CN1299357A - 主要用于治疗骨质疏松的吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)化合物或者其盐或溶剂化物:其中:A表示任选取代的芳基或任选取代的杂环基;Ra表示－CO－NRsRt,其中Rs和Rt各自独立地表示氢、烷基、取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的芳基、任选取代芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基,或者Rs和Rt与和它们相连的氮原子一起形成杂环基;R1和R2各自独立地表示氢、羟基、氨基、烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的苄氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、烷基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基,或者R1和R2一起表示亚甲二氧基、碳酰二氧基、碳酰二氨基;并且R3表示氢、链烷酰基、烷基、氨基烷基、羟烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基或者烷基磺酰基和芳基磺酰基;制备该类化合物的方法,含有这类化合物的药物组合物以及这类化合物或组合物在医药中的应用。

Description

主要用于治疗骨质疏松的吲哚衍生物
本发明涉及某些新化合物，这类化合物的制备方法，含有这类化合物的药物组合物以及这类化合物和组合物在药物方面的应用。
已知与骨质损失有关的疾病是由破骨细胞的过度活动造成的。还已知某些通常与巴弗洛霉素有关的化合物能用于治疗这类疾病：例如公开号为WO 91/06296的国际专利申请公开了用于治疗骨疾病的一些bafilomycin大环内酯。
然而，巴弗洛霉素衍生物对于人的破骨细胞不具有选择性。因此，这些化合物的使用由于其他必需v-ATP酶的广泛性阻断而伴随着无法接受的毒性。的确，至今还未获知有对人破骨细胞具有选择性的治疗。
对与骨质损失有关的人类疾病的成功治疗的探索变得更为复杂，因为对治疗靶选择性抑制破骨细胞的性质有争议。Baron等(国际专利申请公开WO 93/01280)揭示破骨细胞中的一种特定的空泡腺苷三磷酸酶(V-ATP酶)被识别为潜在的治疗靶。但Baron的研究是在小鸡中进行的，Hall等(《骨骼与矿物质》(Bone and Mineral)27,159-166，(1994))在一项涉及哺乳动物的研究中得出了如下结论：与鸟类的破骨细胞V-ATP酶相对照，哺乳动物的破骨细胞中的V-ATP酶与其他细胞中的V-ATP酶具有类似的药理学性质，因此不可能是一种良好的治疗靶。
我们现在发现一组对哺乳动物破骨细胞具有选择性的化合物，它们通过选择性地抑制破骨细胞的骨再吸收活性起作用。因此认为这些化合物尤其可用于治疗和/或预防与骨质损失有关的疾病，例如骨质疏松和相关骨质减少的疾病、佩吉特氏病、甲状旁腺机能亢进和相关性疾病。另外认为这些化合物具有抗肿瘤活性、抗病毒活性(例如对抗塞姆利基森林病毒、疱疹性口炎、新城病、甲型和乙型流感、HIV病毒)、抗溃疡活性(例如该类化合物可用于治疗由幽门螺旋杆菌引发的慢性胃炎和消化性溃疡)、免疫抑制剂活性、抗脂血症活性、抗动脉粥样硬化活性，可用于治疗艾滋病和阿尔茨海默氏病。另一方面，还认为这些化合物可用于抑制血管生成，即在各种类型的病症(血管生成性疾病)中观察到的新血管的形成，例如类风湿关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和实体瘤。
因此，本发明提供式(Ⅰ)化合物或者其盐或溶剂化物：
Figure 9881379100071
其中：
A表示任选取代的芳基或任选取代的杂环基；
Ra表示-CO-NRsRt，其中Rs和Rt各自独立地表示氢、烷基、取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者Rs和Rt与和它们相连的氮原子一起形成杂环基；
R1和R2各自独立地表示氢、羟基、氨基、烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的苄氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、烷基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基，或者R1和R2一起表示亚甲二氧基、碳酰二氧基、碳酰二氨基；和
R3表示氢、链烷酰基、烷基、氨基烷基、羟烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基或者烷基磺酰基和芳基磺酰基。
A表示的芳基实例包括苯基和萘基。
A表示的杂环基的实例包括呋喃基。
适宜的是R1和R2各自独立地表示卤素取代基，例如氯。
R1或R2取代基的适合位置是4、5、6或7位，有益的是5或6位。
R1优选是氯，尤其是5-氯，并且R2是氯，尤其是6-氯。
R3适合表示氢。
当Rs或Rt表示烷基或取代的烷基时，适合的烷基是C1-6烷基，例如C1、C2、C3、C4或C5烷基，有益的是乙基、丙基或丁基。
当Rs或Rt表示取代的烷基时，有益的基团是2-(二烷基氨基)乙基、3-(二烷基氨基)丙基、4-(二烷基氨基)丁基、3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基、3-[4-(3-羟基苯基)哌嗪-1-基]丙基、杂环基甲基、杂环基乙基或杂环基丙基。
Rs适合表示任选取代的杂环基，和芳基。
Rs适合表示任选取代的杂环基烷基。
Rt适合表示氢。
在一个有益的方案中，Rs表示任选取代的哌啶基，尤其是4-哌啶基。
哌啶环的取代基包括烷基、稠合环烷基和羟烷基、多羟基烷基。
哌啶基的有益取代基是烷基。
当哌啶基被取代时，优选取代基与氮原子α位的一个或两个碳原子相连。
取代的哌啶基的实例是1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基和2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基。
当Rs表示杂环基烷基时，适合的杂环基是任选取代的具有5-8个，优选5或6个环原子的饱和单环杂环，所述环原子包括1、2或3个选自O、S或N的杂原子；例如任选取代的哌嗪基；杂环基上合适的任选取代基是任选取代的芳基，例如羟基苯基或氯苯基。
形成式(Ⅰ)部分的本文中称为结构部分(b)的结构部分具有下式所示的分子结构：
Figure 9881379100081
在一个优选的方案中，结构部分(b)表示式(c)的结构：
Figure 9881379100082
其中Ra如式(Ⅰ)中的相关定义并且R4表示氢、羟基、烷氧基、烷硫基、卤素或基团NRuRv，其中Ru和Rv各自独立地表示氢、烷基或烷基羰基。
R4适合位于Ra的间位。
R4适合表示氢或烷氧基，优选烷氧基。
R4的一个实例是氢。R4的一个实例是甲氧基。
式(Ⅰ)的特别实例是实施例2、7和8的那些化合物。
本文中采用的术语“烷基”包括具有1-12个，适合的是1-6个，优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基以及戊基，还包括形成其他基团，例如烷氧基或链烷酰基部分的烷基。
