6中加入N,N-二甲基亚甲基碘化铵(1mol) 和路易斯酸催化剂(10％mol)，使其发生Mannich反应，反应溶剂为1.2L甲苯，反应温度为10℃，反应时间为10小时，得到3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮粗品；
步骤三：将步骤二中制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮粗品进行蒸馏纯化，即得到3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮精品。
最终产物为111.3g；
最终制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮精品的纯度为99.5％，收率为65％。
实施例2一种合成3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮的方法
包括以下步骤：
步骤一：以5-甲基-3-己烯-2-酮(1mol)和二甲基苯硅烷(1.8mol)为原料，以氢化铜三苯基膦配合物(8％mol)为催化剂的条件下进行加成反应，反应温度为20℃，反应时间为8小时，得到中间体6；
步骤二：向步骤一中得到的中间体6中加入N,N-二甲基亚甲基碘化铵 (1.2mol)和四氯化锡(9％mol)催化剂，使其进行Mannich反应，反应溶剂为 1.5L甲苯，反应温度为20℃，反应时间为9小时，即得到3-[(二甲基氨基)甲基]-5- 甲基-2-己酮粗品；
步骤三：将步骤二中制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮粗品进行蒸馏纯化，即得到3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮精品。
最终产物为115g；
最终制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮精品的纯度为99.4％，收率为67％。
实施例3一种合成3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮的方法
包括以下步骤：
步骤一：以5-甲基-3-己烯-2-酮(1mol)和聚甲基氢硅氧烷(1.5mol)为原料，以氢化铜三苯基膦配合物(5％mol)为催化剂的条件下进行加成反应，反应溶剂为1.4L甲苯，反应温度为50℃，反应时间为7小时，得到中间体6；
步骤二：向步骤一中得到的中间体6中加入N,N-二甲基亚甲基碘化铵 (1.3mol)和三氟化硼乙醚(6％mol)催化剂，使其进行Mannich反应，反应温度为50℃，反应时间为6小时，即得到3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮粗品；
步骤三：将步骤二中制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮粗品进行蒸馏纯化，即得到3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮精品。
最终产物为109g；
最终制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮精品的纯度为99.6％，收率为64％。
实施例4一种合成3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮的方法
包括以下步骤：
步骤一：以5-甲基-3-己烯-2-酮(1mol)和四甲基二硅氧烷(0.5mol)为原料，以氢化铜三苯基膦配合物(2％mol)为催化剂的条件下进行加成反应，反应溶剂为1.6L甲苯，反应温度为80℃，反应时间为4小时，得到中间体6；
步骤二：向步骤一中得到的中间体6中加入N,N-二甲基亚甲基碘化铵 (1.2mol)和无水氯化锌(7％mol)催化剂，使其进行Mannich反应，反应温度为80℃，反应时间为5小时，即得到3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮粗品；
步骤三：将步骤二中制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮粗品进行蒸馏纯化，即得到3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮精品。
最终产物为111g；
最终制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮精品的纯度为99.6％，收率为65％。
实施例5一种合成3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮的方法
包括以下步骤：
步骤一：以5-甲基-3-己烯-2-酮(1mol)和四甲基二硅氧烷(0.8mol)为原料，以氢化铜三苯基膦配合物(0.8％mol)为催化剂的条件下进行加成反应，反应溶剂为1.5L甲苯，反应温度为90℃，反应时间为2小时，得到中间体6；
步骤二：向步骤一中得到的中间体6中加入N,N-二甲基亚甲基碘化铵(1.5mol)和无水氯化锌(5％mol)催化剂，使其进行Mannich反应，反应温度为90℃，反应时间为3小时，即得到3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮粗品；
步骤三：将步骤二中制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮粗品进行蒸馏纯化，即得到3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮精品。
最终产物为115g；
最终制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮精品的纯度为99.6％，收率为67％。
实施例6一种合成3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮的方法
包括以下步骤：
步骤一：以5-甲基-3-己烯-2-酮(1mol)和二甲基苯硅烷(1.6mol)为原料，以氢化铜三苯基膦配合物(0.5％mol)为催化剂的条件下进行加成反应，反应溶剂为1.4L甲苯，反应温度为110℃，反应时间为1小时，得到中间体6；
步骤二：向步骤一中得到的中间体6中加入N,N-二甲基亚甲基碘化铵 (1.4mol)和四氯化锡(6％mol)催化剂，使其进行Mannich反应，反应温度为 110℃，反应时间为2小时，得到3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮粗品；
步骤三：将步骤二中制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮粗品进行蒸馏纯化，即得到3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮精品。
最终产物为107g；
最终制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮精品的纯度为99.3％，收率为62％。
对比例1
根据中国专利申请201710865206.4中公开的制备方法，制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮。
纯度为98％，收率为37.1％。
检测结果
收率：(实际收率/理论收率)×100％；本发明计算的收率时均保留整数。
纯度和生成异构体副产物含量检测方法：使用HPLC检测，采用面积归一法定量；
检测仪器为Agilent 1100Series；色谱柱为ZorbaxSBC8，4.6mm×250mm，5 μm；流动相A：0.1％TFA in water，流动相B：0.1％TFA in Acetonitrile；流速 1.0mL/min，柱温：30℃，检测波长：210nm；洗脱时间为30分钟；洗脱梯度为：
| Times/min | A | B |
| 0.00 | 60 | 40 |
| 20.0 | 30 | 70 |
具体检测数据见下表：
| 实例 | 收率％ | 纯度％ | 生成异构体副产物的含量％ |
| 实施例1 | 65 | 99.5 | 0.3 |
| 实施例2 | 67 | 99.4 | 0.4 |
| 实施例3 | 64 | 99.6 | 0.2 |
| 实施例4 | 65 | 99.6 | 0.2 |
| 实施例5 | 67 | 99.6 | 0.2 |
| 实施例6 | 62 | 99.3 | 0.5 |
| 对比例1 | 37.1 | 98 | - |
注：-表示没有检测结果
根据上表的 检测数据可以看出，本发明提供的合成工艺最终制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮纯度和收率都明显提高，纯度可达99.3以上，最高可达到99.6，收率可达60-70％，最终产物中生成异构体副产物的含量小于1％，即本发明提供的合成方法明显优于现有技术。
Claims (7)
1.一种3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：5-甲基-3-己烯-2-酮和有机硅化合物反应得到中间体6；
步骤二：中间体6与N,N-二甲基亚甲基碘化铵反应得到3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮；
其中，有机硅化合物为
四甲基二硅氧烷或聚甲基氢硅氧烷，所述R1、R2、R3各自独立地选自C1-C4烷基或苯基；
所述的中间体6为一种烯醇硅醚；
所述的步骤一的反应在催化剂的存在下进行，所述催化剂为氢化铜三苯基膦配合物；
所述的步骤二的反应在催化剂的存在下进行，所述催化剂为路易斯酸；
其中步骤一反应完成之后，不经分离，直接用于进行步骤二的反应。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤一中所述的有机硅化合物为三乙基硅烷、二甲基苯硅烷、四甲基二硅氧烷或聚甲基氢硅氧烷。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤一的催化剂为三苯基膦-氢化铜单聚体。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步骤二的催化剂为四氯化钛、无水氯化锌、四氯化锡或三氟化硼乙醚中的一种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤一中氢化铜三苯基膦配合物与5-甲基-3-己烯-2-酮的摩尔比为0.5％-10％mol:1mol。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤二中所述的路易斯酸催化剂与5-甲基-3-己烯-2-酮的摩尔比为5％-10％mol:1mol。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤二的反应温度为10-110℃，反应时间为2-10小时。
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