DE69925475T2

DE69925475T2 - C11 oxymyl- und hydroxylamino-prostaglandine verwendbar als fp-agonisten

Info

Publication number: DE69925475T2
Application number: DE69925475T
Authority: DE
Inventors: Anthony Mitchell DELONG; Snyder Jack AMBURGEY; August John WOS; Biswanath De; Lindsey David SOPER
Original assignee: University of Durham; Duke University
Current assignee: University of Durham; Duke University
Priority date: 1998-03-31
Filing date: 1999-03-22
Publication date: 2005-11-17
Anticipated expiration: 2019-03-23
Also published as: SK14722000A3; EP1066254A1; ATE296284T1; JP2002509916A; NO20004903D0; AU3270299A; DE69925475D1; PE20000351A1; KR20010042285A; CN1295559A; TR200002795T2; NZ506855A; PL343125A1; WO1999050242A1; HUP0103403A2; IL138447A0; CA2324590A1; HUP0103403A3; CA2324590C; NO20004903L

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Analoga der natürlich vorkommenden Prostaglandine. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue Prostaglandin-F-Analoga. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Verwendung dieser neuen Prostaglandin-F-Analoga. Bevorzugte Verwendungen beinhalten Verfahren zur Behandlung von Knochenkrankheiten und Glaukoma.
Hintergrund der Erfindung
Natürlich vorkommende Prostaglandine (PGA, PGB, PDE, PGF und PGI) sind C-20-ungesättigte Fettsäuren. PGF_2a, das natürlich vorkommende Prostaglandin F in Menschen, ist gekennzeichnet durch Hydroxylgruppen an den C₉- und C₁₁-Stellen an dem alicyclischen Ring, einer cis-Doppelbindung zwischen C₅ und C₆ und einer trans-Doppelbindung zwischen C₁₃ und C₁₄. Folglich hat PGF_2a die folgende Formel:
Analoga des natürlich vorkommenden Prostaglandin F wurden bereits offenbart. Siehe z.B. US Patent Nr. 4,024,179, erteilt auf Bindra und Johnson am 17.05.1977; Deutsches Patent Nr. DT-002,460,990, erteilt auf Beck, Lerch, Seeger und Teufel, veröffentlicht am 01.07.1976; US Patent Nr. 4,128,720, erteilt auf Hayashi, Kori und Miyake am 05.12.1978; US Patent Nr. 4,011,262, erteilt auf Hess, Johnson, Bindra und Schaaf am 08.03.1977; US Patent Nr. 3,776,938, erteilt auf Bergstrom und Sjovall am 04.12.1973; P.W. Collins und S.W. Djuric, "Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs", Chem. Rev., Bd. 93 (1993), S. 1533–1564; G.L. Bundy und F.H. Lincoln, "Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins: I. The PG₁ Series", Prostaglandins, Bd. 9, Nr. 1 (1975), S. 1–4; W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel und B. Scholkens, "Luteolytic Prostaglandins: Synthesis and Biological Activity", Prostaglandins, Bd. 17, Nr. 2 (1979), S. 301–311; C. Iiljebris, G. Selen, B. Resul, J. Stemschantz und U. Hacksell, "Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F₂α Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 38, Nr. 2 (1995), S. 289–304.
Natürlich vorkommende Prostaglandine sind dafür bekannt, dass sie einen großen Bereich von pharmakologischen Eigenschaften besitzen. Zum Beispiel zeigten Prostaglandine, dass sie: Glattmuskeln relaxieren, was zu einer Gefäßerweiterung und Bronchialerweiterung führt, Magensäureausscheidung inhibieren, Blättchenaggregation inhibieren, den intraokularen Druck verringern und künstlich die Wehen einleiten. Obwohl natürlich vorkommende Prostaglandine durch ihre Wirksamkeit gegenüber einem bestimmten Prostaglandin-Rezeptor gekennzeichnet sind, sind sie im allgemeinen nicht spezifisch für einen bestimmten Prostaglandin-Rezeptor. Deshalb sind natürlich vorkommende Prostaglandine dafür bekannt, dass sie Nebenwirkungen, wie Entzündungen sowie Oberflächenreizungen, hervorrufen, wenn sie systemisch verabreicht werden. Es wird im allgemeinen angenommen, dass der schnelle Metabolismus der natürlich vorkommenden Prostaglandine nach ihrer Freisetzung im Körper die Wirkungen des Prostaglandin auf ein lokales Gebiet begrenzt. Dies verhindert wirksam, dass ein Prostaglandin Prostaglandin-Rezeptoren über den Körper verteilt stimuliert und die Wirkungen verursacht, die bei der systemischen Verabreichung von natürlich vorkommenden Prostaglandinen beobachtet werden.
Prostaglandine, insbesondere Prostaglandine der E-Serie (PGE) sind als potente Stimulatoren der Knochenresorption bekannt. PGF_2a zeigte sich auch als ein Stimulator der Kno chenresorption aber als nicht so potent wie PGE₂. Es wurde auch gezeigt, dass PGF_2a wenig Wirkung auf die Knochenbildung im Vergleich zu PGE₂ besitzt. Es wurde vorgeschlagen, dass manche der Wirkungen von PGF_2a bezüglich der Knochenresorption, der Zellbildung und der Zellreplikation durch eine Erhöhung der endogenen PGE₂-Produktion vermittelt werden.
Im Hinblick auf sowohl das breite Spektrum der pharmakologischen Eigenschaften der natürlich vorkommenden Prostaglandine sowie der Nebeneffekte, die bei der systemischen Verabreichung dieser natürlich vorkommenden Prostaglandine auftreten, wurden Versuche unternommen, Analoga dieser natürlich vorkommenden Prostaglandine herzustellen, die für einen spezifischen Rezeptor oder Rezeptoren selektiv sind. Eine Anzahl derartiger Analoga wurden auf dem Gebiet offenbart. Obwohl eine Vielzahl von Prostaglandin-Analoga offenbart wurde, besteht ein fortschreitendes Bedürfnis für potente selektive Prostaglandin-Analoga zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten und Zuständen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue PGF-Analoga. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen mit einer Struktur gemäß der folgenden Formel:
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅, W, X, Z, a, b, p und q wie nachstehend definiert sind.
Die Erfindung beinhaltet auch optische Isomere, Diastereomere und Enantiomere der vorstehend genannten Formel und pharmazeutisch annehmbare Salze, biohydrolysierbare Amide, Ester und Imide davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten und Zuständen, wie Knochenkrankheiten und Glaukoma. Dem gemäß liefert die Erfindung außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend diese Verbindungen. Die Erfindung stellt außerdem Verfahren zur Behandlung von Knochenkrankheiten und Glaukoma unter Verwendung dieser Verbindungen oder der Zusammensetzungen, die diese enthalten, zur Verfügung.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Begriffe und Definitionen
"Alkyl" ist eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 12, noch bevorzugter 1 bis 6, am meisten bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Alkylketten können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugte verzweigte Alkylketten haben einen oder zwei Zweige, vorzugsweise einen Zweig. Alkylketten können nicht substituiert sein oder mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein. Bevorzugte substituiertes Alkyl ist einfach, zweifach oder dreifach substituiert. Die Substituenten können Niederalkyl, Halo, Hydroxy, Aryloxy (z.B. Phenoxy), Acyloxy (z.B. Acetoxy), Carboxy, ein monocyclischer aromatischer Ring (z.B. Phenyl), ein monocyclischer heteroaromatischer Ring, ein monocyclischer carbocyclischer aliphatischer Ring, ein monocyclischer heterocyclischer aliphatischer Ring und Amino sein.
"Niederalkyl" ist eine Alkylkette, umfassend 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
"Aromatischer Ring" ist ein aromatisches Kohlenwasserstoffringsystem. Aromatische Ringe sind monocyclisch oder kondensierte bicyclische Ringsysteme. Ein monocyclischer aromatischer Ring ist Phenyl. Ein bicyclischer aromatischer Ring ist Naphthyl. Aromatische Ringe können nicht substituiert sein oder mit 1 bis 4 Substituenten am Ring substituiert sein. Jeder der Substituenten kann Halo, Cyano, Alkyl, Heteroalkyl, Haloalkyl, Phenyl, Phenoxy oder eine beliebige Kombination davon sein. Bevorzugte Substituenten beinhalten Halo und Haloalkyl. Bevorzugte aromatische Ringe beinhalten Naphthyl und Phenyl. Der am meisten bevorzugte aromatische Ring ist Phenyl.
"Knochenkrankheit" steht für die Notwendigkeit zur Knochenreparatur oder -ersatz. Zustände, bei denen die Notwendigkeit zur Knochenreparatur oder -ersatz auftreten können, beinhalten: Osteoporose (einschließlich postklimaterische Osteoporose, männliche und weibliche Altersosteoporose und corticosteroid-induzierte Osteoporose), Osteoarthrose, Paget-Krankheit, Osteomalacia, multiples Myelom und andere Arten von Krebs, verlängerte Bettlägrigkeit, chronisches Nichtgebrauchen von Gliedmaßen, Magersucht, Microgravity, exogene und endogene Gonadeninsuffizienz, Knochenbruch, Nicht-Zusammenwachsen, fehlerhafte Protesenimplantation und ähnliche.
"Carbocyclischer aliphatischer Ring" ist ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffring. Carbocyclisch aliphatische Ringe sind nicht aromatisch. Carbocyclische aliphatische Ringe sind monocyclisch oder sind kondensierte, Spiro- oder verbrückte bicyclische Ringsysteme. Monocyclische carbocyclische aliphatische Ringe enthalten ungefähr 4 bis ungefähr 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 4 bis 7 Kohlenstoffatome, und am meisten bevorzugt 5 bis 6 Kohlenstoffatome, im Ring. Bicyclische carbocyclische Ringe enthalten 8 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 9 bis 10 Kohlenstoffatome, im Ring. Carbocyclische aliphatische Ringe können nicht substituiert sein oder mit 1 bis 4 Substituenten am Ring substituiert sein. Jeder der Substituenten kann Halo, Cyan, Alkyl, Heteroalkyl, Haloalkyl, Phenyl, Phenoxy oder eine beliebige Kombination davon sein. Bevorzugte Substituenten beinhalten Halo und Haloalkyl. Bevorzugte carbocyclische aliphatische Ringe beinhalten Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Noch bevorzugtere carbocyclische aliphatische Ringe beinhalten Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
"Halo" ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte Halo sind Fluor, Chlor und Brom; noch bevorzugter sind Chlor und Fluor, insbesondere Fluor.
"Haloalkyl" ist ein geradkettiger, verzweigter oder cyclischer Kohlenwasserstoff, der mit einem oder mehreren Halosubstituenten substituiert ist. Bevorzugte Haloalkylreste sind C₁-C₁₂; noch bevorzugter sind C₁-C₆; weiter bevorzugter sind C₁-C₃. Bevorzugte Halosubstituenten sind Fluor und Chlor. Am meisten bevorzugtes Haloalkyl ist Trifluormethyl.
"Heteroalkyl" ist eine gesättigte oder ungesättigte Kette, enthaltend Kohlenstoff und wenigstens ein Heteroatom, wobei keine zwei Heteroatome benachbart sind. Heteroalkylketten enthalten 1 bis 18 Atome (Kohlenstoff und Heteroatome) in der Kette, vorzugsweise 1 bis 12, noch bevorzugter 1 bis 6, weiter bevorzugt 1 bis 4. Heteroalkylketten können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugtes verzweigtes Heteroalkyl besitzt einen oder zwei Zweige, vorzugsweise einen Zweig. Bevorzugtes Heteroalkyl ist gesättigt. Ungesättigtes Heteroalkyl besitzt eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder eine oder mehrere Dreifachbindungen. Bevorzugtes ungesättigtes Heteroalkyl besitzt eine oder zwei Doppelbindungen oder eine Dreifachbindung, noch bevorzugter eine Doppelbindung. Heteroalkylketten können nicht substituiert sein oder mit einem bis vier Substituenten substituiert sein. Bevorzugtes substituiertes Heteroalkyl ist einfach, zweifach oder dreifach substituiert. Jeder der Substituenten kann Niederalkyl, Halo, Hydroxy, Aryloxy (z.B. Phenoxy), Acyloxy (z.B. Acetoxy), Carboxy, ein monocyclisch aromatischer Ring (z.B. Phenyl), ein monocyclischer heteroaromatischer Ring, ein monocyclischer carbocyclischer aliphatischer Ring, ein monocyclischer heterocyclischer aliphatischer Ring und Amino sein.
"Heteroaromatischer Ring" ist ein aromatisches Ringsystem, enthaltend Kohlenstoff und 1 bis ungefähr 4 Heteroatome im Ring. Heteroaromatische Ringe sind monocyclisch oder kondensierte bicyclische Ringsysteme. Monocyclische heteroaromatische Ringe beinhalten ungefähr 5 bis ungefähr 10 Atome (Kohlenstoff und Heteroatome), vorzugsweise 5 bis 7, am meisten bevorzugt 5 bis 6 im Ring. Bicyclische heteroaromatische Ringe enthalten 8 bis 12 Atome, vorzugsweise 9 oder 10, im Ring. Heteroaromatische Ringe können nicht substituiert sein oder mit 1 bis 4 Substituenten am Ring substituiert sein. Jeder der Substituenten kann Halo, Cyan, Alkyl, Heteroalkyl, Haloalkyl, Phenyl, Phenoxy oder eine beliebige Kombination davon sein. Bevorzugte Substituenten beinhalten Halo, Haloalkyl und Phenyl. Bevorzugte aromatische Ringe beinhalten Thienyl, Thiazol, Purinyl, Pyrimidyl, Pyridyl und Furanyl. Noch bevorzugtere heteroaromatische Ringe beinhalten Thienyl, Furanyl und Pyridyl. Der am meisten bevorzugte heteroaromatische Ring ist Thienyl.
"Heteroatom" ist ein Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoffatom. Gruppen, die mehr als ein Heteroatom enthalten, können verschiedene Heteroatome enthalten.
"Heterocyclischer aliphatischer Ring" ist ein gesättigter oder ungesättigter Ring, enthaltend Kohlenstoff und 1 bis ungefähr 4 Heteroatome im Ring, wobei keine zwei Heteroato me im Ring benachbart sind und kein Kohlenstoff im Ring, das mit einem Heteroatom verknüpft ist, auch zu einer Hydroxyl-, Amino- oder Thiolgruppe gebunden ist. Heterocyclische aliphatische Ringe sind nicht aromatisch. Heterocyclische aliphatische Ringe sind monocyclisch oder sind kondensierte oder verbrückte bicyclische Ringsysteme. Monocyclische heterocyclische aliphatische Ringe enthalten ungefähr 4 bis ungefähr 10 Atome (Kohlenstoff und heteroatome), vorzugsweise 4 bis 7, und am meisten bevorzugt 5 bis 6, im Ring. Bicyclische heterocyclische aliphatische Ringe enthalten 8 bis 12 Atome, vorzugsweise 9 oder 10, im Ring. Heterocyclische aliphatische Ringe können nicht substituiert sein oder mit 1 bis 4 Substituenten am Ring substituiert sein. Jeder der Substituenten kann Halo, Cyan, Alkyl, Heteroalkyl, Haloalkyl, Phenyl, Phenoxy oder eine beliebige Kombination davon sein. Bevorzugte Substituenten beinhalten Halo und Haloalkyl. Bevorzugte heterocyclische aliphatische Ringe beinhalten Piperazyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und Piperidyl.
"Phenyl" ist ein monocyclischer aromatischer Ring, der mit ungefähr 1 bis ungefähr 4 Substituenten substituiert sein kann oder nicht. Die Substituenten können in der ortho-, meta- oder para-Stellung an dem Phenylring oder in einer beliebigen Kombination davon vorliegen. Jeder der Substituenten kann Halo, Cyan, Alkyl, Heteroalkyl, Haloalkyl, Phenyl, Phenoxy oder eine beliebige Kombination davon sein. Bevorzugte Substituenten am Phenylring beinhalten Halo und Haloalkyl. Der am meisten bevorzugte Substituent ist Halo. Das bevorzugte Substitutionsmuster am Phenylring ist ortho oder meta. Das am meisten bevorzugte Substitutionsmuster am Phenylring ist meta.
Verbindungen
