CN1603324A - 左旋卤代斯库利啉盐及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种四氢原小檗碱类化合物左旋卤代斯库利啉盐，经药理试验证明该类盐具有抗精神分裂症作用，特别是左旋氯斯库利啉甲磺酸盐与左旋氯斯库利啉比较，在溶解性和稳定性方面大大改善，更有利于后续的药理研究，且为制备有效的药物制剂创造了条件。
Description
技术领域
本发明涉及制备通式四氢原小檗碱类似物及其药学上可接受的盐的方法，其中所述的化合物具有脑内多巴胺D1受体亚型激动-D2受体亚型阻滞双重作用，可用于治疗中枢神经系统的疾病，例如精神分裂症、多动症、偏头痛等。特别本发明涉及的是作为药物使用的具有有效药物特性的其生理上可接受的盐的制备方法和用途。
背景技术
新近研究表明，精神分裂症患者大脑皮层前额叶D1受体功能低下，而皮层下D2受体功能亢进。对精神分裂症的治疗应平衡D1、D2两种多巴胺受体亚型的功能。所以，具有脑内多巴胺D1受体亚型激动-D2受体亚型阻滞双重作用的药物应当更具有匹配治疗的优点。
双羟基四氢原小檗碱类(tetrahydroprotoberberines，THPBs)同类物就具有这种有效的药物作用，其先导化合物是左旋千金藤啶碱(l-stepholidine，l-SPD)。l-SPD的动物实验和临床观察结果已表明，它可能是具有抗精神分裂症疗效的新型药物的代表。l-SPD结构不同于以往的抗精神分裂症药物，因而以其为先导化合物的系列衍生物值得进一步研究。同时，找到有效的合成方法以便进行大规模工业生产也是很有必要的。
日本科学家龟谷哲治和金田重夫报导了外消旋2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因的合成[药学杂志
87，1070(1967)]，它是以异香草醛作为起始原料经11步反应制得。
中国科学院上海药物研究所虽合成了左旋氯斯库利啉(l-CSL)(ZL94112235.2)，但左旋氯斯库利啉游离碱不稳定，溶解性也不好，不利于后续的药理及药物制剂的研究。而且其合成方法中关键的两步反应产生的杂质较多，收率很低，不利于大规模生产。
发明内容
本发明目的是寻找稳定的四氢原小檗碱同类物，它对脑内多巴胺受体起D1激动-D2阻滞双重作用，并可进行工业化大生产，且适用于制成合适的药物制剂供治疗精神分裂症使用。
本发明的化合物为双羟基四氢原小檗碱类似物，呈现出对脑内多巴胺D1受体亚型激动-D2受体亚型阻滞双重作用，因此，这类化合物用来治疗中枢神经系统的疾病的用途值得进一步研究，尤其是精神分裂症。
本发明的化合物具有下列式(XIV)的结构
XIV为左旋化合物。其中X可以是F、Cl、Br或I。A为可与左旋卤代斯库利啉自由碱(XIII)形成药物上可接受的盐的某种酸，在这里，它指代某种具体的无机酸或有机酸。含碱性中心N的式(XIII)的化合物制成的式(XIV)的药物上可接受的盐或其水合物，是与药物上可接受的酸进行加成而形成的盐或其水合物。包括无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐以及有机酸盐如醋酸盐、苯甲酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
在本发明中也包括放射性标记的式(XIV)化合物的衍生物，它适合于生物学方面的研究。
式(XIV)化合物经优选的基团是其中的X是氯、溴，盐是甲磺酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐。
本发明特别优选的具体化合物是：
(-)-2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因甲磺酸盐(即左旋氯斯库利啉甲磺酸盐，l-12-chloroscoulerine methanesulphonate，l-CSLMS)。
左旋氯斯库利啉甲磺酸盐(l-CSLMS)的结构如下：
本发明以左旋氯斯库利啉甲磺酸盐为例与左旋氯斯库利啉在物理化学性质和药理性质进行了比较，发现l-CSL成盐后溶解度和稳定性有很大改善，而药效并无显著差别。确定优选l-CSLMS进行进一步的药物研究。
而且，本发明改进了合成工艺，原有方法只能在实验室进行小量制备，而本发明使大规模制备成为可能。本发明将原先化合物(VI)用碘化1-甲基-2-溴吡啶作活化剂与(III)缩合成酰胺(VII)或(III)与(VI)高温下直接脱水生成(VII)改为用脱水剂使(VI)和(III)脱水缩合成酰胺(VII)。将原先化合物(XII)在甲酸中用盐酸脱苄改为用钯炭氢解脱苄。
式(XIV)化合物可由以下方法来制备。
本发明包括下列步骤：
3-甲氧基-4-苄氧基-苯乙胺(III)和2-卤代-4-甲氧基-5-羟基苯乙酸(VI)经一系列反应生成最终产物(XIV)。
