CN1919853A

CN1919853A - 磷异喹啉酮及其衍生物、合成方法和用途

Info

Publication number: CN1919853A
Application number: CN 200610116112
Authority: CN
Inventors: 丁贻祥; 唐伟
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2006-09-15
Filing date: 2006-09-15
Publication date: 2007-02-28
Anticipated expiration: 2026-09-15
Also published as: CN100528884C

Abstract

本发明涉及一种磷异喹啉酮及其衍生物、合成方法和用途。该化合物具有如右结构式，其中，R¹＝H、Cl、Br、C_1～5的烷基、C_1～5的烷氧基、NO₂或CN；R²＝H、苯基、卤素或CH₂CH＝CH₂Z；Z＝PhY，C_1～5的烷基、Cl、Br或I；R³＝PhY、C_1～5的烷基或C_3～6环烷基，C_1～5的烷氧基；R⁴＝PhY、C_1～5的烷基或C_3～6的环烷基；Y＝Cl、Br、C_1～5的烷基、C_1～5的烷氧基、NO₂或CN。不仅合成方法简便，而且该化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶、人乳腺癌、人肺腺癌和人肺腺癌和黑色素聚集激素受体的作用，可以用于制备治疗癌症、肥胖症、抑郁症、焦虑症疾病或或消炎的药物。

Description

磷异喹啉酮及其衍生物、合成方法和用途

技术领域

本发明涉及一种磷异喹啉酮及其衍生物、合成方法和用途。

背景技术

许多异喹啉酮，具有非常广泛的生物活性。不仅是重要的有机合成中间体，而且是构成许多具有显著生理活性的天然产物和人工合成的化合物的结构单元。异喹啉酮化合物的生物活性主要包括：作为PAPR抑制剂(Wang，S.；Golec，J.；Miller，W；Milutinovic，S.；Folkes，A.；Williams，S.；Bioorg.Med.Chem.Lett.；2002；2367)；抗惊厥活性(Unverferth，K.；Doerre，R.；Koerner，B.；Scheibe，H.；Morgenstern，E.；Arch.Pharm.(Weinheim Ger.)；1991；809.)；抗肿瘤活性(Cho，W.-J.；Kim，E.-K.；Park，Y.；Jeong，E.-Y.；Kim，T.-S.；Le，T.-N.；Kim，D.-D.；Lee，E.-S.Bioorg.Med.Chem.2002，10，2953)；作为拮抗剂(Hosoki，R.；Yanagisawa，M.；Onishi，Y.；Yoshioka，K.；Otsuka，M..Eur.J.Pharmacol.；1998；235.)；抗炎症(Furuta，T.；Fukuyama，Y.；Asakawa，Y.Phytochemistry 1986，25，517.)等等。

考虑到膦酰基是碳酰基的生物电子等排体，二者在某些情形下有等效的生理活性，用膦酰基取代异喹啉酮的羰基得到磷异喹啉酮也具有生物活性而有应用价值。

有机化学家们已经用化学方法合成了大量的异喹啉酮化合物，用于生化和药学研究，在这些过程中发展了许多新的方法用于这类化合物的合成。近几年来，还发展了过渡金属催化的邻炔基苯甲酰胺环化反应合成异喹啉酮((a)Sarhida，H.；Kawamukai，A..Synthesis 1999，7，1145；(b)Hiroya，K.；Jouka，R.；Kameda，M.；Yasuhara，A.；Sakamoto，T.Tetrahedron 2001，57，9697；(c)Ohe，K.；Ishihara，T.；Chatani，N.；Kawasaki，Y.；Murai，S.J.Org.Chem.1991，56，2267.)。

