CN109988162A - 一种依匹哌唑衍生物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种依匹哌唑衍生物及其制备方法，该依匹哌唑衍生物的化学结构式表述为该依匹哌唑衍生物由依匹哌唑、(HCHO)_m与第一碱性催化剂反应制得N‑羟甲基依匹哌唑；再由N‑羟甲基依匹哌唑与烷基甲酰氯化合物在第二碱性催化剂作用下反应制得。本发明的依匹哌唑衍生物的半衰期延长，能够降低给药频率；该制备方法所制备的依匹哌唑衍生物杂质低、成本也低。

Description

一种依匹哌唑衍生物及其制备方法

技术领域

本发明涉及精神药物，更具体地，涉及一种依匹哌唑衍生物及其制备方法。

背景技术

依匹哌唑(brexpiprazole)的化学名称为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，为五羟色胺-多巴胺活性调节剂(SDAM)，具有多巴胺D2受体部分激动作用和5-HT1A部分受体激动作用，另外还有5-HT2A受体拮抗作用。依匹哌唑由日本大冢制药和Lundbeck共同开发，2015年7月10日，美国FDA批准了依匹哌唑用于重度抑郁辅助治疗和精神分裂症治疗。依匹哌唑其化学结构式如式I所示：

依匹哌唑与5-HT受体的亲和力增加，对D2受体的活性有所降低，耐受性表现更好；在精神分裂症的阴性症状和认知功能方面的疗效有更好的趋势，用于抑郁症的辅助治疗时，起效快，治疗2周后与安慰剂组相比即有显著性差异。

此外，精神病患者(抑郁症、精神分裂症、老年痴呆等)由于在认识、情感、意志、动作行为等心理活动有别于常人，会不同程度地影响正常的学习、工作、生活，导致这些精神病患者服药顺应性差，难于确保患者是否按时接受了规定剂量的药物。治疗重度抑郁症或精神分裂症的依匹哌唑片半衰期短、需每天给药一次，同时存在生物利用度低的问题。

现有技术未公开依匹哌唑前药/衍生物的有关信息，目前公开的信息集中在依匹哌唑的制备方法方面，如中国专利CN101155804，公开日2008年4月2日，公开了一种以7-羟基-1H-喹啉-2-酮和1-溴-4-氯丁烷为起始原料，首先制备得到产物7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮再与1-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪反应得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮。化学反应式为：

中国专利CN103717587，公开了一种1-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪的制备方法，该方法是申请人大塚制药株式会社对中国专利CN101155804的进一步改进。该方法以苯并[b]噻吩衍生物与哌嗪衍生物反应得到，如4-氯苯并[b]噻吩与哌嗪制备得到1-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪。

大塚制药株式会社上述2件专利也存在不足之处：(1)制备7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮采用的原料为1-溴-4-氯丁烷，溴和氯均能参与化学反应，会形成少量的7-(4-溴丁氧基)-1H-喹啉-2-酮杂质，降低中间体7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的纯度和收率；(2)1-溴-4-氯丁烷物料价格较高，使得成品依匹哌唑的生产成本高；(3)4-氯苯并[b]噻吩与哌嗪制备1-苯并[b]噻吩-4-基哌嗪易产生杂质，副反应较多，易生成杂质1和杂质2且很难除去，并且该反应需使用钯催化剂，反应条件较苛刻。杂质1和杂质2的化学结构式如下：

中国专利CN105175401A公开日2015年12月23日，公开了以下合称路线：

该方法改进点在于采用BOC酸酐对哌嗪进行了单保护，克服了因哌嗪结构中的2个N原子同时参与反应导致的副产物杂质多的问题。该制备方法的不足的之处在于反应选择性不高、依匹哌唑收率低。

中国专利CN104447723A，公开日2015年3月25日，公开了一种新的合称路线：

该方法以7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料经酚羟基取代、缩合反应、2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌(DDQ)脱氢制得终产物依匹哌唑。该制备方法的缺陷在于(1)脱氢工艺中使用的DDQ为剧毒品，严重降低了依匹哌唑的使用安全性和增加DDQ检测；(2)1,4-二溴丁烷虽然能加速反应的进程和减少杂质的生成，但是1,4-二溴丁烷的成本高，增加了依匹哌唑的生产成本，上述原因限制了该方法的工业化应用。

