CN106831739A - 一种用于合成依匹哌唑的制备方法 - Google Patents
一种用于合成依匹哌唑的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106831739A CN106831739A CN201611103275.3A CN201611103275A CN106831739A CN 106831739 A CN106831739 A CN 106831739A CN 201611103275 A CN201611103275 A CN 201611103275A CN 106831739 A CN106831739 A CN 106831739A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- organic solvent
- compound
- formula
- iii
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ZVCLQOVKVLSUOP-UHFFFAOYSA-N NCCNc1c(cc[s]2)c2ccc1 Chemical compound NCCNc1c(cc[s]2)c2ccc1 ZVCLQOVKVLSUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGQJHMGYGGLKFR-UHFFFAOYSA-N O=C1Nc2cc(OCCCCNCCNc3cccc4c3cc[s]4)ccc2C=C1 Chemical compound O=C1Nc2cc(OCCCCNCCNc3cccc4c3cc[s]4)ccc2C=C1 YGQJHMGYGGLKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLURJILRUPHIPI-UHFFFAOYSA-N O=C1Nc2cc(OCCCCNCCNc3cccc4c3cc[s]4)ccc2CC1 Chemical compound O=C1Nc2cc(OCCCCNCCNc3cccc4c3cc[s]4)ccc2CC1 FLURJILRUPHIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种用于合成依匹哌唑的制备方法，具体步骤为：以4‑硝基苯[b]噻吩为原料氢化反应合成中间体化合物(Ⅱ)，以7‑羟基‑1H‑喹啉‑2‑酮为原料第一步反应合成得到化合物(Ⅲ)，第二步得到中间体化合物(Ⅳ)。然后中间体化合物(Ⅱ)和中间体化合物(Ⅳ)缩合制得目标化合物(Ⅰ)，即依匹哌唑。本发明整个合成路线的原料均易得，操作简便，操作成本低，绿色环保，且各步骤反应的收率高，十分适合于工业化生产，具有极强的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物有机合成技术领域，具体涉及一种用于合成依匹哌唑的全新的制备方法。
背景技术
依匹派唑(brexpiprazole)，商品名为Rexulti，是大冢制药公司研发的首个多巴胺、部分5-HT1A受体激动剂以及5-HT2A受体拮抗剂化合物，被认为是继该公司研发的畅销药物——阿立哌唑之后的又一重磅品种。该药物于2015年7月11日获美国FDA批准作为成人严重抑郁症(MDD)治疗辅助用药，以及成人精神分裂症治疗药。
依匹唑派在多个单胺系统具有广泛的活性，对多巴胺D2受体的部分激动剂活性下降，且对特定5-HT受体(如5-HT1A、5-HT2A、5-HT7)的亲和力提高，具有更好的疗效和耐受性，可减少患者静坐不能、不安和/或失眠等不良反应。依匹唑派目前在Ⅲ期临床研究中用于精神分裂症的治疗，以及重度抑郁症的辅助治疗。此外，该化合物还针对注意力缺陷多动障碍(ADHD)在展开Ⅱ期临床研究。因此，依匹唑派是一种很有临床意义的多靶点抗精神疾病药物，具有广阔的市场前景，开发新的制备方法有实际的现实意义和经济价值。
依匹哌唑的结构式如下：
其中文化学名称为：7-(4-(4-(苯并噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。根据公开的文献报道，现有技术中，合成依匹哌唑的方法主要有如下几条路线：
方法一：WO2006112464A以及同族中国专利CN101155804A报道了如下合成路线，
该方法以1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪为起始原料，经过两步缩合反应制得依匹哌唑。该路线所用起始原料难以得到，价格昂贵，且每部都需要柱层析分离，成本高，不适合大量工业化生产。
方法二：WO2013015456A以及中国同族专利CN103717587A报道了如下合成路线：
该方法以4-溴苯并[b]噻吩为起始原料，在稀有金属催化剂作用下与哌嗪缩合反应制得1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪，其他条件与方法一类似，只是起始原料不同。该方法同样存在起始原料难易得到，且缩合是需要用到昂贵的稀有金属催化剂，不好回收，成本很高，且缩合时产生很难除去的杂质，需要多次处理。以此，该路线同样不适合大量工业化生产。
方法三：中国专利CN10517540公开报道了如下合成路线：
该方法虽然在路线一和路线二的基础做了一些优化，对哌嗪进行单边保护，提高了上哌嗪基团的选择性，但是与4-溴苯并[b]噻吩缩合时需要先脱除保护基，增加了反应步骤，造成成本上升。同时产生于方法二相同的问题，需要到昂贵的稀有金属催化剂，不好回收，成本很高，不适合工业化生产。
方法四：中国专利CN104829602A公开报道了如下合成路线：
该方法同样使用了难得起始原料，且增加了DQQ脱氢反应过程，DQQ毒性大，选择性不高，杂质难以除去，成本高，不适合大量工业化生产。
方法五：中国专利CN105399736公开报道了如下合成路线：
该方法选用了相对易得的4羟基苯并[b]噻吩为起始原料，但是反应步骤长，降低了收率，且反应过程中增加了很多辅助原料，提高了成本，同时在反应过程中用到遇水发生爆炸的危险化学品氢化钠，造成工业化生产危险性增加，不易大规模化生产。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种原料易得，操作简单、绿色环保，收率较高且实施成本较低的一种用于合成依匹哌唑的全新的制备方法。
为达到上述目的，本发明采取了如下技术方案：
一种用于合成依匹哌唑的制备方法，具体按如下步骤进行：
一种式(Ⅰ)所示的依匹哌唑(Ⅰ)的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：
