CN1948314A - 8－芳胺基－3H－咪唑[4,5－g]喹唑啉类衍生物及其固相合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物合成，主要是一种8－芳胺基－3H－咪唑[4，5－g]喹唑啉类衍生物及其固相合成方法，在喹唑啉母环中的苯环上再并联上一个咪唑环，并且使得改造后的新结构中的三个环成线性排布。同时，我们运用组合化学的方法，使得改造后的结构中2位和3位的取代基以及8位芳基上的取代基可以有多种变化，有利于快速和大量地合成具有分子多样性的8－芳胺基－3H－咪唑[4，5－g]喹唑啉类化合物分子库。本发明提供的8－芳胺基－3H－咪唑[4，5－g]喹唑啉衍生物的合成条件温和，原料易得，纯度和产率均较高，有利于高通量筛选并发现抗癌药物先导化合物。
Description
技术领域
本发明属化合物合成，主要涉及一种8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物及其固相合成方法。
背景技术
近年来，研究上皮细胞生长因子受体(epidermal growth factor receptor，简称EGFR)的抑制剂已成为研发抗癌新药的新方向。EGFR为酪氨酸激酶，调控着细胞内的一系列信号传导。在肿瘤细胞的分化、生长、发育、抗衰老和迁移方面有着极其重要的作用。EGFR的抑制剂是从分子机理出发研制而成。因此，与传统药物相比，对癌细胞的攻击有更好的选择性。具有副作用小，效果好的特点。
大量研究表明4-芳胺基喹唑啉类化合物是一种高效高选择性的EGFR抑制剂。例如：目前刚上市的两个治疗非小型细胞肺癌的新药Iressa和Tarceva；药物先导化合物4-(3-溴)苯胺基-6，7-二甲氧基喹唑啉(PD153035)是一种非常好的EGFR抑制剂，其IC50值达到0.025nM(J.Med.Chem.1996，39，918-28)。进一步研究表明：类似于8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类化合物具有线性排列三环结构的化合物的活性也很不错，例如8-(3-溴苯基)-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉，其IC50值可达0.008nM。最近研究报道：该类结构对于癌细胞HepG2、U251、Caki-1、UMRC2、Hs578T、MCF-7和Lox IMVI的生长均有抑制作用(US2005187231)。细胞生物学研究发现：此类三环结构的喹唑啉化合物能够快速进入细胞，通过高选择性地竞争EGFR的ATP端绑定位点，从而切断由EGF-激发而产生的信号传导。所以，大量合成具有分子多样性的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类结构的化合物库对于筛选并发现抗肾癌、肺癌、乳腺癌和脑癌的药物先导化合物，具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是对已有的4-芳胺基喹唑啉类化合物的结构进行改造，而提供一种8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物及其固相合成方法，在喹唑啉母环中的苯环上再并联上一个咪唑环，并且使得改造后的新结构中的三个环成线性排布。同时，我们运用组合化学的方法，使得改造后的结构中2位和3位的取代基以及8位芳基上的取代基可以有多种变化，有利于快速和大量地合成具有分子多样性的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类化合物分子库。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案。本发明提供的这种8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉衍生物具有以下结构通式：
其中R1为烷氧基、烷巯基、氢、烷基、C3-C7的环烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、氟、氯、溴、碘、氰基，可以在苯环上任意取代位置，可以是多重取代。
R2为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、C3-C10的芳烷基、C1-C10连有其它取代基团的芳烷基、C3-C7的环烷基、C3-C7连有其它取代基团的环烷基。
R3为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、C3-C10的芳烷基、C1-C10连有其它取代基团的芳烷基、C3-C7的环烷基、C3-C7连有其它取代基团的环烷基。
本发明所述的这种8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类化合物的固相合成方法，主要步骤如下：
(2.1)、2-氨基-4-氟苯甲酸与醋酸甲醚反应，生成7-氟喹唑啉-4(3H)-酮；
(2.2)、7-氟喹唑啉-4(3H)-酮硝化，得到6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮；
(2.3)、6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮用氯化亚砜氯化，得到4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉；
(2.4)、醛基树脂与含有R1取代基的芳胺反应，得到树脂负载的芳胺；
(2.5)、上述树脂负载的芳胺与按照上述方法制备的的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉反应，得到树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉：
(2.6)、上述树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉与含有R2取代基的伯胺反应，得到树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-脂肪胺基喹唑啉；
