CN107698582A - 一种丁苯那嗪及其中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本研究说明了一种简单有效的合成丁苯那嗪及其中间体的方法。首先，以多聚甲醛、二甲胺盐酸盐、5‑甲基‑2‑己酮为原料合成关键中间体3‑二甲基氨基甲基‑5甲基‑2‑己酮；其次，对粗品用简单的化学提纯操作进行有效优化得到纯度较高的关键中间体；最后，以水为溶剂在催化剂作用下，用纯化后的关键中间体与6,7‑二甲氧基‑3,4‑二氢异喹啉盐酸盐缩合得到丁苯那嗪粗品，重结晶即可得到丁苯那嗪产物，HPLC纯度大于99.5%。本方法以简单的化工原料通过合成、提纯能得到纯度较高的关键中间体，从而进一步得到纯度良好的丁苯那嗪产物；本方法原料易得、操作简单、无需特殊设备、收率较高，得到丁苯那嗪纯度高。
Description
技术领域
本研究说明了一种简单有效的合成丁苯那嗪及其中间体的方法。
背景技术
本发明属于有机化学合成领域，涉及一种丁苯那嗪及其中间体的制备方法。
亨廷顿舞蹈症（HD）是一种常染色体显性基因所致的神经退行性疾病，临床特征包括渐进的不自主运动，神经性精神病和认知障碍。目前没有有效的治疗能延缓或者阻止疾病的发展。HD的治疗主要集中在症状疗法，的目的是减少疾病对个人能力的影响，主要改善运动机能，以期对他们的生活质量获得有利的影响。
丁苯那嗪（TBZ）最早在1956年被合成出来，首先被瑞士批准用于治疗神经衰弱和精神分裂症，直到1980年，TBZ开始被用于治疗各种运动功能障碍。2008年5月，经美国食品药品管理局（FDA）审核批准用于治疗亨廷顿舞蹈症，成为美国首个且唯一的治疗亨廷顿舞蹈症的药物。TBZ是一种多巴胺受体阻断药，通过可逆性的结合中枢神经系统单胺转运酶2（VMAT2），从而抑制单胺类如5-羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素等摄取，从而产生药理活性。TBZ的安全性、有效性且不会引起迟发型运动障碍等特点是用于治疗亨廷顿舞蹈症的主要优势。
丁苯那嗪的化学名为：顺式-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮，结构式如下。
现有丁苯那嗪的合成方法主要有以下几种：
文献“现代药物的制备与合成（第二卷）-陈仲强编”及专利US 2830993分别报道了丁苯那嗪的经典合成方法。该方法以1-甲氧基-甲酰甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉、2-异丁基丙二酸二甲酯和甲醛为原料，依次进行Mannich反应、成环反应、脱羧反应得到丁苯那嗪产物。该方法为最早的制备方法，但是由于初始原料昂贵，工艺操作复杂，反应条件苛刻，溶剂使用量大，收率较低等缺点，不适合工业放大，故该方法仅供参考。
专利WO 080582612报道了一种丁苯那嗪的合成方法，以二甲胺盐酸盐、5-甲基-2己酮、多聚甲醛为原料，进行Mannich反应合成3-（二甲基氨基甲基）-5-甲基-2-己酮（中间体），通过柱层析提纯，然后再与甲基碘反应得到中间体季铵盐。该季铵盐和6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉在乙醇反应得到粗品，提取后过层析柱纯化，得到终产物，总收率10%。该方法的缺点为：合成过程中会生成大量异构体杂质1-（二甲基氨基）-6-甲基-3-庚酮（约30%）和双胺甲基取代产物，处理该杂质用到毒性较大且昂贵的碘甲烷，且每次得到产物都需要柱层析来提纯，不适合工业化生产。
专利CN 201010017288.5以2-异丁基乙酰乙酸乙酯、甲醛、二甲胺为原料进行Mannich反应得到中间体，然后再与6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉反应得到丁苯那嗪产物，该方法缺点为：初始原料昂贵，反应过程中用到大量无机碱，需要大量酸来中和，增加处理难度及成本，合成丁苯那嗪时以丙酮为溶剂，反应困难且收率低，另外该方法在中间体制备过程中处理双胺甲基取代杂质，还会生成异构体杂质3-异丁基-3-丁烯-2-酮，影响丁苯那嗪纯度。
专利CN 20121044289.9以甲醛水溶液、二甲胺水溶液、5-甲基-2-己酮为起始原料，先与乙酰氯反应再进行Mannich反应，得到中间体，最后与6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐以水为溶剂常温缩合得到丁苯那嗪。该方法的主要缺点为：制备中间体过程中虽然选择性得到提高，但是却用到大量氢氧化钾和乙酰氯，增加处理过程的难度和成本，另外过渡态产物四甲基甲基二胺有很强的刺激性，蒸馏提取危险性大，同时在反应过程中会有大量的双胺甲基取代杂质生成，影响丁苯那嗪纯度。