本文采用的术语“芳基”包括苯基和萘基，尤其是苯基。
芳基的适合的可任选的取代基包括至多5个取代基，适合地是至多3个取代基，它们选自烷基、烷氧基、烷硫基、羟基、卤素、三氟甲基、烷基羰基、氰基、硝基或基团NRuRv，其中Ru和Rv各自独立地表示氢、烷基或烷基羰基。
适合的芳烷基包括芳基-C1-3-烷基，例如苯乙基和苄基，尤其是苄基。
取代的芳烷基优选是在芳基部分发生取代。
本文采用的术语“杂环基”包括饱和的和不饱和的单或稠合的杂环基，各环具有4-11个环原子，尤其是5-8个，优选5、6或7个环原子，这些环原子包括1、2或3个选自O、S或N的杂原子。
任何杂环基的适合的可任选的取代基包括本文中针对芳基提及的那些。
本文中采用的术语“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘，适合的是氟和氯，有益的是氟。
本文采用的“酰基”包括烷基羰基。
式(Ⅰ)的化合物的一些碳原子是手性碳原子，因此可得到式(Ⅰ)化合物的立体异构体。本发明扩大到所有式(Ⅰ)化合物的立体异构体形式，包括其对映体和混合物，包括外消旋体。不同的立体异构体形式可通过常规方法彼此分离或拆分，或者任何给定的异构体可通过常规立体长性或非对称合成获得。
适合的盐是可药用盐。
适合的可药用盐包括酸加成盐和羧基的盐。
适合的可药用酸加成盐包括与无机酸，例如氢氯酸、氢溴酸、磷酸或硫酸形成的盐；或者与有机酸形成的盐，例如甲磺酸、甲苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、马来酸、甘油磷酸或乙酰水杨酸。
适合的羧基的可药用盐包括金属盐，例如铝盐；碱金属盐，如钠盐或钾盐和锂盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；及铵盐或取代的铵盐，例如那些与C1-6烷基胺(如三乙胺)、羟基-C1-6烷基胺(如2-羟基乙胺、二-(2-羟乙基)-胺、三-(2-羟乙基)-胺)、环烷基胺(如二环己基胺)形成的盐；或者与普鲁卡因、1,4-二苄基哌啶、N-苄基-b-苯乙胺、脱氢松香胺、N,N’-二脱氢松香胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺；或者与吡啶类型的碱，例如吡啶、三甲吡啶或喹啉形成的盐。
式(Ⅰ)化合物的适合的溶剂化物是可药用的溶剂化物，例如水合物。
非可药用的式(Ⅰ)化合物的盐和/或溶剂化物可用作制备式(Ⅰ)化合物的可药用盐和/或溶剂化物或者式(Ⅰ)化合物本身的中间体，这构成了本发明的另一方面。
式(Ⅰ)化合物或者其盐或溶剂化物可通过酰胺化式(Ⅱ)化合物来制备：
其中A如式(Ⅰ)中所定义，R1’、R2’和R3’各自分别表示式(Ⅰ)中所定义的R1、R2和R3或者它们的被护形式；之后，按需进行如下的一步或多步反应：
(ⅰ)将一种式(Ⅰ)化合物转化为另一种式(Ⅰ)化合物；
(ⅱ)脱去保护基；
(ⅲ)制备如此形成化合物的盐或溶剂化物。
适合的酰胺化方法包括将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应：NHRsRt   (Ⅲ)
其中Rs和Rt如式(Ⅰ)所定义；之后，按需从所形成的化合物上脱去任何保护基。
式(Ⅱ)与式(Ⅲ)化合物之间的反应可在适合的常规酰胺化条件下进行，例如在非质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺中，在提供形成所需产物的适合速率的任何温度下，通常是在室温下进行；酰胺化反应优选在肽偶合试剂，如1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和/或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(WSC)的存在下进行。
式(Ⅱ)化合物可通过环合式(Ⅳ)化合物进行制备：
Figure 9881379100111
其中A、R1’和R2’如式(Ⅱ)中所定义并且Rp表示被护羟基或可转化为羧基的基团；之后，按需将基团Rp转化为羧基。
环合反应适合在还原环合条件下进行，例如使用铁粉/乙酸混合物或者碱金属的亚硫酸氢盐，如亚硫酸氢钠；在任何适合的溶剂，如四氢呋喃、乙醇、甲醇或水或者它们的混合溶剂中；在提供形成所需产物的适合速率的任何温度，例如升高的温度，通常是在溶剂的回流温度下进行。
当Rp是保护基时，适合的保护基包括低级烷基，如甲基或乙基，它们可通过常规的水解方法，如使用氢氧化钾的乙醇溶液经碱水解除去。
当Rp是可转化为羧基的保护基时，适合的基团包括氰基类：使用常规方法可将这类基团转化为羧基，例如当Rp是氰基时，可通过使用常规方法将氰基转化为羧基，如使用氢氧化钾的乙醇溶液在回流下经碱水解进行。Rp优选是氰基。
式(Ⅳ)化合物通过将其中R1’和R2’如式(Ⅰ)中所定义的式(Ⅴ)化合物：
Figure 9881379100112
与式(Ⅵ)化合物反应制得：
Figure 9881379100121
其中A和Rp如式(Ⅳ)中所定义并且L1是离去基团或者原子，例如卤原子，如氯原子。
式(Ⅴ)与式(Ⅵ)化合物之间的反应可在惰性烃溶剂，例如环己烷中；在提供形成所需产物的适合速率的任何温度下，优选在升高的温度，例如溶剂的回流温度下并且优选在叔胺，例如三乙胺的存在下进行。
式(Ⅴ)与式(Ⅵ)化合物之间的反应通过中间体进行，该中间体一般不加以分离，就地加热可得到式(Ⅳ)化合物。或者，将中间体加以分离，由此提供了制备式(Ⅳ)化合物的另一种方法，其中将其中A、R1，和R2，如式(Ⅱ)中所定义并且Rp如式(Ⅳ)中所定义的式(Ⅶ)化合物：
Figure 9881379100122
加热，得到上文定义的式(Ⅳ)化合物。
式(Ⅶ)化合物向式(Ⅳ)化合物的转化在类似于《杂环化学杂志》(J.Het.Chem.)11,219-221(1974)中描述的条件下进行，通常在极性溶剂混合物，例如二噁烷和水的混合物中，一般是在溶剂混合物的回流温度下进行。
式(Ⅴ)化合物是已知化合物，或者它们可采用类似于制备已知化合物使用的方法进行制备，例如Meervein等在Ann.Chem.6411,1(1961)和Org.Synth.Collective Ⅶ，34-41中公开的方法。
式(Ⅲ)化合物是已知的，或者它们可采用类似于制备已知化合物使用的方法进行制备，例如J.March在《高等有机化学》(AdvancedOrganic Chemistry)，第3版(1985)，Wiley Interscience中公开的方法。
一种式(Ⅰ)化合物向另一种式(Ⅰ)化合物的适合转化包括将其中R3是H的式(Ⅰ)化合物转化为其中R3不是H，例如是低级烷基或羧基烷基的化合物。
可使用适合的常规方法将一种式(Ⅰ)化合物转化为另一种式(Ⅰ)化合物；例如上述提及的转化(ⅰ)(将R3是H的转化为R3不是H的)可如下进行：将式(Ⅰ)化合物与强碱，如氢化钠在溶剂，如二甲基甲酰胺中反应，然后用烷基卤化物或硫酸烷基酯进行烷基化或者用酰卤进行酰化。或者，R3是H的化合物向R3不是氢的化合物的转化可如下进行：将式(Ⅰ)化合物与细碎固体碱，如氢氧化钾的细粉在溶剂，如丙酮中反应，然后用烷基卤进行烷基化或者用酰卤进行酰化。
通式HNRsRt的胺可采用本领域制备胺的已知方法进行制备，例如按照Houben-Weil在Methoden der Organischen Chemie,Vol.XI/1(1975)和Vol.E16d/2(1992),Georg Thieme Verlag,Stuttgart中教导的方法。