(2.7)、上述树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-脂肪胺基喹唑啉在DMF、氯化亚锡、R3取代基的醛共同作用下，生成树脂负载的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉；
(2.8)、上述树脂负载的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉用三氟乙酸和二氯甲烷配成的混合溶剂处理后，得到从树脂上解离下来的目标产物8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉。
该固相合成方法进一步具体的步骤如下：
(3.1)、1当量2-氨基-4-氟苯甲酸(I)与1当量醋酸甲醚(II)以乙二醇甲醚为溶剂，加热回流18小时后，得到0.9当量7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(III)；
(3.2)、取按照上述方法制备的7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(III)47.4g用100ml的浓硫酸和100ml的发烟硝酸在100摄氏度硝化，得到33.7g 6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(IV)；
(3.3)、10当量的6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(IV)用40ml氯化亚砜氯化，回流反应3小时，得到9当量的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(V)；
(3.4)、1当量醛基树脂(VI)与10当量含有相应取代基的芳胺在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中反应，并用氰基硼氢化钠还原，得到1当量树脂负载的芳胺(VII)；
(3.5)、此树脂负载的芳胺(VII)与10当量按照上述方法制备的的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(V)在四氢呋喃中室温反应24小时，得到1当量树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉(VIII)；
(3.6)、此树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉(VIII)在相应的1mol/L的伯胺的二氯甲烷溶液中室温反应24小时，得到1当量树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-脂肪胺基喹唑啉(IX)；
(3.7)、此树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-脂肪胺基喹唑啉(IX)在2mol/L氯化亚锡的DMF溶液、10当量相应的脂肪醛的作用下，在50摄氏度下反应1小时，一步形成第三个咪唑环，生成0.9当量树脂负载的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉(X)；
(3.8)、经过三氟乙酸/二氯甲烷＝1∶1溶剂处理后，目标产物8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉(XI)从树脂上切割下来，得到化合物(XI)的粗品，经过常规有机处理之后得到纯化合物(XI)。
本发明所述的结构通式可通过上述步骤制得，下述反应式是制备-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉衍生物(合物XI)的反应通式，反应中间体4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(V)根据文献(J.Med.Chem.1996，39，918-28)合成。
本发明有益的效果是：本发明提供的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉衍生物的合成条件温和，原料易得，纯度和产率均较高。而且可以大量合成具有分子多样性的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉衍生物分子库，有利于高通量筛选并发现抗癌药物先导化合物。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步描述，实施例将帮助更好地理解本发明，但本发明并不仅仅局限于下述实施例。
实施例1：本发明提供的这种8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉衍生物具有以下结构通式：
其中R1为烷氧基、烷巯基、氢、烷基、C3-C7的环烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、氟、氯、溴、碘、氰基，可以在苯环上任意取代位置，可以是多重取代。
R2为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、C3-C10的芳烷基、C1-C10连有其它取代基团的芳烷基、C3-C7的环烷基、C3-C7连有其它取代基团的环烷基。
R3为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、C3-C10的芳烷基、C1-C10连有其它取代基团的芳烷基、C3-C7的环烷基、C3-C7连有其它取代基团的环烷基。
本发明所述的这种8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类化合物的固相合成方法，主要步骤如下：
1.1)、7-氟喹唑啉-4(3H)-酮III的制备
