CN1295559A - 用作fp激动剂的c11肟基和羟氨基前列腺素 - Google Patents
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Abstract
本发明提供新颖的前列腺素(PGF)类似物。本发明特别涉及具有右式所示结构的化合物,其中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、X、Z、a、b、p和q定义如下。本发明还包括式(Ⅰ)的光学异构体、非对映异构体和对映体及其药学上可接受的盐、可生物水解的酰胺、酯和酰亚胺。本发明的化合物用于各种疾病和症状(如骨病和青光眼)的治疗。因此,本发明还提供包含这些化合物的药物组合物。本发明还进一步提供用这些化合物或含这些化合物的组合物治疗骨病和青光眼的方法。
Description
技术领域
本发明涉及天然存在的前列腺素的某些新型类似物。具体地说，本发明涉及新型的前列腺素F类似物。本发明还涉及使用所述前列腺素类似物的方法。较佳的使用包括治疗骨病和青光眼的方法。
发明的背景
天然存在的前列腺素(PGA、PGB、PGE、PGF和PGI)是C-20不饱和脂肪酸。PGF2a是人体中天然存在的前列腺素F，其特征为脂环C9和C11位上的羟基、C5和C6之间的顺式双键和C13和C14之间的反式双键。因此，PGF2a具有如下结构式：
天然存在的前列腺素F在现有技术中有揭示，见1977年5月17日授予Bindra和Johnson的美国专利No.4，024，179；1976年7月1日授予Beck，Lerch，Seeger和Teufel的德国专利No.DT-002，460，990；1978年12月5日授予Hayashi，Kori和Miyake的美国专利No.4，128，720；1977年3月8日授予hess，Johnson，Bindra和Schaaf的美国专利No.4，011，262；1973年12月4日授予Bergstrom和Sjovall的美国专利No.3，776，938；P.W.Collins和S.W.Djuric，“治疗上有用的前列腺素和前列环素类似物的合成”，Chem.rev.Vol.93(1993)，pp.1533-1564；G.L.Bundy和F.H.Lincolin，“17-苯基-18，19，20-三降前列腺素(trinor prostaglandin的合成)：I.PGl系列”，Prostaglandins，vol.9 No.1(1975)，pp.1-4；W.Bartman，G.Beck，U.Lerch，H.Teufel和B.Scholkens，“Luteolytic前列腺素：合成和生物学活性”，Prostaglandins，vol.17 No.2(1979)，pp.301-311；C.Liljebris，G.Selen，B.Resul，J.Sternschantz和U.Hacksell，“17-苯基-18，19，20-三去甲前列腺素F2α异丙酯的衍生物：潜在的抗青光眼药物”，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.38 No.2(1995)，pp.289-304。
已知天然存在的前列腺素具有广泛的药理性质。例如，已证明前列腺素松弛平滑肌，导致血管扩张和支气管扩张；抑制胃酸分泌；抑制血小板凝聚；降低眼内压；以及引产。虽然天然存在的前列腺素的特征是其活性针对特定的前列腺素受体，但它们对于任何一种前列腺素受体一般不是特异性的。因此，业已知道，天然存在的前列腺素全身给药时引起诸如炎症及表面刺激等副作用。一般相信，天然存在的前列腺素在体内释放后迅速代谢，使前列腺素的效应限制于局部区域。这样，有效地防止了前列腺素刺激全身的前列腺素受体，防止了引起天然存在的前列腺素全身给药所见的效应。
已知前列腺素，特别是前列腺素E系列(PGE)是骨吸收的强刺激剂。已知PGF2a也是骨吸收的刺激剂，但不如PGE2强。而且，还证明PGF2a与PGE2相比，对骨形成作用极小。有人提出，PGF2a对骨吸收、形成和细胞复制的某些效应可能受内源性PGE2产生增加的调节。
鉴于天然存在的前列腺素的上述广泛的药理性质和这些天然存在的前列腺素全身给药所见的副作用，现已作了各种努力以制备对特异性受体有选择性的天然存在的前列腺素的类似物。现有技术公开了一些这样的类似物。虽然各种前列腺素类似物已被公开，仍需继续努力寻求治疗各种疾病和症状的选择性前列腺素类似物。
发明概要
本发明提供新颖的PGF类似物。本发明特别涉及具有下式所示结构的化合物：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、X、Z、a、b、p和q定义如下。
本发明还包括上式结构的光学异构体、非对映异构体和对映体及其药学上可接受的盐、可生物水解的酰胺、酯和酰亚胺。
本发明的化合物用于各种疾病和症状(如骨病和青光眼)的治疗。因此，本发明还提供包含这些化合物的药物组合物。本发明还进一步提供用这些化合物或含这些化合物的组合物治疗骨病和青光眼的方法。
发明详述
术语和定义
“酰基”是适合于酰化氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯或酰化氧原子形成酯的基团。较佳的酰基包括苯甲酰基、乙酰基、叔丁基乙酰基、对苯基苯甲酰基和三氟乙酰基。更佳的酰基包括乙酰基和苯甲酰基。最佳的酰基是乙酰基。
“烷基”是具有1-18个碳原子的饱和或不饱和烃链，较佳为1-12个碳原子，更佳为1-6个碳原子，最佳为1-4个碳原子。烷基链可以是直链或支链的。较佳的支链烷基具有1个或两个支链，较佳为1个支链。较佳的烷基是饱和的。不饱和的烷基具有一个或一个以上双键和/或一个或一个以上三键。较佳的不饱和烷基具有一个或两个双键或1个三键，更佳为1个双键。烷基链可以是未取代的或被1-4个取代基取代的。较佳为取代烷基为一、二或三取代的。取代基可以是低级烷基、卤素、羟基、芳氧基(如苯氧基)、酰氧基(如乙酰氧基)、羧基、单环芳环(如苯基)、单环杂芳环、单环脂族碳环、单环脂族杂环和氨基。
“低级烷基”是包含1-6个(较佳为1-4个)碳原子的烷基链。
“芳环”是芳族烃环。芳环是单环或稠合双环系统。单环芳环的环上含有约5至约10个碳原子，较佳为5-7个碳原子，最佳为5-6个碳原子。双环芳环在环上含有8-12个碳原子，较佳为9-10个碳原子。芳环可以是未取代的或环上被1-4个取代基取代。取代基可以是卤素、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、苯氧基或其组合。较佳的取代基包括卤素和卤代烷基。较佳的芳环包括萘基和苯基。最佳的芳环是苯基。
“骨病”指需要作骨修复或替换。可能有骨修复或替换需要的情况包括：骨质疏松症(包括绝经期后骨质疏松、男性和女性老年性骨质疏松和皮质激素引起的骨质疏松)、骨关节炎、Paget’s疾病、骨软化、多发性骨髓瘤和其它形式的癌症、长期卧床、肢体慢性废用、厌食、失重、外源性和内源性性腺功能不全、骨折、骨不连合、缺损、假体植入等。
“脂族碳环”是饱和或不饱和烃环。脂族碳环不是芳香族的。脂族碳环是单环或稠环、螺环或桥接双环系统。单环脂族碳环在环上含有约4至约10个碳原子，较佳为4-7个碳原子，最佳为5-6个碳原子。双环脂族碳环在环上含有约8至约12个碳原子，较佳为9-10个碳原子。脂族碳环可以是未取代的或在环上被1-4个取代基取代。取代基可以是卤素、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、苯氧基或其组合。较佳的取代基包括卤素和卤代烷基。较佳的脂族碳环包括环戊基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。更佳的脂族碳环包括环己基、环庚基和环辛基。
“卤素”为氟、氯、溴和碘。较佳的卤素为氟、氯和溴；更佳为氯和氟，特别是氟。
