CN1290832C - 作为高选择性的环加氧酶－2抑制剂的1h－吲哚衍生物 - Google Patents

作为高选择性的环加氧酶－2抑制剂的1h－吲哚衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的具有式(1)结构的1H-吲哚衍生物及其药物学上可接受的盐，它们被用作高选择性的环加氧酶-2抑制剂，其中，X、Y和Q分别定义于本说明书中。

Description

作为高选择性的环加氧酶-2抑制剂的1H-吲哚衍生物
技术领域
本发明涉及作为高选择性的环加氧酶-2抑制剂的1H-吲哚衍生物。
背景技术
大多数非甾体类消炎药通过抑制环加氧酶或前列腺素G/H合酶的酶活性来产生诸如消炎、止痛和退热的效果。而且，它们可以抑制激素引起的子宫收缩和几类癌症中的细胞增生。以前，已知在母牛体内仅发现了作为组成酶的环加氧酶-1。但是现在已阐明了诱导形式的环加氧酶-2。已经确认环加氧酶-2明显有别于环加氧酶-1，并且它可容易地被促分裂原、内毒素、激素、生长因子、细胞因子等类物质所诱导。
前列腺素具有各种病理学和生理学功能。具体来说，作为组成酶的环加氧酶-1参与基本的内生前列腺素的分泌，并且在诸如胃的内环境平衡和肾脏血循环等生理功能方面起重要的作用。另一方面，环加氧酶-2由炎症因子、激素、生长因子、细胞因子等引发，并且因此在前列腺素的病理学作用方面起重要的作用。因此，与诸如传统的非甾体类药剂等消炎药相比，由于环加氧酶-2的选择性抑制剂的作用机理不同，所以该抑制剂应该没有副作用，且具有消炎、止痛和退热的效果。而且，估计它还能抑制激素引起的子宫收缩和几类癌症中的细胞增生。特别地，它的诸如肠胃毒性、肾脏毒性之类的副作用可能较小。它还可防止收缩性前列腺素类化合物的合成，并且因此抑制前列腺素类化合物引起的平滑肌收缩。因此，它可有效地用于治疗早产、痛经、哮喘和与嗜酸性白细胞相关的一些疾病。此外，许多文献披露，它可广泛用于治疗骨质疏松症、青光眼和抑郁症，特别是用作环加氧酶-2的选择性抑制剂(参考文献：John Vane，“走近更好的阿司匹林(Towards a better aspirin)”，自然(Nature)，Vol.367，pp 215-216，1994；Bruno Battistini，Regina Botting和Y.S.Bakhle，“COX-1和COX-2；走近选择性更高的非甾体类消炎药(COX-1 and COX-2；Toward the Development of More SelectiveNSAIDs)”，药物新闻与观察(Drug News and Perspectives)，Vol.7，pp501-512，1994；David B.Reitz和Karen Seibert，“选择性的环加氧酶抑制剂(Selective Cyclooxygenase Inhibitors)”，医药化学年度报告(AnnualReports in Medicinal Chemistry)，James A.Bristol编，Vol.30，pp 179-188，1995)。
有报道表明，环加氧酶-2的选择性抑制剂具有多种结构形式。在这些形式中，研究最多的是二芳基杂环结构，即一种三环体系，并且采用它来构成多种备选物质。在这种结构中，关键是氨磺酰基或甲磺酰基位于一个苯基上。该结构的初始物质被确定为Dup697(生物有机和医药化学快报(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters)，Vol.5，No.18，p2123，1995)。此外，有文献披露了作为衍生物，具有吡唑结构的8C-58635(医药化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，Vol.40，p 1347，1997)和具有呋喃酮结构的MK-966(WO 95/00501)等。
发明内容
基于上述技术背景，为了开发作为高选择性的环加氧酶-2抑制剂的新的化合物，本发明入作了大量尝试。结果发现，式1的1H-吲哚衍生物满足该要求，于是成功地完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供下述式1的1H-吲哚衍生物及其药物学上可接受的盐。
以下将更清楚地描述本发明。
本发明涉及式1的1H-吲哚衍生物及其药物学上可接受的盐。
                     <式1>
其中， 是双键或单键，
X是NO2、NH2或-NHSO2R，其中R代表氢或C1-C3烷基，
Y是氢、卤素、未被取代的C1-C3烷基或被卤素、NO2、NH2、OH、OMe、CO2H或CN取代的C1-C3烷基，
Q是C＝O、C＝S或CH2。
本发明的化合物可以以药物学上可接受的盐的形式存在，其中，药物学上可接受的盐表示包含有机盐和无机盐的并且在药物学上是可接受的无毒的盐。所述的无机盐有铝、铵、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠和锌盐等，并且优选铵、钙、镁、钾、钠盐。所述的有机盐有伯、仲或叔胺、天然取代的胺、环胺以及通过碱性离子交换树脂制备的改性盐等。优选地，所述的有机盐可选自精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟胺、N-(2-羟乙基)哌啶、N-(2-羟乙基)吡咯烷、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。