6.3g(41mmol)2-氨基-4-氟苯甲酸I和8.5g(82mmol)醋酸乙眯II加入到100ml三颈瓶中，然后加入乙二醇甲醚40ml，体系回流18小时后，常压将溶剂尽可能蒸干，得到残留物，用0.01M的氨水洗涤，最终可以得到6.0g 7-氟喹唑啉-4(3H)-酮III。产率90％。m.p.238℃
1.2)、6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮IV的制备
取按实例1合成的7-氟喹唑啉-4(3H)-酮III 47.4g(0.29mol)加入250ml的三颈瓶，加入浓硝酸100ml，浓盐酸100ml，并且升温到100℃。反应1小时后，将反应液倒入1.5L的冰水中，得到黄色固体。收集固体并用冰醋酸重结晶后，可以得到6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮IV的纯品33.7g。产率56％m.p.282-284℃
1.3)、4-氯-6-硝基-7-喹唑啉(V)的制备
取按实例2合成的6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮IV 10.45g(50mmol)，加入250ml三颈瓶，再加入200ml SOCl2，三滴DMF。然后将溶液回流3小时，减压蒸干SOCl2得到4-氯-6-硝基-7-喹唑啉V的粗品10.24g。产率90％。
1.4)、2-丙基-3-异丙基-8-(4-甲基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
将100mg(0.1mmol，载样量1mmol/g)醛基树脂(购自Nova Biochem产品编号：NO：01-64-0331，交联度1％)封入树脂袋，对甲基苯胺0.107g(1mmol)，N，N-二甲基甲酰胺10ml，冰醋酸0.1ml，氰基硼氢化钠0.063g(1mmol)，加入15ml的反应瓶中，密封后放上摇床，室温振动摇晃24小时，然后倒去反应液，将树脂袋依次用N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇各冲洗三次，在空气中晾干。此时得到类似于VII的结构(R1＝CH3)。
取按照实例3所述制备的4-氯-6-硝基-7-喹唑啉V 1.14g(5mmol)，四氢呋喃5ml，上步反应后晾干的树脂袋(100mg，0.1mmol)，三乙胺0.5ml加入15ml反应瓶，密封后放上摇床，室温振动摇晃24小时，然后倒去反应液，将树脂袋依次用N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇各冲洗三次，在空气中晾干。此时得到类似于VIII的结构(R1＝CH3)。
取上步反应后晾干的树脂袋(100mg，0.1mmol)，0.86ml(10mmol)异丙胺，二氯甲烷10ml，加入15ml的反应瓶中，密封后放上摇床，室温振动摇晃24小时，然后倒去反应液，将树脂袋依次用N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇各冲洗三次，在空气中晾干。此时得到类似于IX的结构(R1＝CH3，R2＝异丙基)。
取上步反应后晾干的树脂袋(100mg，0.1mmol)，SnCl2·2H2O 4.5g(20mmol)，N，N-二甲基甲酰胺10ml，正丁醛0.88ml(10mmol)加入15ml反应管，将体系加热到50℃，并且不断搅拌，反应1小时，然后倒去反应液，将树脂袋依次用N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇各冲洗三次，在空气中晾干。此时得到类似于X的结构(R1＝CH3，R2＝异丙基，R3＝正丙基)。
取上步反应后晾干的树脂袋(100mg，0.1mmol)，放入8ml的试管中，再加入三氟乙酸与二氯甲烷体积比为1∶1的混合溶液5ml，将试管封口，1小时候后取出树脂袋，将试管中的溶液常压蒸干后，得到黄色固体。此固体用饱和碳酸氢钠洗涤，并用乙酸乙酯萃取3次。收集有机层并用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将得到的乙酸乙酯溶液浓缩，产物经柱层析之后得到黄色固体24.05mg。产率66.9％，纯度(HPLC)91.3％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：8.65(1H，s)，8.30-8.58(1H，brs)，8.39(1H，s)，8.05(1H，s)，7.57-7.59(2H，m)，7.18-7.20(2H，m)，4.69-4.73(1H，q，J＝6.9Hz)，2.86-2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，2.34(3H，s)，1.85-1.90(2H，m)，1.67-1.68(6H，d，J＝6.9Hz)，1.03-1.06(3H，t，J＝7.3Hz)
13CNMR(500MHz，CDCl3)δ：160.1，158.6，152.6，143.0，138.3，135.6，134.7，129.6，122.6，110.6，110.0，107.3，48.3，30.4，20.998，20.944，14.0
实施例2：2-异丁基-3-丙基-8-(4-甲基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用正丙胺代替异丙胺，异戊醛代替正丁醛，得到白色固体25.62mg。产率68.6％，纯度(HPLC)94.6％。
1HNMR(400MHz，CDCl3+DMSO)δ：9.19(1H，brs)，8.71(1H，s)，8.61(1H，s)，7.77(1H，s)，7.69-7.71(2H，m)，7.18-7.22(2H，m)，4.16-4.20(2H，t，J＝7.2Hz)，2.81-2.83(2H，d，J＝7.1Hz)，2.35-2.42(4H，m)，1.88-1.93(2H，m)，1.08-1.09(6H，d，J＝6.6Hz)，0.99-1.03(3H，t，J＝7.3Hz).
