CN1124484A - 3-(吲哚-3-基)丙烯酸衍生物及其用作nmda拮抗剂 - Google Patents

3-(吲哚-3-基)丙烯酸衍生物及其用作nmda拮抗剂 Download PDF

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Abstract

式(I)化合物及其药物上可接受的加成盐，
其中：
Z为氢、-CH3或-C2H5；
X和Y表示-OH、生理上可接受的酯或生理上可接受的酰胺；
R表示1-3个独立选自下列基团的取代基：氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、-CF3或-OCF3；
R1表示1-3个独立选自下列基团的取代基：氢、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、-CF3或-OCF3。
这些3-吲哚-3-基丙烯酸衍生物可用作NMDA拮抗剂。

Description

3-(吲哚-3-基)丙烯酸衍生物及其用作NMDA拮抗剂
本申请是1993年10月19日申请、申请号08/139,323的部分继续申请，它又是1993年5月27日申请、现在放弃的申请号08/068,367的部分继续申请。
本发明涉及新的一类兴奋性氨基酸拮抗剂。这些新的拮抗剂即3-(吲哚-3-基)丙烯酸衍生物可用作NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)拮抗剂。它们优先结合到与许多病症的治疗有关的NMDA受体复合物上的对士的宁不敏感的甘氨酸结合部位上。本发明的另一方面涉及它们在治疗许多疾病中的用途以及涉及含有这些兴奋性氨基酸拮抗剂的药物组合物。
根据本发明，现已发现可用式(I)表示的一类新的NMDA拮抗剂及其生理上可接受的酯或生理上可接受的酰胺和药物上可接受的加成盐：其中：
Z为氢、-CH3或-C2H5；
R表示1-3个独立选自下列基团的取代基：氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、-CF3或-OCF3；
R1表示1-3个独立选自下列基团的取代基：氢、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、-CF3或-OCF3；
X和Y表示-OH、生理上可接受的酯或生理上可接受的酰胺。在本申请中使用：
a)术语“C1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的支链或直链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等；
b)术语“C1-4烷氧基”是指含有1-4个碳原子的支链或直链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等；
c)术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子；
d)术语“生理上可接受的酯”是指使本申请的化合物起NMDA拮抗剂作用的任何无毒酯或任何前药；这些生理上可接受的酯可选自但不限于这些化合物及其药物上可接受的加成盐，其中X和Y可各自独立地表示-OR2、-OCH2OR2或-O-(CH2)P-NR5R6；R2表示C1-4烷基、苯基、取代的苯基或其中苯基环可被任意取代的苯基烷基；R5和R6各自独立表示C1-4烷基或与相邻的氮原子一起形成哌啶子基、吗啉代或吡咯烷子基。
e)术语“生理上可接受的酰胺”是指使本申请的化合物起NMDA拮抗剂作用的任何无毒酰胺或任何前药；这些生理上可接受的酰胺可选自但不限于这些化合物及其药物上可接受的加成盐，其中X和Y可各自独立地表示-NR3R4；R3和R4各自独立表示氢、苯基、取代的苯基或苯基烷基或C1-4烷基；或R3和R4与相邻的氮原子一起形成环-CH2-CH2-Z-CH2-CH2-其中Z为一条键、O、S或NR7其中R7为氢或C1-4烷基；这些环包括但不限于哌啶子基、吗啉代或硫代吗啉代、哌嗪子基、N-甲基哌嗪子基或吡咯烷子基。
f)术语“苯基”或“Ph”是指下式苯基(C6H5)
Figure A9419224600071
g)术语“取代的苯基”是指下式苯基
Figure A9419224600072
它可具有1至3个独立选自下列基团的取代基：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN和-NO2。这些取代基可相同或不同且可位于邻位、间位或对位的任一位置；
h)术语“苯基烷基取代基”或“苯基烷基”是指如下结构：-(CH2)m-C6HxZy，其中m为1-3的整数。该苯基环可按(g)中所述的方式取代；
i)符号
Figure A9419224600073
是指立体化学未被指明的一条键。
j)术语“药物上可接受的加成盐”是指酸加成盐或碱加成盐：术语“药物上可接受的酸加成盐”是指式(I)表示的碱化合物或其任何中间体的任何无毒有机酸或无机酸的加成盐。形成合适的盐的无机酸实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸的金属盐如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适的盐的有机酸实例包括一、二和三羧酸，这些酸的实例为乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸如对甲苯磺酸、甲磺酸和2-羟基乙磺酸。这些盐可以水合形式或基本上无水形式存在，这些化合物的酸加成盐一般可溶于水和各种亲水有机溶剂，并且与其游离碱形式相比，它们通常具有较高的熔点。
术语“药物上可接受的碱加成盐”是指式(I)表示的化合物或其任何中间体的任何无毒有机碱或无机碱的加成盐。形成合适的盐的碱实例包括碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、钾、钙、镁或钡；氨以及脂族、环状或芳族有机胺如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。
式(I)化合物可以几何异构体形式存在，在本申请中涉及任一式(I)化合物时均指包括特定的几何异构体或异构体的混合物。这些特定的异构体可用本领域公知的方法如色谱法和选择结晶法分离和回收。
式(I)包括的化合物的具体实例包括：
a)(E)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，
b)(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，
c)(E)-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，
d)(Z)-2苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，
e)(E)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-5，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，
f)(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-5，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，
g)(E)-2-苯基-3-(5，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，
h)(Z)-2-苯基-3-(5，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，
i)(E)-N-甲基-2-苯基-3-(2-甲基氨基羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺，
j)(Z)-N-甲基-2-苯基-3-(2-甲基氨基羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺，
k)(E)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-6-氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，
l)(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-6-氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，
m)(E)-2-苯基-3-(6-氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，
n)(Z)-2-苯基-3-(6-氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，
o)(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，
p)(Z)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，
q)(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，
r)(Z)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，
s)(E)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，