1. 3-甲氧基-4-苄氧基-苯乙胺(III)的制备
(1)香兰素与卤化苄(例如氯苄、溴苄)在碱性条件下经亲核取代反应生成3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛(I)。更具体地说，是采用无机碱(例如NaOH、KOH、CsOH.、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)或有机碱(例如醇钠、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺)为去酸剂，在20-100℃的温度范围内反应2-8小时，生成(I)。反应溶剂可选用低级醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇)或上述低级醇与水(醇∶水＝0.5-9.5∶9.5-0.5，V∶V)的混合溶剂或其它溶剂(例如DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类、六甲基磷酰胺、丙酮、乙二醇二甲醚等)。
(2)化合物(I)与硝基甲烷经加成-消除反应生成1-硝基-2-(3′-甲氧基-4′-苄氧基苯)乙烯(II)。更具体地说，(I)在强碱存在下，与硝基甲烷反应生成(II)。其中，强碱可以为无机碱(例如NaOH、KOH等)或有机碱(例如醇钠等)。或者将(I)、硝基甲烷和醋酸铵混合后加热回流4～7小时生成(II)，反应溶剂可选用乙醇。优选的方法为前一种方法。
(3)化合物(II)还原硝基和双键生成3-甲氧基-4-苄氧基-苯乙胺(III)。更具体地说，可采用LiAlH4同时还原硝基和双键而生成(III)，反应溶剂可选用无水THF、无水乙醚等，在-10℃-60℃温度范围内反应0.5-10小时。也可采用NaBH4先还原双键，再用Raney-Ni还原硝基而生成(III)。
2.2-卤代-4-甲氧基-5-羟基苯乙酸(VI)由以下方法制备
(1)异香兰素与氰化物(例如氰化钠、氰化钾)反应生成2-羟基-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯)乙腈(IV)。
(2)化合物(IV)与氯化亚锡、浓盐酸、冰醋酸回流得到3-羟基-4-甲氧基苯乙酸(V)。
(3)化合物(V)与适当的试剂经亲电取代反应生成相应的卤化物。当X为氯时，按照以下方法制备：(V)与氯化硫酰以HAc为溶剂反应生成2-氯-4-甲氧基-5-羟基苯乙酸。或者以铁为催化剂，将(V)与Cl2通过F-C反应制备氯代物。其中，前法为最优方法。当X为溴时，可按照以下方法制备：(V)与Fe/Br2反应生成2-溴-4-甲氧基-5-羟基苯乙酸。
3.最终产物的制备
(1)化合物(III)和(VI)在脱水剂作用下缩合成N-(3′-甲氧基-4′-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-羟基苯乙酰胺(VII)。更具体地说，是采用脱水剂(例如碳酰二咪唑<CDI>、二环己基碳化二亚胺<DCC>等)在-15℃-25℃温度范围内反应2-10小时，反应溶剂可选用无水THF、无水乙醚等。
(2)化合物(VII)的羟基用乙酰基保护生成N-(3′-甲氧基-4′-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-乙酰氧基苯乙酰胺(VIII)。
(3)化合物(VIII)经环合反应生成二氢异喹啉盐(IX)。更具体地说，可在氧氯化磷存在下以非极性溶剂为反应溶剂加热反应生成(IX)。或者直接用多聚磷酸与(VIII))110℃～150℃加热环合生成(IX)。优选的方法为氧氯化磷。
(4)(IX)用硼氢化物(例如硼氢化钠、硼氢化钾等)在低级醇(例如乙醇、甲醇等)中还原并脱酰基生成四氢异喹啉衍生物(X)。
(5)(X)在室温下与甲醛进行Mannich反应获得外消旋2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因(XI)。
(6)(XI)用(-)-二苯甲酰-L-酒石酸水合物作为拆分剂拆得左旋2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因(XII)。
(7)(XII)用钯碳氢解脱苄得到左旋2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因(XIII)。更具体地说，是在酸性条件下(例如浓盐酸/水、硫酸/水、氢溴酸/水等)，低级醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)或其他溶剂(例如DMF、DMSO、THF等)中，20-40℃温度范围内常压反应1-10小时。