13CNMR(400MHz，CDCl3+DMSO)δ：159.0，158.6，152.5，144.1，141.9，139.5，136.0，133.4，128.8，122.4，111.0，110.8，104.8，45.1，36.0，27.2，22.4，22.2，20.5，10.9
实施例3：2-异丁基3-丙基-8-(4-叔丁基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对叔丁基苯胺代替对甲基苯胺，正丙胺代替异丙胺，异戊醛代替正丁醛，得到黄色固体26.88mg。产率64.7％，纯度(HPLC)92.1％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(1H，s)，8.39(1H，s)，8.25(1H，brs)，7.77(1H，s)，7.65-7.67(2H，m)，7.40-7.42(2H，m)，4.04-4.08(2H，t，J＝7.4Hz)，2.74-2.76(2H，d，J＝7.1Hz)，2.31-2.38(1H，m)，1.82-1.87(2H，m)，1.33(9H，s)，1.01-1.02(6H，d，J＝6.0Hz)，0.958-0.995(3H，t，J＝7.4Hz).
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ160.0，158.4，152.8，147.6，144.1，142.4，139.9，135.7，125.9，121.9，111.1，109.7，105.6，45.6，36.6，34.4，31.4，27.8，22.8，22.6，11.3
实施例4：2-异丙基-3-(3-甲氧基)丙基-8-(3，4-二甲氧基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对3，4-二甲氧基苯胺代替对甲基苯胺，3-甲氧基丙胺代替异丙胺，异丁醛代替正丁醛，得到黄色固体34.14mg。产率78.4％，纯度(HPLC)96.2％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：8.67(1H，s)，8.30(1H，s)，7.83(1H，s)，7.67-7.85(1H，brs)，7.47(1H，s)，7.16-7.18(1H，m)，6.90-6.92(1H，m)，4.32-4.35(2H，t，J＝6.9Hz)，3.92(3H，s)，3.90(3H，s)，3.31-3.36(6H，m)，2.09-2.14(2H，m)，1.48-1.49(6H，d，J＝6.6Hz)
13CNMR(500MHz，CDCl3)δ：165.6，158.4，153.2，149.2，146.4，145.1，142.5，140.0，131.9，114.6，111.6，111.1，109.4，107.4，106.2，68.6，58.8，56.2，56.0，40.7，29.6，26.5，21.6
实施例5：2-乙基-3-丙基-8-(4-叔丁基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对叔丁基苯胺代替对甲基苯胺，正丙胺代替异丙胺，丙醛代替正丁醛，得到黄色固体27.40mg。产率70.7％，纯度(HPLC)91.1％。
1HNMR(500MHz，DMSO)δ：9.83(1H，brs)，8.87(1H，s)，8.53(1H，s)，7.87(1H，s)，7.79-7.80(2H，m)，7.41-7.42(2H，m)，4.25-4.28(2H，t，J＝7.2Hz)，2.97-3.01(2H，q，J＝7.3Hz)，1.78-1.82(2H，m)，1.39-1.42(3H，t，J＝7.4Hz)，1.31-1.33(9H，s)，0.91-0.94(3H，J＝7.3Hz)
13CNMR(500MHz，CDCl3)δ：163.1，161.3，158.6，153.1，147.2，141.4，135.9，125.7，121.8，113.6，111.3，106.2，105.8，45.3，34.3，31.3，22.5，21.0，16.7，11.2
实施例6：2-异丙基-3-正丁基-8-(4-氟)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对氟苯胺代替对甲基苯胺，正丁胺代替异丙胺，异丁醛代替正丁醛，得到黄色固体6.42mg。产率17.0％，纯度(HPLC)73.5％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.70(1H，s)，8.24(1H，s)，7.81(1H，s)，7.71-7.74(2H，m)，7.58(1H，brs)，7.11-7.15(2H，m)，4.20-4.24(2H，t，J＝7.6Hz)，3.25-3.28(1H，m)，1.85-1.91(2H，m)，1.49-1.51(6H，d，J＝6.8Hz)，1.43-1.47(2H，m)，0.98-1.02(3H，J＝7.4Hz)
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：163.6，151.8，144.4，141.2，138.8，123.09，123.03，123.00，114.0，113.9，110.4，104.6，104.5，42.5，30.6，25.5，20.6，19.0，12.7
实施例7：2-异丁基-3-(3-乙氧基)丙基-8-(4-甲氧基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对甲氧基苯胺代替对甲基苯胺，3-乙氧基丙基代替异丙胺，异戊醛代替正丁醛，得到黄色固体34.51mg。产率79.6％，纯度(HPLC)97.8％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：8.66(1H，s)，8.32(1H，s)，7.93(1H，brs)，7.78(1H，s)，7.59-7.60(2H，m)，6.93-6.95(2H，m)，4.30-4.33(2H，t，J＝6.8Hz)，3.81(3H，s)，3.44-3.48(2H，q，J＝7.0Hz)，3.34-3.37(2H，t，J＝5.5Hz)，2.81-2.82(2H，d，J＝7.2Hz)，2.36(1H，m)，2.07-2.11(2H，m)，1.23-1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.02-1.03(6H，d，J＝6.2Hz).
