ES2244208T3 - Prostaglandinas oximil e hidroxilamino c11 utilizados como antagonistas fp. - Google Patents
Prostaglandinas oximil e hidroxilamino c11 utilizados como antagonistas fp.Info
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
Compuesto que tiene la estructura: caracterizado porque (a) R1 es CO2H, C(O)NHOH, CO2R7, C(O)NHS(O)2CH3, o tetrazolilo; en la que R7 es un alquilo C1-4, opcionalmente, sustituido con hidroxilo; (b) W es O, o (CH2)m caracterizado porque m es 1; (c) R2 es H y R3 es H o R2 y R3 juntos forman un enlace covalente, (d) R4 es H; (e) cada R5 es, independientemente, H o CH3; (f) X es NHR8 u OR8, en el que R8 es H o CH3; (g) cada R6 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en H, CH3 y C2H5; (h) Y es O, NH o S, con la condición de que ningún átomo de carbono junto a Y tenga más de un heteroátomo unido al mismo; (i) Z es fenilo, opcionalmente, sustituido con halógeno, alquilo o haloalquilo, o heteroarilo monocíclico; (j) (a) se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple y un doble enlace cis; (k) (b) se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple y un doble enlace trans; (l) p es un número entero de 1 a 5, q es un número entero de 0 a 5, y p + q va de 1 a 5; y cualquier isómero óptico, diastereómero, enantiómero de la estructura anterior o una sal farmacéuticamente aceptable, o una amida, éster, o imida biohidrolizable de la misma.
Description
Prostaglandinas oximil e hidroxilamino C_{11}
utilizados como antagonistas FP.
La presente invención se refiere a diversos
análogos novedosos de las prostaglandinas naturales.
Específicamente, la presente invención se refiere a análogos de
Prostaglandina F novedosos. La presente invención se refiere,
además, a métodos de utilización de dichos análogos de
Prostaglandina F novedosos. Entre los usos preferidos se incluyen
métodos para el tratamiento de trastornos óseos y glaucoma.
Las prostaglandinas naturales (PGA, PGB, PGE,
PGF, y PGI) son ácidos grasos insaturados de 20 carbonos. La
PGF_{2a}, la Prostaglandina F natural en humanos, se caracteriza
por grupos hidroxilo en las posiciones C_{9} y C_{11} del anillo
alicíclico, un doble enlace cis entre C_{5} y C_{6}, y un doble
enlace trans entre C_{13} y C_{14}. De este modo, la PGF_{2a}
tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la técnica se han descrito análogos de la
Prostaglandina F natural. Por ejemplo, véase la Patente de Estados
Unidos No. 4.024.179 expedida a Bindra y Johnson el 17 de mayo de
1977; la Patente alemana No. DT-002.460.990 expedida
a Beck, Lerch, Seeger, y Teufel publicada el 1 de julio de 1976; la
Patente de Estados Unidos No. 4.128.720 expedida a Hayashi, Kori, y
Miyake el 5 de diciembre de 1978; la Patente de Estados Unidos No.
4.011.262 expedida a Hess, Johnson, Bindra, y Schaaf el 8 de marzo
de 1977; la Patente de Estados Unidos No. 3.776.938 expedida a
Bergstrom y Sjovall el 4 de diciembre de 1973; P. W. Collins y S.W.
Djuric, "Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and
Prostacyclin Analogs" ("Síntesis de análogos de prostaglandinas
y prostaciclinas terapéuticamente útiles"), Chem. Rev.
Vol. 93 (1993), pp. 1533-1564; G. L. Bundy y F. H.
Lincoln, "Synthesis of
17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins:
1. The PG_{1} Series" ("Síntesis de
17-fenil-18,19,20-trinorprostaglandinas:
1. La serie PG_{1}"), Prostaglandins, Vol. 9 No. 1
(1975), pp. 1-4; W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H.