“卤代烷基”是被一个或一个以上卤素取代基取代的直链、支链或环状烃。较佳的卤代烷基为C1-C12；更佳为C1-C6；还要更佳为C1-C3。较佳的卤素取代基为氟和氯。最佳的卤代烷基为三氟甲基。
“杂烷基”为含碳和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中无两个相邻的杂原子。杂烷基链在链上包含1-18个碳原子(碳和杂原子)，较佳为1-12个，更佳为1-6个，最佳为1-4个。杂烷基链可以是直链或支链的。较佳的支链杂烷基具有一个或两个支链，较佳为一个支链。较佳的杂烷基是饱和的。不饱和杂烷基具有一个或一个以上双键和/或三键。较佳的不饱和杂烷基具有一个或两个双键或一个三键，更佳为一个双键。杂烷基链可以是未取代的或被1-4个取代基取代。较佳的取代杂烷基为单、二或三取代。取代基可以是低级烷基、卤素、羟基、芳氧基(如苯氧基)、酰氧基(如乙酰氧基)、羧基、单环芳环(如苯基)、单环杂芳环、单环脂族碳环、单环脂族杂环，及氨基。
“杂芳环”是环上含碳原子和约1-4个杂原子的芳香环。杂芳环是单环或稠合双环系统。单环杂芳环的环上含有约5至约10个原子(碳和杂原子)，较佳为5-7个，最佳为5-6个。双环杂芳环环上含有8-12个原子，较佳为9个或10个。杂芳环可以是未取代的或环上被1-4个取代基取代。取代基可以是卤素、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、苯氧基或其组合。较佳的取代基包括卤素、卤代烷基和苯基。较佳的杂芳环包括噻吩基、噻唑基、嘌呤基、嘧啶基、吡啶基和呋喃基。更佳的杂芳环包括噻吩基、呋喃基和吡啶基。最佳的杂芳环为噻吩基。
“杂原子”为氮原子、硫原子或氧原子。含一个以上杂原子的基团可包含不同的杂原子。
“脂族杂环”为环上含碳和1-约4个杂原子的饱和或不饱和环，其中环上无两个相邻的杂原子，环上无既与杂原子相连、又有羟基、氨基或硫羟基与其连接的碳原子。脂族杂环不是芳香性的。脂族杂环为单环或稠环或桥接的双环系统。单环脂族杂环环上含有约4-10个原子(碳原子和杂原子)，较佳为4-7个，最佳为5-6个环原子。双环脂族杂环环上含有8-12个原子，较佳为9个或10个。脂族杂环可以是未取代的或环上被1-4个取代基取代。取代基可以是卤素、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、苯氧基或其组合。较佳的取代基包括卤素和卤代烷基。较佳的脂族杂环包括piperzyl、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和哌啶基。
“苯基”为可被或可不被约1-4个取代基取代的单环芳香环。取代基可以是稠合的但不是桥接的，可以在苯环的邻位、间位或对位取代，或其任何组合。取代基可以是卤素、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、苯氧基或其任何组合。苯环上的较佳取代基包括卤素和卤代烷基。最佳取代基为卤素。苯环上的较佳取代方式为邻位或间位的。苯环上的最佳取代方式是间位。
化合物
本发明涉及具有如下结构的化合物：
在上述结构中，R1为CO2H、C(O)NHOH、CO2R7、CH2OH、S(O)2R7、C(O)NHR7、C(O)NHS(O)2R7或四唑基；其中R7为烷基、杂烷基、单环脂族碳环、单环脂族杂环、单环芳香环或单环杂芳环。较佳的R7为甲基、乙基和异丙基。较佳的R1为CO2H、C(O)NHOH、CO2R7、C(O)NHS(O)2R7和四唑基，最佳的R1为CO2H和CO2R7。
上述结构中，W为O、NH、S、S(O)、S(O)2或(CH2)m；其中m为0至约3的整数。较佳的W为0和(CH2)m。最佳的W为(CH2)1。
上述结构中，R2为H，R3为H或低级烷基，或R2和R3在引起形成共价键。
上述结构中，R4为H、烷基、杂烷基、单环脂族碳环、单环脂族杂环、单环芳香环或单环杂芳环。较佳的R4为H和低级烷基。最佳的R4为H。
上述结构中，各R5独立地选自H、CH3和C2H5。较佳的R5为H和CH3。最佳的R5为H。
上述结构中，X为NHR8或OR8，其中各R8独立地选自H、酰基、烷基、杂烷基、单环脂族碳环、单环脂族杂环、单环芳环和单环杂芳环。较佳的R8为H。较佳的X为OR8。最佳的X为OH。
上述结构中，各R6独立地选自H、CH3、C2H5、OR8和NHR8。较佳的R6为H、CH3、C2H5、OR8。最佳的R6为H和CH3。
上述结构中，Y为O、NHR8、S、S(O)或S(O)2，条件是无一碳原子上连接一个以上杂原子。较佳的Y为O、NHR8和S。最佳的Y为0。
上述结构中，Z为H、甲基、单环脂族碳环、单环脂族杂环、单环芳香环或单环杂芳环、双环脂族碳环、双环脂族杂环、双环芳香环或双环杂芳环，条件是当Y为S、S(O)或S(O)2时，Z为H，q至少为1。较佳的Z为单环芳香环和单环杂芳环。更佳的Z为噻吩基和苯基。
上述结构中，a和b独立地选自单键、顺式双键和反式双键。较佳的a为单键和顺式双键，较佳的b为单键或反式双键。当Z为H或甲基时，a宜为顺式或反式双键，较佳为顺式，b宜为顺式或反式双键，较佳为反式。
上述结构中，p为0-5的整数q为0-5的整数，p+q为1-5。
本发明还包括上述结构的光学异构体、非对映异构体和对映体。本发明化合物所有立构中心的较佳立体化学拟似天然存在的PGF2a。
本发明者发现，本发明的新型PGF类似物在治疗骨病(特别是需要明显增加骨质量、骨体积或骨强度的那些疾病)上有用。惊人的是，发现本发明的化合物提供如下对已知骨病治疗上的益处：(1)通过形成新的小梁而增加小梁的数目；(2)增加骨质量和骨体积，同时维持更正常的骨更新率；和/或(3)增加骨内表面的骨形成，而不增加皮质孔隙率。
为了测定和评估药理学活性，用本领域技术人员已知的各种测试法进行本发明化合物的试验。例如，用设计用来测试本发明化合物增加骨体积、质量或密度的能力的测试法可方便地证明本发明化合物的骨活性。这些测试法的例子是卵巢切除大鼠试验。
在卵巢切除大鼠试验中，将6月龄大鼠切除卵巢，饲养2个月，然后每天一次皮下注射受试化合物。研究完毕后，可用双能量X射线吸光测定法(DXA)或外周定量计算的层析X射线照相法(pQCT)或微量计算的层析X射线照相法(mCT)测量骨质量和/或密度。或者，可用静力学和动力学组织形态测定法测量骨体积或骨形成的增加。
用设计用来试验本化合物降低眼内压能力的测定法可证明对青光眼的药理学活性。这些测定法的例子在此处插入的如下文献中进行了描述：C.Liljebris，G.selen，B.Resul，J.Sternschantz和U.Ester，“17-苯基-18，19，20-三降前列腺素F2a异丙酯的衍生物：潜在的抗青光眼药物”，Journal of MedicinalChemistry.Vol.38，No.2(1995)，pp.289-304。
本发明中有用的化合物可用常规的有机合成进行制备。特别可取的合成是下面两个反应总流程：
流程1
流程1中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、p、q和Z定义如上。描述为流程1起始物的7-〔3-(R)-羟基-5-氧-1-环戊-1-基〕庚酸甲酯(S1a)是商业上可得到的(如来自Sumitomo Chemical或Cayman Chemical)。
上述流程1中，7-〔3-(R)-羟基-5-氧-1-环戊-1-基〕庚酸甲酯(S1a)与甲硅烷基化剂和碱在利于硅烷化反应进行的溶剂中进行反应。较佳的甲硅烷基化剂包括叔丁基二甲基甲硅烷基氯和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯。最佳的甲硅烷基化剂为三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯。较佳的碱包括三乙胺、三甲胺和2，6-二甲基吡啶。更佳的碱包括三乙胺和2，6-二甲基吡啶。最佳的碱为2，6-二甲基吡啶。较佳的溶剂包括卤代烃溶剂，而以二氯甲烷为最佳的溶剂。反应在较佳为-100℃至100℃、更佳为-80℃至80℃、最佳为-70℃至23℃的温度下进行。