13CNMR(500MHz，CDCl3)δ：160.0，158.6，156.8，153.5，145.5，142.4，139.7，131.5，124.4，114.3，111.3，109.4，106.4，66.4，66.3，55.5，40.8，36.2，29.4，27.8，22.6，15.2
实施例8：2-异丙基-3-(3-甲氧基)丙基-8-(4-叔丁基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对叔丁基苯胺代替对甲基苯胺，3-甲氧基丙基代替异丙胺，异丁醛代替正丁醛，得到黄色固体。(28.66mg产率66.4％纯度(HPLC)：90.5％)
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(1H，s)，8.28(1H，s)，7.82(1H，s)，7.67-7.69(3H，m)，7.44-7.46(2H，m)，4.34-4.36(2H，t，J＝7.0Hz)，3.31-3.37(6H，m)，2.10-2.15(2H，m)，1.48-1.50(6H，d，J＝6.8Hz)，1.35(9H，s).
13CNMR(500MHz，CDCl3)δ165.5，158.2，153.4，147.4，145.6，142.4，139.9，135.9，126.0，121.7，111.4，109.2，106.5，68.6，58.8，40.7，34.4，31.4，29.6，26.5，21.6
实施例9：2-仲丁基-3-(3-乙氧基)丙基-8-(4-甲氧基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对甲氧基苯胺代替对甲基苯胺，3-乙氧基丙基代替异丙胺，2-甲基丁醛代替正丁醛，得到黄色固体。(31.35mg产率72.3％纯度(HPLC)：94.3％)
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.67(1H，s)，8.25(1H，s)，7.82(1H，s)，7.61-7.63(2H，m)，7.59(1H，brs)，6.96-6.98(2H，m)，4.34-4.38(2H，t，J＝7.1Hz)，3.83(3H，s)，3.45-3.49(2H，q，J＝7.0Hz)，3.38-3.42(2H，m)，3.09-3.14(1H，m)，2.10-2.15(2H，m)，1.98-2.02(1H，m)，1.80-1.84(1H，m)，1.46-1.47(3H，d，J＝6.8Hz)，1.23-1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，0.96-0.99(3H，t，J＝7.4Hz)
13CNMR(500MHz，CDCl3)δ164.9，158.5，156.8，153.4，145.5，142.5，139.8，131.5，124.1，114.4，111.2，109.1，106.5，66.5，66.4，55.5，40.8，33.3，29.8，29.1，19.4，15.2，12.0
实施例10：2-丙基-3-环己基-8-苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用苯胺代替对甲基苯胺，环己胺代替异丙胺，得到黄色固体。(23.98mg产率62.2％纯度(HPLC)：89.4％)
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(1H，s)，8.23(1H，s)，8.06(1H，s)，7.79-7.81(2H，m)，7.65(1H，brs)，7.42-7.46(2H，m)，7.16-7.20(1H，m)，4.22-4.26(1H，m)，2.93-2.97(2H，t，J＝7.8Hz)，2.40-2.44(2H，m)，1.95-2.05(4H，m)，1.77-1.93(4H，m)，1.40-1.51(2H，m)，1.10-1.13(3H，t，J＝7.6Hz)
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ160.1，158.0，153.2，145.0，143.2，138.6，133.4，129.1，124.3，121.7，110.9，109.1，107.0，56.7，30.9，30.6，26.1，25.2，21.1，14.0
实施例11：2-异丙基-3-环己基-8-(4-甲氧基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对甲氧基苯胺代替对甲基苯胺，环己胺代替异丙胺，异丁醛代替正丁醛得到黄色固体29.67mg。产率71.4％，纯度(HPLC)96.3％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.68(1H，s)，8.29(1H，s)，7.89(1H，brs)，7.80(1H，s)，7.60-7.62(2H，m)，6.94-6.97(2H，m)，4.24-4.30(1H，m)，3.25-3.30(1H，m)，1.93-2.07(4H，m)，1.73-1.89(4H，m)，1.46-1.48(6H，d，J＝6.8Hz)，1.26-1.42(m，2H)
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：165.0，158.7，157.1，143.1，138.8，131.0，124.3，121.9，114.4，114.2，110.4，109.7，108.3，56.5，55.6，30.8，27.4，26.2，25.0，21.4
实施例12：2-异丙基-3-环己基-8-苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用苯胺代替对甲基苯胺，环己胺代替异丙胺，异丁醛代替正丁醛得到黄色固体27.14mg。产率70.4％，纯度(HPLC)91.8％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.72(1H，s)，8.28(1H，s)，8.07(1H，s)，7.79-7.81(2H，m)，7.66(1H，brs)，7.41-7.45(2H，m)，7.15-7.19(1H，m)，4.29-4.31(1H，m)，3.28-3.31(1H，m)，1.93-2.04(4H，m)，1.64-1.87(4H，m)，1.49-1.50(6H，d，J＝6.8Hz)，1.34-1.46(2H，m).