式(Ⅱ)化合物或其溶剂化物可按照标准化学方法从上面提及的过程中分离。
式(Ⅱ)化合物的盐和/或溶剂化物的制备可采用适合的常规方法进行。
如果需要，本发明化合物的异构体混合物可通过常规手段分离为单一的立体异构体和非对映异构体，例如通过使用光学活性酸作为拆分试剂。可用作拆分试剂的适合的光学活性酸记载于“Topics inStereochemistry”,Vol.6,Wiley Interscience,1971,Allinger,N.L.和Eliel,W.L.Eds。
或者，本发明化合物的对映异构体可使用已知构型的光学纯原料通过立体定向合成获得。
化合物的绝对构型可通过常规方法，例如X-线晶体学图谱技术测定。
任何反应性基团或原子的保护可在前述过程的任何适宜阶段进行。适合的保护基包括本领域常用于保护特定基团或原子的那些。保护基可采用适合的常规方法制备和除去，例如OH基团(包括二醇)可通过用适合的硅烷基化试剂，如二-叔丁甲硅烷基二(三氟甲磺酸酯)处理，以硅烷基化衍生物形式加以保护；甲硅烷基而后可采用常规方法，例如用氟化氢，优选以吡啶复合物形式，任选地在铝的存在下处理除去，或者通过用乙酰氯在甲醇中处理除去。此外，苄氧基可用于保护酚基，苄氧基可使用，例如氯化钯(Ⅱ)或10％钯碳作为催化剂经催化氢解除去。
氨基可使用常规的保护基进行保护，例如氨基甲酸的叔丁基酯可通过用二碳酸二叔丁基酯处理氨基形成，通过在酸性条件下，使用例如氯化氢的乙醇水溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液水解酯再现氨基。氨基可以苄基衍生物形式加以保护，该衍生物由适合的胺和苄基卤化物在碱性条件下进行制备，苄基通过，例如使用钯碳催化剂氢解除去。
吲哚NH基团和类似基团可使用任何常规的基团加以保护，例如苯磺酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、甲酰基、乙酰基(所有这些基团均可用碱试剂处理除去)；苄基(可在液氨中用钠除去或在甲苯中用三氯化铝除去)；烯丙基(可在酸性条件下用氯化铑(Ⅲ)除去)；苄氧羰基(可通过催化氢化或通过碱处理除去)；三氟乙酰基(可通过碱或酸处理除去)；叔丁基二甲基甲硅烷基(可用四丁基氟化铵处理除去)；2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)(可在乙二胺的存在下用四丁基氟化铵处理除去)；甲氧基甲基(MOM)或甲氧基乙基(MEM)基团(通过弱酸处理除去)。
羧基可以烷基酯形式(例如甲基酯)加以保护，酯可采用常规方法制备和除去，一种将甲酯基转化为羧基的常规方法是使用氢氧化锂水溶液。
离去基团或原子是任何基团或原子，它们在反应条件下可从原料上裂解下来，由此促使在特定位置进行反应。除非另有说明，这类基团的适宜实例是卤原子、甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。
本文提及的化合物的盐、酯、酰胺和溶剂化物可按需通过本领域的常规方法生产：例如酸加成盐可用适宜的酸处理式(Ⅰ)化合物制备。
羧酸的酯可通过常规酯化方法制备，例如烷基酯可通过用适合的链烷醇，通常在酸性条件下处理所需的羧酸来制备。
酰胺可使用常规的酰胺化方法制备，例如式CONRsRt的酰胺可通过用其中Rs和Rt定义如上的式HNRsRt处理相应的羧酸制得。或者，可用上述定义的式HNRR的胺，任选在三甲基铝的存在下，按照《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.48,4171-4173,(1977))处中描述的方法处理酸的C1-6烷基酯，例如甲酯来提供所需的酰胺。
上面提及的本发明化合物具有有用的治疗性质：
本发明因此提供一种治疗和/或预防与哺乳动物中破骨细胞过度活动有关的疾病的方法，该方法包括施用有效、无毒量的式(Ⅰ)化合物，或者其可药用盐或其可药用溶剂化物。
本发明还提供一种治疗人或非人的哺乳动物的骨质疏松和相关骨质减少疾病的方法，该方法包括对需此治疗的人或非人的哺乳动物施用有效、无毒量的式(Ⅰ)化合物，或者其可药用盐或其可药用溶剂化物。
另一方面，本发明提供用作治疗活性物质的式(Ⅰ)化合物，或者其可药用盐或其可药用溶剂化物。
特别是本发明提供用于治疗和/或预防骨质疏松和相关骨质减少疾病的式(Ⅰ)化合物，或者其可药用盐或其可药用溶剂化物。
特别令人感兴趣的是与近绝经或绝经后情况有关的骨质疏松。本发明还包括佩吉特氏病、与肿瘤有关的高钙血以及根据其病因学划分的各种类型的骨质疏松疾病的治疗和预防：
原发性骨质疏松退化性的Ⅰ型或绝经后的Ⅱ型或老年性的少年性的成年青年自发性的继发性骨质疏松内分泌异常甲状腺机能亢进性腺机能减退卵巢发育不全或特纳氏综合征        肾上腺皮质机能亢进或库兴氏综合征甲状旁腺机能亢进骨髓异常多发性骨髓瘤或相关性疾病全身性肥大细胞增多症扩散性癌高歇氏病结缔组织异常成骨不全高胱氨酸尿埃-当二氏综合征马方氏综合征Menk’s综合症多种原因的固定术或失重祖德克氏萎缩慢性阻塞性肺病慢性酒精中毒长期肝素给药长期摄入抗凝药物
另外，本发明包括下列疾病的治疗：肿瘤，尤其那些涉及肾癌、黑素瘤、结肠癌、肺癌和白血病的肿瘤；病毒症(例如涉及塞姆利基森林病毒(Semliki Forest virus)、水疱性口炎病毒(VesicularStomatitis virus)、新城鸡瘟病毒(Newcastle Disease virus)、甲型和乙型流感病毒、HIV病毒)；溃疡(例如由幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)引起的慢性胃炎和消化道溃疡)；在自体免疫疾病和移植术中用免疫抑制剂；治疗和/或预防血胆固醇过多和动脉粥样硬化性疾病的降血脂药以及用于治疗艾滋病和阿尔茨海默氏病。还认为，这些化合物可用于治疗血管生成性疾病，即那些依赖于血管生成的病理性适应症，例如类风湿关节炎、糖尿病性视网膜病变、牛皮癣和实体瘤。
式(Ⅰ)化合物、或者其可药用盐和/或可药用溶剂化物可以其本身的形式给药，但优选以另外包含可药用载体的药物组合物形式给药。
因此，本发明还提供一种药物组合物，它包含式(Ⅰ)化合物或者其可药用盐或可药用溶剂化物和可药用载体。
活性化合物或者其可药用盐和/或可药用溶剂化物通常以单位剂量形式给药。
治疗上述疾病的有效量取决于某些因素，例如活性化合物的效力、所选择的可药用盐或可药用溶剂化物的特定性质、治疗疾病的性质和严重程度以及哺乳动物的重量。然而，单位药剂一般含有0.01-50毫克，例如1-25毫克的本发明化合物。单位药剂一般每天给药一次或一次以上，例如每天1、2、3、4、5或6次，更经常是每天1-3次或2-4次，这样每天的总剂量范围对于70千克的成人一般为0.01-250毫克，更通常为1-100毫克，例如5-70毫克，即剂量范围大约为0.0001-3.5毫克/千克/天，更通常地是为0.01-1.5毫克/千克/天，例如0.05-0.7毫克/千克/天。
本发明还提供治疗人类或非人类哺乳动物的下列疾病的方法：肿瘤，尤其那些涉及肾癌、黑素瘤、结肠癌、肺癌和白血病的肿瘤；病毒症(例如涉及塞姆利基森林病、水疱性口炎病、新城病、甲型和乙型流感、HIV病毒那些病症)；溃疡(例如由幽门螺旋杆菌引起的慢性胃炎和消化道溃疡)；自体免疫疾病和移植术；治疗和/或预防血胆固醇过多和动脉粥样硬化性疾病；艾滋病和阿尔茨海默氏病；血管生成性疾病，例如类风湿关节炎、糖尿病性视网膜病变、牛皮癣和实体瘤，该方法包括对需此治疗的人类或非人类哺乳动物施用有效的、无毒量的式(Ⅰ)化合物或者其可药用盐或可药用溶剂化物。