Die vorliegende Erfindung beinhaltet Verbindungen mit der folgenden Struktur:
In der vorstehend genannten Struktur ist R₁ CO₂N, C(O)NHOH, CO₂R₇, CH₂OH, S(O)₂R₇, C(O)NHR₇, C(O)NHS(O)₂R₇, oder Tetrazol, wobei R₇ Alkyl, Heteroalkyl, ein monocyclischer carbocyclischer aliphatischer Ring, ein monocyclischer heterocyclischer aliphatischer Ring, ein monocyclischer aromatischer Ring oder ein monocyclischer heteroaromatischer Ring ist. Vorzugsweise ist R₇ Methyl, Ethyl und Isopropyl. Vorzugsweise ist R₁ CO₂H, C(O)NHOH, CO₂R₇, C(O)NHS(O)₂R₇ und Tetrazol. Am meisten bevorzugt ist R₁ CO₂H und CO₂R₇.
In der vorstehend genannten Struktur ist W O, NH, S, S(O), S(O)₂, oder (CH₂)_m, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist. Vorzugsweise ist W O und (CH₂)_m. Am meisten bevorzugt ist W (CH₂)₁.
In der vorstehend genannten Struktur ist R₂ H und R₃ ist H oder Niederalkyl oder R₂ und R₃ bilden zusammen eine kovalente Bindung.
In der vorstehend genannten Struktur ist R₄ H, Alkyl, Heteroalkyl, ein monocyclischer carbocyclischer aliphatischer Ring, ein monocyclischer heterocyclischer aliphatischer Ring, ein monocyclischer aromatischer Ring oder ein monocyclischer heteroaromatischer Ring. Vorzugsweise ist R₄ H oder Niederalkyl. Am meisten bevorzugt ist R₄ H.
In der vorstehend genannten Struktur wird jedes R₅ unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, CH₃ und C₂H₅. Vorzugsweise ist R₅ H und CH₃. Am meisten bevorzugt ist R₅ H.
In der vorstehend genannten Struktur ist X NHR₈ oder OR₈, wobei jedes R₈ unabhängig voneinander ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus H, Acyl, Alkyl, Heteroalkyl, einem monocyclischen carbocyclischen aliphatischen Ring, einem monocyclischen heterocyclischen aliphatischen Ring, einem monocyclischen aromatischen Ring und einem monocyclkischen heteroaromatischen Ring. Vorzugsweise ist R₈ H. Vorzugsweise ist X OR₈. Am meisten bevorzugt ist X OH.
In der vorstehend genannten Struktur wird jedes R₆ unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus H, CH₃, C₂H₅, OR₈, NHR₈. Vorzugsweise ist R₆ H, CH₃, C₂H₅, OR₈. Am meisten bevorzugt ist R₈ H und CH₃.
In der vorstehend genannten Struktur ist Y O, NHR₈, S, S(O) oder S(O)₂, mit der Maßgabe, dass kein Kohlenstoffatom mit mehr als einem Heteroatom verknüpft ist. Vorzugsweise ist Y O, NHR₈ und S. Am meisten bevorzugt ist Y O.
In der vorstehend genannten Struktur ist Z H, Methyl, ein monocyclischer carbocyclischer aliphatischer Ring, ein monocyclischer heterocyclischer aliphatischer Ring, ein monocyclischer aromatischer Ring oder ein monocyclischer heteroaromatischer Ring, ein bicyclischer carbocyclischer aliphatischer Ring, ein bicyclischer heterocyclischer aliphatischer Ring, ein bicyclischer aromatischer Ring oder ein bicyclischer heteroaromatischer Ring, mit der Maßgabe, dass wenn Y S, S(O) oder S(O)₂ ist und Z H ist, q wenigstens 1 ist. Vorzugsweise ist Z ein monocyclischer aromatischer Ring und ein monocyclischer heteroaromatischer Ring. Noch bevorzugter ist Z Thienyl und Phenyl.
In der vorstehend genannten Struktur werden a und b unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Einfachbindung, einer cis-Doppelbindung und einer trans-Doppelbindung. Vorzugsweise ist a eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung und vorzugsweise ist b eine Einfachbindung oder eine trans-Doppelbindung.
In der vorstehend genannten Struktur ist p eine ganze Zahl von 1 bis 5, q ist eine ganze Zahl von 0 bis 5 und p + q ist 1 bis 5. In einer Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verbindung dadurch gekennzeichnet, dass p + q 1 oder 2 ist und Z ein monocyclischer aromatischer Ring oder ein monocyclischer heteroaromatischer Ring ist. In einer anderen Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verbindung dadurch gekennzeichnet, dass p + q 3 bis 5 ist und Z H oder Methyl ist.
Die Erfindung beinhaltet außerdem optische Isomere, Diastereomere und Enantiomere der vorstehend genannten Struktur. Die bevorzugte Stereochemie aller Stereozentren der erfindungsgemäßen Verbindungen ahmen die von natürlich vorkommendem PGF_2a nach.
Es wurde herausgefunden, dass die erfindungsgemäßen neuen PGF-Analoga zur Behandlung von Knochenkrankheiten brauchbar sind, insbesondere jenen Krankheiten, die eine wesentliche Erhöhung in der Knochenmasse, des Knochenvolumens oder der Knochenstärke beinhalten. Überraschender Weise wurde herausgefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die folgenden Vorteile gegenüber bekannten Therapien für Knochenkrankheiten liefern: (1) Eine Erhöhung der trabekulären Anzahl durch die Bildung von neuen Trabekeln; (2) eine Erhöhung der Knochenmasse und des Knochenvolumens bei einer Beibehaltung einer normaleren Knochenumsatzrate; und/oder (3) eine Erhöhung der Knochenbildung an der Endost-Oberfläche ohne Erhöhung der kortikalen Porosität.
Um die pharmakologische Aktivität zu bestimmen und zu beurteilen, wird ein Test der entsprechenden Verbindungen in Tieren durchgeführt unter der Verwendung von verschiedenen Versuchen, die dem Fachmann bekannt sind. Beispielsweise kann die Knochenaktivität der entsprechenden Verbindungen praktischer Weise dargestellt werden unter Verwendung eines Versuchs, der so ausgelegt ist, um die Fähigkeit der entsprechenden Verbindungen bezüglich der Erhöhung des Knochenvolumens, der -masse oder der -dichte zu testen. Ein Beispiel von derartigen Versuchen ist der ovariektomierende Rattenversuch.
Bei dem ovariektomierenden Rattenversuch werden sechs Monate alte Ratten ovariektomiert, zwei Monate lang gealtert und dann danach einmal pro Tag subkutan mit einer Testverbindung dosiert. Nach Abschluss der Studie kann die Knochenmasse und/oder die -dichte durch Dualenergie-Röntgenabsorptometrie (DXA) oder peripherer quantitativer Computertomographie (pQCT) oder Mikrocomputertomographie (mCT) gemessen werden. Alternativ können statische und dynamische Histomorphometrie verwendet werden, um die Erhöhung des Knochenvolumens oder der -bildung zu messen.
Die pharmakologische Aktivität für Glaukoma kann unter Verwendung von Versuchen, die so ausgelegt sind, dass sie die Fähigkeit der entsprechenden Verbindungen testen, den intraokularen Druck zu verringern, gezeigt werden. Beispiele dieser Versuche werden in den folgenden Literaturstellen beschrieben: C. Iiljebris, G. Selen, B. Resul, J. Stemschantz und U. Hacksell, "Derivates of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F₂α Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 38, Nr. 2 (1995), S. 289–304.
Die Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, können unter Verwendung von herkömmlichen organischen Synthesen hergestellt werden. Besonders bevorzugte Synthesen sind die folgenden zwei allgemeinen Reaktionsschemata:
Schema 1
In Schema 1 sind R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, X, Y, p, q und Z wie vorstehend beschrieben, sofern sie nicht anders definiert sind. Das Methyl-7[3-(R)-hydroxy-5-oxo-1-cyclopent-1-yl]heptanoat (S1a), das als Ausgangsmaterial für Schema 1 beschrieben wird, ist handelsüblich erhältlich (z.B. von Sumitomo Chemical oder Cayman Chemical).
In dem vorstehend genannten Schema 1 wird Methyl-7[3-(R)-hydroxy-5-oxo-1-cyclopent-1-yl]heptanoat (S1a) mit einem Silyliermittel und einer Base in einem Lösungsmittel, das es erlaubt, dass die Silylierung fortschreitet, reagiert. Bevorzugte Silyliermittel beinhalten tert-Butyldimethylsilylchlorid und tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat. Das am meisten bevorzugte Silyliermittel ist tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat. Bevorzugte Basen beinhalten Triethylamin, Trimethylamin und 2,6-Lutidin. Noch bevorzugtere Basen beinhalten Triethylamin und 2,6-Lutidin. Die am meisten bevorzugte Base ist 2,6-Lutidin. Bevorzugte Lösungsmittel beinhalten chlorierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, wobei Dichlormethan das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von vorzugsweise zwischen –100° C und 100° C, noch bevorzugter zwischen –80° C und 80° C, am meisten bevorzugt zwischen –70°C und 23° C, durchgeführt.
Die erhaltene silylierte Verbindung wird durch Verfahren isoliert, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind. Diese Verfahren beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Extraktion, Lösungsmittel verdampfen, Destillation und Kristallisation. Vorzugsweise wird der Silylether nach Isolierung durch Destillation im Vakuum gereinigt.
Die silylierte Verbindung wird danach mit dem Cuprat reagiert, das über eine Grignardbildung des geeigneten Alkenylbromids gebildet wurde, wie es beispielsweise in den folgenden Literaturstellen offenbart wird: H. O. House et. al., "The Chemistry of Carbanions: A Convenient Precursor for the Generation of Lithium Organocuprates", J. Org. Chem., Bd. 40 (1975) S. 1460-69; und P. Knochel et. al., "Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/d' Multicoupling Reagents", J. Amer. Chem. Soc., Bd. 111 (1989) S. 6474-76. Bevorzugte Alkenylbromide beinhalten 4-Brom-1-buten, 4-Brom-1-butin, 4-Brom-2-methyl-1-buten und 4-Brom-2-ethyl-1-buten. Das am meisten bevorzugte Alkenylbromid ist 4-Brom-1-buten. Bevorzugte Lösungsmittel beinhalten etherförmige Lösungsmittel, wobei Diethylether und Tetrahydrofuran bevorzugt sind. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Das Grignardreagenz wird bei einer Temperatur zwischen 100° C und 23° C, noch bevorzugter zwischen 85° C und 30° C, am meisten bevorzugt zwischen 75° C und 65° C, gebildet. Die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise zwischen 1 Stunde und 6 Stunden, wobei eine bevorzugte Reaktionszeit zwischen 2 und 5 Stunden und die am meisten bevorzugte Reaktionszeit zwischen 3 und 4 Stunden liegt.
Sobald das Grignardreagenz gebildet ist, wird das Cuprat aus der Alkenylmagnesiumsubstanz erzeugt. Der Temperaturbereich für die Cupratbildung liegt zwischen –100° C und 0° C. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen –80° C und –20° C. Ein noch bevorzugterer Temperaturbereich liegt zwischen –75° C und –50° C. Die bevorzugte Reaktionszeit liegt zwischen 30 Minuten und 6 Stunden. Die noch bevorzugtere Reaktionszeit liegt zwischen 45 Minuten und 3 Stunden. Die am meisten bevorzugte Reaktionszeit liegt zwischen 1 Stunde und 1,5 Stunden.
Die Verbindung, die als S1b beschrieben wird, wird durch Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, isoliert. Diese Verfahren beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Extraktion, Lösungsmittel verdampfen, Destillation und Kristallisation. Vorzugsweise wird S1b durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck, 230–400 Mesh) unter Verwendung von 10% Ethylacetat/Hexanen als Eluent gereinigt.
S1b wird danach mit einem Reduktionsmittel in Form eines Hydrids und einem polaren protischen Lösungsmittel reagiert, um den C₉-Alkohol zu ergeben. Bevorzugte Reduktionsmittel beinhalten Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und L-Selectrid. Noch bevorzugtere Reduktionsmittel beinhalten Natriumborhydrid und L-Selectrid. Das am meisten bevorzugte Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Bevorzugte Lösungsmittel beinhalten Methanol, Ethanol und Butanol. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist Methanol. Die Reduktion wird bei einer Temperatur zwischen –100° C und 23° C durchgeführt. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen –60° C und 0° C. Der am meisten bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen –45° C und –20° C.
Der sich daraus ergebende Alkohol von S1b wird durch Verfahren, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, isoliert. Diese Verfahren beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Extraktion, Lösungsmittel verdampfen, Destillation und Kristallisation. Vorzugsweise wird der Alkohol mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck, 230–400 Mesh) unter Verwendung von 20% Ethylacetat/Hexanen als Eluent gereinigt.
Der Alkohol kann geschützt sein wie hier zuvor beschrieben wurde. Der geschützte oder nicht geschützte Alkohol wird danach mit meta-Chlorperbenzoesäure in einem Lösungsmittel in Form eines Halogenkohlenwasserstoffes behandelt, um das neue Epoxidzwischenprodukt zu liefern, das als S1c dargestellt wird. Bevorzugte Lösungsmittel in Form eines Halogenkohlenwasserstoffes beinhalten Dichlormethan, Dichlorethan und Chloroform. Bevorzugtere Lösungsmittel in Form eines Halogenkohlenwasserstoffes sind Dichlormethan und Dichlorethan. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel in Form eines Halogenkohlenwasserstoffes ist Dichlormethan.
Die Verbindung, die als S1c beschrieben wird, wird durch Verfahren isoliert, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind. Diese Verfahren beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Extraktion, Lösungsmittel verdampfen, Destillation und Kristallisation. Vorzugsweise wird S1c durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck, 230–400 Mesh) unter Verwendung von 20% Ethylacetat/Hexanen als Eluent gereinigt.
Das Epoxidzwischenprodukt, das als S1c beschrieben wird, kann mit einer Vielzahl von Nukleophilen, die Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten, reagiert werden, wie sie beispielsweise in J.G. Smith, "Synthetically Useful Reactants of Epoxides", Synthesis (1984), S. 629–656 offenbart werden, um die C₁₁-geschützten 13,14-Dihydro-15-substituierten-16-tetranorprostaglandin-F₁α-Derivate zu liefern.
Mit Schwefelnukleophilen wird die Reaktion vorzugsweise zwischen 150° C und 0° C, noch bevorzugter zwischen 120° C und 20° C, und am meisten bevorzugt zwischen 80° C und 50° C, durchgeführt. Bevorzugte Basen für diese Reaktion beinhalten Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin und Trimethylamin. Die am meisten bevorzugte Base ist Triethylamin. Bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktion sind Lösungsmittel in Form von aromatischen Kohlenwasserstoffen. Bevorzugte Lösungsmittel beinhalten Xylole, Toluol und Benzol. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist Benzol. Bei Stickstoff- und Sauerstoffnukleophilen beinhalten bevorzugte Lösungsmittel Lösungsmittel in Etherform und polare protische Lösungsmittel. Am meisten bevorzugte Lösungsmittel in Etherform beinhalten Diethylether, Dibutylether und Tetrahydrofuran. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel in Etherform ist Tetrahydrofuran. Noch bevorzugtere polare protische Lösungsmittel beinhalten Ethylalkohol, Methylalkohol und tert-Butylalkohol. Das am meisten bevorzugte polare protische Lösungsmittel ist Ethylalkohol.