所得硅烷基化的化合物用本领域技术人员已知的方法分离。这些方法包括(但不限于)萃取、溶剂蒸发、蒸馏和结晶。较佳的为将甲硅烷基醚减压蒸馏分离后提纯。
然后将硅烷化化合物与经适当的溴化烯烃的Grignard形成反应生成的铜酸盐进行反应，例如，如下文献中所描述的：H.O.House等，“碳负离子化学：有机铜酸锂形成的合适的前体”，J.Org.Chem.，Vol.40(1975)pp.1460-69；P.Knochel等，“锌和铜卡宾体作为高效和选择性的a’/d’多重偶联剂”，J.Amer.Chem.Soc.，Vol.111(1989)p.6474-76。较佳的溴化烯烃包括4-溴-1-丁烯、4-溴-1-丁炔、4-溴-2-甲基-1-丁烯和4-溴-2-乙基-1-丁烯。最佳的溴化烯烃为4-溴-1-丁烯。较佳的溶剂包括醚溶剂，其中以乙醚和四氢呋喃为佳，最佳为四氢呋喃。使格氏试剂形成的温度为100℃-23℃(较佳为85℃-30℃、最佳为75℃-65℃)。反应时间较佳为1小时-6小时，更佳的反应时间为2小时-5小时，最佳的反应时间为3小时-4小时。
一旦格氏试剂形成，即从烯基镁类化合物产生铜酸盐。铜酸盐形成的温度为-100℃至0℃。较佳的温度范围为-80℃至-20℃。更佳的温度范围为-75℃至-50℃。较佳的反应时间为30分钟至6小时。更佳的反应时间为45分钟至3小时。最佳的反应时间为1小时至1.5小时。
用本领域技术人员已知的方法分离S1b所示化合物。这些方法包括(但不限于)萃取、溶剂蒸发、蒸馏和结晶。较佳的用硅胶(Merk，230-400目)快速色谱法将S1b提纯，用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。
然后将S1b与氢化物还原剂和极性质子溶剂反应，得到C9醇。较佳的还原剂包括氢化锂铝、硼氢化钠和L-selectride。更佳的还原剂包括硼氢化钠和L-selectride。最佳的还原剂为硼氢化钠。较佳的溶剂包括甲醇、乙醇和丁醇。最佳的溶剂为甲醇。还原反应在-100℃至23℃的温度范围内进行，较佳的温度范围为-60℃至0℃。最佳的温度范围为-45℃和-20℃之间。
用本领域技术人员已知的方法分离所得的醇S1b。这些方法包括(但不限于)萃取、溶剂蒸发、蒸馏和结晶。较佳的用硅胶(Merk，230-400目)快速色谱法将该醇提纯，用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。
醇可如本文前面所述进行保护。经保护和未保护的醇用间氯过苯甲酸在卤代烃溶剂中处理，以提供新的环氧化物中间体，示为S1c。较佳的卤代烃溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿。更佳的卤代烃溶剂为二氯甲烷和二氯乙烷。最佳的卤代烃溶剂为二氯甲烷。
用本领域技术人员已知的方法分离S1c所示化合物。这些方法包括(但不限于)萃取、溶剂蒸发、蒸馏和结晶。较佳的用硅胶(Merk，230-400目)快速色谱法将S1c提纯，用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。
S1c所示中间体环氧化物可与含氧、硫和氮的各种亲核体反应，例如，在J.G.Smith，“合成上有用的环氧化物反应剂”，Synthesis(1984)p.629-656中所描述的那样，以提供C11保护的13，14-二氢-15-取代的-16-四降前列腺素F1a衍生物。
用硫亲核体时，反应较佳在150℃-0℃(更佳在120℃-20℃、最佳在80℃-50℃)进行。反应中较佳的碱包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和三甲胺。最佳的碱为三乙胺。反应的较佳溶剂为芳烃溶剂。较佳的溶剂包括二甲苯、甲苯和苯。最佳的溶剂为苯。用氮和氧亲核体时，较佳的溶剂包括醚溶剂和极性质子溶剂。较佳的醚溶剂包括乙醚、丁醚和四氢呋喃。最佳的醚溶剂为四氢呋喃。更佳的极性、质子溶剂包括乙醇、甲醇和叔丁醇。最佳的极性质子溶剂为乙醇。
用氮和氧亲核体的开环过程可被路易斯酸催化。较佳的路易斯酸包括过氯酸镁、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯和三甲基铝。最佳的路易斯酸为过氯酸镁。反应在150℃-23℃(较佳为125℃-40℃、最佳为100℃-75℃)的温度下进行。
用本领域技术人员知道的方法可完成对C-9和C-5的选择性保护。较佳的保护基包括(但不限于)酰化剂、烷基化剂和碳酸盐形成剂。最佳的保护基为乙酰基。较佳的溶剂包括卤代烃和胺溶剂。最佳的为吡啶。较佳的试剂包括乙酰卤和乙酸酐。最佳的为乙酸酐。反应温度范围为-100℃至100℃。较佳的范围为-10℃至40℃。更佳的范围为-5℃至30℃。较佳的反应时间为1小时至48小时。更佳的为6小时至24小时。
用本领域技术人员已知的方法分离S1d所示化合物。这些方法包括(但不限于)萃取、溶剂蒸发、蒸馏和结晶。较佳的用硅胶(Merk，230-400目)快速色谱法将S1d提纯，用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。
所得化合物S1d上的C-11醚用当量氟化物去保护。去保护试剂包括氟化四丁基铵、氟化氢吡啶液、氟化钾，与强酸一起处理。较佳的为HF/吡啶。温度范围为-100℃至50℃。较佳的温度范围为-50℃至30℃。最佳的为-20℃至10℃。较佳的溶剂为THF、乙腈和乙醚。最佳的为乙腈。
用本领域技术人员已知的方法分离该化合物。这些方法包括(但不限于)萃取、溶剂蒸发、蒸馏和结晶。较佳的用硅胶(Merk，230-400目)快速色谱法将该化合物提纯，用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。
通过C-11醇的氧化制备化合物S1e以得到酮。可用(但不限于)Swern，Jones，PCC，PDC来完成氧化反应。最佳的为PCC。最佳的溶剂为二氯甲烷。较佳的反应温度为-30℃至100℃。最佳的为0℃至50℃。用本领域技术人员已知的方法分离化合物S1e。这些方法包括(但不限于)萃取、溶剂蒸发、蒸馏和结晶。较佳地用通过Florcil的过滤和溶剂蒸发提纯该化合物。
化合物s1f是通过NH2OR4在溶剂的缓冲液中反应而形成的。较佳的缓冲液为乙酸钠。较佳的溶剂比为3∶1∶1(甲醇∶二噁烷∶水)。较佳的温度范围为-20℃至100℃。用本领域技术人员已知的方法分离S1f所示化合物。这些方法包括(但不限于)萃取、溶剂蒸发、蒸馏和结晶。较佳的用硅胶(Merk，230-400目)快速色谱法将S1f提纯，用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。
用本领域技术人员已知的方法完成S1f的去保护，得到式Ⅰ所示化合物。式Ⅰ所示化合物在实施例1-15中有例示。
S1f肟的还原得到化合物S1h，为羟胺。用氰基硼氢化钠处理完成还原反应。较佳的溶剂为甲醇。较佳的温度范围为-100℃至100℃。
用本领域技术人员已知的方法完成S1h的去保护，得到式Ⅱ所示化合物。式Ⅱ所示化合物在实施例29-34中有例示。
流程2
流程2中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、X、Z和p定义如上，除非另有所指。描述为流程1的起始物的Corey醛(S2a)是商业上可得到的(如来自AldrichChemical或Cayman Chemical)。