在这类治疗中，活性化合物可通过任何适合的途径给药，例如口服、经非胃肠或局部途径。对于这种应用，化合物通常以与人类或兽药用药物载体、稀释剂和/或赋形剂混合的药物组合物形式给药，但组合物的具体形式通常取决于给药方式。
组合物通过混合制成适于口服、非胃肠或局部给药的形式，例如片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、软锭剂、可重新配制的粉剂、可注射和可输注的溶液或悬浮液、栓剂和透皮装置。可口服给药的组合物是优选的，尤其是成型的口服组合物，因为它们更便于服用。
口服给药的片剂和胶囊通常呈单位药剂形式，含有常用赋形剂，例如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片助剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、芳香剂和润湿剂。片剂可按照本领域熟知的方法进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露醇、乳糖和其他类似的物质。适用的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如淀粉乙醇酸钠。适宜的润滑剂包括例如硬脂酸镁、适宜的可药用润湿剂包括月桂基硫酸钠。
固体口服组合物可通过常规的混合、填充或压片等方法制备。重复混合操作可用于将活性物质均匀地分配到使用大量填充剂的那些组合物中。当然，这类操作是本领域常用的。
口服液体制剂可以是例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂形式的，或者可以呈在使用前用水或其他适合的载体重新配制的干粉形式。这类液体制剂可含有常用的添加剂，例如悬浮剂，如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用油；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏的椰子油、油酯，例如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐剂，例如对羟基苯甲酸的甲酯或丙酯或者山梨酸；并且如果需要，可含有常用的芳香剂和着色剂。
对于非胃肠给药，制成含有本发明化合物和无菌载体的液体单位剂型。根据赋型剂和浓度，化合物可以是悬浮或溶解的。通常通过将化合物溶于载体并在填充到适合的小瓶或安瓿中以前进行过滤灭菌，然后密封。有益的是，还可将局麻药、防腐剂和缓冲剂溶于载体中。为提高稳定性，可将填充到小瓶中的组合物冻干，然后真空除去水。
除将化合物悬浮在载体中代替将其溶于载体中并在悬浮到无菌载体中之前使化合物与环氧乙烷接触灭菌外，采用基本类似的方法制备非胃肠悬浮液。组合物中包括表面活性剂或润湿剂有助于活性化合物的均匀分布。
对于局部施用，组合物可呈透皮的软膏或贴剂形式用于系统释放活性化合物，该组合物可采用常规方式，例如按照下述标准教科书中的描述进行制备：“Dermatological Formulations”-B.W.Barry(Drugs and the Pharmaceutical Sciences-Dekker)或HarrysCosmeticology(Leonard Hill Books)。
本发明还涉及式(Ⅰ)化合物或者其可药用盐或可药用溶剂化物用于制备治疗和/或预防哺乳动物的与破骨细胞的过度活动有关的疾病，例如治疗和/或预防骨质疏松和相关骨质疾病的药物的用途。
本发明还提供式(Ⅰ)化合物或者其可药用盐或可药用溶剂化物用于制备治疗下述疾病的药物的用途：肿瘤，尤其是那些涉及肾癌、黑素瘤、结肠癌、肺癌和白血病；病毒症(例如包括塞姆利基森林病毒、疱疹性口炎、新城病、甲型和乙型流感、HIV病毒)、溃疡(例如由幽门螺旋杆菌引发的慢性胃炎和消化性溃疡)、自体免疫性疾病和移植反应；脂血症和动脉粥样硬化症，艾滋病和阿尔茨海默氏病，血管生成性疾病，例如类风湿关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和实体瘤。
当依据本发明施用本发明的化合物时，未测到不可接受的毒副作用。正如常规的实践那样，该组合物通常可附带有印刷好的相关医学治疗使用说明书。
下文中的说明例实施例以及药理方法均用于说明本发明，而且不以任何方式限制本发明。
实施例和说明例
说明例1：反-4,5-二氯-2-硝基-β-二甲氨基苯乙烯
Figure 9881379100191
将10.3g(50mmol)4,5-二氯-2-硝基甲苯(Helv.Chim.Acta1936,19,434-439)在11.9g(100mmol)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇在DMF(25ml)混合液中的溶液于100℃加热16小时。将该黑色反应混合物真空浓缩，残余物用二氯甲烷稀释并用水洗涤两次。有机溶液经硫酸镁干燥、真空浓缩，得到12.6g(48mmol，产率96.5％)暗红色结晶粗品的标题化合物。
说明例2：4-[2-(4,5-二氯-2-硝基)苯基]-1-氧代-乙基]苯甲酸甲酯
往搅拌着的反-4,5-二氯-2-硝基-β-二甲氨基苯乙烯(3.65g,14mmol)和三乙胺(1.4g,14mmol)在环己烷(20ml)中的溶液中分次加入对甲氧甲酰苯甲酰氯(2.8g,14mmol)。将所得混合物在搅拌加热下回流16小时。然后加入足够量的水以溶解形成的盐并分离有机层。水相用乙酸乙酯萃取三次；将有机相合并，用水洗涤并真空浓缩。将残余物溶于二噁烷(30ml)和水(20ml)的混合液中，将所得溶液加热回流14小时并浓缩。残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。化合物粗品经柱色谱(硅胶；二氯甲烷)纯化，得到2.7g(7.3mmol，产率52％)标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ=8.32(s,1H)；8.18(d,2H)；8.06(d,2H)；7.48(s,1H)；4.72(s,2H)；3.97(s,3H)。说明例3：4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯
往4-[2-[(4,5-二氯-2-硝基)苯基]-1-氧代-乙基]苯甲酸甲酯(2.7g,7.3mmol)在THF(20ml)、乙醇(20ml)和水(15ml)的混合溶剂中的溶液中分次加入亚硫酸氢钠(2.9g,7.9mmol)。将该化合物加热回流15分钟并继续在室温搅拌15分钟。加入更多的亚硫酸氢钠，5分钟后，使该化合物温热并在室温下再搅拌15分钟，真空蒸发除去有机溶剂。过滤分离固体，用水洗涤并干燥，得到0.9g目的化合物(2.8mmol，产率38％)。1HNMR(DMSO-d6)δ=12.05(s,1H)；8.03(m,4H)；7.84(s,1H)；7.61(s,1H)；7.09(s,1H)；3.88(s,3H)说明例4：4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)苯甲酸将4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯(0.86g,2.7mmol)和KOH(0.36g,6.4mmol)在乙醇(15ml)和水(15ml)的混合溶剂中的溶液回流3小时。待乙醇浓缩后，将溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到0.58g(1.8mmol，产率70％)无需纯化即可使用的酸。1HNMR(DMSO-d6)δ=12.03(s,1H)；8.02(m,4H)；7.83(s,1H)；7.61(s,1H)；7.07(s,1H)。