(a)以4-硝基苯[b]噻吩为起始原料，将其溶于醇类有机溶剂A中，在催化剂作用下，在20～80℃温度下，压力为0.2～1MPa，反应3～8h,所得反应液经后处理得到式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)；所述催化剂为钯炭或者雷尼镍；所述催化剂的加入量以4-硝基苯[b]噻吩质量计为0.03～0.1g/g；所述醇类有机溶剂A为甲醇、乙醇或异丙醇；
(b)以7-羟基-1H-喹啉-2-酮为原料，溴氯丁烷为溴化剂，在缚酸剂作用下，在有机溶剂B或水中，在20～80℃下反应6～8h，所得反应液经后处理得到式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)；所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；所述7-羟基-1H-喹啉-2-酮、溴氯丁烷及缚酸剂的物质的量之比为1：1～1.5：1～2；所述有机溶剂B为丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
(c)将步骤(b)所得式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)、二乙醇胺及碱性物质在有机溶剂C中混合均匀，在80～120℃下反应2～5h，反应产物经后处理得到式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)；所述碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种；所述式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)、二乙醇胺及碱性物质的物质的量比为1：1～1.5：1～2；所述有机溶剂C为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
(d)将步骤(c)所得式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)和有机碱溶于有机溶剂D中，滴加缩合剂甲磺酰氯，在20～80℃下反应6～8h，得到活性磺酸酯。向所述活性磺酸酯中加入式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)，在20～80℃下进行环合反应8～10h，反应产物经后处理得到式(Ⅰ)所示的依匹哌唑(Ⅰ)纯品；所述有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；所述式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)与有机碱、缩合剂、式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)的物质的量之比为1：5～6：2～3：0.9～1；所述有机溶剂D为二氯甲烷、氯仿、甲苯或四氢呋喃。
进一步，步骤(a)中，所述醇类有机溶剂加入量A以4-硝基苯[b]噻吩计为4～8mL/g。
进一步，步骤(a)中，优选所述醇类有机溶剂A为甲醇。
进一步，步骤(a)中，优选反应温度为40～50℃；反应压力为0.3～0.5MPa。
再进一步，步骤(a)中，所述反应产物后处理方法为：反应结束后，待温度降至室温，将反应液在氮气保护下抽滤，滤液经减压浓缩，得到化合物(Ⅱ)。
进一步，步骤(b)中，优选所述有机溶剂B为丙酮。
进一步，步骤(b)中，所述有机溶剂B加入量以B7-羟基-1H-喹啉-2-酮计为6～10mL/g。
进一步，步骤(b)中，优选所述反应温度为50～60℃。
进一步，步骤(b)中，优选所述缚酸剂为碳酸钾。
再进一步，步骤(b)中，优选所述7-羟基-1H-喹啉-2-酮、溴氯丁烷及缚酸剂的物质的量之比为1:1.2:1.5。
再进一步，步骤(b)中，所述反应产物后处理方法为：反应结束后，待温度降至室温，将反应液过滤，滤液浓缩回收部分有机溶剂B，向剩余残留物滴加水，析出固体，经搅拌，抽滤，水洗涤，抽干，真空干燥，即得到式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)粗品。
进一步，步骤(c)中，所述有机溶剂C加入量以式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)计为5～8mL/g。
进一步，步骤(c)中，优选所述有机溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺。
进一步，步骤(c)中，优选所述碱性物质为碳酸钾。
再进一步，步骤(c)中，优选所述反应温度为100～110℃。
再进一步，步骤(c)中，优选所述式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)、二乙醇胺及碱性物质的物质的量比为1:1.2:1.5。
再进一步，步骤(c)中反应液的后处理方法为：反应完毕，将反应液冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入提取惰性有机溶剂E洗去不溶物，经水洗涤，干燥，脱溶，得到粘稠状物，加入析晶有机溶剂F溶解，搅拌下滴加酸，调Ph＝1～4，冷却析晶，得到纯的式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)；所述有机溶剂E为二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯；所述有机溶剂F选自乙醇、异丙醇、丙酮或四氢呋喃；所述酸为盐酸、硫酸或醋酸。
进一步，步骤(c)中，所述析晶有机溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮或四氢呋喃，优选为丙酮。
进一步，步骤(c)中，调节pH值所用酸选自盐酸或硫酸，优选为盐酸。
更进一步，步骤(c)中，所述pH值调节为1～4，优选为2～3。
更进一步，步骤(c)中，所述结晶温度为0～25℃，优选0～5℃。
进一步，步骤(d)中，所述有机溶剂D的加入量以式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)计为8～12mL/g。
进一步，步骤(d)中，优选所述有机溶剂D为二氯甲烷或氯仿。
进一步，步骤(d)中，优选所述缩合反应温度为20～30℃；
进一步，步骤(d)中，优选所述式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)与有机碱、缩合剂、式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)的物质的量之比为1：6：2.4：0.95。