上述流程2中，具有连接在醇上的甲硅烷基(P1)或酯基(P1)的Corey醛是商业上可得到的。较佳的保护基包括叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酸酯、苯甲酸酯和对苯基苯甲酸酯。最佳的保护基为叔丁基二甲基甲硅烷基。
先将Corey醛(S2a)与醛保护基反应制备缩酮或缩醛。此类保护的类型见于Greene＆Wuts，有机合成中的保护基，第二版，Wiley＆Sons，N.Y.1991。这种情况下，特别好的是环缩酮或缩醛。将醛(S2a)与合适的1，2-二醇和合适的酸性催化剂反应。溶剂可以是该二醇，及无水溶剂，如乙醚或二氯甲烷。特别有用的是1，2-bis-TMS亚乙基二醇，在室温下在乙醚中进行这种转化。
然后，如果需要的话，可将缩酮保护的S2a经常规保护/去保护，用本领域已知的方法将P1基团交换成更合适的基团。特别有用的是用甲硅烷基交换酰基，或反过来。甲硅烷基或酰基交换o-溴苄基乙醚基也是有用的。
然后，使化合物(S2b)经DIBAL还原制备半缩醛。此中间体不经分离，尽可能快地与维悌希盐反应形成烯(S2c)。特别可取的维悌希盐来自ω-溴代-四至五碳直链羧酸和3-氧-环羧酸(3-O-carboxcyclic acid)。常规地将它们与三苯膦混合于适当的溶剂中形成活性维悌希盐。其它较佳的试剂包括直链ω-溴代四唑和伯腈。
化合物(S2c)不加分离，将粗产物在乙醚中与重氮甲烷反应较佳在甲醇中与TMS重氮甲烷反应，得到S2d。另外，此时可在C9醇放置合适的保护基。用本领域技术人员已知的方法将化合物S2d分离。这些方法包括(但不限于)萃取、溶剂蒸发、蒸馏和结晶。较佳的为用硅胶(Merck，230-400目)快速色谱法提纯，用10％乙酸乙酯/已烷作为洗脱剂。
然后，如果愿意，可任选地在C-5，6位将化合物(S2d)还原，得到饱和a链的前列腺素，或不经还原收集起来。用酸或酸性离子交换树脂在合适的溶剂中除去环缩酮，得到游离醛。较佳的溶剂包括THF/水混合物。
所得的醛(S2e)不经分离而与以酮稳定的鏻鎓盐反应。它们一般称作“Wadsworth-Honner-Emmons”试剂。此反应需要温和的碱。合适的碱的例子包括碳酸钠或三乙胺。用本领域技术人员已知的方法提纯产物酮(S2f)。这些方法包括(但不限于)萃取、溶剂蒸发、蒸馏和结晶。较佳的为用硅胶(Merck，230-400目)快速色谱法提纯酮(S2f)，用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。
如上面的流程2所见，酮(S2f)可按三种方法反应。用还原剂(如Luche试剂)还原酮，得到如S2g所示C-15上的醇。
此时，如果需要或愿意，可保护C-9和C-15上的醇S2g。如果这样的话，可如前所述对醇进行保护。然后将含经保护或未保护的醇的S2g化合物用去保护剂处理，选择性地释放C-11上的P1。这种选择性去保护反应的例子由Greene和Wuts提供。
或者，当P1是o-溴苯基醚时，用自由基还原剂(如(n-Bu)3SnH)进行溴还原时，无需保护即会引起自由基诱发的C-11氧化成酮。
S2h型化合物可转化为式Ⅲ和式Ⅳ所示化合物。式Ⅲ所示化合物在实施例16-28中有例示。式Ⅳ所示化合物在实施例35-40中有例示。
酮(S2f)也可转化为S2I型化合物。这见于合适的亲核体与酮(S2f)加成。亲核体的例子包括甲基镁化溴。用与上述基本上相同的技术，可将S2I型化合物转化为式Ⅴ所示化合物，式Ⅴ所示化合物可转化为式Ⅵ所示化合物。式Ⅴ所示化合物在实施例41-43中有例示。式Ⅵ所示化合物在实施例44中有例示。
通过C-15上的酮与活性胺的反应也可使S2f型化合物反应得到S2m型化合物。活性胺的例子包括甲胺混合乙胺。可用标准技术将产物还原或与亲核体反应，如果愿意，用氢气与钯炭也可将还原延伸到还原烯。或者，氰基硼氢钠选择性地将亚胺还原而不破坏烯。最后，可将合适的亲核体(如甲基铈试剂)加到亚胺上。甲基铈亲核体(～1.5当量)的加成在如下文献中有描述：T.Imamoto等，“用铈金属或有机铈(Ⅲ)试剂进行碳-碳键形成反应”，J.Org.Chem.Vo.49(1984)p.3904-12；T.Imamoto等，“在氯化铈存在下羰基化合物与格氏试剂的反应”，J.Am.chem.soc.，vol.111(1989)p.4392-98；及其中所引的文献，得到氨基甲基衍生物。在这种情况下，Cln化合物中的R5为甲基。
用上面关于S2h型化合物所述的反应，可从S2n制得式Ⅶ所示化合物。式Ⅶ所示化合物在实施例45中有例示。从而可从Ⅶ所示化合物制得式Ⅷ所示化合物。Ⅶ所示化合物在实施例46中有例示。
从式Ⅲ化合物的磺化或羟氨基化可制得式Ⅸ所示化合物。式Ⅸ所示化合物在实施例47-48中有例示。
这些化合物可用本领域技术人员已知的方法加以分离。这些方法包括(但不限于)萃取、溶剂蒸发、蒸馏和结晶。
下面的非限制性实施例阐述本发明的化合物、组合物和用途。
实施例
用1H和13C NMR、元素分析、质谱、高分辨质谱和/或IR谱对化合物作适当的分析。
代表性地，用惰性溶剂，较佳为干燥型。例如，四氢呋喃(THF)从钠和二苯酮中蒸馏，二异苯胺从氢化钙中蒸馏，其它溶剂按合适的级别购得。色谱分析根据需要在硅胶(70-130目；Aldrich)或(230-400目；Merck)上进行。薄层色谱分析在载于玻璃上的硅胶板(200-300目；J.T.Baker)上进行，采用紫外光、5％磷钼酸乙醇溶液或钼酸铵/硫酸铈在10％硫酸水溶液中显色。
实施例1
11-肟基-13，14-二氢-16-苯硫基-16-四降PGD1a(1j)的制备
a．7-(2-氧-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)环戊-1-烯基)庚酸甲酯(1a)：
于-78℃下，经15分钟，向7-〔3-(R)-羟基-5-氧-1-环戊烯-1-基〕庚酸甲酯(1当量)的二氯甲烷溶液中滴加2，6-二甲基吡啶(1.3当量)。使溶液维持于-78℃，经15分钟滴加TBDMS Triflate(1.2当量)的二氯甲烷液。将反应液逐渐升温至室温，于室温下搅拌15小时。加入10％盐酸水溶液，分层。水层用二氯甲烷萃取，有机层合并。将有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。残渣减压蒸馏(10mmHg)，得到甲硅烷基醚1a，为黄色液体。
b．7-(5-丁-3-烯基-2-羟基-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)环戊烯基)庚酸甲酯(1c)：
于室温下，向含MgO粉末(2当量)的THF浆料中加入一个碘结晶和经10分钟滴加1-溴丁烯(2当量)。滴加继续时，反应进行，放热。滴加完毕后，将反应液回流3小时，冷却至室温。用THF稀释格氏试剂，经导管加入装有机械搅拌器并装有CuBr.DMS(2当量)、THF/DMS1∶1溶液的三颈烧瓶(-78℃)中。加入格氏试剂(～20分钟)后，将反应液于-78℃搅拌1小时。此时，反应液的颜色是深红的。然后经25分钟滴加酮1a(1当量)的THF溶液。将反应液于-78℃搅拌15分钟，经2小时缓慢升温至室温。用氯化铵水溶液将反应淬灭，剩余的DMS蒸发过夜。反应液在盐水/二氯甲烷中分配，分层。水层用二氯甲烷再萃取，有机层合并、硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残渣经SiO2色谱分离(10％己烷/乙酸乙酯)，得到酮1b，为澄清油状物。
将酮1b(1当量)溶于甲醇。冷却至-40℃。经10分钟分批加入硼氢化钠(0.9当量)。滴加完毕后，将反应液于-40℃搅拌13小时，然后于-78℃搅拌12小时。将反应液用水淬灭，在盐水和二氯甲烷中分配，分层。水层用二氯甲烷再萃取，有机层合并、硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残渣经SiO2色谱分离(30％乙酸乙酯/己烷)，得到醇1c，为无色油状物。
