CN1350521A - C16不饱和的fp选择性前列腺素类似物 - Google Patents

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CN1350521A CN00807185A CN00807185A CN1350521A CN 1350521 A CN1350521 A CN 1350521A CN 00807185 A CN00807185 A CN 00807185A CN 00807185 A CN00807185 A CN 00807185A CN 1350521 A CN1350521 A CN 1350521A
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Abstract

本发明提供新的PGF类似物。具体地说,本发明是关于结构为通式1的化合物,其中,R1、R2、X和Z如后文所述。本发明还包括该通式的光学异构体、非对映异构体和对映异构体,以及它们的药学上认可的盐,可生物水解的酰胺,酯和酰亚胺。本发明的化合物可用于治疗多种疾病,例如骨科疾病。于是,本发明还提供了包含这些化合物的药物组合物。本发明还提供用本发明化合物或组合物治疗骨科疾病的方法。

Description

C16不饱和的FP选择性前列腺素类似物
                   发明领域
本发明涉及新的天然前列腺素的类似物。具体地说，本发明涉及新的前列腺素F类似物。本发明还涉及所述新前列腺素F类似物的使用方法。优选用途包括用于治疗骨科疾病和青光眼。
                  发明背景
天然前列腺素(PGA，PGB，PGE，PGF和PGI)属于C-20不饱和脂肪酸。PGF2α，即天然人前列腺素F，其特征在于碳脂环的C9和C11上是羟基，C5和C6之间是顺式双键，C13和C14之间是反式双键。因此，PGF2α的结构式为：
Figure A0080718500031
本领域已经有了天然前列腺素F的类似物。例如，1977年5月17日Bindra和Johnson的美国专利4,024,179，公开于1976年7月1日Beck，Lerch，Seeger和Teufel的德国专利DT-002,460,990；1978年12月5日Hayyashi，kori和Miyake的美国专利4,128,720；1977年3月8日Hess，Johnson，Bindra和Schaaf的美国专利4,011,262；1973年12月4日Bergstrom和Sjovall的美国专利3,776,938；P.W.Collins和S.W.Djuric，“治疗用前列腺素和前列环素类似物的合成”，化学评论，第93卷(1993)，pp.1533-1564；G.L.Bundy和F.H.Lincoln，“17-苯基-18，19，20-三去甲前列腺素：I。PG1系列”，前列腺素，第9卷，第1期(1975)，pp.1-4；W.Bartman，G.Beck和U.Lerch，H.Teufel和B.Scholkens，“黄体溶解性前列腺素：合成方法与生物活性”，前列腺素，第17卷，第2期(1979)，pp.301-311；C.Liliebris，G.Selen，B.Resul，J.Sternschantz和U.Hacksell，“17-苯基-18，19，20-三去甲前列腺素F2α异丙酯的衍生物：潜在的抗青光眼药物”，药物化学杂志，第38卷，第2期(1995)，pp.289-304。
已知天然前列腺素有多种药学特性。例如：前列腺素能松弛平滑肌，引起血管舒张和支气管舒张，能抑制胃酸分泌，抑制血小板凝结，降低眼内压，引产。虽然天然前列腺素是根据其对特定前列腺素受体的活性进行表征，但它们对任何一种特定前列腺素受体一般都没有特异性。所以，天然前列腺素在全身性使用时会引起例如炎症和表面刺激等副作用。普遍认为，天然前列腺素在体内释放后被迅速代谢，使它们的作用局限于一个区域。这能避免前列腺素激活全身前列腺素受体，因而象全身性给予天然前列腺素时那样引起副作用。
已知前列腺素，尤其是E类前列腺素(PGE)是骨吸收的强刺激剂。PGF2α也是骨吸收的刺激剂，但效力不及PGE2。此外，已知与PGE2相比，PGF2α对骨形成几乎没有作用。现在认为，PGF2α对骨吸收、骨形成和骨细胞复制的作用是内源性PGE2生成增强介导的。
由于天然前列腺素具有广泛的药学特性，但全身性给药时有副作用，所以一直希望能制备出对一个或数个受体具有特异性的天然前列腺素的类似物。本领域已经开发出许多此类类似物。虽然已有许多前列腺素类似物，但仍需要效力和选择性更高的前列腺素类似物用于治疗多种疾病。
                          发明概述
本发明提供新的PGF类似物。具体地说，本发明涉及具有以下结构通式的化合物：
Figure A0080718500041
              结构式A其中的R1，R2，X和Z如后文所述。
本发明还包括以上通式的光学异构体，非对映异构体和对映异构体，以及它们的药学上认可的盐，可生物水解的酰胺、酯和酰亚胺。
本发明化合物可用于治疗多种疾病，例如骨科疾病和青光眼。于是，本发明还提供包含以上化合物的药物组合物。本发明还提供用本发明化合物或组合物治疗骨科疾病和青光眼的方法。
                  本发明的详细描述术语和定义
“烃基”表示具有1-18个碳原子的饱和或不饱和烃链，以1-12个碳原子为佳，1-6个更好，1-4个最好。烃链可以是直链或支链。较好的支链烃基具有1到2个分支，以1个为佳。较好的是饱和烃链。不饱和烃基含有一个或多个双键和/或一个或多个三键。优选的不饱和烃基含一个或多个双键或一个三键，更好的是含一个双键。烃链可以是非取代的，或被1-4个取代基取代。优选的是单取代、二取代或三取代烃基。取代基可以是低级烃基，卤素，羟基，芳氧基(例如苯氧基)，酰氧基(例如乙酰氧基)，羧基，单芳环(例如苯基)，单杂芳环，单脂肪环，单杂脂肪环，和氨基。
“低级烃基”指含1-6个碳原子的烃链，以1-3个为佳。
“芳环”即芳性烃环。芳环包括单环和稠双环系统。单芳环的环内含约5-10个碳原子，以5-7个为佳，5-6个最好。双芳环的环系统内含约8-12个碳原子，以9-10个为佳。双芳环包括其中之一为芳环的系统。优选的是两环都为芳性的环系统。芳环可以是非取代，或被1-4个取代基环上取代。取代基可以是卤素，氰基，烃基，杂烃基，卤烃基，苯基，苯氧基，或以上所述的组合。优选的取代基包括卤素和卤烃基。优选的芳环包括萘基和苯基。最好是苯基。
“碳脂环”指饱和或不饱和烃环。碳脂环不是芳性的。碳脂环是单环。碳脂环的环内含约4-10个碳原子，以4-7个为佳，5-6个最好。碳脂环可以是非取代的，也可被1-4个取代基环上取代。取代基可以是卤素，氰基，烃基，杂烃基，卤烃基，苯基，苯氧基，或以上所述的组合。优选的取代基包括卤素和卤烃基。优选的碳脂环包括环戊基，环己基，环己烯基，环庚基和环辛基。更好的碳脂环包括环己基，环庚基和环辛基。
“卤素”指氟、氯、溴、碘。以氟、氯和溴为佳，氯和氟更好，尤其是氟。
“卤烃基”指被一个或多个卤素取代的直链、支链或环烃基。所述卤烃基以C1-12为佳，C1-6更好，尤其是C1-3。优选的卤素取代基是氟和氯。最好的卤烃基是三氟甲基。
“杂烃基”指含碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中，任两杂原子不毗邻。杂烃链的链内含1-18个原子(包括碳原子和杂原子)，以1-12个为佳，1-6个更好，1-4还要好。杂烃链可以是支链或直链。优选的分支杂烃链有1到2个分支，以1个为佳。优选的杂烃基是饱和的。不饱和杂烃基含一个或多个双键和/或一个或多个三键。优选的不饱和杂烃基含1到2个双键或1个三键，只含1个双键更好。杂烃链可以是非取代的，或被1-4个取代基取代。优选的取代杂烃基是单取代、二取代或三取代的。取代基可以是低级烃基，卤素，羟基芳氧基(例如苯氧基)，酰氧基(例如乙酰氧基)，羧基，单芳环(例如苯基)，单杂芳环，单碳脂环，单杂脂环，和氨基。
“低级杂烃基”指含有1-6个链内原子的烃链，以1-3个为佳。
“杂芳环”指环内含碳原子和1-4个杂原子的芳环。杂环包括单环和稠双环系统。单杂芳环的环内含5-10个原子(包括碳原子和杂原子)，以5-7个为佳，5-6个最好。双杂芳环包括仅其中一环为芳性的系统。优选的是两环都为芳性的双杂芳环系统。双杂芳环含8-12个环内原子，最好是9或10个。杂芳环可以是非取代的，或被1-4个取代基环上取代。取代基可以是卤素、氰基、羟基、杂烃基、卤烃基、苯基、苯氧基，或以上取代基的组合。其中优选的是卤素、卤代烃基和苯基。优选的单杂芳环包括噻吩基，噻唑基，嘌呤基，嘧啶基，吡啶基，和呋喃基。更好的包括噻吩基，呋喃基和吡啶基。最好的是噻吩基。优选的双杂芳环包括苯并[β]噻唑基，苯并[β]噻吩基，喹啉基，喹喔啉基，苯并[β]呋喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，吲哚基和苯邻甲内酰胺基(anthranilyl)。更好的双杂芳环包括苯并[β]噻唑基，苯并[β]噻吩基和苯并噁唑基。
“杂原子”指氮、硫或氧原子。含多个杂原子的基团所含的杂原子可以不同。
“杂脂环”指环内含碳原子和1-4个杂原子的饱和或不饱和环，其中环内任2个杂原子不相邻，连接杂原子的环内碳原子不再连有羟基、氨基或巯基。杂脂环不是芳性的。杂脂环是单环。杂脂环含约4-10个环原子(包括碳原子和杂原子)，以4-7个为佳，5-6个最好。杂脂环可以是非取代的，或被1-4个取代基环上取代。取代基可以是卤素、氰基、烃基、杂烃基、卤烃基、苯基、苯氧基或以上所述的组合。优选的取代基包括卤素和卤烃基。优选的杂脂环包括piperzyl，吗啉基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和哌啶基。
“苯基”指非取代或被1-4个取代基取代的单芳环。取代基可以稠合，但不可以桥连，并可取代在苯环的邻位、间位或对位，或以上所述的组合。取代基可以是卤素、酰基、氰基、烃基、杂烃基、卤烃基、苯基、苯氧基或以上所述的组合。苯环上优选的取代基包括卤素和卤烃基，最好的是卤素。苯环上优选的取代方式是邻位或间位取代，最好是间位取代。化合物
本发明包括具有以下结构的化合物：结构式A
以上结构中，R1是CO2H，C(O)NHOH，CO2R3，CH2OH，S(O)2R3，C(O)NHR3，C(O)NHS(O)2R4，或四唑；其中，R3是烃基，杂烃基，碳脂环，杂脂环，单芳环或单杂芳环，R4是烃基，杂烃基，碳脂环，杂脂环，单芳环或单杂芳环；优选的R3是甲基，乙基和异丙基。优选的R1是CO2H，C(O)NHOH，CO2R3，C(O)NHR3和四唑，最好的是CO2H和CO2R3。
以上结构中，R2是H或低级烃基，最好是H。
以上结构中，X是C≡C，或单键。
以上结构中，Z是芳环或杂芳环，条件是，当Z是杂芳环时，X是单键，Z通过环上碳原子与C15相连。当X是C≡C时，Z优选单芳环。当X是C≡C时，更好的Z是呋喃基，噻吩基和苯基。当X是单键时，Z优选二环杂芳环。
本发明还包括以上结构的异构体，非对映异构体和对映异构体。因此，在没有指明立构中心的立体化学时，两种差向异构体都包含在内。本发明化合物中此类立构中心的立体化学以类似于天然PGF2α的为佳。
综上所述可以发现，根据官能团“X”可将本发明化合物分为两类，即以下结构式A1(X是C≡C)和结构式A2(X是单键)。
Figure A0080718500072
             结构式A1                       结构式A2已发现，本发明的新PGF类似物能治疗骨科疾病，尤其是需要显著增加骨质量、骨体积和骨强度的那些。出人意料的是，本发明化合物与已知骨病疗法相比，具有以下优点：1)通过形成新的小梁增加小梁数；2)增加骨质量和体积的同时保持更接近正常的骨更新速度；和/或3)增强骨内膜表面处的骨形成，但不增加皮质空隙度。
为了测定和评价药学活性，用多种本领域己知的动物试验对本发明化合物进行了检测。例如，可以按照专用于检测化合物增加骨体积、质量或密度的试验来检验本发明化合物的骨活性。此类试验的例子之一是摘除卵巢的大鼠试验。
在摘除卵巢大鼠试验中，摘除6月龄大鼠的卵巢，2个月后，每日皮下给予一次待测化合物。研究结束时，用双能X光吸光测定法(DXA)或外周定量计算机化断层X射线照相(pQCT)或显微计算机化断层X射线照相(mCT)测定骨质量和/或密度。或者，可用静态和动态组织形态测定法来测定骨体积和骨形成的增加。
可用专用于测定被测化合物降低眼内压能力的试验来验证对青光眼的药学活性。此类试验的例子参见：C.Liljebres，G.Selen，B.Resul，J.Sternschantz和U.Hacksell，“17-苯基-18，19，20-三去甲前列腺素F2α异丙酯的衍生物：潜在的抗青光眼药物”，药物化学杂志，第38卷，第2期(1995)，pp.289-304。
可通过常规有机合成方法来制造本发明化合物。以下总反应方案所描述的是一种优选的合成方法。
                          方案I其中，R1、R2、X和Z如前所述。作为方案I起始物的7[3-(R)-羟基-5-氧-1-环戊烯-1-基]庚酸甲酯(S1a)是购买的(可购自例如Sumitomo Chemical或CaymanChemical)。
用合适的保护基保护7-[3-(R)-羟基-5-氧-1-环戊烯-1-基]庚酸甲酯(S1a)的C11醇。优选的保护基是甲硅烷基。以上方案中，7-[3-(R)-羟基-5-氧-1-环戊烯-1-基]庚酸甲酯(S1a)在硅烷化溶剂中与硅烷化试剂和碱反应。优选的硅烷化试剂包括叔丁基二甲基氯甲硅烷和三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯，最好是三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯。优选的碱包括三乙基胺，三甲基胺和2，6-二甲基吡啶，更好的是三乙基胺和2，6-二甲基吡啶，最好是2，6-二甲基吡啶。优选的溶剂包括卤代烃溶剂，最好是二氯甲烷。反应宜在-100℃至100℃之间进行，以-80℃至80℃为佳，-70℃至23℃最好。
用常规方法分离生成的硅烷化化合物。此类方法包括但不限于萃取，溶剂蒸发，蒸馏和结晶。较好的是，分离后真空蒸馏纯化所述的硅烷醚。