发明内容

本发明目的是提供一种磷异喹啉酮及其衍生物；

本发明的目的还提供一种上述磷异喹啉酮及其衍生物的合成方法。该方法参照异喹啉酮的合成方法，用过渡金属催化邻炔基苯膦酰胺环化合成了磷异喹啉酮及其衍生物。

本发明的另一目的是提供一种上述磷异喹啉酮及其衍生物的用途，这类新型化合物有广泛的生物活性，可以用于制备药物。

本发明的磷异喹啉酮及其衍生物具有如下结构式：

其中，R¹＝H、Cl、Br、C_1～5的烷基、C_1～5的烷氧基、NO₂或CN；

R²＝H、苯基、卤素或CH₂CH＝CH₂Z；

Z＝PhY， C_1～5的烷基、Cl、Br或I；

R³＝PhY、C_1～5的烷基或C_3～6环烷基，C_1～5的烷氧基；

R⁴＝PhY、C_1～5的烷基或C_3～6环烷基；

Y＝Cl、Br、C_1～5的烷基、C_1～5的烷氧基。

本发明的磷异喹啉酮及其衍生物的合成方法如下：

在有机溶剂中和室温至回流温度下，邻炔基苯膦酰胺在一些金属催化下很容易得到环化产物磷异喹啉酮。可用作催化剂的金属有钯、铜和银等，一般用它们的盐类或其络合物。例如PdCl₂(PPh₃)₂，Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂、CuI、CuCl₂、AgI、AgNO₃。虽然催化剂用量增加有利反应，但10％mmol的用量是足夠了。通常邻炔基苯膦酰胺和催化剂的重量比为1∶0.01～10，推荐为5-20％。反应式如下：

其中，R¹、R²、R³和R⁴如前所述。

所述的有机溶剂可以是非极性或极性的溶剂，如甲苯、CH₂Cl₂、CH₃CN、THF、DMSO，DMF等均可用作反应溶剂，其中以乙腈的效果最好。

微量水的存在不影响反应的进行，在有些例子中少量质子酸存在对环化反应有利。所述的酸可以是无机酸或有机酸。

采用本发明的方法时，所述的邻炔基苯膦酰胺和上述的酸的摩尔比为1∶0.01～2，推荐1∶0.1～1。

上述反应中，有适当的试剂存在时可以直接合成4-取代的磷异喹啉酮。即在有机溶剂中、存在或不存在质子捕获剂和室温～回流温度下，邻炔基苯膦酰胺分别与烯丙基氯或溴、碘苯或卤化亚铜反应1-16小时获得环化产物4-R²取代-磷异喹啉酮。所述的邻炔基苯膦酰胺与烯丙基氯或溴、碘苯或卤化亚铜摩尔比为1∶1～50。

上述反应中质子捕获剂的存在往往有利反应顺利进行。所述的质子捕获剂是环氧丙烷、有机碱或无机碱。所述的有机碱可以是三乙胺等叔胺，所述的无机碱可以是碳酸钾或钠。所述的邻炔基苯膦酰胺和质子捕获剂的摩尔比为1∶0-100；推荐为1∶1.5-100。

如，当亲电试剂为烯丙基氯或溴时反应得到4-烯丙基磷异喹啉酮。所述的邻炔基苯膦酰胺与烯丙基氯或溴的摩尔比为1∶1～50。最好1∶8～12。采用环氧丙烷质子捕获剂可以使烯丙基溴或氯的环化偶联反应以良好的产率得到目标产物，当邻炔基苯膦酰胺与环氧化物的摩尔比1∶50效果较好；

如，当反应体系中有碘苯存在时可以得到4-苯基磷异喹啉酮。所述的邻炔基苯膦酰胺与碘苯的摩尔比为1∶1～4。最好1∶2～2.5。采用有机碱(三乙胺等叔胺)和无机碱(如碳酸钾或钠)作质子捕获剂有利反应，一般使用邻炔基苯膦酰胺与有机碱或无机碱的摩尔比为1∶1.5-20，大部分例子中采用邻炔基苯膦酰胺与有机碱或无机碱1∶2已有满意结果。

又如，如果上述反应体系加入卤化亚铜，可以得到4-卤代磷异喹啉酮，此反应可以不用质子捕获剂，所述的邻炔基苯膦酰胺与卤化亚铜的摩尔比为1∶1～5。最好1∶2～3.。

总之，上述反应中所述的邻炔基苯膦酰胺、质子捕获剂、烯丙基氯或溴的摩尔比1∶1.5-100∶50；所述的邻炔基苯膦酰胺、捕获剂和碘苯的摩尔比为1∶∶1.5-100∶1～4；所述的邻炔基苯膦酰胺、捕获剂和卤化亚铜的摩尔比为1∶0∶1～5。

本发明的磷异喹啉酮及其衍生物不仅合成方法简便，而且该化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶、人乳腺癌抑制率、人肺腺癌抑制率和人肺腺癌抑制率和黑色素聚集激素受体的作用，可以用于制备治疗癌症的药物。