Teufel, y B. Scholkens, "Luteolytic Prostaglandins: Synthesis and
Biological Activity" ("Prostaglandinas luteolíticas: síntesis y
actividad biológica"), Prostaglandins, Vol. 17 No. 2
(1979), pp. 301-311; C. Liljebris, G. Selen, B.
Resul, J. Sternschantz, y U. Hacksell, "Derivatives of
17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin
F_{2}\alpha Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents"
("Derivados de la
17-fenil-18,19,20-trinorprostaglandina
F_{2}\alpha isopropil éster: agentes potenciales
antiglaucoma"), Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38
No. 2 (1995), pp. 289-304.
Se conoce que las prostaglandinas naturales
poseen un amplio rango de propiedades farmacológicas. Por ejemplo,
se ha observado que las prostaglandinas: relajan el músculo liso,
que provoca la vasodilatación y la broncodilatación, inhiben la
secreción de ácido gástrico, inhiben la agregación plaquetaria,
reducen la presión intraocular, y provocan el parto. A pesar de que
las prostaglandinas naturales se caracterizan por su actividad
frente a un receptor particular de prostaglandina, generalmente, no
son específicas para cualquier receptor de una prostaglandina. Por
lo tanto, se conoce que las prostaglandinas naturales provocan
efectos secundarios, tales como inflamación, así como irritación
superficial, cuando se administran sistémicamente. Generalmente, se
cree que el rápido metabolismo de las prostaglandinas naturales que
sigue a su liberación en el cuerpo, limita los efectos de la
prostaglandina a un área local. Este hecho evita, de forma eficaz,
que la prostaglandina estimule los receptores de prostaglandina por
todo el cuerpo y provoque los efectos observados con la
administración sistémica de prostaglandinas
naturales.
naturales.
Se conoce que las prostaglandinas, especialmente
las prostaglandinas de la serie E (PGE), son potentes estimuladores
de la resorción ósea. Se ha observado también que la PGF_{2a} es
un estimulador de la resorción ósea, pero no es tan potente como la
PGE_{2}. Además, también se ha demostrado que la PGF_{2a} tiene
poco efecto respecto a la formación ósea en comparación con la
PGE_{2}. Se ha sugerido que algunos de los efectos de la
PGF_{2a} sobre la resorción ósea, la formación y la replicación
celular pueden estar mediados por un incremento en la producción de
PGE_{2}
endógena.
endógena.
En vista del amplio rango de propiedades
farmacológicas de prostaglandinas naturales y de los efectos
secundarios observados con la administración sistémica de estas
prostaglandinas naturales, se han realizado intentos para preparar
análogos de las prostaglandinas naturales que son selectivos para un
receptor o receptores específicos. En la técnica se han descrito un
conjunto de dichos análogos. A pesar de que se han descrito un
conjunto de análogos de prostaglandinas, existe una necesidad
continua de análogos de prostaglandinas selectivos y potentes para
el tratamiento de un conjunto de enfermedades y condiciones.
La presente invención proporciona análogos de
PGF. En particular, la presente invención se refiere a compuestos
que tienen una estructura según la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, W, X, Z, a, b, p, y q se definen
a
continuación.
La presente invención también incluye isómeros
ópticos, diastereómeros y enantiómeros de la fórmula anterior, y
sales farmacéuticamente aceptables, amidas, ésteres, e imidas
biohidrolizables de la misma.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para el tratamiento de un conjunto de enfermedades y
condiciones, tales como trastornos óseos y glaucoma. Por
consiguiente, la presente invención proporciona además composiciones
farmacéuticas que comprenden estos compuestos. La presente invención
incluso proporciona métodos para el tratamiento de trastornos óseos
y glaucoma que utilizan estos compuestos o las composiciones que los
con-
tienen.
tienen.