然后该硅烷化化合物与铜酸盐反应，铜酸盐由合适的溴烯烃通过Grignard反应而成，参见H.O.House等，“碳负离子化学：生成锂有机铜酸盐的方便前体”，有机化学杂志Vol.40(1975)，pp.1460-69；和P.Knochel等，“锌和铜卡宾体是有效的选择性a′/d′多偶联试剂”，美国化学协会杂志111(1989)p.6474-76。优选的溴烯烃包括4-溴-1-丁烯、4-溴-1-丁炔，4-溴-2-甲基-1-丁烯和4-溴-2-乙基-1-丁烯。溴烯烃最好是4-溴-1-丁烯。优选的溶剂包括醚类，其中优选乙醚和四氢呋喃，最好是四氢呋喃。可在100℃至23℃形成Grignard试剂，以85℃至30℃为佳，最好是75℃至65℃。反应时间以1-6小时为佳，2-5小时更好，3-4小时最好。
一旦Grignard试剂形成后，即由烯基镁形成铜酸盐。形成铜酸盐的温度为-100℃至0℃，以-80℃至-20℃为佳，更好的是-75℃至-50℃。优选的反应时间为30分钟至6小时，以45分钟至3小时为佳，最好是1小时至1.5小时。
由此形成的烯烃用常规技术来分离。这些方法包括但不限于萃取，溶剂蒸发，蒸馏和结晶。较好的是，在硅胶柱(Merck，230-400目)上，以10％EtOAc/己烷为洗脱剂，进行快速层析来纯化该烯烃。然后，该烯烃与氢化物还原剂和极性质子溶剂反应，生成C-9醇。优选的还原剂包括氢化锂铝，硼氢化钠和L-selectride，更好的是硼氢化钠和L-selectride，最好是硼氢化钠。优选溶剂包括甲醇，乙醇和丁醇，最好是甲醇。还原反应在-100℃至23℃之间进行，以-60℃至0℃为佳，最好是-45℃至-20℃。
用常规方法分离出所得的醇。此类方法包括但不限于萃取、溶剂蒸发、蒸馏和重结晶。优选在硅胶(Merck，230-400目)上，以20％EtOAc/己烷为洗脱液，通过快速层析来纯化醇。
可如前所述对所得的醇进行保护。此处优选的硅烷化试剂仍是叔丁基二甲基氯甲硅烷和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯。最好是三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯。优选的碱包括三乙基胺，三甲基胺和2，6-二甲基吡啶。更好的是三乙基胺和2，6-二甲基吡啶。最好是2，6-二甲基吡啶。优选的溶剂包括卤代烃溶剂，最好是二氯甲烷。反应可在-100-100℃进行，以-80-80℃为佳，最好是-70-23℃。
用常规方法分离生成的甲硅烷化化合物。此类方法包括但不限于萃取、溶剂蒸发、蒸馏或重结晶。较好的是，分离后真空蒸馏纯化甲硅烷基醚。
然后，用某种形式的锇和高碘酸钠，在能够溶解这两者的溶剂中处理被保护的醇。优选的锇形式包括四氧化锇和锇酸钾。优选的溶剂系统包括乙酸与水的1∶1混合物，以及水、乙酸与THF的1∶1∶2混合物。处理的结果得到醛S1b。
用常规方法分离化合物S1b。这些方法包括但不限于萃取、溶剂蒸发、蒸馏和重结晶。优选在硅胶(Merck，230-400目)上，以20％EtOAc/己烷为洗脱液，通过快速层析来纯化S1b。
重要中间产物醛S1b可与多种不饱和碳亲核体反应生成C-9和C-11被保护的13，14-二氢-16-四去甲前列腺素F1α衍生物S1c。
与炔亲核试剂的反应宜在-80-0℃间进行，以-80--20℃为佳，-80--40℃更好。该反应的优选碱包括正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂和二异丙基氨化锂(LDA)，最好的是正丁基锂。该反应的优选溶剂是醚溶剂，包括乙醚和四氢呋喃，以四氢呋喃最佳。对杂环亲核试剂来说，优选的溶剂是醚，以乙醚、丁醚和四氢呋喃为佳，以四氢呋喃为最佳。
然后可用已知方法进行化合物S1c的去保护。分离后得到13，14-二氢-15-取代-15-五去甲前列腺素F1α衍生物，如结构式I所示。结构式I代表的化合物可参见实施例1-43。
用已知方法，可由化合物S1c即C9和C11被保护的13，14-二氢-16-四去甲前列腺素F1α衍生物直接制得结构式II所示的化合物。例如，甲酯S1c与胺或羟基胺缩合可生成结构式II所示的化合物。结构式II代表的化合物可参见实施例44-47。可用常规方法分离上述化合物。这些方法包括但不限于萃取、溶剂蒸发、蒸馏和结晶。
以下非限定性实施例说明本发明的化合物、组合物和用途。
                             实施例
用1H和13C NMR、元素分析、质谱、高分辨率质谱和/或IR光谱分析化合物。
通常，使用惰性溶剂(以无水的为佳)，例如，钠和二苯甲酮蒸馏得到四氢呋喃(THF)，氢化钙蒸馏得到二异丙基胺，其它溶剂都是购买的适当级别的商品。层析在适当的硅胶(70-230目；Aldrich)或(230-400目；Merck)上进行。在玻载硅胶板(200-300目；J.T.Baker)上进行薄层层析，并用5％磷钼酸的EtOH溶液，或用钼酸铵/硫酸高铈在10％H2SO4水溶液中所成的溶液，UV光下显示。
                          实施例1
   13，14-二氢-15-Z-(硫茚基)-五去甲前列腺素F1α的制备
Figure A0080718500121
a.7-(2-氧-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)环戊-1-烯基)庚酸甲酯(S2b)：
在-78℃，向7-[3-(R)-羟基-5-氧-1-环戊烯-1-基]庚酸甲酯S2a(1当量)的CH2Cl2溶液中用15分钟滴加2，6-二甲基吡啶(1.3当量)。将溶液保温在-78℃。用15分钟滴加TBDMS三氟甲磺酸酯(Triflate)(1.2当量)的CH2Cl2溶液。将反应逐渐升至室温，并室温搅拌15小时。加入10％HCl水溶液，分层。用CH2Cl2萃取水层，合并有机层。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。残留物经真空(10mmHg)蒸馏，得甲硅烷基醚S2b。b.7-(5-丁-3-烯基-2-羟基-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)环戊基)庚酸甲酯(S2c)：
室温下，向Mg粉末(2当量)的THF浆中加入晶体碘(催化剂l2)，并用10分钟滴加1-溴丁烯(2当量)。反应在加入过程中不断放热。加完后，回流3小时，冷却至室温。用THF稀释该Grignard试剂，在-78℃，通过套管加到配有机械搅拌的三颈烧瓶中，其中已加有溶于THF/DMS 1∶1溶液的CuBr.DMS(2当量)。加入Grignard试剂(约20分钟)后，-78℃搅拌反应1小时。反应此时呈暗红色。然后用25分钟滴加酮S2b(1当量)的THF溶液。-78℃搅拌反应15分钟，然后经2小时缓慢升至室温。用NH4Cl水溶液终止反应，通宵蒸发过量的DMS。将反应液在盐水/CH2Cl2之间分配，分层。用CH2Cl2反萃水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，残留物经SiO2(10％己烷/EtAOc)层析得S2c的酮前体。
将该S2c的酮前体(1当量)溶于MeOH，冷却至-40℃。用10分钟分批加入硼氢化钠(0.9当量)。加完后，-40℃搅拌反应13小时，然后在-78℃反应12小时。用水终止反应，在盐水/CH2Cl2之间分配，分层。用CH2Cl2反萃水层，合并有机层，干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂，残留物经SiO2(30％EtAOc/己烷)层析得醇S2c。c.7-(5-丁-3-烯基-2，4-二(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)环戊基)庚酸甲酯(S2d)：
将醇S2c(1当量)溶于CH2Cl2，冷却至0℃，用15分钟滴加2，6-二甲基吡啶(1.3当量)。溶液保温在-78℃，用15分钟滴加TBDMS三氟甲磺酸酯(1.2当量)的CH2Cl2溶液。将反应逐渐升至室温，并搅拌15小时。加入10％HCl水溶液，分层。用CH2Cl2萃取水层，合并有机层。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。残留物经层析(10％ EtOAc/己烷)得甲硅烷基醚S2d。d.7-(5-(3-氧丙烷基)-2，4-二(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)环戊基)庚酸甲酯(S2e)：
在50ml的园底烧瓶中加入过碘酸钠(2当量)和10ml水。搅拌至过碘酸盐完全溶解。然后加入等量冰醋酸，接着加入2份四氢呋喃。最后加入几摩尔百分比的锇酸钾，接着加入烯S2d(1当量)。在室温氮气氛下搅拌反应，用TLC监测反应。当TLC显示不再有起始物时，用盐水终止反应，并用4∶1的乙酸乙酯/己烷萃取。有机相用盐水洗至中性，硫酸钠干燥，并浓缩。经柱层析(7∶3 己烷∶乙酸乙酯)后得S2e。e.7-(5-(3-羟基-3-硫茚基-丙烷基)-2，4-二(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)环戊基)庚酸甲酯(S2f)：
将S2e溶于数毫升的无水THF，将此溶液滴加到-78℃硫茚基阴离子锂(正丁基锂与硫代茚在-78℃反应而成)的THF溶液中(装于一50ml圆底烧瓶中)。搅拌反应，直至TLC显示反应完成。在-78℃用饱和氯化铵溶液终止反应，用4∶1的乙酸乙酯与己烷混合物萃取。有机层用盐水洗涤至pH中性，用硫酸钠干燥，然后浓缩。经柱层析(7∶3的己烷∶乙酸乙酯)得S2f。f.13，14-二氢-15-(硫茚基)-15-五去甲前列腺素F1α(S2g)：
在一园底小烧瓶中加入甲酯S2f和3ml CH3CN。然后加入0.1ml HF/吡啶(0.1mmol，1当量)，同时将烧瓶由0℃升至室温。21℃反应3小时后，用饱和NaCl水溶液终止反应。用CH2Cl2萃取水层3次。合并有机层，用1N HCl洗涤三次，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。柱层析(7∶3的己烷∶乙酸乙酯)得澄清油状物。将该油状物加入数毫升3∶1的THF∶水溶液中，将烧瓶冷却至0℃。加入过量(2.5当量)氢氧化锂，移走冰浴，室温下搅拌反应过夜。在反应混合物中加入二氯甲烷和饱和柠檬酸，水层用二氯甲烷洗涤3次，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，残留物经层析(二氯甲烷/甲醇/乙酸：9.6/0.4/0.015)，得S2g。
                         实施例2-22
代之以合适的起始物，参照实施例1来制备实施例2-22。本领域技术人员能够适当改变反应的温度、压力、气氛、溶剂或顺序。此外，本领域技术人员可适当用保护基阻断副反应或提高得率。有机化学技术人员均可方便的实施所有以上修改，因此，这些都属于本发明范围之内。
                          实施例2
   13，14-二氢-15-(2-苯并噻唑基)-15-五去甲前列腺素F1α
Figure A0080718500141
                          实施例3
   13，14-二氢-15-(7-氟苯并噻唑基)-15-五去甲前列腺素F1α
Figure A0080718500142
                          实施例4
   13，14-二氢-16-炔基-17-(2，5-二氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α
                             实施例5
 13，14-二氢-16-炔基-17-(2，3-二氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α
Figure A0080718500152
                             实施例6
 13，14-二氢-16-炔基-17-(3，5-二氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α
                             实施例7
 13，14-二氢-16-炔基-17-(3，4-二氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α
                             实施例8
 13，14-二氢-15-(6-氟硫茚基)-15-五去甲前列腺素F1α
                            实施例9
 13，14-二氢-16-炔基-17-(2，4-二氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α
Figure A0080718500162
                            实施例10
 13，14-二氢-16-炔基-17-(3-氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α甲酯
                            实施例11
 13，14-二氢-16-炔基-17-(2-氟-4-甲基苯基)-17-三去甲前列腺素F1α
Figure A0080718500164
                            实施例12
 13，14-二氢-16-炔基-17-(4-氯苯基)-17-三去甲前列腺素F1α
                         实施例13
 13，14-二氢-16-炔基-17-苯基-17-三去甲前列腺素F1α异丙酯
                         实施例14
 13，14-二氢-16-炔基-17-(4-氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α乙酯
Figure A0080718500173
                        实施例15
 13，14-二氢-15-(5-氟苯并噻唑基)-15-五去甲前列腺素F1α异丙酯