另外文献“李晓敏. 丁苯那嗪的绿色合成工艺[J]. 化工学报, 2012年2月,第2期第63卷, 567-571”报道了以二甲胺水溶液、甲醛水溶液和5-甲基-2-己酮为原料合成中间体，再与6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐缩合得到丁苯那嗪。该方法中间体制备过程与WO 080582612相似，也会生成大量异构体杂质1-（二甲基氨基）-6-甲基-3-庚酮和双胺甲基取代产物，直接与6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸盐反应得到丁苯那嗪产物，纯度较差，杂质不易除去。
发明内容
鉴于各篇参考方法的利弊，本方法设计出一条原料便宜易得，操作简单，后处理方便，绿色环保，能高收率高纯度的制备丁苯那嗪及其中间体的方法，路线如下：
设计的路线关键点在于：中间体的合成用简单易得的化学原料，使用常规化学合成和提纯方法，得到纯度较高的中间体产物，该步骤既不使用昂贵有毒的碘甲烷提纯，也不使用不适合工业化的柱层析提纯，同时也避免了使用大量无机碱，产生较多废料。丁苯那嗪的合成以水为溶剂，催化剂作用下能简单、高效的得到纯度很高的丁苯那嗪产物。
具体过程由以下步骤实现：
步骤一，以二甲胺盐酸盐、多聚甲醛、5-甲基-2-己酮在醇溶液中以少量盐酸为催化剂进行Mannich反应，得到中间体粗品；
步骤二，中间体粗品经过指定pH值条件下萃取，浓缩，精馏等提纯过程得到精制品；
步骤三，精制的中间体与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐在水溶剂中，经催化缩合得到粗产物，重结晶得到丁苯那嗪产物。
其中各个步骤的条件如下：
1、步骤一中原料二甲胺盐酸盐∶多聚甲醛∶5-甲基-2-己酮的摩尔比为1∶1～2∶1～5；步骤一中的醇溶液为无水甲醇，无水乙醇或二者混合物等；
2、步骤二中萃取条件为水相pH值为7～9，萃取溶剂为乙醚、石油醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯等；
3、步骤二中蒸馏条件为真空度为2mmHg，蒸馏顶温75±1℃；
4、步骤三中物料中间体与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的摩尔比为1∶1；催化剂为相转移催化剂包括苄基三乙基氯化铵（TEBAC）、四丁基溴化铵（TBAB）、四丁基氯化铵等；
5、步骤三中反应溶剂为水；反应温度为25～90℃，其中最佳温度在40～60℃；
6、步骤三中相转移催化剂的用量为0.1～0.3N；
7、步骤三中重结晶溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯等。
本方法相比参考文献的主要优点有：关键中间体3-（（二甲基氨基）甲基）-5-甲基-2-己酮的制备纯化采用了一条原料易得、操作简单的常规合成提纯路线；丁苯那嗪的合成以水为反应溶剂，催化剂催化反应，及符合环保理念，又能高效得到较纯产物。
本方法关于中间体的合成：相比于专利WO080582612及期刊“丁苯那嗪的绿色合成工艺[J]”，不需要采用使用昂贵的碘甲烷，也不需要用柱层析来提纯，采用简单的萃取、精馏即可除去反应的绝大部分的异构体杂质1-（二甲基氨基）甲基-6-甲基-3-庚酮和双胺甲基取代杂质；相比于专利CN 201010017288.5和专利CN 20121044289.9，本方法更加简单，原料易得，无需使用大量无机碱处理，同时操作简单，无大量废料生产。同时上述两个方法虽然增加了胺甲基化的选择性，使异构体杂质减少，但是同样也会产生较多的双胺甲基取代杂质，同样需要提纯方可进行下一步反应。
本方法关于丁苯那嗪的合成：相比于专利WO080582612和专利CN 201010017288.5使用的反应溶剂乙醇、丙酮，本方法才用水为溶剂即绿色环保，又后处理方面，催化剂的加入能很好的解决中间体不溶于水的问题，使体系均相反应，产物丁苯那嗪几乎不溶于水，能够从反应体系中分离出来，从而促使反应正向进行，过滤得到产物同时还能有效除去未反应的原料杂质，起到纯化作用。反观乙醇、丙酮为溶剂，虽能提供均相体系反应，却处理麻烦，反应很容易达到平衡而反应不完全，同时产物、原料、杂质均溶于体系中不能有效分离。相比于专利CN 20121044289.9，使用催化剂是体系均相反应，同时提高反应温度，能加快反应速度减少反应时间（24h＜72h）。