此外，本发明的化合物可以是无毒酸的碱性盐形式，所述的无毒酸包含有机酸和无机酸，并且在药物学上是可接受的。优选地，所述的酸可采用乙酸、己二酸、天冬氨酸、1，5-萘二磺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、1，2-乙基二磺酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、氢碘酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、羟基丁二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、2-萘二磺酸、硝酸、草酸、parnoic酸、泛酸、磷酸、特戊酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一烷酸、10-十一烯酸等，更优选琥珀酸、氢溴酸、盐酸、顺丁烯二酸、甲磺酸、磷酸、硫酸、酒石酸等。
优选地，作为环加氧酶-2的选择性抑制剂的式1的本发明化合物是：X是NO2、NH2或-NHSO2CH3，Y是氢、卤素、C1-C3烷基或OMe，Q是C＝O或CH2。
更具体地说，以下是本发明优选实施方式中的式1的化合物：
1-苯甲酰基-5-硝基-1H-吲哚；
1-苄基-5-硝基-1H-吲哚；
1-(4-氟苄基)-5-硝基-1H-吲哚；
1-(4-甲氧基苄基)-5-硝基-1H-吲哚；
1-(4-异丙基苄基)-5-硝基-1H-吲哚；
1-苯甲酰基5-氨基-1H-吲哚；
N-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-甲磺酰胺；
N-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-5-基]-甲磺酰胺；
N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)-甲磺酰胺；
1-苄基-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚；
N-(1-苄基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-甲磺酰胺；以及
N-(1-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-甲磺酰胺。
另一方面，本发明式1的化合物可按下述方法制备。
然而，制备本发明的化合物的程序并不仅限于下述方法，特别是不限于以下反应溶剂、碱、反应物的用量等。
而且，本发明的化合物还可通过结合采用本说明书所描述的各种合成方法来制备，或采用本领域其他文献所披露的等同或任意方式的各种合成方法来制备。
本领域的技术人员应当理解，可以以上述说明中所披露的概急和具体实施方式为基础，容易地修改或设计其它实施方式。
具体来说，本发明式1的化合物可按下述反应式1的示意性说明来制备。
                      <反应式1>
其中， X、Y和Q如上所定义，
L是卤素。
如上述的反应式1所示，本发明的化合物可以用5-硝基吲哚或5-硝基吲哚啉作为原料，经由两条反应途径来制备。即，首先将苯甲酰基或苄基引入母核中包含的氮原子上，然后将甲磺酰基引入5-位的氨基上(方法1)。另一方面，首先在母核5-位氨基上接受甲磺酰基，然后引入苯甲酰基或苄基(方法2)。
如下是关于用上述方法(1)来制备本发明的化合物的具体描述。
5-硝基吲哚或5-硝基吲哚啉与苯甲酰卤或苄卤衍生物的反应必须在碱存在下完成。具体地说，在室温至80℃的温度范围内，利用二甲基甲酰胺进行所述反应。此时，有机碱可选自三乙胺、三甲胺、三丙胺、吡啶、咪唑等；而无机碱可选自醋酸钠、氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。更优选使用碳酸钾。
在室温至80℃的温度范围内，在催化剂钯/碳和甲酸铵存在下，用单一或混合溶剂来实施由硝基到氨基的还原反应，所述溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇和乙醇。
按如下方式完成形成磺酰胺的反应：通过使用选自四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇和乙醇等溶剂，在诸如三乙胺、三甲胺、三丙胺、吡啶、咪唑等碱存在下，使胺和甲磺酰氯发生反应。优选地，应在0～50℃的温度范围内进行反应，并且更优选地，在5～10℃的低温下进行反应。
另一方面，以下是用上述方法(2)制备本发明化合物的详细描述。
采用钯/碳作为催化剂，在与上述方法(1)相同的条件下使原料5-硝基吲哚或5-硝基吲哚啉进行还原反应。
然后，使由此制备的5-氨基吲哚或5-氨基吲哚啉按如下方式形成磺酰胺：在诸如三乙胺、三甲胺、三丙胺、吡啶、咪唑等碱的存在下，用选自四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇和乙醇等溶剂，使胺和甲磺酰氯发生反应。优选地，应在-30℃至室温的温度范围内进行反应，并且更优选地，在-20～-10℃的低温下进行反应。