                        实施例16
 13，14-二氢-16-炔基-17-(2-氯苯基)-17-三去甲前列腺素F1α
Figure A0080718500181
                           实施例17
 13，14-二氢-16-炔基-17-(2-氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α甲酯
                           实施例18
 13，14-二氢-16-炔基-17-(2-氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α
Figure A0080718500183
                           实施例19
 13，14-二氢-16-炔基-17-(4-苯基苯基)-17-三去甲前列腺素F1α
Figure A0080718500184
                           实施例20
 13，14-二氢-16-炔基-18-苯基-18-二去甲前列腺素F1α
                          实施例21
 13，14-二氢-16-炔基-17-(4-甲基苯基)-17-三去甲前列腺素F1α
Figure A0080718500192
                          实施例22
 13，14-二氢-16-炔基-18-(2-氟苯基)-18-二去甲前列腺素F1α
                          实施例23
 13，14-二氢-15-苯基-15-五去甲前列腺素F1α的制备
Figure A0080718500201
a.7-(5-(3-羟基，3-苯基-丙基)-2，4-二(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)环戊基)庚酸甲酯(S3a)：
将实施例1中的醛S2e溶于数毫升无水THF，将其加入-78℃的Grignard试剂(镁与溴代苯0℃缩合而成)THF溶液中(装于一50ml圆底烧瓶中)。搅拌反应，直至TLC显示反应完成。在-78℃用氯化铵饱和溶液终止反应，用4∶1的乙酸乙酯∶己烷萃取。有机层用盐水洗涤至pH中性，硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(7∶3的己烷∶乙酸乙酯)得S3a。b.13，14-二氢-15-苯基-15-五去甲前列腺素F1α(S3b)：
在一圆底小烧瓶中加入甲酯S3a和3ml CH3CN，以及0.1ml HF/吡啶(0.1mmol，1当量)，同时将烧瓶由0℃升至室温。21℃反应3小时后，用饱和NaCl水溶液终止反应。用CH2Cl2萃取水层3次。合并有机层，用1N HCl洗涤三次，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。柱层析(97∶3的二氯甲烷∶甲醇)得澄清油状物。将该油状物加入数毫升3∶1的THF∶水溶液中，将烧瓶冷却至0℃。加入过量(2.5当量)氢氧化锂，移走冰浴，室温下搅拌反应过夜。在反应混合物中加入二氯甲烷和饱和柠檬酸，水层用二氯甲烷洗涤3次，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，残留物经层析(二氯甲烷/甲醇/7酸：9.6/0.4/0.015)，得S3b。
                        实施例24-35
代之以合适的起始物，参照实施例23来制备实施例24-35。本领域技术人员能够适当改变反应的温度、压力、气氛、溶剂或顺序。此外，本领域技术人员可适当用保护基阻断副反应或提高得率。有机化学技术人员均可方便的实施所有以上修改，因此，这些都属于本发明范围之内。
                    实施例24
13，14-二氢-15-(4-甲基苯基)-15-五去甲前列腺素F1α
Figure A0080718500211
                    实施例25
13，14-二氢-15-(4-三氟甲基苯基)-15-五去甲前列腺素F1α
Figure A0080718500212
                    实施例26
13，14-二氢-15-(3-三氟甲基苯基)-15-五去甲前列腺素F1α
Figure A0080718500213
                    实施例27
13，14-二氢-15-(2-氟苯基)-15-五去甲前列腺素F1α
Figure A0080718500221
                       实施例28
13，14-二氢-15-(3，5-二氟苯基)-15-五去甲前列腺素F1α乙酯
Figure A0080718500222
                       实施例29
13，14-二氢-15-(3-氯-4-氟-6-甲基苯基)-15-五去甲前列腺素F1α
                       实施例30
13，14-二氢-15-(3-吡啶基)-15-五去甲前列腺素F1α
Figure A0080718500224
                       实施例31
13，14-二氢-15-(2-氯苯基)-15-五去甲前列腺素F1α
Figure A0080718500231
                  实施例32
13，14-二氢-15-(4-苯基苯基)-15-五去甲前列腺素F1α
Figure A0080718500232
                  实施例33
13，14-二氢-15-S-(2-氟苯基)-15-五去甲前列腺素F1α
Figure A0080718500233
                  实施例34
13，14-二氢-15-S-(2-氟代萘基)-15-五去甲前列腺素F1α
Figure A0080718500234
                  实施例35
13，14-二氢-15-(2-氟-4-吡啶基)-15-五去甲前列腺素F1α异丙酯
Figure A0080718500241
                         实施例36
13，14-二氢-15-(6-甲基萘-2-基)-15-五去甲前列腺素F1α的制备
Figure A0080718500242
a.7-(5-(3-羟基，(4-甲基-2-萘基)-丙基)-2，4-二(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)环戊基)庚酸甲酯(S4a)：
将实施例1中的醛S2e溶于数毫升无水THF，将其加入-78℃的萘基阴离子(叔丁基锂与溴代萘在-78℃反应生成)无水THF溶液中(装于一50ml圆底烧瓶中)。搅拌反应，直至TLC显示反应完成。在-78℃用氯化铵饱和溶液终止反应，用4∶1的乙酸乙酯∶己烷萃取。有机层用盐水洗涤至pH中性，硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(7∶3的己烷∶乙酸乙酯)得S4a。b.13，14-二氢-16，17-脱氢-15-(6-甲基-2-萘基)-15-五去甲前列腺素F1α(S4b)：
在一圆底小烧瓶中加入甲酯S4a和3ml CH3CN，以及0.1ml HF/吡啶(0.1mmol，1当量)，同时将烧瓶由0℃升至室温。21℃反应3小时后，用饱和NaCl水溶液终止反应。用CH2Cl2萃取水层3次。合并有机层，用1N HCl洗涤三次，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。柱层析(97∶3的二氯甲烷∶甲醇)得澄清油状物。将该油状物加入数毫升3∶1的THF∶水溶液中，将烧瓶冷却至0℃。加入过量(2.5当量)氢氧化锂，移走冰浴，室温下搅拌反应过夜。在反应混合物中加入二氯甲烷和饱和柠檬酸，水层用二氯甲烷洗涤3次，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，残留物经层析(二氯甲烷/甲醇/乙酸：9.6/0.4/0.015)，得S4b。
                        实施例27-42
代之以合适的起始物，参照实施例36来制备实施例27-42。本领域技术人员能够适当改变反应的温度、压力、气氛、溶剂或顺序。此外，本领域技术人员可适当用保护基阻断副反应或提高得率。有机化学技术人员均可方便的实施所有以上修改，因此，这些都属于本发明范围之内。
                          实施例37
13，14-二氢-15-(苯并[b]噻吩-5-基)-15-五去甲前列腺素F1α
                          实施例38
13，14-二氢-15-(6-苯并噻唑-5-基)-15-五去甲前列腺素F1α
                          实施例39
13，14-二氢-15-(苯并[b]呋喃-5-基)-15-五去甲前列腺素F1α甲酯
Figure A0080718500253
                    实施例40
13，14-二氢-15-(5-氟萘基)-15-五去甲前列腺素F1α
                    实施例41
13，14-二氢-15-(8-氟-2-萘基)-15-五去甲前列腺素F1α
Figure A0080718500262
                    实施例42
13，14-二氢-15-(8-三氟甲基-2-萘基)-15-五去甲前列腺素F1α
Figure A0080718500263
                    实施例43
13，14-二氢-15-(1-氟-3-三氟甲基-2-萘基)-15-五去甲前列腺素F1α异丙酯
                                 实施例44
13，14-二氢-16-炔基-17-(2-氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α1-异羟肟酸的制备
Figure A0080718500271
火焰干燥-25ml的圆底烧瓶，该烧瓶配有磁力搅拌棒，在其中加入13，14-二氢-16，17-二脱氢-17-邻氟苯基三去甲前列腺素F1α甲酯(实施例17)(1.0当量)的甲醇溶液。向该溶液中加入羟基胺的甲醇溶液(1.25当量)。搅拌数分钟，然后与1N盐酸反应，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物经层析，得13，14-二氢-16-炔基-17-(2-氟苯基)-17-三去甲前列腺素F1α1-异羟肟酸
                        实施例45-47
代之以合适的起始物，参照实施例44来制备实施例45-47。本领域技术人员能够适当改变反应的温度、压力、气氛、溶剂或顺序。此外，本领域技术人员可适当用保护基阻断副反应或提高得率。有机化学技术人员均可方便的实施所有以上修改，因此，这些都属于本发明范围之内。
                          实施例45
13，14-二氢-15-(苯并噻唑基)-15-五去甲前列腺素F1α1-异羟肟酸
                          实施例46
13，14-二氢-15-(5-氟硫茚基)-15-五去甲前列腺素F1α1-异羟肟酸
Figure A0080718500281
                        实施例47
13，14-二氢-15-硫茚基-15-五去甲前列腺素F1α1-N-甲磺酰胺
Figure A0080718500282
组合物
本发明组合物包含安全有效量的标题化合物和药学上认可的载体。本发明中，“安全有效量”表示化合物的量在经可靠医学判断认可的范围内，就显著改善所治病情而言足够高，但就避免严重副作用而言足够低(具有合理的效/险比)。化合物的安全有效量取决于具体的待治疾病，患者的年龄和身体状况，疾病的严重程度，疗程长短，当前疗法的特性，具体所用的药学上认可的载体等因素，这些都是医护人员所熟知的。
除所述化合物之外，本发明组合物还包含“药学上认可的载体”。“药学上认可的载体”指适合给予患者的一种或多种相容性固体或液体充填性稀释剂或包胶物质。“相容性”在此表示所述组合物的组分能够与所述化合物混合，并能够彼此混合，其间没有会在一般使用条件下严重降低组合物药效的相互反应。当然，药学上认可的载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，从而适合给予接受治疗的患者。
所述药学上认可的的载体或组分有例如：乳糖、葡萄糖和蔗糖等糖类；玉米淀粉和马铃薯淀粉等淀粉；羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、纤维素乙酸酯等纤维素及其衍生物；粉状黄著胶；麦芽糖；明胶；滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁等固体润滑剂；硫酸钙；花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油等植物油；丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇等多元醇；藻酸；Tween等乳化剂；十二烷基硫酸钠等润湿剂；色素；赋味剂；赋形剂；成片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水和磷酸盐缓冲液。
选择何种药学上认可的载体与某化合物联用主要取决于该化合物的给药途径。本发明化合物可以全身性给予。给药途径包括透皮、口服、皮下或静脉注射等非肠胃途径、局部、和/或鼻内。
化合物的用量可用动物模型进行常规试验来确定。此类模型包括但不限于健全和摘除了卵巢的大鼠模型，也可使用白鼬、狗和非人类灵长动物以及废模型。
优选的注射用单位剂型包括化合物的无菌水溶液，生理盐水溶液，或两者混合配制的溶液。所述溶液的pH应调节至7.4。适用于注射和手术移植的载体包括水凝胶、控释或缓释装置、聚乳酸和胶原基质。
适用于局部使用的药学上认可的载体包括擦剂、霜剂和凝胶剂等中适用的那些。如欲口服给予化合物，则优选片剂、胶囊等单位剂型。适合制备口服单位剂型的药学上认可的载体众所周知，其选择取决于口味、成本和保存期等对本发明目的影响不大的次级考虑因素，本领域技术人员不难做出此类选择。使用方法