发明内容

本发明提供一种克服上述问题或者至少部分地解决上述问题的依匹哌唑衍生物及其制备方法，以延长依匹哌唑半衰期、提高药物利用度。

根据本发明的一个方面，提供一种依匹哌唑衍生物，依匹哌唑衍生物的化学结构式表述为：

其中，n＝4-20；

优选地，n＝6-16。

在一个优选实施方式中，依匹哌唑衍生物为十二酰依匹哌唑或正辛酰依匹哌唑。

具体地，在依匹哌唑的喹啉基上连接酰氧甲基；尤其是，当酰氧甲基为十二酰氧甲基或正辛酰氧甲基时，所得到的依匹哌唑衍生物半衰期、生物利用度综合性能佳。

根据本发明的另一个方面，还提供一种依匹哌唑衍生物的制备方法，依匹哌唑、(HCHO)_m与第一碱性催化剂反应制得N-羟甲基依匹哌唑；其中，m为自然数，且m≥1；由N-羟甲基依匹哌唑与烷基甲酰氯化合物在第二碱性催化剂作用下反应即得所述依匹哌唑衍生物。

N-羟甲基依匹哌唑由依匹哌唑、(HCHO)_m与第一碱性催化剂反应所得。依匹哌唑与(HCHO)_m在第一碱性催化剂作用下，使依匹哌唑的喹啉基的N-上连接羟甲基，得到N-羟甲基依匹哌唑

依匹哌唑与(HCHO)_m反应以生成N-羟甲基依匹哌唑的具体反应过程可表述如下：

N-羟甲基依匹哌唑与烷基甲酰氯化合物在第二碱性催化剂作用下反应即得；其中，所述烷基甲酰氯化合物包含C5-C21的烷基基团。N-羟甲基依匹哌唑与烷基甲酰氯化合物在第二碱性催化剂作用下反应，能够促进反应的进行，提高其反应效率。具体地，烷基甲酰氯化合物可以为十二酰基氯、正辛酰基氯等。

N-羟甲基依匹哌唑与烷基甲酰氯化合物反应以生成依匹哌唑衍生物的具体反应过程可表述如下：

在一个优选实施方式中，第一碱性催化剂为无水碳酸钠或无水碳酸钾；依匹哌唑、(HCHO)_m与第一碱性催化剂的摩尔比为1:(2-4):(1-1.2)，其中，(HCHO)_m的量按甲醛计。依匹哌唑与(HCHO)_m在无水碳酸钠或无水碳酸钾的作用下，能够生成N-羟甲基依匹哌唑。无水碳酸钠或无水碳酸钾使反应在碱性条件下进行，促进依匹哌唑与甲醛之间的缩合反应。

在一个优选实施方式中，将依匹哌唑、(HCHO)_m与第一碱性催化剂溶于第一有机溶剂后，在20-40℃条件下，反应4-6h得到N-羟甲基依匹哌唑粗产品。

将上述N-羟甲基依匹哌唑粗产品过滤处理，然后，将N-羟甲基依匹哌唑粗产品进一步减压蒸馏处理，以去除第一有机溶剂后，即得N-羟甲基依匹哌唑。

在一个优选实施方式中，第一有机溶剂为无水氯仿、乙酸乙酯或乙腈。

在一个优选实施方式中，N-羟甲基依匹哌唑、烷基甲酰氯化合物与第二碱性催化剂的摩尔比为1:(1-1.2):(1-2)。在制备依匹哌唑衍生物时，使各反应物的相对用量保持在合适的范围，能够提高其反应效率，促进反应的顺利进行。

在一个优选实施方式中，第二碱性催化剂为三乙胺或碳酸钾。

在一个优选实施方式中，制备得到的N-羟甲基依匹哌唑与烷基甲酰氯化合物和第二碱性催化剂溶于第二有机溶剂后，反应3-5h即得依匹哌唑衍生物。

其中，第二有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙腈。N-羟甲基依匹哌唑、烷基甲酰氯化合物、第二碱性催化剂与第二有机溶剂混合后的反应温度为20-40℃。

在一个优选实施方式中，所述烷基甲酰氯化合物包含C5-C21的烷基基团；优选为C7-C17的烷基基团；更优选为十二酰基或正辛酰基。不同链长的烷基甲酰氯化合物参与反应，能够得到不同结构的依匹哌唑衍生物，从而得到具有不同溶解度和体内外释药行为的依匹哌唑衍生物。

在一个优选实施方式中，依匹哌唑由7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮与苯并[b]噻吩-4-基哌嗪反应制得；其中，7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮由7-羟基-2-喹啉酮与1,4-二氯丁烷、碳酸钾与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦在40-50℃条件下反应所得；和/或，苯并[b]噻吩-4-基哌嗪由4-氨基苯并噻吩与双(2-氯乙基)胺盐酸盐在碳酸钠作用下反应制得。

在制备7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮时，采用1,4-二氯丁烷作为起始原料，能够降低生产成本，避免生成中间杂质产物，提高产品纯度。同时，在碳酸钾与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦存在的条件下，通过反应温度的调控，可提高1,4-二氯丁烷与-羟基-2-喹啉酮的反应速率和反应效率。