(8)(XIII)与酸成盐。更具体地说，是与有机酸(例如醋酸、苯甲酸、丁二酸、富马酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡糖酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)或无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等)在低级醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等)或其他溶剂(例如乙醚、THF等)中，在20-40℃温度范围内反应1-5小时生成相应的盐。
其中，左旋氯斯库利啉甲磺酸盐的化学特性如下：
结构特征：手性碳为C14，C2和C9位具有羟基，C3和C10位具有甲氧基
性状：米色粉末
旋光度：[α]D 25＝-197°(C＝1，CH3OH)
熔点：209-212℃
溶解性：溶于甲醇和二甲亚砜等溶剂。
1HNMR(DMSO-d6)：δ(ppm)3.8，3.9(各3H，2s，-OCH3)；6.8，6.9，7.2(各1H，3s，Ar-H)。
通式(XIV)的新型化合物和其生理上可接受的盐具有有效的药物特性，它们同时具有D1激动-D2阻滞双重作用，可用于治疗精神分裂症。
为了优选稳定且疗效高的化合物以便进一步进行该类药物在治疗精神分裂症方面的药物研究，我们详细比较了左旋氯斯库利啉甲磺酸盐(l-CSLMS)和左旋氯斯库利啉(l-CSL)的物理化学性质和药理性质，并优选出l-CSLMS进行后续的药物研究。
一、l-CSLMS和l-CSL的物理化学性质
(一)溶解度的比较
取样量 加入体积 溶解1g所需溶剂量
溶剂 样 品 溶解情况 结 论
(g) (ml) (ml)
l-CSLMS 0.0411 1 完全溶解 10～30 符合溶解
甲醇
l-CSL 0.006 2 完全溶解 100～1000 符合微溶
l-CSLMS 0.0053 5 完全溶解 100～1000 符合微溶
水
l-CSL 0.0051 50 未完全溶解 ＞10000 符合几乎不溶或不溶
结论：由上表可见，无论是在甲醇或是水中，l-CSLMS的溶解性均比l-CSL好，表明l-CSL成盐后其溶解性大大改善。
(二)在光照、高温及高湿条件下的稳定性比较
1、光照(4500±500Lx)
| 样 品 | 第0天有关物质(％) | 第5天有关物质(％) | 变化(％) | 相对变化程度(％) |
| l-CSLMS | 1.36 | 3.58 | 2.22 | 163 |
| l-CSL | 0.92 | 4 | 3.08 | 335 |
2、高温(60℃)
| 样 品 | 第0天有关物质(％) | 第5天有关物质(％) | 变化(％) | 相对变化程度(％) |
| l-CSLMS | 1.36 | 2.31 | 0.95 | 70 |
| l-CSL | 0.92 | 5.9 | 4.98 | 541 |
3、高湿(75％)
| 样 品 | 第0天有关物质(％) | 第5天有关物质(％) | 变化(％) | 相对变化程度(％) |
| l-CSLMS | 1.36 | 2.46 | 1.10 | 81 |
| l-CSL | 0.92 | 2.38 | 1.46 | 159 |
结论：由表可见，无论在光照、高温、高湿的条件下，l-CSL均比l-CSLMS降解得快，尤其在高温下不稳定，表明l-CSLMS的化学稳定性比l-CSL好。
二、药效学实验
l-CSL甲磺酸盐和l-CSL的药理学研究是由下面的试验方法来进行的。
l-CSL甲磺酸盐的抗精神分裂症药效学实验通过采用苯丙胺(amphentamine，AMP)致小鼠游泳行为异常实验和苯环利啶(phencyclidine，PCP)致小鼠游泳失能实验分别作为精神分裂症阳性症状和阴性症状的动物模型，采用非经典安定剂奥氮平(Olanzapine，Ola)作为阳性对照药物。
在对抗AMP致小鼠游泳行为异常实验中，l-CSL甲磺酸盐和Ola均可剂量依赖地翻转AMP致小鼠游泳异常现象，游泳次数呈剂量依赖地增加。l-CSL甲磺酸盐的ED50为11.6mg/kg，Ola的ED50为0.22mg/kg(表1)。在对抗PCP致小鼠游泳失能作用实验中，l-CSL甲磺酸盐和Ola均可剂量依赖地减少PCP致小鼠强迫游泳静止不动时间。l-CSL甲磺酸盐的ED50为10.9mg/kg，Ola的ED50为10.9mg/kg(表1)。
表1 l-CSL甲磺酸盐和奥氮平在苯丙胺致小鼠游泳行为异常实验和苯环利啶致小鼠游泳
失能实验中的ED50值
Drug AMP test ED50(mg/kg) PCP test ED50(mg/kg)
l-CSLMS 11.6(6.9-19.6)* 10.9(9.4-12.7)*
Ola 0.22(0.13-0.35)* 10.9(9.2-13.0)*
*95％可信限