说明例5：2-甲氧基-1,4-苯二甲酸单乙酯和3-甲氧基-1,4-苯二甲酸单乙酯(分别为A和B)
Figure 9881379100211
将2-甲氧基-1,4-苯二甲酸二甲酯(5.8g,26mmol)、KOH(1.7g,26mmol)在乙醇(120ml)中的混合物回流16小时。浓缩除去溶剂，残余物溶于水，水相用乙酸乙酯洗涤两次。水溶液用盐酸酸化并用二氯甲烷萃取三次。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。残余物经快速色谱(硅胶；二氯甲烷∶甲醇-9∶1)，得到50/50的2-甲氧基-1,4-苯二羧酸单乙酯和3-甲氧基-1,4-苯二羧酸单乙酯的混合物(3.5g,17.5mmol,产率67％)。
说明例6：2-甲氧基-4-乙氧甲酰苯甲酰氯和3-甲氧基-4-乙氧甲酰苯甲酰氯(分别为A和B)
将2-甲氧基-1,4-苯二甲酸单乙酯和3-甲氧基-1,4-苯二甲酸单乙酯(3.5g,17.5mmol)的混合物溶于含有一滴DMF的二氯甲烷(20ml)中。在室温滴加草酰氯(2.7g,21mmol)并持续搅拌2小时。减压下浓缩除去溶剂和过量试剂；将环己烷加到残余物中，然后浓缩以带走最后的痕量试剂。该混合物无需进一步纯化即可用于下步反应。
说明例7：3-甲氧基-4-[2-[(4,5-二氯-2-硝基)苯基]-1-氧代-乙基]苯甲酸乙酯和2-甲氧基-4-[2-[(4,5-二氯-2-硝基)苯基]-1-氧代-乙基]苯甲酸乙酯(分别为A和B)。
Figure 9881379100221
将如上获得的酰氯混合物粗品在室温下加到搅拌着的反-4,5-二氯-2-硝基-β-二甲氨基苯乙烯(4.3g,16mmol)和三乙胺(2.3ml,16mmol)的环己烷(35ml)溶液中。该混合物加热回流16小时后，浓缩除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。
将残余物溶于二噁烷(40ml)并加入水(24ml)。将该混合物回流24小时。浓缩除去二噁烷，加入二氯甲烷，该有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。化合物粗品经快速色谱(硅胶；二氯甲烷)纯化，得到3.6g(8.7mmol，产率53％)的标题混合物。
说明例8：2-甲氧基-4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸乙酯和3-甲氧基-4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸乙酯(分别为A和B)
Figure 9881379100222
将3-甲氧基-4-[2-[(4,5-二氯-2-硝基)苯基]-1-氧代-乙基]苯甲酸乙酯和2-甲氧基-4-[2-[(4,5-二氯-2-硝基)苯基]-1-氧代-乙基]苯甲酸乙酯的混合物(3.6g,8.7mmol)用乙酸(50ml)和铁粉(1.5g,26mmol)处理并回流4小时。真空浓缩除去乙酸，残余物溶于乙酸乙酯，用稀盐酸水溶液洗涤两次，然后用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经快速色谱(150g硅胶；二氯甲烷)纯化，得到1.3g(3.5mmol，产率40％)2-甲氧基-4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸乙酯(A)和1g(2.7mmol，产率31％)3-甲氧基-4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸乙酯(B)。A1HNMR(CDCl3)δ=8.96(宽单峰1H)；7.86(d,1H)；7.69(s,1H)；7.53(s,1H)；7.24(d,1H)；7.16(s,1H)；6.79(d,1H)；4.40(q,2H)；3.81(s,3H)；1.41(t,3H)。B1HNMR(CDCl3)δ=9.77(宽单峰1H)；7.85(d,1H)；7.73(m,3H)；7.53(s,1H)；6.91(d,1H)；4.41(q,2H)；4.10(s,3H)；1.43(t,3H)。说明例9：3-甲氧基-4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸
将3-甲氧基-4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)苯甲酸乙酯(1g,2.7mmol)加到KOH(0.4g,7mmol)的乙醇(50ml)溶液中并将该混合物回流4小时。浓缩除去溶剂并将残余物溶于水。该水溶液用盐酸酸化后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到0.89g(2.6mmol，产率99％)的标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ=11.60(宽单峰1H)；7.92(d,1H)；7.83(s,1H)；7.66(m,3H)；7.10(s,1H)；4.02(s,3H)。说明例10：2-甲氧基-4-氰基苯甲酰氯
Figure 9881379100232
将2-甲氧基-4-氰基苯甲酸(Tetrahedron Letters.1986,27(49),5997-6000)(1g,5.6mmol)溶于二氯甲烷(20ml)。将草酰氯(1.5ml,8.2mmol)快速加入该溶液中并加入一滴DMF。发生剧烈反应的同时伴有大量气体放出。将该溶液搅拌1小时后使其放置过夜。用旋转蒸发器除去溶剂，剩下1.1g灰白色固体(5.6mmol，产率99％)，该固体无需进一步纯化即可使用。
说明例11：3-甲氧基-4-[2-[(4,5-二氯-2-硝基)苯基]-1-氧代-乙基]-苯甲腈
Figure 9881379100241
将2-甲氧基-4-氰基苯甲酰氯(1.1g,5.6mmol)分次加到反-4,5-二氯-2-硝基-β-二甲氨基苯乙烯(1.47g,5.6mmol)和三乙胺(1.5ml,10mmol)的环己烷(20ml)溶液中。然后将该溶液回流6小时。将反应物冷却并用旋转蒸发器除去挥发产物。将获得的黑色残余物溶于二氯甲烷(40ml)，用10％碳酸钠溶液(20ml)洗涤一次。然后将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并用旋转蒸发器除去溶剂。将所得的棕黑色粉末(2.42g)溶于尽可能少量的乙酸乙酯中，将己烷加到该溶液中沉淀出浅棕色粉末(1.72g，熔点=167-170℃)，该粉末无需纯化即可用于下步反应。