因此，在保证反应速率和反应效率的基础上，能够有效避免7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮产物中的杂质7-(4-溴丁氧基)-1H-喹啉-2酮；此外，1,4-二氯丁烷来源广泛，单价低，能够降低生产成本。所制备得到的7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮用于制备依匹哌唑，进而制备依匹哌唑衍生物时，能够有效地提高依匹哌唑衍生物的纯度和降低其生产成本。

在一个优选实施方式中，先将1,4-二氯丁烷溶于第三有机溶剂得到第一混合物，将7-羟基-2-喹啉酮、碳酸钾与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦溶于第三有机溶剂中得到第二混合物；将第一混合物缓慢加入到第二混合物后，反应1-3h，得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮粗产品。

然后，向7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮粗产品中添加饱和食盐水，并用有机溶剂萃取。例如，采用乙酸乙酯进行萃取。经萃取7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮的乙酸乙酯萃取液再经饱和食盐水和去离子水洗涤，再去除乙酸乙酯，即得杂质含量少的7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮

其中，第三有机溶剂为丙酮。具体地，反应终点可采用薄层色谱法(TLC)或高效液相色谱法(HPLC)进行监控。制备7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮的过程，易于控制，可操作性强。

7-羟基-2-喹啉酮与1,4-二氯丁烷反应生成7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮的具体反应过程可表述如下：

在一个优选实施方式中，苯并[b]噻吩-4-基哌嗪由4-氨基苯并噻吩与双(2-氯乙基)胺盐酸盐在碳酸钠作用下反应制得。采用4-氨基苯并噻吩与双(2-氯乙基)胺盐酸盐在碳酸钠作用下制备苯并[b]噻吩-4-基哌嗪，其反应效率高；并且，能够避免杂质 的生成。本发明的制备方法，在制备苯并[b]噻吩-4-基哌嗪时，反应条件易于控制，副产物少。由此制备的苯并[b]噻吩-4-基哌嗪用于制备依匹哌唑以及依匹哌唑衍生物时，能够进一步降低产物中的杂质，进而提高依匹哌唑以及依匹哌唑衍生物的纯度。

在一个优选实施方式中，将4-氨基苯并噻吩与双(2-氯乙基)胺盐酸盐溶于第四有机溶剂，并在110-115℃条件下回流反应4-6h后，经冷却、过滤，得到苯并[b]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐。

将所得到的苯并[b]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐溶于碱性水溶液，并调节pH至12-13。再用有机溶剂萃取，萃取液再经洗涤处理至中性，并经过滤、浓缩，即得杂质少的苯并[b]噻吩-4-基哌嗪。例如，采用乙酸乙酯进行萃取处理。经萃取后的苯并[b]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐再经饱和氯化钠溶液和去离子水洗涤至中性；再经过滤、减压以去除乙酸乙酯，即得杂质少的苯并[b]噻吩-4-基哌嗪。

具体地，碱性水溶液为氢氧化钠水溶液，浓度为1mol/L-3mol/L。

具体地，第四有机溶剂为正丁醇。

4-氨基苯并噻吩与双(2-氯乙基)胺盐酸盐反应以生成苯并[b]噻吩-4-基哌嗪的具体反应过程可表述如下：

具体地，将所制备得到的7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮、苯并[b]噻吩-4-基哌嗪与第三碱性催化剂溶于第五有机溶剂中，回流反应12-15h，即可反应得到依匹哌唑。可采用薄层层析法(TLC)监测反应。待反应完成后，再加入去离子水，待析出白色固体后，进行抽滤、干燥即得依匹哌唑。其中，第三碱性催化剂为碳酸钠。第五有机溶剂为甲醇、乙醇或丙醇溶液。

其具体反应过程可表述如下：

在一个优选实施方式中，7-羟基-2-喹啉酮、1,4-二氯丁烷、碳酸钾与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1:(1.2-2):(1.2-2):(0.01-0.1)。

在一个优选实施方式中，4-氨基苯并噻吩、双(2-氯乙基)胺盐酸盐、碳酸钠的摩尔比为1:(1-1.2):(1-1.2)。

在制备7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮时，用于制备7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的7-羟基-2-喹啉酮、1,4-二氯丁烷、碳酸钾与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比保持在合适的范围，能够提高7-羟基-2-喹啉酮与1,4-二氯丁烷的反应效率和产率。