根据l-CSL甲磺酸盐的药理作用特征与目前最新的非经典安定剂奥氮平相似性推论l-CSL甲磺酸盐的临床应用很可能具有与奥氮平相似的适应症。
而且，由以上试验可见，在对抗PCP致小鼠游泳失能作用的试验中，l-CSLMS的ED50为10.9mg/kg，95％可信限为9.4-12.7mg/kg。而l-CSL的ED50为6.2mg/kg，95％可信限为2.9-12.9mg/kg。两者的95％可信限有部分重叠，从统计学上比较，两者无显著性差别，表明两者的药效无显著性差别。
由以上的比较可见，两者在药效学上无显著性差别，但将l-CSL成盐大大改善了l-CSL的物理化学性质，l-CSLMS的溶解性比l-CSL更好，化学稳定性更高，更适于制成有效且稳定的药物制剂，也有利于后续的药物研究。
本发明具有如下优点：
1.将化合物(XIII)成盐，提高了它的稳定性，且成盐后，溶解性也大大改善。其中尤其是l-CSLMS，l-CSL成甲磺酸盐后对药效无显著性影响，但与l-CSL相比其稳定性和溶解度均更好，更有利于后续的药理研究工作，且为制备有效的药物制剂创造了条件。
2.在中间体(III)和(VI)缩合成酰胺衍生物(VII)的反应中，原有方法是将该两个化合物在高温下直接脱水生成(VII)，但反应温度过高易使产物焦化，较难分离提纯，且杂质增多。本发明改用脱水剂，反应不需加热，反应温度大大降低，不仅避免了产物焦化，而且减少了杂质的生成，为此收率和产物质量提高。
3.在化合物(XIII)的制备中，原有方法采用在甲酸中用盐酸脱苄基，收率仅71％，本发明采用钯碳氢解脱苄的方法，使操作简便，收率提高，达90％，且纯度增加。
4.原有合成方法只适于实验室小量制备，而本发明的方法操作简便，收率较高，适于大规模制备。
本发明提供了式(XIV)化合物的药物上可接受的盐或其水合物，或者包含这种物质的药物构成在医药方面的应用。
本发明也提供了应用式(XIV)化合物的药物上可接受的盐或其水合物或者包含这种物质的药物构成，来制造治疗中枢神经系统的疾病，例如精神分裂症、多动症、偏头痛的药品。
本发明进一步提供了治疗或预防中枢神经系统的疾病，例如精神分裂症、多动症、偏头痛等疾病的方法，它包括给患者服用治疗上有效剂量的式(XIV)化合物的药物上可接受的盐或其水合物或包括这类物质的药物构成。
本发明也包括这里公开的任何一种新的中间体化合物。
具体实施方式
下面各实施例进一步说明本发明，但不作任何限制。
实施例1 3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛(I)
将香兰素(240g，1.58mol)溶于乙醇(或如前所述其它低级醇)(500ml)中；另将KOH(132.7g，2.37mol)(或如前所述其它无机碱)溶于水(90ml)中，制成KOH溶液。把KOH溶液加入香兰素乙醇溶液中，溶液变成固体状，升温至80℃左右固体溶解，待全溶后缓慢滴加氯化苄(或如前所述其它卤化苄)(1.89mol)，滴完后继续回流约2小时，TLC检测基本无原料后将反应液浓缩蒸除乙醇，将残留物在搅拌下倒入KOH的强碱性水溶液中，适量在里面加些冰，充分搅拌，下层油状物先成絮状后固化，抽滤，所得固体用KOH的水溶液洗，再风干，得I(276g，72％)。可用乙醇重结晶。熔点63-64℃。
实施例2 3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛(I)
香兰素(240g，1.58mol)溶于95％乙醇(或如前所述其它低级醇和水的混合溶剂)(500ml)中，加入碳酸钾(或如前所述其它无机碱)(3.05mol)，溶液变成固体状，升温至80℃左右固体溶解，待全溶后缓慢加入溴化苄(或如前所述其它卤化苄)(1.89mol)，回流反应4小时。后处理同实施例1。
实施例3 3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛(I)
香兰素(240g，1.58mol)，DMSO(或如前所述其它溶剂)(400ml)，三乙胺(或如前所述其它有机碱)(3.85mol)和氯化苄(或如前所述其它卤化苄)(1.89mol)混合，70℃反应6小时。后处理同实施例1。
实施例4 1-硝基-2-(3′-甲氧基-4′-苄氧基苯)乙烯(II)
I(96g，0.397mol)溶于工业乙醇(2500ml)中，待完全溶解后冷却至5-10℃，加入CH3NO2(48g，0.786mol，42.59ml)。将NaOH(40g，1mol)(或如前所述其它碱)溶于乙醇(800ml)中，所得溶液冷却至5-10℃，滴加到上述反应液中，保持体系温度低于15℃，滴加过程中出现固体，滴加完后继续搅拌使反应完全。TLC检测基本无原料后在反应体系中加入冰水(约1500ml)使固体正好溶解，将此反应液在搅拌下倒入盐酸水溶液(480ml浓盐酸+720ml水)中，溶液出现混浊。加毕，继续搅拌15min后静置，抽滤，所得固体烘干。粗品用丙酮重结晶，得黄色粉末II(73g，64.6％)。熔点123-125℃。