Un "alquilo" es una cadena de hidrocarburos
saturada o insaturada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 12, más preferiblemente de 1 a 6, aún más
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Las cadenas de alquilo
pueden ser lineales o ramificadas. Los alquilos ramificados
preferidos tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente una
ramificación. Las cadenas de alquilo pueden estar no sustituidas o
sustituidas con 1 a 4 sustituyentes. Los alquilos sustituidos
preferidos son mono-, di-, o trisustituidos. Los sustituyentes
pueden ser un alquilo más pequeño, halógeno, hidroxilo, ariloxi (por
ejemplo, fenoxi), aciloxi (por ejemplo, acetoxi), carboxi, un anillo
aromático monocíclico (por ejemplo, fenilo), un anillo
heteroaromático monocíclico, un anillo carbocíclico alifático
monocíclico, un anillo heterocíclico alifático monocíclico, y
amino.
Un "alquilo más pequeño" es una cadena
alquílica que comprende de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos
de carbono.
Un "anillo aromático" es un sistema anular
de hidrocarburo aromático. Los anillos aromáticos son sistemas
anulares monocíclicos o bicíclicos fusionados. El anillo aromático
monocíclico es fenilo. El anillo aromático bicíclico es naftilo. Los
anillos aromáticos pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1 a
4 sustituyentes en el anillo. Cada uno de los sustituyentes puede
ser halógeno, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo,
fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Entre los
sustituyentes preferidos se incluyen halógeno y haloalquilo. Entre
los anillos aromáticos preferidos se incluyen naftilo y fenilo. El
anillo aromático más preferido es fenilo.
"Trastorno óseo" significa la necesidad de
una reparación o sustitución ósea. Entre las condiciones en las que
puede surgir la necesidad de una reparación o sustitución ósea se
incluyen: la osteoporosis (incluyendo la osteoporosis
post-menopáusica, la osteoporosis senil masculina y
femenina y la osteoporosis inducida por corticosteroides), la
osteoartritis, la enfermedad de Paget, la osteomalacia, el mieloma
múltiple y otras formas de cáncer, el descanso prolongado en cama,
el desuso crónico de un miembro, la anorexia, la microgravedad, la
insuficiencia gonadal exógena y endógena, la fractura ósea, las
desuniones, los defectos, la implantación de prótesis y
similares.
Un "anillo carbocíclico alifático" es un
anillo de hidrocarburo saturado o insaturado. Los anillos
carbocíclicos alifáticos no son aromáticos. Los anillos
carbocíclicos alifáticos son sistemas anulares monocíclicos, o son
bicíclicos fusionados, espiros, o con puente. Los anillos
carbocíclicos alifáticos monocíclicos contienen de, aproximadamente,
4 a, aproximadamente, 10 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 7
átomos de carbono, y más preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono
en el anillo. Los anillos carbocíclicos alifáticos bicíclicos
contienen de 8 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 9 a 10
átomos de carbono en el anillo. Los anillos carbocíclicos alifáticos
pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en
el anillo. Cada uno de los sustituyentes puede ser halógeno, ciano,
alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier
combinación de los mismos. Entre los sustituyentes preferidos se
incluyen halógeno y haloalquilo. Entre los anillos carbocíclicos
alifáticos preferidos se incluyen ciclopentilo, ciclohexilo,
ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Entre los anillos
carbocíclicos alifáticos más preferidos se incluyen ciclohexilo,
cicloheptilo, y ciclooctilo.
Un "halógeno" es fluoro, cloro, bromo o
yodo. Los halógenos preferidos son fluoro, cloro y bromo; más
preferidos son cloro y fluoro, especialmente fluoro.
Un "haloalquilo" es un hidrocarburo lineal,
ramificado o cíclico sustituido con uno o más sustituyentes
halógenos. Los haloalquilos preferidos son
C_{1}-C_{12}; más preferidos son
C_{1}-C_{6}; aún más preferidos son
C_{1}-C_{3}. Los sustituyentes halógenos
preferidos son fluoro y cloro. El haloalquilo más preferido es
trifluorometilo.