在制备苯并[b]噻吩-4-基哌嗪时，用于制备苯并[b]噻吩-4-基哌嗪的4-氨基苯并噻吩与双(2-氯乙基)胺盐酸盐的摩尔比保持在合适的范围，能够减少副反应发生。

在一个优选实施方式中，一种依匹哌唑衍生物的制备方法，

将摩尔比为1:(1.5-1.8):(1.5-1.8):(0.04-0.08)的7-羟基-2-喹啉酮、1,4-二氯丁烷、碳酸钾与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦在40-50℃条件下反应制得7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮；

4-氨基苯并噻吩、双(2-氯乙基)胺盐酸盐与碳酸钠的反应产物在pH为12-13的条件下进一步纯化制得苯并[b]噻吩-4-基哌嗪；

7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮与苯并[b]噻吩-4-基哌嗪反应制得依匹哌唑；

依匹哌唑、(HCHO)_m与第一碱性催化剂反应制得N-羟甲基依匹哌唑；

由N-羟甲基依匹哌唑与烷基甲酰氯化合物在第二碱性催化剂作用下反应即得所述依匹哌唑衍生物。

本发明还提供一种依匹哌唑衍生物，该依匹哌唑衍生物由上述方法制备得到。

本发明的有益效果主要如下：

(1)依匹哌唑衍生物的半衰期较依匹哌唑长，能延长药效时间，降低给药频率，提高顺应性；同时，能提高药物的生物利用度；

(2)7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的制备采用7-羟基-2-喹啉酮与1,4-二氯丁烷制备，1,4-二氯丁烷易于获得且成本低，可有效降低依匹哌唑前体衍生物的生产成本；同时，通过对7-羟基-2-喹啉酮与1,4-二氯丁烷，以及催化剂的选择、反应温度等的调控，使得7-羟基-2-喹啉酮与1,4-二氯丁烷的取代反应易于发生，克服了7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮纯度不高的技术问题；

(3)苯并[b]噻吩-4-基哌嗪采用4-氨基苯并噻吩与双(2-氯乙基)胺盐酸盐反应的方法，减少了苯并[b]噻吩-4-基哌嗪的杂质，提高了纯度。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

本实施例提供一种依匹哌唑衍生物及其制备方法，该方法包括以下五个步骤：

(1)7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮的制备，

7-羟基-2-喹啉酮24.17g、1,4-二氯丁烷38.11g、碳酸钾41.46g和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦5.23g溶于200mL丙酮，40℃反应2h，反应结束后加入100ml饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液依次用饱和氯化钠溶液和去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，真空干燥得7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮；

(2)苯并[b]噻吩-4-基哌嗪的制备，

4-氨基苯并噻吩14.92g、双(2-氯乙基)胺盐酸盐17.85g和碳酸钠11.13g溶于120mL正丁醇，回流反应6h，冷却过滤后得到苯并[b]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐，

苯并[b]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐溶于水后用2mol/L NaOH调节pH至12，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液依次用饱和氯化钠溶液和去离子水洗涤至中性后，再用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得苯并[b]噻吩-4-基哌嗪；

(3)依匹哌唑的制备，

7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮25.17g、苯并[b]噻吩-4-基哌嗪21.83g和碳酸钠21.20g溶于100mL乙醇，加热回流反应12h，反应完成后降温至室温，加入去离子水1L，静置、过滤得依匹哌唑；

(4)N-羟甲基依匹哌唑的制备，

向容器中加入依匹哌唑43.36g、多聚甲醛9.01g和无水碳酸钾13.82g，然后加入15mL无水溶剂氯仿，室温条件下搅拌反应5h，过滤，滤液减压干燥后得到N-羟甲基依匹哌唑；

(5)依匹哌唑衍生物的制备，

N-羟甲基依匹哌唑46.34g、正辛酰氯16.27g和三乙胺10.12g加入到15mL氯仿中，室温条件下搅拌反应4h，反应后减压除去溶剂，所得粗产物加入100mL 0.1mol/L盐酸充分搅拌，再加入乙酸乙酯萃取3次，每次100ml，除去乙酸乙酯即得正辛酰依匹哌唑53.0g，收率36％，纯度94％。

氢谱数据为：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.89(3H,t,J＝10.4Hz),1.28(8H,m),1.70(2H,m),1.75(2H,m),1.85(2H,m),2.33(2H,t,J＝12.4Hz),2.44(2H,m),2.63(4H,m),3.04(4H,m),4.01(2H,t),6.37(1H,d,J＝9.6Hz),6.72-6.90(5H,m),7.29(1H,dd,J＝8Hz,4.4Hz),7.31(1H,d,J＝5.6Hz),7.50(1H,d,J＝3.2Hz),7.54(1H,d,J＝3.6Hz),7.65(1H,d,J＝8.0Hz),7.80(1H,d,J＝9.6Hz)。