实施例5 1-硝基-2-(3′-甲氧基-4′-苄氧基苯)乙烯(II)
I(4.92g，0.02mol)与CH3NO2(1.38g，0.023mol，1.22ml)溶于适量乙醇中，加入CH3COONH4(2g，0.026g)，加热回流，约6小时后TLC检测反应完全，放冷，加入等体积的水，用乙酸乙酯萃取，得黄色晶体II。可用甲醇重结晶。
实施例6 3-甲氧基-4-苄氧基-苯乙胺(III)
II(85.5g，0.3mol)溶于无水THF(或如前所述其它溶剂)(600ml)，滴加到冰水冷却的LiAlH4(36g，0.95mol)与无水THF(或如前所述其它溶剂)(600ml)组成的体系中。滴加完毕，室温下搅拌2-3小时，TLC检测基本无原料后在冰浴条件下依次滴加水(36ml)、15％NaOH水溶液(36ml)、水(108ml)，充分搅拌以破坏多余的LiAlH4。然后过滤，滤饼用THF洗，滤液用无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂后浓缩蒸除THF，得固化物III(54g，70％)。熔点60-62℃。
实施例7 2-羟基-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯)乙腈(IV)
将异香兰素(152g，1mol)在50℃左右分批加入到NaHSO3水溶液中(200g NaHSO3溶于750ml水中)，加毕，冷至-5℃，在-5℃滴加KCN(或如前所述其它氰化物)的水溶液(2mol KCN溶于200ml水中)，约1-1.5小时滴加完毕。继续搅拌反应2小时。TLC检测基本无原料后将5N的H2SO4(约400ml)在低于-5℃条件下滴加到上述反应液中。滴完后继续搅拌0.5小时，加乙醚萃取，干燥有机相，然后蒸除溶剂，所得固体烘干，得IV(172.8g，96.5％)。熔点100℃。
实施例8 3-羟基-4-甲氧基苯乙酸(V)
将IV(179.2g，1mol)，SnCl2·2H2O(338g，1.5mol)，HAc(240ml)和HCl溶液(300ml)混合，110℃反应约8小时，TLC检测基本无原料后，放冷，抽滤，滤饼用CHCl3洗涤多次，滤液用CHCl3萃取。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂后浓缩蒸除溶剂，加少量乙酸乙酯，抽滤产品，得V(152g，83.4％)。可用乙酸乙酯重结晶。熔点117-119℃。
实施例9 2-氯-4-甲氧基-5-羟基苯乙酸(VI)
V(20g，0.11mol)溶于HAc(120ml)(稍微加热)，待全溶后，在冰浴条件下慢慢加入SO2Cl2(9.6ml，0.119mol)，待降温至室温后，在室温下搅拌反应。TLC检测基本无原料后，蒸除HAc，再加少量水，过滤，收集固体，干燥。粗品用乙酸乙酯重结晶，得VI(20.7g，87.4％)。
实施例10 2-溴-4-甲氧基-5-羟基苯乙酸(VI)
V(20g，0.11mol)溶于二氯甲烷(120ml)，加入少量Fe粉，在冰浴条件下慢慢滴加溴(0.23mol)，搅拌使反应进行。TLC检测基本无原料后，将反应液倒入水中，用NaOH水溶液中和，用氯仿萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，浓缩，即得VI。
实施例11 N-(3′-甲氧基-4′-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-羟基苯乙酰胺(VII)
将VI(2.16g，10mmol)，III(2.57g，10mmol)和碳酰二咪唑(CDI)(或如前所述其它脱水剂)(10mmol)混合，以无水THF(或如前所述其它溶剂)(20ml)为溶剂，20℃下搅拌反应2小时，溶液由澄清变浑浊。TLC检测基本无原料后蒸除THF，残留物用氯仿溶解后先用稀酸洗3次，后用碳酸钾溶液洗3次。干燥有机相，再浓缩，得白色固体VII(4.1g，90％)。用二氯甲烷和乙酸乙酯重结晶。
实施例12 N-(3′-甲氧基-4′-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-羟基苯乙酰胺(VII)
将VI(2.16g，10mmol)，无水乙醚(或如前所述其它溶剂)(20ml)，二环己基碳化二亚胺(DCC)(或如前所述其它脱水剂)(10mmol)混合，室温下搅拌2小时，加入III(2.57g，10mmol)，继续搅拌反应3小时。后处理同实施例11。
实施例13 N-(3′-甲氧基-4′-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-乙酰氧基苯乙酰胺(VIII)
