JP2002509916A - Ｆｐアゴニストとして有用なｃ１１オキシミルおよびヒドロキシルアミノプロスタグランジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規なPGF 類似体を提供する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）の構造式を有する化合物に関する。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ａ、ｂ、ｐ、およびｑは定義の通りである。本発明には、上記化学式の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナンチオマー、ならびにそれらの薬剤学的に許容され得る塩、生物加水分解可能なそれらのアミド、エステル、およびイミドも含まれる。本発明の化合物は、骨障害や緑内障などの種々の疾患や状態の治療に有用である。したがって、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物も提供する。さらに本発明は、これらの化合物またはこれらの化合物を含有する組成物を用いた骨障害および緑内障の治療方法を提供する。 【化５５】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本対象発明は、ある新規な天然のプロスタグランジンの類似体に関する。具体
的には、本対象発明は、新規なプロスタグランジンＦ類似体に関する。さらに本
対象発明は、上記新規なプロスタグランジンＦ類似体を使用する方法に関する。
好ましい使用には、骨障害および緑内障を治療する方法が含まれる。

【０００２】 （発明の背景） 天然のプロスタグランジン（ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＥ、ＰＧＦ、およびＰＧＩ
）はＣ−２０不飽和脂肪酸である。ヒトにおける天然プロスタグランジンＦであ
るＰＧＦ_{2 α}は、脂環式環上のＣ₉位とＣ₁₁位のヒドロキシル基と、Ｃ₅位とＣ₆位
との間のシス−二重結合と、Ｃ₁₃位とＣ₁₄位との間のトランス−二重結合とによ
り特徴づけられる。したがって、ＰＧＦ_{2 α}は以下の化学式を有する。

【０００３】

【化２】

【０００４】 天然のプロスタグランジンＦの類似体は、当該技術分野において既に開示され
ている。例えば、１９７７年５月１７日に発行されたＢｉｎｄｒａおよびＪｏｈ
ｎｓｏｎによる米国特許第４，０２４，１７９号；１９７６年７月１日に公開さ
れたＢｅｃｋ，Ｌｅｒｃｈ，Ｓｅｅｇｅｒ，およびＴｅｕｆｅｌによるドイツ特
許第ＤＴ−００２，４６０，９９０号；１９７８年１２月５日にに発行されたＨ
ａｙａｓｈｉ，Ｋｏｒｉ，およびＭｉｙａｋｅによる米国特許第４，１２８，７
２０号；１９７７年３月８日に発行されたＨｅｓｓ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂｉｎｄ
ｒａ，およびＳｃｈａａｆによる米国特許第４，０１１，２６２号；１９７３年
１２月４日に発行されたＢｅｒｇｓｔｒｏｍおよびＳｊｏｖａｌｌによる米国特
許第３，７７６，９３８号；Ｐ．Ｗ．ＣｏｌｌｉｎｓおよびＳ．Ｗ．Ｄｊｕｒｉ
ｃによる「治療上有効なプロスタグランジン類似体およびプロスタグランジン類
似体」”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ｕｓｅ
ｆｕｌ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ａｎｄ Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ Ａ
ｎａｌｏｇｓ”，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９３巻（１９９３），１５３３−１５６４
頁；Ｇ．Ｌ．ＢｕｎｄｙおよびＦ．Ｈ．Ｌｉｎｃｏｌｎによる「１７−フェニル
−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジン類：Ｉ，ＰＧ₁シリーズ」” Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−Ｔｒｉｎ
ｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ：Ｉ．Ｔｈｅ ＰＧ₁ Ｓｅｒｉｅｓ”，Ｐ ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ，９巻，１号（１９７５），１−４頁；Ｗ．Ｂａｒ
ｔｍａｎ，Ｇ．Ｂｅｃｋ，Ｕ．Ｌｅｒｃｈ，Ｈ．Ｔｅｕｆｅｌ，およびＢ．Ｓｃ
ｈｏｌｋｅｎｓによる「黄体融解プロスタグランジン類：合成および生物学的活
性」”Ｌｕｔｅｏｌｙｔｉｃ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｐｒｏｓｔａｇｌ ａｎｄｉｎｓ ，１７巻，２号（１９７９），３０１−３１１頁；Ｃ．ｌｉｌｊｅ
ｂｒｉｓ，Ｇ．Ｓｅｌｅｎ，Ｂ．Ｒｅｓｕｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ，
およびＵ．Ｈａｃｋｓｅｌｌによる「１７−フェニル−１８，１９，２０−トリ
ノルプロスタグランジンＦ_{2 α}イソプロピルエステルの誘導体：潜在的な緑内障 薬剤」”Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２
０−ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ_{2 α} Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｓｔｅｒ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａ Ａｇｅｎｔｓ”
，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８巻，
２号（１９９５），２８９−３０４頁を参照のこと。

【０００５】 天然のプロスタグランジン類は、広範な薬理学的性質を有していることが知ら
れている。例えば、プロスタグランジンは、平滑筋を弛緩して血管拡張や気管支
拡張を引き起こしたり、胃酸分泌を阻害したり、血小板凝集を阻害したり、眼圧
を低下させたり、分娩を誘発したりすることが示されている。天然のプロスタグ
ランジン類は、特定のプロスタグランジン受容体に対するそれらの活性により特
徴づけられるが、該プロスタグランジン類は一般に任意の１つのプロスタグラン
ジン受容体に特異というわけではない。したがって、天然のプロスタグランジン
類は、全身投与したときに、炎症などの副作用の他、表面刺激（ｓｕｒｆａｃｅ
ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）を引き起こすことが知られている。体内で天然プロス
タグランジンは速く代謝された後にそれらが放出されることにより、プロスタグ
ランジンのいくつかの効果を局所域に制限する。これにより、プロスタグランジ
ンが体全体にあるプロスタグランジン受容体を刺激したり天然のプロスタグラン
ジンの全身投与で見られる作用効果を引き起こしたりすることが、効果的に防止
される。

【０００６】 プロスタグランジン、特にプロスタグランジンＥ類（ＰＧＥ）は、効力ある骨
吸収刺激剤であることが知られている。ＰＧＦ_{2 α}も骨吸収の刺激剤であること が知られているが、ＰＧＥ₂ほど効力はない。さらに、ＰＧＦ_{2 α}は、ＰＧＥ₂と 比較して、骨形成への影響は非常に小さいことが証明されている。ＰＧＦ_{2 α}の 骨吸収、骨形成、骨細胞複製へのいくつかの効果は、内因性ＰＧＥ₂の生成の増 加により仲介されているであろうことが示唆されている。

【０００７】 天然のプロスタグランジン類の広範な薬理学的性質とこれらの天然プロスタグ
ランジン類の全身投与により見られる広範な副作用との観点から、特定のレセプ
ターまたは複数レセプターに選択的な天然プロスタグランジン類の類似体を調製
する試みがなされてきた。多くのこれらの類似体が当該技術分野で開示されてい
る。種々のプロスタグランジン類似体が開示されているが、種々の疾患および状
態の治療のための効力のある選択的なプロスタグランジン類似体への必要性は続
いている。

【０００８】 （発明の概要） 本発明は新規なＰＧＦ類似体を提供する。具体的には、本発明は以下の化学式
の構造を有する化合物に関する：

【０００９】

【化３】

【００１０】 上式で、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ａ、ｂ、ｐ、およびｑ
は、明細書中に定義する通りである。

【００１１】 本発明には、上記化学式の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナンチオ
マー、ならびにそれらの薬剤学的に許容され得る塩、生物加水分解可能なそれら
のアミド、エステル、およびイミドも含まれる。

【００１２】 本発明の化合物は、骨障害や緑内障などの種々の疾患や状態の治療に有用であ
る。したがって、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物も提供する。さら
に本発明は、これらの化合物またはこれらの化合物を含有する組成物を用いた骨
障害および緑内障の治療方法を提供する。

【００１３】 （詳細な説明） （用語および定義） 「アシル」は、アミドもしくはカルバメートを形成するために窒素原子をアシ
ル化するのに適した基、またはエステル基を形成するために酸素原子をアシル化
するのに適した基である。好ましいアシル基には、ベンゾイル、アセチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルアセチル、パラ−フェニルベンゾイル、およびトリフルオロアセチ
ルが含まれる。より好ましいアシル基には、アセチルとベンゾイルが含まれる。
最も好ましいアシル基はアセチルである。

【００１４】 「アルキル」は、１〜１８個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、
より好ましくは１〜６個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜４個の炭素原子
を有する飽和または不飽和の炭化水素鎖である。アルキル鎖は直鎖であっても分
枝鎖であってもよい。好ましい分枝アルキルは１つまたは２つの分枝を有し、１
つの分枝を有していることが好ましい。好ましいアルキルは飽和である。不飽和
アルキルは、１つ以上の二重結合および／または１つ以上の三重結合を有する。
不飽和アルキルは、二重結合を１つもしくは２つまたは三重結合を１つ有してい
ることが好ましく、二重結合を１つ有していることがより好ましい。アルキル鎖
は、非置換であってもよいし、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ま
しい置換アルキルは、一置換、二置換、または三置換である。置換基は、低級ア
ルキル、ハロ、ヒドロキシ（例えば、フェノキシ）、アシルオキシ（例えば、ア
セトキシ）、カルボキシ、単環式芳香族環（例えば、フェニル）、単環式複素芳
香族環、単環式の炭素環式脂肪族環、単環式の複素環式脂肪族環、およびアミノ
であってもよい。

【００１５】 「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子か
らなるアルキル鎖基である。

【００１６】 「芳香族環」は、芳香族炭化水素環系である。芳香族環は、単環系または縮合
二環系である。単環式芳香族環は、環内に、約５〜約１０個の炭素原子を含み、
好ましくは５〜７個の炭素原子を含み、最も好ましくは５〜６個の炭素原子を含
む。二環式芳香族環は、環内に、８〜１２個の炭素原子を含み、好ましくは９ま
たは１０の炭素原子を含む。芳香族環は、非置換であってもよいし、環上に１〜
４個の置換基で置換されていてもよい。置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、複
素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任意の組み
合わせが含まれる。好ましい置換基には、ハロとハロアルキルが含まれる。好ま
しい芳香族環にはナフチルとフェニルが含まれる。最も好ましい芳香族環はフェ
ニルである。

【００１７】 「骨障害」は、骨の修復または置換に対する必要性を意味する。この骨の修復
または置換に対する必要性が生じる状態には、骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症、男性
および女性老年性骨粗鬆症、およびコルチコステロイド誘導骨粗鬆症を含む）、
変形性関節症、パジェット病、骨軟化症、多発性骨髄腫およびその他のガン形態
、持効性床上安静（ｂｅｄ ｒｅｓｔ）、慢性的肢不使用、食欲不振、小重力症
（ｍｉｃｒｏｇｒａｖｉｔｙ）、外因性および内因性性腺不全、骨折、偽関節、
欠損症、プロテーゼ移植などを含む。

【００１８】 「炭素環式脂肪族環」は、飽和または不飽和の炭化水素環である。炭素環式脂
肪族環は芳香族ではない。炭素環式脂肪族環は、単環系、または縮合二環系、ス
ピロ二環系、もしくは架橋二環系である。単環式の炭素環式脂肪族環は、環内に
、約４〜約１０個の炭素原子を含み、好ましくは４〜７個の炭素原子を含み、最
も好ましくは５〜６個の炭素原子を含む。二環式の炭素環式脂肪族環は、環内に
、８〜１２個の炭素原子を含み、好ましくは９〜１０個の炭素原子を含む。炭素
環式脂肪族環は、非置換であってもよいし、環上に１〜４個の置換基で置換され
ていてもよい。置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、複素アルキル、ハロアルキ
ル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。
好ましい置換基には、ハロとハロアルキルが含まれる。好ましい炭素環式脂肪族
環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル
、およびシクロオクチルが含まれる。より好ましい炭素環式脂肪族環には、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。

【００１９】 「ハロ」は、フロオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。好ましいハロ
は、フロオロ、クロロ、およびブロモである。より好ましいハロは、クロロとフ
ロオロであり、特にフルオロが好ましい。