进一步，步骤(d)中，优选所述环合反应温度为40～80℃，反应时间8～10小时。
再进一步，步骤(d)中，所述反应液的后处理方法为：反应完毕，反应液经水洗，浓缩，得到残留物，向其中加入析晶有机溶剂G，结晶得到式(Ⅰ)所示的化合物(Ⅰ)粗品，所得粗品用醇类溶剂H淋洗，滴加酸在20～30℃下形成酸盐，所得盐用水溶解，加碱性物质调节pH为9～10，经水洗、抽滤、烘干得到目标产物；所述析晶有机溶剂G为乙酸乙酯、乙醇或异丙醇，优选乙酸乙酯；所述成盐溶剂H选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选为乙醇；所述成盐酸为盐酸、硫酸、乙酸或草酸；所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，优选为氢氧化钠。
再进一步，步骤(d)中，所述结晶温度为0～25℃，优选0～5℃。
更为具体的，本发明所述方法按如下步骤进行：(a)以4-硝基苯[b]噻吩为起始原料，将其溶于醇类有机溶剂A中，在催化剂作用下，在20～80℃温度下，压力为0.3～0.5MPa，反应3～8h,反应结束后，待温度降至室温，将反应液在氮气保护下抽滤，滤液经减压浓缩，得到化合物(Ⅱ)；所述催化剂为钯炭；所述催化剂的加入量以4-硝基苯[b]噻吩质量计为0.06g/g；所述醇类有机溶剂A为甲醇；所述醇类有机溶剂加入量A以4-硝基苯[b]噻吩计为4～8mL/g；
(b)以7-羟基-1H-喹啉-2-酮为原料，溴氯丁烷为溴化剂，在缚酸剂作用下，在有机溶剂B或水中，在50～60℃下反应6～8h，反应结束后，待温度降至室温，将反应液过滤，滤液浓缩回收部分有机溶剂B，向剩余残留物滴加水，析出固体，经搅拌，抽滤，水洗涤，抽干，真空干燥，即得到式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)粗品；所述缚酸剂为碳酸钾；所述7-羟基-1H-喹啉-2-酮、溴氯丁烷及缚酸剂的物质的量之比为1:1.2:1.5；所述有机溶剂B为丙酮；所述有机溶剂B加入量以B7-羟基-1H-喹啉-2-酮计为6～10mL/g；
(c)将步骤(b)所得式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)、二乙醇胺及碱性物质在有机溶剂C中混合均匀，在100～110℃下反应2～5h，反应完毕，将反应液冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入提取惰性有机溶剂E洗去不溶物，经水洗涤，干燥，脱溶，得到粘稠状物，加入析晶有机溶剂丙酮溶解，搅拌下滴加盐酸，调Ph＝2～3，在0～5℃条件下冷却析晶，得到纯的式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)；所述有机溶剂E为二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯；所述有机溶剂F选自乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃；所述酸为盐酸、硫酸或醋酸；所述碱性物质为碳酸钾；所述式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)、二乙醇胺及碱性物质的物质的量比为1:1.2:1.5；所述有机溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺；所述有机溶剂C加入量以式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)计为5～8mL/g；
(d)将步骤(c)所得式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)和有机碱溶于有机溶剂D中，滴加缩合剂甲磺酰氯，在20～30℃下反应6～8h，得到活性磺酸酯。向所述活性磺酸酯中加入式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)，在40～80℃下进行环合反应8～10h，反应完毕，反应液经水洗，浓缩，得到残留物，向其中加入乙酸乙酯，在0～5℃条件下结晶得到式(Ⅰ)所示的化合物(Ⅰ)粗品，所得粗品用乙醇淋洗，滴加成盐酸在20～30℃下形成酸盐，所得盐用水溶解，加氢氧化钠调节pH为9～10，经水洗、抽滤、烘干得到目标产物；所述有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；所述式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)与有机碱、缩合剂、式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)的物质的量之比为1：6：2.4：0.95；所述有机溶剂D为二氯甲烷或氯仿；有机溶剂D的加入量以式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)计为8～12mL/g；所述成盐酸选自盐酸、硫酸、乙酸或草酸。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
(1)所需的原辅料均为市售的简单便宜的化工原料，购入成本低，制备成本低。
(2)本发明反应收率高，产品质量好，且操作简便，实施成本低廉，绿色环保，有利于实现工业化生产，具有极强的工业应用价值。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的实施方式做详细说明。本发明的实施方式包括但不局限于下述实施例，其不应当被视为对本发明保护范围的限制。
实施例1
(a)在500mL高压釜中投入4-硝基苯[b]噻吩80g(0.446mol)，5％钯炭4g(0.05g/g)，甲醇320mL，投料完毕，氮气置换3次，再氢气置换3次，充入氢气至压力0.3MPa，搅拌，升温50℃反应6小时，保温反应至釜内不再吸氢，再保温反应30分钟，降温到室温，取出反应液，氮气保护下抽滤，滤液减压浓缩，至剩余体积为150mL，得到化合物(Ⅱ)，重量为60g，收率为90％。
(b)在氮气保护下，在烧瓶中投入7-羟基-1H-喹啉-2-酮81.6g(0.5mol)，溴氯丁烷103g(0.6mol,1.2ep)，碳酸钾103.5g(0.75mol,1.5ep)，丙酮816mL，搅拌升温60℃，反应8小时。反应完毕后，降温冷却到20℃，过滤，滤液浓缩回收部分丙酮，向剩余残留物滴加水，析出固体，搅拌1小时，抽滤，水洗涤，抽干，真空干燥，即为化合物(Ⅲ)粗品，得到110g化合物(Ⅲ),收率为86％。