具体实施方式

以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。

实施例1

典型操作步骤：25ml蛋形瓶内加入化合物1(R³＝PhEt，R⁴＝PhCH₂，R¹＝Cl)(1mmol)，10％mmolPdCl₂(CH₃CN)₂，5mlCH₃CN，在60～70℃下反应2～3小时，加入乙酸乙脂稀释，加入饱和氯化钠溶液洗涤后，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，剩余物柱层析(P∶E＝4∶1～2∶1)，得相应的环化产物2。油状物.收率：72％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.93-7.87(m，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.26-7.17(m，5H)，7.05-6.96(m，3H)，6.70-6.67(m，2H)，6.16(d，J＝1.8Hz，1H)，5.12(dd，J＝14.7Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝15.3Hz，J＝7.5Hz，1H)，4.15-4.09(m，2H)，2.74-2.65(m，2H)，1.34-1.24(m，6H)。

实施例2

原料1(R¹＝MeO，R³＝Ph，R⁴＝PhCH₂)，实验操作步骤同实例1；油状物.收率：79％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.46-7.40(m，1H)，7.37-7.28(m，6H)，7.29-6.96(m，4H)，6.68-6.65(m，2H)，6.18(d，J＝2.1Hz，1H)，5.15(dd，J＝15.3Hz，J＝8.1Hz，1H)，4.39(dd，J＝15.3Hz，J＝10.2Hz，1H)，4.17-4.08(m，2H)，3.91(s，3H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。

实施例3

原料1(R¹＝H，R³＝Ph，R⁴＝PhCH₂)，将溶剂CH₃CN换成THF其余实验操作步骤同实例1；淡黄色固体；mp：95-96℃.收率：80％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.97(dd，J＝13.2Hz，J＝7.5Hz，1H)，7.57-7.27(m，8H)，7.07-6.96(m，3H)，6.67(d，J＝6.9Hz，2H)，6.20(d，J＝2.1Hz，1H)，5.17(dd，J＝15.3Hz，J＝8.1Hz，1H)，4.42(dd，J＝15.3Hz，J＝9.6Hz，1H)，4.17-4.07(m，2H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H)。

实施例4

原料1(R¹＝CH₃，R³＝Ph，R⁴＝PhCH₂)，其余实验操作步骤同实例1；油状物.收率：85％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.91(m，1H)，7.60-7.27(m，7H)，7.10-6.98(m，3H)，6.62(d，J＝6.6Hz，2H)，6.18(d，J＝2.4Hz，1H)，5.15(dd，J＝15.3Hz，J＝8.1Hz，1H)，4.40(dd，J＝15.3Hz，J＝9.6Hz，1H)，4.15-4.00(m，2H)，2.38(s，3H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H)。

实施例5

原料1(R¹＝NO₂，R³＝Ph，R⁴＝PhCH₂)，其余实验操作步骤同实例1；油状物.收率：85％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.78-8.74(m，1H)，8.45-8.42(m，1H)，7.64-7.28(m，6H)，7.09-6.95(m，3H)，6.68(d，J＝6.6Hz，2H)，6.21(d，J＝2.4Hz，1H)，5.18(dd，J＝15.3Hz，J＝8.1Hz，1H)，4.45(dd，J＝15.3Hz，J＝9.6Hz，1H)，4.12-3.98(m，2H)，1.33(t，J＝6.9Hz，3H)。

实施例6

原料1(R¹＝Cl，R³＝Cyclopropyl，R⁴＝PhCH₂)，其余实验操作步骤同实例1；淡黄色固体；mp：105-106℃.Yield：90％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.89(dd，J＝14.1Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.27-7.13(m，6H)，5.81(s，1H)，5.28(dd，J＝16.8Hz，J＝9.9Hz，1H)，5.01(dd，J＝16.2Hz，J＝7.5Hz，1H)，4.00-3.88(m，2H)，1.55-1.46(m，1H)，1.20(t，J＝3.0Hz，3H)，0.86-0.66(m，3H)，0.53-0.47(m，1H).

实施例7

原料1(R³＝CH₂OCH₃，R⁴＝i-Pr，R¹＝Cl)，反应混合物中加入几滴醋酸，其余实验操作步骤同实例1；油状物.收率：65％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.84-7.82(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.26-7.17(m，1H)，6.07(d，J＝1.8Hz，1H)，4.47(d，J＝12.9Hz，1H)，4.01-3.87(m，3H)，3.82-3.73(m，1H)，3.71-3.40(m，1H)，3.39(s，3H)，1.63-1.53(m，2H)，1.25(t，J＝6.6Hz，3H)，0.87-0.82(t，J＝7.8Hz，3H)。