通过下述方法将所得的磺酰胺化合物与苯甲酰卤或苄卤衍生物发生反应。反应溶剂可以是诸如二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等非反应性溶剂。此时，所述的反应温度优选在-30～20℃的范围内，并且更优选-20～-10℃之间的低温。本反应应该采用碱，所述碱可选自三乙胺、三甲胺、三丙胺、吡啶、咪唑等有机碱，以及选自醋酸钠、氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱，更优选氢化钠。
在完成所述反应之后，通过诸如色谱法、重结晶法等常用处理方法处理得到的产物，以进行分离和提纯。
本发明式1所示的化合物对环加氧酶-2具有选择性的抑制活性，因此能被用作酶的抑制剂。这种对环加氧酶-2具有选择性抑制作用的式1的化合物可替代传统的非甾体类消炎药。作为比传统的非甾体类消炎药的副作用低的替代药物，所述化合物对患有消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、肠胃出血、低凝血酶原血症之类的患者尤其有效。此外，它可有效地治疗诸如骨关节炎、风湿性关节炎之类的炎症。
根据临床目的不同，可以以单个剂量或多个剂量施用本发明的化合物。根据诸如药物化合物的种类、体重、性别、身体状况、饮食、用药周期、用药方法、排泄率、药物的组成以及疾病严重程度等因素的不同，患者所用的具体剂量也不相同。
本发明的化合物可作为口服、局部、肠胃外(皮下、静脉和肌肉注射或注入)、吸入或直肠给药的药物。在制备上述药物时，可从本领域的技术人员所熟知的现有技术中适当地选用一种或一种以上常用的载体和制备方法等。
为了达到临床用药所期望的目的，可以将本发明式1的活性化合物与一种以上其他商品药物组分同时使用。
然而，如果为了达到选择性地抑制环加氧酶-2的目的，含有本发明化合物的药物不限于上述形式。本发明的范围可包括用于抑制酶的所有种类的药物。
具体实施方式
以下实施例描述了本发明实用的和当前优选的实施方式。
然而，应该明白，本领域的技术人员根据本公开的内容，能够在本发明的精神和范围之内做出修改和改进。
<参考例1>(1H-吲哚-5-基)-胺的制备
在室温下将5-硝基吲哚(1.0g，6.17mmol(毫摩尔))溶解在甲醇(10ml)和无水四氢呋喃(10ml)中，然后加入催化剂量的钯/碳(10％)和甲酸铵(2.0g，31.7mmol)，在室温下缓慢搅拌30分钟。在反应进行完之后，通过硅藻土过滤反应溶液，用甲醇洗涤，减压浓缩，然后滴加到硅胶短柱上。此后，将残余物再次减压浓缩并且与异辛烷一起研磨。结果得到固态的本化合物(0.45g，产率55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.55(brs，2H)，6.35(s，1H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.95(brs，1H)
熔点：126℃
<参考例2>N-(1H-吲哚-5-基)-甲磺酰胺的制备
在-20℃下将(1H-吲哚-5-基)-胺(50mg，0.38mmol)溶解在二氯甲烷(1.0ml)中，并且加入三甲胺(0.063ml，0.45mmol)和甲磺酰氯(0.032ml，0.45mmol)，在室温下缓慢搅拌30分钟。在反应进行完之后，再加入水(5ml)和二氯甲烷(5ml)并且分离二氯甲烷层。此后，用盐水洗涤所得的溶液，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过闪蒸柱色谱法提纯(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2，v/v(体积/体积))。结果得到本化合物(30mg，产率38％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.95(s，3H)，6.25(brs，1H)，6.55(s，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.5(s，1H)
<参考例3>N-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-甲磺酰胺的制备
将5-硝基吲哚啉(100mg，0.61mmol)溶解在甲醇(2ml)和四氢呋喃(2ml)中。在室温下加入甲酸铵(192mg，3.05mmol，5当量)和催化剂量的钯/碳(10％)，并且在40℃下回流10分钟。在反应进行完之后，通过硅藻土过滤反应溶液，并且减压浓缩。此后，向残余物中加入水(5ml)，用乙酸乙酯(10ml)连续萃取四次，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后在高度真空下彻底干燥。将所得的化合物，即(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-胺，溶解在二氯甲烷(5ml)中。然后，加入三甲胺(0.063ml，0.45mmol)，冷却至-20℃，并且加入甲磺酰氯(0.035ml，0.45mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。加入水(5ml)以分离二氯甲烷溶液，用无水硫酸镁干燥，通过闪蒸柱色谱法提纯(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝2/1，v/v)，然后与异辛烷一起研磨。结果得到白色固态的本化合物(60mg，产率47％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.00(s，3H)，3.15(t，J＝8Hz，2H)，3.95(t，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，7.45-7.60(m，4H)，7.80(s，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)