(c)在反应瓶中投入化合物(Ⅲ)75.5g(0.3mol)、二乙醇胺37.8g(0.36mol,1.2ep)，无水碳酸钾62.1g(0.45mol1.5ep)，N,N-二甲基甲酰胺500mL。搅拌升温到内温100℃，保温反应，反应2小时。反应完毕，冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入乙酸乙酯500mL，水100mL洗涤，有机相无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，加入丙酮500mL，滴加浓盐酸调PH＝3，滴加完毕，20℃搅拌30分钟，再冷却到0℃，保温2小时。抽滤，丙酮淋洗，抽干，真空50℃烘料6小时，得化合物(VI)94g，收率88％。
(d)在烧瓶中投入化合物(Ⅳ)71.4g(0.2mol)，三乙胺122g(1.2mol,6ep)，氯仿800ml，20℃搅拌1小时。滴加甲磺酰氯55g(0.48mol，2.4ep)和氯仿50ml的混合液，2小时滴加完毕。滴毕，20℃搅拌反应8小时。化合物(Ⅳ)原料消失后，加入化合物(Ⅱ)28.3g(0.19mol,0.95ep)，升温回流反应，反应10小时。反应完毕，冷却到室温，加入水100mlX3次洗涤，有机相无水硫酸钠干燥脱水，抽滤，浓缩，残留物中加入乙酸乙酯400ml，搅拌溶解，室温析晶3小时，然后冷却到0℃搅拌析晶2小时。抽滤，冷的乙酸乙酯淋洗，抽干，得到白色固体：依匹哌唑(Ⅰ)粗品。粗品用无水乙醇500ml溶解，20℃下滴加盐酸，调PH＝2，搅拌1小时。再冷却到0℃，搅拌析晶4小时。抽滤，冷乙醇淋洗，抽干。所得的盐酸盐用纯化水320ml水溶解，20℃滴加10％的氢氧化钠溶液，调PH＝9，滴加完毕，搅拌30分钟，复测PH＝9，在搅拌30分钟，过滤，纯化水100ml淋洗，抽干，烘干的白色固体69.4g，收率80％。
MSm/z434[M+H]：
1HNMR(400HZ,DMSO-d6)1.78-1.81(m,2H),1.86-1.92(m,2H),2.37-2.46(m,4H),2.56-2.62(m,4H),3.61-3.66(t,2H),4.02-4.05(t,2H),6.46(d,1H),6.62(d,1H),6.86(m,2H),6.98(dd,1H),7.04(dd,1H),7.24(d,1H),7.35(d,1H),7.64(1H),7.76(d,1H),12.44(br,1H)。
实施例2
(a)在500ml高压釜中投入4-硝基苯[b]噻吩80g(0.446mol)，雷尼镍8g(0.1g/g)，乙醇400ml，投料完毕，氮气置换3次，再氢气置换3次，充入氢气至压力1MPa，搅拌，升温80℃反应5小时，保温反应至釜内不再吸氢，再保温反应30分钟，降温到室温，取出反应液，氮气保护下抽滤，滤液减压浓缩，至剩余体积为200ml，搅拌析晶，得到化合物(Ⅱ)，重量为58g，收率为87％。
(b)氮气保护下，在烧瓶中投入7-羟基-1H-喹啉-2-酮80.6g(0.5mol)，溴氯丁烷86g(0.5mol,1ep)，碳酸钠53g(0.5mol,1ep)，N,N-二甲基甲酰胺484ml，搅拌100℃反应6小时。反应完毕后，降温冷却到20～25℃，过滤，滤液浓缩回收部分N,N-二甲基甲酰胺，向剩余残留物滴加水，析出固体，搅拌1小时，抽滤，水洗涤，抽干，真空干燥，即为化合物(Ⅲ)粗品，得到100g化合物(Ⅲ),收率为78.5％。
(c)在反应瓶中投入化合物(Ⅲ)75.5g(0.3mol)、二乙醇胺31.5g(0.3mol,1ep)，无水碳酸钠32g(0.3mol,1ep)，乙腈380ml。搅拌升温到内温80℃，保温反应，反应4小时。反应完毕，冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入氯仿500ml，水100ml洗涤，有机相无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，加入乙醇500ml，滴加浓盐酸调PH＝1，滴加完毕，20℃搅拌30分钟，再冷却到0℃，保温2小时。抽滤，丙酮淋洗，抽干，真空50℃烘料6小时，得化合物(IV)83.5g，收率78％。
(d)在烧瓶中投入化合物(Ⅳ)71.4g(0.2mol)，三乙胺122g(1.2mol,5ep)，四氢呋喃800ml，20℃搅拌1小时。滴加甲磺酰氯45.8g(0.4mol,2ep)和四氢呋喃50ml的混合液，3小时滴加完毕。滴毕，30℃搅拌反应6小时。化合物(Ⅳ)原料消失后，加入化合物(Ⅱ)26.8g(0.18mol,0.9ep)，升温回流反应，反应8小时。反应完毕，冷却到室温，加入水100mlX3次洗涤，有机相无水硫酸钠干燥脱水，抽滤，浓缩，残留物中加入乙醇400ml，搅拌溶解，室温析晶3小时，然后冷却到0℃搅拌析晶3小时。抽滤，冷的乙酸乙酯淋洗，抽干，得到白色固体：依匹哌唑(Ⅰ)粗品。粗品用无水甲醇400ml溶解，20℃下滴加硫酸，调PH＝2，搅拌1小时。再冷却到0℃，搅拌析晶4小时。抽滤，冷甲醇淋洗，抽干。所得的盐酸盐用纯化水320ml水溶解，20℃滴加15％的氢氧化钠溶液，调PH＝10，滴加完毕，搅拌30分钟，复测PH＝10，在搅拌30分钟，过滤，纯化水100ml淋洗，抽干，烘干的白色固体63.5g，收率73％。
MSm/z434[M+H]：
1HNMR(400HZ,DMSO-d6)1.78-1.81(m,2H),1.86-1.92(m,2H),2.37-2.46(m,4H),2.56-2.62(m,4H),3.61-3.66(t,2H),4.02-4.05(t,2H),6.46(d,1H),6.62(d,1H),6.86(m,2H),6.98(dd,1H),7.04(dd,1H),7.24(d,1H),7.35(d,1H),7.64(1H),7.76(d,1H),12.44(br,1H)。
实施例3
(a)在500ml高压釜中投入4-硝基苯[b]噻吩80g(0.446mol)，10％钯炭2.4g(0.03g/g)，乙醇500ml，投料完毕，氮气置换3次，再氢气置换3次，充入氢气至压力0.2MPa，搅拌，升温20℃反应8小时，保温反应至釜内不再吸氢，再保温反应30分钟，降温到室温，取出反应液，氮气保护下抽滤，滤液减压浓缩，至剩余体积为200ml，搅拌析晶，得到化合物(Ⅱ)，重量为59g，收率为88％。
(b)氮气保护下，在烧瓶中投入7-羟基-1H-喹啉-2-酮80.6g(0.5mol)，溴氯丁烷103g(0.6mol,1.5ep)，碳酸氢钠106g(1mol,2ep)，N,N-二甲基乙酰胺645ml，搅拌20℃反应7小时。反应完毕后，降温冷却到20～25℃，过滤，滤液浓缩回收部分N,N-二甲基甲酰胺，向剩余残留物滴加水，析出固体，搅拌1小时，抽滤，水洗涤，抽干，真空干燥，即为化合物(Ⅲ)粗品，得到104g化合物(Ⅲ),收率为81.5％。