实施例2

本实施例提供一种依匹哌唑衍生物及其制备方法，该方法包括以下五个步骤：

(1)7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮的制备，

7-羟基-2-喹啉酮24.19g、1,4-二氯丁烷30.48g、碳酸钾41.44g和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦2.09g溶于200mL丙酮，50℃反应2.5h，减压浓缩，真空干燥得7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮；

(2)苯并[b]噻吩-4-基哌嗪的制备，

4-氨基苯并噻吩14.95g、双(2-氯乙基)胺盐酸盐17.83g和碳酸钠11.66g溶于120mL正丁醇，回流反应4h，冷却过滤后得到苯并[b]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐，

苯并[b]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐溶于水后用2mol/L NaOH调节pH至12.3，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液依次用饱和氯化钠溶液和去离子水洗涤至中性后，再用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得苯并[b]噻吩-4-基哌嗪；

(3)依匹哌唑的制备，

7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮25.17g、苯并[b]噻吩-4-基哌嗪21.84g和碳酸钠15.90g溶于100mL甲醇，加热回流反应15h，反应完成后降温至室温，加入去离子水1L，静置、过滤得依匹哌唑。

(4)N-羟甲基依匹哌唑的制备，

向容器中加入依匹哌唑43.35g、多聚甲醛9.91g和无水碳酸钠10.60g，然后加入15mL乙腈，室温条件下搅拌反应4h，过滤，滤液减压干燥后得到N-羟甲基依匹哌唑。

(5)依匹哌唑衍生物的制备，

N-羟甲基依匹哌唑46.36g、异己酰氯13.46g和碳酸钾27.64g加入到15mL二氯甲烷中，室温条件下搅拌反应4h，反应后减压除去溶剂，所得粗产物加入100mL 0.1mol/L盐酸充分搅拌，再加入乙酸乙酯萃取3次，每次100ml，除去乙酸乙酯即得异己酰依匹哌唑55.9g，收率39％，纯度96％。

氢谱数据为：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.91(6H,d,J＝10.6Hz),1.65(2H,m),1.71(1H,m),1.77(2H,m),1.84(2H,m),2.32(2H,t,J＝12.4Hz),2.42(2H,m),2.61(4H,m),3.06(4H,m),4.05(2H,t),6.35(1H,d,J＝9.6Hz),6.75-6.89(5H,m),7.27(1H,dd,J＝8Hz,4.4Hz),7.32(1H,d,J＝5.6Hz),7.52(1H,d,J＝3.2Hz),7.56(1H,d,J＝3.6Hz),7.63(1H,d,J＝8.0Hz),7.75(1H,d,J＝9.6Hz)。

实施例3

本实施例提供一种依匹哌唑衍生物及其制备方法，该方法包括以下五个步骤：

(1)7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮的制备，

7-羟基-2-喹啉酮24.13g、1,4-二氯丁烷22.87g、碳酸钾31.10g和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦0.52g溶于180mL丙酮，45℃反应3h，反应结束后加入100ml饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液依次用饱和氯化钠溶液和去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，真空干燥得7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮；

(2)苯并[b]噻吩-4-基哌嗪的制备，

4-氨基苯并噻吩14.92g、双(2-氯乙基)胺盐酸盐17.85g和碳酸钠10.60g溶于120mL正丁醇，回流反应5h，冷却过滤后得到苯并[b]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐，

苯并[b]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐溶于水后用3mol/L NaOH调节pH至12.5，再用乙酸乙酯萃取，除去溶剂得苯并[b]噻吩-4-基哌嗪；

(3)依匹哌唑的制备，

7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮25.17g、苯并[b]噻吩-4-基哌嗪21.83g和碳酸钠13.78g溶于100mL乙醇，加热回流反应13h，反应完成后降温至室温，加入去离子水1L，静置、过滤得依匹哌唑。

(4)N-羟甲基依匹哌唑的制备，

向容器中加入依匹哌唑43.36g、多聚甲醛6.03g和无水碳酸钠12.72g，然后加入15mL乙腈，室温条件下搅拌反应6h，过滤，滤液减压干燥后得到N-羟甲基依匹哌唑。

(5)依匹哌唑衍生物的制备，

N-羟甲基依匹哌唑46.36g、十五烷酰氯26.08g和碳酸钾13.82g加入到15mL乙腈中，室温条件下搅拌反应5h，反应后减压除去溶剂，所得粗产物加入100mL 0.1mol/L盐酸充分搅拌，再加入乙酸乙酯萃取3次，每次100ml，除去乙酸乙酯即得十五烷酰依匹哌唑49.3g，收率33％，纯度95％。