<实施例1>1-苯甲酰基-5-硝基-1H-吲哚的制备
在二甲基甲酰胺(1.0ml)中悬浮5-硝基吲哚(50mg，0.31mmol)和碳酸钾(128mg，0.93mmol)。然后，加入苯甲酰氯(0.04ml，0.345mmol)并且在室温下搅拌2小时。在反应进行完之后，加入水和乙酸乙酯(各5ml)进行萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后通过闪蒸柱色谱法提纯(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)。结果得到本化合物(35mg，产率43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80(d，J＝3Hz，1H)，7.50(d，J＝3Hz，1H)，7.55-7.70(m，3H)，7.80(d，J＝8Hz，2H)，8.25-8.30(m，1H)，8.50(d，J＝9Hz，1H)，8.55(s，1H)
<实施例2>1-苄基-5-硝基-1H-吲哚的制备
除采用苄基溴(0.04ml，0.366mmol)代替苯甲酰氯外，用与实施例1相同的方法进行反应。结果得到本化合物(40mg，产率51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.35(s，2H)，6.75(t，J＝2Hz，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.25-7.40(m，5H)，8.10(d，J＝9Hz，1H)，8.65(d，J＝2Hz，1H)
熔点：103～104℃
<实施例3>1-(4-氟苄基)-5-硝基-1H-吲哚的制备
除采用4-氟苄基溴(0.04ml，0.342mmol)代替苯甲酰氯外，用与实施例1相同的方法进行反应。结果得到本化合物(55mg，产率66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.35(s，2H)，6.75(d，J＝3Hz，1H)，7.00-7.15(m，4H)，7.25-7.30(m，2H)，8.10(d，J＝9Hz，1H)，8.60(d，J＝2Hz，1H)
熔点：114～115℃
<实施例4>1-(4-甲氧基苄基)-5-硝基-1H-吲哚的制备
除采用4-甲氧基苄基溴(0.046ml，0.339mmol)代替苯甲酰氯外，用与实施例1相同的方法进行反应。结果得到本化合物(60mg，产率69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.80(s，3H)，5.30(s，2H)，6.70(d，J＝3Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，2H)，7.05(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝3Hz，1H)，7.30(d，J＝9Hz，1H)，8.10(d，J＝9Hz，1H)，8.60(s，1H)
熔点：110～111℃
<实施例5>1-(4-异丙基苄基)-5-硝基-1H-吲哚的制备
除采用4-异丙基苄基溴(0.056ml，0.339mmol)代替苯甲酰氯外，用与实施例1相同的方法进行反应。结果得到本化合物(65mg，产率72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(s，3H)，1.25(s，3H)，2.90-2.95(m，1H)，5.30(s，2H)，6.75(d，J＝3Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，2H)，7.20(d，J＝8Hz，2H)，7.30(d，J＝3Hz，1H)，7.35(d，J＝9Hz，1H)，8.05(d，J＝9Hz，1H)，8.60(s，1H)
熔点：120～121℃
<实施例6>1-苯甲酰基-5-氨基-1H-吲哚的制备
将1-苯甲酰基-5-硝基-1H-吲哚(50mg)溶解在甲醇(2ml)和四氢呋喃(2ml)的混合溶剂中，并且加入过量的甲酸铵和催化剂量的钯/碳(10％)。在大约30℃下搅拌反应溶液30分钟以完成还原反应，通过硅藻土过滤，然后减压浓缩。此后，将所述残余物再次溶解在乙酸乙酯(10ml)中，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后与异辛烷和异丙醚一起研磨。结果得到固态的本化合物(25mg，产率56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.70(br s，2H)，6.45(d，J＝4Hz，1H)，6.80-6.85(m，1H)，6.85(s，1H)，7.20(d，J＝4Hz，1H)，7.40-7.60(m，3H)，7.70(d，J＝9Hz，2H)，8.20(d，J＝9Hz，1H)