将中间体粗品(1.2g)溶于1,4-二噁烷(20ml)中，加入水(10ml)。将该溶液回流48小时，趁热过滤后在冰浴中冷却。在布氏漏斗中收集黄棕色结晶，得到0.60g(1.6mmol，产率30％)标题化合物。熔点=171-174℃。1HNMR(CDCl3)δ=8.27(s,1H)；7.81(d,1H)；7.49(s,1H)；7.35(dd,1H)；7.28(d,1H)；4.61(s,2H)；4.00(s,3H)。说明例12：3-甲氧基-4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-苄腈
Figure 9881379100242
将3-甲氧基-4-[2-(4,5-二氯-2-硝基)苯基-1-氧代-乙基]苄腈(0.4g,1.0mmol)溶于乙醇(10ml)和乙酸(10ml)。使该溶液轻微回流，并在一个小时的时间内，少量多次地加入铁粉(0.5g,9mmol)。回流12小时后，用旋转蒸发器除去溶剂。残余物用THF萃取数次。除去溶剂后，得到3-甲氧基-4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-苄腈粗产物(0.35g,1.0mmol，产率100％)，该产物无需纯化即可用于下步反应。熔点=241-244℃。1HNMR(DMSO-d6)δ=11.60(s br,1H)；7.98(d,1H)；7.85(s,1H)；7.67(s,1H)；7.65(d,1H)；7.55(dd,1H)；7.14(s,1H)；4.00(s,3H)。说明例13：3-甲氧基-4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸
Figure 9881379100251
将3-甲氧基-4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-苄腈(0.35g,1.0mmol)悬浮在30％氢氧化钠(20ml)和95％乙醇(20ml)中。该混合物回流12小时后，使其冷却到室温。用旋转蒸发器将该混合物浓缩至约一半体积后，滤过布氏漏斗，得到一黄褐色或黄色粉末。将该粉末在10％盐酸中搅拌2小时。过滤，得到0.256g(0.76mmol，产率69％)标题化合物粗品，该粗品通过色谱纯化，得到150mg纯净的标题化合物。熔点＞270℃。1HNMR(DMSO-d6)δ=11.60(宽单峰1H)；7.92(d,1H)；7.83(s,1H)；7.66(m,3H)；7.10(s,1H)；4.02(s,3H)。说明例14：2-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸
Figure 9881379100252
以反-4,5-二氯-2-硝基-β-二甲氨基苯乙烯和2-(甲氧羰基)苯甲酰氯为原料，并依次按说明例2、3和4的方法进行，得到浅棕色固体的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可用于下步反应。1H-NMR(DMSO-d6)δ=11.71(s,1H)；7.82(s,1H)；7.76(d,1H)；7.65-7.52(m,4H)；6.54(s,1H)ppm。说明例15：3-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-苯甲酸
以反-4,5-二氯-2-硝基-β-二甲氨基苯乙烯和3-(甲氧羰基)苯甲酰氯为原料，并依次按说明例2、3和4的方法进行，得到棕米色固体的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可用于下步反应。1H-NMR(DMSO-d6)δ=12.06(s,1H)；8.43(s,1H)；8.12(d,1H),7.93(d,1H)；7.82(s,1H)；7.66-7.58(m,2H)；7.02(s,1H)ppm。
实施例1：4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure 9881379100261
将4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)苯甲酸(0.25g,0.82mmol)、WSC(0.156g,0.82mmol)、HOAT(0.11g,0.82mmol)、4-氨基-1,2,2,6,6-五甲基哌啶(0.209g,1.2mmol)、DIEA(0.212g,1.2mmol)在DMF(3ml)中的混合物在室温搅拌16小时。然后将该混合物倾入水中，加入NaOH N使其呈碱性并用乙酸乙酯萃取。有机溶液用水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩，残余物通过柱色谱纯化(硅胶；氯仿/甲醇/氢氧化铵；9/1/0.1)，得到0.35g(0.76mmol，产率93％)的白色结晶状标题化合物，熔点=325℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ=11.98(s,1H)；8.26(d,1H)；7.95(m,4H)；7.82(s,1H)；7.6(s,1H)；7.05(s,1H)；4.19(m,1H)；2.19(s,3H)；1.71(m,2H)；1.48(m,2H)；1.10(s,6H)；1.05(s,6H)。
实施例2：4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
将3-甲氧基-4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)苯甲酸(0.15g,0.45mmol)、WSC(0.094g,0.5mmol)、HOAT(0.067g,0.5mmol)、4-氨基-1,2,2,6,6-五甲基哌啶(0.15g,0.9mmol)在DMF(2ml)中的混合物在50℃搅拌18小时。然后将该混合物倾入大量水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩，残余物通过快速色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵；91.5/7.5/1)，然后在二异丙基醚中结晶，得到0.13g(0.26mmol，产率59％)的标题化合物，熔点=260℃。1HNMR(DMSO-d6)δ=11.58(s,1H)；8.26(d,1H)；7.88(d,1H)；7.82(s,1H)；7.67(s,1H)；7.57(m,2H)；7.07(s,1H)；4.22(m,1H)；4.02(s,3H)；2.20(s,3H)；1.73(m,2H)；1.46(m,2H)；1.11(s,6H)；1.06(s,6H)。
实施例3：4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure 9881379100271
以相应的2-甲氧基-4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)苯甲酸为原料，通过相同的方法，获得该化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ=11.98(s,1H)；7.91(d,1H)；7.82(s,1H)；7.77(d,1H)；7.56(m,3H)；7.08(s,1H)；4.19(m,1H)；4.00(s,3H)；2.19(s,3H)；1.75(m,2H)；1.38(m,2H)；1.10(s,6H)；1.05(s,6H)。