实施例8

原料1(R¹＝H，R³＝Ph，R⁴＝PhY，Y＝Cl)，其余实验操作步骤同实例1；油状物.收率：75％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.92(m，1H)，7.62-7.27(m，7H)，7.15-6.99(m，3H)，6.72(d，J＝6.9Hz，2H)，6.12(d，J＝2.1Hz，1H)，4.10-4.00(m，2H)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H)。

实施例9

原料1(R¹＝H，R³＝Ph，R⁴＝PhY，Y＝MeO)，其余实验操作步骤同实例1；油状物.收率：81％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.95(m，1H)，7.54-7.27(m，7H)，7.12-6.98(m，3H)，6.65(d，J＝6.9Hz，2H)，6.25(d，J＝2.1Hz，1H)，4.17-4.07(m，2H)，3.81(s，3H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H)。

实施例10

将催化剂换成CuI，实验操作步骤同实例1；以50％的收率得到实例1的产物。

实施例11

实验操作步骤同实例1，将催化剂换成Hg(OAc)₂，溶剂换成C₆H₆；以28％的收率得到实例1的产物。

实施例12

典型操作步骤：25ml蛋形瓶内加入化合物1(R³＝Bu，R⁴＝PhCH₂，R¹＝Cl)(1mmol)，10％mmolPdCl₂(CH₃CN)₂，5mlCH₃CN和50mmol环氧丙烷，再加入10mmol烯丙基溴。回流反应4小时，加入乙酸乙脂稀释，加入饱和氯化钠溶液洗涤后，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，剩余物柱层析(P∶E＝4∶1)，得相应的环化偶联产物3。油状物.收率：80％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.92-7.87(m，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.35-7.27(m，1H)，7.16-7.14(m，3H)，6.91-6.89(m，2H)，5.97-5.84(m，1H)，5.31(dd，J＝10.2Hz，J＝16.2Hz，1H)，4.90(d，J＝10.2Hz，1H)，4.63(d，J＝17.7Hz，1H)，4.48(dd，J＝6.9Hz，J＝16.5Hz，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.32-3.15(m，2H)，2.32-2.13(m，2H)，1.52-1.30(m，4H)，1.23(t，J＝6.9Hz，3H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H)。

实施例13

反应物改为原料1(R³＝Ph，R⁴＝Pr，R¹＝Cl)和烯丙基氯，其余实验操作步骤同实例7上；Oil.Yield：85％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.93-7.88(m，1H)，7.51-7.36(m，7H)，5.88-5.75(m，1H)，5.00(dd，J＝10.2Hz，J＝1.8Hz，1H)，4.95(dd，J＝17.4Hz，J＝1.8Hz，1H)，4.18-3.93(m，2H)，3.63-3.50(m，1H)，3.15(dd，J＝4.8Hz，J＝1.8Hz，2H)，2.93-2.80(m，1H)，1.29(t，J＝2.4Hz，3H)，0.55(t，J＝7.8Hz，3H)。

实施例14

反应物原料1(R¹＝CN，R³＝Ph，R⁴＝Pr)，烯丙基溴改为3-苯基烯丙基溴，其余实验操作步骤同实例7；Oil.Yield：72％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.98-7.81(m，1H)，7.55-7.28(m，12H)，5.82-5.70(m，1H)，5.12(dd，J＝10.2Hz，J＝1.8Hz，1H)，4.90(dd，J＝16.5Hz，J＝1.8Hz，1H)，4.09-3.91(m，2H)，3.61-3.48(m，1H)，3.39-3.21(m，1H)，2.96-2.82(m，1H)，1.26(t，J＝2.4Hz，3H)，0.59(t，J＝7.8Hz，3H)。

实施例15

反应物原料1(R³＝Ph，R⁴＝PhCH₂，R¹＝H)，烯丙基溴改为3-溴丁烯-1，其余实验操作步骤同实例7；Oil.Yield：79％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.05-7.98(m，1H)，7.60-7.28(m，6H)，7.07-6.99(m，5H)，6.66-6.61(m，2H)，5.38-4.99(m，3H)，4.15-3.92(m，3H)，3.09-2.99(m，2H)，1.53-1.27(m，3H)，1.25(t，J＝2.4Hz，3H)。