本发明化合物可用于治疗多种疾病，例如眼病、高血压、生育控制、鼻充血、神经性膀胱疾病、胃肠疾病、皮肤病和骨质疏松。
本发明化合物可通过形成新的梁骨和骨质来增加骨体积和增加梁骨数量，同时保持正常的骨更新速度，并且，所述形成发生于骨内膜表面，不损失已有皮质中的骨质。因此，本发明化合物可用于治疗和预防骨科疾病。
治疗骨病的优选给药途径是透皮和鼻内，还包括直肠、舌下和口服。
全身性给予化合物的剂量范围约为每日每公斤体重0.1-1000μg，以0.1-100μg为佳，1-50μg为最佳。根据药物动力学和透皮制剂方面的已有知识，透皮剂量应能达到达到与以上所述相当的血清和血浆水平。全身性给予的血浆水平应在0.01-100ng/ml之间，以0.05-50ng/ml为佳，0.1-10ng/ml为最佳。虽然以上所述为日用剂量，但也可用周或月剂量来计算临床所需的用药量。
为获得所需的效果，剂量可根据患者、疾病、病情、给药途径等而改变。
本发明化合物还可用于降低眼内压。因此，本发明化合物还可用于治疗青光眼。治疗青光眼的优选给药途径是局部使用。组合物和方法实施例
以下非限定性实施例描述了本发明。以下组合物和方法举例不限定本发明的范围，仅指导技术人员如何制备和运用本发明的化合物、组合物和方法。在各种情况中，都可用本发明的其它化合物来取代所例举的化合物，获得相近的效果。熟练技术人员将看出，以下实施例提供的是引导，可根据具体疾病和患者加以变化。
                             实施例A
用混合后直接压片等常规方法制备片剂型药物组合物，配方如下：
成分                              含量(毫克/片)
实施例1化合物                      5
微晶纤维素                         100
淀粉乙醇酸钠                       30
硬脂酸镁                           3
给一骨质疏松患者每日口服一次，该组合物显著增加了骨体积。
                             实施例B
用常规方法制备液剂型药物组合物，配方如下：
成分                               含量
实施例32化合物                     1mg
磷酸盐缓冲的生理盐水               10ml
对羟基苯甲酸甲酯                   0.05ml
给一骨质疏松患者每日皮下注射一次1.0ml该组合物，该组合物显著最佳了骨体积。
                             实施例C
用常规方法制备用于降低眼内压的外用药物组合物，配方如下：
成分                                含量(wt％)
实施例1化合物                       0.004
葡聚糖70                            0.1
羟丙基甲基纤维素                    0.3
氯化钠                              0.77
氯化钾                              0.12
EDTA二钠                            0.05
氯化苯甲烃铵                       0.01
HCl和/或NaOH                       pH7.2-7.5
纯水                               补足100％
虽然以上具体描述了本发明的实施方式，但本领域技术人员可以看出，在本发明范围内可对所述的组合物进行多种改变。因此，权利要求书意欲使得本发明的范围涵盖所有这些改变。

Claims (10)

1.一种化合物，具有以下结构：其中，(a)R1选自CO2H，C(O)NHOH，CO2R3，CH2OH，S(O)2R3，C(O)NHR3，C(O)NHS(O)2R4或四唑；其中，R3是烃基，杂烃基，碳脂环，杂脂环，单芳环或单杂芳环，R4是烃基，杂烃基，碳脂环，杂脂环，单芳环或单杂芳环；
(b)R2是H或低级烃基；
(c)X是：
(1)C≡C，或
(2)单键；
(d)Z是芳环或杂芳环，当Z是杂芳环时，X是单键，Z通过环上碳原子与C15相连；
(e)上述结构的光学异构体，非对映体和对映体，以及上述化合物的药学上认可的盐、可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中的Z是单环。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中的Z是二环杂芳环。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中的R1是CO2H，C(O)NHOH，CO2R3，C(O)NHS(O)2R4或四唑。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中的R2是H。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中的X是C≡C。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中的Z被单取代，该取代基选自低级烃基，卤素和卤代烃基。
8.前述权利要求中任一项所述化合物的用途，即用于制造治疗骨科疾病的药物。
9.根据权利要求8所述的用途，所述骨科疾病是骨质疏松。
10.权利要求1，2，3，4，5，6或7所述化合物的用途，即用于制造治疗青光眼的药物。
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WO (1) WO2000051980A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108084074A (zh) * 2017-12-25 2018-05-29 厦门欧瑞捷生物科技有限公司 一种简便高效合成地诺前列素的方法

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4834224B2 (ja) 1999-03-05 2011-12-14 デューク ユニバーシティ Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US20020037914A1 (en) * 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US20020172693A1 (en) * 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US6531504B2 (en) * 2001-05-17 2003-03-11 Allergan, Inc. Prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure
WO2002102389A1 (en) * 2001-06-14 2002-12-27 Allergan, Inc. 3, 7 or 3 and 7 thia or oxa prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure
US7169807B2 (en) * 2004-04-09 2007-01-30 Allergan, Inc. 10-Hydroxy-11-dihydroprostaglandin analogs as selective EP4 agonists
WO2006047466A2 (en) * 2004-10-21 2006-05-04 Duke University Ophthamological drugs
US20070254920A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Prodrug derivatives of acids using alcohols with homotopic hydroxy groups and methods for their preparation and use
US7960431B2 (en) * 2007-02-01 2011-06-14 Allergan, Inc. Thiophenyl prostaglandin derivatives for treating glaucoma and ocular hypertension
US7964595B2 (en) * 2008-01-18 2011-06-21 Allergan, Inc. Thiophenyl prostaglandin derivatives for treating glaucoma and ocular hypertension
US8623918B2 (en) * 2008-10-29 2014-01-07 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8722739B2 (en) 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair

Family Cites Families (286)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US146439A (en) 1874-01-13 Improvement in pruning-shears
US37913A (en) 1863-03-17 Improvement in sewing-machines
US37914A (en) 1863-03-17 Improved automatic nose-bag
US13294A (en) 1855-07-17 Improved apparatus for cooling repeating fire-arms
DE1617477U (de) 1950-09-27 1950-12-14 Heinrich Dressel Radhalter fuer raeder, beispielsweise fuer kinderwagen und kleinfahrzeuge.
US3776938A (en) 1958-05-28 1973-12-04 S Bergstrom Dihydro-pge1
US3776939A (en) 1958-05-28 1973-12-04 S Bergstrom Dihydro-pgf1a
US3069322A (en) 1958-05-28 1962-12-18 Bergstrom Sune Pge and pgf
US3839409A (en) 1958-05-28 1974-10-01 Kemiska Inst Karolinska I Pge3 esters and alkanoates
US3461461A (en) 1965-11-01 1969-08-12 Upjohn Co 6-amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines
US3524867A (en) 1966-06-06 1970-08-18 Upjohn Co Process for producing cyclopenta (b)pyrans
US3435053A (en) 1966-06-06 1969-03-25 Upjohn Co Cyclopenta(b)pyrans
US3538120A (en) 1967-05-22 1970-11-03 Ciba Geigy Corp Cyclopentyl-alkanoic acids
US3636120A (en) 1967-10-09 1972-01-18 Upjohn Co Prostaglandin e primary alcohols
GB1285371A (en) 1968-08-29 1972-08-16 Upjohn Co Improvements in or relating to therapeutic methods using prostaglandins
GB1251750A (zh) 1968-11-12 1971-10-27
DE1910561A1 (de) 1969-03-01 1970-09-10 Herten Dr Med Kurt Mittel zur Verhuetung von Haarausfall
BE755555A (fr) 1969-09-02 1971-03-01 Richardson Merrell Inc Derives de quinoxaline
US3882241A (en) 1969-12-01 1975-05-06 Upjohn Co Use of prostaglandins E and F for prevention of pregnancy in humans
US3896156A (en) 1970-06-30 1975-07-22 Upjohn Co Dihydroprostaglandin e, analogs
IT1012505B (it) 1970-09-28 1977-03-10 Imes C Spa Estratto di ricci di mare
BE791369A (fr) 1971-11-16 1973-05-14 American Cyanamid Co Cyanurates de tris-(meta-hydroxybenzyle) faisant l'objet d'un empechement sterique et utilisables comme anti-oxydants
US3798275A (en) 1972-04-05 1974-03-19 Ciba Geigy Corp Etherified mercapto-methoxyamines