将VII(91g，0.2mol)溶于CH2Cl2(500ml)，加入吡啶(63.7ml，0.79mol)、二甲氨基吡啶(DMAP)(少许)和醋酐(63.7ml，0.67mol)，室温搅拌过夜。TLC检测基本无原料后，蒸除CH2Cl2，放冷，残留液在搅拌而且冷却的条件下加入水，析出大量固体，抽滤，用稀酸洗3次，NaHCO3溶液洗3次，水洗3次，干燥，得VIII(97g，97.6％)，用乙酸乙酯重结晶。
实施例14 1-(2′-氯-4′-甲氧基-5′-羟基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(X)
在VIII(171g，0.344mol)中加入用钠干燥过的苯(1091ml)以及POCl3(546ml)，加热回流约3小时，TLC检测无原料后停止反应，加入大量石油醚，充分搅拌至出现米黄色固体(IX)。静置，待冷后倾倒出液体，固体用石油醚洗3次后溶于甲醇(或如前所述其它低级醇)，在冰水冷却条件下缓慢加入NaBH4(或如前所述其它硼氢化物)(5.7mol)，加毕，回流3小时，停止加热，静置至室温。抽滤，所得固体在水中加热搅拌，待其中无机盐溶解后抽滤，滤物干燥，得X(116g，76.8％)。
实施例15 1-(2′-氯-4′-甲氧基-5′-羟基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(X)
在VIII(171g，0.344mol)中加入用钠干燥过的苯(1091ml)以及POCl3(546ml)，加热回流约3小时，TLC检测无原料后停止反应，加入大量石油醚，充分搅拌至出现米黄色固体IX，静置，待冷后倾倒出液体，固体用石油醚洗3次后溶于乙醇(或如前所述其它低级醇)，在冰水冷却条件下缓慢加入硼氢化钾(或如前所述其它硼氢化物)(5.7mol)，加毕，回流小时。后处理同实施例13。
实施例16 1-(2′-氯-4′-甲氧基-5′-羟基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(X)
取VIII与多聚磷酸混合，加热至130℃左右，搅拌，反应。TLC检测无原料后，稍放冷，倒入到碎冰中，以氨水调pH为碱性，析出物滤出，所得固体用石油醚洗3次后溶于甲醇(或如前所述其它低级醇)，用NaBH4还原，得X，具体操作同实施例14。
实施例17 (±)-2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因(XI)
将X(103g，0.235mol)与氯仿(155ml)混合，为混悬液，在搅拌下加入盐酸调pH至1-2且固体溶解。浓缩除去氯仿至干，所得固体加入工业甲醇(5150ml)使溶解，再加入37％的甲醛(3090ml)和水(2000ml)，室温下搅拌反应2-3天。反应体系一直维持酸性约pH3左右，酸性太强则生成杂质，酸性太弱则反应不完全，反应过程中出现浑浊。TLC检测反应完全后浓缩溶剂，残留物用NaHCO3中和至pH9，用氯仿萃取，有机相浓缩，烘干，得XI(103g，97.3％)。
实施例18 (-)-2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因(XII)
XI(103g，0.242mol)溶于乙酸乙酯(4000ml)中，加入(-)-二苯甲酰-L-酒石酸水合物(91g，0.242mol)，加热回流5小时，反应过程中出现浑浊。静置至室温，抽滤，所得固体烘干后为113g，加入甲醇(2500ml)加热至回流后放置至室温，抽滤，所得固体烘干，测定光学纯度e.e.＞97％后用氯仿，碳酸钾和水游离，浓缩有机相得XII(38g，37％)。
实施例19 (-)-2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因(XIII)
XII(30g，66.5mmol)，2N的HCl(或如前所述其它酸)(72mmol)，10％Pd-C(2g)和甲醇(或如前所述其它低级醇)(800ml)混合，室温常压下氢化至不再吸氢为止，TLC检测无原料，滤除钯碳，浓缩去除大部分甲醇，用碳酸钾碱化后再用氯仿提取，浓缩去除氯仿得游离碱XIII(23.1g，96.3％)。
实施例20 (-)-2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因(XIII)
XII(30g，66.5mmol)，6N的硫酸(或如前所述其它酸)(72mmol)，10％Pd-C(2g)和二甲亚砜(或如前所述其它溶剂)(600ml)混合，40℃常压下氢化。后处理同实施例19。
实施例21 (-)-2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因甲磺酸盐(即左旋氯斯库利啉甲磺酸盐)(XIV)