【００２０】 「ハロアルキル」は、１個以上のハロ置換基で置換された、直鎖、分枝、また
は環式の炭化水素である。好ましいハロアルキルは、Ｃ₁〜Ｃ₁₂であり、より好 ましくはＣ₁〜Ｃ₆であり、さらにより好ましくはＣ₁〜Ｃ₃である。好ましいハロ
置換基は、フロオロとクロロである。最も好ましいハロアルキルは、トリフルオ
ロメチルである。

【００２１】 「複素アルキル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」は、炭素と、少なくとも１個の
複素原子とを含む、飽和または不飽和の鎖であって、２個の複素原子は隣あって
いないものである。複素アルキル鎖は、鎖内に、１〜１８個の構成原子（炭素お
よび複素原子）を含み、好ましくは１〜１２個の構成原子を含み、より好ましく
は１〜６個の構成原子を含み、さらにより好ましくは１〜４個の構成原子を含む
。複素アルキル鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。分枝複素アルキル
は１つまたは２つの分枝を有していることが好ましく、１つの分枝を有している
ことが好ましい。好ましい複素アルキルは飽和である。不飽和複素アルキルは、
１つ以上の二重結合および／または１つ以上の三重結合を有する。不飽和複素ア
ルキルは、二重結合を１つもしくは２つまたは三重結合を１つ有していることが
好ましく、二重結合を１つ有していることがより好ましい。複素アルキル鎖は、
非置換であってもよいし、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい
置換複素アルキルは、一置換、二置換、または三置換である。置換基は、低級ア
ルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アシルオ
キシ（例えば、アセトキシ）、カルボキシ、単環式芳香族環（例えば、フェニル
）、単環式複素芳香族環、単環式の炭素環式脂肪族環、単環式の複素環式脂肪族
環、およびアミノであってもよい。

【００２２】 「複素芳香族環」は、環内に炭素と１〜約４個の複素原子とを含む、芳香族環
系である。複素芳香族環は、単環系、または縮合二環系である。単環式複素芳香
族環は、環内に、約５〜約１０個の構成原子（炭素および複素原子）を含み、好
ましくは５〜７個の構成原子を含み、最も好ましくは５〜６個の構成原子を含む
。二環式複素芳香族環は、環内に、８〜１２個の構成原子を含み、好ましくは９
個または１０個の構成原子を含む。複素芳香族環は、非置換であってもよいし、
環上に１〜４個の置換基で置換されていてもよい。置換基は、ハロ、シアノ、ア
ルキル、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの
任意の組み合わせであってもよい。好ましい置換基には、ハロ、ハロアルキル、
およびフェニルが含まれる。好ましい複素芳香族環には、チエニル、チアゾロ、
プリニル、ピリミジル、ピリジル、およびフラニルが含まれる。より好ましい複
素芳香族環には、チエニル、フラニル、およびピリジルが含まれる。最も好まし
い複素芳香族環は、チエニルである。

【００２３】 「複素原子」は、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子である。２以上の複素
原子を含有する基は、異なる複素原子を含んでいてもよい。

【００２４】 「複素環式脂肪族環」は、環内に炭素と１〜約４個の複素原子とを含む、飽和
または不飽和の環であって、環中では２個の複素原子は隣あっておらず、かつ炭
素に結合した複素原子を有する環中の該炭素はさらに該炭素に結合したヒドロキ
シル基、アミノ基、またはチオール基を有しないものである。複素環式脂肪族環
は芳香族ではない。複素環式脂肪族環は、単環系、または縮合二環系もしくは架
橋二環系である。単環式の複素環式脂肪族環は、環内に、約４〜約１０個の構成
原子（炭素および複素原子）を含み、好ましくは４〜７個の構成原子を含み、最
も好ましくは５〜６個の構成原子を含む。二環式の複素環式脂肪族環は、環内に
、８〜１２個の構成原子を含み、好ましくは９個または１０個の構成原子を含む
。複素環式脂肪族環は、非置換であってもよいし、環上に１〜４個の置換基で置
換されていてもよい。置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、複素アルキル、ハロ
アルキル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任意の組み合わせであっても
よい。好ましい置換基には、ハロとハロアルキルが含まれる。好ましい複素環式
脂肪族環には、ピペラジル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロピラニル、およびピペリジルが含まれる。

【００２５】 「フェニル」は、約１〜約４個の置換基で置換されていてもよいし置換されて
いなくてもよい、単環式芳香族環である。置換基は、縮合されていてもよいが架
橋されておらず、フェニル環上のオルト位、メタ位、もしくはパラ位で置換され
ていてよく、またはそれらの任意の組み合わせとすることもできる。置換基は、
ハロ、シアノ、アルキル、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ
、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。好ましいフェニル環上の置
換基には、ハロとハロアルキル、が含まれる。最も好ましい置換基はハロである
。フェニル環上での好ましい置換形式は、オルトまたはメタである。フェニル環
上での最も好ましい置換形式は、メタである。

【００２６】 （化合物） 本対象化合物は、次の構造式を有する化合物に関する。

【００２７】

【化４】

【００２８】 上記構造式において、Ｒ₁はＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ₂Ｒ₇、ＣＨ₂Ｏ Ｈ、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₇、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₇、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₇、またはテト ラゾールであり；ここで、Ｒ₇はアルキル、複素アルキル、単環式の炭素環式脂 肪族環、単環式の複素環式脂肪族環、単環式芳香族環、または単環式複素芳香族
環である。好ましいＲ₇はメチル、エチル、およびイソプロピルである。好まし いＲ₁は、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ₂Ｒ₇、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₇、
およびテトラゾールである。最も好ましいＲ₁はＣＯ₂ＨおよびＣＯ₂Ｒ₇である。

【００２９】 上記構造式において、ＷはＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、または（Ｃ Ｈ₂）_mであり；ここで、ｍは０から約３の整数である。好ましいＷはＯおよび（
ＣＨ₂）_mである。最も好ましいＷは（ＣＨ₂）₁である。

【００３０】 上記構造式において、Ｒ₂はＨであり、Ｒ₃はＨまたは低級アルキルであり、ま
たはＲ₂およびＲ₃はともに共有結合を形成する。

【００３１】 上記構造式において、Ｒ₄は、Ｈ、アルキル、複素アルキル、単環式の炭素環 式脂肪族環、単環式の複素環式脂肪族環、単環式芳香族環、または単環式複素芳
香族環である。好ましいＲ₄はＨおよび低級アルキルである。最も好ましいＲ₄は
Ｈである。

【００３２】 上記構造式において、Ｒ₅はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ₃、およびＣ₂Ｈ₅からなる群か
ら独立し選択される。好ましいＲ₅はＨおよびＣＨ₃である。最も好ましいＲ₅は Ｈである。

【００３３】 上記構造式において、ＸはＮＨＲ₈またはＯＲ₈であり、ここで、Ｒ₈はそれぞ れ、Ｈ、アシル、アルキル、複素アルキル、単環式の炭素環式脂肪族環、単環式
の複素環式脂肪族環、単環式芳香族環、および単環式複素芳香族環からなる群か
ら独立して選択される。好ましいＲ₈はＨである。好ましいＸはＯＲ₈である。最
も好ましいＸはＯＨである。

【００３４】 上記構造式において、Ｒ₆はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＲ₈、ＮＨＲ₈か
らなる群から独立し選択される。好ましいＲ₆はＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＲ₈であ る。最も好ましいＲ₆はＨおよびＣＨ₃である。

【００３５】 上記構造式において、ＹはＯ、ＮＨＲ₈、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）₂であ
り、ただし、いずれの炭素もそれに結合した２つ以上の複素原子を有していない
。好ましいＹはＯ、ＮＨＲ₈、およびＳである。最も好ましいＹはＯである。

【００３６】 上記構造式において、ＺはＨ、メチル、単環式の炭素環式脂肪族環、単環式の
複素環式脂肪族環、単環式芳香族環、または単環式複素芳香族環、二環式の炭素
環式脂肪族環、二環式の複素環式脂肪族環、二環式芳香族環、または二環式複素
芳香族環であり、ただし、ＹがＳ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）₂であり、ＺがＨ であるとき、ｑは少なくとも１である。好ましいＺは単環式芳香族環および単環
式複素芳香族環である。より好ましいＺはチエニルおよびフェニルである。

【００３７】 上記構造式において、ａおよびｂは単結合、シス二重結合、およびトランス二
重結合からなる群から独立して選択される。好ましいaは単結合またはシス二重 結合であり、好ましいｂは単結合またはトランス二重結合である。

【００３８】 上記構造式において、ｐは１から５の整数であり、ｑは１から５の整数であり
、ｐ＋ｑは１から５である。

【００３９】 本発明にはさらに、上記構造式の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナ
ンチオマーが含まれる。本発明化合物のすべての立体中心における好ましい立体
化学は、天然のＰＧＦ_{2 α}の立体化学と同様のものである。

【００４０】 本対象発明の新規なＰＧＦ類似体は、骨障害、特に骨質量、骨体積、または骨
強度の有意な増加が求められる骨障害の治療に有用であることが見出されている
。驚くべきことに、本対象発明化合物は、既知の骨障害治療よりも次の有利な点
を提供することが見出されている：（１）新たな小柱（ｔｒａｂｅｃｕｌａｅ）
の形成による小柱数の増加、（２）より正常な骨代謝回転率を維持しながら、骨
質量および骨体積を増加すること、および／または（３）皮質多孔度（ｃｏｒｔ
ｉｃａｌ ｐｏｒｏｓｉｔｙ）を増加することなく骨内膜表面での骨形成を増加
すること。

【００４１】 薬理学的活性を測定し評価するために、当業者に知られた種々のアッセイを用
いて、動物で本対象化合物の検査を行う。例えば、本対象化合物の骨活性は、ホ
対象化合物の骨質量、骨体積、または骨密度を増加する能力を検査するために設
計したアッセイを用いて、好都合に実証することができる。そのようなアッセイ
の具体例は、卵巣摘除したラットのアッセイである。

【００４２】 卵巣摘除したラットのアッセイでは、生後６ヶ月のラットに卵巣摘除術を施し
、２ケ月そのままにし、次いで１日１回試験化合物を皮下投与する。この研究の
終了の際、二重エネルギーＸ線吸収測定装置（ｄｕａｌ ｅｎｅｒｇｙ ｘ−ｒ
ａｙ ａｂｓｏｒｐｔｏｍｅｔｒｙ（ＤＸＡ））または抹消定量コンピュータ断
層撮影装置（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｃｏｍｐｕｔ
ｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ｐＱＣＴ））またはマイクロコンピュータ断層撮
影装置（ｍＣＴ）により、骨質量および／または骨密度を測定することができる
。あるいは、静的または動的な組織体型測定（ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒ
ｙ）を用いて、骨体積または骨形成の増加を測定することができる。

【００４３】 緑内障に対する薬理学的活性は、本対象化合物の眼圧を降下させる能力を検査
するために設計されたアッセイを用いて実証することができる。そのようなアッ
セイの具体例は、次のリファレンス：Ｃ．ｌｉｌｊｅｂｒｉｓ，Ｇ．Ｓｅｌｅｎ
，Ｂ．Ｒｅｓｕｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ，およびＵ．Ｈａｃｋｓｅｌ
ｌ，「１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ_{2 α} イソプロピルエステルの誘導体：潜在的な緑内障薬剤」”Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ
ｓ ｏｆ １７− Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔ
ａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ２ Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｓｔｅｒ：Ｐｏｔｅｎｔｉａ
ｌ Ａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａ Ａｇｅｎｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅ ｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ，３８巻，２号（１９９５），２８９−３
０４頁に記載されおり、この内容を本明細書に取り入れる。

【００４４】 本対象発明に有用な化合物は、慣用的な有機合成を用いて製造することができ
る。特に好ましい合成は、以下の２つの一般反応スキームである：

【００４５】

【化５】

【００４６】 スキーム１において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｑ、およ
びＺは、他に特に定義しない限り、上に定義されたものである。スキーム１の出
発物質として記載されている７［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シ
クロペント−１−イル］ヘプタン酸メチル（Ｓ１ａ）は、市販されている（住友
化学またはＣａｙｍａｎ化学などから市販）。