GB1386146A (en) * 1972-05-03 1975-03-05 Ici Ltd Cyclopentane derivatives
US3974213A (en) * 1972-07-13 1976-08-10 Pfizer Inc. 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins
US4011262A (en) * 1972-07-13 1977-03-08 Pfizer Inc. 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series
GB1428137A (en) * 1972-09-27 1976-03-17 Ici Ltd Prostanoic acid derivatives
JPS4969636U (zh) 1972-09-29 1974-06-18
US3882245A (en) 1972-11-01 1975-05-06 Upjohn Co Use of prostaglandins in combating shock
US4152527A (en) 1972-11-08 1979-05-01 Pfizer Inc. 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins
IL43571A (en) * 1972-11-08 1977-08-31 Pfizer Omega-pentanorprostaglandins and their preparation
DD118856A5 (zh) 1972-11-08 1976-03-20
US3984424A (en) * 1972-11-08 1976-10-05 Pfizer Inc. P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins
US4024179A (en) 1972-11-08 1977-05-17 Pfizer Inc. Substituted ω-pentanorprostaglandins
JPS4993342U (zh) 1972-12-05 1974-08-13
JPS5253841Y2 (zh) 1972-12-12 1977-12-07
JPS49101356U (zh) 1972-12-20 1974-08-31
JPS5320995Y2 (zh) 1972-12-23 1978-06-02
JPS5720305B2 (zh) 1973-02-28 1982-04-27
US3984455A (en) 1973-07-16 1976-10-05 The Upjohn Company Prostaglandin E1 analogs
FR2239458A1 (en) 1973-07-31 1975-02-28 Aries Robert Prostaglandin amides - with antilipolytic, gonadotrophic, luteolytic, hypotensive and other activities associated with prostaglandins
DE2365101A1 (de) * 1973-12-21 1975-07-10 Schering Ag Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
US3928588A (en) 1974-02-22 1975-12-23 Upjohn Co Method of reducing the undesirable gastrointestinal effects of prostaglandin synthetase inhibitors
JPS50157344A (zh) * 1974-03-20 1975-12-19
DE2416193C2 (de) 1974-04-03 1985-08-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als cytoprotektives Mittel
GB1458315A (en) * 1974-04-22 1976-12-15 Ici Ltd Prostanoic acid derivatives
DE2460990A1 (de) 1974-12-21 1976-07-01 Hoechst Ag Neue prostaglandin-analoga und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5186449U (zh) 1974-12-30 1976-07-10
GB1507211A (en) 1975-02-14 1978-04-12 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin analogues
US3934013A (en) 1975-02-21 1976-01-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Pharmaceutical composition
US4217360A (en) 1975-02-27 1980-08-12 Schering Aktiengesellschaft Novel 1,3-benzodioxaneprostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof
GB1506817A (en) 1975-03-31 1978-04-12 Upjohn Co Prostaglandins
DE2517771A1 (de) 1975-04-18 1976-10-28 Schering Ag Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5328160Y2 (zh) 1975-05-16 1978-07-15
GB1517562A (en) * 1975-06-13 1978-07-12 Ici Ltd Prostane derivatives
GB1520522A (en) 1975-06-16 1978-08-09 Ono Pharmaceutical Co 16-methyleneprostaglandins
US4128577A (en) 1975-12-29 1978-12-05 The Upjohn Company 15-Methyl- and 16-phenoxy-PGF2 α, amides
US4158667A (en) 1976-02-04 1979-06-19 The Upjohn Company 6-Keto PGF analogs
US4139619A (en) 1976-05-24 1979-02-13 The Upjohn Company 6-Amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidine, topical compositions and process for hair growth
US4596812A (en) 1976-05-24 1986-06-24 The Upjohn Company Methods and solutions for treating male pattern alopecia
US4051238A (en) 1976-06-03 1977-09-27 The Upjohn Company Treatment of genital tract diseases of domestic animals with prostaglandins
US4268522A (en) 1976-06-14 1981-05-19 Pfizer Inc. 13,14-Dihydro-15-alkenyl- and 13,14-dihydro-15-alkynyl prostaglandins and analogs thereof
DE2635985A1 (de) 1976-08-06 1978-02-09 Schering Ag Prostansaeurederivat und verfahren zu ihrer herstellung
DE2737808A1 (de) 1976-08-27 1978-03-16 Pfizer 2-substituierte aryl-heterocyclische omega-pentanorprostaglandine
DE2737807A1 (de) * 1976-08-27 1978-03-09 Pfizer C tief 1 -p-biphenylester von omega-pentanorprostaglandinen
US4123441A (en) 1976-09-22 1978-10-31 The Upjohn Company Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs
US4499293A (en) 1976-09-22 1985-02-12 The Upjohn Company PGI2 Salts
US4089885A (en) 1976-11-05 1978-05-16 American Home Products Corporation Prostaglandin derivatives
US4171331A (en) 1978-06-05 1979-10-16 Miles Laboratories, Inc. 1 And 2-substituted analogues of certain prostaglandins
US4206151A (en) 1978-12-21 1980-06-03 American Cyanamid Company 15-Deoxy-16-hydroxy-16-vinyl or cyclopropyl prostan-1-ols of the E, A and F series
US4311707A (en) 1979-02-12 1982-01-19 American Cyanamid Company Process for topically producing cutaneous vasodilation for the treatment of vasospastic or ischemic conditions
GB2048254B (en) 1979-04-02 1983-05-25 Upjohn Co 19,20 -didehydro-19-hydroxy and 19-oxo-prostaglandin derivatives
JPS5829710Y2 (ja) 1979-05-25 1983-06-29 スガツネ工業株式会社 錠前
US4225507A (en) 1979-07-05 1980-09-30 The Upjohn Company 19-Hydroxy-19-methyl-PGI2 compounds
US4225508A (en) 1979-07-05 1980-09-30 The Upjohn Company 19-Hydroxy-PGI2 compounds
US4296504A (en) 1980-07-07 1981-10-27 Lawson Daniel C Toilet seat lock
JPH0222226Y2 (zh) 1981-02-04 1990-06-14
US4621100A (en) 1981-09-25 1986-11-04 The Upjohn Company Treatment of osteoporosis with prostaglandins
US4543353A (en) 1981-11-27 1985-09-24 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro prostaglandins
US4599353A (en) 1982-05-03 1986-07-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma
EP0187854A4 (en) 1984-07-13 1987-01-22 Gail S Bazzano SUBSTITUTED PYRIMIDINE OXIDES USEFUL FOR PROMOTING HAIR GROWTH.
NZ212914A (en) 1984-07-31 1988-08-30 Syntex Inc Tetranorprostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions
JPS6134778U (ja) 1984-07-31 1986-03-03 株式会社明電舎 電気機器収納箱
JPS61126069A (ja) 1984-11-21 1986-06-13 Res Dev Corp Of Japan プロスタグランジン誘導体
JPS61218510A (ja) 1985-03-22 1986-09-29 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 毛髪用剤
US4757089A (en) 1985-06-14 1988-07-12 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Increasing aqueous humor outflow
US5863948A (en) 1985-06-14 1999-01-26 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Increasing aqueous humor outflow
US4704386A (en) 1985-08-29 1987-11-03 G. D. Searle & Co. 8-chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-[(phenylsulfinyl-, and phenylsulfonyl)alkanoyl]hydrazides