<实施例7>N-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-甲磺酰胺的制备
将1-苄基-5-硝基-1H-吲哚(50mg，0.19mmol)溶解在四氢呋喃(1ml)和甲醇(1ml)中，并且加入过量的甲酸铵和催化剂量的钯/碳(10％)。在大约30℃下搅拌所得溶液30分钟以完成还原反应，用硅藻土过滤，减压浓缩，在二氯甲烷(10ml)中再次溶解，然后用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥所得溶液之后，得到含有胺化合物(1-苄基-5-氨基-1H-吲哚)的二氯甲烷溶液。向上述获得的溶液中加入甲磺酰氯(0.015ml，0.19mmol)和三乙胺(0.028ml，0.20mmol)，并且在室温下搅拌2小时以完成反应。加入2N的盐酸溶液(10ml)使之分层之后，获取二氯甲烷溶液，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后与异辛烷和异丙醚一起研磨。结果得到固态的本化合物(34mg，产率34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.95(s，3H)，5.30(s，2H)，6.25(s，1H)，6.55(s，1H)，7.00-7.35(m，8H)，7.55(s，1H)
质量(FAB)300.0(M+)，601.1(2M+1)
熔点：153～154℃
<实施例8>N-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-5-基]-甲磺酰胺的制备
将1-(4-氟苄基)-5-硝基-1H-吲哚(50mg，0.16mmol)溶解在四氢呋喃(1ml)和甲醇(1ml)中，并且加入过量的甲酸铵和催化剂量的钯/碳(10％)。在大约30℃下搅拌所得溶液1小时以完成还原反应，用硅藻土过滤，减压浓缩，在二氯甲烷(10ml)中再次溶解，然后用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥所得溶液之后，得到含有胺化合物(1-(4-氟苄基)-5-氨基-1H-吲哚)的二氯甲烷溶液。向上述获得的溶液中加入甲磺酰氯(0.012ml，0.16mmol)和三乙胺(0.022ml，0.16mmol)，并且在室温下搅拌2小时以完成反应。向加入2N的盐酸溶液(10ml)使之分层之后，获取二氯甲烷溶液，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后与异辛烷和异丙醚一起研磨。结果得到固态的本化合物(30mg，产率51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.95(s，3H)，5.25(s，2H)，6.35(s，1H)，6.50-6.55(m，1H)，6.95-7.25(m，7H)，7.55(s，1H)
熔点：96～97℃
<实施例9>N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)-甲磺酰胺的制备
在室温下将1-苯甲酰基-5-氨基-1H-吲哚(25mg，0.106mmol)溶解在二氯甲烷(1.0ml)中，并且加入甲磺酰氯(0.01ml，0.116mmol)和三乙胺(0.016ml，0.115mmol)。在室温下搅拌所述溶液30分钟以完成还原反应。加入水(2ml)之后，分离二氯甲烷层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后通过闪蒸柱色谱法提纯(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2，v/v)。结果得到本化合物(20mg，产率60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.00(s，3H)，6.40(s，1H)，6.60(d，J＝4Hz，1H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.35(d，J＝4Hz，1H)，7.50-7.65(m，4H)，7.75(d，J＝8Hz，2H)，8.40(d，J＝8Hz，1H)
质量(FAB)314(M+)，629(2M+1)
熔点：123～125℃
<实施例10>1-苄基-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚的制备
在氮气存在的条件下，在室温下将5-硝基吲哚啉(50mg，0.30mmol)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中，并且加入苄基溴(0.04ml，0.34mmol)和碳酸钾(0.126ml，3.0当量)，在室温下搅拌48小时。在反应进行完之后，加入水和乙酸乙酯(各5ml)以使之分层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。最后，通过闪蒸柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/4，v/v)提纯残余物。结果得到本化合物(45mg，产率58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.10(t，J＝9Hz，2H)，3.65(t，J＝9Hz，2H)，4.45(s，2H)，6.35(d，J＝9Hz，1H)，7.25-7.45(m，5H)，7.90(s，1H)，8.05-8.10(m，1H)