【００４７】 上記スキーム１において、７［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シ
クロペント−１−イル］ヘプタン酸メチル（Ｓ１ａ）を溶媒中でシリル化試薬お
よび塩基と反応させてシリル化する。好ましいシリル化試薬には、塩化ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホネートが含まれる。最も好ましいシリル化試薬は、ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートである。好ましい塩基には、ト
リエチルアミン、トリメチルアミン、および２，６−ルチジンが含まれる。より
好ましい塩基には、トリエチルアミンと２，６−ルチジンが含まれる。最も好ま
しい塩基は、２，６−ルチジンである。好ましい溶媒には、ハロゲン化炭素溶媒
であり、最も好ましい溶媒であるジクロロメタンを含む。反応は、好ましくは−
１００℃と１００℃の間、より好ましくは−８０℃と８０℃の間、最も好ましく
は−７０℃と２３℃の間の温度で行う。

【００４８】 得られたシリル化化合物を当業者に知られた方法により単離する。そのような
方法には、抽出、溶媒の蒸発乾固、蒸留、および結晶化が含まれるが、これらに
限定されるものではない。真空下で蒸留により単離した後に、シリルエーテルを
精製することが好ましい。

【００４９】 次いで、例えば次のリファレンス：Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅら，「カルボアニオン
の化学：オルガノ銅リチウム試薬生成のための好都合な前駆物質」"Ｔｈｅ Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂａｎｉｏｎｓ： Ａ Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ
Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｔ
ｈｉｕｍ Ｏｒｇａｎｏｃｕｐｒａｔｅｓ"，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４０巻（ １９７５）１４６０−６９頁；およびＰ．Ｋｎｏｃｈｅｌら，「有効かつ選択的
なａ’／ｄ’マルチカップリング試薬としての亜鉛および銅カルベノイド」"Ｚ ｉｎｃ ａｎｄ Ｃｏｐｐｅｒ Ｃａｒｂｅｎｏｉｄｓ ａｓ Ｅｆｆｉｃｉｅ
ｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａ’／ｄ’ Ｍｕｌｔｉｃｏｕｐｌｉｎｇ
Ｒｅａｇｅｎｔｓ"，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１巻（１９８９ ）６４７４−７６頁で記述されているようにして、上記シリル化化合物を、適切
な臭化アルケニルのグリニャール形成を介して生成されるキュプレート（ｃｕｐ
ｒａｔｅ）と反応させる。好ましい臭化アルケニルには、４−ブロモ−１−ブテ
ン、４−ブロモ−１−ブチン、４−ブロモ−２−メチル−１−ブテン、および４
−ブロモ−２−エチル−１−ブテンが含まれる。最も好ましい臭化アルケニルは
、４−ブロモ−１−ブテンである。好ましい溶媒には、エーテル性溶媒が含まれ
、その中でもジエチルエーテルとテトラヒドロフランが好ましい。最も好ましい
溶媒は、テトラヒドロフランである。グリニャール試薬は、１００℃と２３℃と
の間の温度、より好ましくは８５℃と３０℃の間の温度、最も好ましくは７５℃
と６５℃の間の温度で生成する。反応時間は、好ましくは１時間と６時間の間で
あり、より好ましい反応時間は２時間と５時間の間であり、最も好ましい反応時
間は３時間と４時間の間である。

【００５０】 グリニャール試薬がひとたび生成すると、アルケニルマグネシウム化学種から
キュプレートが生じる。キュプレート形成用の温度範囲は、−１００℃と０℃の
間である。好ましい温度範囲は、−８０℃と−２０℃の間である。より好ましい
温度範囲は、−７５℃と−５０℃の間である。好ましい反応時間は、３０分と６
時間の間である。より好ましい反応時間は、４５分と３時間の間である。最も好
ましい反応時間は、１時間と１．５時間の間である。

【００５１】 Ｓ１ｂとして示されている化合物は、通常の当業者に知られた方法により単離
することができる。そのような方法には、抽出、溶媒の蒸発乾固、蒸留、および
結晶化が含まれるが、これらに限定されるものではない。１０％ＥｔＯＨ／ヘキ
サンを溶離剤として用いシリカゲル（Ｍｅｒｋ社、２３０−２４０メッシュ）で
のフラッシュクロマトグラフィーによりＳ１ｂを精製することが好ましい。

【００５２】 次いで、Ｓ１ｂを水素化物還元剤および極性プロトン性溶媒と反応させ、Ｃ₉ アルコールを得る。好ましい還元剤には、水素化アルミニウムリチウム、水素化
ホウ素ナトリウム、およびＬ−セレクトリド（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）が含
まれる。最も好ましい還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。好ましい溶媒
には、メタノール、エタノール、およびブタノールが含まれる。最も好ましい溶
媒は、メタノールである。還元は、−１００℃と２３℃の間の温度で行う。好ま
しい温度範囲は、−６０℃と０℃の間である。最も好ましい温度範囲は、−４５
℃と−２０℃の間である。

【００５３】 得られたＳ１ｂで表されるアルコールを、通常の当業者に知られた方法により
単離することができる。そのような方法には、抽出、溶媒の蒸発乾固、蒸留、お
よび結晶化が含まれるが、これらに限定されるものではない。２０％ＥｔＯＨ／
ヘキサンを溶離剤として用いシリカゲル（Ｍｅｒｋ社、２３０−２４０メッシュ
）でのフラッシュクロマトグラフィーにより該アルコールを精製することが好ま
しい。

【００５４】 該アルコールは、本明細書中で前述したように保護することができる。次いで
、保護されたまたは保護されていない該アルコールをハロゲン化炭素溶媒中でメ
タ−クロロ過安息香酸で処理し、Ｓ１ｃとして示される新規なエポキシド中間体
を得る。好ましいハロゲン化炭素溶媒には、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
およびクロロホルムが含まれる。より好ましいハロゲン化炭素溶媒は、ジクロロ
メタンおよびジクロロエタンである。最も好ましいハロゲン化炭素溶媒は、ジク
ロロメタンである。

【００５５】 Ｓ１ｃとして表される化合物を、通常の当業者に知られた方法により単離する
ことができる。そのような方法には、抽出、溶媒の蒸発乾固、蒸留、および結晶
化が含まれるが、これらに限定されるものではない。２０％ＥｔＯＨ／ヘキサン
を溶離剤として用いシリカゲル（Ｍｅｒｋ社、２３０−２４０メッシュ）でのフ
ラッシュクロマトグラフィーによりＳ１ｂを精製することが好ましい。

【００５６】 Ｓ１ｃで表されるエポキシド中間体を、例えば、Ｊ．Ｇ．Ｓｍｉｔｈ，「合成
上有用なエポキシド反応物」"Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃａｌｌｙ Ｕｓｅｆｕｌ Ｒ ｅａｃｔａｎｔｓ ｏｆ Ｅｐｏｘｉｄｅｓ"，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８４ ）６２９−６５６頁で記述されているようにして、種々の酸素、硫黄、および窒
素含有求核剤と反応させて、Ｃ₁₁−保護−１３，１４−ジヒドロ−１５−置換−
１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}誘導体を得る。

【００５７】 硫黄求核剤を用いるとき、反応は、好ましくは１５０℃と０℃の間で、より好
ましくは１２０℃と２０℃の間で、最も好ましくは８０℃と５０℃の間で行う。
反応に好ましい塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン、およびトリメチルアミンが含まれる。最も好ましい塩基はトリエチルアミ
ンである。この反応に好ましい溶媒は、芳香族炭化水素溶媒である。好ましい溶
媒には、キシレン、トルエン、およびベンゼンが含まれる。最も好ましい溶媒は
ベンゼンである。窒素求核剤および酸素求核剤を用いるとき、好ましい溶媒には
、エーテル性溶媒および極性プロトン性溶媒が含まれる。より好ましいエーテル
性溶媒には、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、およびテトラヒドロフラン
が含まれる。最も好ましいエーテル性溶媒はテトラヒドロフランである。より好
ましい極性プロトン性溶媒には、エチルアルコール、メチルアルコール、および
ｔｅｒｔ−ブチルアルコールが含まれる。最も好ましい極性プロトン性溶媒はエ
チルアルコールである。

【００５８】 窒素求核剤および酸素求核剤との開環反応はルイス酸により触媒することがで
きる。好ましいルイス酸には、過塩素酸マグネシウム、トリフルオロメタンスル
ホン酸トリメチルシリル、およびトリメチルアルミニウムが含まれる。最も好ま
しいルイス酸は、過塩素酸マグネシウムである。反応は、１５０℃と２３℃の間
で、好ましくは１２５℃と４０℃の間で、より好ましくは１００℃と７５℃の間
で行う。

【００５９】 Ｃ−９およびＣ−１５の選択的な保護は当業者の１人に知られた方法により達
成することができる。好ましい保護基には、アシル化剤、アルキル化剤、および
カルボネート形成剤が含まれるが、これらには限られない。最も好ましい保護基
はアセチルである。好ましい溶媒には、ハロ炭化水素およびアミン溶媒が含まれ
る。最も好ましくはピリジンである。好ましい試薬には、ハロゲン化アセチルお
よび無水酢酸が含まれる。最も好ましいのは無水酢酸である。反応の温度範囲は
−１００℃から１００℃である。好ましい範囲は−１０℃から４０℃である。よ
り好ましい範囲は−５℃から３０℃である。好ましい反応時間は１時間から４８
時間である。より好ましいのは６時間から１２時間である。

【００６０】 Ｓ１ｄとして表される化合物は当業者に知られた方法により単離される。この
ような方法には、抽出、溶媒蒸発、蒸留、および結晶化が含まれるが、これらに
は限られない。好ましくは、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として用いて
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ，２３０−４００メ
ッシュ）によりＳ１ｄを精製する。

【００６１】 化合物Ｓ１ｄにおいて得られたＣ−１１エーテルは、フッ化物等価物を用いて
脱保護する。脱保護剤には、テトラブチルフッ化アンモニウム，ピリジン中のフ
ッ化水素，フッ化カリウム、および強酸での処理が含まれる。好ましいのはＨＦ
／ピリジンである。温度範囲は−１００℃から５０℃である。好ましい温度範囲
は−５０℃から３０℃である。最も好ましいのはである−２０℃から１０℃であ
る。好ましい溶媒はＴＨＦ、アセトニトリル、およびＥｔ₂Ｏである。最も好ま しいのはアセトニトリルである。

【００６２】 この化合物は当業者の１人に知られた方法により単離される。このような方法
には、抽出、溶媒蒸発、蒸留、および結晶化が含まれるが、これらには限られな
い。好ましくは、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として用いてシリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ，２３０−４００メッシュ）に
より、この化合物を精製する。

【００６３】 化合物Ｓ１ｅはＣ−１１アルコールを酸化してケトンにすることにより生成す
る。酸化はＳｗｅｒｎ、Ｊｏｎｅｓ、ＰＣＣ、ＰＤＣにより行うことができるが
、これらに限られない。最も好ましいのはＰＣＣである。最も好ましい溶媒はジ
クロロメタンである。好ましい反応温度は−３０℃から１００℃である。最も好
ましいのは０℃から５０℃である。化合物Ｓ１ｅは当業者の１人に知られた方法
により単離することができる。このような方法には、抽出、溶媒蒸発、蒸留、お
よび結晶化が含まれるが、これらには限られない。好ましくは、Ｆｌｏｒｃｉｌ
を通して濾過し、溶媒蒸発により、この化合物を精製する。

【００６４】 化合物Ｓ１ｆは、溶媒のバッファー溶液中でＮＨ₂ＯＲ₄の反応により形成する
。好ましいバッファーは酢酸ナトリウムである。好ましい溶媒比は、３：１：１
（メタノール：ジオキサン：水）である。好ましい温度範囲は−２０℃から１０
０℃である。Ｓ１ｆで表される化合物は、当業者の１人に知られた方法により単
離される。このような方法には、抽出、溶媒蒸発、蒸留、および結晶化が含まれ
るが、これらには限られない。好ましくは、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離
剤として用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ，２
３０−４００メッシュ）によりＳ１ｆを精製する。

【００６５】 Ｓ１ｆの脱保護は当業者の１人に知られた方法により行い、式Ｉで表される化
合物を生成する。式Ｉで表される化合物は、実施例１〜１５で例示される。

【００６６】 Ｓ１ｆのオキシムの還元により、ヒドロキシルアミンとして化合物Ｓ１ｈを与
える。還元はシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより行う。好まし
い溶媒はＭｅＯＨである。好ましい温度範囲は−１００℃から１００℃である。