实施例16

典型操作步骤：氮气保护下，25ml干燥蛋形瓶内加入化合物1(R³＝Ph，R⁴＝PhCH₂，R¹＝Cl)(1mmol)，5％mmolPd(PPh₃)₄，3mmolK₂CO₃，1.1mmol碘苯和5mlCH₃CN，在60～70℃下反应5小时，加入乙酸乙酯稀释，加入饱和氯化钠溶液洗涤后，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，剩余物柱层析(P∶E＝4∶1～2∶1)，得相应的环化偶联产物4。黄色固体，mp：171-172℃.Yield：84％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.76-7.71(m，1H)，7.32-7.28(m，5H)，7.26-6.81(m，9H)，6.57(d，J＝10.5Hz，1H)，6.20(dd，J＝8.7Hz，J＝4.2Hz，1H)，4.71(dd，J＝15.9Hz，J＝8.7Hz，1H)，4.27-4.09(m，2H)，3.92(dd，J＝15.9Hz，J＝9.9Hz，1H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。

实施例17

反应物原料1(R³＝Bu)，溶剂换成THF，其余实验操作步骤同实例11；黄色固体，mp：155-158℃.收率：80％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.92-7.86(m，1H)，7.81-7.77(m，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.31-7.27(m，3H)，7.12-7.08(m，5H)，6.73-6.70(m，2H)，4.49(dd，J＝9.3Hz，J＝16.5Hz，1H)，4.24-3.97(m，2H)，3.49(dd，J＝9.9Hz，J＝16.5Hz，1H)，2.72-2.51(m，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30-1.26(m，4H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)。

实施例18

典型操作步骤：25ml蛋形瓶内加入化合物1(R¹＝H，R³＝Ph，R⁴＝PhCH₂)(1mmol)，10％mmolPdCl₂(CH₃CN)₂，2.5mmolCuCl₂和3mmolLiCl，5mlCH₃CN，回流反应4小时，加入乙酸乙脂稀释，加入饱和氯化钠溶液洗涤后，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，剩余物柱层析(P∶E＝4∶1)，得相应的环化产物5(X＝Cl)。油状物.收率：78％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.04-7.99(m，1H)，7.97-7.88(m，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.40-7.34(m，3H)，7.16-7.01(m，5H)，6.67-6.64(m，2H)，5.07(dd，J＝15.6Hz，J＝8.7Hz，1H)，4.18-4.02(m，3H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H)。

实施例19

实验操作步骤同实例13，溶剂换成THF，以74％的收率得到产物。

实例15：

反应物原料1(R¹＝Cl R³＝c-C₃H₅，R⁴＝PhCH₂)，将溶剂换成DMSO，其余实验操作步骤同实例13；油状物.收率：48％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.88-7.83(m，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.13-7.11(m，3H)，6.97-6.94(m，2H)，5.19(dd，J＝15.6Hz，J＝8.1Hz，1H)，4.75(dd，J＝15.6Hz，J＝9.9Hz，1H)，3.98-3.90(m，2H)，1.44-1.41(m，1H)，1.27(t，J＝6.9Hz，3H)，0.94-0.87(m，3H)，0.76-0.73(m，1H)。

实施例20

反应物原料1(R¹＝H，R³＝Ph，R⁴＝PhCH₂)，将CuCl₂换成CuBr₂；其余实验操作步骤同实例13；油状物.收率：78％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.98-7.94(m，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.42-7.35(m，3H)，7.10-7.03(m，5H)，6.61-6.58(m，2H)，5.01(dd，J＝15.6Hz，J＝8.7Hz，1H)，4.18-4.05(m，2H)，4.21(dd，J＝15.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H)。

实施例21

反应物原料1(R¹＝H，R³＝Ph，R⁴＝PhCH₂)，将CuCl₂换成I₂，其余实验操作步骤同实例13；Oil.Yield：85％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.02-7.97(m，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.42-7.35(m，3H)，7.12-7.02(m，5H)，6.72-6.65(m，2H)，5.15(dd，J＝15.6，J＝8.7Hz，1H)，4.18-4.05(m，2H)，4.24(dd，J＝15.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，1.29(t，J＝6.9Hz，3H)。

实施例22

一些化合物的生物活性：

蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1抑制剂可用于消炎，抑制活性测定采用紫外底物pNPP，测定化合物对活性GST融合的SHP1蛋白的活性片断的抑制以评价化合物的药效，阳性参照化合物为正钒酸钠。

(R¹＝H，R²＝CH₂CH＝CHCH₃，R³＝Bu，R⁴＝Bn)蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1抑制率20μg/ml54.3对人乳腺癌和人肺腺癌的抑制活性用磺酰罗丹明B(sulforhodamine B，SRB)蛋白染色法测得。(R¹＝MeO，R²＝Ph，R³＝Ph，R⁴＝Bn)MDA-MB-468人乳腺癌抑制率10^-4mol/L 97.9％(R¹＝Cl，R²＝PhOMe，R³＝Ph，R⁴＝Bn)MDA-MB-468人乳腺癌抑制率10^-5mol/L 54.9％(R¹＝H，R²＝Cl，R³＝Ph，R⁴＝n-Pr)A-549人肺腺癌抑制率10^-4mol/L 97.1％。(R¹＝Cl，R²＝Cl，R³＝PhEt-p，R⁴＝n-Pr)A-549人肺腺癌抑制率10^-5mol/L 63.3％。