t)(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，
u)(E)-2-(4-氨基苯基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，
v)(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，
w)(E)-2-(4-氯苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，
x)(Z)-2-(4-氯苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，
y)(E)-2-(4-氯苯基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，
z)(Z)-2-(4-氯苯基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，
aa)(E)-2-(4-甲基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，
bb)(Z)-2-(4-甲基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，
cc)(E)-2-(4-甲基苯基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，
dd)(Z)-2-(4-甲基苯基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸，
E)(E)-N-甲基-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺，
ff)(Z)-N-甲基-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺，
gg)(E)-N，N-二甲基-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺，
hh)(Z)-N，N-二甲基-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺，
ii)(E)-N-苯基-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺，
jj)(Z)-N-苯基-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺，
kk)(E)-N-甲基-N-苯基-2-苯基-3-(4，6-二氯引哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺，
11)(Z)-N-甲基-N-苯基-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺，
mm)(E)-N-苄基-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺，
nn)(Z)-N-苄基-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺，
oo)(E)-N-吗啉代-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺，
pp)(Z)-N-吗啉代-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺，
qq)(E)-N-4-甲基哌嗪子基-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺，
rr)(Z)-N-4-甲基哌嗪子基-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺，
ss)(E)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸，
tt)(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸，
uu)(E)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯，
vv)(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯。
式(I)化合物可用本领域已知的类似方法制备，制备这些化合物的一种方法如下面的反应路线1所示：
反应路线1
Figure A9419224600131
如反应路线1中所示，式(I)化合物可通过使合适取代的3-碘吲哚(1)与合适取代的3-甲锡烷基丙烯酸(2)进行偶合反应得到化合物(3)来制备。化合物(2)的甲锡烷基SnA3具有三个取代基A，取代基A既可为烷基也可为芳基，如苯基、甲基、乙基、正丁基、等等，优选甲基和正丁基，最优选正丁基。在式(1)中，R如式(I)化合物中的所定义，在结构式(2)中，R1和Z如式(I)化合物中的所定义，或在脱保护后得到R1如式(I)化合物中的所定义，Pg1和Pg2各自独立表示基团，如生理上可接受的酯、生理上可接受的酰胺、可水解的酯或本领域公知的活性酯离去基团。
活性酯离去基团的制备和使用在本领域是公知和理解的，活性酯离去基团包括但不限于酐、混合酐、酰氯、酰溴、1-羟基苯并三唑酯、1-羟基琥珀酰亚胺酯或在偶合剂如二环己基碳化二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺和2-乙氧基-1-乙氧羰基，-1，2-二氢喹诺酮存在下制备的活性中间体。制备活性酯离去基团并在使用它们之前分离出来或制备而不分离出它们以制备生理上可接受的酯、生理上可接受的酰胺。
对本领域的普通技术人员来说，很容易获得原料(1)和(2)；                                            M.R.Brennan，et al.，Heterocycles，24，2879-2884，(1986)；R.D.Arnold，et al.，J.Org.Chem.，24，117-118，(1959)；[J.C.Cochran，et al.，Organometallics，8，804-812，(1989)]J.S.Nimitz and H.S.Mosher JOC 46，211-213，(1981)；(T.A.Blumenkopf Synth.Commun.16，139-147，(1986)；D.Habchand K.Metzger Heterocycles 24，289-296，(1986)；Y.Watanabe et al Tet.Let.27，215-218(1986)；J.R.McCarthyet al JACS 113，7439-7440，(1991).
在反应路线1中所述的偶合反应一般在合适的溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮中进行。使用摩尔过量的3-碘吲哚(1)进行反应，3-碘吲哚(1)的用量范围为1.1-10当量，优选1.5当量。偶合反应可使用合适的钯催化剂进行，合适的钯催化剂如四(三苯膦)钯(0)、双(乙腈)氯化钯(II)、氯化钯(II)、乙酸钯(II)、溴化钯(II)、双(苄腈)氯化钯(II)、乙酰乙酸钯(II)，优选四(三苯膦)钯(0)、双(乙腈)氯化钯(II)、氯化钯(II)、乙酸钯(II)，最优选双(乙腈)氯化钯(II)。偶合反应是在0℃至溶剂的回流温度下进行，对于在1-甲基-2-吡咯烷酮中进行的偶合反应，优选的温度为60℃，反应路线1中所述的偶合反应需要1-72小时，并应在使所需产物(3)达到最大而使不需要的产物减至最少的时候停止反应。可用本领域公知的方法分离和纯化偶合反应的产物(3)，这些方法包括使用合适有机溶剂如乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷等的含水萃取、蒸发、使用合适的洗脱剂如乙酸乙酯和己烷的混合物、二氯甲烷等的色谱法以及重结晶。
用本领域公知的方法使偶合反应得到的产物(3)任选脱保护和/或官能化得到式(I)化合物。这些方法包括酯的水解、酯的选择性水解、酯基转移、活性酯离去基团的酰胺化和活性酯离去基团的酯化。
正如反应路线1中所示，式(I)化合物可如下制备：使化合物(3)进行在吲哚环的2位和/或在丙烯酸的1位引入合适的官能团的适宜的官能团反应，从而制得一种所需的式(I)化合物。在结构式(3)中，Z、R、R1如式(I)中所定义或脱保护后得到R1如式(I)中所定义，Pg1和Pg2各自独立地表示基团，如C1-4烷基或本领域公知的其它活性酯离去基团、生理上可接受的酯或生理上可接受的酰胺。
官能团反应可用本领域公知的方法进行，例如使用各种酯化方法，可将酯官能团加到吲哚环的2位和/或在丙烯酸的1位上，一种适宜的酯化方法包括合适的结构式(3)化合物(其中Pg1和Pg2为C1-4烷基官能团)与过量的式XOH或YOH的醇(其中X和Y与式(I)中的定义相同)反应，该反应一般在过量的碱如碳酸钾存在下进行，反应一般在室温至回流温度下进行1-24小时，反应完成后，用有机萃取回收所需的式(I)产物，然后用本领域公知的快速色谱法和/或重结晶纯化，合适的色谱溶剂包括乙酸乙酯和己烷的混合物、二氯甲烷、二氯甲烷和甲醇的混合物，合适的重结晶溶剂包括乙酸乙酯/己烷。
酰胺也容易如下制备：用胺作为溶剂或在惰性溶剂如四氢呋喃中在0-100℃的温度下使结构式(3)化合物(其中Pg1和Pg2为C1-4烷基)与过量的氨或相应于所需的X或Y取代基的一或二烷基胺反应1-48小时。然后用本领域公知的方法，分离和纯化所得的式I的酰胺衍生物。