【００６７】 Ｓ１ｈの脱保護は当業者の１人に知られた方法により行い、式ＩＩで表され
る化合物を生成する。式ＩＩで表される化合物は、実施例２９〜３４で例示され
る。

【００６８】

【化６】

【００６９】 スキーム２において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｗ、Ｘ、Ｚ、およびＰ
は、特に定義しない限り、上で定義した通りである。スキーム２の出発物質とし
て表されるＣｏｒｅｙアルデヒド（Ｓ２ａ）は市販されている（Ａｌｄｒｉｃｈ
化学またはＣａｙｍａｎ化学などから市販）．

【００７０】 上記スキーム２において、Ｃｏｒｅｙアルデヒドは、アルコールに結合された
シリル基（Ｐ₁）またはエステル基（Ｐ₁）のいずれかを有して、市販されている
。好ましい保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、アセテート、ベンゾ
エート、およびパラ−フェニルベンゾエートが含まれる。最も好ましい保護基は
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。

【００７１】 まず、Ｃｏｒｅｙアルデヒド（Ｓ２ａ）をアルデヒド保護基と反応させ、ケ
タールまたはアセタールを生成する。このタイプの保護の例は、Ｇｒｅｅｎｅお
よびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ ｙｎｔｈｅｓｉｓ ，第２版、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．１９９１で見るこ
とができる。この場合、特に好ましいのは環式ケタールおよびアセタールである
。アルデヒド（Ｓ２ａ）を適当な１，２−ジオールおよび適当な酸触媒と反応さ
せる。溶媒はジオールおよびエーテルまたはジクロロメタンなどの無水溶媒とす
ることができる。室温においてエーテル中でこの変換を行うのに、１，２−ビス
−ＴＭＳエチレングリコールが特に有用である。

【００７２】 次いで、ケタール−保護Ｓ２ａは、所望ならば、通常行う保護／脱保護を行い
、当業界で知られた方法を用いて、Ｐ₁基をより適したものに変換してもよい。 アシル基に対してはシリル基の交換が特に有用である。逆も同様である。さらに
、ｏ−ブロモ−ベンジルエーテル基に対してはシリル基またはアシル基の交換が
有用である。

【００７３】 次いで、化合物（Ｓ２ｂ）をＤＩＢＡＬによる還元を行い、ヘミアセタールを
生成する。この中間体は単離せずに、できる限り早めにＷｉｔｔｉｇ塩と反応さ
せてアルケン（Ｓ２ｃ）を形成する。特に好ましいＷｉｔｔｉｇ塩はオメガブロ
モ−４〜５炭素直鎖カルボン酸および３−オキソ−カルボン酸由来のものである
。これらを好都合に適当な溶媒中でトリフェニルホスフィンと組み合わせ、反応
性のＷｉｔｔｉｇ塩を形成する。その他の好ましい試薬には、直鎖オメガ−ブロ
モテトラゾールおよび第１級ニトリルが含まれる。

【００７４】 化合物（Ｓ２ｃ）は単離せずに、粗製物をジエチルエーテル中でジアゾメタン
と、好ましくはメタノール中でＴＭＳジアゾメタンと反応させて、Ｓ２ｄを得る
。さらに、このとき適当な保護基をＣ₉アルコール上に置くこともできる。化合 物Ｓ２ｄは、当業者の１人に知られた方法により単離する。このような方法には
、抽出、溶媒蒸発、蒸留、および結晶化が含まれるが、これらには限られない。
好ましくは、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として用いてシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ，２３０−４００メッシュ）により
これを精製する。

【００７５】 次いで、化合物（Ｓ２ｄ）を、所望ならば、任意選択によりＣ−５，６で還元
して飽和α鎖のプロスタグランジンを生成し、あるいは還元せずに用いる。環式
ケタールを、適当な溶媒中、酸または酸性イオン交換樹脂で除去し、遊離アルデ
ヒドを得る。好ましい溶媒には、ＴＨＦ／水混合物が含まれる。

【００７６】 生じたアルデヒド（Ｓ２ｅ）は単離せずに、ケトン−安定化ホスホニウム塩と
反応させる。これらは、一般に「Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏ
ｎｓ」試薬といわれる。この反応には温和な塩基が必要である。適当な塩基の例
には、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンが含まれる。ケトン（Ｓ２ｆ）生
成物は当業者の１人に知られた方法により生成する。このような方法には、抽出
、溶媒蒸発、蒸留、および結晶化が含まれるが、これらには限られない。好まし
くは、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として用いてシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ，２３０−４００メッシュ）によりケトン
（Ｓ２ｆ）を精製する。

【００７７】 上記スキーム２で見られるように、ケトン（Ｓ２ｆ）は３つの方法で反応させ
ることができる。ケトンをＬｕｃｈｅ試薬などの還元剤で還元することにより、
Ｓ２ｇで例示されるように、Ｃ−１５をアルコールとする。

【００７８】 この時点で、必要または所望するならば、Ｃ−９およびＣ−１５におけるＳ２
ｇのアルコールを脱保護してもよい。そうするならば、このアルコールは本明細
書中の前に記載したようにして保護することができる。次いで、保護または非保
護アルコールを含有するＳ２ｇ化合物を脱保護剤で処理し、Ｃ−１１上で選択的
にＰ₁を取り除く。このような選択的な脱保護剤の例は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷ ｕｔｓで与えられる。

【００７９】 あるいは、Ｐ₁がｏ−ブロモベンジルエーテルであるとき、（ｎ−Ｂｕ）₃Ｓｎ
Ｈなどのラジカル還元剤による臭素の還元により、Ｃ−１１のラジカル誘導酸化
を引き起こされ、必要とされる保護なしにケトンとなる。

【００８０】 Ｓ２ｈタイプの化合物は式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物に変換することができ
る。式ＩＩＩで表される化合物は実施例１６〜２８に例示される。式ＩＶで表さ
れる化合物は実施例３５〜４０に例示される。

【００８１】 ケトン（Ｓ２ｆ）はＳ２ｌタイプの化合物に変換することができる。これは、
ケトン（Ｓ２ｆ）に適当な求核剤を添加することにより起こる。求核剤の例には
、メチル臭化マグネシウムが含まれる。上記と実質的に同じ技術を用いて、Ｓ２
ｌタイプの化合物を式Ｖの化合物に変換することができ、式Ｖの化合物は式ＶＩ
の化合物に変換することができる。式Ｖで表される化合物は実施例４１〜４３に
例示され、式ＶＩで表される化合物は実施例４４に例示される。

【００８２】 さらに、Ｓ２ｆタイプの化合物を反応させ、Ｃ−１５におけるケトンを活性ア
ミンと反応させることにより、Ｓ２ｍタイプの化合物を得ることができる。活性
アミンの例には、メチルアミンおよびエチルアミンが含まれる。生成物は標準的
な技術を用いて還元または求核剤と反応させることができ、所望ならば、この還
元は、パラジウム−炭素上で水素ガスなどの剤を用いて、アルケンの還元にまで
拡張することができる。あるいは、水素化ホウ素ナトリウムはアルケンを壊さず
に選択的にイミンを還元する。最終的に、適当な求核剤、好ましくはメチルセリ
ウム試薬などをイミンに添加することができる。メチルセリウム求核剤（約１．
５当量）の添加は、Ｔ．Ｉｍａｍｏｔｏら，"Ｃａｒｂｏｎ−Ｃａｒｂｏｎ Ｂ ｏｎｄ Ｆｏｒｍｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｕｓｉｎｇ Ｃｅｒｉｕｍ Ｍ
ｅｔａｌ ｏｒ Ｏｒｇａｎｏｃｅｒｉｕｍ （ＩＩＩ）Ｒｅａｇｅｎｔｓ"， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ．Ｖｏｌ．４９（１９８４）ｐ．３９０４−１２；Ｔ．Ｉ
ｍａｍｏｔｏら，"Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｏｍｐｏ ｕｎｄｓ ｗｉｔｈ Ｇｒｉｇｎａｒｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐ
ｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｃｅｒｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ"，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ ｍ．Ｓｏｃ． Ｖｏｌ．１１１（１９８９）ｐ．４３９２−９８；およびこれらの
引用文献に記載され、アミノメチル誘導体を与える。その場合、化合物Ｓ１ｎ中
のＲ₅はメチル基であろう。

【００８３】 Ｓ２ｈタイプの化合物用の上記反応を用いて、式ＶＩＩの化合物はＳ２ｎから
生成することができる。式ＶＩＩにより表される化合物は実施例４５に例示され
る。式ＶＩＩＩの化合物は式ＶＩＩの化合物からつくることができる。式ＶＩＩ
で表される化合物は実施例４６に例示されている。

【００８４】 式ＩＸの化合物は式ＩＩＩの化合物のスルホン化またはヒドロキシルアミノ化
により生成することができる。式ＩＸで表される化合物は実施例４７〜４８に例
示されている。

【００８５】 これらの化合物は、当業者の１人に知られた方法により単離される。このよう
な方法には、抽出、溶媒蒸発、蒸留、および結晶化が含まれるが、これらには限
られない。

【００８６】 次の非限定的な実施例は、本発明の化合物、組成物、および使用を例示するも
のである。

【００８７】 （実施例） ¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲ、元素分析、質量分析、高分解能質量分析、および／ま たはＩＲスペクトルを適宜用いて化合物を分析する。

【００８８】 一般に、不活性な溶媒を、好ましくは乾燥形態で用いる。例えば、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）はナトリウムとベンゾフェノンとから蒸留し、ジイソプロピ
ルアミンは水素化カルシウムから蒸留しており、その他のすべての溶媒は適当な
等級として購入する。クロマトグラフィーは、シリカゲル（７０−２３０メッシ
ュ；Ａｌｄｒｉｃｈ社）またはシリカゲル（２３０−４００メッシュ；Ｍｅｒｃ
ｋ社）のいずれかを適宜用いて行う。薄層クロマトグラフィー分析は、ガラスを
マウントしたシリカゲルプレート（２００−３００メッシュ；Ｂａｋｅｒ）で行
い、ＵＶ光、ＥｔＯＨ中の５％リンモリブデン酸、または１０％Ｈ₂ＳＯ₄水溶液
中のモリブデン酸アンモニウム／硫酸第二セリウムを用いて可視化する。

【００８９】 （実施例１） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−フェニルチオ−１６−テトラ
ノルＰＧＤ_{1 α}（１ｊ）の調製：

【００９０】

【化７】

【００９１】 ａ．７−（２−オキソ−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロ
ポキシ）シクロペント−１−エニル）ヘプタン酸メチル（１ａ）：−７８℃での
ＣＨ₂Ｃｌ₂中のメチル−７−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シク
ロペンテン−１−イル］ヘプタノエート（１当量）の溶液に、２，６ルチジン（
１．３当量）を１５分間にわたって滴下して加える。溶液を−７８℃で維持し、
ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＴＢＤＭＳトリフレート（１．２当量）を１５分間にわたって滴
下して加える。反応物を室温まで徐々に暖め、室温で１５時間攪拌する。１０％
ＨＣｌ水溶液を加え、層を分離する。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機層を合わ
せる。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濃縮する。残渣
を真空下（１０ｍｍＨｇ）で蒸留し、黄色の液体としてシリルエーテル１ａを得
る。

【００９２】 ｂ．７−（５−ブト−３−エニル−２−ヒドロキシ−４−（１，１，２，２−
テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプタン酸メチル（１ｃ
）：室温でのＴＨＦ中のＭｇ⁰粉末（２当量）のスラリーに、Ｉ₂の結晶１つを加
え、１−ブロモブテン（２当量）を１０分間にわたって滴下して加える。反応は
、添加するに伴い発熱となる。添加終了後、反応物を３時間還流し、室温まで冷
却する。グリニャールをＴＨＦとともに蒸留し、次いで攪拌機を備える３首フラ
スコにカニューレを介して加え、−７８℃でＴＨＦ／ＤＭＳの１：１溶液中のＣ
ｕＢｒ．ＤＭＳ（２当量）で満たす。グリニャールの添加後（約２０分間）、反
応物を−７８℃で１時間攪拌する。反応物の色は、この時点で暗赤色である。次
いで、ＴＨＦ中のケトン１ｂ（１当量）の溶液を２５分間にわたって滴下して加
える。反応物を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで２時間にわたって室温にゆっ
くりと暖める。反応物をＮＨ₄Ｃｌ水溶液および過剰のＤＭＳでクエンチし、一 晩蒸発乾固する。反応物を食塩水／ＣＨ₂Ｃｌ₂間に分配させ、層を分離する。水
層をＣＨ₂Ｃｌ₂で逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を
真空で除去し、残渣をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー精製し（１０％ヘキサン ／ＥｔＯＡｃ）、ケトン１ｂを透明なオイルとして得る。