实施例4：2-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(3-二甲氨基丙基)苯甲酰胺
Figure 9881379100272
将2-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)苯甲酸粗品(0.19g,0.62mmol)、WSC(0.13g,0.68mmol)、HOAT(0.093g,0.68mmol)、二甲氨基丙基胺(0.13g,1.3mmol)在DMF(2ml)中的混合物在50℃加热16小时。然后倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤两次，经硫酸镁干燥，真空浓缩，残余物通过柱色谱纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵；9/1/0.1)，得到油状的标题化合物，该油状物通过在二异丙基醚中研制结晶，过滤后，得到0.072g(0.18mmol，产率30％)的白色结晶状标题化合物，熔点=169℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ=11.63(s,1H)；8.32(t,1H)；7.79(s,1H)；7.69(d,1H)；7.61(s,1H)；7.59-7.35(m,3H)；6.62(s,1H)；3.18(m,2H)；2.08(t,2H):2.00(s,6H)；1.49(m,2H)。
实施例5：3-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(3-二甲氨基丙基)苯甲酰胺
Figure 9881379100281
以3-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)苯甲酸为原料，然后按照上述方法获得白色固体状的标题化合物(熔点=204℃)。1H-NMR(DMSO-d6)δ=12.00(s,1H)；8.63(t,1H)；8.31(s,1H)；7.99(d,1H)；7.83(s,1H)；7.78(d,1H)；7.60(s,1H)；7.57(t,1H)；7.00(s,1H)；3.28(t,2H)；2.27(t,2H)；2.14(s,6H)；1.68(m,2H)。按照实施例1的方法制备下列化合物
Figure 9881379100291
Figure 9881379100301
生物学试验
背景
已知通过与骨连接生电的H+-腺苷三磷酸酶(ATPase)能使破骨细胞-骨界面发生极化。泵转运大量的质子进入吸收微环境影响骨矿物质的代谢并产生胶原酶降解骨质所需的酸性pH。
破骨细胞质子泵的空泡特性最初被Blair[H.C.Blair等，Science,245,855(1989)]所认识，而后被Bekker[P.J.Bekker等，J.Bone Min.Res.,5,569(1990)]和Vaananen[H.K.Vaananen etal.,J.Cell.Biol.,111,1305(1990)]证实。证据是在鸟破骨细胞的褶皱的膜碎片(由禁摄钙的孵化期雌禽的髓骨得到)的基础上得到。在与ATP的反应中，得到的膜囊泡发生酸化，这很容易通过测定吖啶橙荧光的猝灭来估测，吖啶橙荧光是一种积聚进入酸性隔室的弱碱。
生物化学模型表明破骨细胞质子泵属于空泡类ATP酶，因为质子转运被N-乙基马来酰亚胺(NFM)(一种sulphydryl试剂)抑制；以及被巴弗洛霉素A1(一种选择性空泡H+-ATP酶抑制剂)抑制[J.E.Bowman等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85,7972(1988)]，但它不被哇巴因(一种Na+/K+-ATP酶抑制剂)、正钒酸钠(P-ATP酶抑制剂)或者奥美拉唑或SCH 28080(两种都是胃H+/K+-ATP酶抑制剂)抑制[J.P.Mattsson等，Acta Physiol.Scand.,146,253(1992)]。
已知空泡ATP酶的特异性抑制剂，例如巴弗洛霉素A1能够抑制破骨细胞培养基中骨的吸收[K.Sundquist等，Biochem.Biophys.Res.Commun.168,309-313(1990)]。
膜囊泡中质子转运和v-ATP酶活性的抑制
由禁摄钙的孵化期雌禽制备骨微粒粗品
由从禁摄钙至少15天的孵化期雌禽的胫骨和股骨得到的髓骨制备空泡。简要地说，用24号解剖刀刀片刮制骨的碎片，将其悬浮在40毫升分离培养基(0.2M蔗糖、50mM氯化钾、10mM Hepes、1mM EGTA、2mM二硫赤藓糖醇，pH7.4)中并滤过100微米孔径的尼龙筛。整个操作是在4℃进行的。在一波特振荡器(potter)(20冲程)中在40毫升培养基中匀化后，进行初始离心(6,500xg最大×20分钟)以除去线粒体和溶酶体。将上清液在100,000xg最大离心1小时并使沉淀聚集在1毫升分离培养基中，分成200微升的等份，立即在液氮中冷冻并贮藏在-80℃下。按照Bradford的方法[M.Bradford,Anal.Biochem.,72,248(1976)]，用Biorad比色仪测定蛋白含量。用5-10微升的膜进行质子转运试验。
破骨细胞膜制品的纯化
将如上制备的1毫升囊泡微粒体粗品加到组成为3.5ml的15％、30％和45％(w/w)蔗糖的分离培养基的蔗糖梯度管的顶部(每管大约0.2ml)并在280,000g最大离心2小时(SW41Ti离心机)。离心后，收集30-45％蔗糖界面并用分离培养基稀释大于20倍后，在100,000g最大下离心1小时(SW28离心机)。将沉淀悬浮在1毫升分离培养基中，分成等份并在液氮中冷冻，然后-80℃贮藏备用。
人肾脏膜制品
按照有关牛肾脏文献中报道的方法(S.Gluck,J.Biol.Chem.,265,21957(1990))，由人体肾脏的皮质得到，术后立即冷冻。
人破骨细胞微粒体囊泡的制备
将从破骨细胞瘤分离的破骨细胞样巨细胞用玻璃-聚四氟乙烯匀化器匀化(1000rpm×20冲程)，然后在6000xg最大下离心20分钟。将所得沉淀再在100000xg最大下离心60分钟使微粒体部分沉淀出来。再将其悬浮于1毫升分离的培养基(pH7.4)，用液氮浸渍冷冻并在-80℃冷藏至使用。
膜囊泡中的质子转运
将5-20微升膜囊泡加到1毫升缓冲液中后，通过测定吖啶橙荧光猝灭(激发490nm；发射530nm)的初始斜率半定量地评价膜囊泡中的质子转运，所述缓冲液中含0.2M蔗糖、50mM氯化钾、10mM HepespH 7.4、1mM ATP.Na2,1mM CDTA,5μM缬氨霉素和4μM吖啶橙。通过加入5mM硫酸镁使反应开始。结果以两组对照平均值的百分数表示。
对巴弗洛霉素敏感的ATP酶活性的抑制
通过测定在有或没有巴弗洛霉素的存在下，在96孔平板中于37℃培养30分钟期间的无机磷酸盐(Pi)的释放评价纯化的膜囊泡中对巴弗洛霉素A1敏感的ATP酶活性的抑制。该反应介质含有1mM ATP、10mM HEPES-Tris pH8、50mM KCl、5μM缬氨霉素、5μM尼日利亚菌素、1mM CDTA-Tris,100μM钼酸铵、0.2M蔗糖和膜制品(20μg蛋白/ml)。按照Chan的方法[Anal.Biochem.157,375(1986)]，反应通过加入硫酸镁(8-臂移液管)引发，并在30分钟后通过加入4倍体积的孔雀绿(96-臂移液管)终止。2分钟后用微滴板读数器测定650nm处的吸收。结果以微摩尔(Pi)×毫克蛋白-1×分钟-1，对于每次实验，以三次的平均值±sem表示。