正如本领域技术人员所显而易见的，如果X和Y都不表示最终产物中的相同官能团，那么必须用合适的保护基如在ProtectingGroups in Organic Synthesis，T.Greene中所述的保护基按依次的方式进行脱保护和官能团反应。这可用本领域技术人员公知的方法进行：                                       D.B.Bryanet al，JACS，99，2353(1977)；E.Wuensch，Methoden derOrganischen Chemie(Houben-Weyl)，E.Mueller，Ed.，GeorgeTheime Verlag，Stuttgart，1974，Vol.15；M.G.Saulnierandand G.W.Gribble，JOC，47，2810(1982)；Y.Egawa et al，chem.Pharm.Bull.7，896(1963)；R.Adams and L.H.Ulich，JACS，42，599(1920)；and J Szmuszkoviocz，JOC，29，834(1964)。
例如，其中Y为生理上可接受的酰胺和X为生理上可接受的酯或-OH的式(I)化合物可由其中Pg2为叔丁基-O-和Pg1为除叔丁基外的生理上可接受的酯或可水解酯的结构式(3)化合物制备。选择地除去叔丁基得到其中Pg2为-OH和Pg1为除叔丁基外的生理上可接受的酯或可水解酯的结构式(3)化合物，然后按本领域公知的方法，加入合适的胺，通过形成活性酯离去基团，从而将结构式(3)化合物酰胺化。合适的胺是能够得到在最终式(I)产物中所需的生理上可接受的酰胺Y的胺，合适的胺包括但不限于甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、苯胺、4-氯苯胺、N-甲基苯胺、苄胺、苯乙胺、吗啉、哌嗪、哌啶、N-甲基哌嗪、硫代吗啉、吡咯烷和N-甲基苄胺。活性酯离去基团的形成需要用合适的保护基保护吲哚NH，保护基如苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基等。当吲哚NH需要保护时，最好在除去Pg2的叔丁基之前进行。进一步官能化或水解得到其中Y为生理上可接受的酰胺和X为生理上可接受的酯或-OH的式(I)化合物。官能化后除去吲哚NH保护基得到式(I)化合物。
同样，其中X为生理上可接受的酰胺和Y为生理上可接受的酯或-OH的式(I)化合物可由其中Pg1为叔丁基-O-和Pg2为除叔丁基外的生理上可接受的酯或可水解酯的结构式(3)化合物制备。
用摩尔过量的合适的试剂，使其中Pg1和Pg2为C1-4烷氧基或活性酯离去基团的结构式(3)化合物脱保护制得其中X和Y为-OH的式(I)化合物，所述试剂如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾，优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，最优选氢氧化锂。该脱保护反应可在合适的溶剂如甲醇、乙醇、甲醇或乙醇和水的混合物、四氢呋喃和水的混合物、或水中进行。反应一般在室温至回流温度下进行1-24小时，反应完成后，用本领域公知的方法回收所需的式(I)产物，如蒸发、通过用合适的酸如盐酸、乙酸等调节溶液的pH的沉淀、萃取和重结晶。
结构式(2)化合物可用本领域已知的类似方法制备，J.S.Nimitz and H.S.Mosher JOC 46，211-213，(1981)，(T.A.Blumenkopf Synth.Commun.16，139-147，(1986)，D.Habchand K.Metzger Heterocycles 24，289-296，(1986)，Y.Watanabe et al Tet.Let.27，215-218(1986)，J.R.McCarthyet al JACS 113，7439-7440，(1991).
制备这些化合物的一种方法如下面的反应路线1a所示：
反应路线1a
在反应路线1a的步骤a中，使用按J.S.Nimitz & H.S.Mosher JOC46，211-213，(1981)的方法制备的合适的结构式(7)咪唑化物与合适的有机金属试剂反应得到结构式(8)的α-酮酯。
合适的结构式(7)咪唑化物是如下定义的化合物，即其中的Pg2为生理上可接受的酯和生理上可接受的酰胺、可水解的酯或活性酯离去基团；或Pg2为可得到在最终的式(I)产物中所需的生理上可接受的酯和生理上可接受的酰胺的基团或可得到能转化为在最终的式(I)产物中所需的生理上可接受的酯和生理上可接受的酰胺的活性酯离去基团的基团。
合适的有机金属试剂为能转移苯基或下式的取代的苯基的化合物：其中R1为在最终的式(I)产物中所需的基团，或脱保护后得到R1为最终的式(I)产物所需的基团。
例如，结构式(7)咪唑化物与合适的有机金属试剂反应。正如本领域普通技术人员所理解的那样，合适的有机金属试剂选自：有机锂试剂、有机钠试剂、有机镁试剂、有机锌试剂、有机锰试剂等，优选有机锂试剂、有机镁试剂，最优选有机镁试剂。反应可在合适的溶剂如四氢呋喃或乙醚中在-78℃至溶剂的回流温度下进行。可用本领域公知的方法如萃取和真空蒸发分离产物，然后可用本领域公知的方法如蒸馏、色谱法或重结晶进行纯化。
在反应路线1a的步骤b中，使本领域公知的或类似的合适的结构式(8)的α-酮酯(J.S.Nimitz & H.S.Mosher JOC 46，211-213，(1981))与合适的有机磷内翁盐反应得到结构式(9)的乙烯基砜。
合适的结构式(8)的α-酮酯是如下定义的化合物，即其中的Z为在最终的式(I)产物中所需的基团；Pg2为生理上可接受的酯、生理上可接受的酰胺、可水解的酯或活性酯离去基团；或Pg2为可得到在最终的式(I)产物中所需的-OH、生理上可接受的酯和生理上可接受的酰胺的基团；R1为在最终的式(I)产物中所需的基团或脱保护后得到R1为最终的式(I)产物所需的基团。
合适的有机磷内翁盐是一种能将结构式(8)的α-酮酯转化为结构式(9)的乙烯基砜的化合物。合适的有机磷内翁盐可通过使合适的有机磷试剂如苯基磺酰基甲基膦酸二乙酯(T.A.BlumenkopfSynth.Commun.16，139-147，(1986)，1-(苯基磺酰基)乙基膦酸二乙酯或1-(苯基磺酰基)丙基膦酸二乙酯与合适的碱如二异丙基氨基锂、氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或叔丁醇钾反应来制备，合适的有机磷试剂和合适的有机磷试剂的使用是本领域公知的和可理解的          (J.Boutagy and R.Thomas Chem.Rev.74，8799，(1974)；D.Habch and K.Metzger Heterocycles 24，289-296，(1986)；P.J.Kocienski and J.Tideswell Synth.Commun.9.411-419，(1979))。
例如，合适的有机磷试剂与合适的碱如二异丙基氨基锂、氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或叔丁醇钾反应。内翁盐的制备是在合适的溶剂如四氢呋喃、苯或乙醚中进行，内翁盐的制备一般在-78℃至室温下进行。合适的有机磷内翁盐与合适的结构式(8)的α-酮酯反应，该反应是在合适的溶剂如四氢呋喃、苯或乙醚中进行，反应一般在与用于制备合适的有机磷内翁盐的相同的溶剂中进行，反应是在-78℃至溶剂的回流温度下进行，反应一般需要1-48小时。可用本领域公知的方法如萃取和真空蒸发分离产物，然后可用本领域公知的方法如蒸馏、色谱法或重结晶进行纯化。
在反应路线1a的步骤c中，使合适的结构式(9)的乙烯基砜与合适的氢化三取代的锡试剂反应得到合适的取代的3-甲锡烷基丙烯酸(2)。
合适的结构式(9)的乙烯基砜是如下定义的化合物，即其中的Z、R1和Pg2为在最终的式(I)产物中所需的基团或其中的R1和Pg2在脱保护和/或官能化后得到R1和Y为最终的式(I)产物所需的基团。
合适的氢化三取代的锡试剂为可引入甲锡烷基SnA3的化合物，合适的氢化三取代的锡试剂具有三个取代基A，它既可为烷基也可为芳基，如苯基、甲基、乙基、正丁基、等等，优选甲基和正丁基，最优选正丁基。
例如，合适的结构式(9)的乙烯基砜与2-5摩尔当量的合适的氢化三取代的锡试剂反应。该反应是在合适的溶剂如甲苯、苯、己烷或环己烷中进行，反应是在合适的催化剂如2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)、过氧化苯甲酰等存在下进行，反应是在室温至溶剂的回流温度下进行。可用本领域公知的方法如萃取、蒸发、色谱法和重结晶分离和纯化结构式(2)化合物。
制备式(I)化合物的另一种方法如下面的反应路线2所示：
反应路线2
如反应路线2中所示，式(I)化合物可通过使合适取代的吲哚(4)与合适取代的丙烯酸衍生物(5)进行偶合反应得到化合物(6)来制备。在结构式(4)中，R如式(I)化合物中所定义，在结构式(5)中，R1和Z如式(I)化合物中所定义，或在脱保护后得到基团R1为最终的式(I)产物所需的基团，Pg3和Pg4各自独立表示基团，如生理上可接受的酯、生理上可接受的酰胺、可水解的酯或本领域公知的活性酯离去基团。对于本领域普通技术人员来说，很容易得到原料(4)和(5)以及反应路线2中所用的方法，
              I.Amer and H.Alper，J.OrganometallicChem.，383，573-77，(1990)；c.Nájera，et al.，Tet.Let.，30，6085-88，(1989)；Y.Murakami，et al.，Heterocycles，22，1493-96，(1984)；J.C.Cochran，et al.，Organometallics，8，804-812，(1989).