Das Ringöffnungsverfahren mit Stickstoff- und Sauerstoffnukleophilen kann mit Lewis-Säuren katalysiert werden. Bevorzugte Lewis-Säuren beinhalten Magnesiumperchlorat, Trimethylsilyltrifluormethansulfonat und Trimethylaluminium. Die am meisten bevorzugte Lewis-Säure ist Magnesiumperchlorat. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 150° C und 23° C, vorzugsweise zwischen 125° C und 40° C, und am meisten bevorzugt zwischen 100° C und 75° C durchgeführt.
Das selektive Schützen von C-9 und C-15 kann durch Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, erreicht werden. Bevorzugte Schutzgruppen beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Acylierungsmittel, Alkylierungsmittel und carbonatbildende Mittel. Die am meisten bevorzugte Schutzgruppe ist Acetyl. Bevorzugte Lösungsmittel beinhalten Lösungsmittel in Form von halogenierten Kohlenwasserstoffen und Aminen. Am meisten bevorzugt ist Pyridin. Bevorzugte Reaktionsmittel beinhalten Acetylhalogenide und Essigsäureanhydrid. Am meisten bevorzugt ist Essigsäureanhydrid. Der Temperaturbereich für die Reaktion liegt bei –100° C bis 100° C. Der bevorzugte Bereich beträgt –10° C bis 40° C. Ein noch bevorzugterer Bereich ist –5° C bis 30° C. Die bevorzugte Reaktionszeit beträgt 1 Stunde bis 48 Stunden. Noch bevorzugter sind 6 Stunden bis 24 Stunden.
Die Verbindung, die als S1d beschrieben wird, wird durch Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, isoliert. Diese Verfahren beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Extraktion, Lösungsmittel verdampfen, Destillation und Kristallisation. Vorzugsweise wird S1d durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck, 230–400 Mesh) unter Verwendung von 10% Ethylacetat/Hexanen als dem Eluent gereinigt.
Die Schutzgruppe wird bei dem erhaltenen C-11-Ether an der Verbindung S1d entfernt unter Verwendung eines FluoridÄquiv.uivalents. Die Reaktionsmittel zum Entfernen der Schutzgruppe beinhalten Tetrabutylammoniumfluorid, Fluorwasserstoff in Pyridin, Kaliumfluorid und eine Behandlung mit starker Säure. Bevorzugt ist HF/Pyridin. Der Temperaturbereich beträgt –100° C bis 50° C. Der bevorzugte Temperaturbereich beträgt –50° C bis 30° C. Am meisten bevorzugt sind –20° C bis 10° C. Die bevorzugten Lösungsmittel sind THF, Acetonitril und Et₂O. Am meisten bevorzugt ist Acetonitril.
Die Verbindung wird durch Verfahren isoliert, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind. Diese Verfahren beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Extraktion, Lösungsmittel verdampfen, Destillation und Kristallisation. Vorzugsweise wird die Verbindung mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck, 230–400 Mesh) unter Verwendung von 20% Ethylacetat/Hexanen als Eluent gereinigt.
Die Verbindung S1e wird hergestellt durch Oxidation des C-11-Alkohols, um das Keton zu erhalten. Die Oxidation kann erreicht werden, ohne darauf beschränkt zu sein, durch Swern, Jones, PCC, PDC. Am meisten bevorzugt ist PCC. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist Dichlormethan. Die bevorzugte Reaktionstemperatur beträgt –30° C bis 100° C. Am meisten bevorzugt sind 0° C bis 50° C. Die Verbindung S1e wird durch Verfahren isoliert, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind. Diese Verfahren, beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Extraktion, Lösungsmittel verdampfen, Destillation und Kristallisation. Vorzugsweise wird die Verbindung gereinigt durch Filtration durch Florcil und Lösungsmittel verdampfen.
Die Verbindung S1f wird gebildet durch die Reaktion von NH₂OR₄ in einer gepufferten Lösung von Lösungsmitteln. Der bevorzugte Puffer ist Natriumacetat. Das bevorzugte Lösungsmittelverhältnis beträgt 3:1:1 (Methanol : Dioxan : Wasser). Der bevorzugte Temperaturbereich beträgt –20° C bis 100° C. Die Verbindung, die als S1f beschrieben wird, wird durch Verfahren isoliert, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind. Diese Verfahren beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Extraktion, Lösungsmittel verdampfen, Destillation und Kristallisation. Vorzugsweise wird S1f mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck, 230–400 Mesh) unter Verwendung von 10% Ethylacetat/Hexanen als Eluent gereinigt.
Das Entfernen der Schutzgruppe an S1f wird durch Verfahren erreicht, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind und ergibt Verbindungen der Formel I. Verbindungen, die durch die Formel I beschrieben werden, werden in den Beispielen 1 bis 15 beispielhaft genannt.
Die Reduktion des Oxims von S1f ergibt die Verbindung S1h als das Hydroxylamin. Die Reduktion wird erreicht durch Behandlung mit Natriumcyanborhydrid. Das bevorzugte Lösungsmittel ist MeOH. Der bevorzugte Temperaturbereich beträgt –100° C bis 100° C.
Die Entfernung der Schutzgruppe an S1h wird erreicht durch Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, und ergibt Verbindungen der Formel II. Die Verbindungen, die durch die Formel II dargestellt werden, werden in den Beispielen 29 bis 34 beispielhaft genannt.
Schema 2
In Schema 2 sind R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, W, X, Z und P wie vorstehend beschrieben, sofern sie nicht anders definiert sind. Das Corey-Aldehyd (S2a), das als das Ausgangsmaterial für Schema 2 beschrieben wird, ist handelsüblich erhältlich (z.B. von Aldrich Chemical oder Cayman Chemical).
In dem vorstehend gezeigten Schema 2 ist das Corey-Aldehyd handelsüblich erhältlich mit entweder einer Silylgruppe (P₁) oder einer Estergruppe (P₁), die zu dem Alkohol verknüpft ist. Die bevorzugten Schutzgruppen beinhalten tert-Butyldimethylsilyl, Acetat, Benzoat und para-Phenylbezoat. Die am meisten bevorzugte Schutzgruppe ist tert-Butyldimethylsilyl.
Das Corey-Aldehyd (S2a) wird zuerst mit einer Aldehydschutzgruppe reagiert, um ein Ketal oder Acetal zu bilden. Beispiele dieser Art des Anbringens einer Schutzgruppe werden in Greene und Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, Wiley & Sons, N.Y. 1991, gefunden. In diesem Fall sind cyclische Ketale und Acetale besonders bevorzugt. Das Aldehyd (S2a) wird mit dem geeigneten 1,2-Diol und einem geeigneten sauren Katalysator reagiert. Das Lösungsmittel kann das Diol sein und ein wasserfreies Lösungsmittel wie Ether oder Dichlormethan. Besonders brauchbar ist 1,2-bis-TMS-Ethylenglykol, um diese Umwandlung in Ether bei Zimmertemperatur zu bewirken.
Das Ketal-geschützte S2a kann danach eine Routine des Anbringens einer Schutzgruppe/Entfernen einer Schutzgruppe durchlaufen, falls dies erwünscht ist, um die P₁-Gruppe für eine geeignetere Gruppe auszutauschen, unter Verwendung von Methoden, die auf dem Gebiet bekannt sind. Besonders brauchbar ist der Austausch einer Silylgruppe für eine Acylgruppe und umgekehrt. Ebenfalls brauchbar ist der Austausch einer Silyl- oder Acylgruppe für eine o-Brombenzylethergruppe.
Die Verbindung (S2b) wird danach einer DIBAL-Reduktion unterzogen, um das Hemiacetal zu bilden. Dieses Zwischenprodukt wird nicht isoliert, sondern so schnell wie möglich mit einem Wittig-Salz reagiert, um ein Alken zu bilden (S2c). Besonders bevorzugte Wittig-Salze sind von omega-Brom-4-bis-5-kohlenstoffhaltigen geradekettigen Carbonsäuren und 3-Oxocarbonsäuren abgeleitet. Diese werden geeigneter Weise mit Triphenylphosphin in einem geeigneten Lösungsmittel verbunden, um die reaktiven Wittigsalze zu bilden. Andere bevorzugte Reaktionsmittel beinhalten geradkettige omega-Bromtetrazole und primäre Nitrile.
Die Verbindung (S2c) wird nicht isoliert, sondern als Rohprodukt mit Diazomethan in Diethylether oder vorzugsweise mit TMS-Diazomethan in Methanol reagiert, um S2d zu erhalten. Zusätzlich kann eine geeignete Schutzgruppe zu diesem Zeitpunkt an den C₉-Alkohol angebracht werden. Die Verbindung S2d wird durch Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, isoliert. Diese Verfahren beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Extraktion, Lösungsmittel verdampfen, Destillation und Kristallisation. Vorzugsweise wird sie durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck, 230–400 Mesh) unter Verwendung von 10% Ethylacetat/Hexanen als Eluent gereinigt.
Die Verbindung (S2d) wird danach wahlweise an C-5,6 reduziert, um die gesättigte Alphakette des Prostaglandins zu ergeben, falls dies erwünscht ist, oder sie wird ohne Reduktion weiter verwendet. Das cyclische Ketal wird mit einer Säure oder einem sauren lonenaustauscherharz in einem geeigneten Lösungsmittel entfernt, um das freie Aldehyd zu ergeben. Bevorzugte Lösungsmittel beinhalten THF/Wasser-Gemische.
Das erhaltene Aldehyd (S2e) wird nicht isoliert, sondern mit ketonstabilisierten Phosphoniumsalzen reagiert. Diese werden im allgemeinen als "Wadsworth-Horner-Emmons"-Reaktionsmittel bezeichnet. Die Reaktion benötigt eine milde Base. Beispiele von geeigneten Basen beinhalten Natriumcarbonat oder Triethylamin. Das Ketonprodukt (S2f) wird durch Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, gereinigt. Solche Verfahren beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Extraktion, Lösungsmittel verdampfen, Destillation und Kristallisation. Vorzugsweise wird das Keton (S2f) durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck, 230–400 Mesh) unter Verwendung von 20% Ethylacetat/Hexanen als Eluent gereinigt.
Wie vorstehend aus Schema 2 ersichtlich ist, kann das Keton (S2f) auf drei Wegen reagiert werden. Die Reduktion des Ketons mit einem Reduktionsmittel wie dem Luche-Reagenz ergibt einen Alkohol an C-15, wie es durch S2g erläutert wird.
An diesem Punkt können die Alkohole von S2g an C-9 und C-15 geschützt werden, falls dies benötigt wird oder erwünscht ist. Sollte dies der Fall sein, können die Alkohole, wie zuvor beschrieben, geschützt werden. Die S2g-Verbindung, die geschützte oder ungeschützte Alkohole enthält, wird danach mit einem Mittel zum Entfernen der Schutzgruppe behandelt, um selektiv P₁ an C-11 freizugeben. Beispiele von diesen selektiven Reaktionen zur Entfernung der Schutzgruppe werden in Green und Wuts angegeben.
Als Alternative wenn P₁ der o-Brombenzylether ist, wird die Reduktion des Broms mit einem Radikalreduktionsmittel wie (n-Bu)₃SnH, die radikalinduzierte Oxidation von C-11 zu dem Keton verursachen, ohne dass ein Schutz notwendig ist.
Verbindungen der Art S2h können zu den Verbindungen der Formel III und der Formel IV umgewandelt werden. Die Verbindungen, die durch die Formel III beschrieben werden, werden in den Beispielen 16–28 beispielhaft angegeben. Die Verbindungen, die durch die Formel IV beschrieben werden, werden in den Beispielen 35 bis 40 beispielhaft angegeben.
Das Keton (S2f) kann auch zu den Verbindungen der Art S21 umgewandelt werden. Dies findet durch die Zugabe eines geeigneten Nukleophilen zu dem Keton (S2f) statt. Beispiele der Nukleophilen beinhalten Methylmagnesiumbromid. Unter Verwendung von im wesentlichen den gleichen Methoden, wie sie vorstehend beschrieben werden, können die Verbindungen der Art S21 zu den Verbindungen der Formel V umgewandelt werden und die Verbindung der Formel V können zu den Verbindungen der Formel VI umgewandelt werden. Die Verbindungen, die durch die Formel V beschrieben werden, werden in den Beispielen 41 bis 43 beispielhaft angegeben, und die Verbindungen, die durch die Formel VI beschrieben werden, werden in Beispiel 44 beispielhaft angegeben.
Die Verbindungen der Art S2f können auch reagiert werden, um Verbindungen der Art S2m durch eine Reaktion des Ketons an C-15 mit einem aktiven Amin zu ergeben. Beispiele der reaktiven Amine beinhalten Methylamin und Ethylamin. Die Produkte können reduziert werden oder können mit Nukleophilen unter Verwendung von Standardmethoden reagiert werden und die Reduktion kann auch fortgesetzt werden, um die Alkene, falls dies erwünscht ist, zu reduzieren unter Verwendung eines Reaktionsmittels, wie Wasserstoffgas über Palladium an Kohlenstoff. Als Alternative wird Natriumcyanborhydrid selektiv das Imin reduzieren, ohne die Alkene zu stören. Zuletzt kann ein geeignetes Nukleophil, vorzugsweise z.B. ein Methylcer-Reaktionsmittel zu dem Imin gegeben werden. Die Addition des Methylcer-Nukleophils (ca. 1,5 Äquiv.uivalente) wird in T. Imamoto, et. al., "Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organocerium (III) Re agents", J. Org. Chem., Bd. 49 (1984), S. 3904-12; T. Imamoto, et. al., "Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride", J. Am. Chem. Soc., Bd. 111 (1989), S. 4392-98; und den Literaturstellen, die dann zitiert werden, beschrieben, um das Aminomethylderivat zu ergeben. In diesem Fall würde R₅ in der Verbindung S1n eine Methylgruppe sein.
Unter Verwendung der Reaktionen, die vorstehend für die Verbindungen der Art S2h offenbart werden, können Verbindungen der Formel VII aus S2n hergestellt werden. Die Verbindungen, die durch die Formel VII beschrieben werden, werden in Beispiel 45 beispielhaft angegeben. Verbindungen der Formel VIII können folglich aus Verbindungen der Formel VII hergestellt werden. Die Verbindungen, die durch die Formel VII beschrieben werden, werden in Beispiel 46 beispielhaft angegeben.
Verbindungen der Formel IX können durch Sulfonierung oder Hydroxylaminierung der Verbindungen der Formel III hergestellt werden. Die Verbindungen, die durch die Formel IX beschrieben werden, werden in den Beispielen 47 bis 48 beispielhaft angegeben.
Diese Verbindungen werden durch Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, isoliert. Diese Verfahren beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Extraktion, Lösungsmittel verdampfen, Destillation und Kristallisation.
Die folgenden nicht beschränkenden Beispiele erläutern die Verbindungen, Zusammensetzungen und die Verwendungen der vorliegenden Erfindung.
Beispiele
Die Verbindungen werden analysiert unter Verwendung von ¹H- und ¹³C-NMR, Elementaranalyse, Massenspektren, Hochauflösungsmassenspektren und/oder IR-Spektren, wie es jeweils geeignet ist.
Üblicherweise werden inerte Lösungsmittel verwendet, vorzugsweise in getrockneter Form. Zum Beispiel wird Tetrahydrofuran (THF) aus Natrium destilliert und Benzophenon, Diisopropylamin werden aus Calciumhydrid destilliert und alle anderen Lösungsmittel wer den in der geeigneten Güte gekauft. Die Chromatographie wird an Kieselgel (70-230 Mesh, Aldrich) oder (230–400 Mesh, Merck), wie es geeignet ist, durchgeführt: Die Dünnschicht-Chromatographieanalyse wird an Platten, bei denen Kieselgel auf Glas aufgebracht ist, (200-300 Mesh, J.T. Baker) durchgeführt und unter Verwendung von UV-Licht, 5%-iger Phosphormolybdän(VI)säure in EtOH oder Ammoniummolybdat/Cer(IV)sulfat in 10%iger wässriger H₂SO₄ sichtbar gemacht.
Beispiel 1
Herstellung von 11-Oximyl-13,14-dihydro-16-phenylthio-16-tetranor PGD₁α(1j):