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：164.8，157.9，153.2，144.9，143.1，138.70，138.65，129.1，124.3，121.6，110.8，109.23，109.18，56.3，30.8，27.3，26.1，25.6，21.5
实施例13：2-异丙基-3-异丙基-8-苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用苯胺代替对甲基苯胺，异丁醛代替正丁醛得到黄色固体23.77mg。产率68.8％，纯度(HPLC)90.2％。
HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.75(1H，s)，8.25(1H，s)，8.04(1H，s)，7.80-7.82(2H，m)，7.64(1H，brs)，7.42-7.46(2H，m)，7.16-7.20(1H，m)，4.80-4.84(1H，q，J＝6.9Hz)，3.26-3.31(1H，q，J＝6.8Hz)，1.75-1.76(6H，d，J＝6.9Hz)，1.50-1.52(6H，d，J＝6.8Hz)
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：163.6，156.0，153.3，145.7，146.5，138.7，138.3，128.9，125.3，121.5，110.3，108.8，108.3，47.9，29.7，22.7，21.2
实施例14：2-异丙基-3-正丁基-8-(4-甲氧基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对甲氧基苯胺代替对甲基苯胺，正丁胺代替异丙胺，异丁醛代替正丁醛得到黄色固体28.16mg。产率72.3％，纯度(HPLC)94.3％。
1HNMR(500MHz，CDCl3+DMSO)δ：8.91(1H，brs)，8.66(1H，s)，8.59(1H，s)，7.70-7.73(3H，m)，6.95-6.96(2H，m)，4.20-4.23(2H，t，J＝7.6Hz)，3.84(3H，s)，3.25-3.28(1H，m)，1.85-1.88(2H，m)，1.48-1.50(6H，d，J＝6.8Hz)，1.43-1.46(2H，m)，0.98-1.01(3H，d，J＝7.4Hz)
13CNMR(500MHz，CDCl3+DMSO)δ：164.2，157.8，156.4，153.0，145.8，141.8，139.4，132.8，124.1，113.7，110.6，108.7，105.3，55.1，43.3，31.3，26.3，21.2，19.8，13.3
实施例15：2-丙基3-(3-甲氧基)丙基-8-(4-叔丁基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对叔丁基苯胺代替对甲基苯胺，3-甲氧基丙胺代替异丙胺28.44mg。产率65.9％，纯度(HPLC)94.3％。
1HNMR(500MHz，DMSO)δ：9.65(1H，brs)，8.85(1H，s)，8.49(1H，s)，7.80-7.83(3H，m)，7.39-7.40(2H，m)，4.32-4.35(2H，t，J＝6.9Hz)，3.30-3.33(2H，t，J＝7.2Hz)，3.24(3H，s)，2.91-2.94(2H，t，J＝7.4Hz)，1.99-2.03(2H，m)，1.88-1.93(2H，m)，1.31(9H，s)，1.04-1.06(3H，t，J＝7.4Hz)
13CNMR(500MHz，DMSO)δ：160.6，158.4，153.4，148.2，145.4，141.5，139.6，136.1，125.7，121.7，111.4，108.9，106.4，68.3，58.6，45.6，34.3，31.3，29.2，26.2，20.2，13.9
实施例16：2-环己基-3-异丙基-8-(4-甲基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用环己醛代替正丁醛27.05mg。产率67.7％，纯度(HPLC)：92.1％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.70(1H，s)，8.22(1H，s)，8.03(1H，s)，7.63-7.65(2H，m)，7.42-7.46(1H，brs)，7.23-7.25(2H，m)，4.76-4.83(1H，m)，2.88-2.96(1H，m)，2.38(3H，s)，1.95-2.06(4H，m)，1.81-1.90(4H，m)，1.74-1.75(6H，d，J＝6.9Hz)，1.45-1.51(2H，m).