Un "heteroalquilo" es una cadena saturada o
insaturada que contiene carbono y, como mínimo, un heteroátomo, en
la que dos heteroátomos no se encuentran adyacentes. Las cadenas
heteroalquílicas contienen de 1 a 18 átomos (carbono y heteroátomos)
en la cadena, preferiblemente de 1 a 12, más preferiblemente de 1 a
6, aún más preferiblemente de 1 a 4. Las cadenas heteroalquílicas
pueden ser lineales o ramificadas. Los heteroalquilos ramificados
preferidos tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente una
ramificación. Los heteroalquilos preferidos son saturados. Los
heteroalquilos insaturados tienen uno o más dobles enlaces y/o uno o
más triples enlaces. Los heteroalquilos insaturados preferidos
tienen uno o dos dobles enlaces y un triple enlace, más
preferiblemente un doble enlace. Las cadenas heteroalquílicas pueden
estar no sustituidas o sustituidas con 1 a 4 sustituyentes. Los
heteroalquilos sustituidos preferidos son mono-, di-, o
trisustituidos. Cada uno de los sustituyentes puede ser un alquilo
más pequeño, halógeno, hidroxilo, ariloxi (por ejemplo, fenoxi),
aciloxi (por ejemplo, acetoxi), carboxi, un anillo aromático
monocíclico (por ejemplo, fenilo), un anillo heteroaromático
monocíclico, un anillo carbocíclico alifático monocíclico, un anillo
heterocíclico alifático monocíclico, y amino.
Un "anillo heteroaromático" es un sistema
anular aromático que contiene carbono y de 1 a, aproximadamente, 4
heteroátomos en el anillo. Los anillos heteroaromáticos son sistemas
anulares monocíclicos o bicíclicos fusionados. Los anillos
heteroaromáticos monocíclicos contienen de, aproximadamente, 5 a,
aproximadamente, 10 átomos (carbono y heteroátomos), preferiblemente
de 5 a 7, y más preferiblemente de 5 a 6 en el anillo. Los anillos
heteroaromáticos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos,
preferiblemente 9 ó 10 en el anillo. Los anillos heteroaromáticos
pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en
el anillo. Cada uno de los sustituyentes puede ser halógeno, ciano,
alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier
combinación de los mismos. Entre los sustituyentes preferidos se
incluyen halógeno, haloalquilo, y fenilo. Entre los anillos
heteroaromáticos preferidos se incluyen tienilo, tiazol, purinilo,
pirimidilo, piridilo, y furanilo. Entre los anillos heteroaromáticos
más preferidos se incluyen tienilo, furanilo, y piridilo. El anillo
heteroaromático más preferido es tienilo.
Un "heteroátomo" es un átomo de nitrógeno,
azufre, u oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo
pueden contener heteroátomos diferentes.
Un "anillo heterocíclico alifático" es un
anillo saturado o insaturado que contiene carbono y de 1 a,
aproximadamente, 4 heteroátomos en el anillo, en el que dos
heteroátomos no se encuentran adyacentes en el anillo y ningún
carbono en el anillo que tenga un heteroátomo unido al mismo también
tiene un grupo hidroxilo, amino o tiol unido al mismo. Los anillos
heterocíclicos alifáticos no son aromáticos. Los anillos
heterocíclicos alifáticos son sistemas anulares monocíclicos, o son
bicíclicos fusionados o con puente. Los anillos heterocíclicos
alifáticos monocíclicos contienen de, aproximadamente, 4 a,
aproximadamente, 10 átomos (carbono y heteroátomos), preferiblemente
de 4 a 7, y más preferiblemente de 5 a 6 en el anillo. Los anillos
heterocíclicos alifáticos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos,
preferiblemente 9 ó 10 en el anillo. Los anillos heterocíclicos
alifáticos pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1 a 4
sustituyentes en el anillo. Cada uno de los sustituyentes puede ser
halógeno, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi
o cualquier combinación de los mismos. Entre los sustituyentes
preferidos se incluyen halógeno y haloalquilo. Entre los anillos
heterocíclicos alifáticos preferidos se incluyen piperacilo,
morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y
piperidilo.