US4883819A (en) 1986-07-31 1989-11-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of A, B and C prostaglandins and derivatives thereof to treat ocular hypertension and glaucoma
US4889845A (en) 1986-06-09 1989-12-26 American Cyanamid Company Vehicle for topical application of pharmaceuticals
FI872552A (fi) 1986-06-09 1987-12-10 American Cyanamid Co Prostaglandinkomposition foer lokalt bruk.
US5041439A (en) 1986-06-13 1991-08-20 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
US5663203A (en) 1986-09-11 1997-09-02 Schering Aktiengesellschaft Agents containing prostacyclin derivatives for topical application
US5500230A (en) 1987-01-23 1996-03-19 The General Hospital Corporation Method for treatment of glaucoma with nitrogen containing guanylate cyclase activators
US5219885A (en) 1987-02-16 1993-06-15 Froelich Juergen Prostaglandin E1 derivatives as pharmaceutically active agents, and pharmaceutical compositions containing these compounds, especially for transcutaneous administration
US4952581A (en) 1987-04-03 1990-08-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of a prostaglandin in combination with an adrenergic blocking agent for reduction of intraocular pressure
US5591887A (en) 1987-04-30 1997-01-07 R-Tech Ueno, Ltd. Prostaglandins of the F series
GB8713747D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 Unilever Plc Skin treatment composition
US5166178B1 (en) 1987-09-18 1998-07-21 R Tech Ueno Ltd Ocular hypotensive agents
GB2209939B (en) 1987-09-18 1992-01-02 R Tech Ueno Ltd The use of 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandins as ocular hypotensive agents
SE8703854D0 (sv) 1987-10-07 1987-10-07 Pharmacia Ab Prostaglandinderivat for behandling av glaukom eller okuler hypertension
US5296504A (en) 1988-09-06 1994-03-22 Kabi Pharmacia Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
EP0569046B1 (en) 1988-09-06 2002-11-13 Pharmacia Aktiebolag Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US6187813B1 (en) 1990-04-10 2001-02-13 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5321128A (en) 1988-09-06 1994-06-14 Kabi Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5194429A (en) 1988-10-01 1993-03-16 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Ocular hypotensive agents
US4968812A (en) 1989-06-23 1990-11-06 Shell Oil Company Spirolactonelactams
JPH0737390B2 (ja) 1989-08-29 1995-04-26 久光製薬株式会社 軟膏組成物
CA1339132C (en) 1989-09-12 1997-07-29 Johan W. Stjernschantz Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
CA2030345C (en) 1989-11-22 1998-12-08 Ryuji Ueno Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function
JPH0720909Y2 (ja) 1989-12-14 1995-05-15 松下電器産業株式会社 コンデンサー
CA2039420C (en) 1990-04-04 1996-12-10 Ryuji Ueno Treatment of cataract with 15-keto-prostaglandin compounds
US5063057A (en) 1990-09-26 1991-11-05 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Cosmetic capsules
US5302617A (en) 1990-04-27 1994-04-12 Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyuio Biochemical treatment with 15-dehydroxy-16-oxoprostaglandin compounds
DE4024347A1 (de) 1990-07-27 1992-01-30 Schering Ag Cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
JPH04300833A (ja) 1991-03-29 1992-10-23 Green Cross Corp:The プロスタグランジンｅ１　含有脂肪乳剤充填噴霧剤
US5378840A (en) 1992-04-16 1995-01-03 G. D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepine compounds
US5312832A (en) 1991-05-17 1994-05-17 Allergan, Inc. Ocular hypotensive 2-decarboxyl-2-acylthioalkyl prostaglandin derivatives
US5288754A (en) 1992-02-04 1994-02-22 Allergan, Inc. Polar C-1 esters of prostaglandins
US5641494A (en) 1992-03-20 1997-06-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Agent for regulating the greasiness of the skin
US5578643A (en) 1992-05-20 1996-11-26 Loyola University Of Chicago Protective prostaglandins for use in conjunction with chemotherapeutic agents
US5422371A (en) 1992-05-27 1995-06-06 Arch Development Corp. Methods and compositions for inhibiting 5α-reductase activity
JP3102141B2 (ja) 1992-05-29 2000-10-23 東レ株式会社 養毛育毛剤
US5817694A (en) 1992-06-08 1998-10-06 New Pharma International Corp. 16-methyl-11,16-dihydroxy-9-oxoprost-2,13-dien-1-oic acid and derivatives
US5409911A (en) * 1992-09-11 1995-04-25 Merck & Co., Inc. Prostaglandin analog for treating osteoporosis
US5688819A (en) 1992-09-21 1997-11-18 Allergan Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5972991A (en) 1992-09-21 1999-10-26 Allergan Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5352708A (en) 1992-09-21 1994-10-04 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5834498A (en) 1992-09-21 1998-11-10 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
CA2146127C (en) 1992-10-13 2000-06-13 Louis Desantis, Jr. Combinations of prostaglandins and clonidine derivatives for the treatment of glaucoma
US5332730A (en) 1992-10-16 1994-07-26 Allergan, Inc. Azido derivatives of cyclopentane heptanoic or heptenoic acid
US5340813A (en) 1992-11-09 1994-08-23 Cell Therapeutics, Inc. Substituted aminoalkyl xanthine compounds
DE4238830A1 (de) 1992-11-17 1994-05-19 Anton Felder Verfahren zum hydraulischen Verzweigen einer offenen Strömung sowie hydraulisch arbeitende Kanalverzweigung
US5670506A (en) 1993-04-05 1997-09-23 Cell Therapeutics, Inc. Halogen, isothiocyanate or azide substituted xanthines
US5395932A (en) 1993-04-30 1995-03-07 G. D. Searle & Co. 2,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US5985597A (en) 1993-05-26 1999-11-16 Merck Frosst Canada, Inc. DNA encoding prostaglandin receptor EP1
US5869281A (en) 1993-06-25 1999-02-09 Merck Frosst Canada Inc. DNA encoding prostaglandin receptor FP
CA2165953C (en) 1993-06-25 2003-08-19 Mark Abramovitz Prostaglandin receptor ep3 and dna encoding it
US5510383A (en) 1993-08-03 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension
US5605814A (en) 1993-08-31 1997-02-25 Merck Frosst Canada Inc. DNA encoding human prostaglandin receptor EP2
US5516652A (en) 1993-10-06 1996-05-14 Merck Frosst Canada Inc. DNA encoding prostaglandin receptor IP
FR2711060B1 (fr) 1993-10-13 1995-11-17 Oreal Procédé pour modifier la pousse des poils et/ou des cheveux et compositions utilisables à cet effet.