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：160.2，157.4，154.8，146.2，141.8，138.6，135.4，132.7，128.9，123.1，111.2，109.6，106.6，47.8，37.1，31.8，26.3，21.1，21.0，14.1
实施例17：2-丙基-3-(3-甲氧基)丙基-8-(3，4-二甲氧基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用3，4-二甲氧基苯胺代替对甲基苯胺，3-甲氧基丙胺代替异丙胺32.58mg。产率74.8％，纯度(HPLC)94.3％。
1HNMR(500MHz，DMSO)δ：9.78(1H，brs)，8.84(1H，s)，8.52(1H，s)，7.80(1H，s)，7.48-7.51(2H，m)，6.97-6.99(1H，m)，4.32-4.35(2H，t，J＝6.8Hz)，3.79(3H，s)，3.77(3H，s)，3.30-3.32(2H，t，J＝5.7Hz)，3.24(3H，s)，2.91-2.94(2H，t，J＝7.4Hz)，1.99-2.03(2H，m)，1.88-1.92(2H，m)，1.03-1.06(3H，t，J＝7.3Hz)
13CNMR(500MHz，DMSO)δ：164.4，157.7，152.5，147.2，145.7，149.9，143.0，141.2，131.6，113.8，112.1，111.8，109.4，108.6，105.5，68.3，58.4，56.0，54.9，40.6，29.1，29.0，19.4，13.8
实施例18：2-异丙基-3-丁基-8-(3，4-二甲氧基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用3，4-二甲氧基苯胺代替对甲基苯胺，正丁胺代替异丙胺，异丁醛代替正丁醛30.58mg。产率72.9％，纯度(HPLC)92.3％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：8.69(1H，s)，8.25(1H，s)，7.80(1H，s)，7.52(1H，brs)，7.48(1H，s)，7.14-7.15(1H，m)，6.91-6.92(1H，m)，4.19-4.22(2H，t，J＝7.1Hz)，3.93(3H，s)，3.90(3H，s)，3.80-3.88(1H，m)，2.28-2.31(2H，m)，1.85-1.88(2H，m)，1.49-1.51(6H，d，J＝6.7Hz)，0.99-1.02(3H，d，J＝7.4Hz)
13CNMR(500MHz，CDCl3)δ：165.2，158.4，153.4，149.3，146.4，145.4，142.5，140.0，131.9，114.5，111.6，111.2，109.2，107.4，106.4，56.2，56.0，43.8，31.9，26.8，21.6，20.3，13.7
实施例19：2-异丙基-3-烯丙基-8-(4-甲氧基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对甲氧基苯胺代替对甲基苯胺，烯丙胺代替异丙胺，异丁醛代替正丁醛28.68mg。产率76.8％，纯度(HPLC)92.5％。
1HNMR(500MHz，DMS0)δ：9.58(1H，brs)，8.83(1H，s)，8.43(1H，s)，7.74-7.79(3H，m)，6.94-6.96(2H，m)，6.02-6.07(1H，m)，5.19-5.21(1H，d，J＝10.3Hz)，4.98-5.01(2H，m)，4.92-4.96(1H，d，J＝17.3Hz)，3.77，(3H，s)，3.29-3.32(1H，m)，1.38-1.39(6H，d，J＝6.7Hz)
13CNMR(500MHz，DMSO)δ：161.3，157.8，155.6，152.7，145.5，142.1，139.4，135.6，130.3，123.4，114.5，115.1，110.3，108.7，107.2，55.5，46.1，29.3，26.9
实施例20：2-乙基-3-丙基-8-(4-甲氧基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用丙胺代替异丙胺，丙醛代替正丁醛21.97mg。产率63.6％，纯度(HPLC)90.4％。
1HNMR(400MHz，CDCl3+DMSO)δ：10.00(1H，brs)，8.87(1H，s)，8.64(1H，s)，7.96(1H，s)，7.65-7.67(2H，m)，7.23-7.25(2H，m)，4.18-4.21(2H，t，J＝7.3Hz)，2.96-3.01(2H，q，J＝7.5Hz)，2.38(3H，s)，1.88-1.94(2H，m)，1.50-1.54(3H，t，J＝7.5Hz)，0.99-1.03(3H，t，J＝7.4Hz).