a. Methyl-7-(2-oxo-4-(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)cyclopent-1-enyl)heptanoat (1a): Einer Lösung von Methyl-7-[3-(R)-hydroxy-5-oxo-1-cyclopenten-1-yl]heptanoat (1 Äquiv.uiv.) in CH₂Cl₂ bei –78°C wird 2,6-Lutidin (1,3 Äquiv.uiv.) tropfenweise 15 Minuten lang zugegeben. Die Lösung wird bei –78°C gehalten und TBDMS-Triflat (1,2 Äquiv.uiv.) in CH₂Cl₂ wird tropfenweise 15 Minuten lang zugefügt. Die Reaktion wird langsam auf Zimmertemperatur erwärmt und bei Zimmertemperatur 15 Stunden lang gerührt. Wässrige 10%ige HCl wird zugefügt und die Schichten werden getrennt. Die Wasserschicht wird mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organischen Schichten werden zusammengebracht. Die organische Schicht wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum (10 mm Hg, 1,333kPa) destilliert, um den Silylether 1a als eine gelbe Flüssigkeit zu liefern.
b. Methyl-7-(5-but-3-enyl-2-hydroxy-4-(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)-cyclopentyl)heptanoat (1c): Zu einer Aufschlämmung von Mg⁰-Pulver (2 Äquiv.uiv.) in THF bei Zimmertemperatur wird ein Kristall von I₂ und 1-Brombuten (2 Äquiv.uiv.) tropfenweise 10 Minuten lang zugefügt. Die Reaktion verläuft exotherm, wenn die Zugabe fortschreitet. Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird die Reaktion 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Grignard wird mit THF verdünnt und über eine Kanüle zu einem Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist, und mit CuBr.DMS (2 Äquiv.uiv.) in einer 1:1-Lösung von THF/DMS bei –78° C beladen ist, zugefügt. Nach der Zugabe des Grignards (ca. 20 min) wird die Reaktion 1 Stunde lang bei –78° C gerührt. Die Farbe der Reaktion ist zu diesem Zeitpunkt dunkelrot. Die Lösung des Ketons 1a (1 Äquiv.uiv.) in THF wird danach tropfenweise 25 Minuten lang zugefügt. Die Reaktion wird bei –78° C 15 Minuten lang gerührt und danach wird sie langsam auf Zimmertemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden gebracht. Die Reaktion wird mit wässrigem NH₄Cl gelöscht und der Überschuss an DMS wird über Nacht verdampft. Die Reaktion wird zwischen gesättigter Kochsalzlösung/CH₂Cl₂ verteilt und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Schicht wird mit CH₂Cl₂ zurück extrahiert und die organischen Schichten werden zusammengebracht und getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird an SiO₂ (10% Hexan/EtOAc) chromatographiert, um das Keton 1 b als ein klares Öl zu erhalten.
Das Keton 1b (1 Äquiv.) wird in MeOH gelöst und auf –40° C abgekühlt. Natriumborhydrid (0,9 Äquiv.) wird in Anteilen 10 Minuten lang zugefügt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wird die Reaktion 13 Stunden lang bei –40° C und danach 12 Stunden lang bei –78° C gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gelöscht, zwischen gesättigter Kochsalzlösung und CH₂Cl₂ verteilt und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Schicht wird mit CH₂Cl₂ zurück extrahiert und die organischen Schichten werden zusammengebracht und getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird an SiO₂ (30% EtOAc/Hexane) chromatographiert, um den Alkohol 1c als ein farbloses Öl zu ergeben.
c. Methyl-7-(2-hydroxy-5-(2-(2-oxiranyl)ethyl-4-(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)cyclopentyl)-heptanoat (1 d): Der Alkohol 1 c (1 Äquiv.) wird in CH₂Cl₂ gelöst und auf 0° C abgekühlt. Natriumbicarbonat wird zugefügt, gefolgt von m-CPBA ( 57–85% Reinheit) (3 Äquiv.) in Anteilen über einen Zeitraum von 15 Minuten. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wird die Reaktion 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktion wird in Wasser gegossen, zwischen gesättigter Kochsalzlösung und CH₂Cl₂ verteilt und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Schicht wird mit CH₂Cl₂ zurück extrahiert und die organischen Schichten werden zusammengebracht und getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird an SiO₂ (20% EtOAc/Hexane) chromatographiert, um die Epoxiddiastereomere 1d als ein farbloses Öl zu ergeben.
d. 13,14-Dihydro-16-phenylthio-tetranor-PGF₁α (1e): In einen 5 ml Rundhalskolben werden das Epoxid 1d (1 Äquiv.) und 100 μL trockenes Benzol zugefügt. Der Kolben wird auf 0° C abgekühlt und wird danach mit 60 μL Thiophenol (1,2 Äquiv.) und 78 μL Triethylamin (1,2 Äquiv.) behandelt, wie in J.G. Smith, "Synthetically Useful Reactants of Epoxides", Synthesis (1984) S. 629–656 und den Literaturstellen, die dann zitiert werden, offenbart wird. Das Eisbad wird entfernt und die Reaktion wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. DC wird verwendet, um die Reaktion zu verfolgen. Ein Überschuss an Thiophenol wird zugefügt, falls dies notwendig ist. Die Reaktion wird mit gesättigter Kochsalzlösung gelöscht und wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird dreimal mit 1N HCl, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 1e zu ergeben.
e. Methyl-9,15-acetyl-13,14-dihydro-16-phenylthio-tetranor-PGF₁α (1g): In einem 25 mL Rundhalskolben werden das Diol 1e (1 Äquiv.) und Essigsäureanhydrid (2 mL) in Pyridin (10 mL) über Nacht gerührt. Die Reaktion wird unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan (40 mL) aufgelöst und zweimal mit 1N HCl gewaschen. Die organische Schicht wird mit MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, um das Rohprodukt (1f) zurück zu lassen.
Das Rohprodukt 1f wird mit HF/Pyridin (6 Äquiv.) in trocknem Acetonnitril (10 mL) behandelt. Das Gemisch wird bei 0° C zwei Stunden lang gerührt und unter verringertem Druck eingeengt. Das Rohmaterial wird an einer Kieselgelsäure unter Verwendung von 30% Ethylacetat in Hexan chromatographiert. Geeignete Fraktionen wurden zusammengeführt und eingeengt, um (1g) als ein farbloses Öl zu ergeben.
f. Methyl-9,15-acetyl-13,14-dihydro-16-phenylthio-tetranor-PGF₁α (1h): In einen 50 mL Rundhalskolben wird der Alkohol 1g (1 Äquiv.) zu Dichlormethan (20 mL) mit 10 g pulverisierten Molekularsieben zugefügt. PCC (3 Äquiv.) wird danach zugefügt und die Lösung wird über Nacht gerührt. Das Gemisch wird durch Floracil filtriert und eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben (1 h).
g. Methyl-9,15-acetyl-11-oximyl-13,14-dihydro-16-phenylthio-tetranor-PGF₁α (1i): In einen 25 mL Rundhalskolben wird das Keton 1h (1 Äquiv.), Natriumacetat (9 Äquiv.) und Hydroxylamin (2 Äquiv.) in 3:1:1 (Methanol : Dioxan : Wasser) (5 mL) zugefügt. Die Lösung wird über Nacht gerührt und Ether (50 mL) wird zugefügt. Die organische Schicht wird danach mit 1 N HCl und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird danach mit MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Das Rohmaterial wird an Kieselgel unter Verwendung von 30% Ethylacetat in Hexan chromatographiert. Geeignete Fraktionen werden gesammelt und zu einer gelben Flüssigkeit (1 i) eingeengt.
h. 11-Oximyl-13,14-dihydro-16-phenylthio-16-tetranor-PGF₁α (1j): In einen 15 mL Rundhalskolben wird 1 i (1 Äquiv.) und LiOH (3 Äquiv.) in 3:1 (THF : Wasser) zugefügt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und unter verringertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule in 5% MeOH : Dichlormethan mit 0,1 % Essigsäure chromatographiert. Geeignete Fraktionen werden zusammengeführt und eingeengt, um ein farbloses Öl (1j) zu ergeben.