实施例4

本实施例提供一种依匹哌唑衍生物及其制备方法，该方法包括以下五个步骤：

(1)7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮的制备，

7-羟基-2-喹啉酮24.17g、1,4-二氯丁烷28.58g、碳酸钾33.17g和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦1.57g溶于180mL丙酮，40℃反应1h，反应结束后加入100ml饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液依次用饱和氯化钠溶液和去离子水洗涤，减压浓缩，真空干燥得7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮；

(2)苯并[b]噻吩-4-基哌嗪的制备，

4-氨基苯并噻吩14.90g、双(2-氯乙基)胺盐酸盐17.83g和碳酸钠12.72g溶于120mL正丁醇，回流反应6h，冷却过滤后得到苯并[b]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐，

苯并[b]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐溶于水后用1mol/L NaOH调节pH至13，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液依次用饱和氯化钠溶液和去离子水洗涤至中性后，再用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得苯并[b]噻吩-4-基哌嗪；

(3)依匹哌唑的制备，

7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮25.15g、苯并[b]噻吩-4-基哌嗪21.83g和碳酸钠12.72g溶于100mL丙醇，加热回流反应12h，反应完成后降温至室温，加入去离子水1L，静置、过滤得依匹哌唑。

(4)N-羟甲基依匹哌唑的制备，

向容器中加入依匹哌唑43.34g、多聚甲醛10.81g和无水碳酸钾16.58g，然后加入15mL乙酸乙酯，室温条件下搅拌反应5h，过滤，滤液减压干燥后得到N-羟甲基依匹哌唑。

(5)依匹哌唑衍生物的制备，

N-羟甲基依匹哌唑46.35g、十二酰氯21.85g和三乙胺20.24g加入到15mL二氯甲烷中，室温条件下搅拌反应3h，反应后减压除去溶剂，所得粗产物加入100mL 0.1mol/L盐酸充分搅拌，再加入乙酸乙酯萃取3次，每次100ml，除去乙酸乙酯即得十二酰依匹哌唑52.3g，收率38％，纯度95％。

氢谱数据为：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.87(3H,t,J＝10.6Hz),1.27(16H,m),1.69(2H,m),1.78(2H,m),1.83(2H,m),2.30(2H,t,J＝12.4Hz),2.41(2H,m),2.61(4H,m),3.07(4H,m),4.06(2H,t),6.36(1H,d,J＝9.6Hz),6.76-6.93(5H,m),7.26(1H,dd,J＝8Hz,4.4Hz),7.31(1H,d,J＝5.6Hz),7.51(1H,d,J＝3.2Hz),7.57(1H,d,J＝3.6Hz),7.64(1H,d,J＝8.0Hz),7.76(1H,d,J＝9.6Hz)。

实施例5

本实施例提供一种依匹哌唑衍生物及其制备方法，该方法包括以下五个步骤：

(1)7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮的制备，

7-羟基-2-喹啉酮24.14g、1,4-二氯丁烷34.30g、碳酸钾24.88g和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦3.14g溶于200mL丙酮，50℃反应1.5h，反应结束后加入100ml饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液依次用饱和氯化钠溶液和去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，真空干燥得7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮；

(2)苯并[b]噻吩-4-基哌嗪的制备，

4-氨基苯并噻吩14.92g、双(2-氯乙基)胺盐酸盐17.85g和碳酸钠12.72g溶于120mL正丁醇，回流反应4h，冷却过滤后得到苯并[b]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐，

苯并[b]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐溶于水后用3mol/L NaOH调节pH至12.8，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液依次用饱和氯化钠溶液和去离子水洗涤至中性后，除去溶剂得苯并[b]噻吩-4-基哌嗪；

(3)依匹哌唑的制备，

7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮25.17g、苯并[b]噻吩-4-基哌嗪21.81g和碳酸钠19.08g溶于100mL丙醇，加热回流反应15h，反应完成后降温至室温，加入去离子水1L，静置、过滤得依匹哌唑。

(4)N-羟甲基依匹哌唑的制备，

向容器中加入依匹哌唑43.36g、甲醛12.09g和无水碳酸钾13.82g，然后加入15mL氯仿，室温条件下搅拌反应4h，过滤，滤液减压干燥后得到N-羟甲基依匹哌唑。

(5)依匹哌唑衍生物的制备，

N-羟甲基依匹哌唑46.36g、正癸酰氯19.07g和三乙胺16.19g加入到15mL乙腈中，室温条件下搅拌反应5h，反应后减压除去溶剂，所得粗产物加入100mL 0.1mol/L盐酸充分搅拌，再加入乙酸乙酯萃取3次，每次100ml，除去乙酸乙酯即得正癸酰依匹哌唑51.2g，收率35％，纯度96％。