c．7-(2-羟基-5-(2-(2-环氧乙烷基)乙基-4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)环戊基)庚酸甲酯(1d)：
将醇1c(1当量)溶于二氯甲烷，并冷却至0℃。加入碳酸氢钠，再经15分钟分批加入m-CPBA(纯度57％-85％)(3当量)。加完后，反应液室温搅拌20小时。将反应液倾入水中，在盐水和二氯甲烷中分配，分层。水层用二氯甲烷再萃取，有机层合并，硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残渣在SiO2上作色谱分离(20％乙酸乙酯/己烷)，得到环氧化物非对映异构体1d，为无色油状物。
d．13，14-二氢-16-苯硫基四降PGF1a(1e)：
在5ml圆底烧瓶中加入环氧化物1d(1当量)和100μl干苯。将烧瓶冷却至0℃，然后用60μl苯硫酚(1.2当量)和78μl三乙胺(1.2当量)处理(J.G.Smith，“合成上有用的环氧化物反应剂”，Synthesis(1984)p.629-656；及其中的参考文献)。撤去冰浴，将反应液在氮气下室温搅拌过夜。用TLC监测反应。如果需要，加入过量苯硫酚。用盐水淬灭反应，用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸、盐水洗涤三次，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到1e。
e．9，15-乙酰基-13，14-二氢-16-苯硫基四降PGF1a甲酯(1g)：
在25ml圆底烧瓶中，将二醇1e(1当量)和乙酸酐(2ml)在吡啶(10ml)中搅拌过夜。将反应液减压浓缩。残渣溶于二氯甲烷(40ml)，用1N盐酸洗涤2次。有机层用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，留下粗品(1f)。
将粗品1f用HF/吡啶(6当量)在干乙腈(10ml)中进行处理。混合物于0℃搅拌2小时，减压浓缩。将粗物料在硅胶柱上快速通过，用30％乙酸乙酯己烷液洗脱。将合适的流份合并、浓缩，得到(1g)，为无色油状物。
f．9，15-乙酰基-13，14-二氢-16-苯硫基四降PGD1a甲酯(1h)：
在50ml圆底烧瓶中，将醇1g(1当量)加到有10g粉状分子筛的二氯甲烷(20ml)中。然后加入PCC(3当量)，将反应液搅拌过夜。混合物经floracil过滤，浓缩，得到黄色油状物(1h)。
g．9，15-乙酰基-11-肟基-13，14-二氢-16-苯硫基四降PGD1a甲酯(1i)：
在25ml圆底烧瓶中将酮1h(1当量)、乙酸钠(9当量)和羟胺(2当量)加在3∶1；1(甲醇∶二噁烷∶水)(5ml)中。将溶液搅拌过夜，加入乙醚(50ml)。有机层用1N盐酸和盐水洗涤。然后将有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。粗物料在硅胶柱上快速通过，用30％乙酸乙酯己烷液洗脱。收集合适的流份，浓缩，得到黄色液体(1i)。
h．11-肟基-13，14-二氢-16-苯硫基-16-四降PGD1a(1j)：
在15ml圆底烧瓶中加入1i(1当量)和LiOH(3当量)的THF∶水(3∶1)混合液。将混合液搅拌过夜，减压浓缩。残渣在硅胶柱上快速通过，以含有0.1％乙酸的5％甲醇/二氯甲烷洗脱。合并适当的流份，浓缩，得到无色油状物(1j)。
实施例2-15
基本上用与实施例1中所描述的同样方法，替换合适的起始物，制备实施例2-15。熟练技术人员可适当改变温度、压力、氛围气、溶剂或反应顺序。另外，熟练技术人员可适当地用保护基阻断副反应或提高得率。有机化学领域的熟练技术人员可容易地进行所有这些改变，它们均落在本发明的范围内。
实施例2
11-肟基-13，14-二氢-16-(2，4-二氟苯硫基)-16-四降-PGD1甲酯
实施例3
11-肟基-13，14-二氢-16-(2，4-二氟苯氧基)-16-四降-PGD1 
实施例4
11-肟基-13，14-二氢-16-氮杂-17-(2，4-二氟苯基)-17-三降PGD1甲酯
实施例5
11-肟基-13，14-二氢-16-(4-氟苯硫基)-16-四降PGD1乙酯
实施例6
11-肟基-13，14-二氢-16-(4-氟苯氧基)-16-四降PGD1 
实施例7
11-肟基-13，14-二氢-16-(3-氯苯氧基)-16-四降PGD1
实施例8
11-肟基-13，14-二氢-16-甲基-16-(3-氯苯氧基)-16-四降PGD1
实施例9
11-肟基-13，14-二氢-16-(2-甲氧基苯硫基)-16-四降PGD1 实施例1011-肟基-13，14-二氢-16-(3-甲氧基苯硫基)-16-四降PGD1异丙酯
实施例1111-肟基-13，14-二氢-16-(硫代甲基-(2-噻吩基))-16-四降PGD1甲酯
实施例1211-肟基-13，14-二氢-16-((3-三氟甲基)苯氧基)-16-四降PGD1甲酯
实施例1311-肟基-13，14-二氢-16-(2-甲基苯氧基)-16-四降PGD1甘油酯
实施例1411-肟基-13，14-二氢-16-(3-甲基苯硫基)-16-四降PGD1
实施例1511-肟基-13，14-二氢-16-苯硫基-16-四降PGD1甲酯
实施例16
11-肟基-16-(2-氟苯氧基)-16-四降PGD2a(1n)的制备：
a．7-苯甲酰氧基-6-(2，5-二氧戊环基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-酮(16b)：
于-78℃下，在装有磁搅拌棒的圆底烧瓶中放入1，2-二(三甲基甲硅烷氧基)乙烷的二氯甲烷溶液。在20分钟内，向其中加入16a的二氯甲烷溶液。将反应液于-78℃搅拌1小时，然后经1小时缓慢升温至25℃。将反应液于0℃用水淬灭，用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到粗16b(FW=318.32g/mole)。
b．6-(2，5-二氧戊环基)-7-羟基-2-氧杂二环〔3.3.0〕辛-3-酮(16c)：
于0℃，向充分搅拌的粗品16b(63.85g，201mmol，1当量)的甲醇(786ml)溶液中加入甲醇钠(13.27g，246mmol，1.2当量)的甲醇(98.3ml)悬浮液。将反应液于0℃搅拌1小时，然后升温至25℃1小时。用以甲醇(5×100ml)充分洗涤的酸性离子交换树脂中和反应液。滤液真空浓缩，得一糖浆，使其经硅胶快速色谱分离，用4∶1己烷∶乙酸乙酯和2％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到16c，为一黄色糖浆。
c．6-(2，5-二氧戊环基)-2-氧杂-7-(o-溴苄氧基)二环〔3.3.0〕辛-3-酮(16d)：
在装有磁搅拌棒的圆底烧瓶中搅拌16c的二氯甲烷溶液。于-78℃下，向其中滴加NaH的悬浮液。将反应液于-78℃搅拌30分钟，然后加入o-溴苄基溴，将反应液升温至25℃过夜。用水(100ml)淬灭反应液。有机层用水(3×100ml)洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得一黄色油状物，使其经硅胶快速色谱分离，用己烷、1％甲醇的二氯甲烷液相继洗脱。然后用1N HCl、0.1N HCl、水和盐水洗涤，得到16d。
d．7-(5-(2，5-二氧戊环基)-2-羟基-4-(o-溴苄氧基)环戊基)庚-5-烯酸甲酯(16f)：