Beispiele 2 bis 15
Die Beispiele 2 bis 15 werden hergestellt unter Verwendung von im wesentlichen den gleichen Methoden wie jene, die im Beispiel 1 beschrieben werden, durch Austausch der geeigneten Ausgangsmaterialien. Der Fachmann kann die Temperatur, den Druck, die Atmosphäre, die Lösungsmittel oder die Reihenfolge der Reaktionen, wie es geeignet ist, ändern. Zusätzlich kann der Fachmann Schutzgruppen verwenden, um Nebenreaktionen zu verhindern oder um die Ausbeute zu erhöhen, wie es geeignet ist. Alle diese Modifikationen können auf einfache Weise durch den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie durchgeführt werden und sind folglich innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
Beispiel 2
11-Oximyl-13,14-dihydro-16-(2,4-difluorphenylthio)-16-tetranor-PGD₁-Methylester
Beispiel 3
11-Oximyl-13,14-dihydro-16-(2,4-difluorphenoxy)-16-tetranor-PGD₁
Beispiel 4
11-Oximyl-13,14-dihydro-16-aza-17-(2,4-fluorphenyl)-17-trinor-PGD₁-Methylester
Beispiel 5
11-Oximyl-13,14-dihydro-16-(4-fluorphenylthio)-16-tetranor-PGD₁-Ethylester
11-Oximyl-13,14-dihydro-16-(4-fluorphenoxy)-16-tetranor-PGD₁
Beispiel 7
11-Oximyl-13,14-dihydro-16-(3-chlorphenoxy)-16-tetranor-PGD₁
Beispiel 8
11-Oximyl-13,14-dihydro-16-methyl-16-(3-chlorphenoxy)-16-tetranor-PGD,
Beispiel 9
11-Oximyl-13,14-dihydro-16-(2-methoxyphenylthio)-16-tetranor-PGD₁
Beispiel 10
11-Oximyl-13,14-dihydro-16-(3-methoxyphenylthio)-16-tetranor-PGD₁-Isopropylester
Beispiel 11
11-Oximyl-13,14-dihydro-16-(thiomethyl-(2-thienyl))-16-tetranor-PGD₁-Methylester
Beispiel 12
11-Oximyl-13,14-dihydro-16-((3-trifluormethyl)phenoxy)-16-tetranor-PGD₁-Methylester
Beispiel 13
11-Oximyl-13,14-dihydro-16-(2-methylphenoxy)-16-tetranor-PGD₁-Glycerylester
Beispiel 14
11-Oximyl-13,14-dihydro-16-(3-methylphenylthio)-16-tetranor-PGD₁
Beispiel 15
11-Oximyl-13,14-dihydro-16-phenylthio-16-tetranor-PGD₁-Methylester
Beispiel 16
Herstellung von 11-Oximyl-16-(2-fluorphenoxy)-16-tetranor-PGD₂α (1n):