实施例6

本实施例提供一种依匹哌唑衍生物及其制备方法，该方法包括以下五个步骤：

(1)7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮的制备，

7-羟基-2-喹啉酮24.16g、1,4-二氯丁烷38.10g、碳酸钾37.32g和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦4.18g溶于170mL丙酮，45℃反应2.5h，反应结束后加入100ml饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液依次用饱和氯化钠溶液和去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，真空干燥得7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮；

(2)苯并[b]噻吩-4-基哌嗪的制备，

4-氨基苯并噻吩14.92g、双(2-氯乙基)胺盐酸盐17.85g和碳酸钠11.66g溶于120mL正丁醇，回流反应5h，冷却过滤后得到苯并[b]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐，

苯并[b]噻吩-4-基哌嗪盐酸盐溶于水后用2mol/L NaOH调节pH至12.2，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液依次用饱和氯化钠溶液和去离子水洗涤至中性后，再用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得苯并[b]噻吩-4-基哌嗪；

(3)依匹哌唑的制备，

7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮25.16g、苯并[b]噻吩-4-基哌嗪21.83g和碳酸钠16.96g溶于100mL乙醇，加热回流反应13h，反应完成后降温至室温，加入去离子水1L，静置、过滤得依匹哌唑。

(4)N-羟甲基依匹哌唑的制备，

向容器中加入依匹哌唑43.36g、多聚甲醛7.21g和无水碳酸钠11.66g，然后加入15mL乙酸乙酯，室温条件下搅拌反应6h，过滤，滤液减压干燥后得到N-羟甲基依匹哌唑。

(5)依匹哌唑衍生物的制备，

N-羟甲基依匹哌唑46.36g、十二酰氯21.88g和碳酸钾11.66g加入到15mL二氯甲烷中，室温条件下搅拌反应4h，反应后减压除去溶剂，所得粗产物加入100mL 0.1mol/L盐酸充分搅拌，再加入乙酸乙酯萃取3次，每次100ml，除去乙酸乙酯即得十二酰依匹哌唑50.7g，收率37％，纯度97％。

二、对比例部分

对比例1、7-羟基-2-喹啉酮与1-溴4-氯丁烷的反应

7-羟基-2-喹啉酮24.16g、1-溴4-氯丁烷51.5g、碳酸钾37.32g和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦4.18g溶于170mL丙酮，45℃反应2.5h，反应结束后加入100ml饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液依次用饱和氯化钠溶液和去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，真空干燥。

对比例2、苯并[b]噻吩与哌嗪制备苯并[b]噻吩-4-基哌嗪

4-氯苯并[b]噻吩16.86g和二甲苯100ml置于反应容器中，随后向其中加哌嗪17.22g，用氮气吹扫反应容器。随后，将叔丁醇钠28.83g、乙酸钯(II)224.5mg和2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联苯596.8mg加入反应容器中，回流反应3h。将反应混合物冷却至室温后，向其中加水，分离，用水洗二甲苯层。加活性炭后，在室温下对混合物搅拌30min。对混合物过滤后，向滤液中加浓盐酸，在室温下搅拌30min，过滤收集沉淀的晶体，干燥，获得4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩盐酸盐。

三、实验例部分

实验例1实施例1-6目标产物检测结果

本发明实施例1-6目标产物重量和收率分别通过称量和计算得到，其纯度采用HPLC法检测。实施例1-6目标产物的检测结果见表1。

表1实施例1-6目标产物的检测结果

本发明实施例1-6以7-羟基-2-喹啉酮为起始原料经5步化学反应制备得到目标产物依匹哌唑衍生物，产物的总收率在33％-39％之间，产物纯度在94％-96％之间，其平均分步收率在80％以上。本发明使用1,4-二氯丁烷为原料和确定的反应条件，不仅能降低生产成本、提高纯度，同时也能保证7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮的收率不降低。

实验例2依匹哌唑与依匹哌唑衍生物药动学参数比较

采用健康比格犬，雌性，月龄8-10，随机分为3组，依匹哌唑与十二酰依匹哌唑、正辛酰依匹哌唑分别于相同的辅料(吐温20、司盘20)制备成注射液，每组2只动物，均按单剂量15mg肌肉注射(IM)给药。取血时间设为给药前、给药后即刻及给药后5min、10min、15min、30min、1h、2h、8h、12h、24h。在各时间点上通过比格犬的前肢头静脉采血，离心，分离血清。将血清样品预处理后，以LC/MS/MS法测定血清中药物浓度，得到相关药动学参数，结果见下表2。