【００９３】 このケトン１ｂ（１当量）をＭｅＯＨ中に溶かし、−４０℃まで冷却する。水
素化ホウ素ナトリウム（０．９当量）を１０分間にわたって数回に分けて加える
。添加終了後、反応物を−４０℃で１３時間攪拌し、次いで−７８℃で１２時間
攪拌する。反応物を水でクエンチし、食塩水とＣＨ₂Ｃｌ₂の間で分配させ、層を
分離する。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥する（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）。溶媒を真空で除去し、残渣をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー精製し（３
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色のオイルとしてアルコール１ｃを得る。

【００９４】 ｃ．７−（２−ヒドロキシ−５−（２−（２−オキシラニル）エチル−４−（
１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプタ
ン酸メチル（１ｄ）：アルコール１ｃ（１当量）をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶かし、０℃ま
で冷却する。重炭酸ナトリウムを加え、続いてｍ−ＣＰＢＡ（純度５７％〜８５
％）（３当量）を１５分間にわたって数回に分けて加える。添加終了後、反応物
を室温で２０時間攪拌する。反応物を水に注ぎ込み、食塩水とＣＨ₂Ｃｌ₂の間で
分配させ、層を分離する。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥
する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を真空で除去し、残渣をＳｉＯ₂上でクロマトグラフ ィー精製し（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色のオイルとしてエポキシドジ
アステレオマー１ｄを得る。

【００９５】 ｄ．１３，１４−ジヒドロ−１６−フェニルチオテトラノルＰＧＦ_{1 α}（１ｅ ）：５ｍＬの丸底フラスコ中に、エポキシド１ｄ（１当量）および乾燥ベンゼン
１００μＬを加える。Ｊ．Ｇ．Ｓｍｉｔｈ，「合成上有用なエポキシドの反応物
」"Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃａｌｌｙ Ｕｓｅｆｕｌ Ｒｅａｃｔａｎｔｓ ｏｆ Ｅｐｏｘｉｄｅｓ"，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８４）６２９−６５６頁および この中で引用されているレファレンスに記載されているように、フラスコを０℃
まで冷却し、次いでチオフェノール（１．２当量）６０μＬおよびトリエチルア
ミン（１．２当量）７８μＬで処理する。冷浴を取り除き、反応物を窒素下、室
温で一晩攪拌する。ＴＬＣを用いて反応をモニタする。必要ならば過剰なチオフ
ェノールを加える。反応物を食塩水でクエンチし、塩化メチレンで抽出する。有
機層を１ＮのＨＣｌ、食塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、
１ｅを得る。

【００９６】 ｅ．メチル９，１５−アセチル１３，１４−ジヒドロ−１６−フェニルチオテ
トラノルＰＧＦ_{1 α}（１ｇ）：２５ｍＬ丸底フラスコ中で、ジオール１ｅ（１当 量）および無水酢酸（２ｍＬ）をピリジン（１０ｍＬ）中で一晩攪拌する。反応
物を減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨ
Ｃｌで２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空下で除去して、 粗製の（１ｆ）が残る。

【００９７】 粗製の１ｆを乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＨＦ／ピリジン（６当量）
で処理する。混合物を０℃で２時間攪拌し、減圧下で濃縮する。粗製の物質をヘ
キサン中の３０％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムでフラッシュする。適当
な分画をプールし、濃縮し、（１ｇ）を無色のオイルとして得る。

【００９８】 ｆ．メチル９，１５−アセチル１３，１４−ジヒドロ−１６−フェニルチオテ
トラノルＰＧＤ_{1 α}（１ｈ）：５０ｍＬ丸底フラスコ中で、アルコール１ｇ（１ 当量）を粉末モレキュラーシーブ１０グラムとともにジクロロメタン（２０ｍＬ
）に加える。次いで、ＰＣＣ（３当量）を加え、溶液を一晩攪拌する。混合物を
Ｆｌｏｒａｃｉｌを通して濾過し、濃縮して、黄色のオイル（１ｈ）とする。

【００９９】 ｇ．メチル９，１５−アセチル１１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１
６−フェニルチオテトラノルＰＧＤ_{1 α}（１ｉ）：２５ｍＬ丸底フラスコ中、３ ：１：１（ＭｅＯＨ：ジオキサン：水）（５ｍＬ）中で、ケトン１ｈ（１当量）
、酢酸ナトリウム（９当量）、およびヒドロキシルアミン（２当量）を加える。
溶液を一晩攪拌し、エーテル（５０ｍＬ）を加える。次いで、有機層を１ＮのＨ
Ｃｌおよび食塩水で洗浄する。次いで、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で 濃縮する。粗製の物質をヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いてシリカゲルでフ
ラッシュする。適当な分画を回収し、濃縮し、黄色の液（１ｉ）とする。

【０１００】 ｈ．１１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−フェニルチオ−１６−
テトラノルＰＧＤ_{1 α}（１ｊ）：１５ｍＬ丸底フラスコ中、３：１（ＴＨＦ：水 ）中で１ｉ（１当量）およびＬｉＯＨ（３当量）を加える。混合物を一晩攪拌し
、減圧下で濃縮する。残渣を０．１％酢酸を含む５％ＭｅＯＨ：ジクロロメタン
中においてシリカゲルカラムでフラッシュし、適当な分画を合わせ、濃縮し、無
色のオイル（１ｊ）を得る。

【０１０１】 （実施例２〜１５） 実施例２〜１５は、適当な出発物質を代わりに用いて、実施例１で記載されて
いる方法と実質的に同じ方法を用いて調製される。当業者は、反応の温度、圧力
、雰囲気、溶媒、または順序を適宜変えることができる。さらに、当業者は、副
作用を防ぎ、あるいは収率を増加するために、適宜保護基を用いることができる
。このようなすべての改変は、有機化学の技術分野の当業者ならば容易に行うこ
とができ、したがって本発明の範囲の属するものである。

【０１０２】 （実施例２） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−（２，４−ジフロオロフェニ
ルチオ）−１６−テトラノル−ＰＧＤ₁メチルエステル

【０１０３】

【化８】

【０１０４】 （実施例３） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−（２，４−ジフロオロフェノ
キシ）−１６−テトラノルＰＧＤ₁

【０１０５】

【化９】

【０１０６】 （実施例４） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−アザ−１７−（２，４−フロ
オロフェニル）−１７−トリノル−ＰＧＤ₁メチルエステル

【０１０７】

【化１０】

【０１０８】 （実施例５） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−（４−フロオロフェニルチオ
）−１６−テトラノルＰＧＤ₁エチルエステル

【０１０９】

【化１１】

【０１１０】 （実施例６） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−（４−フロオロフェノキシ）
−１６−テトラノルＰＧＤ₁

【０１１１】

【化１２】

【０１１２】 （実施例７） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−（３−クロロフェノキシ）−
１６−テトラノルＰＧＤ₁

【０１１３】

【化１３】

【０１１４】 （実施例８） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（３−クロロ
フェノキシ）−１６−テトラノルＰＧＤ₁

【０１１５】

【化１４】

【０１１６】 （実施例９） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−（２−メトキシフェニルチオ
）−１６−テトラノルＰＧＤ₁

【０１１７】

【化１５】

【０１１８】 （実施例１０） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−（３−メトキシフェニルチオ
）−１６−テトラノルＰＧＤ₁イソプロピルエステル

【０１１９】

【化１６】

【０１２０】 （実施例１１） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−（チオメチル−（２−チエニ
ル））−１６−テトラノルＰＧＤ₁メチルエステル

【０１２１】

【化１７】

【０１２２】 （実施例１２） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−（（３−トリフロオロメチル
）フェノキシ）−１６−テトラノルＰＧＤ₁メチルエステル

【０１２３】

【化１８】

【０１２４】 （実施例１３） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−（２−メチルフェノキシ）−
１６−テトラノルＰＧＤ₁グリセリルエステル

【０１２５】

【化１９】

【０１２６】 （実施例１４） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−（３−メチルフェニルチオ）
−１６−テトラノルＰＧＤ₁

【０１２７】

【化２０】

【０１２８】 （実施例１５） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−フェニルチオ−１６−テトラ
ノルＰＧＤ₁メチルエステル

【０１２９】

【化２１】

【０１３０】 （実施例１６） １１−オキシミル−１６−（２−フロオロフェノキシ）−１６−テトラノル−Ｐ
ＧＤ_{2 α}（１ｎ）の調製：

【０１３１】

【化２２】

【０１３２】 ａ．７−ベンゾイルオキシ−６−（２，５−ジオキソラニル）−２−オキサビ
シクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（１６ｂ）：磁気攪拌棒を備える丸底
フラスコ中に−７８℃で塩化メチレン中１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ
）エタンを入れる。これに２０分間以内にＣＨ₂Ｃｌ₂中の１６ａの溶液を加える
。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでゆっくりと１時間２５℃まで暖める
。反応物を０℃で水でクエンチし、塩化メチレンで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し 、真空下で濃縮し、粗製の１６ｂ（ＦＷ＝３１８．３２ｇ／ｍｏｌｅ）を得る。

【０１３３】 ｂ．６−（２，５−ジオキソラニル）−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オン（１６ｃ）：０℃においてメタノール（７８
６ｍＬ）中の粗製１６ｂ（６３．８５ｇ，２０１ｍｍｏｌ，１当量）のよく攪拌
した溶液に、ＭｅＯＨ（９８．３ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（１３．２７
ｇ，２４６ｍｍｏｌ，１．２当量）の懸濁液を加える。反応物を０℃で１時間攪
拌し、次いで１時間で２５℃まで暖める。ＭｅＯＨ（５ｘ１００ｍＬ）で全体を
洗浄した酸性イオン交換樹脂で反応物を中和する。濾液を真空下で濃縮して、シ
ロップを得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、４
：１ヘキサン：酢酸エチルおよびＣＨ₂Ｃｌ₂中の２％ＭｅＯＨで溶出し、１６ｃ
を黄色のシロップとして得る。

【０１３４】 ｃ．６−（２，５ジオキソラニル）−２−オキサ−７−（ｏ−ブロモベンジル
オキシ）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（１６ｄ）：磁気攪拌棒を
有する丸底フラスコ中で，ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１６ｃの溶液を攪拌する。この溶液に
−７８℃でＮａＨの懸濁液を滴下して加える。反応物を３０分間−７８℃で攪拌
し、次いでオルト−ブロモ臭化ベンジルを加え、反応物を一晩、２５℃でまで暖
める。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチする。有機層を水（３ｘ１００ｍＬ
）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮し、黄色のオイルを得て、これ をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンで溶出し、次
いでＣＨ₂Ｃｌ₂中の１％ＭｅＯＨで溶出する。次いで、生成物を１ＮのＨＣｌ、
０．１ＮのＨＣｌ、水および食塩水で洗浄し、１６ｄを得る。