药理学数据
本发明所述化合物在50nM~2μM范围内能够抑制对巴弗洛霉素敏感的小鸡破骨细胞的ATP酶，在30nM~5μM的范围内能够抑制对巴弗洛霉素敏感的人破骨细胞的ATP酶。这些结果的一个实例表示如下：
  实施例号  IC50(μM)ATP酶试验
    1     0.35
    2     0.096
    3     1.3
对巴弗洛霉素敏感的人破骨细胞和人肾脏膜中ATP酶的抑制实施例号         IC50人破骨细胞        IC50人肾脏
1                  0.25                 1.25
2                  0.126                0.2

Claims (23)

1、式(Ⅰ)化合物或者其盐或溶剂化物：
Figure 9881379100021
其中：
A表示任选取代的芳基或任选取代的杂环基；
Ra表示-CO-NRsRt，其中Rs和Rt各自独立地表示氢、烷基、取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的芳基、任选取代芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者Rs和Rt与和它们相连的氮原子一起形成杂环基；
R1和R2各自独立地表示氢、羟基、氨基、烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的苄氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、烷基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基，或者R1和R2一起表示亚甲二氧基、碳酰二氧基、或碳酰二氨基；和
R3表示氢、链烷酰基、烷基、氨基烷基、羟烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基或者烷基磺酰基和芳基磺酰基。
2、根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地是卤素，例如氯。
3、根据权利要求1或2的化合物，其中R1是5-氯并且R2是6-氯。
4、根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R3是氢。
5、根据权利要求1-4任一项的化合物，其中Rs和Rt各自独立地表示C1-6烷基。
6、根据权利要求1-5任一项的化合物，其中Rs表示任选取代的杂环基或芳基。
7、根据权利要求1-6任一项的化合物，其中Rs表示任选取代的哌啶基。
8、根据权利要求1-7任一项的化合物，其中Rs表示1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基或2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基。
9、根据权利要求1-5任一项的化合物，其中Rs表示任选取代的杂环基烷基。
10、根据权利要求9的化合物，其中Rs表示任选取代的哌嗪基-C1-6烷基。
11、根据权利要求9或10的化合物，其中杂环基的任选取代基选自羟基苯基和氯苯基。
12、根据权利要求1-11任一项的化合物，其中Rt表示氢。
13、根据权利要求1的化合物，选自：
4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
2-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(3-二甲氨基丙基)苯甲酰胺；
3-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-N-(3-二甲氨基丙基)苯甲酰胺；
4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-N-(3-二乙氨基丙基)苯甲酰胺；
4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-N-[3-[4-(3-氯苯基)哌嗪基]丙基]苯甲酰胺；
4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-N-[3-[4-(3-羟基苯基)哌嗪基]丙基]苯甲酰胺；
4-(5,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；和
4-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；或者其盐或溶剂化物。
14、一种式(Ⅰ)化合物或者其盐或溶剂化物的制备方法，该方法包括酰胺化式(Ⅱ)化合物：
Figure 9881379100041
其中A如式(Ⅰ)中所定义，R1’、R2’和R3’各自分别表示式(Ⅰ)中所定义的R1、R2和R3或者它们的被护形式；之后，按需进行如下的一步或多步反应：
(ⅰ)将一种式(Ⅰ)化合物转化为另一种式(Ⅰ)化合物；
(ⅱ)脱去任何保护基；
(ⅲ)制备所形成化合物的盐或溶剂化物。
15、一种式(Ⅳ)化合物的制备方法，该方法包括加热式(Ⅶ)化合物：(Ⅶ)
其中A、R1，和R2，如式(Ⅱ)中所定义并且Rp如式(Ⅳ)中所定义。
16、一种药物组合物，其含有根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物或者其可药用盐或可药用溶剂化物，以及可药用载体。
17、一种治疗和/或预防与哺乳动物中破骨细胞过度活动有关的疾病的方法，该方法包括施用有效、无毒量的权利要求1的式(Ⅰ)化合物，或者其可药用盐或其可药用溶剂化物。
18、一种治疗人类或非人类哺乳动物的骨质疏松和相关骨质减少的疾病的方法，该方法包括对需此治疗的人类或非人类的哺乳动物施用有效、无毒量的权利要求1的式(Ⅰ)化合物，或者其可药用盐或其可药用溶剂化物。
19、用作治疗活性物质的权利要求1的式(Ⅰ)化合物，或者其可药用盐或其可药用溶剂化物。
20、用于治疗和/或预防骨质疏松和相关骨质减少疾病的权利要求1的式(Ⅰ)化合物，或者其可药用盐和/或其可药用溶剂化物。
21、一种治疗人类或非人类哺乳动物的肿瘤、病毒症、溃疡、自体免疫疾病和移植反应，治疗和/或预防血胆固醇过多症和动脉粥样硬化性疾病、艾滋病和阿尔茨海默氏病以及血管生成性疾病的方法，该方法包括对需此治疗的人类或非人类的哺乳动物施用有效、无毒量的权利要求1的式(Ⅰ)化合物，或其可药用溶剂化物。
22、根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、或者其可药用盐或可药用溶剂化物用于制备治疗和/或预防与哺乳动物的破骨细胞过度活动有关的疾病，例如治疗和/或预防骨质疏松和相关性骨质减少疾病的药物的用途。
23、根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、或者其可药用盐或可药用溶剂化物用于制备治疗肿瘤、病毒症、溃疡、自体免疫疾病和移植反应，治疗和/或预防血胆固醇过多和动脉粥样硬化性疾病、艾滋病和阿尔茨海默氏病以及血管生成性疾病的药物的用途。
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