熔点：73～74℃
<实施例11>N-(1-苄基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-甲磺酰胺的制备
将1-苄基-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(100mg，0.39mmol)溶解在四氢呋喃(1ml)和甲醇(1ml)中，并且加入甲酸铵(124mg，1.96mmol，5当量)和催化剂量的钯/碳(10％)。然后，在40℃下搅拌所述溶液10分钟以完成还原反应。在所述反应进行完之后，用硅藻土过滤，减压浓缩，在乙酸乙酯(10ml)中再次溶解，然后用水和盐溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，再次减压浓缩，然后在高度真空下彻底干燥。此后，将所得的残余物溶解在二氯甲烷(2.0ml)中，冷却至0℃，与三乙胺(0.055ml，0.39mmol)和甲磺酰氯(0.031ml，0.40mmol)混合，然后在相同温度下搅拌30分钟以完成所述反应。在室温下再次加入水(2.0ml)，分离二氯甲烷层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。最后，通过闪蒸柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2，v/v)提纯所述残余物。结果得到本化合物(90mg，产率76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.95(t，J＝8Hz，2H)，3.35(t，J＝8Hz，2H)，4.25(s，2H)，6.00(s，1H)，6.40(d，J＝8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.20-7.35(m，5H)
质量(FAB)302(M+)，605(2M+1)
熔点：133～134℃
<实施例12>N-(1-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-甲磺酰胺的制备
将N-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-甲磺酰胺(20mg，0.095mmol)溶解在无水二氯甲烷(3ml)中，加入氢化钠(0.010g，在油中的浓度为50％)，然后在低于-20℃的温度下加入苯甲酰氯(0.011ml，0.095mmol)。在相同温度下搅拌所得溶液1小时，然后再次在室温下搅拌24小时以完成反应。加入水(3ml)之后，分离二氯甲烷层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。此后，通过闪蒸柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1，v/v)提纯残余物，并且与异辛烷一起研磨。结果得到固态的本化合物(15mg，产率50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.90(s，3H)，3.20(t，J＝8Hz，2H)，4.00(t，J＝8Hz，2H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.45-7.60(m，3H)，7.80(m，2H)，7.90(d，J＝8Hz，2H)
质量(FAB)317.1(M+1)
<实验例>对环加氧酶-2的选择性抑制活性
(1)实验方法
为了研究本发明化合物选择性抑制环加氧酶-2的药理学活性，定量测定了抑制环加氧酶-1和环加氧酶-2的酶活性。
首先，通过下述方法检查环加氧酶-1。
从小鼠腹腔中抽取悬浮有巨噬细胞的腹膜液，然后在4℃下以1000rpm的转速离心分离2分钟。然后，移出上清液，用20ml不完全RPMI培养基[PC/SM(青霉素/链霉素)]使其悬浮，并且在相同条件下再次进行离心分离。此外，洗涤反应物2次，然后在10ml不完全RPMI 1640培养基中悬浮细胞团，从而制得细胞悬浮液。然后，用血细胞计数器对细胞数量进行计数，调节细胞数量，使最终细胞悬浮液中的细胞浓度达到1×106细胞/毫升。将所得的悬浮液100μl转移到96孔板的各个孔中，然后在37℃、5％的CO2中，在培养箱中放置约2小时，以附着巨噬细胞。使用PBS缓冲液洗涤所附着的巨噬细胞2次，处理成适当浓度的实验样本，然后与3％FBS-RPMI 1640(含有3％胎牛血清的RPMI 1640)培养基混合在一起，以调整总体积达到200μl。在37℃、5％的CO2中，在培养箱中将所得的细胞培养大约12～16小时。然后，加入花生四烯酸，将最终浓度调节为10μM，并且在37℃下继续培养10分钟，回收反应溶液的上清液(约180μl)，从而完成所述反应。为了测定样本中PGE2(前列腺素E2)的量，采用Cayman Chemical公司推荐的ELISA(酶联免疫吸附试验)方法，使用所得的结果来评估各个化合物对环加氧酶-1的抑制率(％)。
其次，通过下述方法检查环加氧酶-2。
从小鼠腹腔中抽取悬浮有巨噬细胞的腹膜液，并且在4℃下以1000rpm的转速离心分离2分钟。然后，移出上清液，用不完全RPMI培养基[PC/SM(青霉素/链霉素)]使其悬浮，并且在相同条件下再次进行离心分离。此外，洗涤反应物2次，然后在10ml不完全RPMI 1640培养基中悬浮细胞团，从而制得细胞悬浮液。然后，用血细胞计数器对细胞数量进行计数，调节细胞数量，使最终细胞悬浮液中的细胞浓度达到1×106细胞/毫升。用阿司匹林处理所得的悬浮液，调节最终浓度为500μM，然后分别将100μl悬浮液转移到96孔板的各个孔中。然后，在37℃、5％的CO2中，在培养箱中培养约2小时，以附着巨噬细胞。使用PBS缓冲液清洗所附着的巨噬细胞2次，处理成适当浓度的实验样本，然后在每个孔中与含有10μg/ml LPS(脂多糖)的3％FBS-RPMI 1640培养基混合在一起。在37℃、5％的CO2中，在培养箱中培养所得细胞约12～16小时。然后，加入花生四烯酸，调节最终浓度为10μM，并且在37℃下继续培养10分钟，回收反应溶液的上清液(约180μl)，从而完成所述反应。为了测定样本中PGE2的量，采用Cayman Chemical公司推荐的ELISA方法，使用所得的结果来评估各个化合物对环加氧酶-2的抑制率(％)。
(2)实验结果
实验结果如下表1所示。
<表1>环加氧酶(COX)的抑制效果(单位：抑制％)
  实施例   COX-1   COX-2
  浓度   30μM   10μM   3μM   300nM   100nM   30nM
  SC-58635(标准物)   81.3   66.5   64.3   73.0   59.9   51.2
  1   45.8   40.7   33.2   ～0   ～O   ～0
  2   80.4   68.7   56.7   22.0   20.7   15.7
  3   74.6   64.4   60.4   70.2   58.8   50.1
  4   80.1   71.1   60.3   81.5   69.9   55.4
  5   54.3   47.1   39.9   61.4   55.4   51.2
  6   64.8   57.3   52.3   54.9   46.6   33.4
  7   56.4   44.1   30.0   76.8   70.6   59.8
  8   53.9   32.3   7.6   29.6   28.6   22.1
  9   42.1   31.1   22.8   30.1   25.5   20.4
观测体外实验以评估对环加氧酶-1(COX-1)和环加氧酶-2(COX-2)的抑制率。结果发现，当采用实施例7的化合物N-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-甲磺酰胺时，它比对比物质对环氧加酶-2的抑制效果更好，同时，它比对比物质对环氧加酶-1的抑制程度低得多。也就是说，可以确认它对环氧加酶-2的选择性要比其它物质更好，这证明了本发明中1H-吲哚衍生物的结构效应。
工业适用性
如上所证明和确认的，1H-吲哚衍生物的新化合物是一种替代药品，这种替代药品比传统非甾体类消炎药的副作用小，并且对患有胃溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、肠胃出血、低凝血酶原血症等的患者有效。此外，它可有效地治疗诸如骨关节炎、风湿性关节炎之类的炎症。
本领域的技术人员应当理解，为了实现与本发明相同的目的，可以以上述说明中所披露的概念和具体实施方式为基础，容易地修改或设计其它实施方式。
本领域的技术人员还应当理解，这些等同的实施方式没有背离所附权利要求书中所规定的本发明的精神和范围。

Claims (3)

1.式1的化合物及其药物学上可接受的盐：
Figure C028200790002C1
<式1>
其中， 是双键或单键，
X是-NHSO2R，其中R代表氢或C1-C3烷基，
Y是氢、卤素、未取代的C1-C3烷基或被卤素取代的C1-C3烷基或OMe，
Q是C＝O或CH2。
2.如权利要求1所述的式1的化合物，其中X是-NHSO2CH3。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述的式1的化合物选自由以下物质组成的组：
N-(1-苄基-1H-吲哚-5-基-)-甲磺酰胺；
N-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-5-基]-甲磺酰胺；
N-(1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-基)-甲磺酰胺；
N-(1-苄基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-甲磺酰胺；以及
N-(1-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-甲磺酰胺。
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