【０１３５】 ｄ．メチル７−（５−（２，５−ジオキソラニル）−２−ヒドロキシ−４−（
ｏ−ブロモベンジルオキシ）シクロペンチル）ヘプト−５−エノエート（ｅｎｏ
ａｔｅ）（１６ｆ）：磁気攪拌棒を有する丸底フラスコ中で、乾燥トルエン中の
１６ｄの溶液を攪拌する。この溶液に、−７８℃で、ヘキサン中のＤＩＢＡＬを
ゆっくりと加える。反応混合物を２時間攪拌し、次いで０℃まで暖める。飽和Ｎ
Ｈ₄Ｃｌを反応混合物に加え、次いで、これをゆっくりと２５℃まで暖める。水 （１００ｍＬ）で希釈し、不溶性の沈殿物を吸引濾過により除去し、固形物をＥ
ｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄する。液層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽
出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮し、黄色のシロップ を得る。生成物１６ｅはすぐに用いるか−７０℃で一晩保存しなければならない
。窒素下、０℃でＴＨＦ中の（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウ
ムの懸濁液に、トルエン中のＫＨＭＤＳの溶液を加える。生じた深いオレンジ色
の反応混合物を１時間２５℃で攪拌する。−７８℃以上で反応混合物に、ＴＨＦ
中の１６ｅの溶液を加える。反応混合物を一晩、２５℃まで暖める。反応物を０
℃において水でクエンチし、ｐＨを１ＮのＨＣｌで３．５〜４．０に調整する。
水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃 縮し、粗製の酸を含むシロップを得る。０℃においてＭｅＯＨ中で酸をよく攪拌
した溶液に、ＴＭＳジアゾメタンを反応混合物が薄黄色を保持するまで加える。
１滴の酢酸、氷酢酸を加え、薄層クロマトグラフィーにより、反応が完了したこ
とを確かめる。反応溶液を真空下で濃縮し、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃで溶
出してシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１６ｆを得
る。

【０１３６】 ｅ．メチル７−（２−ヒドロキシ−４−（ｏ−ブロモベンジルオキシ）−５−
ホルミル−シクロペンチル）ヘプト−５−エノエート（１６ｇ）：磁気攪拌棒を
備える丸底フラスコ中に、ある量のケタール１６ｆを入れる。このフラスコに１
ＮのＨＣｌ１部に対してアセトン２部の混合物を十分な量加え、ケタールを完全
に溶液に完全に入れる。ＴＬＣにより出発物質が消費されるまで、通常一晩、こ
の物質を攪拌する。生成物１６ｇを含有する粗製の混合物をエーテルで抽出し、
エーテル抽出物を好ましくはＴＭＳ−ジアゾメタンによりインサイチューで再エ
ステル化する。有機抽出物を減圧下、０℃で濃縮し、さらに精製を行わずにすぐ
に用いる。

【０１３７】 ｆ．ジメチル−３−（２−フロオロフェノキシ）−２−オキソ−ブチルホスホ
ネート（１６ｊ）：攪拌棒および温度計を備えるフレイム乾燥、丸底フラスコ中
に、無水ＴＨＦ中のジメチルメチルホスホネート（１．０当量）を入れる。溶液
を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．０５当量）で処理する。反応
混合物を１５分間攪拌する。この溶液に無水ＴＨＦ中のメチル−２−（２−フロ
オロフェノキシ）プロピオネート（１．１当量）を加える。混合物をさらに６時
間にわたって室温まで暖める。混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し
、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機層を水続いて食塩水で洗浄する。水層を合わせ、
ＣＨ₂Ｃｌ₂で逆抽出し、有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減 圧下で濃縮する。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル／２−プロパノール４５／５０／５からヘキサン／酢酸エチル／２−プ
ロパノール４０／５０／１０）により行い、ジメチル−４−（２−フロオロフェ
ニル）−２−オキソ−ブチルホスホネート（１６ｊ）１．３４ｇ（７０％）をオ
イルとして得る。

【０１３８】 ｇ．１１−ｏ−ブロモベンジルオキシ−１６−（２−フロオロフェノキシ）−
１７−トリノル−１５−オキソ−ＰＧＦ_{2 α}メチルエステル（１６ｋ）：磁気攪 拌棒を備えるフレイム乾燥丸底フラスコに、ＤＭＥおよび水中のジメチル−４−
（２−フロオロフェニル）−２−オキソ−ブチルホスホネート（１６ｊ）（１．
４３当量）を入れる。この溶液に臭化リチウム（１．６５当量）、トリエチルア
ミン（１．６５当量）、および（１６ｇ）（１．０当量）を加える。溶液を室温
で４８時間攪拌する。この時点でさらにトリエチルアミンおよび水を加え、溶液
をさらなる時間攪拌する。溶液を食塩水に注ぎ込み、３回に分けて酢酸エチルで
抽出する。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮す る。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール
１９／１）により行い、１１−ｏ−ブロモベンジルオキシ−１７−（２−フロオ
ロフェニル）−１７−トリノル−１５−オキソ−ＰＧＦ_{2 α}メチルエステル（１ ｋ）をオイルとして得る。

【０１３９】 ｈ．１１−ｏ−ブロモベンジルオキシ−１５−（Ｒ，Ｓ）−１６−（２−フロ
オロフェノキシ）−１７−トリノル−ＰＧＦ_{2 α}メチルエステル（１６ｌ）：攪 拌棒を備えるフレイム乾燥丸底フラスコ中に、メタノール中の１７−（２−フロ
オロフェニル）−１７−トリノル−１５−オキソ−ＰＧＦ_{2 α}メチルエステル（ １６ｋ）（１．０当量）、三塩化セリウム（１．０５当量）を入れる。溶液を室
温で５分間攪拌する。溶液を−１０℃まで冷却し、メタノール中の水素化ホウ素
ナトリウム（１．０２当量）を加える。溶液を−１０℃で３時間攪拌する。混合
物を水で処理し、ｐＨを１Ｎの塩酸で６〜７にする。混合物を酢酸エチルで抽出
し、有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。精 製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％メタノール
からジクロロメタン中の５％メタノール）により行い、１５（Ｒ）エピマーおよ
び１５（Ｓ）エピマーを無色のオイルとして得る。

【０１４０】 ｉ．９，１５−ビス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１３，１４−
ジヒドロ−１６−（２−フロオロフェノキシ）−１７−トリノル−ＰＧＤ₂メチ ルエステル（１６ｍ）：磁気攪拌棒を備える丸底フラスコ中に、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の
１６ｌ（１当量）の溶液を攪拌する。この溶液に−７８℃で２，６−ルチジン（
２．９当量）続いてＴＢＤＭＳＯＴｆ（２．８当量）を滴下して加える。反応物
を３０分間−７８℃で攪拌し、次いで２５℃まで一晩暖める。反応物を水でクエ
ンチする。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮し、黄色の オイルを得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘ
キサン次いでＣＨ₂Ｃｌ₂中の１％ＭｅＯＨで溶出する。次いで、生成物を、１Ｎ
のＨＣｌ、０．１ＮのＨＣｌ、水および食塩水で洗浄し、ビス−保護中間体を得
る。この中間体を攪拌棒を備えるフレイム乾燥丸底フラスコ中に入れる。トリ−
ｎ−ブチル水素化スズをエーテルに加え、反応物を２４時間攪拌する。１ＮのＨ
Ｃｌでクエンチし、次いで有機物を食塩水で２回逆洗浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥 し、有機層を減圧下で濃縮し、クロマトグラフを行い、ＰＧＤ類似体１６ｍを得
る。

【０１４１】 ｊ．１１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−（２−フロオロフェノ
キシ）−１７−トリノル−ＰＧＤ₂（１６ｎ）：攪拌棒を備える丸底フラスコを ０ーＣまで冷却し、メチルエステル（１６ｍ）およびピリジン中のＨＦの溶液を 加える。溶液を室温まで暖め、続いてＴＬＣを行う。出発物質が消費したとき、
溶液を濃縮し、酢酸エチルおよび０．１％炭酸ナトリウム水溶液間で分配させる
。有機抽出物を合わせ、クロマトグラフを行い、粗製の生成物を１：１：３ ｐ
−ジオキサン：水：メタノール中のヒドロキシルアミンおよび酢酸ナトリウム（
１：９）をとともに一晩攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、５０／５０ ＴＨ
Ｆ／水溶液中の水酸化リチウム一水和物（１．８当量）を加える。混合物を室温
で６時間攪拌し、次いで水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化する。
水層を３回酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせる。合わせた有機層を、無水Ｍ
ｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の酸を生成する。精製をＨＰ ＬＣにより行い、分析試料１６ｎを生成する。

【０１４２】 （実施例１７〜２８） 実施例１７〜２８は、適当な出発物質を代わりに用いて、実施例１６で記載さ
れている方法と実質的に同じ方法を用いて調製される。当業者は、反応の温度、
圧力、雰囲気、溶媒、または順序を適宜変えることができる。さらに、当業者は
、副作用を防ぎ、あるいは収率を増加するために、適宜保護基を用いることがで
きる。このようなすべての改変は、有機化学の技術分野の当業者ならば容易に行
うことができ、したがって本発明の範囲の属するものである。

【０１４３】 （実施例１７） １１−オキシミル−１６−（２，４−ジフロオロフェニルチオ）−１７−トリノ
ル−ＰＧＤ₂メチルエステル

【０１４４】

【化２３】

【０１４５】 （実施例１８） １１−オキシミル−１６−アザ−（３，５−ジフロオロフェニル）−１７−トリ
ノルＰＧＤ₂

【０１４６】

【化２４】

【０１４７】 （実施例１９） １１−オキシミル−１６−（２−フロオロフェニルチオ）−１７−トリノル−Ｐ
ＧＤ₂メチルエステル

【０１４８】

【化２５】

【０１４９】 （実施例２０） １１−オキシミル−１６−（４−フロオロフェノキシ）−１６−テトラノルＰＧ
Ｄ₂エチルエステル

【０１５０】

【化２６】

【０１５１】 （実施例２１） １１−オキシミル−１６−（４−フロオロフェニルチオ）−１６−テトラノルＰ
ＧＤ₂

【０１５２】

【化２７】

【０１５３】 （実施例２２） １１−オキシミル−１６−（２−メトキシフェノキシ）−１６−テトラノルＰＧ
Ｄ₂

【０１５４】

【化２８】

【０１５５】 （実施例２３） １１−オキシミル−１６−（３−メトキシフェノキシ）−１６−テトラノルＰＧ
Ｄ₂イソプロピルエステル

【０１５６】

【化２９】

【０１５７】 （実施例２４） １１−オキシミル−１７−オキソ−（２−メチル−チエニル）−１８−ジノルＰ
ＧＤ₂メチルエステル

【０１５８】

【化３０】

【０１５９】 （実施例２５） １１−オキシミル−１６−（（３−トリフロオロメチル）フェノキシ）−１６−
テトラノルＰＧＤ₂メチルエステル

【０１６０】

【化３１】

【０１６１】 （実施例２６） １１−オキシミル−１６−（２−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルＰＧＤ ₂ メチルエステル

【０１６２】

【化３２】

【０１６３】 （実施例２７） １１−オキシミル−１６−（３−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルＰＧＤ ₂

【０１６４】

【化３３】

【０１６５】 （実施例２８） １１−オキシミル−１６−フェノキシ−１６−テトラノルＰＧＤ₂

【０１６６】

【化３４】

【０１６７】 （実施例２９） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−フェニルチオ１６−テトラノ
ルＰＧＤ_{1 α}（２９ｂ）の調製：

【０１６８】

【化３５】

【０１６９】 実施例１の化合物１ｉをＴＨＦ：酢酸（１：１）中のシアノ水素化ホウ素ナト
リウムで処理し、２時間反応させる。混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、食塩
水で２回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、圧力下で還元する。生
じたオイルを３０％酢酸エチル：ヘキサンを用いてクラマトグラフにかける。適
当な分画を合わせ、黄色のオイルに還元し、２９ａが生成する。脱保護を上記方
法で行い、２９ｂが生成する。

【０１７０】 （実施例３０〜３４） 実施例３０〜３４は、適当な出発物質を代わりに用いて、実施例２９で記載さ
れている方法と実質的に同じ方法を用いて調製される。当業者は、反応の温度、
圧力、雰囲気、溶媒、または順序を適宜変えることができる。さらに、当業者は
、副作用を防ぎ、あるいは収率を増加するために、適宜保護基を用いることがで
きる。このようなすべての改変は、有機化学の技術分野の当業者ならば容易に行
うことができ、したがって本発明の範囲の属するものである。