黑色素聚集激素(MCH)是一种含19个氨基酸的神经肽，MCH-1R的拮抗剂可望用于肥胖症、抑郁症和焦虑症等疾病的治疗。IC₅₀测定方法是基于放射性配体受体竞争性结合，阳性对照物为SNAP-7941。(R¹＝H，R²＝Cl，R³＝Ph，R⁴＝Bn)黑色素聚集激素受体(MCH-1R)抑制率IC₅₀2.4μM(R¹＝H，R²＝CH₂CH＝CH₂，R³＝Ph，R⁴＝Pr)黑色素聚集激素受体(MCH-1R)抑制率IC₅₀6.6μM。

Claims

1，一种磷异喹啉酮及其衍生物，具有如下结构式：

R²＝H、苯基、卤素或CH₂CH＝CH₂Z；

Z＝PhY，C_1～5的烷基、Cl、Br或I；

R³＝PhY、C_1～5的烷基或C_3～6环烷基，C_1～5的烷氧基；

R⁴＝PhY、C_1～5的烷基或C_3～6的环烷基；

Y＝Cl、Br、C_1～5的烷基、C_1～5的烷氧基、NO₂或CN。

2，一种如权利要求1所述的磷异喹啉酮及其衍生物的合成方法，其特征是采用下述方法：

(1)，在有机溶剂中、存在或不存在质子酸和室温～回流温度下，邻炔基苯膦酰胺在的金属钯、铜或银的盐或络合物催化剂存在下，催化反应1-10小时获得环化产物磷异喹啉酮；所述的邻炔基苯膦酰胺和催化剂的重量比为1∶0.01～10；推荐为5-20％。所述的邻炔基苯膦酰胺和上述的酸的摩尔比为1∶0.01～2；所述的酸是无机酸或有机酸；推荐1∶0.1～1；

(2)，在有机溶剂中、存在或不存在质子捕获剂和室温～回流温度下，邻炔基苯膦酰胺分别与烯丙基氯或溴、碘苯或卤化亚铜反应1-16小时获得环化产物4-R2取代-磷异喹啉酮；所述的邻炔基苯膦酰胺、质子捕获剂、以及烯丙基氯或溴、碘苯或卤化亚铜的摩尔比为1∶0-100∶01～50。

所述的邻炔基苯膦酰胺结构式如下：

其中，R¹、R²、R³和R⁴如权利要求1所述。

3，如权利要求2所述的磷异喹啉酮及其衍生物的合成方法，其特征是方法(1)中所述的催化剂是PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂、CuI、CuCl₂、AgI、或AgNO₃。

4，如权利要求2所述的磷异喹啉酮及其衍生物的合成方法，其特征是方法(1)中所述的有机溶剂是非极性或极性的溶剂，如甲苯、CH₂Cl₂、CH₃CN、THF、DMSO或DMF。

5，如权利要求2所述的磷异喹啉酮及其衍生物的合成方法，其特征是方法(2)中所述的有机碱是三乙胺；所述的无机碱是碳酸钾或钠；所述的邻炔基苯膦酰胺与三乙胺的摩尔比为1∶1.5-20。

6，如权利要求2所述的磷异喹啉酮及其衍生物的合成方法，其特征是方法(2)中所述的邻炔基苯膦酰胺、捕获剂、烯丙基氯或溴或者环氧化物的摩尔比1∶1.5-100∶50。

7，如权利要求2所述的磷异喹啉酮及其衍生物的合成方法，其特征是方法(2)中所述的邻炔基苯膦酰胺、捕获剂和碘苯的摩尔比为1∶1.5-100∶1～4。

8，如权利要求2所述的磷异喹啉酮及其衍生物的合成方法，其特征是方法(2)中所述的邻炔基苯膦酰胺、捕获剂和卤化亚铜的摩尔比为1∶0∶1～5。

9，一种磷异喹啉酮及其衍生物的用途，其特征是用于制备治疗癌症、肥胖症、抑郁症或焦虑症疾病的治疗的药物或消炎的药物。