表2药动学参数结果

由表2可知：依匹哌唑衍生物的半衰期较依匹哌唑要长，半衰期增加了近60％；同时依匹哌唑衍生物的AUC_0-24也较依匹哌唑要大，说明药物生物利用度得到了提高。

实验例3实施例6步骤1与对比例1制备7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的比较

采用高效液相色谱法(HPLC)对实施例6步骤1和对比例1制备的7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮和有关物质进行分析，有关物质选择特征杂质7-(4-溴丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。检测结果见表3：

表3实施例6步骤1与对比例1检测结果

	7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(％)	7-(4-溴丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(％)
			实施例6步骤1	88.5	未检出
对比例2	89.1	2.0％

由表3可知：采用本发明的制备方法，7-羟基-2-喹啉酮与1,4-二氯丁烷的反应收率较7-羟基-2-喹啉酮与1-溴4-氯丁烷的反应收率略有降低，但无显著性。但是本法明的制备方法有效避免了杂质7-(4-溴丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的生成。

实验例4实施例6步骤2与对比例2制备苯并[b]噻吩-4-基哌嗪的比较

采用高效液相色谱法(HPLC)对实施例6步骤2和对比例2制备的苯并[b]噻吩-4-基哌嗪含量和特征杂质1和杂质2进行检测。检测结果见表4。

表4实施例6步骤2与对比例2检测结果

其中，杂质1为杂质2为由表4可知：本发明采用4-氨基苯并噻吩与双(2-氯乙基)胺盐酸盐一锅熬的制备方法不仅收率高，纯度也高，所制备的苯并[b]噻吩-4-基哌嗪未检测到杂质1和杂质2。

最后，本发明的方法仅为较佳的实施方案，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种依匹哌唑衍生物，其特征在于，所述依匹哌唑衍生物的化学结构式如下：

其中，n＝4-20。

2.如权利要求1所述的依匹哌唑衍生物，其特征在于，所述依匹哌唑衍生物为十二酰依匹哌唑或正辛酰依匹哌唑。

3.制备如权利要求1或2所述依匹哌唑衍生物的方法，其特征在于，

依匹哌唑、(HCHO)_m与第一碱性催化剂反应制得N-羟甲基依匹哌唑；其中，m为自然数，且m≥1；

由N-羟甲基依匹哌唑与烷基甲酰氯化合物在第二碱性催化剂作用下反应即得所述依匹哌唑衍生物。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，第一碱性催化剂为无水碳酸钠或无水碳酸钾；

依匹哌唑、(HCHO)_m与第一碱性催化剂的摩尔比为1:(2-4):(1-1.2)，其中，(HCHO)_m的量按甲醛计。

5.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述第二碱性催化剂为三乙胺或碳酸钾；

N-羟甲基依匹哌唑、烷基甲酰氯化合物与第二碱性催化剂的摩尔比为1:(1-1.2):(1-2)。

6.如权利要求3-5任一项所述的方法，其特征在于，所述烷基甲酰氯化合物包含C5-C21的烷基基团；优选为C7-C17的烷基基团。

7.如权利要求3-6任一项所述的方法，其特征在于，依匹哌唑由7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮与苯并[b]噻吩-4-基哌嗪反应制得；

其中，7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮由7-羟基-2-喹啉酮、1,4-二氯丁烷、碳酸钾与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦在40-50℃条件下反应所得；

和/或，苯并[b]噻吩-4-基哌嗪由4-氨基苯并噻吩、双(2-氯乙基)胺盐酸盐与碳酸钠反应制得。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，7-羟基-2-喹啉酮、1,4-二氯丁烷、碳酸钾与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1:(1.2-2):(1.2-2):(0.01-0.1)。

9.如权利要求7或8所述的方法，其特征在于，4-氨基苯并噻吩、双(2-氯乙基)胺盐酸盐与碳酸钠的摩尔比为1:(1-1.2):(1-1.2)。

10.如权利要求3-9任一项所述的方法，其特征在于，

将摩尔比为1:(1.5-1.8):(1.5-1.8):(0.04-0.08)的7-(羟基-2-喹啉酮、1,4-二氯丁烷、碳酸钾与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦在40-50℃条件下反应制得7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮；

4-氨基苯并噻吩、双(2-氯乙基)胺盐酸盐与碳酸钠的反应产物在pH为12-13的条件下进一步纯化制得苯并[b]噻吩-4-基哌嗪；

7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮与苯并[b]噻吩-4-基哌嗪反应制得依匹哌唑；

依匹哌唑、(HCHO)_m与第一碱性催化剂反应制得N-羟甲基依匹哌唑；

由N-羟甲基依匹哌唑与烷基甲酰氯化合物在第二碱性催化剂作用下反应即得所述依匹哌唑衍生物。