XIII(0.5g，1.385mmol)加入甲醇(或如前所述其它低级醇)(20ml)搅拌，冰浴冷却下滴加甲磺酸(或如前所述其它有机酸)(1.45mmol)，在30℃左右加活性炭脱色2小时，滤除活性炭，蒸除大部分甲醇，在搅拌下滴加乙酸乙酯至固体析出，得XIV(0.585g，92.5％)。
实施例22 (-)-2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因盐酸盐(即左旋氯斯库利啉盐酸盐)(XIV)
XIII(0.5g，1.385mmol)加入乙醇(或如前所述其它低级醇)(20ml)搅拌，冰浴冷却下滴加盐酸(或如前所述其它无机酸)(1.45mmol)，在20℃左右加活性炭脱色3小时。后处理同实施例21。
实施例23 (-)-2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因柠檬酸盐(即左旋氯斯库利啉柠檬酸盐)(XIV)
XIII(0.5g，1.385mmol)加入THF(或如前所述其它溶剂)(20ml)搅拌，冰浴冷却下滴加柠檬酸(或如前所述其它有机酸)(1.45mmol)，在40℃左右加活性炭脱色1小时。后处理同实施例21。
实施例24 (-)-2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-溴-四氢小檗因(XIII)
以2-溴-4-甲氧基-5-羟基苯乙酸和3-甲氧基-4-苄氧基-苯乙胺(III)为原料制备，制备方法参见实施例11～19。
实施例25 (-)-2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-溴-四氢小檗因甲磺酸盐(即左旋溴斯库利啉甲磺酸盐)(XIV)
XIII(1.4mmol)加入甲醇(或如前所述其它低级醇)(20ml)搅拌，冰浴冷却下滴加甲磺酸(或如前所述其它有机酸)(1.45mmol)，在30℃左右加活性炭脱色2小时，滤除活性炭，蒸除大部分甲醇，在搅拌下滴加乙酸乙酯至固体析出，得XIV。
实施例26 (-)-2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-溴-四氢小檗因盐酸盐(即左旋溴斯库利啉盐酸盐)(XIV)
XIII(1.4mmol)加入乙醇(或如前所述其它低级醇)(20ml)搅拌，冰浴冷却下滴加盐酸(或如前所述其它无机酸)(1.45mmol)，在30℃左右加活性炭脱色。后处理同实施例25。
实施例27 (-)-2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-溴-四氢小檗因柠檬酸盐(即左旋溴斯库利啉柠檬酸盐)(XIV)
XIII(1.4mmol)加入THF(或如前所述其它溶剂)(20ml)搅拌，冰浴冷却下滴加柠檬酸(或如前所述其它有机酸)(1.45mmol)，在40℃左右加活性炭脱色1小时。后处理同实施例25。
Claims (15)
1.结构如下的左旋卤代斯库利啉盐或其水合物
其中X为F、Cl、Br、I；
A为可与左旋卤代斯库利啉自由碱形成盐的有机酸或无机酸；
当形成左旋卤代斯库利啉无机酸盐时，无机酸盐：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐；
当形成左旋卤代斯库利啉有机酸盐时，有机酸盐：醋酸盐、苯甲酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的左旋卤代斯库利啉盐，其特征在于
当X为Cl时，
无机酸盐：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐；
有机酸盐：醋酸盐、苯甲酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的左旋卤代斯库利啉盐，其特征在于
当X为Br时，
无机酸盐：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐；
有机酸盐：醋酸盐、苯甲酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
4.根据权利要求1所述的左旋卤代斯库利啉盐，其特征在于，当X为Cl、Br时，优选的盐为甲磺酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐。
5.根据权利要求1所述的左旋卤代斯库利啉盐的制备方法由下列步骤组成：
(1)香兰素在碱性条件下与卤化苄经亲核取代反应生成3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛(I)；
(2)化合物(I)与硝基甲烷反应生成1-硝基-2-(3′-甲氧基-4′-苄氧基苯)乙烯(II)；
(3)化合物(II)经四氢铝锂还原生成3-甲氧基-4-苄氧基-苯乙胺(III)；