当在偶合反应中直接制备其中Y为生理上可接受的酰胺的式(I)化合物时，优选反应路线2的偶合反应。反应路线2中所述的偶合反应一般在合适的溶剂如乙酸、三氟乙酸、乙腈、甲醇、二甲基甲酰胺中进行，优选三氟乙酸。使用大约1∶1的原料(4)和(5)进行反应，使用等摩尔过量或稍摩尔过量的合适的钯试剂进行，合适的钯试剂如双(乙腈)氯化钯(II)、氯化钯(II)、乙酸钯(II)、溴化钯(II)、三氟乙酸钯(II)、双(苄腈)氯化钯(II)、乙酰乙酸钯(II)，优选双(乙腈)氯化钯(II)、三氟乙酸钯(II)、氯化钯(II)、乙酸钯(II)，最优选氯化钯(II)、三氟乙酸钯(II)。偶合反应是在0℃至溶剂的回流温度下进行，对于在三氟乙酸中进行的偶合反应，优选的温度为50℃，反应路线2中所述的偶合反应需要1-72小时，并应在使所需产物(6)达到最大而使不需要的产物减至最少的时候停止反应。可用本领域公知的方法分离和纯化偶合反应的产物(6)，这些方法包括使用合适有机溶剂如乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷等的含水萃取、蒸发、使用合适的洗脱剂如乙酸乙酯和己烷的混合物、二氯甲烷等的色谱法以及重结晶。
如在上述的反应路线1中针对结构式(3)化合物那样，用本领域公知的方法使化合物(6)任意脱保护和/或官能化。
式(I)化合物为兴奋性氨基酸拮抗剂，它们拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体复合物的作用，它们优先结合到与许多病症的治疗有关的NMDA受体复合物上的对士的宁不敏感的甘氨酸结合部位上，参见：Palfreyman，M.G.and B.M.Baron，Excitatory Amino AcidAntagonists，B.S.Meldrum ed.，Blackwell Scientific，101-129(1991)；and，Kemp，J.A.，and P.D.Leeson，Trends inPharmacoloaical Sciences，14，20-25(1993)。
本发明化合物具有抗惊厥性质，可用于治疗癫痫大发作、癫痫小发作、精神运动性癫痫、自主癫痫等。确证化合物的抗惊厥性质的一种方法是通过测定化合物对由服用喹啉酸引起的癫痫表现出的能力，该试验按如下方式进行。
以十只小鼠为一组，向小鼠的大脑室施用0.01-100mg试验化合物的5ml盐水溶液，以同样数量的小鼠为另一对照组，施用等体积的盐水作为对比，大约5分钟后，向两组小鼠的大脑室施用7.7mg喹啉酸的5ml盐水溶液，15分钟后观察动物的紧张癫痫信号。统计上对照组的紧张癫痫率高于试验组。
确证这些化合物的抗惊厥性质的另一种方法是通过测定化合物抑制DBA/2J鼠的听原性惊厥的能力，该试验按如下方式进行。一般以6-8只雄性DBA/2J听原性鼠为一组，施用大约0.01mg至大约10mg试验化合物，试验化合物被施入外脑室或经腹膜内施入。按同样途径，给另一组的鼠施用等体积的盐水作为对比，5分钟后，将鼠单独放在玻璃棒上并置于110分贝的声音中30秒，在施加声音的过程中观察每只鼠的癫痫活动信号。统计上对照组的癫痫发作率高于服用试验化合物的试验组。
式(I)化合物可用于预防或减少CNS中的神经组织遭受局部缺血、创伤、低血糖疾病包括中风或脑血管意外、脑血管外科手术、脑震荡、血胰岛素过多、心动停止、淹溺、窒息、新生儿缺氧创伤所引起的损伤。在缺氧、局部缺血、创伤、低血糖疾病开始的24小时内给患者服用本发明的化合物以便减少患者遭受的CNS损伤。
本发明的化合物也可用于治疗神经变性疾病如亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、老年性痴呆症、戊二酸尿I型、多梗塞痴呆症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、以及与不能控制的癫痫有关的神经元损伤。给遭受这些疾病的患者服用这些化合物能够防止患者进一步遭受神经变性或减少神经变性的发病率。
正如本领域技术人员所显而易见的，本发明的化合物不能改善由于疾病、身体损伤或缺氧或缺糖而已经发生的任何CNS损伤。在本申请中所用的术语“治疗”是指本发明化合物防止进一步损伤或减少任何进一步损伤的发生率的能力。
本发明化合物具有抗焦虑作用，因此可用于治疗焦虑症。通过测定化合物阻止小鼠的痛苦发声的能力确证这些化合物的抗焦虑性质，本试验是基于如下现象：即当任意取出一只小鼠时，它会发出短促的声音，因此可发现抗焦虑剂阻止发出声音。这些试验方法已经被下列文献所描述：
                                                            Gardner，C.R.，Distress Vocalization in Rat Pups：A Simple Screening Method ForAnxiolytic Drugs，J.Pharmacol.Methods，14，181-87(1986)andInsel et.al.，Rat Pup Isolation Calls：Possible Mediation by theBenzodiazepine Receptor Complex，Pharmacol.Biochem.Behav.，24，1263-67(1986).