(c)在反应瓶中投入化合物(Ⅲ)75.5g(0.3mol)、二乙醇胺37.8g(0.36mol,1.2ep)，无水碳酸氢钠37.8g(0.45mol,1.5ep)，乙腈500ml。搅拌升温到内温80℃，保温反应，反应5小时。反应完毕，冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入二氯甲烷500ml，水100ml洗涤，有机相无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，加入异丙醇500ml，滴加浓盐酸调PH＝4，滴加完毕，20℃搅拌30分钟，再冷却到0℃，保温2小时。抽滤，丙酮淋洗，抽干，真空50℃烘料6小时，得化合物(IV)87g，收率81.2％。
(d)在烧瓶中投入化合物(Ⅳ)71.4g(0.2mol)，三乙胺122g(1.2mol,6ep)，甲苯570ml，20℃搅拌1小时。滴加甲磺酰氯55g(0.48mol,3ep)和甲苯50ml的混合液，3小时滴加完毕。滴毕，80℃搅拌反应6小时。化合物(Ⅳ)原料消失后，加入化合物(Ⅱ)28.3g(0.19mol,0.95ep)，升温80反应，反应8小时。反应完毕，冷却到室温，加入水100mlX3次洗涤，有机相无水硫酸钠干燥脱水，抽滤，浓缩，残留物中加入异丙醇400ml，搅拌溶解，室温析晶3小时，然后冷却到25℃搅拌析晶3小时。抽滤，冷的乙酸乙酯淋洗，抽干，得到白色固体：依匹哌唑(Ⅰ)粗品。粗品用无水甲醇400ml溶解，20℃下滴草酸，调PH＝3，搅拌1小时。再冷却到0℃，搅拌析晶4小时。抽滤，冷甲醇淋洗，抽干。所得的盐酸盐用纯化水320ml水溶解，20℃滴加15％的氢氧化钾溶液，调PH＝9，滴加完毕，搅拌30分钟，复测PH＝9，在搅拌30分钟，过滤，纯化水100ml淋洗，抽干，烘干的白色固体69g，收率79％。
MSm/z434[M+H]：
1HNMR(400HZ,DMSO-d6)1.78-1.81(m,2H),1.86-1.92(m,2H),2.37-2.46(m,4H),2.56-2.62(m,4H),3.61-3.66(t,2H),4.02-4.05(t,2H),6.46(d,1H),6.62(d,1H),6.86(m,2H),6.98(dd,1H),7.04(dd,1H),7.24(d,1H),7.35(d,1H),7.64(1H),7.76(d,1H),12.44(br,1H)。
实施例4
(a)在500ml高压釜中投入4-硝基苯[b]噻吩80g(0.446mol)，5％钯炭8g(0.1g/g)，异丙醇640ml，投料完毕，氮气置换3次，再氢气置换3次，充入氢气至压力0.4MPa，搅拌，升温40℃反应3小时，保温反应至釜内不再吸氢，再保温反应30分钟，降温到室温，取出反应液，氮气保护下抽滤，滤液减压浓缩，至剩余体积为200ml，搅拌析晶，得到化合物(Ⅱ)，重量为60g，收率为89.5％。
(b)氮气保护下，在烧瓶中投入7-羟基-1H-喹啉-2-酮80.6g(0.5mol)，溴氯丁烷103g(0.6mol,1.2ep)，碳酸氢钾75g(0.75mol,1.5ep)，乙腈725ml，搅拌50℃反应6小时。反应完毕后，降温冷却到20～25℃，过滤，滤液浓缩回收部分N,N-二甲基甲酰胺，向剩余残留物滴加水，析出固体，搅拌1小时，抽滤，水洗涤，抽干，真空干燥，即为化合物(Ⅲ)粗品，得到108g化合物(Ⅲ),收率为84.4％。
(c)在反应瓶中投入化合物(Ⅲ)75.5g(0.3mol)、二乙醇胺37.8g(0.36mol,1.5ep)，无水碳酸氢钾50.4g(0.6mol,2ep)，N,N-二甲基乙酰胺530ml。搅拌升温到内温110℃，保温反应，反应5小时。反应完毕，冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入甲苯500ml，水100ml洗涤，有机相无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，加入四氢呋喃500ml，滴加浓盐酸调PH＝3，滴加完毕，20℃搅拌30分钟，再冷却到0℃，保温2小时。抽滤，丙酮淋洗，抽干，真空50℃烘料6小时，得化合物(IV)86g，收率80.3％。
(d)在烧瓶中投入化合物(Ⅳ)71.4g(0.2mol)，三乙胺122g(1.2mol,6ep)，二氯甲烷860ml，20℃搅拌1小时。滴加甲磺酰氯55g(0.48mol,2.4ep)和氯仿50ml的混合液，3小时滴加完毕。滴毕，30℃搅拌反应6小时。化合物(Ⅳ)原料消失后，加入化合物(Ⅱ)28.3g(0.19mol,0.95ep)，升温回流反应，反应8小时。反应完毕，冷却到室温，加入水100mlX3次洗涤，有机相无水硫酸钠干燥脱水，抽滤，浓缩，残留物中加入乙酸乙酯400ml，搅拌溶解，室温析晶3小时，然后冷却到0℃搅拌析晶3小时。抽滤，冷的乙酸乙酯淋洗，抽干，得到白色固体：依匹哌唑(Ⅰ)粗品。粗品用无水乙醇400ml溶解，20℃下滴加盐酸，调PH＝2，搅拌1小时。再冷却到0℃，搅拌析晶4小时。抽滤，冷乙醇淋洗，抽干。所得的盐酸盐用纯化水320ml水溶解，20℃滴加10％的碳酸钠溶液，调PH＝9，滴加完毕，搅拌30分钟，复测PH＝9，在搅拌30分钟，过滤，纯化水100ml淋洗，抽干，烘干的白色固体70g，收率80.5％。
MSm/z434[M+H]：
1HNMR(400HZ,DMSO-d6)1.78-1.81(m,2H),1.86-1.92(m,2H),2.37-2.46(m,4H),2.56-2.62(m,4H),3.61-3.66(t,2H),4.02-4.05(t,2H),6.46(d,1H),6.62(d,1H),6.86(m,2H),6.98(dd,1H),7.04(dd,1H),7.24(d,1H),7.35(d,1H),7.64(1H),7.76(d,1H),12.44(br,1H)。
实施例5
(a)在500mL高压釜中投入4-硝基苯[b]噻吩80g(0.446mol)，5％钯炭4g(0.05g/g)，甲醇320mL，投料完毕，氮气置换3次，再氢气置换3次，充入氢气至压力0.3MPa，搅拌，升温50℃反应6小时，保温反应至釜内不再吸氢，再保温反应30分钟，降温到室温，取出反应液，氮气保护下抽滤，滤液减压浓缩，至剩余体积为150mL，得到化合物(Ⅱ)，重量为60g，收率为90％。
(b)在氮气保护下，在烧瓶中投入7-羟基-1H-喹啉-2-酮81.6g(0.5mol)，溴氯丁烷103g(0.6mol,1.2ep)，碳酸钾103.5g(0.75mol,1.5ep)，丙酮816ml，搅拌升温60℃，反应8小时。反应完毕后，降温冷却到20℃，过滤，滤液浓缩回收部分丙酮，向剩余残留物滴加水，析出固体，搅拌1小时，抽滤，水洗涤，抽干，真空干燥，即为化合物(Ⅲ)粗品，得到110g化合物(Ⅲ),收率为86％。