SE9303444D0 (sv) 1993-10-20 1993-10-20 Kabi Pharmacia Ab New use of prostaglandins
WO1995011033A1 (en) 1993-10-22 1995-04-27 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Polyoxometallates in the treatment of flavivirus infections
SE9303627D0 (sv) 1993-11-03 1993-11-03 Kabi Pharmacia Ab Method and means for prevention of cataract
US5431881A (en) 1993-12-10 1995-07-11 Palacios; Henry J. Treatment of hair loss and dermatological problems
CA2179399A1 (en) 1993-12-20 1995-06-29 Kiyoshi Taniguchi 4,5-diaryloxazole derivatives
US5545665A (en) 1993-12-28 1996-08-13 Allergan Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents
US6124344A (en) 1993-12-28 2000-09-26 Allergan Sales, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5458883A (en) 1994-01-12 1995-10-17 Duke University Method of treating disorders of the eye
US5462968A (en) 1994-01-19 1995-10-31 Allergan, Inc. EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure
SE9403158D0 (sv) 1994-09-21 1994-09-21 Pharmacia Ab New use of prostaglandins
US5698733A (en) 1994-09-30 1997-12-16 Alcon Laboratories, Inc. Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma
US5885974A (en) 1994-12-06 1999-03-23 Michael M. Danielov Therapeutic methods utilizing naturally derived bio-active complexes and delivery systems therefor
AU714054B2 (en) 1995-01-06 1999-12-16 Toray Industries, Inc. Benzene-fused heterocyclic derivatives and use of the same
JP3064015B2 (ja) 1995-01-26 2000-07-12 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー プロスタグランジンレセプターｄｐ
FR2730811B1 (fr) 1995-02-17 1997-03-21 Oreal Procede pour diagnostiquer et/ou suivre l'evolution d'un desordre capillaire et/ou mesurer l'efficacite d'un traitement applique pour combattre un desordre capillaire
US5885766A (en) 1995-02-17 1999-03-23 Societe L'oreal S.A. Method of screening of substances for their effect on the expression of mediators of inflammation in a hair follicle
EP0825980B1 (en) * 1995-05-18 2001-07-04 Allergan Sales, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylakenyl derivatives as therapeutic agents for the treatment of ocular hypertension
WO1998021180A1 (en) 1995-06-07 1998-05-22 Alcon Laboratories, Inc. Conformationally rigid aryl- or heteroaryl prostaglandins for use in glaucoma therapy
DE69610481T2 (de) 1995-06-26 2001-04-26 Teijin Ltd Prostaglandine und verfahren zu deren herstellung
TW401408B (en) 1995-07-21 2000-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds having prostaglandin I2 agonism
HUP9601442A3 (en) 1995-07-25 1999-03-29 Panacea Biotec Ltd Nes antinflammatory and analgetic pharmaceutical compositions, containing nimesulid for transdermal use, and process for producing them
US5661178A (en) 1995-09-01 1997-08-26 Allergan Method for effecting vasodilation with (1,5-inter)aryl prostaglandin derivatives
US6251436B1 (en) 1995-09-29 2001-06-26 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Drug preparations for treating sexual dysfunction
WO1997015319A1 (en) 1995-10-23 1997-05-01 Queen's University At Kingston Method and pharmaceutical composition for chondrostimulation with a prostaglandin (e.g. misoprostol) and tgf-beta, optionally in combination with igf-1
WO1997023226A1 (en) 1995-12-22 1997-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of prostaglandins and miotics for lowering intraocular pressure
CA2236582C (en) 1995-12-22 2004-08-17 Alcon Laboratories, Inc. Substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives
US5866602A (en) 1995-12-22 1999-02-02 Alcon Laboratories, Inc. Keto-substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives
US5814660A (en) 1995-12-22 1998-09-29 Alcon Laboratories, Inc. 9-oxa prostaglandin analogs as ocular hypotensives
AU7680096A (en) * 1995-12-22 1997-07-17 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of dp and fp type prostaglandins for lowering iop
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US5703108A (en) 1996-02-28 1997-12-30 Pfizer Inc. Bone deposition by certain prostaglandin agonists
US5741810A (en) 1996-02-29 1998-04-21 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5658897A (en) 1996-04-08 1997-08-19 Allergan Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl phosphinyloxyalkyl or phosphonamidoalkyl as therapeutic agents
US5990168A (en) 1996-04-18 1999-11-23 Alberta Cancer Board Methods and compositions for the treatment of ataxia telangiectasia
JP3049593B2 (ja) 1996-05-01 2000-06-05 株式会社ビメーク 育毛・養毛剤
US6242485B1 (en) 1996-06-10 2001-06-05 R-Tech Ueno Endothelin antagonist
AU3588797A (en) 1996-07-03 1998-01-21 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma, The Enhancement of skin pigmentation by prostaglandins
US5792851A (en) 1996-09-03 1998-08-11 Albert Einstin College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Human prostaglandin transporter
JP4004109B2 (ja) * 1996-09-17 2007-11-07 参天製薬株式会社 含フッ素プロスタグランジン誘導体および医薬
EP0930296B2 (en) 1996-09-17 2005-11-02 Asahi Glass Company Ltd. Fluorinated prostaglandin derivatives and medicines
US5827508A (en) 1996-09-27 1998-10-27 The Procter & Gamble Company Stable photoprotective compositions
WO1998019680A1 (en) 1996-11-01 1998-05-14 Alcon Laboratories, Inc. Use of a combination of carbonic anhydrase inhibitors and prostaglandins for treating glaucoma
WO1998020880A2 (en) 1996-11-12 1998-05-22 Alcon Laboratories, Inc. 11-halo prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
JP2001504122A (ja) 1996-11-12 2001-03-27 アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 眼圧降下剤としてのプロスタグランジン類のｃｉｓ―δ▲上４▼アナログ
US6353014B1 (en) 1996-11-12 2002-03-05 Alcon Laboratories, Inc. 15-ketal postaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
JP4248022B2 (ja) 1996-11-12 2009-04-02 アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 眼圧降下剤としての１５―フルオロプロスタグランジン
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
IL130333A0 (en) 1996-12-20 2000-06-01 Pfizer Prevention and treatment of skeletal disorder with EP2 receptor subtype selective prostaglandin E2 agonists
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
JPH10265454A (ja) 1997-01-27 1998-10-06 Ono Pharmaceut Co Ltd ３，７−ジチアプロスタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤
NO317155B1 (no) 1997-02-04 2004-08-30 Ono Pharmaceutical Co <omega>-cykloalkyl-prostagladin-E<N>2</N>-derivater
DE69823852T2 (de) 1997-02-04 2005-05-19 Johnstone, Murray A., Seattle Verfahren zur förderung des haarwuchses und entwicklung des haarsystems
KR20000070903A (ko) 1997-02-10 2000-11-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 11,15-ｏ-디알킬프로스타글란딘 ｅ 유도체, 이것의 제조 방법 및 이것을 유효 성분으로 함유하는 약제
WO1998037895A1 (fr) 1997-02-27 1998-09-03 Toray Industries, Inc. Medicaments permettant d'ameliorer la circulation pulmonaire
WO1998039293A2 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Alcon Laboratories, Inc. 13-thia prostaglandins for use in glaucoma therapy
US6030959A (en) 1997-04-04 2000-02-29 Monsanto Company Gastro-specific prodrugs
JP3217293B2 (ja) 1997-04-17 2001-10-09 株式会社アールテック・ウエノ 発毛・育毛剤
IT1291633B1 (it) 1997-04-22 1999-01-11 Pharmaconsult S A S Uso dell'alfa-metil-p-tirosina per inibire la produzione di melanina nei melanociti dell'iride
EP1007028A4 (en) 1997-05-09 2002-06-05 TREATING GLAUCOMA WITH 8 ISO PROSTAGLANDINE
JP2002501533A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 高眼圧症治療のための眼科用組成物
AU7349298A (en) 1997-06-23 1999-01-04 Pfizer Inc. Prostaglandin agonists
SE9702706D0 (sv) 1997-07-11 1997-07-11 Pharmacia & Upjohn Ab Prostaglandin derivatives devoid of side-effects for the treatment of glaucoma
WO1999012556A1 (en) 1997-09-08 1999-03-18 The Public Health Research Institute Of The City Of New York, Inc. HIV-1 gp120 V1/V2 DOMAIN EPITOPES CAPABLE OF GENERATING NEUTRALIZING ANTIBODIES
WO1999012553A1 (en) 1997-09-08 1999-03-18 Idec Pharmaceuticals Corporation Methods for producing human antibodies in scid mice using dendritic cells
CN1269785A (zh) 1997-09-09 2000-10-11 普罗克特和甘保尔公司 用作fp激活剂的芳香族c16－c20－取代四氢前列腺素
WO1999012899A1 (en) * 1997-09-09 1999-03-18 The Procter & Gamble Company A process for making prostaglandin f analogs
DE69824966T2 (de) 1997-09-09 2005-04-07 Duke University Aromatische c16-c20-substituierte tetrahydro-prostaglandine verwendbar wie fp agoniste
WO1999012898A1 (en) 1997-09-09 1999-03-18 The Procter & Gamble Company Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists
EP1035853A1 (en) * 1997-09-09 2000-09-20 The Procter & Gamble Company Use of f prostanoid receptor agonists for treating a bone disorder
ID24840A (id) 1997-09-09 2000-08-24 Procter & Gamble Proses untuk membuat bahan antara epoksida
EP1011709A4 (en) 1997-09-09 2003-06-18 Univ California APOPTOSE INHIBITION BY PROSAPOSIN RECEPTORAGONISTS
AUPO907697A0 (en) 1997-09-09 1997-10-02 Day, Robert Edward Chemical supplementation of bone