在装有磁搅拌棒的圆底烧瓶中搅拌16d的干甲苯溶液。于-78℃下，向此溶液中缓慢加入DIBAL的己烷溶液。将反应混合物甲苯2小时，然后升温至0℃。向反应混合物中加入饱和氯化铵，然后缓慢升温至25℃。用水(100ml)稀释，通过吸滤除去不溶性沉淀，将固体用乙酸乙酯(2×25ml)洗涤。水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黄色糖浆。此产物(16e)须立即使用或储存于-70℃过夜。于0℃和氮气下，向(4-羧基丁基)三苯鏻的THF悬浮液滴加KHMDS的甲苯溶液。将所得的深橙色反应混合物于25℃搅拌1稀释。于-78℃向上述反应混合物中加入16e的THF溶液。使反应混合物升温至25℃过夜。用水于0℃将反应液淬灭，用1N HCl将pH调节至3.5-4.0。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到含粗产物酸的糖浆。于0℃，向充分搅拌的此酸的甲醇溶液中加入TMS重氮甲烷，直至反应混合物保持淡黄色。加一滴冰醋酸，薄层层析证明反应已进行完全。将反应溶液真空浓缩，经硅胶快速色谱法提纯，用30％乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到16f。
e．7-(2-羟基-4-(o-溴苄氧基)-5-甲酰基-环戊基)庚-5-烯酸甲酯(16g)：
在装有磁搅拌棒的圆底烧瓶中放入一定量的缩醛16f。向此烧瓶中加入足量2份丙酮与1份1N HCl的混合物，使缩醛完全成为溶液。将此物料搅拌，用TLC监测至起始物料被消耗，典型的是搅拌过夜。用乙醚萃取含产物16g的粗混合物，将乙醚萃取物按原样(较佳为用TMS-重氮甲烷)进行再酯化。有机萃取物于0℃减压浓缩，不再进一步提纯，立即直接使用。
f．3-(2-氟苯氧基)-2-氧-丁基膦酸二甲酯(16j)：
在装有磁搅拌棒和温度计的用火焰干燥过的圆底烧瓶中放入溶于无水THF的甲基膦酸二甲酯(1.0当量)。将溶液冷却至-78℃，用正丁基锂(1.05当量)处理。将反应混合物搅拌15分钟。向此溶液中加入溶于无水THF的2-(2-氟苯氧基)丙酸甲酯(1.1当量)。使混合物升温至室温，再经6小时。将混合物用饱和氯化铵溶液处理，用二氯甲烷萃取。用水和盐水相继洗涤有机层。合并水层，再用二氯甲烷萃取，合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱层析均相提纯(己烷/乙酸乙酯/2-丙醇=45/50/5至己烷/乙酸乙酯/2-丙醇=40/50/10)，得到1.34g(70％)4-(2-氟苯基)-2-氧-丁基膦酸二甲酯(16j)，为一油状物。
g．11-o-溴苄氧基-16-(2-氟苯氧基)-17-三降-15-氧-PGF2a甲酯(16k)：
在装有磁搅拌棒的用火焰干燥过的圆底烧瓶中放入溶于DME和水的4-(2-氟苯基)-2-氧-丁基膦酸二甲酯(16j)(1.43当量)。向此溶液中加入溴化锂(1.65当量)、三乙胺(1.65当量)和(16g)(1.0当量)。将溶液室温搅拌48小时。此时，再加入三乙胺和水，将溶液再搅拌1小时。将溶液倾入盐水，用3份乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱层析进行提纯(二氯甲烷/甲醇=19/1)，得到11-o-溴苄氧基-17-(2-氟苯基)17-三降-15-氧-PGF2a甲酯(1k)，为一油状物。
h．11-o-溴苄氧基-15-(R，S)-16-(2-氟苯氧基)-17-三降-PGF2a甲酯(161)：
在装有磁搅拌棒的用火焰干燥过的圆底烧瓶中放入溶于甲醇的11-o-溴苄氧基-17-(2-氟苯基)-17-三降-15-氧-PGF2a甲酯(16k)(1.0当量)、三氯化铈(1.05当量)。将溶液室温搅拌5分钟。将溶液冷却至-10℃，加入溶于甲醇的硼氢化钠(1.02当量)。溶液于-10℃搅拌3小时。用水处理混合物，用1N盐酸将pH调至6-7。用乙酸乙酯萃取混合物两次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱层析提纯(3％甲醇/二氯甲烷：5％甲醇/二氯甲烷)，得到15(R)差向异构体和15(S)差向异构体，为无色油状物。
i．9，15-二叔丁基二甲基甲硅烷氧基-13，14-二氢-16-(2-氟苯氧基)-17-三降-PGD2甲酯(16m)：
在装有磁搅拌棒的圆底烧瓶中搅拌161(1当量)的二氯甲烷溶液。于-78℃，向此溶液中滴加2，6-二甲基吡啶(2.9当量)，再滴加TBDMSOTf(2.8当量)。将溶液于-78℃搅拌30分钟，然后升温至25℃过夜。用水淬灭反应。有机层用水洗、硫酸镁干燥和真空浓缩，得到黄色油状物，使其经硅胶快速色谱分离，用己烷、然后用1％甲醇/二氯甲烷洗脱。将产物用1N盐酸、0.1N盐酸、水和盐水洗涤，得到双保护的中间体。然后将此中间体放在装有磁搅拌棒的用火焰干燥过的圆底烧瓶中。将氢化三正丁基锡加到醚中，反应液搅拌24小时。用1N盐酸淬灭，然后再用盐水洗涤有机物两次。用硫酸镁干燥，合并有机层，减压浓缩，色谱分离，得到PGD类似物16m。
j．11-肟基-13，14-二氢-16-(2-氟苯氧基)-17-三降-PGD2(16n)：
将装有搅拌棒的圆底烧瓶冷却至0℃，加入甲酯(16m)和HF的吡啶溶液。使溶液升温至室温，并用TLC跟踪。在起始物料耗尽后，将溶液浓缩，在乙酸乙酯和0.1％碳酸钠水溶液之间分配。合并有机萃取液，作色谱分离，粗产物与羟胺和乙酸钠(1∶9)在1∶1∶3的对二噁烷∶水∶甲醇中搅拌过夜。将混合物减压浓缩，加入氢氧化锂一水合物(1.8当量)的50/50 THF/水溶液。将混合物室温搅拌6小时，然后用水稀释，用1N盐酸酸化至pH2-3。水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩，得到粗酸。用HPLC进行提纯，得到16n的分析样品。
实施例17-28
基本上用与实施例16中所描述的同样方法，替换合适的起始物，制备实施例17-28。熟练技术人员可适当改变温度、压力、氛围气、溶剂或反应顺序。另外，熟练技术人员可适当地用保护基阻断副反应或提高得率。有机化学领域的熟练技术人员可容易地进行所有这些改变，它们均落在本发明的范围内。
实施例17
11-肟基-16-(2，4-二氟苯硫基)-17-三降-PGD2甲酯实施例1811-肟基-16-氮杂-(3，5-二氟苯基)-17-三降-PGD2
实施例1911-肟基-16-(2-氟苯硫基)-17-三降-PGD2甲酯
实施例2011-肟基-16-(4-氟苯氧基)-16-四降-PGD2乙酯
实施例2111-肟基-16-(4-氟苯硫基)-16-四降-PGD2 
实施例2211-肟基-16-(2-甲氧基苯氧基)-16-四降-PGD2
实施例2311-肟基-16-(3-甲氧基苯氧基)-16-四降-PGD2异丙酯
实施例2411-肟基-17-氧-(2-甲基噻吩基)-18-二降PGD2甲酯
实施例2511-肟基-16-((3-三氟甲基)苯氧基)-16-四降PGD2甲酯
实施例2611-肟基-16-(2-甲基苯氧基)-16-四降PGD2甲酯
实施例2711-肟基-16-(3-甲基苯氧基)-16-四降PGD2 
实施例2811-肟基-16-苯氧基-16-四降PGD2 
实施例2911-肟基-13，14-二氢-16-苯硫基-16-三降PGD1a(29b)的制备
将得自实施例1的化合物1i在THF∶乙酸(1∶1)中用氰基硼氢化钠处理，使其反应2小时。用1N HCl淬灭混合物，用盐水洗两次。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。所得油状物作色谱分离，用30％乙酸乙酯：己烷洗脱。合并适当的流份，减量至黄色油状物，得29a。用上述方法去保护，得29b。
实施例30-34
基本上用与实施例29中所描述的同样方法，替换合适的起始物，制备实施例30-34。熟练技术人员可适当改变温度、压力、氛围气、溶剂或反应顺序。另外，熟练技术人员可适当地用保护基阻断副反应或提高得率。有机化学领域的熟练技术人员可容易地进行所有这些改变，它们均落在本发明的范围内。
实施例30