(c)在反应瓶中投入化合物(Ⅲ)75.5g(0.3mol)、二乙醇胺37.8g(0.36mol,1.2ep)，无水碳酸钾62.1g(0.45mol1.5ep)，N,N-二甲基甲酰胺500mL。搅拌升温到内温100℃，保温反应，反应2小时。反应完毕，冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入二氯甲烷500mL，水100mL洗涤，有机相无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，加入丙酮500mL，滴加浓盐酸调PH＝2，滴加完毕，20℃搅拌30分钟，再冷却到0℃，保温2小时。抽滤，丙酮淋洗，抽干，真空50℃烘料6小时，得化合物(VI)90g，收率84％。
(d)在烧瓶中投入化合物(Ⅳ)71.4g(0.2mol)，三乙胺122g(1.2mol,6ep)，氯仿800ml，20℃搅拌1小时。滴加甲磺酰氯55g(0.48mol，3ep)和氯仿50ml的混合液，2小时滴加完毕。滴毕，25℃搅拌反应8小时。化合物(Ⅳ)原料消失后，加入化合物(Ⅱ)29.7g(0.2mol,1ep)，升温回流反应，反应10小时。反应完毕，冷却到室温，加入水100mlX3次洗涤，有机相无水硫酸钠干燥脱水，抽滤，浓缩，残留物中加入乙酸乙酯400ml，搅拌溶解，室温析晶3小时，然后冷却到0～5℃搅拌析晶2～3小时。抽滤，冷的乙酸乙酯淋洗，抽干，得到白色固体：依匹哌唑(Ⅰ)粗品。粗品用无水乙醇500ml溶解，20℃下滴加盐酸，调PH＝2，搅拌1小时。再冷却到0℃，搅拌析晶3～4小时。抽滤，冷乙醇淋洗，抽干。所得的盐酸盐用纯化水320ml水溶解，20℃滴加10％的碳酸钾溶液，调PH＝9，滴加完毕，搅拌30分钟，复测PH＝9，在搅拌30分钟，过滤，纯化水100ml淋洗，抽干，烘干的白色固体69.4g，收率80％。
MSm/z434[M+H]：
1HNMR(400HZ,DMSO-d6)1.78-1.81(m,2H),1.86-1.92(m,2H),2.37-2.46(m,4H),2.56-2.62(m,4H),3.61-3.66(t,2H),4.02-4.05(t,2H),6.46(d,1H),6.62(d,1H),6.86(m,2H),6.98(dd,1H),7.04(dd,1H),7.24(d,1H),7.35(d,1H),7.64(1H),7.76(d,1H),12.44(br,1H)。
Claims (10)
1.一种式(Ⅰ)所示的依匹哌唑(Ⅰ)的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：
(a)以4-硝基苯[b]噻吩为起始原料，将其溶于醇类有机溶剂A中，在催化剂作用下，在40～50℃℃温度下，压力为0.2～1MPa，反应3～8h,所得反应液经后处理得到式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)；所述催化剂为钯炭或者雷尼镍；所述催化剂的加入量以4-硝基苯[b]噻吩质量计为0.03～0.1g/g；所述醇类有机溶剂A为甲醇、乙醇或异丙醇；
(b)以7-羟基-1H-喹啉-2-酮为原料，溴氯丁烷为溴化剂，在缚酸剂作用下，在有机溶剂B或水中，在20～80℃下反应6～8h，所得反应液经后处理得到式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)；所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；所述7-羟基-1H-喹啉-2-酮、溴氯丁烷及缚酸剂的物质的量之比为1：1～1.5：1～2；所述有机溶剂B为丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
(c)将步骤(b)所得式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)、二乙醇胺及碱性物质在有机溶剂C中混合均匀，在80～120℃下反应2～5h，反应产物经后处理得到式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)；所述碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种；所述式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)、二乙醇胺及碱性物质的物质的量比为1：1～1.5：1～2；所述有机溶剂C为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
(d)将步骤(c)所得式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)和有机碱溶于有机溶剂D中，滴加缩合剂甲磺酰氯，在20～80℃下反应6～8h，得到活性磺酸酯。向所述活性磺酸酯中加入式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)，在20～80℃下进行环合反应8～10h，反应产物经后处理得到式(Ⅰ)所示的依匹哌唑(Ⅰ)纯品；所述有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；所述式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)与有机碱、缩合剂、式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)的物质的量之比为1：5～6：2～3：0.9～1；所述有机溶剂D为二氯甲烷、氯仿、甲苯或四氢呋喃。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(a)中，所述醇类有机溶剂加入量A以4-硝基苯[b]噻吩计为4～8mL/g。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(b)中，所述有机溶剂加入量以B7-羟基-1H-喹啉-2-酮计为6～10mL/g。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(c)中，所述有机溶剂C加入量以式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)计为5～8mL/g。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(d)中，所述有机溶剂D的加入量以式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)计为8～12mL/g。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(a)中，所述反应产物后处理方法为：反应结束后，待温度降至室温，将反应液在氮气保护下抽滤，滤液经减压浓缩，得到化合物(Ⅱ)。