本发明化合物还表现出止痛作用，因此可用于控制疼痛。本发明的化合物在治疗偏头痛中也有效。
为了表现出这些治疗活性，必须施用足以抑制兴奋性氨基酸对NMDA受体复合物的作用的量的化合物，这些化合物能表现出拮抗作用的剂量范围随所治疗的具体疾病、患者的疾病的严重程度、患者、所施用的具体化合物、给药途径、以及患者所患的其它病症等而有较大的变化。对于上面所列的任何疾病和病症，一般在大约0.1mg/kg/天至大约50mg/kg/天的剂量范围内，本发明的化合物则表现出其治疗作用。最好重复每天给药，但应根据上述条件而定。
本发明的化合物可以各种途径给药，如果口服给药则更为有效，本发明的化合物也可以肠胃外(即皮下、静脉内、肌内、腹膜内、或鞘内)给药。
可用本领域公知的方法制备药物组合物，一般将治疗量的化合物与可药用载体混合。
为口服给药，化合物可配制成固体或液体制剂如胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、熔融剂、粉剂、悬浮液或乳液。固体单位剂型可为含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填料如乳糖、蔗糖和玉米淀粉的常规明胶型胶囊剂或它可为持续释放的制剂。
在另一实施方案中，可用常规片剂基料如乳糖、蔗糖和玉米淀粉与粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，崩解剂如马铃薯淀粉或藻酸以及润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁混合使式(I)化合物片剂化。可将活性成份溶于含水或不含水的可药用的溶剂中制备液体制剂，正如本领域公知的，液体制剂也可含有悬浮剂、甜味剂，调味剂和防腐剂。
为肠胃外给药，可将化合物溶于生理上可接受的药物载体中，并可以溶液或悬浮液给药。合适的药物载体的实例为水、盐水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇、或动物油、植物油、或合成生产的油。正如本领域公知的，药物载体也可含有防腐剂、缓冲剂等。当本发明的化合物以鞘内方式给药时，正如本领域公知的，也可将化合物溶于脑脊髓液体中。
本发明化合物也可局部给药，这可通过优选使用促进经皮吸收的已知的溶剂如乙醇或二甲亚砜(DMSO)，用或不用赋形剂制备给药的化合物的溶液，从而简单地施用。优选的局部给药可使用贮存层和多孔膜型或固体基质类型的片剂。
在美国专利3,742,951；3,797,494；3,996,934和4,031,894中描述了一些合适的经皮给药装置。这些装置一般含有定义为其外表层之一的背部，定义为其另一外表层的活性药剂渗透粘合层以及至少一个插在外表层之间的含有活性成份的贮存层。另一方法是将活性药剂包含于许多微胶囊中并分散在整个渗透粘合层中。在每一种情况下，活性药剂是从贮存层或微胶囊中通过膜进入与受体的皮肤或粘膜接触的活性药剂渗透粘合层，从而连续给药。如果活性药剂通过皮肤吸收，那么则可向受体给予控制和预定流量的活性药剂。在微胶囊情况下，胶囊化剂也可作为膜。
在经皮施用本发明的化合物的另一装置中，使药物活性化合物包含在基质中，化合物从基质中以所需的逐变、恒定和控制的速度给药，通过扩散或微孔流动基质可渗透释出化合物，释出的速度可以控制，这种不需要膜的体系被描述在美国专利3,921,636中。在这些体系中可至少有两类释放方式，当基质为非孔时，产生扩散释放。药物有效化合物溶于和扩散于基质本身中。当药物有效化合物通过基质中的孔的液相输送时，产生通过微孔流动的释放。
尽管已用其具体实施方案描述了本发明，但应理解能够做进一步的修改，本申请包括了按照本发明的原理并且不违背本发明的实质且在本领域公知的或常规实践范围内的任何变化、用途或适应作用。
在本申请中使用：
k)“患者”是指温血动物如豚鼠、小鼠、大鼠、猫、兔、狗、猴、黑猩猩和人；
1)术语“治疗”是指化合物缓解、减轻或减缓患者的疾病的进程的作用；
m)术语“神经变性”是指在特定方式的具体病症中产生的并导致脑损伤的众多的神经细胞的进行性死亡和消失；
正如本领域所公知的那样，式(I)化合物也可与任何惰性载体混合，并用于实验室试验中以便测定在患者的血清、尿等中的化合物的浓度。
神经变性疾病一般与NMDA受体的减少有关，因此式(I)化合物可用于诊断方法中辅助医师诊断神经变性疾病。本发明化合物可用本领域公知的成像剂如同位素离子示踪，并给患者服用，以测定患者正在表现出的NMDA受体减少的数量和减少的速度。
下列制备例表示反应路线1a所述的用于制备实施例所用的原料的具体方法。下列实施例表示反应路线1和反应路线2所述的具体合成方法。应当理解这些制备例和实施例仅用于说明而不是对本发明范围的任何限制。在下列制备例和实施例中所用的下列术语具有指定的含义：“g”是指克、“mg”是指毫克、“ml”是指毫升，“℃”是指摄氏温度，“M”是指摩尔，“mp”是指熔点、“dec”是指分解，“THF”是指四氢呋喃，“Rf”是指保留指数。
                         制备例14，6-二氯-3-吲哚-2-甲酸乙酯
将4，6-二氯-吲哚-2-甲酸乙酯(5.2g，20.0mmol)和在乙醇(250ml)中的氢氧化钠(0.80g，20mmol)混合，加入碘(5.1g，20.0mmol)的乙醇(100ml)溶液。1小时后，真空浓缩反应混合物得到残余物，将残余物溶于乙酸乙酯中，用1M盐酸溶液萃取，然后用饱和氯化钠溶液萃取，用硫酸镁干燥有机层并真空蒸发，用硅胶色谱法纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含有产物的馏份并真空蒸发，用乙酸乙酯/己烷重结晶得到固体标题化合物；mp：218-220℃，元素分析：C11H8Cl2IN2计算值：C，34.41；H，2.10；N，3.65，实测值：C，34.67；H，2.09；N，3.68。
                    制备例24-(N，N’-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二甲硅烷基亚乙基氨基)苯甲酰基甲酸乙酯
将镁屑(12mmol)和1，2-二溴乙烷(2mmol)的无水乙醚(500ml)溶液混合，加热至缓慢回流，然后缓慢加入4-溴-N，N’-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二甲硅烷基亚乙基氨基)苯胺(T.L.Guggenheim,Tet.Lets.25，11253-1254(1984))(10mmol)的乙醚(100ml)溶液。继续加热直至镁屑反应完，冷却至0℃，加入α-氧代-1H-咪唑-1-乙酸乙酯(J.S.Nimitz & H.S.Mosher JOC46，211-213，(1981))(10mmol)。加完后，温热至室温，18小时后，将反应混合物倾入冷却的氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用硫酸镁干燥并真空蒸发，用硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
                     制备例3a)2-苯基-3-(三-正丁基甲锡烷基)丙烯酸甲酯
将苯基磺酰基甲基磷酸二乙酯(T.A.BlumenkopfSynth.Commun.16，139-147，(1986))(117.0g，400mmol)和四氢呋喃(500ml)混合，然后在冰浴中冷却，加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(480ml，1M的四氢呋喃溶液，480mmol)。加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂后搅拌30分钟，然后加入苯甲酰基甲酸甲酯(72.0g，439mmol)，温热至室温并搅拌2小时，在水和乙酸乙酯间分配，用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用硫酸镁干燥并真空蒸发得到油状物，用环己烷研制得到固体，用硅胶色谱法纯化固体，依次用10％乙酸乙酯/己烷，15％乙酸乙酯/己烷和33％乙酸乙酯/己烷洗脱。蒸发含有产物的馏份得到固体，用乙酸乙酯/己烷重结晶得到固体2-苯基-3-磺酰基苯基丙烯酸甲酯。元素分析：C16H14O4S计算值：C，63.56；H，4.67，实测值：C，63.25；H，4.70。
将2-苯基-3-磺酰基苯基丙烯酸甲酯(41.0g，136mmol)和在环己烷(900ml)中的氢化三正丁基锡(79.0g，271mmol)混合，加入2，2’-偶氮双异丁腈(AIBN)(0.7g，4.3mmol)并加热回流3小时，冷却至室温并真空蒸发。用硅胶色谱法纯化，用2 0％乙酸乙酯/己烷洗脱。蒸发含有产物的馏份并用硅胶色谱法纯化，依次用5％乙酸乙酯/己烷和10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为澄清的油状物。
b)2-苯基-3-(三正丁基甲锡烷基)丙烯酸乙酯，该化合物按制备例3的方法，用苯甲酰基甲酸乙酯(J.S.Nimitz & H.S.Mosher JOC46，211-213，(1981))制备。
c)2-苯基-3-(三正丁基甲锡烷基)丙烯酸乙酯，该化合物按制备例3的方法，用苯甲酰基甲酸乙酯(J.S.Nimitz & H.S.Mosher JOC46，211-213，(1981))制备。