本方法原料易得、操作简单、无需特殊设备、后处理方面，收率相对较高，得到丁苯那嗪纯度较高。
具体实例
实例1
3-二甲基氨基甲基-5-甲基-2-己酮（中间体）的制备
将二甲胺盐酸盐（41g，0.5mol）、多聚甲醛（29.5g，1mol）、5-甲基-2-己酮（210ml，1.5mol）加入到500ml甲醇中，加入0.1N盐酸（12mol/L，4.2ml，0.05mol），加热反应。反应温度控制在55-60℃，反应24h。减压除去溶剂，加入300水，现在酸性条件下，正己烷萃取未反应的原料，水相用稀氢氧化钠溶液调pH值约7-9，100ml正己烷萃取，再调水相pH值约7-9，重新100ml萃取，重复5-6次，合并有机相减压浓缩，残留物减压精馏，收集2mmHg，75±1℃馏分，得到精制中间体31.6g，收率37.1%（GC%＞98%）。
实例2
丁苯那嗪的合成
将中间体（3-二甲基氨基甲基-5-甲基-2-己酮，30g，0.175mol）与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐（39.8g，0.175mol）加入300ml水中，加入催化剂（TEBAC,4.0g，0.018mol，0.1N），加热反应。温度控制在50-60℃，反应时间24h。停止搅拌，降至室温，过滤固体，100ml水洗两次，得到类白色固体丁苯那嗪粗品41.5g，收率81.3%。无水乙醇重结晶得到丁苯那嗪精制品40.6g，总收率73.3%，HPLC纯度＞99.5%。
Claims (10)
1.一种涉及丁苯那嗪及其中间体的合成方法，其特征主要有以下几个步骤：
步骤一，以二甲胺盐酸盐、多聚甲醛、5-甲基-2-己酮在醇溶液中以少量盐酸为催化剂进行Mannich反应，得到3-二甲基氨基甲基-5甲基-2-己酮（中间体）粗品；
步骤二，中间体粗品经过指定pH值条件下萃取，浓缩，精馏等提纯过程得到精制品；
步骤三，精制的中间体与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐在水溶剂中，经催化缩合得到粗产物，重结晶得到丁苯那嗪产物。
2.如权利要求1所述的丁苯那嗪及其中间体的合成方法，其中二甲胺盐酸盐、多聚甲醛、5-甲基-2-己酮的摩尔比为1∶1～2∶1～5。
3.如权利要求1所述的丁苯那嗪及其中间体的合成方法，其步骤一种所述的醇溶液可选自无水甲醇，无水乙醇或混合物。
4.如权利要求1所述的丁苯那嗪及其中间体的合成方法，其步骤二中萃取条件为水相pH值为7～9，萃取溶剂选自乙醚、石油醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯。
5.如权利要求1所述的丁苯那嗪及其中间体的合成方法，其步骤二中蒸馏条件为真空度为2mmHg，蒸馏顶温75±1℃。
6.如权利要求1所述的丁苯那嗪及其中间体的合成方法，其步骤三中物料中间体与6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的摩尔比为1∶1；催化剂为相转移催化剂包括苄基三乙基氯化铵（TEBAC）、四丁基溴化铵（TBAB）、四丁基氯化铵。
7.如权利要求1所述的丁苯那嗪及其中间体的合成方法，其步骤三中反应溶剂为水，反应温度为25～90℃。
8.如权利要求7所述的丁苯那嗪及其中间体的合成方法，其反应温度为40～60℃。
9.如权利要求1所述的丁苯那嗪及其中间体的合成方法，其步骤三中相转移催化剂的用量为0.1～0.3N。
10.如权利要求1所述的丁苯那嗪及其中间体的合成方法，其步骤三中重结晶溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯。
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|---|---|---|---|---|
| CN110143889A (zh) * | 2019-06-26 | 2019-08-20 | 江苏暨明医药科技有限公司 | 一种3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮的合成方法 |
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