a. 7-Benzoyloxy-6-(2,5-dioxolanyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (16b): In einen Rundhalskolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, wird 1,2-Bis(trimethylsilyloxy)ethan in Methylenchlorid bei –78° C gebracht. Dazu wird innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 16a in CH₂Cl₂ zugefügt. Die Reaktion wird eine Stunde bei –78° C gerührt und danach langsam auf 25° C eine Stunde lang erwärmt. Die Reaktion wird bei 0° C mit Wasser gelöscht, mit Methylenchlorid extrahiert, wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt von 16b (MM = 318,32 g/mol) zu ergeben.
b. 6-(2,5Dioxolanyl)-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (16c): Zu einer gut gerührten Lösung des Rohprodukts von 16b (63,85 g, 201 mmol, 1 Äquiv.) in Methanol (786 mL) bei 0° C wird eine Suspension von Natriummethoxid (13,27 g, 246 mmol, 1,2 Äquiv.) in MeOH (98,3 mL) zugefügt. Die Reaktion wird bei 0° C eine Stunde lang gerührt und danach auf 25° C eine Stunde lang erwärmt. Die Reaktion wird mit einem sauren lonenaustauscherharz, das sorgfältig mit MeOH gewaschen wurde (5 × 100 mL), neutralisiert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, um einen Sirup zu ergeben, der einer Flash-Chromatographie an Kieselgel unterzogen wird, wobei mit 4 : 1 Hexan : Ethylacetat und 2% MeOH in CH₂Cl₂ eluiert wird, um 16c als einen gelben Sirup zu ergeben.
c. 6-(2,5-Dioxolanyl)-2-oxa-7-(o-brombenzyloxy)bicyclo[3.3.0]octan-3-on (16d): In einem Rundhalskolben mit einem Magnetrührer wird eine Lösung von 16c in CH₂Cl₂ gerührt. Dieser Lösung wird tropfenweise bei –78° C eine Suspension von NaH zugefügt. Die Reaktion wird 30 Minuten lang bei –78° C gerührt und danach wird ortho-Brombenzylbromid zugefügt und die Reaktion wird über Nacht auf 25° C erwärmt. Die Reaktion wird mit Wasser (100 mL) gelöscht. Die organische Schicht wird mit Wasser (3 × 100 mL) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben, das einer Flash-Chromatographie an Kieselgel unterzogen wird, wobei mit Hexanen und danach 1 % MeOH in CH₂Cl₂ eluiert wird. Das Produkt wird danach mit 1N HCl, 0,1N HCl, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, um 16 d zu ergeben.
d. Methyl-7-(5-(2,5-dioxolanyl)-2-hydroxy-4-(o-brombenzyloxy)cyclopentyl)hept-5-enoat (16f): In einem Rundhalskolben mit einem Magnetrührer wird eine Lösung von 16d in trockenem Toluol gerührt. Dieser Lösung bei –78° C wird langsam DIBAL in Hexan zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gerührt und danach auf 0° C erwärmt. Gesättigtes wird zu dem Reaktionsgemisch zugefügt, was danach langsam auf 25° C erwärmt wird. Nach einem Verdünnen mit Wasser (100 mL) wird der nichtlösliche Niederschlag durch Saugfiltration entfernt und der Feststoff wird mit EtOAc (2 × 25 mL) gewaschen. Die flüssige Phase wird mit EtOAc (3 × 50 mL) extrahiert und die zusammengeführte organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und wird im Vakuum eingeengt, um einen gelben Sirup zu ergeben. Das Produkt 16e muss entweder sofort verwendet werden oder bei –70° C über Nacht gelagert werden. Zu einer Suspension von (4-Carboxybutyl)triphenylphosphonium in THF bei 0° C unter Stickstoff wird tropfenweise eine Lösung von KHMDS in Toluol zugefügt. Das erhaltene tieforange gefärbte Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 25° C gerührt. Zu dem vorstehend genannten Reaktionsgemisch bei –78° C wird eine Lösung von 16e in THF zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25° C über Nacht erwärmt. Die Reaktion wird mit Wasser bei 0° C gelöscht und der pH-Wert wird auf 3,5 bis 4,0 mit 1N HCl eingestellt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc extrahiert und die zusammengeführte organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und wird im Vakuum eingeengt, um einen Sirup zu ergeben, der die ungereinigte Säure enthält. Zu einer gut gerührten Lösung der Säure in MeOH bei 0° C wird TMS-Diazomethan zugefügt, bis das Reaktionsgemisch eine hellgelbe Farbe beibehält. Die Zugabe von einem Tropfen Eisessig und Dünnschichtchromatographie bestätigt, dass die Reaktion zum Abschluss gekommen ist. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und wird mittels Flashchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 30% EtOAc in Hexanen eluiert wird, um 16f zu ergeben.
e. Methyl-7-(2-hydroxy-4-(o-brombenzyloxy)-5-formyl-cyclopentyl)hept-5-enoat (16g): In einen Rundhalskolben mit einem Magnetrührer wird eine Menge des Ketal 16 f gebracht. Zu diesem Kolben wird eine ausreichende Menge eines Gemischs von zwei Teilen Aceton zu einem Teil 1N HCl zugefügt, um das Ketal vollständig in Lösung zu bringen. Dieses Material wird gerührt, bis mittels DC das Ausgangsmaterial verbraucht ist, was üblicherweise über Nacht geschieht. Das Rohgemisch, enthaltend das Produkt 16g wird mit Ether extrahiert und der Etherextrakt wird in situ mit vorzugsweise TMS-Diazomethan wieder verestert. Die organischen Extrakte werden unter verringertem Druck bei 0° C eingeengt und sofort ohne weitere Reinigung verwendet.
f. Dimethyl-3-(2-fluorphenoxy)-2-oxo-butylphosphonat (16j): In einen flammengetrockneten Rundhalskolben der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestattet ist, wird Dimethylmethylphosphonat (1,0 Äquiv.) in wasserfreiem THF gebracht. Die Lösung wird auf –78° C abgekühlt und mit n-Butyllithium (1,05 Äquiv.) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang gerührt. Dieser Lösung wird Methyl-2-(2-fluorphenoxy)propionat (1,1 Äquiv.) in wasserfreiem THF zugefügt. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur während der nächsten 6 Stunden erwärmt. Das Gemisch wird mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid behandelt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, gefolgt von einer gesättigten Kochsalzlösung. Die zusammengeführten wässrigen Schichten werden mit CH₂Cl₂ zurück extrahiert und die organischen Schichten werden zusammengeführt, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Die Reinigung wird mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat/2-Propanol 45/50/5 bis Hexan/Ethylacetat/2-Propanol 40/50/10) bewirkt, um 1,34 g (70%) Dimethyl-4-(2-fluorphenyl)-2-oxo-butylphosphonat (16j) als ein Öl zu ergeben.
g. 11-o-Brombenzyloxy-16-(2-fluorphenoxy)-17-trinor-15-oxo-PGF₂α-Methylester (16k): In einen flammengetrockneten Rundhalskolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, wird Dimethyl-4-(2-fluorphenyl)-2-oxo-butylphosphonat (16j) (1,43 Äquiv.) in DME und Wasser gebracht. Zu dieser Lösung wird Lithiumbromid (1,65 Äquiv.), Triethylamin (1,65 Äquiv.) und (16 g) (1,0 Äquiv.) zugefügt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur 48 Stunden lang gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wird zusätzliches Triethylamin und Wasser zugefügt und die Lösung wird eine zusätzliche Stunde gerührt. Die Lösung wird in eine gesättigte Kochsalzlösung gegossen und mit 3 Anteilen von Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden zusammengeführt, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Die Reinigung wird mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol 19/1) bewirkt, um 11-o-Brombenzyloxy-17-(2-fluorphenyl)-17-trinor-15-oxo-PGF₂α-Methylester (16k) als ein Öl zu liefern.
h. 11-o-Brombenzyloxy-15-(R,S)-16-(2-fluorphenoxy)-17-trinor-PGF_2a-Methylester (16l): In einen flammengetrockneten Rundhalskolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, werden 17-(2-Fluorphenyl)-17-trinor-15-oxo-PGF_2a-Methylester (16k) (1,0 Äquiv.), Certrichlorid (1,05 Äquiv.) in Methanol gebracht. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur 5 Minuten lang gerührt. Die Lösung wird auf –10° C abgekühlt und Natriumborhydrid (1,02 Äquiv.) in Methanol wird zugefügt. Die Lösung wird bei – 10° C 3 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser behandelt und der pH-Wert wird auf 6–7 mit 1N Chlorwasserstoffsäure gebracht. Das Gemisch wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten werden zusammengeführt, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Die Reinigung wird mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (3% Methanol in Dichlormethan bis 5% Methanol in Dichlormethan) bewirkt, um das 15-(R)-Epimer und das 15-(S)-Epimer als farblose Öle zu ergeben.
i. 9,15-Bis-tert-butyldimethylsiloxy-13,14-dihydro-16-(2-fluorphenoxy)-17-trinor-PGD₂-Methylester (16m): In einem Rundhalskolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, wird eine Lösung von 16l (1 Äquiv.) in CH₂Cl₂ gerührt. Zu dieser Lösung wird tropfenweise bei –78° C 2,6-Lutidin (2,9 Äquiv.), gefolgt von TBDMSOTf (2,8 Äquiv.) zugefügt. Die Reaktion wird 30 Minuten lang bei –78° C gerührt und danach auf 25° C über Nacht erwärmt. Die Reaktion wird mit Wasser gelöscht. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben, das einer Flash-Chromatographie an Kieselgel unterzogen wird, wobei mit Hexanen und danach mit 1 % MeOH in CH₂Cl₂ eluiert wird. Das Produkt wird danach mit 1N HCl, 0,1N HCl, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, um das bis-geschützte Zwischenprodukt zu ergeben. Dieses Zwischenprodukt wird in einen flammengetrockneten Rundhalskolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, gebracht. Tri-n-butylzinnhydrid wird zu Ether zugefügt und die Reaktion wird 24 Stunden lang gerührt. Löschen mit 1N HCl und ein darauf folgendes Zurückwaschen der organischen Schichten mit gesättigter Kochsalzlösung. Trocknen über MgSO₄ und die organische Schicht wird unter verringertem Druck eingeengt und chromatographiert, um das PGD-Analogon 16m zu ergeben.
j. 11-Oximyl-13,14-dihydro-16-(2-fluorphenoxy)-17-trinor-PGD₂ (16n): Ein Rundhalskolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, wird auf 0° C abgekühlt und der Methylester (16m) und eine Lösung von HF in Pyridin werden zugefügt. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur erwärmt und mittels DC verfolgt. Nach Verbrauch des Ausgangsmaterials wird die Lösung eingeengt und zwischen Ethylacetat und 0,1 %igem wässrigen Natriumcarbonat verteilt. Die organischen Extrakte werden zusammengeführt und chromatographiert und das Rohprodukt wird über Nacht mit Hydroxylamin und Natriumacetat (1:9) in 1:1:3 p-Dioxan : Wasser : Methanol gerührt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck eingeengt und Lithiumhydroxidmonohydrat (1,8 Äquiv.) in einer 50/50 THF/Wasserlösung wird zugefügt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 6 Stunden lang gerührt und danach mit Wasser verdünnt und auf einen pH-Wert von 2–3 mit 1N HCl angesäuert. Die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten werden zusammengeführt. Die zusammengeführten organischen Schichten werden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, um die ungereinigte Säure zu ergeben. Die Reinigung wird durch HPLC bewirkt, um eine analytische Probe von 16n zu erhalten.