d)2-(4-甲基苯基)-3-(三正丁基甲锡烷基)丙烯酸正丁酯，该化合物按制备例3的方法，用4-甲基苯甲酰基甲酸正丁酯(J.S.Nimitz & H.S.Mosher JOC 46，211-213，(1981))制备。
e)2-(4-氯苯基)-3-(三正丁基甲锡烷基)丙烯酸正丁酯，该化合物按制备例3的方法，用4-氯苯甲酰基甲酸正丁酯(J.S.Nimitz&H.S.Mosher JOC 46，211-213，(1981))制备。
f)2-(4-甲氧基苯基)-3-(三正丁基甲锡烷基)丙烯酸正丁酯，该化合物按制备例3的方法，用4-甲氧基苯甲酰基甲酸正丁酯(J.S.Nimitz & H.S.Mosher JOC 46，211-21 3，(1981))制备。
g)2-(N，N’-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二甲硅烷基亚乙基氨基苯基)-3-(三正丁基甲锡烷基)丙烯酸正丁酯，该化合物按制备例2的方法，用4-(N，N’-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二甲硅烷基亚乙基氨基)苯甲酰基甲酸正丁酯(J.S.Nimitz & H.S.Mosher JOC46，211-213，(1981))制备。
h)2-(4-甲基苯基)-3-(三正丁基甲锡烷基)丙烯酸乙酯，该化合物按制备例3的方法，用4-甲基苯甲酰基甲酸乙酯(J.S.Nimitz&H.S.Mosher JOC 46，211-213，(1981))制备。
i)2-(4-氯苯基)-3-(三正丁基甲锡烷基)丙烯酸乙酯，该化合物按制备例3的方法，用4-氯苯甲酰基甲酸乙酯(J.S.Nimitz &H.S.Mosher JOC 46，211-213，(1981))制备。
j)2-(4-甲氧基苯基)-3-(三正丁基甲锡烷基)丙烯酸乙酯该化合物按制备例3的方法，用4-甲氧基苯甲酰基甲酸乙酯(J.S.Nimitz & H.S.Mosher JOC 46，211-213，(1981))制备。
k)2-(4-N，N’-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二甲硅烷基亚乙基氨基苯基)-3-(三正丁基甲锡烷基)丙烯酸乙酯，该化合物按制备例2的方法，用4-(N，N’-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二甲硅烷基亚乙基氨基)苯甲酰基甲酸乙酯(J.S.Nimitz & H.S.Mosher JOC 46，211-213，(1981))制备。
                            实施例1
(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4，6二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯，
Figure A9419224600331
将4，6-二氯-3-碘吲哚-2-甲酸乙酯(1.5g，3.9mmol)和在1-甲基-2-吡各烷酮(5ml)中的2-苯基-3-(三正丁基甲锡烷基)丙烯酸乙酯(1.1g，2.4mmol)混合，并加入双乙腈二氯化钯(II)(2.07mg，0.08mmol)。用氮气冲洗容器，密封并加热至60℃，搅拌8小时后，再加入双(乙腈)二氯化钯(II)(2.07mg，0.08mmol)并继续搅拌16小时，将反应混合物倾入水中，用乙醚萃取，用硫酸镁干燥并真空蒸发，用硅胶色谱法纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.60g标题化合物；mp：179-182℃，元素分析：C22H19Cl2NO4计算值：C，61.12；H，4.43；N，3.24，实测值：C，60.84；H，4.33；N，3.17。
                      实施例2(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯
将4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯(1.50g，4.0mmol)和在三氟乙酸(5ml)中的二乙酸钯(II)(0.90g，4.0mmol)混合，在50℃下加热0.5小时溶解固体。然后加入2-苯基丙烯酸乙酯(1.5g，8.5mmol)并在50℃下搅拌16小时。真空蒸发除去固体，用乙酸乙酯稀释残余物并用饱和碳酸氢钠溶液萃取。用硅胶色谱法纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.40g标题化合物；mp164-168℃，元素分析：C22H19Cl2NO4计算值：C，61.12；H，4.43；N，3.24，实测值：C，60.82；H，4.33；N，3.16。
                    实施例3(E)-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸
Figure A9419224600351
将(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)-丙烯酸乙酯(65mg，0.16mmol)与在THF/水(3ml，1/1)中的氢氧化锂(20.2mg，0.48mmol)混合，在50℃下加热24小时。用水(5ml)稀释反应混合物，用1M盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取并用硫酸镁干燥有机层，真空蒸发并用乙酸乙酯/己烷重结晶残余物得到57mg标题化合物；mp：268-270℃(分解)，元素分析：C18H11Cl2NO4(0.5乙酸乙酯)计算值：C，57.16；H，3.60；N，3.33，实测值：C，56.95；H，3.67；N，3.29。
                    实施例4(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-5，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯
Figure A9419224600361
将5，6-二氯-3-碘吲哚-2-甲酸乙酯(1.5g，3.9mmol)与在1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中的2-苯基-3-(三正丁基甲锡烷基)丙烯酸乙酯(1.1g，2.4mmol)混合，并加入双(乙腈)二氯化钯(II)(2.07mg，0.08mmol)。用氮气冲洗容器，密封并加热至60℃，搅拌5小时后，将反应混合物倾入水中，用乙醚萃取，用硫酸镁干燥并真空蒸发，用硅胶色谱法纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.85g标题化合物。
                      实施例5(E)-2-苯基-3-(5，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸
将(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-5，6-二氯吲哚-3-基)-丙烯酸乙酯(850mg，1.7mmol)与在THF/水(20ml，1/1)中的氢氧化锂水合物(508mg，12.1mmol)混合，在50℃下加热24小时。用水(50ml)稀释反应混合物，用1M盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取并用硫酸镁干燥有机层，真空蒸发并用乙酸乙酯/己烷重结晶残余物得到330mg标题化合物；mp：272-276℃(分解)，元素分析：C18H11Cl2NO4(0.25乙酸乙酯)(0.5)计算值：C，56.04；H，3.46；N，3.45，实测值：C，56.07；H，3.37；N，3.60。
                        实施例6(E)和(Z)-N-甲基-2-苯基-3-(2-甲基氨基羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺
将(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)-丙烯酸乙酯在THF/水(3ml，1/1)中混合，并鼓泡通入过量的甲胺气体，密封并搅拌24小时。用水(5ml)稀释反应混合物，用1N盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取并用硫酸镁干燥有机层，真空蒸发并重结晶残余物得到标题化合物。
                      实施例7(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-6-氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯
将6-氯-3-碘吲哚-2-甲酸乙酯(0.34g，0.98mmol)与在1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中的2-苯基-3-(三正丁基甲锡烷基)丙烯酸乙酯(0.44g，0.98mmol)混合，并加入双乙腈二氯化钯(II)(2.07mg，0.08mmol)。用氮气冲洗容器，密封并加热至60℃，搅拌5小时后，将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并真空蒸发，用硅胶色谱法纯化，用1/6乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.13g标题化合物，Rf=0.20，硅胶，1/6乙酸乙酯/己烷。