RS49707B (sr) 1997-09-09 2007-12-31 F.Hoffmann-La Roche Ag., Primena polipeptidnog analoga peptida srodnog paratireoidnom hormonu i njegovih soli za proizvodnju medikamenata za lečenje preloma kostiju
KR20010023840A (ko) * 1997-09-09 2001-03-26 데이비드 엠 모이어 비천연 선택성 ｆｐ 아고니스트를 이용한 골 부피 증가 방법
ATE363914T1 (de) 1997-09-09 2007-06-15 Curis Inc Synergistische wirkung des ob/bmp morphogens und gdnf/ngf neurotropher faktoren
AU9312598A (en) 1997-09-10 1999-03-29 Allegheny University Of The Health Sciences Inhibitors of collagen assembly
WO1999012552A1 (en) 1997-09-10 1999-03-18 Merck & Co., Inc. 9a-AZALIDES AS VETERINARY ANTIMICROBIAL AGENTS
US6331319B1 (en) 1997-09-11 2001-12-18 Purdue Research Foundation Galactosidase modified submucosal tissue
WO1999012563A2 (en) 1997-09-11 1999-03-18 The Governemnt Of The United States Of America, Represented By The Department Of Health And Human Services Mucosal cytotoxic t lymphocyte responses
US6326170B1 (en) 1997-09-12 2001-12-04 Smithkline Beecham Corp. Prokaryotic polynucleotides, polypeptides and their uses
EP0970697A4 (en) 1997-09-17 2001-02-21 Toray Industries MATERIAL FOR CERVICAL MATURATION
ATE253047T1 (de) 1997-09-19 2003-11-15 Shionogi & Co Verbindungen mit (2.2.1)bicyclischer molekülstruktur
US6124314A (en) 1997-10-10 2000-09-26 Pfizer Inc. Osteoporosis compounds
UA67754C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
JP2001520999A (ja) 1997-10-28 2001-11-06 アシビ， エルエルシー 女性の性的機能不全の処置
AUPP010397A0 (en) 1997-10-30 1997-11-20 Vaisman, Jakov Method and composition for treatment of sexual dysfunction
AU1373499A (en) 1997-11-14 1999-06-07 United Therapeutics Corporation Use of 9-deoxy-2', 9-alpha-methano-3- oxa-4,5,6- trinor-3, 7-(1',3'-interphenylene) -13,14-dihydro- prostaglandin f1 to treat peripheral vascular disease
US5877211A (en) 1997-11-21 1999-03-02 Allergan EP2 receptor agonists as neuroprotective agents for the eye
US6099870A (en) 1997-12-18 2000-08-08 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods for improving the health of hair and scalp
CA2314369A1 (en) 1997-12-18 1999-06-24 Nathan Earl Scott Prostaglandin e2/f2.alpha. combination for treating impotence and enhancing sexual arousal
US5955575A (en) 1997-12-22 1999-09-21 Hopital Sainte-Justine Antagonists of G-protein-coupled receptor
WO1999032441A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. 13-oxa prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
WO1999032641A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Unilever N.V. A process for site-directed integration of multiple copies of a gene in a mould
KR20010033538A (ko) 1997-12-25 2001-04-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 ω-시클로알킬-프로스타글란딘 Ｅ２ 유도체
GB2330307A (en) 1998-02-07 1999-04-21 Glaxo Group Ltd EP4 Receptor antagonists as bone resorption inhibitors
EP1071648A2 (en) 1998-03-13 2001-01-31 Merck Frosst Canada &amp; Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
TR200002808T2 (tr) 1998-03-31 2001-01-22 The Procter & Gamble Company İlaç olarak yararlı C11 oksimil ve hidroksilamino prostaglandinleri
US6444840B1 (en) 1998-03-31 2002-09-03 The Procter & Gamble Co. C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as FP agonists
ES2244208T3 (es) 1998-03-31 2005-12-01 Duke University Prostaglandinas oximil e hidroxilamino c11 utilizados como antagonistas fp.
EP1083168B1 (en) 1998-05-25 2003-10-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Prostaglandin derivative
US6458549B2 (en) 1998-06-11 2002-10-01 Winthrop-University Hospital Methods of diagnosing renal salt wasting syndrome and Alzheimer's disease and methods of treating the same
US5942545A (en) 1998-06-15 1999-08-24 Macrochem Corporation Composition and method for treating penile erectile dysfunction
US6187818B1 (en) 1998-06-17 2001-02-13 Pharmacia & Upjohn Company Prostaglandins formulation and process
WO2000002450A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 Fibrogen, Inc. Method for treatment of fibrosis related diseases by the administration of prostacyclin derivatives
CN1146423C (zh) 1998-07-14 2004-04-21 阿尔康实验室公司 前列腺素产品
TWI249520B (en) 1998-07-15 2006-02-21 Ono Pharmaceutical Co 5-Thia-omega-substituted phenyl prostaglandin E derivatives, method for producing the same and medicines containing the same as the active ingredient
AU5114499A (en) 1998-07-21 2000-02-14 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
JP2002521332A (ja) 1998-07-21 2002-07-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 高眼圧治療用眼薬組成物
US6284234B1 (en) 1998-08-04 2001-09-04 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical delivery systems for active agents
WO2000009557A1 (fr) 1998-08-12 2000-02-24 Kazusa Dna Research Institute Foundation Nouveau gene et nouvelle proteine pgth codee par ce gene
US6586468B1 (en) 1998-09-14 2003-07-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ω-substituted phenyl-prostaglandin E derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
AUPP608898A0 (en) 1998-09-23 1998-10-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of prostaglandin E2 antagonists
US6121253A (en) 1998-11-20 2000-09-19 Merck Frosst Canada & Co. Prostaglandin conjugates for treating or preventing bone disease
CZ20013117A3 (cs) 1999-03-01 2002-06-12 Pfizer Products Inc. Oxamové kyseliny a jejich deriváty jako ligandy thyreoidního receptoru
CN1382121A (zh) 1999-03-05 2002-11-27 宝洁公司 C16不饱和的fp选择性前列腺素类似物
JP4834224B2 (ja) 1999-03-05 2011-12-14 デューク ユニバーシティ Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体
AU3082999A (en) 1999-03-12 2000-10-04 Alcon Laboratories, Inc. Combination therapy for treating glaucoma
IL147771A0 (en) 1999-08-04 2002-08-14 Procter & Gamble Novel 2-decarboxy-2-phosphinico prostaglandin f analogs
US6894175B1 (en) 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
US6548535B2 (en) 2000-01-18 2003-04-15 Merck & Co., Inc. Method for treating ocular hypertension
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
EP1186287A1 (en) 2000-03-31 2002-03-13 Toray Industries, Inc. Hair growth or hair formation controlling agents
US20020146439A1 (en) 2000-03-31 2002-10-10 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using oximyl and hydroxylamino prostaglandins
US20020037914A1 (en) 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
FR2812190B1 (fr) 2000-07-28 2003-01-31 Oreal Utilisation d'agonistes non prostanoiques des recepteurs des prostaglandines ep-2 et/ou ep-4 comme agent cosmetique permettant d'attenuer, de diminuer ou d'arreter la chute des cheveux et des poils
EP1361867B1 (en) 2001-02-22 2007-03-21 Jagotec AG Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects
EP1298223A3 (en) 2001-09-28 2003-07-23 Pfizer Products Inc. Methods related to the A-C repeat Z-sequence upstream from the aldose reductase gene
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7351404B2 (en) 2002-02-04 2008-04-01 Allergan, Inc. Method of enhancing hair growth
DE60307607T2 (de) 2002-03-18 2007-08-09 Pfizer Products Inc., Groton Verwendung von selektiven ep4 rezeptor agonisten zur behandlung von krankheiten
US7186707B2 (en) 2002-04-01 2007-03-06 University Of Florida Prodrugs for use as ophthalmic agents
US6573294B1 (en) 2002-05-14 2003-06-03 Allergan, Inc. 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
US20030199590A1 (en) 2002-07-25 2003-10-23 Cagle Gerald D Prostaglandin analogues for promotion of hair growth
US20050058614A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods for the treatment of gray hair using cyclopentane(ene) heptan(en)oic acid amides
US7070768B2 (en) 2003-09-25 2006-07-04 Allergan, Inc. Method for imparting artificial tan to human skin
WO2005053683A1 (en) 2003-11-26 2005-06-16 Duke University A method of preventing or treating glaucoma
US7288029B1 (en) 2005-01-19 2007-10-30 Gkn Driveline North America, Inc. Propshaft with crash-worthiness
WO2006047466A2 (en) 2004-10-21 2006-05-04 Duke University Ophthamological drugs
WO2007125818A1 (ja) 2006-04-24 2007-11-08 Jsr Corporation 重合体及びそれを含有する感光性樹脂組成物
US20070254920A1 (en) 2006-04-26 2007-11-01 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Prodrug derivatives of acids using alcohols with homotopic hydroxy groups and methods for their preparation and use
US20090018204A1 (en) 2007-07-13 2009-01-15 Brinkenhoff Michael C Composition and method for enhancing hair growth
US8722739B2 (en) 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8623918B2 (en) 2008-10-29 2014-01-07 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108084074A (zh) * 2017-12-25 2018-05-29 厦门欧瑞捷生物科技有限公司 一种简便高效合成地诺前列素的方法
CN108084074B (zh) * 2017-12-25 2018-11-20 厦门欧瑞捷生物科技有限公司 一种简便高效合成地诺前列素的方法

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US6586463B2 (en) 2003-07-01
AU766163B2 (en) 2003-10-09
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US20020037913A1 (en) 2002-03-28
EP1159266A1 (en) 2001-12-05
WO2000051980A1 (en) 2000-09-08

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