Beispiele 17 bis 28
Die Beispiele 17 bis 28 werden hergestellt unter Verwendung von im wesentlichen den gleichen Methoden, wie sie in Beispiel 16 beschrieben werden, unter Austausch der geeigneten Ausgangsmaterialien. Der Fachmann kann die Temperatur, den Druck, die Atmosphäre, die Lösungsmittel oder die Reihenfolge der Reaktionen, wie es geeignet ist, ändern. Außerdem kann der Fachmann Schutzgruppen verwenden, um Nebenreaktionen zu vermeiden oder um die Ausbeute zu erhöhen, wie es geeignet ist. Alle diese Modifikationen können auf einfache Weise durch den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie durchgeführt werden und sind folglich im Schutzbereichs der Erfindung.
Beispiel 17
11-Oximyl-16-(2,4-difluorphenylthio)-17-trinor-PGD₂-Methylester
Beispiel 18
11-Oximyl-16-aza-(3,5-difluorphenylthio)-17-trinor-PGD₂
Beispiel 19
11-Oximyl-16-(2-Fluorphenylthio)-17-trinor-PGD₂-Methylester
Beispiel 20
11-Oximyl-16-(4-fluorphenoxy)-16-tetranor-PGD₂-Ethylester
Beispiel 21
11-Oximyl-16-(4-fluorphenylthio)-16-tetranor-PGD₂
Beispiel 22
11-Oximyl-16-(2-methoxyphenoxy)-16-tetranor-PGD₂
Beispiel 23
11-Oximyl-16-(3-methoxyphenoxy)-16-tetranor-PGD₂-Isopropylester
Beispiel 24
11-Oximyl-17-oxo-(2-methyl-thienyl)-18-dinor-PGD₂-Methylester
Beispiel 25
11-Oximyl-16-((3-trifluormethyl)phenoxy)-16-tetranor-PGD₂-Methylester
Beispiel 26
11-Oximyl-16-(2-methylphenoxy)-16-tetranor-PGD₂-Methylester
Beispiel 27
11-Oximyl-16-(3-methylphenoxy)-16-tetranor-PGD₂
Beispiel 28
11-Oximyl-16-phenoxy-16-tetranor-PGD₂
Beispiel 29
Herstellung von 11-Oximyl-13,14-dihydro-16-phenylthio-16-tetranor-PGD₁α (29b):
Die Verbindung 1i von Beispiel 1 wird mit Natriumcyanborhydrid in THF : Essigsäure (1:1) behandelt und zwei Stunden lang reagiert. Das Gemisch wird mit 1N HCl gelöscht und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Das erhaltene Öl wird unter Verwendung von 30% Ethylacetat : Hexan chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen werden zusammengeführt und zu einem gelben Öl eingeengt, um 29a zu ergeben. Das Entfernen der Schutzgruppen wird durch Verfahren erreicht, die vorstehend beschrieben werden, um 29b zu erhalten.
Beispiele 30 bis 34
Die Beispiele 30 bis 34 werden hergestellt unter Verwendung von im wesentlichen den gleichen Methoden, wie sie in Beispiel 29 beschrieben werden, unter Austausch der geeigneten Ausgangsmaterialien. Der Fachmann kann die Temperatur, den Druck, die Atmosphäre, die Lösungsmittel oder die Reihenfolge der Reaktionen, wie es geeignet ist, ändern. Außerdem kann der Fachmann Schutzgruppen verwenden, um Nebenreaktionen zu vermeiden oder um die Ausbeute zu erhöhen, wie es geeignet ist. Alle diese Modifikationen können auf einfache Weise durch den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie durchgeführt werden und sind folglich im Schutzbereich der Erfindung.
Beispiel 30
11-Hydroxylamino-13,14-dihydro-16-(3-chlorphenoxy)-16-tetranor-PGD₁
Beispiel 31
11-Hydroxylamino-13,14-dihydro-16-(2,4-difluorphenylthio)-16-tetranor-PGD₁-Methylester
Beispiel 32
11-Hydroxylamino-13,14-dihydro-16-aminophenyl-16-tetranor-PGD₁-Methylester
Beispiel 33
11-Hydroxylamino-13,14-dihydro-16-(4-fluorphenylthio)-16-tetranor-PGD₁-Ethylester
Beispiel 34
11-Hydroxylamino-13,14-dihydro-16-(4-fluorphenoxy)-16-tetranor-PGD₁
Beispiel 35
11-Hydroxylamino-16-phenoxy-16-tetranor-1-tetrazolyl-PGD₂
11-Oximyl-16-phenoxy-16-tetranor-1-tetrazolyl-PGD₂ wird hergestellt unter Verwendung von im wesentlichen den gleichen Methoden, wie sie in Beispiel 16 beschrieben werden, unter Austausch des Tetrazoylphosphoniumsalzes für das Carboxylat und der Verwendung von Phenyl anstelle des o-Fluorphenyls. Zu dieser Verbindung (35a) werden 1,5 Äquiv. Natriumcyanborhydrid in einem 1:1-Gemisch von Essigsäure und Tetrahydrofuran zugefügt. Die Reaktion wird mittels DC verfolgt. Nach vollständigem Verbrauch des Ausgangsmaterials wird die Reaktion mit Wasser verdünnt und erschöpfend mit EtOAc extrahiert, um das Hydroxylamin zu ergeben.
Beispiele 36 bis 40
Die Beispiele 36 bis 40 werden hergestellt unter Verwendung von im wesentlichen den gleichen Methoden, wie sie in Beispiel 35 beschrieben werden, unter Austausch der geeigneten Ausgangsmaterialien. Der Fachmann kann die Temperatur, den Druck, die Atmosphäre, die Lösungsmittel oder die Reihenfolge der Reaktionen, wie es geeignet ist, ändern. Außerdem kann der Fachmann Schutzgruppen verwenden, um Nebenreaktionen zu vermeiden oder um die Ausbeute zu erhöhen, wie es geeignet ist. Alle diese Modifikationen können auf einfache Weise durch den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie durchgeführt werden und sind folglich im Schutzbereich der Erfindung.
Beispiel 36
11-Hydroxylamino-16-phenylthio-16-tetranor-PGD_2a
Beispiel 37
11-Hydroxylamino-20-ethoxy-PGD_2a
Beispiel 38
11-Methoxylamino-16-(3,5-difluorphenoxy)-16-tetranor-PGD_2a
Beispiel 39
11-Hydroxylamino-16-(3-thiofuranyl)-17-trinor-PGD_2a
Beispiel 40
11-Hydroxylamino-16-((3-trifluormethyl)phenoxy)-17-trinor-PGD_2a Methylester
Beispiel 41
11-Oximyl-15-methyl-16-2-fluor-phenoxy-17-trinor-PGD2-Methylester
Die Verbindung 16k aus dem Beispiel 16 wird in trockenem THF gelöst und 1,2 Äquiv. von TBDMSOTf und 1.5 Äquiv. von 2,6-Lutidin werden zugefügt. Eine übliche Aufarbeitung ergibt die TBDMS-geschützte Form von 16k, die in THF aufgelöst wird. Die Zugabe des Methylcer-Nucleophilen (ca. 1,5 Äquiv) (zu Beispielen der Cerchlorid-gestützten nukleophilen Addition, siehe: Imamoto, et. al., "Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organocerium (III) Reagents", J. Org. Chem., Bd. 49 (1984), S. 3904-12; T. Imamoto, et. al., "Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride", J. Am. Chem. Soc., Bd. 111 (1989), S. 4392-98; und die Literaturstellen, die darin zitiert werden) ergibt das Produkt S41 c, das nach der Reinigung in flüssigem Ammoniak gelöst wird, und eine ausreichende Menge an Lithiummetall wird zugefügt, um das Entfernen der Benzylether-Schutzgruppe zu bewirken. Nach der Reinigung wird das ungeschützte S41c mit Hydroxylamin, wie in Beispiel 1 beschrieben, kondensiert und die Schutzgruppe wird entfernt, um die Titelverbindung S41 d zu ergeben.
Beispiele 42–43
Die Beispiele 42 bis 43 werden hergestellt unter Verwendung von im wesentlichen den gleichen Methoden, wie sie in Beispiel 41 beschrieben werden, unter Austausch der geeigneten Ausgangsmaterialien. Der Fachmann kann die Temperatur, den Druck, die Atmosphäre, die Lösungsmittel oder die Reihenfolge der Reaktionen, wie es geeignet ist, ändern. Außerdem kann der Fachmann Schutzgruppen verwenden, um Nebenreaktionen zu vermeiden oder um die Ausbeute zu erhöhen, wie es geeignet ist. Alle diese Modifikationen können auf einfache Weise durch den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie durchgeführt werden und sind folglich im Schutzbereich der Erfindung.
Beispiel 42
11-Oximyl-15-ethyl-17-phenoxy-18-dinor-PGD₂
Beispiel 43
3-Oxo-11-Oximyl-13,14-dihydro-15-methyl-16-phenoxy-16-tetranor-PGD_1a
Beispiel 44
3-Oxo-11-hydroxylamino-13,14-dihydro-15-methyl-16-phenoxy-16-tetranor-PGD_1a
In einen 50 mL Rundhalskolben werden 3-Oxo-11-oximyl-13,14-dihydro-15-methyl-16-phenoxy-17-trinor-PGD₂ (aus Beispiel 43) und 1,5 Äquiv. Natriumcyanborhydrid in einem 1:1 Gemisch von Essigsäure und Tetrahydrofuran zugefügt. Die Reaktion wird mittels DC verfolgt. Nach vollständigem Verbrauch des Ausgangsmaterials wird die Reaktion mit Wasser verdünnt, der pH wird auf 3,0 eingestellt und es wird erschöpfend mit EtOAc extrahiert, um das Titel-PGF-Analogon zu ergeben, das Hydroxylamin enthält.
Beispiel 45
11-Oximyl-15-methyl-15-deoxy-15-methamino-16-(2-fluorphenoxy)-16-tetranor-PGD₂-Methylester
Die Verbindung 16k aus Beispiel 16 wird in trockenem THF gelöst und 1,2 Äquiv. TBDMSTf und 1,5 Äquiv. 2,6-Lutidin werden hinzugefügt. Eine übliche Aufarbeitung ergibt die TBDMS-geschützte Form von 16k, die in THF gelöst wird und mit Methylamin kondensiert wird, um das Iminzwischenprodukt zu ergeben. Die Zugabe des Methylcer-Nucleophilen (ca. 1,5 Äquiv) (zu Beispielen der Cerchlorid-unterstützten nukleophilen Addition, siehe: T. Imamoto, et. al., "Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organocerium (III) Reagents", J. Org. Chem., Bd. 49 (1984), S. 3904-12; T. Imamoto, et. al., "Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride", J. Am. Chem. Soc., Bd. 111 (1989), S. 4392-98; und die Literaturstellen, die darin zitiert werden) ergibt das Produkt S45b, das nach der Reinigung in THF gelöst wird, und eine ausreichende Menge an Tn-n-butylzinnhydrid wird zugefügt, um die oxidative Entfernung des Benzylethers zu bewirken. Nach der Reinigung wird S45c mit Hydroxylamin, wie es in Beispiel 16 beschrieben wird, kondensiert und die Schutzgruppe wird entfernt, um die Titelverbindung S45d zu ergeben.
Beispiel 46
11-Hydroxylamino-15-methyl-15-deoxy-15-methylamino-16-(2-fluorphenoxy)-16-tetranor-PGF_2a-Methylester
Zu einem 50 mL Rundhalskolben werden 11-Oximyl-15-methyl-15-deoxy-15-methamino-16-o-fluorphenoxy)-17-trinor-PGD₂-Methylester (aus Beispiel 45) und 1,5 Äquiv. Natriumcyanborhydrid in einem 1:1 Gemisch von Essigsäure und Tetrahydrofuran zugefügt. Die Reaktion wird mittels DC verfolgt. Nach vollständigem Verbrauch des Ausgangsmaterials wird die Reaktion mit Wasser verdünnt und erschöpfend mit EtOAc extrahiert, um das Titel-PGF-Analogon, das Hydroxylamin enthält, zu ergeben.
Beispiel 47
Herstellung von 11-Oximyl-13,14-dihydro-16-((3-trifluormethyl)phenoxy)-16-tetranor-PGD₁-1-Hydroxamsäure.
In einen flammengetrockneten 25 mL Rundhalskolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, wird 11-Oximyl-13,14-dihydro-16-((3-trifluormethyl)phenoxy)-17-trinor-PGD₁-Methylester (Beispiel 12) (1,0 Äquiv.) in Methanol gebracht. Zu dieser Lösung wird Hydroxylamin Methanol (1,25 Äquiv.) zugefügt. Die Lösung wird 18 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird danach mit 1N Chlorwasserstoffsäure behandelt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigtem wässrigen Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt, um 11-Oximyl-13,14-dihydro-16-((3-trifluormethyl)phenoxy)-16-tetranor-PGD₁-1-Hydroxamsäure zu ergeben.
Beispiel 48
Das Beispiel 48 wird hergestellt unter Verwendung von im wesentlichen den gleichen Methoden, wie sie in Beispiel 47 beschrieben werden, unter Austausch der geeigneten Ausgangsmaterialien. Der Fachmann kann die Temperatur, den Druck, die Atmosphäre, die Lösungsmittel oder die Reihenfolge der Reaktionen, wie es geeignet ist, ändern. Außerdem kann der Fachmann Schutzgruppen verwenden, um Nebenreaktionen zu verhindern oder um die Ausbeuten zu erhöhen, wie es geeignet ist. Alle diese Modifikationen können auf einfache Weise durch den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie durchgeführt werden und sind folglich innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung.
Beispiel 48
11-Oximyl-16-phenoxy-17-trinor-PGD₂-1-N-Methansulfonamid
Zusammensetzungen
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine sichere und wirksame Menge der entsprechenden Verbindungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der verwendete Begriff "sichere und wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung, die ausreichend ist, um eine positive Modifikation in dem Zustand, der zu behandeln ist, wesentlich zu induzieren, aber die gering genug ist, um ernsthafte Nebeneffekte zu vermeiden (bei einem vernünftigem Verbesserungs-/Risikoverhältnis), innerhalb des Bereichs einer vernünftigen medizinischen Beurteilung. Eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung wird im Hinblick auf den bestimmten Zustand, der zu behandeln ist, dem Alter und dem physischen Zustand des zu behandelnden Patienten, der Schwere des Zustands, der Dauer der Behandlung, der Natur der gleichzeitigen Therapie und dem bestimmten verwendeten, pharmazeutisch annehmbaren Träger und ähnlichen Faktoren innerhalb des Wissens und der Expertise des zu behandelnden Arztes variieren.
Zusätzlich zu der Verbindung enthalten die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbarer Träger", der hier verwendet wird, bedeutet einen oder mehrere kompatible feste oder flüssige Füllstoffverdünnungsmittel oder Verkapselungssubstanzen, die zur Verabreichung an einen Patienten geeignet sind. Der Begriff "kompatibel", der hier verwendet wird, bedeutet, dass die Komponenten der Zusammensetzung in der Lage sind, mit der Verbindung und miteinander auf eine Weise vermischt zu werden, so dass keine Wechselwir kung stattfindet, die im wesentlichen die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung unter gewöhnlichen Verwendungssituationen wesentlich verringern würde. Pharmazeutisch annehmbare Träger müssen natürlich von ausreichend hoher Reinheit und ausreichend geringer Toxizität sein, damit sie zur Verabreichung des zu behandelnden Subjekts geeignet sind.
Manche Beispiele der Substanzen, die als pharmazeutisch annehmbare Träger oder Komponenten davon dienen können, sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Sucrose; Stärke, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und seine Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat; pulverförmiges Tragant; Malz; Gelatine; Talk; feste Schmiermittel, wie Stearinsäure, Magnesiumstearat; Calciumsulfat; Pflanzenöle, wie Erdnussöl, Baumwollsaatöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Theobromöl; Polyole, wie Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglycol; Algininsäure; Emulgatoren, wie die Tweens^®; Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat; Farbstoffe; Geschmacksstoffe, Hilfsstoffe; Tablettierungsmittel; Stabilisatoren; Antioxidantien; Konservierungsmittel; Pyrogen-freies Wasser; isotonische Sole und Phosphatpufferlösungen.
Die Wahl des pharmazeutisch annehmbaren Trägers, der zusammen mit der Verbindung verwendet wird, wird grundsätzlich durch die Art der Verbindung, die verabreicht wird, bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch verabreicht werden. Verabreichungswege beinhalten transdermale; orale; parenterale, einschließlich subcutaner oder intravenöser Injektion; topische und/oder intranasale.
Die geeignete Menge der Verbindung die verwendet wird, kann durch Routineexperimente mit Tiermodellen bestimmt werden. Diese Modelle beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, die intakten und ovariektomierenden Rattenmodelle, die Frettchen-, Kaninchen- und die nichtmenschlichen Primatenmodelle sowie Nichtverwendungsmodelle (disuse models).
Bevorzugte Einheitsdosierungsformen zur Injektion beinhalten sterile Lösungen von Wasser, physiologischer Sole oder Gemische davon. Der pH-Wert dieser Lösungen sollte auf ungefähr 7,4 eingestellt werden. Geeignete Träger zur Injektion oder für chirurgische Implantate beinhalten Hydrogele, Vorrichtungen zur kontrollierten oder verzögerten Freigabe, Polymilchsäure und Collagengrundmassen.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger für eine topische Anwendung beinhalten jene, die für die Verwendung in Lotionen, Cremes, Gelen und ähnlichen geeignet sind. Wenn die Verbindung peroral verabreicht werden soll, dann ist eine bevorzugte Einheitsdosierungsform Tabletten, Kapseln u.ä.. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger, die zur Herstellung von Einheitsdosierungsformen zur oralen Verabreichung geeignet sind, sind auf dem Gebiet ausreichend bekannt. Ihre Auswahl wird von sekundären Überlegungen, wie Geschmack, Kosten und Lagerstabilität abhängen, die nicht kritisch sind für den Zweck der vorliegenden Erfindung und die ohne Schwierigkeit durch den Fachmann gemacht werden können.
Anwendungsverfahren
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar bei der Behandlung von vielen medizinischen Zuständen, einschließlich z.B. ocularen Zuständen, Bluthochdruck, Fruchtbarkeitskontrolle, nasaler Verstopfung, neurogener Blasenkrankheit, Magen-Darm-Krankheiten, Hautkrankheiten und Osteoporose.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar bei der Erhöhung von (1) dem Knochenvolumen und der trabekulären Anzahl durch die Bildung von neuen Trabekeln, (2) der Knochenmasse bei gleichzeitiger Beibehaltung einer normalisierten Knochenumsatzrate und/oder (3) der Bildung an der Endost-Oberfläche ohne Entfernung des Knochens von der existierenden Cortex. Folglich sind diese Verbindungen brauchbar bei der Behandlung und Vermeidung von Knochenkrankheiten.
Die bevorzugten Verabreichungswege zur Behandlung von Knochenkrankheiten sind transdermal und intranasal. Andere bevorzugte Verabreichungswege beinhalten rektal, sublingual und oral.
Der Dosierungsbereich der Verbindung zur systemischen Verabreichung beträgt von ungefähr 0,01 bis ungefähr 1000 μg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von ungefähr 0,1 bis ungefähr 100 μg/kg pro Körpergewicht, am meisten bevorzugt von ungefähr 1 bis ungefähr 50 μg/kg Körpergewicht pro Tag. Die transdermalen Dosierungen werden entwickelt, um ähnliche Serummengen oder Plasmamengen zu erhalten, basierend auf Methoden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmakokinetik und der transdermalen Formulierungen bekannt sind. Plasmamengen zur systemischen Verabreichung werden in einem Bereich von 0,01 bis 100 Nanogramm/ml, noch bevorzugter von 0,05 bis 50 Nanogramm/ml, am meisten bevorzugt von 0,1 bis 10 Nanogramm/ml, erwartet. Während diese Dosierungen auf eine tägliche Verabreichungsrate bezogen sind, können wöchentlich oder monatlich akkumulierte Dosierungen auch verwendet werden, um die klinischen Bedürfnisse zu berechnen.
Die Dosierungen können variieren in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten, dem zu behandelnden Zustand und der Schwere des zu behandelnden Zustands, dem Verabreichungsweg usw., um den gewünschten Effekt zu erreichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls brauchbar bei der Verringerung des Innenaugendrucks. Folglich sind diese Verbindungen brauchbar bei der Behandlung von Glaucoma. Der bevorzugte Verabreichungsweg zur Behandlung von Glaucoma ist topisch.
Beispiele der Zusammensetzung und des Verfahrens
Die folgenden nicht beschränkenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Die folgenden Beispiele der Zusammensetzung und des Verfahrens beschränken nicht die Erfindung sondern geben dem Fachmann eine Richtung an, um die Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung herzustellen und zu verwenden. In jedem Fall können andere Verbindungen innerhalb der Erfindung für die beispielhafte Verbindung, die nachstehend gezeigt wird, mit ähnlichen Ergebnissen ausgetauscht werden. Der Fachmann wird verstehen, dass die Beispiele eine Hilfe liefern und im Hinblick auf den zu behandelnden Zustand und den Patienten variieren können.
Beispiel A
Pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Tabletten werden durch herkömmliche Methoden, wie Vermischen und direkte Kompaktierung, wie folgt formuliert:

Bestandteil Menge (mg pro Tablette)

Verbindung nach Beispiel 1 5

Microkristalline Cellulose 100

Natriumstärkeglycolat 30

Magnesiumstearat 3
Wenn einmal täglich oral verabreicht wird, dann erhöht die vorstehend genannte Zusammensetzung wesentlich das Knochenvolumen bei einem Patienten, der an Osteoporose leidet.
Beispiel B
Pharmazeutische Zusammensetzungen in flüssiger Form werden durch herkömmliche Methoden wie folgt formuliert:

Bestandteil Menge

Verbindung nach Beispiel 32 1 mg

Mit Phosphat gepufferte physiologische Sole 10 ml

Methylparaben 0,05 ml
Wenn 1,0 ml der vorstehend genannten Zusammensetzung subkutan einmal täglich verabreicht wird, dann erhöht die vorstehend genannte Zusammensetzung wesentlich das Knochenvolumen bei einem Patienten, der an Osteoporose leidet.
Beispiel C

Topische pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verringerung des Innenaugendrucks werden durch herkömmliche Verfahren hergestellt und wie folgt formuliert:

Bestandteil	Menge (Gew.-%)
Verbindung nach Beispiel 1	0,004
Dextran 70	0,1
Hydroxypropylmethylcellulose	0,3
Natriumchlorid	0,77
Kaliumchlorid	0,12
Dinatrium-EDTA	0,05
Benzalkoniumchlorid	0,01
HCL und/oder NaOH	pH 7,2 – 7,5
gereinigtes Wasser	q.s. bis 100%

Claims

Verbindung mit der Struktur:
dadurch gekennzeichnet, dass (a) R₁ CO₂H, C(O)NHOH, CO₂R₇, C(O)NHS(O)₂CH₃ oder Tetrazolyl ist, wobei R₇ ein C_1-4-Alkyl ist, das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist; (b) W O, oder (CH₂)_m ist, dadurch gekennzeichnet, dass m 1 ist; (c) R₂ H ist und R₃ H ist oder R₂ und R₃ zusammen eine kovalente Bindung bilden; (d) R₄ H ist; (e) jedes R₅ unabhängig voneinander H oder CH₃ ist; (f) X NHR₈ oder OR₈ ist, wobei R₈ H oder CH₃ ist; (g) jedes R₆ unabhängig voneinander ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus N, CH₃ und C₂H₅; (h) Y O, NH oder S ist, mit der Maßgabe, dass kein Kohlenstoffatom neben Y mehr als ein Heteroatom dazu gebunden hat; (i) Z Phenyl, das wahlweise mit Halo, Alkyl oder Haloalkyl substituiert ist, oder monocyclisches Heteroaryl ist; (j) (a) ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus einer Einfachbindung und einer cis-Doppelbindung; (k) (b) ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Einfachbindung und einer trans-Doppelbindung; (l) p eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, q eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und p + q 1 bis 5 ist; und ein beliebiges optisches Isomer, Diastereomer, Enantiomer der vorstehend genannten Struktur oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder biohydrolisierbares Amid, Ester oder Imid davon.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₄ und R₅ jeweils H sind und X OH ist.
Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass p + q 1 oder 2 ist und Z ein monocyclischer aromatischer Ring oder ein monocyclischer heteroaromatischer Ring ist.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass p + q 3 bis 5 ist und Z H oder Methyl ist.
Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass W (CH₂)₁ ist.
Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass a eine cis-Doppelbindung ist und b eine trans-Doppelbindung ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Knochenkrankheit bei einem Menschen oder einem anderen Säugetier.
Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Knochenkrankheit Osteoporose ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Glaucoma bei einem Menschen oder einem anderen Säugetier.