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(b)中，所述反应产物后处理方法为：反应结束后，待温度降至室温，将反应液过滤，滤液浓缩回收部分有机溶剂B，向剩余残留物滴加水，析出固体，经搅拌，抽滤，水洗涤，抽干，真空干燥，即得到式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)粗品。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(c)中反应液的后处理方法为：反应完毕，将反应液冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入提取惰性有机溶剂E洗去不溶物，经水洗涤，干燥，脱溶，得到粘稠状物，加入析晶有机溶剂F溶解，搅拌下滴加酸，调Ph＝1～4，冷却析晶，得到纯的式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)；所述有机溶剂E为二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯；所述有机溶剂F选自乙醇、异丙醇、丙酮或四氢呋喃；所述酸为盐酸或硫酸。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(d)中反应液的后处理方法为：反应完毕，反应液经水洗，浓缩，得到残留物，向其中加入析晶有机溶剂G，结晶得到式(Ⅰ)所示的化合物(Ⅰ)粗品，所得粗品用醇类溶剂H淋洗，滴加酸在20～30℃下形成酸盐，所得盐用水溶解，加碱性物质调节pH为9～10，经水洗、抽滤、烘干得到目标产物；所述析晶有机溶剂G为乙酸乙酯、乙醇或异丙醇；所述成盐溶剂H选自甲醇、乙醇或异丙醇；所述成盐酸选自盐酸、硫酸、乙酸或草酸；所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：(a)以4-硝基苯[b]噻吩为起始原料，将其溶于醇类有机溶剂A中，在催化剂作用下，在20～80℃温度下，压力为0.3～0.5MPa，反应3～8h,反应结束后，待温度降至室温，将反应液在氮气保护下抽滤，滤液经减压浓缩，得到化合物(Ⅱ)；所述催化剂为钯炭；所述催化剂的加入量以4-硝基苯[b]噻吩质量计为0.06g/g；所述醇类有机溶剂A为甲醇；所述醇类有机溶剂加入量A以4-硝基苯[b]噻吩计为4～8mL/g；
(b)以7-羟基-1H-喹啉-2-酮为原料，溴氯丁烷为溴化剂，在缚酸剂作用下，在有机溶剂B或水中，在50～60℃下反应6～8h，反应结束后，待温度降至室温，将反应液过滤，滤液浓缩回收部分有机溶剂B，向剩余残留物滴加水，析出固体，经搅拌，抽滤，水洗涤，抽干，真空干燥，即得到式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)粗品；所述缚酸剂为碳酸钾；所述7-羟基-1H-喹啉-2-酮、溴氯丁烷及缚酸剂的物质的量之比为1:1.2:1.5；所述有机溶剂B为丙酮；所述有机溶剂B加入量以B7-羟基-1H-喹啉-2-酮计为6～10mL/g；
(c)将步骤(b)所得式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)、二乙醇胺及碱性物质在有机溶剂C中混合均匀，在100～110℃下反应2～5h，反应完毕，将反应液冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，向残留物中加入提取惰性有机溶剂E洗去不溶物，经水洗涤，干燥，脱溶，得到粘稠状物，加入析晶有机溶剂丙酮溶解，搅拌下滴加盐酸，调Ph＝2～3，在0～5℃条件下冷却析晶，得到纯的式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)；所述有机溶剂E为二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯；所述有机溶剂F选自乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃；所述酸为盐酸、硫酸或醋酸；所述碱性物质为碳酸钾；所述式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)、二乙醇胺及碱性物质的物质的量比为1:1.2:1.5；所述有机溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺；所述有机溶剂C加入量以式(Ⅲ)所示的化合物(Ⅲ)计为5～8mL/g；
(d)将步骤(c)所得式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)和有机碱溶于有机溶剂D中，滴加缩合剂甲磺酰氯，在20～30℃下反应6～8h，得到活性磺酸酯。向所述活性磺酸酯中加入式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)，在40～80℃下进行环合反应8～10h，反应完毕，反应液经水洗，浓缩，得到残留物，向其中加入乙酸乙酯，在0～5℃条件下结晶得到式(Ⅰ)所示的化合物(Ⅰ)粗品，所得粗品用乙醇淋洗，滴加成盐酸在20～30℃下形成酸盐，所得盐用水溶解，加氢氧化钠调节pH为9～10，经水洗、抽滤、烘干得到目标产物；所述有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；所述式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)与有机碱、缩合剂、式(Ⅱ)所示的化合物(Ⅱ)的物质的量之比为1：6：2.4：0.95；所述有机溶剂D为二氯甲烷或氯仿；有机溶剂D的加入量以式(Ⅳ)所示的化合物(Ⅳ)计为8～12mL/g；所述成盐酸选自盐酸、硫酸、乙酸或草酸。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611103275.3A CN106831739A (zh) | 2016-12-05 | 2016-12-05 | 一种用于合成依匹哌唑的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611103275.3A CN106831739A (zh) | 2016-12-05 | 2016-12-05 | 一种用于合成依匹哌唑的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106831739A true CN106831739A (zh) | 2017-06-13 |