【０１７１】 （実施例３０） １１−ヒドロキシルアミノ−１３，１４−ジヒドロ−１６−（３−クロロフェノ
キシ）−１６−テトラノル−ＰＧＤ₁

【０１７２】

【化３６】

【０１７３】 （実施例３１） １１−ヒドロキシルアミノ−１３，１４−ジヒドロ−１６−（２，４−ジフロオ
ロフェニルチオ）−１６−テトラノルＰＧＤ₁メチルエステル

【０１７４】

【化３７】

【０１７５】 （実施例３２） １１−ヒドロキシルアミノ−１３，１４−ジヒドロ−１６−アミノフェニル−１
６−テトラノル−ＰＧＤ₁メチルエステル

【０１７６】

【化３８】

【０１７７】 （実施例３３） １１−ヒドロキシルアミノ−１３，１４−ジヒドロ−１６−（４−フロオロフェ
ニルチオ）−１６−テトラノルＰＧＤ₁エチルエステル

【０１７８】

【化３９】

【０１７９】 （実施例３４） １１−ヒドロキシルアミノ−１３，１４−ジヒドロ−１６−（４−フロオロフェ
ノキシ）−１６−テトラノルＰＧＤ₁

【０１８０】

【化４０】

【０１８１】 （実施例３５） １１−ヒドロキシルアミノ−１６−フェノキシ−１６−テトラノル−１−テトラ
ゾリルＰＧＤ₂

【０１８２】

【化４１】

【０１８３】 １１−オキシミル−１６−フェノキシ−１６−テトラノル−１−テトラゾリル
ＰＧＤ₂は、カルボキシレートの代わりにテトラゾイルホスホニウム塩を用い、 ｏ−フロオロフェニルの代わりにフェニルを用い、実施例１６で記載されている
方法と実質的に同じ方法を用いて調製する。この化合物（３５ａ）に、１：１
酢酸およびテトラヒドロフランの混合物中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム１．
５当量を加える。反応物をＴＬＣによりモニターする。出発物質が完全に消費さ
れた後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで完全に抽出し、ヒドロキシルアミン
が生成する。

【０１８４】 （実施例３６〜４０） 実施例３６〜４０は、適当な出発物質を代わりに用いて、実施例３５で記載さ
れている方法と実質的に同じ方法を用いて調製される。当業者は、反応の温度、
圧力、雰囲気、溶媒、または順序を適宜変えることができる。さらに、当業者は
、副作用を防ぎ、あるいは収率を増加するために、適宜保護基を用いることがで
きる。このようなすべての改変は、有機化学の技術分野の当業者ならば容易に行
うことができ、したがって本発明の範囲の属するものである。

【０１８５】 （実施例３６） １１−ヒドロキシルアミノ−１６−フェニルチオ−１６−テトラノル−ＰＧＤ_{2 α}

【０１８６】

【化４２】

【０１８７】 （実施例３７） １１−ヒドロキシルアミノ−２０−エトキシＰＧＤ_{2 α}

【０１８８】

【化４３】

【０１８９】 （実施例３８） １１−メトキシルアミノ−１６−（３，５−ジフロオロフェノキシ）−１６−テ
トラノルＰＧＤ_{2 α}

【０１９０】

【化４４】

【０１９１】 （実施例３９） １１−ヒドロキシルアミノ−１６−（３−チオフラニル）−１７−トリノル−Ｐ
ＧＤ_{2 α}

【０１９２】

【化４５】

【０１９３】 （実施例４０） １１−ヒドロキシルアミノ−１６−（（３−トリフロオロメチル）フェノキシ）
−１７−トリノルＰＧＤ_{2 α}メチルエステル

【０１９４】

【化４６】

【０１９５】 （実施例４１） １１−オキシミル−１５−メチル−１６−２−フロオロフェノキシ−１７−トリ
ノル−ＰＧＤ₂メチルエステル

【０１９６】

【化４７】

【０１９７】 実施例１６の化合物１６ｋを乾燥ＴＨＦに溶解し、ＴＢＤＭＳＴｆ１．２当量
および２，６ルチジン１．５当量を加える。標準的なワークアップによりＴＢＤ
ＭＳ保護型１６ｋが生成し、これをＴＨＦに溶解する。メチルセリウム求核剤（
約１．５当量）の添加により（例えば、塩化セリウム仲介求核剤添加：Ｔ．Ｉｍ
ａｍｏｔｏら，「金属セリウムまたはオルガノセリウム（ＩＩＩ）試薬を用いた
炭素−炭素結合の生成反応」"Ｃａｒｂｏｎ−Ｃａｒｂｏｎ Ｂｏｎｄ Ｆｏｒ ｍｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｕｓｉｎｇ Ｃｅｒｉｕｍ Ｍｅｔａｌ ｏｒ
Ｏｒｇａｎｃｅｒｉｕｍ （ＩＩＩ） Ｒｅａｇｅｎｔｓ"，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ ｈｅｍ ．４９巻（１９８４）３９０４−１２頁；Ｔ．Ｉｍａｍｏｔｏ，ら，「塩
化セリウム存在下でのカルボニル化合物とグリニャール試薬との反応」"Ｒｅａ ｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｉｔｈ Ｇｒ
ｉｇｎａｒｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｃ
ｅｒｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ"，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１巻（１ ９８９）４３９２−９８頁；およびこれらの中で引用されているリファレンスを
参照のこと）、生成物Ｓ４１ｃが得られ、これを精製後に液体アンモニアに溶解
し、十分な量の金属リチウムを加えてベンジルエーテルの除去を行う。精製後、
実施例１に記載するようにＳ４１ｃをヒドロキシルアミンで濃縮し、脱保護して
、表題化合物Ｓ４１ｄを生成する。

【０１９８】 （実施例４２〜４３） 実施例４２〜４３は、適当な出発物質を代わりに用いて、実施例４１で記載さ
れている方法と実質的に同じ方法を用いて調製される。当業者は、反応の温度、
圧力、雰囲気、溶媒、または順序を適宜変えることができる。さらに、当業者は
、副作用を防ぎ、あるいは収率を増加するために、適宜保護基を用いることがで
きる。このようなすべての改変は、有機化学の技術分野の当業者ならば容易に行
うことができ、したがって本発明の範囲の属するものである。

【０１９９】 （実施例４２） １１−オキシミル−１５−エチル−１７−フェノキシ−１８−ジノル−ＰＧＤ₂

【０２００】

【化４８】

【０２０１】 （実施例４３） ３−オキソ−１１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１６−
フェノキシ−１６−テトラノル−ＰＧＤ_{1 α}

【０２０２】

【化４９】

【０２０３】 （実施例４４） ３−オキソ−１１−ヒドロキシルアミノ−１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル
−１６−フェノキシ−１６−テトラノル−ＰＧＤ_{1 α}

【０２０４】

【化５０】

【０２０５】 ５０ｍＬ丸底フラスコに、酢酸およびテトラヒドロフランの１：１混合物中の
、３−オキソ−１１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１６
−フェノキシ−１７−トリノル−ＰＧＤ₂（実施例４３のもの）およびシアノ水 素化ホウ素ナトリウム１．５当量を入れる。反応物をＴＬＣによりモニターする
。出発物質が完全に消費された後、反応物を水で希釈し、ｐＨを３．０に調整し
、ＥｔＯＡｃで完全に抽出し、表題ヒドロキシルアミン含有ＰＧＦ類似体を生成
する。

【０２０６】 （実施例４５） １１−オキシミル−１５−メチル−１５−デオキシ−１５−メチルアミノ−１６
−２−フロオロフェノキシ−１６−テトラノル−ＰＧＤ₂メチルエステル

【０２０７】

【化５１】

【０２０８】 実施例１６の化合物１６ｋを乾燥ＴＨＦに溶解し、ＴＢＤＭＳＴｆ１．２当量
および２，６ルチジン１．５当量を加える。標準的なワークアップによりＴＢＤ
ＭＳ保護型１６ｋが生成し、これをＴＨＦに溶解し、メチルアミンで濃縮して、
中間体イミンを得る。メチルセリウム求核剤（約１．５当量）の添加により（例
えば、塩化セリウム仲介求核剤添加：Ｔ．Ｉｍａｍｏｔｏら，「金属セリウムま
たはオルガノセリウム（ＩＩＩ）試薬を用いた炭素−炭素結合の生成反応」"Ｃ ａｒｂｏｎ−Ｃａｒｂｏｎ Ｂｏｎｄ Ｆｏｒｍｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ
Ｕｓｉｎｇ Ｃｅｒｉｕｍ Ｍｅｔａｌ ｏｒ Ｏｒｇａｎｃｅｒｉｕｍ （Ｉ
ＩＩ） Ｒｅａｇｅｎｔｓ"，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９巻（１９８４）３９ ０４−１２頁；Ｔ．Ｉｍａｍｏｔｏ，ら，「塩化セリウム存在下でのカルボニル
化合物とグリニャール試薬との反応」"Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃａｒｂｏ ｎｙｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｉｔｈ Ｇｒｉｇｎａｒｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ
ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ Ｃｅｒｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ" ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１巻（１９８９）４３９２−９８頁；およ
びこれらの中で引用されているリファレンスを参照のこと）、生成物Ｓ４５ｂが
得られ、これを精製後にＴＨＦに溶解し、十分な量のトリ−ｎ−ブチル水素化ス
ズを加えてベンジルエーテルの酸化除去を行う。精製後、実施例１６に記載する
ようにＳ４５ｃをヒドロキシルアミンで濃縮し、脱保護して、表題化合物Ｓ４５
ｄを生成する。

【０２０９】 （実施例４６） １１−ヒドロキシルアミノ−１５−メチル−１５−デオキシ−１５−メチルアミ
ノ−１６−２−フロオロフェノキシ−１６−テトラノル−ＰＧＦ_{2 ?}メチルエステ
ル

【０２１０】

【化５２】

【０２１１】 ５０ｍＬ丸底フラスコに、酢酸およびテトラヒドロフランの１：１混合物中の
１１−オキシミル−１５−メチル−１５−デオキシ−１５−メチルアミノ−１６
−ｏ−フロオロフェノキシ−１７−トリノル−ＰＧＤ₂メチルエステル（実施例 ４５）および１．５当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを充填する。反応物を
ＴＬＣによりモニターする。出発物質が完全に消費された後、反応物を水で希釈
し、ＥｔＯＡｃで完全に抽出して、ヒドロキシルアミン含有ＰＧＦ類似体を生成
する。

【０２１２】 （実施例４７） １１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−（（３−トリフロオロメチル
）フェノキシ）−１６−テトラノル−ＰＧＤ₁１−ヒドロキサム酸の調製：

【０２１３】

【化５３】

【０２１４】 磁気攪拌棒を備えるフレイム乾燥２５ｍＬ丸底フラスコ中に、メタノール中の
１１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−（（３−トリフロオロメチル
）フェノキシ）−１７−トリノル−ＰＧＤ₁メチルエステル（実施例１２）（１ ．０当量）を入れる。この溶液にメタノール（１．２５当量）中のヒドロキシル
アミンを加える。溶液を１８時間攪拌する。次いで、溶液を１Ｎ塩酸で処理し、
酢酸エチルで３回抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮しる。残渣をクロマトグラフィーに より精製して、１１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−（（３−トリ
フロオロメチル）フェノキシ）−１６−テトラノル−ＰＧＤ₁１−ヒドロキサム 酸を得る。

【０２１５】 （実施例４８） 実施例４８は、適当な出発物質を代わりに用いて、実施例４７で記載されてい
る方法と実質的に同じ方法を用いて調製される。当業者は、反応の温度、圧力、
雰囲気、溶媒、または順序を適宜変えることができる。さらに、当業者は、副作
用を防ぎ、あるいは収率を増加するために、適宜保護基を用いることができる。
このようなすべての改変は、有機化学の技術分野の当業者ならば容易に行うこと
ができ、したがって本発明の範囲の属するものである。

【０２１６】 （実施例４８） １１−オキシミル−１６−フェノキシ−１７−トリノル−ＰＧＤ₂１−Ｎ−メタ ンスルホンアミド

【０２１７】

【化５４】

【０２１８】 （組成物） 本対象発明の組成物は、安全かつ有効な量の本対象化合物と薬剤学的に許容さ
れ得る担体とを含む。本明細書で用いられる「安全かつ有効な量」とは、健全な
医学的判断の範囲内で、治療される状態においてポシティブな改変を有意にもた
らすには十分だが重篤な副作用を回避するには十分に低い（妥当な利益／危険比
において）化合物量を意味する。安全かつ有効な量の化合物は、治療される特定
の状態、治療される患者の年齢や健康状態、状態の重篤性、治療の期間、併用治
療の性質、利用される特定の薬剤学的に許容され得る担体、および担当医師の知
識や経験による要因などにより変わる。