                          实施例8(E)-2-苯基-3-(6-氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸
Figure A9419224600391
将(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-6-氯吲哚-3-基)-丙烯酸乙酯(123mg，0.32mmol)与氢氧化锂水合物(2.6ml，1.0M，2.6mmol)的THF(5ml)的水溶液混合，加热回流24小时。真空蒸发除去大部分THF，用水(50ml)稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取并除去有机层，用1M盐酸酸化水层，用乙酸乙酯(3×75ml)萃取，合并有机层，用硫酸镁干燥，真空蒸发并用乙酸乙酯/己烷重结晶残余物得到标题化合物；mp：232-236℃(分解)。
                      实施例9(E)和(Z)-2-(4-甲氧基苯基-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯
Figure A9419224600392
将4，6-二氯-3-碘吲哚-2-甲酸乙酯(4.0mmol)和在1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中的2-(4-甲氧基苯基)-3-(三正丁基甲锡烷基)丙烯酸乙酯(2.5mmol)混合，并加入双乙腈二氯化钯(II)(0.08mmol)。用氮气冲洗容器，密封并加热至60℃，搅拌8小时后，再加入双(乙腈)二氯化钯(II)(2.07mg，0.08mmol)并继续搅拌16小时，将反应混合物倾入水中，用乙醚萃取，用硫酸镁干燥并真空蒸发，用硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
                     实施例10(E)和(Z)-2-(4-甲基苯基3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯
Figure A9419224600401
按实施例9的方法，用2-(4-甲基苯基)-3-(三正丁基甲锡烷基)丙烯酸乙酯制备上述化合物。
                     实施例11(E)和(Z)-2-(4-氯苯基-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯
按实施例9的方法，用2-(4-氯苯基)-3-(三正丁基甲锡烷基)丙烯酸乙酯制备上述化合物。
                     实施例12(E)和(Z)-2-(4-N，N’-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二甲硅烷基亚乙基氨基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4， 6-二氯吲哚-3-基)-丙烯酸乙酯
Figure A9419224600412
按实施例9的方法，用2-(4-N，N’-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二甲硅烷基亚乙基氨基苯基)-3-(三正丁基甲锡烷基)丙烯酸乙酯制备上述化合物。
                      实施例13(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁基酯
Figure A9419224600421
按实施例9的方法，用2-苯基-3-(三正丁基甲锡烷基)丙烯酸正丁酯制备上述化合物。
                      实施例14(E)和(Z)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸
按实施例3的方法，用(E)和(Z)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯制备上述化合物。
                   实施例15(E)和(Z)-2-(4-甲基苯基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸
按实施例3的方法，用(E)和(Z)-2-(4-甲基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯制备上述化合物。
                  实施例16(E)和(Z)-2-(4-氯苯基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸
Figure A9419224600441
按实施例3的方法，用(E)和(Z)-2-(4-氯苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯制备上述化合物。
                    实施例17(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯
Figure A9419224600442
将(E)和(Z)-2-(4-N，N’-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二甲硅烷基亚乙基氨基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)-丙烯酸乙酯(2mmol)与乙醇(10mi)混合，在冰浴中冷却至0℃，加入2M盐酸溶液(0.5ml)。1小时后，使反应混合物在饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷间分配，用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
                    实施例18(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸
按实施例3的方法，用(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯制备上述化合物。
                    实施例19(E)和(Z)-2-苯基-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯
Figure A9419224600461
将(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸丁酯(5mmol)与在四氢呋喃(10ml)中的氢化钠(5mmol)混合，并搅拌直至停止产生气体，加入对甲苯磺酰氯(6mmol)，24小时后，将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发，用硅胶色谱法纯化得到标题化合物。
                      实施例20(E)和(Z)-2-苯基-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸
Figure A9419224600471
在冰浴中冷却三氟乙酸(5ml)和苯甲醚(2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，加入(E)和(Z)-2-苯基-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸丁酯(1mmol)并搅拌3小时，真空蒸发，重复加入四氯化碳并真空蒸发除去残余的三氟乙酸，用己烷研制得到标题化合物。
                      实施例21(E)和(Z)-2-苯基-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰氯
Figure A9419224600481
将(E)和(Z)-2-苯基-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸(5mmol)和草酰氯(20ml)混合，加入二甲基甲酰胺(0.1ml)并加热回流，4小时后，真空蒸发，加入己烷并真空蒸发得到标题化合物。
                      实施例22(E)和(Z)-N，-N，N-二甲基-2-苯基-3-(1-对甲苯磺酰基-4，6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺
将(E)和(Z)-2-苯基-3-(1-对甲苯磺酰基-2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰氯和四氢呋喃混合，在冰浴中冷却，加入三乙胺(6mmol)，在20分钟内通过向溶液中缓慢鼓泡通入二甲胺气体从而加入气体二甲胺，温热至室温并搅拌24小时，真空蒸发得到残余物，使残余物在1M盐酸溶液和乙酸乙酯间分配，用乙酸乙酯萃取水层，用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空蒸发，用硅胶色谱法纯化得到标题化合物。