11-羟氨基-13，14-二氢-16-(3-氯苯氧基)-16-四降-PGD1 
实施例31
11-羟氨基-13，14-二氢-16-(2，4-二氟苯硫基)-16-四降-PGD1甲酯
实施例3211-羟氨基-13，14-二氢-16-氨基苯基-16-四降-PGD1甲酯
实施例3311-羟氨基-13，14-二氢-16-(4-氟苯硫基)-16-四降-PGD1乙酯
实施例3411-羟氨基-13，14-二氢-16-(4-氟苯氧基)-16-四降-PGD1 
实施例3511-羟氨基-16-苯氧基-16-四降-1-四唑基PGD2 
基本上用与实施例16中所描述的同样方法，用四唑基鏻盐替换羧酸盐，苯基替换o-氟苯基，制备11-羟氨基-16-苯氧基-16-四降-1-四唑基PGD2。向此化合物(35a)加入含有1.5当量氰基硼氢化钠的乙酸和四氢呋喃1∶1混合物。用TLC监测反应。起始物料完全消耗后，用水稀释反应液，用乙酸乙酯彻底萃取，得到羟胺。
实施例36-40
基本上用与实施例35中所描述的同样方法，替换合适的起始物，制备实施例36-40。熟练技术人员可适当改变温度、压力、氛围气、溶剂或反应顺序。另外，熟练技术人员可适当地用保护基阻断副反应或提高得率。有机化学领域的熟练技术人员可容易地进行所有这些改变，它们均落在本发明的范围内。
实施例36
11-羟氨基-16-苯硫基-16-四降-PGD2a 
实施例37
11-羟氨基-20-乙氧基-PGD2a
实施例3811-羟氨基-16-(3，5-二氟苯氧基)-16-四降-PGD2a
实施例3911-羟氨基-16-(3-硫代呋喃基)-17-三降-PGD2a
实施例4011-羟氨基-16-((3-三氟甲基)苯氧基)-17-三降-PGD2a
实施例4111-肟基-15-甲基-16-2-氟苯氧基-17-三降-PGD2a甲酯
将得自实施例16的化合物16k溶于干THF和1.2当量TBDMSOTf，加入1.5当量2，6-二甲基吡啶。标准的后处理得出TBDMS保护形式的16k，将其溶于THF。加入甲基铈亲核体(~1.5当量)(作为氯化铈介导的亲核加成见：T.Imamoto等，“用铈金属或有机铈(Ⅲ)试剂进行碳-碳键形成反应”，J.Org.Chem.Vo.49(1984)p.3904-12；T.Imamoto等，“在氯化铈存在下羰基化合物与格氏试剂的反应”，J.Am.chem.soc.，vol.111(1989)p.4392-98；及其中所引的文献)，得到产物S41c，将其提纯后溶于液态氨，加入足量金属锂，进行苄基醚的去保护。纯化后，如实施例1所述，将去保护的S41c与羟胺缩合并去保护，得到标题化合物S41d。
实施例42-43
基本上用与实施例41中所描述的同样方法，替换合适的起始物，制备实施例42-43。熟练技术人员可适当改变温度、压力、氛围气、溶剂或反应顺序。另外，熟练技术人员可适当地用保护基阻断副反应或提高得率。有机化学领域的熟练技术人员可容易地进行所有这些改变，它们均落在本发明的范围内。
实施例42
11-肟基-15-乙基-18-苯氧基-18-二降-PGD2 
实施例433-氧代-11-肟基-13，14-二氢-15-甲基-16-苯氧基-16-四降-PGD1a
实施例443-氧代-11-羟氨基-13，14-二氢-15-甲基-16-苯氧基-16-四降-PGD1a
向一50ml的圆底烧瓶中加入3-氧代-11-肟基-13，14-二氢-15-甲基-16-苯氧基-17-三降-PGD2(得自实施例43)和1.5当量氰基硼氢化钠(在乙酸乙酯和四氢呋喃1∶1的混合物中)。用TLC监测反应。起始物料完全消耗后，用水稀释反应液，将pH调节至3.0，用乙酸乙酯彻底萃取，得到含羟胺的标题PGF类似物。
实施例45
11-肟基-15-甲基-15-去氧-15-甲氨基-16-2-氟苯氧基-16-四降PGD2甲酯
将得自实施例16的化合物16k溶于干THF，加入1.2当量TBDMSOTf和1.5当量2，6-二甲基吡啶。标准的后处理得到TBMD保护型16k，将其溶于THF并与甲胺缩合，得到中间体亚胺。加入甲基铈亲核体(～1.5当量)(作为氯化铈介导的亲核加成见：T.Imamoto等，“用铈金属或有机铈(Ⅲ)试剂进行碳-碳键形成反应”，J.Org.Chem.Vo.49(1984)p.3904-12；T.Imamoto等，“在氯化铈存在下羰基化合物与格氏试剂的反应”，J.Am.chem.soc.，vol.111(1989)p.4392-98；及其中所引的文献)，得到产物S45b，将其提纯后溶于THF，加入足量氢化三正丁基锡，进行苄基醚的氧化去除。纯化后，如实施例16所述，将S45c与羟胺缩合并去保护，得到标题化合物S45d。
实施例46
11-羟氨基-15-甲基-15-去氧-15-甲氨基-16-2-氟苯氧基-16-四降-PGD2a甲酯
向-50ml的圆底烧瓶中加入11-肟基-15-甲基-15-去氧-15-甲氨基-16-o-氟苯氧基-17-三降PGD2甲酯(实施例45)和1.5当量氰基硼氢化钠(在乙酸乙酯和四氢呋喃1∶1的混合物中)。用TLC监测反应。起始物料完全消耗后，用水稀释反应液，用乙酸乙酯彻底萃取，得到含PGF类似物的标题羟胺。
实施例47
11-肟基-13，14-二氢-16-((3-三氟甲基)苯氧基)-16-四降-PGD1 1-异羟肟酸
在装有磁搅拌棒的经火焰干燥的25ml圆底烧瓶中放入11-肟基-13，14-二氢-16-((3-三氟甲基)苯氧基)-17-三降-PGD1甲酯(实施例12)(1.0当量)的甲醇液。向此溶液中加入羟胺的甲醇液(1.25当量)。将溶液搅拌18小时。然后将溶于用1N盐酸处理，用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残渣用色谱法提纯，得到11-肟基-13，14-二氢-16-((3-三氟甲基)苯氧基)-16-四降PGD1 1-异羟肟酸。
实施例48
基本上用与实施例47中所描述的同样方法，替换合适的起始物，制备实施例48。熟练技术人员可适当改变温度、压力、氛围气、溶剂或反应顺序。另外，熟练技术人员可适当地用保护基阻断副反应或提高得率。有机化学领域的熟练技术人员可容易地进行所有这些改变，它们均落在本发明的范围内。
实施例48
11-肟基-16-苯氧基-17-三降-PGD2 1-N-甲磺酰胺
组合物
本发明的组合物包含安全有效量的主题化合物和药学上可接受的载体。本文所用的“安全有效量”指在完善的医学判断范围内，化合物的量足以明显地引起受治疗病症的积极改善，但足够低到能避免严重的副作用(合理的利益/风险比)。在主治医师知识和专长的范围内，化合物的安全有效量随着受治疗的特定病症、受治疗者的年龄和身体状况、疾病的严重程度、疗程、并行治疗情况、所用的特殊药学上可接受的载体等因素而变化。
除了化合物外，本发明的组合物还包含药学上可接受的载体。本文所用的术语“药学上可接受的载体”指适合于对受治疗者给药的一种或一种以上相容的固体或液体填充剂、稀释剂或胶囊化物质。本文所用的术语“相容的”指组合物的成分能与化合物混合，或互相混合，其混合方式在通常使用的情况下并无可能实质性降低药物效应的相互作用。当然，药学上可接受的载体必须纯度足够高，毒性足够低，使其适合于对受治疗者给药。
可作为药学上可接受的载体的物质或其成分的某些例子是糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素)；粉状黄蓍；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)；硫酸钙；植物油(如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油)；多元醇(如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇)；海藻酸；乳化剂(如吐温)；润湿剂(如十二烷基硫酸钠)；着色剂；调味剂；赋形剂；成片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；及磷酸盐缓冲液。