Family
ID=59145476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201611103275.3A Pending CN106831739A (zh) | 2016-12-05 | 2016-12-05 | 一种用于合成依匹哌唑的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106831739A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109988162A (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-09 | 武汉兴华智慧医药科技有限公司 | 一种依匹哌唑衍生物及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140179922A1 (en) * | 2011-07-28 | 2014-06-26 | Mapi Pharma Ltd. | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof |
| CN105461703A (zh) * | 2014-12-29 | 2016-04-06 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种brexpiprazole的制备方法 |
-
2016
- 2016-12-05 CN CN201611103275.3A patent/CN106831739A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140179922A1 (en) * | 2011-07-28 | 2014-06-26 | Mapi Pharma Ltd. | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof |
| CN105461703A (zh) * | 2014-12-29 | 2016-04-06 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种brexpiprazole的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| D.E.BOSWELL ET AL.: "The Nitrobenzo[b]thiophenes", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109988162A (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-09 | 武汉兴华智慧医药科技有限公司 | 一种依匹哌唑衍生物及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7100125B2 (ja) | リボシクリブおよびその塩の改善された調製のためのプロセス | |
| WO2006114202A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-(4-[4-(5-cyano-3-indolyl)-butyl]-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid | |
| CN110950765B (zh) | 一种硫酸特布他林的制备方法 | |
| KR20130129180A (ko) | 아미노벤조일벤조푸란 유도체의 제조 방법 | |
| CN111018862B (zh) | 伊布替尼的制备方法 | |
| CN101838238A (zh) | 一种喹诺酮主环化合物的合成方法 | |
| CN112062767B (zh) | 一种卢美哌隆的制备方法及其中间体 | |
| CN102295594A (zh) | 4-n-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物及制备和应用 | |
| CN108239021B (zh) | 一种溴代吡啶及其衍生物的三氟甲基化工艺 | |
| CN114573590A (zh) | 一种四异丁酰基核苷类似物的制备方法及用途 | |
| CN107235957A (zh) | 一种制备Niraparib的合成方法 | |
| WO2020034945A1 (zh) | 一种环己烷衍生物的制备方法 | |
| CN106831739A (zh) | 一种用于合成依匹哌唑的制备方法 | |
| CN106554354B (zh) | 利格列汀或其类似物的中间体与利格列汀或其类似物的制备方法 | |
| CN114805327A (zh) | 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途 | |
| CN110818678B (zh) | 一种制备环己烷衍生物的方法 | |
| CN103562207B (zh) | 用于制备缬更昔洛韦的2-氨基-9-((2-苯基-1，3-二噁烷-5-基氧基)甲基)-1h-嘌呤-6(9h)-酮化合物的制备方法 | |
| WO2020034946A1 (zh) | 一种制备环己烷衍生物的方法 | |
| CN113195454B (zh) | 一种类酰胺类衍生物及其中间体的制备方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| EP3044215B1 (en) | Processes for preparing medicaments for the treatment of cardiovascular diseases and intermediates for use therein | |
| CN109020895B (zh) | 一种金属催化的1-苄胺基取代苯并咪唑的合成方法 | |
| WO2016116074A1 (en) | A method of producing highly pure rilpivirine and its salts | |
| CN108250140B (zh) | 一种马来酸茚达特罗的制备方法 | |
| CN114539133B (zh) | 一种制备普芦卡必利中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170613 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |