CN101058549A - 4－甲氧基－1,3－苯二取代酰胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种4－甲氧基－1，3－苯二取代酰胺衍生物，其为通式I的结构：其具有广谱抗血小板聚集活性，用于制备抗血小板聚集药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有抑制血小板聚集药物活性的4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物。
背景技术
血栓栓塞性疾病是导致现代文明社会人类伤残和死亡的主要原因之一。血小板的凝聚是引起各种(心、脑、肺等)血栓的主要因素，血栓形成可导致急性心肌梗塞、中风和肺循环疾患，也是外科手术中常见的并发症以及现代介入性血管成形术后再闭塞的因素。因而对抗血栓药物的研究一直把重点放在抗血小板聚集的领域。血栓形成的原因很多，与血管壁光滑状态、血小板、血液流动的快慢、血液粘稠度以及血液中的众多凝血成分等都有很大关系。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的粘附、聚集和释放反应导致血栓形成。抗血小板聚集药物是指可抑制血小板的粘附和聚集功能，阻抑血栓形成的药物，因此在治疗血栓病中发挥重要作用。口服抗血小板药物是目前最常处方的长期预防疗法。抗血小板聚集药物通过不同环节抑制血小板功能，阻滞血栓形成，目前按作用机制被分为以下五类：①抑制血小板花生四烯酸(Arachidonic acid，AA)代谢的药物，此类药物通过抑制花生四烯酸代谢发挥抗血栓作用。②增加血小板内cAMP(血小板环腺苷酸)含量的药物，增加cAMP含量可抑制血小板凝聚，阻滞血栓形成；③作用于血小板膜特异激动剂和受体的药物，TXA2/PGH2受体拮抗剂可减少TXA2的生成，或直接对抗TXA2的促凝作用，从而达到抗血栓作用；④一氧化氮供体，可提高鸟苷酸环化酶的活性，使环鸟嘌呤核苷酸水平升高，从而产生扩张血管和抗血小板聚集作用；⑤具有抗血小板聚集作用的其它药物。1987年在意大利首次上市的抗血小板聚集药物Picotamide(商品名：Plactidil；中文名：吡考他胺)，是同时具有TXA2合成酶抑制和TXA2/PGH2受体拮抗双重作用的少数几个药物之一；Picotamide能抑制ADP、AA、胶原及U46619(TXA2类似物)诱发的血小板聚集而不影响前列腺水平；毒性较低(LD50为1250mg/Kg)；副作用小，尚未见较严重的副反应的有关报道。临床上主要用于治疗心肌梗塞、脑血管障碍、肺栓塞和动脉粥样硬化等疾病。最近研究还发现它能抑制血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂引起的咳嗽。
近年来对Picotamide及其类似物的构效关系研究主要集中在连有4-甲氧基的母环上，结果表明：Picotamide维持药理活性的重要特征结构是苯环上4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺结构。为了发现更新更有效和更广谱的抗血小板聚集新药，本发明对1，3-苯二酰胺类衍生物和4-甲氧基-1，3-苯二甲磺酰胺衍生物的进一步研究，用苯基和取代苯基代替Picotamide分子中的3-吡啶甲基，结果表明，这些化合物大多具有不同程度的抗血小板聚集活性，因此是一类抗血小板聚集药物。
目前尚无关于4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物，尤其是关于1，3-苯二酰胺类衍生物和4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺衍生物的专利报道；也未见有关本发明的1，3-苯二酰胺类衍生物和4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺衍生物的文献报道。
发明内容
本发明的主要目的在于克服现有产品存在的上述缺点，而提供一种4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物，以增加一类新的抗血小板聚集药物。
本发明的目的是由以下技术方案实现的。
本发明4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物，其特征在于，其为通式I的结构：
前述的4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物，其中通式I中，X选自酰基或磺酰基；R1选自氢或甲基；R2选自苯基、氨磺酰苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、3-氟-4-溴苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、3-氟-4-溴苯基、乙酰苯基、苯甲基、氨磺酰苯甲基、4-氟苯甲基、4-溴苯甲基、4-碘苯甲基、3-氟-4-溴苯甲基、3，4-二氯苯甲基、3，4-二氟苯甲基、2，6-二氯苯甲基、2，6-二氟苯甲基、3-氟-4-三氟甲基苯甲基、3-氟-4-溴苯甲基、乙酰苯甲基、苯乙基、氨磺酰苯乙基、4-氟苯乙基、4-溴苯乙基、4-碘苯乙基、3-氟-4-溴苯乙基、3，4-二氯苯乙基、3，4-二氟苯乙基、2，6-二氯苯乙基、2，6-二氟苯乙基、3-氟-4-三氟甲基苯乙基、3-氟-4-溴苯乙基、乙酰苯乙基、2-甲氧苯基、4-异丙氧苯基、3-羧甲氧苯基、3-碘苯基、2-甲氧苯甲基、4-异丙氧苯甲基、3-羧甲氧苯甲基、3-碘苯甲基、2-甲氧苯乙基、4-异丙氧苯乙基、3-羧甲氧苯乙基、3-碘苯乙基。
前述的4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物，其中X选自酰基；R1选自氢；R2选自苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、3-碘苯基、4-氨磺酰苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、苯甲基、3，4-二氯苯甲基、3，4-二氟苯甲基、2，6-二氯苯甲基、2，6-二氟苯甲基、3-碘苯甲基、4-氨磺酰苯甲基、4-氟苯甲基、4-溴苯甲基、4-碘苯甲基、苯乙基、3，4-二氯苯乙基、3，4-二氟苯乙基、2，6-二氯苯乙基、2，6-二氟苯乙基、3-碘苯乙基、4-氨磺酰苯乙基、4-氟苯乙基、4-溴苯乙基、4-碘苯乙基。
前述的4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物，其中X选自磺酰基；R1选自氢；R2选自2-甲氧苯基、4-异丙氧苯基、3-羧甲氧苯基、3-碘苯基、3-氟-4-溴苯基、4-乙酰苯基、2-甲氧苯甲基、4-异丙氧苯甲基、3-羧甲氧苯甲基、3-碘苯甲基、3-氟-4-溴苯甲基、4-乙酰苯甲基、2-甲氧苯乙基、4-异丙氧苯乙基、3-羧甲氧苯乙基、3-碘苯乙基、3-氟-4-溴苯乙基、4-乙酰苯乙基。
前述的4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物，其中X选自磺酰基；R1选自甲基；R2选自苯基。
前述的4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物，其中酰基为C0至C2的烷酰基。
前述的4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物，其中通式I化合物是以下化合物之一：
4-甲氧基-N，N′-二苯基-1，3-苯二甲酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二(3，4-二氯苯基)-1，3苯二甲酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二(2，6-二氯苯基)-1，3苯二甲酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二(3-碘苯基)-1，3苯二甲磺酰胺；
N，N’-二(-2-甲氧苯基)-4-甲氧基-间-苯二磺酰胺；
N，N’-二(-4-异丙氧苯基)-4-甲氧基-间-苯二磺酰胺；
2-{4-〔5-(N-3-羧甲氧基苯基氨磺酰基)-2-甲氧苯基〕苯磺酰氨基}苯氧乙酸；
N，N’-二(4-氨磺酰苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-氟苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-溴苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-碘苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(3，4-二氯苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(3-氟-4-三氟甲基苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-乙酰苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二苯基-N，N’-二甲基-4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺；
N，N’-二(3-氟-4-溴苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二苯甲基-1，3-苯二甲酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二(3，4-二氯苯甲基)-1，3苯二甲酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二(2，6-二氯苯甲基)-1，3苯二甲酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二(3-碘苯甲基)-1，3苯二甲磺酰胺；
N，N’-二(-2-甲氧苯甲基)-4-甲氧基-间-苯二磺酰胺；
N，N’-二(-4-异丙氧苯甲基)-4-甲氧基-间-苯二磺酰胺；
2-{4-〔5-(N-3-羧甲氧基苯甲基氨磺酰基)-2-甲氧苯基〕苯磺酰氨基}苯氧乙酸；
N，N’-二(4-氨磺酰苯甲基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-氟苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-溴苯甲基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-碘苯甲基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(3-氟-4-三氟甲基苯甲基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二苯甲基-N，N’-二甲基-4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺；
N，N’-二(3-氟-4-溴苯甲基)-4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺；
N，N’-二(4-乙酰苯甲基)-4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺。
4-甲氧基-N，N′-二苯基-1，3-苯二甲酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二(3，4-二氯苯乙基)-1，3苯二甲酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二(2，6-二氯苯乙基)-1，3苯二甲酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二(3-碘苯乙基)-1，3苯二甲磺酰胺；
N，N’-二(-2-甲氧苯乙基)-4-甲氧基-间-苯二磺酰胺；
N，N’-二(-4-异丙氧苯乙基)-4-甲氧基-间-苯二磺酰胺；
2-{4-〔5-(N-3-羧甲氧基苯乙基氨磺酰基)-2-甲氧苯基〕苯磺酰氨基}苯氧乙酸；
N，N’-二(4-氨磺酰苯乙基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-氟苯乙基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-溴苯乙基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-碘苯乙基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(3，4-二氯苯乙基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(3-氟-4-三氟甲基苯乙基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-乙酰苯乙基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二苯乙基-N，N’-二甲基-4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺；
N，N’-二(3-氟-4-溴苯乙基)-4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺。
本发明4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括由4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯或4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯与芳胺、取代芳胺或芳脂胺在四氢呋喃或卤代烃溶剂中，使用无水吡啶或三乙胺作为催化剂进行反应而得到，该卤代烃为二氯甲烷或四氯化碳，其工艺步骤是：
①将1.0g(4.3mmol)4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯或1.5g(5.0mmol)4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯溶于10mL四氢呋喃中，在剧烈搅拌下滴加溶于10mL四氢呋喃和8mL无水吡啶的8.6mmol芳胺、取代芳胺或芳脂胺溶液，经减压蒸除溶剂、抽滤及干燥后，通过石油醚或丙酮重结晶得白色固体的产品，收率：35-90％；
②将10mmol芳胺、取代芳胺或芳脂胺溶于10mL乙酸乙酯中，加入无水吡啶8mL，室温搅拌5分钟，剧烈搅拌下滴加溶于10mL乙酸乙酯的1.17g(5mmol)4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯溶液，经减压蒸除溶剂、抽滤及干燥后，用丙酮或醇溶液重结晶得白色结晶的产品，收率：35-90％。
前述的4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物在制备药物中的应用。
前述的4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物，其中药物包括抑制血小板聚集药物。
本发明4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物的有益效果在于，设计、合成并筛选出具有广谱抗血小板聚集活性的化合物，为今后进一步深入研究抗血小板聚集药物打下了良好基础。
具体实施方式
为了寻找疗效强和对多种诱导剂均有抑制作用的广谱血小板聚集抑制剂，结合对TXA2合成酶抑制剂、TXA2/PGH2受体拮抗剂和其它抗栓药物的认识，根据文献报导和本发明申请人实验室多年研究工作的结果建立的初步构效关系，本申请人以抗血小板聚集药物Picotamide为先导化合物，依据电子等排原则对其母核1，3位侧链进行结构改造，设计并合成了芳酰胺或磺酰胺衍生物。目标化合物的结构已经由红外光谱和核磁共振谱确证。此外，对研究获得的目标化合物进行体外抗血小板聚集活性初筛试验。结果表明，在制得的诸多的4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物中，有十二个化合物的抗血小板聚集活性明显高于阳性对照药Picotamide；另有四个化合物的抗血小板聚集活性与Picotamide相当。
实施例1：4-甲氧基-N，N′-二苯基-1，3-苯二甲酰胺(C21H18N2O3)的制备。
将1.0g(4.3mmol)4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯溶于10mL四氢呋喃中。剧烈搅拌下滴加溶于10mL四氢呋喃和8mL无水吡啶的0.8g(8.6mmol)苯胺溶液；减压蒸除溶剂，抽滤，干燥，石油醚重结晶得白色短针状晶体产品1.0g；收率：68％，mp：232～234℃。
该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为1a。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证1a结构：
IR(KBr)cm-1：3338.9，(νNH)，3060.1(ν-CH3)，1678.8(νc＝o)，1598.0，1552.4，1496.6，1441.4(νc＝c)，1264.3(νC-O-C)，828.7，750.1；
1H-NMR(DMSO)：3.93(s，3H，-OCH3)，7.04-7.77(m，8H，2×-C6H4-)，7.29(d，H，H-5)，8.11(dd，H，H-6)，8.27(d，H，H-2)，10.19(d，2H，2×-CONH-)。
实施例2：4-甲氧基-N，N’-二(3，4-二氯苯基)-1，3苯二甲酰胺(C21H14Cl4N2O3)的制备。
将1.0g(4.3mmol)4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯溶于10mL四氢呋喃中，剧烈搅拌下滴加溶于10mL四氢呋喃和8mL无水吡啶的1.4g(8.6mmol)3，4-二氯苯胺溶液；减压蒸除溶剂，抽滤，干燥；用丙酮重结晶得白色絮状固体产品1.35g；收率：65％，mp：243～245℃。
该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为2b。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证2b结构：
IR(KBr)cm-1：3349.9，(νNH)，1680.8(νc＝o)，1587.2，1523.2，1492.0，1475.4(νc＝c)，1264.6(νC-O-C)，872.5，815.5；
1H-NMR(DMSO)：3.95(s，3H，-OCH3)，7.59-7.24(m，6H，2×C6H3-)，7.35(d，H，H-5)，7.77(dd，H，H-6)，8.11(d，H，H-2)，10.45(s，H，-CONH-)，10.49(s，H，-CONH-)。
实施例3：4-甲氧基-N，N′-二(2，6-二氯苯基)-1，3苯二甲酰胺(C21H14Cl4N2O3)的制备。
将1.0g(4.3mmol)4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯溶于10mL四氢呋喃中，剧烈搅拌下滴加溶于10mL四氢呋喃和8mL无水吡啶的1.4g(8.6mmol)2，6-二氯苯胺溶液；减压蒸除溶剂，抽滤，干燥；用丙酮重结晶得白色固体1.1g；收率：35％，mp：276～278℃。
该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为3c。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证3c结构：
IR(KBr)cm-1：3293.3，(νNH)，1674.5(νc＝o)，1605.1，1569.8，1513.2，1484.4(νc＝c)，1267.7(νC-O-C)，843.1，775.8；1H-NMR(CD3OCD3)：4.23(s，3H，-OCH3)，7.35-7.56(m，6H，2×-C6H3-)，7.45(d，H，H-5)，8.31(dd，H，H-6)，8.82(d，H，H-2)，9.69(s，H，-CONH-)，9.79(s，H，-CONH-)。
实施例4：4-甲氧基-N，N′-二(3-碘苯基)-1，3苯二甲磺酰胺(C21H16I2N2O3)的制备。
将1.0g(3.3mmol)4-甲氧基-1，3-苯二甲磺酰氯溶于10mL四氢呋喃中，剧烈搅拌下滴加溶于10mL四氢呋喃和8mL无水吡啶的1.44g(6.6mmol)间碘苯胺溶液；减压蒸除溶剂，抽滤，干燥；用丙酮重结晶得白色颗粒状晶体产品1.4g；收率：64％，mp：224～226℃。
该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为4d。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证4d结构：
IR(KBr)cm-1：3333.1，(νNH)，2922.1(ν-CH3)，1588.7，1541.2，1493.4，1477.6(νc＝c)，1307.0(νso2)，1272.5(νC-O-C)，854.3，827.5，781.9，758.5；1H-NMR(CD3OCD3)：4.05(s，3H，-OCH3)，7.01-7.60(m，8H，2×-C6H4-)，7.33(d，H，H-5)，7.92(dd，H，H-6)，8.28(d，H，H-2)，9.22(s，2H，2×-SO2NH-)。
实施例5：N，N’-二-(-2-甲氧苯基)-4-甲氧基-间-苯二磺酰胺(C21H16N2O7S2)的制备。
将邻胺基苯甲醚1.23g(0.01mol)溶于四氢呋喃20mL及无水吡啶10mL，室温搅拌5分钟，剧烈搅拌下滴加溶于10mL四氢呋喃的1.5g(0.005mol)4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯溶液；减压蒸除溶剂，抽滤，干燥；用丙酮重结晶得白色絮状结晶产品1.61g；收率：67.4％。mp：198-200℃。
该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为5e。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证5e结构：
IR(KBr)cm-1：νNH(3436.9)，1H-NMR(CDCl3)：8.30(d，1H，benzene-H)，7.81(m，1H，benzene-H)，7.50(s，1H，-NH-)，7.43(m，2H，55’，2×-NHC6H4)，7.04(d，1H，benzene-H)，6.98(m，2H，33’，2×-NHC6H4)，6.90(s，1H，-NH-)，6.85(m，2H，44’，2×-NHC6H4)，6.72(m，2H，66’，2×-NHC6H4)，3.96(s，3H，-OCH3)，3.72(s，3H，-C6H4OCH3)，3.62(s，3H，-C6H4OCH3)。
实施例6：N，N′-二-(4-异丙氧苯基)-4-甲氧基-间-苯二磺酰胺(C25H30N2O7S2)的制备。
将对对异丙氧基苯胺1.51g(0.01mol)溶于四氢呋喃20mL及无水吡啶10mL，室温搅拌5分钟；剧烈搅拌下滴加溶于10mL四氢呋喃的1.5g(0.005mol)4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯溶液；减压蒸除溶剂，抽滤，干燥；用丙酮重结晶得白色絮状结晶产品1.67g；收率：62.3％。mp：195-198℃。
该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为6f。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证6f结构：
IR(KBr)cm-1：νNH(3355.6)，νCH3(2975.2)，νc＝c(1603.9，1508.6)，rc＝c(827.8)，νc＝c(1383.5)，νc-o-c(1233.5)，νSO2(1383.5)，νSO2(1180.5)，δSO2(522.9)；1H-NMR(CDCl3)：8.23(d，1H，benzene-H)，7.68(m，1H，benzene-H)，6.96(m，2H，22’，66’，2×-NHC6H4)，6.74(m，2H，33’，55’，2×-NHC6H4，2×-NH-)，6.47(s，1H，benzene-H)，4.46(m，2H，-OCH-)，4.07(s，3H，-OCH3)，1.29(m，12H，4×-CH3)。
实施例7：2-{4-〔5-(N-3-羧甲氧基苯基氨磺酰基)-2-甲氧苯基〕苯磺酰氨基}苯氧乙酸(C23H22N2O11S2)得制备。
将间胺基苯氧乙酸1.70g(0.01mol)溶于四氢呋喃20mL及无水吡啶10mL，室温搅拌5分钟；剧烈搅拌下滴加到溶于10mL四氢呋喃的1.5g(0.05mol)4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯溶液中去；减压蒸除溶剂，抽滤，干燥；甲醇重结晶得纯品0.67g；收率：23.5％。mp：158-160℃。
该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为7g。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证7g结构：
IR(KBr)cm-1：νNH(3253.3)，νc＝o(1735.7)，νc＝c(1594.3，1486.3)，rc＝c(773.3，722.8，840.4)，νSO2(1332.9)，νSO2(1152.1)，δSO2(573.9)；1H-NMR(Acetone)：8.30(d，1H，benzene-H)，7.86(d，1H，benzene-H)，7.23(d，1H，Ar-H)，7.13(m，2H，Ar-H)，6.84(m，2H，Ar-H)，6.71(s，1H，benzene-H)，6.69(m，3H，Ar-H)，4.68(s，2H，-OCH2-)，4.66(s，2H，-OCH2-)，4.07(m，1H，-NH)，4.06(m，1H，-NH)，4.05(s，3H，-OCH3)。
实施例8：N，N’-二-(4-氨磺酰苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺(C21H20N4O7S2)的制备。
将对氨基苯磺酰胺1.60g(0.0085mol)溶于乙酸乙酯20mL，加入无水吡啶10mL，剧烈搅拌下滴加溶于10mL乙酸乙酯的1g(0.0043mol)4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯溶液；减压蒸除溶剂，抽滤，干燥；用丙酮重结晶得白色絮状结晶1.45g；收率：75.3％。mp：226-228℃。
该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为8h。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证8h结构：
IR(KBr)cm-1：3305.4(NH)，1592.9，1532.4，1498.0，833.8(Ph)，1335.0，1157.7，544.9(SO2)，1671.8(C＝O)，1266.9(C-O-C)；1H-NMR(DMSO)：10.53(d，2H，2×-NH-)，8.29(d，1H，benzene-H)，8.17(dd，1H，benzene-H)，7.95(d，2H，-NH2)，7.90(d，2H，-NH2)，7.79(m，4H，-NHC6H4-)，7.34(d，1H，benzene-H)，7.26(d，4H，-NHC6H4-)，3.96(s，3H，-OCH3)。
实施例9：N，N’-二-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺(C21H16F2N2O3)的制备。
将4-氟苯胺1.43g(12.9mmol)溶于乙酸乙酯10mL，加入无水吡啶8mL，剧烈搅拌下滴加溶于10mL乙酸乙酯的1.5g(6.4mol)4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯溶液；减压蒸除溶剂，抽滤，干燥；用丙酮重结晶得白色絮状结晶产品1.2g；收率：49％。mp：283-284℃。
该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为9I。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证9i结构：
IR(KBr)cm-1：3272.3，3338.6(NH)，1677.8，1649.8(C＝O)，1613.6，1561.6，1507.6，829.4(Ph)，1221.9(C-O-C)；1H-NMR(Acetone)：9.91(s，1H，-NH-)，9.80(s，1H，-NH-)，8.60(d，1H，benzene-H)，8.21(dd，1H，benzene-H)，7.36(d，1H，benzene-H)，7.89(m，4H，-NHC6H4-)，7.15(m，4H，-NHC6H4-)，4.16(s，3H，-OCH3)。
实施例10：N，N’-二-(4-溴苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺(C21H16Br2N2O3)的制备。
将4-溴苯基2.2g(12.9mmol)溶于20mL乙酸乙酯，加入无水吡啶10mL，剧烈搅拌下滴加溶于10mL乙酸乙酯的1.5g(6.4mmol)4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯溶液；减压蒸除溶剂，抽滤，干燥；乙醇重结晶得白色絮状结晶产品0.3g；收率：10％。mp：259-260℃。
该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为10J。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证10j结构：
IR(KBr)cm-1：3328.3(NH)，1655.1(C＝O)，1603.9，1546.1，1491.0，819.9(Ph)，1261.0，1071.8(C-O-C)；1H-NMR(CDCl3)：9.75(s，1H，-NH-)，8.14(s，1H，-NH-)，8.70(d，1H，benzene-H)，8.26(dd，1H，benzene-H)，7.21(d，1H，benzene-H)，7.57(m，4H，-NHC6H4-)，7.49(m，4H，-NHC6H4-)，4.17(s，3H，-OCH3)。
实施例11：N，N’-二-(4-碘苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺(C21H16I2N2O3)的制备。
将4-碘苯1.88g(8.6mmol)溶于10mL乙酸乙酯，加入无水吡啶8mL，剧烈搅拌下滴加溶于10mL乙酸乙酯的1.0g(4.3mmol)4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯溶液；减压蒸除溶剂，抽滤，干燥；用丙酮重结晶得得白色针状结晶产品1.3g；收率：51.8％，mp：264-265℃。
该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为11K。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证11k结构：
IR(KBr)cm-1：3332.5(NH)，1655.7(C＝O)，1586.2，1532.3，1488.8，817.0(Ph)，1259.5，1059.5(C-O-C)；1H-NMR(Acetone)：9.93(s，1H，-NH-)，9.82(s，1H，-NH-)，8.57(d，1H，benzene-H)，8.21(dd，1H，benzene-H)，7.39(d，1H，benzene-H)，7.72(m，8H，-NHC6H4-)，4.16(s，3H，-OCH3)。
实施例12：N，N’-二-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺(C23H14F8N2O3)的制备。
将3-氟-4-三氟甲基苯胺2.4g(13mmol)溶于乙酸乙酯20mL，加入无水吡啶2mL剧烈搅拌下滴加溶于10mL乙酸乙酯的1.5g(6.5mmol)4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯溶液。操作同上。用乙醇重结晶，得白色絮状结晶产品1.95g；收率：58.3％，mp：220-221℃。
该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为12L。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证121结构：
IR(KBr)cm-1：3356.8(NH)，1606.6，1552.1，1505.1，1472.3，830.2(Ph)，1654.9(C＝O)，1329.0(C-F)，1249.7，1053.6(C-O-C)；1H-NMR(Acetone)：10.09(d，2H，2×-NH-)，8.63(d，1H，benzene-H)，8.35(m，2H，-NHC6H3(F)-)，8.25(q，1H，benzene-H)，8.14(m，2H，-NHC6H3(F)-)，7.43(m，3H，Ar-H)，4.17(s，3H，-OCH3)。
实施例13：N，N’-二-(4-乙酰苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺(C23H22N2O3)的制备。
将4-乙酰苯胺1.35g(10mmol)溶于乙酸乙酯10mL，加入无水吡啶8mL，室温搅拌5分钟。剧烈搅拌下滴加溶于10mL乙酸乙酯的1.17g(5mmol)4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯溶液；减压蒸除溶剂，抽滤，干燥；乙醇溶液重结晶得白色结晶产品1.7g；收率：79％，mp：250-252℃。
该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为13M。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证13m结构：IR(KBr)cm-1：3347.9(NH)，1676.2(C＝O)，1591.7，1526.7，1491.4，838.2(Ph)，1267.7(C-O-C)1H-NMR(CDCl3)：9.90(s，1H，-NH-)，8.71(d，1H，benzene-H)，8.37(s，1H，-NH-)，8.23(q，1H，benzene-H)，7.96(d，4H，-NHC6H4-)，7.76(q，4H，-NHC6H4-)，7.17(d，1H，benzene-H)，4.16(s，3H，-OCH3)，2.58(s，6H，2×-CH3)。
实施例14：N，N’-二苯基-N，N’-二甲基-4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺(C21H22N2O5S2)的制备。
将N-甲基苯胺0.7g(6.6mmol)溶于15mL乙酸乙酯，加入无水吡啶8mL，室温搅拌5分钟；剧烈搅拌下滴加溶于10mL乙酸乙酯的1.0g(3.3mmol)4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯溶液；减压蒸除溶剂，抽滤，干燥；乙酸乙酯重结晶得浅黄色针状结晶产品1.0g；收率：68％，mp：101-102℃。
该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为14N。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证14n结构：
IR(KBr)cm-1：1589.7，1492.7，1456.6，842.4，734.4，700.5(Ph)，1341.0，1160.1，557.6(SO2)，2947.6(CH3)；1H-NMR(CDCl3)：8.07(s，1H，-C6H3＝)，7.51(d，1H，-C6H3＝)，7.29(s，5H，-C6H5)，7.26(m，3H，-C6H5)，7.21(d，2H，-C6H5)，6.95(d，2H，-C6H5)，6.93(d，1H，-C6H3＝)，3.00(s，3H，-OCH3)，3.02(s，3H，-CH3)，3.01(s，3H，-CH3)。
实施例15：N，N’-二-(3-氟-4-溴苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺(C19H14Br2F2N2O5S2)的制备。
将3-氟-4-溴苯胺1.25g(6.6mmol)溶于5mL乙酸乙酯，加入无水吡啶1mL，剧烈搅拌下滴加溶于10mL乙酸乙酯的1.0g(3.3mmol)4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯溶液；减压蒸除溶剂，抽滤，干燥；乙酸乙酯重结晶得白色晶体产品0.71g；收率：35.5％，mp：178-180℃。
该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为150。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证15o结构：
IR(KBr)cm-1：3439.3(NH)，1602.1，1536.7，1490.3(Ph)，1267.3(C-O-C)；1H-NMR(Acetone)：10.10(s，1H，-NH-)，10.01(s，1H，-NH-)，8.57(d，1H，benzene-H)，8.22(dd，1H，benzene-H)，8.02(m，2H，-CONHPh-H)，7.62(m，2H，-CONHPh-H)，7.58(m，1H，-CONHPh-H)，7.53(m，1H，-CONHPh-H)，7.39(d，1H，benzene-H)，4.17(s，3H，-OCH3)。
实施例16：N，N’-二-(4-乙酰苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺(C23H22N2O7S2)的制备。
将4-乙酰基苯胺0.45g(3.3mmol)溶于6mL乙酸乙酯，加入无水吡啶2.5mL，剧烈搅拌下滴加溶于5mL乙酸乙酯的0.5g(1.6mmol)4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯溶液；减压蒸除溶剂，抽滤，干燥；丙酮溶液重结晶得白色颗粒状晶体产品0.35g；收率：43.6％，mp：188-190℃。
该化合物在家兔血小板聚集反应实验中的组别编号为16P。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证16p结构：
IR(KBr)cm-1：3225.7(NH)，1597.7，1509.8，1483.1，848.5(Ph)，1684.7，1661.4(C＝O)，1349.0，1156.2(SO2)；1H-NMR(acetone)：9.69(d，1H，benzene-H)，8.40(d，1H，benzene-H)，7.99(d，1H，benzene-H)，7.89(d，2H，-NHC6H4-)，7.82(d，2H，-NHC6H4-)，7.29(m，4H，-NHC6H4-)，4.02(s，3H，-OCH3)，2.50(d，6H，2×-COCH3)。
按照上述实施例相同的实验方法，选用不同的芳胺、取代芳胺或芳脂胺，即可制得上述实施例以外的其他化合物。
本发明化合物对5’-腺苷二磷酸二钠盐(ADP)诱导家兔血小板聚集反应的抑制和促进作用(n＝6，n表示6只家兔)数据：
| 组别与受试物 | 剂量(×10-4mol/L) | 聚集率(％) | 抑制率(％) |
| 溶剂对照组1a2b3c4d5e | -993193199 | 51.2±13.730.0±9.8**0.0±0.0***7.3±14.3***29.3±10.8**1.23±11.0***17.4±5.8**39.8±17.8*30.6±7.2**30.5±10.6 | -41.410085.842.797.666.122.340.240.4 |
| 6f7g8h9i10j11k12l13m14n15o16p阳性对照药吡考他胺93 | 93193193193131310.39310.39319310.315931530.0±12.0**40.1±18.4** | 7.5±1.59.5±7.130.4±12.60.0±0.025.7±12.440.1±21.53.8±3.038.7±26.345.7±20.110.0±4.836.9±7.434.5±12.820.2±4.638.6±10.80.0±0.019.8±4.834.5±12.40.0±0.013.3±7.430.7±14.851.6±8.312.9±7.816.6±7.434.7±15.427.5±10.20.0±0.022.9±10.045.0±24.00.0±0.016.7±12.344.7±20.412.2±10.5***41.421.7 | 85.381.540.710049.921.693.224.410.881.074.032.760.524.510061.332.710074.040.10.074.867.632.340.310055.312.110067.312.776.0 |
与溶剂组比较***p＜0.001，**p＜0.01，*p＜0.70.01，*p＜0.05。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (10)
1、一种4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物，其特征在于，其为通式I的结构：
2、根据权利要求1所述的4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物，其特征在于，所述通式I中，X选自酰基或磺酰基；R1选自氢或甲基；R2选自苯基、氨磺酰苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、3-氟-4-溴苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、3-氟-4-溴苯基、乙酰苯基、苯甲基、氨磺酰苯甲基、4-氟苯甲基、4-溴苯甲基、4-碘苯甲基、3-氟-4-溴苯甲基、3，4-二氯苯甲基、3，4-二氟苯甲基、2，6-二氯苯甲基、2，6-二氟苯甲基、3-氟-4-三氟甲基苯甲基、3-氟-4-溴苯甲基、乙酰苯甲基、苯乙基、氨磺酰苯乙基、4-氟苯乙基、4-溴苯乙基、4-碘苯乙基、3-氟-4-溴苯乙基、3，4-二氯苯乙基、3，4-二氟苯乙基、2，6-二氯苯乙基、2，6-二氟苯乙基、3-氟-4-三氟甲基苯乙基、3-氟-4-溴苯乙基、乙酰苯乙基、2-甲氧苯基、4-异丙氧苯基、3-羧甲氧苯基、3-碘苯基、2-甲氧苯甲基、4-异丙氧苯甲基、3-羧甲氧苯甲基、3-碘苯甲基、2-甲氧苯乙基、4-异丙氧苯乙基、3-羧甲氧苯乙基、3-碘苯乙基。
3、根据权利要求1或2所述的4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物，其特征在于，所述X选自酰基；R1选自氢；R2选自苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、3-碘苯基、4-氨磺酰苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、苯甲基、3，4-二氯苯甲基、3，4-二氟苯甲基、2，6-二氯苯甲基、2，6-二氟苯甲基、3-碘苯甲基、4-氨磺酰苯甲基、4-氟苯甲基、4-溴苯甲基、4-碘苯甲基、苯乙基、3，4-二氯苯乙基、3，4-二氟苯乙基、2，6-二氯苯乙基、2，6-二氟苯乙基、3-碘苯乙基、4-氨磺酰苯乙基、4-氟苯乙基、4-溴苯乙基、4-碘苯乙基。
4、根据权利要求1或2所述的4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物，其特征在于，所述X选自磺酰基；R1选自氢；R2选自2-甲氧苯基、4-异丙氧苯基、3-羧甲氧苯基、3-碘苯基、3-氟-4-溴苯基、4-乙酰苯基、2-甲氧苯甲基、4-异丙氧苯甲基、3-羧甲氧苯甲基、3-碘苯甲基、3-氟-4-溴苯甲基、4-乙酰苯甲基、2-甲氧苯乙基、4-异丙氧苯乙基、3-羧甲氧苯乙基、3-碘苯乙基、3-氟-4-溴苯乙基、4-乙酰苯乙基。
5、根据权利要求1或2所述的4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物，其特征在于，所述X选自磺酰基；R1选自甲基；R2选自苯基。
6、根据权利要求2所述的4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物，其特征在于，所述酰基为C0至C2的烷酰基。
7、根据权利要求1或2所述的4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物，其特征在于，所述通式I化合物是以下化合物之一：
4-甲氧基-N，N′-二苯基-1，3-苯二甲酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二(3，4-二氯苯基)-1，3苯二甲酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二(2，6-二氯苯基)-1，3苯二甲酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二(3-碘苯基)-1，3苯二甲磺酰胺；
N，N’-二(-2-甲氧苯基)-4-甲氧基-间-苯二磺酰胺；
N，N’-二(-4-异丙氧苯基)-4-甲氧基-间-苯二磺酰胺；
2-{4-〔5-(N-3-羧甲氧基苯基氨磺酰基)-2-甲氧苯基〕苯磺酰氨基}苯氧乙酸；