13CNMR(400MHz，CDCl3+DMSO)δ：161.3，159.2，150.8，142.3，140.1，139.7，135.0，134.6，128.8，123.1，111.8，109.8，102.2，45.0，30.6，22.2，20.5，10.9，10.8
实施例21：2-异丙基-3-丙基-8-(4-甲氧基)苯胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉的制备
操作过程同实施例1的步骤1.4)，只是用对甲氧基苯胺代替苯胺，丙胺代替异丙胺，异丁醛代替正丁醛27.93mg。产率74.4％，纯度(HPLC)94.7％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ：11.24(1H，brs)，9.01(1H，s)，8.85(1H，s)，7.98(1H，s)，7.63-7.65(2H，m)，7.05-7.07(2H，m)，4.32-4.35(2H，t，J＝7.2Hz)，3.81(s，3H)，3.28-3.30(1H，m)，1.78-1.84(2H，m)，1.38-1.40(6H，d，J＝6.8Hz)，0.91-0.95(3H，t，J＝7.4Hz)
13CNMR(400MHz，DMSO)δ：163.2，157.4，156.3，152.9，146.0，142.1，139.2，132.9，123.7，113.4，110.4，109.1，105.2，55.4，42.8，29.8，26.7，20.7，19.9。
Claims (3)
1、一种8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物，其特征是：所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类化合物结构通式为：
其中R1为烷氧基、烷巯基、氢、烷基、C3-C7的环烷基或C1-C10的连有其它取代基团的烷基、氟、氯、溴、碘、氰基；
R2为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、C3-C10的芳烷基、C1-C10连有其它取代基团的芳烷基、C3-C7的环烷基或C3-C7连有其它取代基团的环烷基；
R3为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、C3-C10的芳烷基、C1-C10连有其它取代基团的芳烷基、C3-C7的环烷基或C3-C7连有其它取代基团的环烷基。
2、一种8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类化合物的固相合成方法，其特征是：主要步骤如下：
(2.1)、2-氨基-4-氟苯甲酸与醋酸甲醚反应，生成7-氟喹唑啉-4(3H)-酮；
(2.2)、7-氟喹唑啉-4(3H)-酮硝化，得到6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮；
(2.3)、6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮用氯化亚砜氯化，得到4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉；
(2.4)、醛基树脂与含有R1取代基的芳胺反应，得到树脂负载的芳胺；
(2.5)、上述树脂负载的芳胺与按照上述方法制备的的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉反应，得到树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉；
(2.6)、上述树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉与含有R2取代基的伯胺反应，得到树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-脂肪胺基喹唑啉；
(2.7)、上述树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-脂肪胺基喹唑啉在DMF、氯化亚锡、R3取代基的醛共同作用下，生成树脂负载的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉；
(2.8)、上述树脂负载的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉用三氟乙酸和二氯甲烷配成的混合溶剂处理后，得到从树脂上解离下来的目标产物8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉。
3、根据权利要求2所述的一种8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类化合物的固相合成方法，其特征是：主要步骤如下：
(3.1)、1当量2-氨基-4-氟苯甲酸与1当量醋酸甲醚以乙二醇甲醚为溶剂，加热回流18小时后，得到0.9当量7-氟喹唑啉-4(3H)-酮；
(3.2)、取按照上述方法制备的7-氟喹唑啉-4(3H)-酮47.4g用100ml的浓硫酸和100ml的发烟硝酸在100摄氏度硝化，得到33.7g 6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮；
(3.3)、10当量的6-硝基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮用40ml氯化亚砜氯化，回流反应3小时，得到9当量的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉；
(3.4)、1当量醛基树脂与10当量含有相应取代基的芳胺在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中反应，并用氰基硼氢化钠还原，得到1当量树脂负载的芳胺；
(3.5)、此树脂负载的芳胺与10当量按照上述方法制备的的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉在四氢呋喃中室温反应24小时，得到1当量树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉；
(3.6)、此树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉在相应的1mol/L的伯胺的二氯甲烷溶液中室温反应24小时，得到1当量树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-脂肪胺基喹唑啉；
(3.7)、此树脂负载的4-芳胺基-6-硝基-7-脂肪胺基喹唑啉在2mol/L氯化亚锡的DMF溶液、10当量相应的脂肪醛的作用下，在50摄氏度下反应1小时，生成0.9当量树脂负载的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉；
(3.8)、经过三氟乙酸/二氯甲烷＝1∶1溶剂处理后，目标产物8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉从树脂上切割下来，经过常规有机后处理之后得到纯化合物。
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2006
- 2006-10-17 CN CNB2006100538950A patent/CN100522965C/zh not_active Expired - Fee Related
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