(4)异香兰素与氰化钠或氰化钾等氰化物反应生成2-羟基-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯)乙腈(IV)；
(5)化合物(IV)与氯化亚锡、浓盐酸、冰醋酸回流得到3-羟基-4-甲氧基苯乙酸(V)；
(6)当X为氯时，化合物(V)与氯化硫酰发生亲电取代反应生成2-氯-4-甲氧基-5-羟基苯乙酸(VI)；当X为溴时，化合物(V)与Fe/Br2反应生成2-溴-4-甲氧基-5-羟基苯乙酸；
(7)化合物(III)和化合物(VI)采用脱水剂脱水缩合成N-(3′-甲氧基-4′-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-羟基苯乙酰胺(VII)；
(8)化合物(VII)的羟基用乙酰基保护生成N-(3′-甲氧基-4′-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-乙酰氧基苯乙酰胺(VIII)；
(9)化合物(VIII)与氧氯化磷或多聚磷酸反应生成二氢异喹啉盐(IX)；
(10)化合物(IX)用硼氢化物还原并脱酰基生成四氢异喹啉(X)；
(11)化合物(X)与甲醛进行Mannich反应获得外消旋2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因(XI)；
(12)化合物(XI)用(-)-二苯甲酰-L-酒石酸水合物拆分得(-)2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因(XII)；
(13)化合物(XII)氢解脱苄得到(-)2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因(XIII)；
(14)化合物(XIII)与酸成盐得(XIV)。
6.根据权利要求5所述的左旋卤代斯库利啉盐的制备方法，其特征在于步骤(1)在有机碱或无机碱存在下，在反应溶剂中，一定温度下进行数小时的亲核取代反应获得。
7.根据权利要求6所述的左旋卤代斯库利啉盐的制备方法，其特征在于亲核取代反应以无机碱为去酸剂，无机碱为NaOH、KOH、CsOH.、Ba(OH)2、Mg(-H)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3。
8.根据权利要求6所述的左旋卤代斯库利啉盐的制备方法，其特征在于亲核取代反应以有机碱为去酸剂，有机碱为醇钠、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺和反应温度为20-100℃，反应时间2-8小时。
9、根据权利要求6所述的左旋卤代斯库利啉盐的制备方法，其特征在于亲核取代反应溶剂为C1-C5低级醇或低级醇与水(醇∶水＝0.5-9.5∶9.5-0.5，V∶V)的混合溶剂或DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类、六甲基磷酰胺、丙酮、乙二醇二甲醚等其它溶剂。
10.根据权利要求5所述的左旋卤代斯库利啉盐的制备方法，其特征在于步骤(3)的还原反应溶剂为无水THF、无水乙醚和反应温度为-10℃-60℃，反应时间0.5-10小时。
11.根据权利要求5所述的左旋卤代斯库利啉盐的制备方法，其特征在于步骤(4)的反应原料氰化物为氰化钾、氰化钠。
12.根据权利要求5所述的左旋卤代斯库利啉盐的制备方法，其特征在于步骤(7)的缩合反应采用脱水剂，脱水剂为碳酰二咪唑(CDI)、二环己基碳化二亚胺(DCC)；缩合反应的反应温度为-15℃-25℃，反应时间2-10小时；缩合反应的反应溶剂为无水THF、无水乙醚。
13.根据权利要求5所述卤代斯库利啉盐的制备方法，其特征在于步骤(13)采用钯碳在酸性条件下氢解脱苄，酸性条件为浓盐酸/水、硫酸/水、氢溴酸/水；反应溶剂为C1-C5低级醇或DMF、DMSO、THF其它溶剂；反应温度为20-40℃，反应时间1-10小时。
14.根据权利要求5所述的左旋卤代斯库利啉盐的制备方法，其特征在于步骤(14)与酸成盐，当与无机酸成盐时，无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸；当与有机酸成盐时，有机酸为醋酸、苯甲酸、丁二酸、富马酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡糖酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸；反应溶剂为C1-C5低级醇或乙醚、THF其它溶剂；反应温度为20-40℃，反应时间1-5小时。
15.如权利要求1所述的左旋卤代斯库利啉盐的制备方法，其特征在于作为治疗精神分裂症药物。
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