N，N’-二(4-氨磺酰苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-氟苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-溴苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-碘苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(3，4-二氯苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(3-氟-4-三氟甲基苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-乙酰苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二苯基-N，N’-二甲基-4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺；
N，N’-二(3-氟-4-溴苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二苯甲基-1，3-苯二甲酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二(3，4-二氯苯甲基)-1，3苯二甲酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二(2，6-二氯苯甲基)-1，3苯二甲酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二(3-碘苯甲基)-1，3苯二甲磺酰胺；
N，N’-二(-2-甲氧苯甲基)-4-甲氧基-间-苯二磺酰胺；
N，N’-二(-4-异丙氧苯甲基)-4-甲氧基-间-苯二磺酰胺；
2-{4-〔5-(N-3-羧甲氧基苯甲基氨磺酰基)-2-甲氧苯基〕苯磺酰氨基}苯氧乙酸；
N，N’-二(4-氨磺酰苯甲基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-氟苯基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-溴苯甲基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-碘苯甲基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(3-氟-4-三氟甲基苯甲基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二苯甲基-N，N’-二甲基-4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺；
N，N’-二(3-氟-4-溴苯甲基)-4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺；
N，N’-二(4-乙酰苯甲基)-4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二苯基-1，3-苯二甲酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二(3，4-二氯苯乙基)-1，3苯二甲酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二(2，6-二氯苯乙基)-1，3苯二甲酰胺；
4-甲氧基-N，N′-二(3-碘苯乙基)-1，3苯二甲磺酰胺；
N，N’-二(-2-甲氧苯乙基)-4-甲氧基-间-苯二磺酰胺；
N，N’-二(-4-异丙氧苯乙基)-4-甲氧基-间-苯二磺酰胺；
2-{4-〔5-(N-3-羧甲氧基苯乙基氨磺酰基)-2-甲氧苯基〕苯磺酰氨基}苯氧乙酸；
N，N’-二(4-氨磺酰苯乙基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-氟苯乙基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-溴苯乙基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-碘苯乙基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(3，4-二氯苯乙基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(3-氟-4-三氟甲基苯乙基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二(4-乙酰苯乙基)-4-甲氧基-1，3-苯二甲酰胺；
N，N’-二苯乙基-N，N’-二甲基-4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺；
N，N’-二(3-氟-4-溴苯乙基)-4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺。
8、一种如权利要求1或2所述的4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括由4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯或4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯与芳胺、取代芳胺或芳脂胺在四氢呋喃或卤代烃溶剂中，使用无水吡啶或三乙胺作为催化剂进行反应而得到，该卤代烃为二氯甲烷或四氯化碳，其工艺步骤是：
①将1.0g(4.3mmol)4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯或1.5g(5.0mmol)4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯溶于10mL四氢呋喃中，在剧烈搅拌下滴加溶于10mL四氢呋喃和8mL无水吡啶的8.6mmol芳胺、取代芳胺或芳脂胺溶液，经减压蒸除溶剂、抽滤及干燥后，用石油醚或丙酮重结晶得白色固体的产品，收率：35-90％；
②将10mmol芳胺、取代芳胺或芳脂胺溶于10mL乙酸乙酯中，加入无水吡啶8mL，室温搅拌5分钟，剧烈搅拌下滴加溶于10mL乙酸乙酯的1.17g(5mmol)4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯溶液，经减压蒸除溶剂、抽滤及干燥后，用丙酮或醇溶液重结晶得白色结晶的产品，收率：35-90％。
9、权利要求1、2或7所述的4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物在制备药物中的应用。
10、根据权利要求9所述的4-甲氧基-1，3-苯二取代酰胺衍生物，其特征在于，所述通式I的结构药物，包括抑制血小板聚集药物。
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