                     实施例23(E)和(Z)-N-甲基-2-苯基-3-(1-对甲苯磺酰基-4，6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺
按实施例22的方法，用气体甲胺制备上述化合物。
                      实施例24(E)和(Z)-N-苯基-2-苯基-3-(1-对甲苯磺酰基-4，6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺
按实施例22的方法，用苯胺制备上述化合物。
                      实施例25(E)和(Z)-N-甲基基-N-苯基-2-苯基-3-(1-对甲苯磺酰基-4，6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺
按实施例22的方法，用N-甲基甲胺制备上述化合物。
                      实施例26(E)和(Z)-N-苄基-2-苯基-3-(1-对甲苯磺酰基-4，6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺
按实施例22的方法，用苄胺制备上述化合物。
                   实施例27(E)和(Z)-N-吗啉代-2-苯基-3-(1-对甲苯磺酰基-4，6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺
按实施例22的方法，用吗啉制备上述化合物。
                   实施例28(E)和(Z)-N-4-甲基哌嗪子基-2-苯基-3-(1-对甲苯磺酰基-4，6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺
按实施例22的方法，用4-甲基哌嗪制备上述化合物。
                   实施例29(E)和(Z)-N，N-二甲基-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺
Figure A9419224600501
将(E)和(Z)-N，N-二甲基-2-苯基-3-(1-对甲苯磺酰基-4，6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺(2mmol)与2M氢氧化钾溶液(2ml)混合，加热回流8小时，加入水(20ml)并真空蒸发除去甲醇，加入2M盐酸溶液直至pH为2，过滤，用水冲洗，用乙醚研制、过滤并重结晶得到标题化合物。
                    实施例30(E)和(Z)-N-甲基-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺
按实施例29的方法，用(E)和(Z)-N-甲基-2-苯基-3-(1-对甲苯磺酰基-4，6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺制备上述化合物。
                     实施例31(E)和(Z)-N-苯基-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺
Figure A9419224600521
按实施例29的方法，用(E)和(Z)-N-苯基-2-苯基-3-(1-对甲苯磺酰基-4，6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺制备上述化合物。
                        实施例32(E)和(Z)-N-甲基-N-苯基-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺
Figure A9419224600531
按实施例29的方法，用(E)和(Z)-N-甲基-N-苯基-2-苯基-3-(1-对甲苯磺酰基-4，6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺制备上述化合物。
                         实施例33(E)和(Z)-N-苄基-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺
Figure A9419224600541
按实施例29的方法，用(E)和(Z)-N-苄基-2-苯基-3-(1-对甲苯磺酰基-4，6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺制备上述化合物。
                       实施例34(E)和(Z)-N-吗啉代-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺
按实施例29的方法，用(E)和(Z)-N-吗啉代-2-苯基-3-(1-对甲苯磺酰基-4，6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺制备上述化合物。
                  实施例35(E)和(Z)-N-4-甲基哌嗪子基-2-苯基-3-(4，6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺
Figure A9419224600551
将(E)和(Z)-N-甲基哌嗪子基-2-苯基-3-(1-对甲苯磺酰基-4，6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺(2mmol)与2M氢氧化钾溶液(2ml)混合，加热回流8小时，加入2M盐酸溶液直至pH为2，真空蒸发除去甲醇并冷冻干燥除去水得到残余物，重复用乙醇研制残余物，真空蒸发滤液得到残余物，将残余物溶于极少量的异丙醇中，加入环氧丙烷，放置直至形成固体，过滤，用异丙醇冲洗得到标题化合物。
                    实施例36(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-6-氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
Figure A9419224600561
按实施例7的方法，用2-苯基-3-(三正丁基甲锡烷基)丙烯酸甲酯制备上述化合物。元素分析：C21H18NO4Cl计算值：C，65.71；H，4.73；N，3.65，实测值：C，65.72；H，4.72；N，3.58。
                    实施例37(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4，6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯
按实施例1的方法，用2-苯基-3-(三正丁基甲锡烷基)丙烯酸甲酯制备上述化合物。

Claims (26)

1、式(I)化合物及其药物上可接受的加成盐：
Figure A9419224600021
其中：
Z为氢、-CH3或-C2H5；
X和Y表示-OH、生理上可接受的酯或生理上可接受的酰胺；
R表示1-3个独立选自下列基团的取代基：氢、C1-4基、C1-4烷氧基、卤素、-CF3或-OCF3；
R1表示1-3个独立选自下列基团的取代基：氢、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、-CF3或-OCF3。
2、权利要求1的化合物，其中Z为氢。
3、权利要求2的化合物，其中R为4，6-二氯。
4、权利要求3的化合物，其中X和Y为乙氧基。
5、权利要求3的化合物，其中X和Y为-OH。
6、权利要求3的化合物，其中X和Y为-NHCH3。
7、权利要求3的化合物，其中X为-OH和Y为生理上可接受的酰胺。
8、权利要求7的化合物，其中X为-OH和Y为-NHPh。
9、权利要求2的化合物，其中R为6-氯。
10、权利要求9的化合物，其中X为-OH和Y为生理上可接受的酰胺。
11、权利要求10的化合物，其中X为-OH和Y为-NHPh。
12、权利要求9的化合物，其中X和Y为乙氧基。
13、权利要求9的化合物，其中X和Y为-OH。
14、权利要求2的化合物，其中R为5，6-二氯。
15、权利要求14的化合物，其中X和Y为乙氧基。
16、权利要求14的化合物，其中X和Y为-OH。
17、权利要求1所述的化合物用于制备用来拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体复合物的作用的药物组合物的用途。
18、权利要求1所述的化合物用于制备用来治疗神经变性疾病的药物组合物的用途。
19、权利要求1所述的化合物用于预防局部缺血/缺氧/低血糖对大脑组织的损伤的用途。
20、权利要求1所述的化合物用于治疗焦虑症的用途。
21、权利要求1所述的化合物用于产生止痛作用的用途。
22、权利要求1的化合物用于制备用来拮抗兴奋性氨基酸对NMDA受体复合物的作用的药物的用途。
23、权利要求1的化合物用于制备用来治疗神经变性疾病的药物的用途。
24、权利要求1的化合物用于制备用来预防局部缺血/缺氧/低血糖对大脑组织的损伤的药物的用途。
25、权利要求1的化合物用于制备用来治疗焦虑症的药物的用途。
26、权利要求1的化合物用于制备用来产生止痛作用的药物的用途。
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