与化合物合用的药学上可接受载体的选择基本上由化合物的给药方式决定。本发明的化合物可全身给药。给药途径包括经皮、口服、非经口(包括皮下或静脉注射)、局部和/或鼻内给药。
所用化合物的适当剂量通过用动物模型进行的常规试验加以确定。这些模型包括(但不限于)完整的和卵巢切除的大鼠模型、雪貂、犬和非人灵长类动物模型以及废弃模型。
注射用的较佳单位剂型包括灭菌水溶液、生理盐水或其混合物。所述溶液的pH应调节至约7.4。注射或手术植入用合适载体包括水凝胶、控释或缓释装置、聚乳酸和胶原基质。
局部使用的合适的药学上可接受的载体包括适用于洗剂、乳油、凝胶等的载体。若化合物拟口服，较佳的剂型为片剂、胶囊等。适合于制备口服给药单位剂型的药学上可接受的载体是本领域熟知的。它们的选择依据第二方面的考虑，如味道、费用和货架稳定性，它们对于本发明的目的不是关键的，本领域技术人员不难做到。
使用方法
本发明的化合物可用于治疗很多疾病，例如包括眼部疾病、高血压、生殖控制、鼻充血、神经性膀胱疾病、胃肠道疾病、皮肤病和骨质疏松。
本发明的化合物可用于：(1)通过新的骨小梁的形成增加骨体积和骨小梁数目；(2)增加骨质而维持正常骨更新率，和/或(3)增加骨内表面的形成而不从现有皮质除去骨。因此，这些化合物在治疗和预防骨疾病上是有用的。
治疗骨疾病的较佳给药途径是经皮和鼻内给药。其它较佳给药途径包括直肠、舌下和口服给药。
全身给药的化合物剂量范围为约0.01-1000μg/kg体重/天，较佳为约0.1-100μg/kg体重/天，最佳为约1-50μg/kg体重/天。根据药物动力学和经皮制剂领域技术人员已知的技术，可将经皮剂量设计成可获得类似的血清或血浆水平。全身给药的血浆水平预期为0.01-100毫微克/毫升，较佳为0.05-50ng/ml，最佳为0.1-10ng/ml。这些剂量是根据每天给药量，但每周或每月累积剂量也可用于计算临床需要量。
根据受治疗者、受治疗的病症、受治疗病症的严重程度、给药途径等，可改变剂量，以得到所需要的效应。
本发明的化合物还可用于降低眼内压。因此，这些化合物可用于治疗青光眼。治疗青光眼的较佳给药途径为局部给药。
组合物和方法实施例
下面的非限制性实施例阐述本发明。下面的组合物和方法实施例并非限制本发明，而是对技术人员提供制备和使用本发明的化合物、组合物和方法的指导。在各种情况下，本发明范围内的其它化合物可用来取代如下所示实施例化合物，而具有类似的结果。技术人员会理解这些实施例提供指导并可根据受治疗病症和患者进行变动。
实施例A
用常规方法，如混合和直接压片，制备片剂形式的药物组合物，配方如下：
成分 量(mg/片)
实施例1的化合物 5
微晶纤维素 100
淀粉甘醇酸钠 30
硬脂酸镁 3
每天一次口服给药时，上述组合物在罹患骨质疏松症的患者上大量增加骨体积。
实施例B
用常规方法制备液体形式的药物组合物，配方如下：
成分 量
实施例32的化合物 1mg
磷酸盐缓冲的生理盐水 10ml
羟苯甲酸甲酯 0.05ml
上述组合物1.0ml每天一次皮下给药时，上述组合物在罹患骨质疏松症的患者上大量增加骨体积。
实施例C
用常规方法制备降低眼内压的局部药物组合物，配方如下：
成分 量(wt％)
实施例1的化合物 0.004
葡聚糖70 0.1
羟丙基甲基纤维素 0.3
氯化钠 0.77
氯化钾 0.12
EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠) 0.05
苯扎氯铵 0.01
盐酸和/或氢氧化钠 pH7.2-7.5
纯水 适量至100％
上面已描述了本发明的特殊实施方案，但对本领域技术人员来说，显然可对此处描述的组合物进行各种变化和修改，而不会背离本发明的精神和范围。所附的权利要求旨在覆盖本发明范围内的所有这些修改。
Claims (10)
1．具有如下结构的化合物及其光学异构体、非对映异构体和对映体或药学上可接受的盐，或其可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺：
其特征在于：
(a)R1为CO2H、C(O)NHOH、CO2R7、CH2OH、S(O)2R7、C(O)NHR7、C(O)NH S(O)2R7或四唑基；其中R7为烷基、杂烷基、单环脂族碳环、单环脂族杂环、单环芳香环或单环杂芳环；
(b)W为O、NH、S、S(O)、S(O)2或(CH2)m；其中m为0至约3的整数；
(c)R2为H，R3为H或低级烷基，或R2和R3一起形成共价键。
(d)R4为H、烷基、杂烷基、单环脂族碳环、单环脂族杂环、单环芳香环或单环杂芳环；
(e)各R5独立地选自H、CH3和C2H5；
(f)X为NHR8或OR8，其中各R8独立地选自H、酰基、烷基、杂烷基、单环脂族碳环、单环脂族杂环、单环芳族和单环杂芳环；
(g)各R6独立地选自H、CH3、C2H5、OR8和NHR8；
(h)Y为O、NHR8、S、S(O)或S(O)2，条件是无一碳原子上连有一个以上杂原子；
(i)Z为H、甲基、单环脂族碳环、单环脂族杂环、单环芳香环、单环杂芳环、双环脂族碳环、双环脂族杂环、双环芳香环或双环杂芳环，条件是当Y为S、S(O)或S(O)2、Z为H时，q至少为1；
(j)a和b独立地选自单键、顺式双键和反式双键；
(k)p为1-5的整数，q为0-5的整数，p+q=1-5。
2．如权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1为CO2H、C(O)NHOH、CO2R7、C(O)NHS(O)2R7或四唑基。
3．如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：R4和R5各为H，X为OH。
4．如前面任一权利要求所述的化合物，其特征在于：p+q为1或2，Z为单环芳香环或单环杂芳环。
5．如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于：p+q=3-5，Z为H或甲基。
6．如前面任一权利要求所述的化合物，其特征在于：W为(CH2)1。
7．如前面任一权利要求所述的化合物，其特征在于：a为顺式双键，b为反式双键。
8．如前面任一权利要求所述的化合物在人或其它哺乳动物骨病治疗药物的制备上的应用。
9．如权利要求8所述的应用，其中所述骨病为骨质疏松症。
10．前面任一权利要求所述的化合物在人或其它哺乳动物青光眼治疗药物的制备上的应用。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102101835A (zh) * | 2009-12-16 | 2011-06-22 | 武汉启瑞药业有限公司 | 前列腺素衍生物及其中间体的制备方法 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US20110293549A1 (en) | 2009-02-03 | 2011-12-01 | Athena Cosmetics, Inc. | Composition, method and kit for enhancing hair |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3538120A (en) * | 1967-05-22 | 1970-11-03 | Ciba Geigy Corp | Cyclopentyl-alkanoic acids |
| US3798275A (en) * | 1972-04-05 | 1974-03-19 | Ciba Geigy Corp | Etherified mercapto-methoxyamines |
-
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