【０２１９】 化合物の他に、本対象発明の組成物には薬剤学的に許容され得る担体が含まれ
る。本明細書で用いられる「薬剤学的に許容され得る担体」という用語は、対象
への投与に適している、１つまたは複数の相溶な固形物または液体フィラー希釈
剤またはカプセル化物質を意味する。本明細書で用いられる「相溶な」という用
語は、通常の使用状況下で本化合物の薬剤学的効力を実質的に減じてしまう相互
作用がないような形で、本組成物の構成成分が本化合物と混ざり合うことができ
ることや互いに混ざり合うことことができることを意味する。薬剤学的に許容さ
れ得る担体は、治療される対象への投与に適するように十分に精製度が高いもの
であって、十分に毒性が低いものでなければならないことは当然のことである。

【０２２０】 薬剤学的に許容され得る担体またはその構成成分として役立ち得る物質の幾つ
かの例として、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロ
コシデンプンおよびポテトデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース類と
その誘導体；粉末化したトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸
やステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油
、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂の油などの植物
油類；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよび
ポリエチレングリコールなどのポリオール類；アルギン酸；Ｔｗｅｅｎｓ（登録
商標）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤（ｗｅｔｔｉｎ
ｇ ａｇｅｎｔｓ）；着色剤；香味剤；賦形剤；錠剤化剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ
ａｇｅｎｔｓ）；安定化剤；抗酸化剤；保存剤；無パイロジェン（ｐｙｒｏｇ
ｅｎ）水；等張化生理食塩水；ならびにリン酸バッファー液剤である。

【０２２１】 化合物と併用して用いられる薬剤学的に許容され得る担体の選択は、基本的に
は本化合物が投与される方法により決められる。本発明の化合物は全身投与して
もよい。投与経路には、経皮；経口；皮下注射または静脈内注射を含む非経口；
局所；および／または鼻内が含まれる。

【０２２２】 用いられる本発明の化合物の適当な量は、動物モデルを用いた慣例的な実験に
より決めることができる。そのような動物には、無傷のまたは卵巣摘除されたラ
ットモデル、クロアシイタチ、イヌおよび非ヒト霊長類モデルの他、不必要とな
った（ｄｉｓｕｓｅ）モデルが含まれるが、これらに限定されない。

【０２２３】 注射用の好ましい単位剤形には、水、生理食塩水、またはそれらの混合物の無
菌液剤が含まれる。上記液剤のｐＨは、約７．４に調整するであろう。注射また
は外科インプラントに適した担体には、ヒドロゲル、放出調節性品または放出持
続性品、ポリ乳酸、およびコラーゲンマトリクスが含まれる。

【０２２４】 局所適用に適した薬剤学的に許容され得る担体には、ローション剤、クリーム
剤、ゲル剤などが含まれる。本化合物を非経口投与する場合、好ましい単位剤形
は錠剤やカプセル剤などである。経口投与において単位剤形の調製に適した薬剤
学的に許容され得る担体は、当該技術分野で周知である。これらの選択は、本対
象化合物目的においてあまり厳格なものではない味覚、コスト、自己安定性など
の二次的な考慮事項によりなされてもよく、その選択は当業者が困難を要せずに
行うことができる。

【０２２５】 （使用方法） 本発明の化合物は、例えば、目の障害、高血圧、受胎能制御、鼻鬱血、神経因
性膀胱障害、胃腸障害、皮膚障害、および骨粗鬆症などを含む、多くの医療障害
の治療に有用である。

【０２２６】 本発明の化合物は、（１）新たな小柱の形成を介して骨体積および小柱数を増
加すること、（２）常態の骨代謝回転率を維持しながら骨質量を増加すること、
および／または（３）存在している皮質から骨を取り除かずに骨内膜表面での形
成を増加することに有用である。したがって、これらの化合物は骨障害の治療お
よび予防に有用である。

【０２２７】 骨障害治療用の好ましい投与経路は、経皮および鼻内である。その他の好まし
い投与経路には、直腸、舌下、および経口が含まれる。

【０２２８】 全身投与における本化合物の用量範囲は、１日で、体重１ｋｇあたり約０．０
１μｇから約１０００μｇであり、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．１μｇか
ら約１００μｇであり、最も好ましくは体重１ｋｇあたり約１μｇから約５０μ
ｇである。皮下による用量は、薬物動態学および経皮製剤化の技術分野における
当業者に知られている技術に基づき、同様の血清レベルまたは血漿レベルを達成
するように設計する。全身投与での血漿レベルは、０．０１〜１００ナノグラム
／ｍｌ、より好ましくは０．０５〜５０ｎｇ／ｍｌ、最も好ましくは０．１〜１
０ｎｇ／ｍｌの範囲であることが望ましい。これらの用量は１日分の投与割合に
基づくものであるが、臨床必要量を計算するのに１週間分または１ヶ月分の蓄積
用量を用いてもよい。

【０２２９】 所望の効果を達成するために、治療する患者、治療する状態、治療する状態の
重篤さ、および投与経路などに基づいて用量を変えてもよい。

【０２３０】 本発明の化合物は、眼圧を低下することにも有用である。したがって、これら
の化合物は緑内障の治療に有用である。緑内障の治療に好ましい投与経路は、局
所である。

【０２３１】 （組成物および方法の実施例） 次の非限定的な実施例は本対象発明を例示したものである。次の組成物および
方法の実施例は、本発明を限定するものではないが、当業者に本発明の化合物、
組成物、および方法を調製し使用するための指針を提供するものである。各々の
場合において、本発明範囲内のその他の化合物を、下記の実施例化合物の代わり
に用いても同様の結果が得られる。実施例は指針を与えるものであり、治療する
状態や患者によりこれを改変してもよいことは、当業者ならば容易に理解できる
であろう。

【０２３２】 （実施例Ａ） 錠剤の形態をとる医薬組成物を混合や直接圧縮などの慣用的な方法により調製
し、次のように製剤化する： 成分 量（錠剤あたりｍｇ） 実施例１の化合物 ５ 微結晶セルロース １００ スターチグリコレートナトリウム ３０ ステアリン酸マグネシウム ３ 上記組成物を１日に１回経口投与すると、骨粗鬆症を患っている患者での骨体
積が著しく増加する。

【０２３３】 （実施例Ｂ） 液剤の形態をとる医薬組成物を慣用的な方法により調製し、次のように製剤化
する： 成分 量 実施例３２の化合物 １ｍｇ リン酸バッファー生理食塩水 １０ｍｌ メチルパラベン ０．０５ｍｌ 上記組成物１．０ｍｌを１日に１回皮下投与すると、上記組成物により骨粗鬆
症を患っている患者での骨体積が著しく増加する。

【０２３４】 （実施例Ｃ） 眼圧低下用の局所による医薬組成物を慣用的な方法により調製し、次のように
製剤化する： 成分 量（質量％） 実施例１の化合物 ０．００４ デキストラン７０ ０．１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３ 塩化ナトリウム ０．７７ 塩化カリウム ０．１２ ＥＤＴＡニナトリウム（エデト酸ニナトリウム） ０．０５ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ ＨＣＬおよび／またはＮａＯＨ ｐＨ７．２〜７．５ 精製水 １００％に調整

【０２３５】 本対象発明の特定の実施態様を記載したが、本発明の真意および範囲を逸脱す
ることなく、本明細書中に開示された組成物に種々の変形または改変を施するこ
とができることは当業者には明らかである。付属の特許請求の範囲においては、
本発明の範囲内にあるそのような改変がすべて含まれることを意図している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アンバーギー ジャック スナイダー ジ ュニア アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラ ブラン ド ストックトン ドライブ 265 (72)発明者 ウォス ジョン オーガスト アメリカ合衆国 45249 オハイオ州 シ ンシナ ティー ハーパーポイント ドラ イブ 8505 (72)発明者 デ ビスワナス アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シ ンシナ ティー コーネル ウッズ ドラ イブ 11269 (72)発明者 ソーパー デービッド リンゼイ アメリカ合衆国 45249 オハイオ州 シ ンシナ ティー ブリスベン プレイス 12075 Ｆターム(参考） 4C086 AA02 AA03 DA02 DA05 DA06 DA07 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA97 4H006 AA01 AA03 AB27 UE14 UE32 UE35 UE51 UE52 UE55 UE56

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の構造式を有する化合物であって、 【化１】 式中、 （ａ）Ｒ₁は、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ₂Ｒ₇、ＣＨ₂ＯＨ、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ ₇ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₇、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₇、またはテトラゾールであり；
   Ｒ₇は、アルキル、複素アルキル、単環式の炭素環式脂肪族環、単環式の複素環 式脂肪族環、単環式芳香族環、または単環式複素芳香族環であることを特徴とし
   ； （ｂ）Ｗは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、または（ＣＨ₂）_mであり； ｍは０から約３の整数であることを特徴とし； （ｃ）Ｒ₂はＨであり、Ｒ₃はＨまたは低級アルキルであり、またはＲ₂およびＲ₃ はともに共有結合を形成し； （ｄ）Ｒ₄は、Ｈ、アルキル、複素アルキル、単環式の炭素環式脂肪族環、単環 式の複素環式脂肪族環、単環式芳香族環、または単環式複素芳香族環であり； （ｅ）Ｒ₅はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ₃、およびＣ₂Ｈ₅からなる群から独立して選択さ
   れ； （ｆ）Ｘは、ＮＨＲ₈またはＯＲ₈であり、Ｒ₈はそれぞれ、Ｈ、アシル、アルキ ル、複素アルキル、単環式の炭素環式脂肪族環、単環式の複素環式脂肪族環、単
   環式芳香族環、および単環式複素芳香族環からなる群から独立して選択されるこ
   とを特徴とし； （ｇ）Ｒ₆はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＲ₈、およびＮＨＲ₈からなる群か
   ら独立して選択され； （ｈ）Ｙは、Ｏ、ＮＨＲ₈、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）₂であり、ただし、い
   ずれの炭素もそれに結合した２つ以上の複素原子を有さず； （ｉ）Ｚは、Ｈ、メチル、単環式の炭素環式脂肪族環、単環式の複素環式脂肪族
   環、単環式芳香族環、単環式複素芳香族環、二環式の炭素環式脂肪族環、二環式
   の複素環式脂肪族環、二環式芳香族環、または二環式複素芳香族環であり、ただ
   し、ＹがＳ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）₂であって、ＺがＨであるとき、ｑは少 なくとも１であり； （ｊ）ａおよびｂは、単結合、シス二重結合、およびトランス二重結合からなる
   群から独立して選択され； （ｋ）ｐは、１から５の整数であり、ｑは０から５の整数であり、ｐ＋ｑは１か
   ら５であることを特徴とする化合物、 および前記構造式の任意の光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、
   またはそれらの薬剤学的に許容される塩、または生物分解可能なアミド、エステ
   ル、またはイミド。
2. 【請求項２】 Ｒ₁はＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ₂Ｒ₇、Ｃ（Ｏ）ＮＨ
   Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₇、またはテトラゾールであることを特徴とする請求項１に記載の化
   合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₄およびＲ₅はそれぞれＨであり、ＸはＯＨであることを特
   徴とする請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ｐ＋ｑは１または２であり、Ｚは単環式芳香族環または単環
   式複素芳香族環であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の
   化合物。
5. 【請求項５】 ｐ＋ｑは３から５であり、ＺはＨまたはメチルであることを
   特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｗは（ＣＨ₂）₁であることを特徴とする請求項１から５のい
   ずれか１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】 ａはシス二重結合であり、ｂはトランス二重結合であること
   を特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 ヒトまたはその他の動物における骨障害を治療するための薬
   剤の製造における請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
9. 【請求項９】 前記骨障害が骨粗鬆症であることを特徴とする請求項８に記
   載の使用。
10. 【請求項１０】 ヒトまたはその他の動物における緑内障を治療するための
    薬剤の製造における請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物の使用。