Un "fenilo" es un anillo aromático
monocíclico que puede estar o no sustituido con 1 a,
aproximadamente, 4 sustituyentes. Los sustituyentes pueden estar
presentes en la posición orto, meta o para del
anillo fenílico, o cualquier combinación de los mismos. Cada uno de
los sustituyentes puede ser halógeno, ciano, alquilo, heteroalquilo,
haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos.
Entre los sustituyentes preferidos en el anillo fenílico se incluyen
halógeno y haloalquilo. El sustituyente más preferido es halógeno.
El modelo de sustitución preferido en el anillo fenílico es
orto o meta. El modelo de sustitución más preferido en
el anillo fenílico es meta.
La presente invención abarca compuestos que
tienen la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la estructura anterior, R_{1} es CO_{2}H,
C(O)NHOH, CO_{2}R_{7}, CH_{2}OH,
S(O)_{2}R_{7}, C(O)NHR_{7},
C(O)NHS(O)_{2}R_{7}, o tetrazol; en
la que R_{7} es alquilo, heteroalquilo, un anillo carbocíclico
alifático monocíclico, un anillo heterocíclico alifático
monocíclico, un anillo aromático monocíclico, o un anillo
heteroaromático monocíclico. El R_{7} preferido es metilo, etilo,
e isopropilo. El R_{1} preferido es CO_{2}H,
C(O)NHOH, CO_{2}R_{7},
C(O)NHS(O)_{2}R_{7}, y tetrazol. El
R_{1} más preferido es CO_{2}H y CO_{2}R_{7}.
En la estructura anterior, W es O, NH, S,
S(O), S(O)_{2}, o (CH_{2})_{m}; en
la que m es un número entero de 0 a 3. El W preferido es O y
(CH_{2})_{m}. El W más preferido es
(CH_{2})_{1}.
En la estructura anterior, R_{2} es H y R_{3}
es H o un alquilo más pequeño, o R_{2} y R_{3} juntos forman un
enlace covalente.
En la estructura anterior, R_{4} es H, alquilo,
heteroalquilo, un anillo carbocíclico alifático monocíclico, un
anillo heterocíclico alifático monocíclico, un anillo aromático
monocíclico, o un anillo heteroaromático monocíclico. El R_{4}
preferido es H y alquilo más pequeño. El R_{4} más preferido es
H.
En la estructura anterior, cada R_{5} se
selecciona, independientemente, del grupo que consiste en H,
CH_{3}, y C_{2}H_{5}. El R_{5} preferido es H y CH_{3}. El
R_{5} más preferido es H.
En la estructura anterior, X es NHR_{8} o
OR_{8}, en la que cada R_{8} se selecciona, independientemente,
del grupo que consiste en H, acilo, alquilo, heteroalquilo, un
anillo carbocíclico alifático monocíclico, un anillo heterocíclico
alifático monocíclico, un anillo aromático monocíclico, y un anillo
heteroaromático monocíclico. El R_{8} preferido es H. El X
preferido es OR_{8}. El X más preferido es OH.
En la estructura anterior, cada R_{6} se
selecciona, independientemente, del grupo que consiste en H,
CH_{3}, C_{2}H_{5}, OR_{8}, NHR_{8}. El R_{6} preferido
es H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OR_{8}. El R_{6} más preferido
es H y CH_{3}.
En la estructura anterior, Y es O, NHR_{8}, S,
S(O),o S(O)_{2}, con la condición de que
ningún carbono tenga más de un heteroátomo unido al mismo. El Y
preferido es O, NHR_{8} y S. El Y más preferido es O.
En la estructura anterior, Z es H, metilo, un
anillo carbocíclico alifático monocíclico, un anillo heterocíclico
alifático monocíclico, un anillo aromático monocíclico, o un anillo
heteroaromático monocíclico, un anillo carbocíclico alifático
bicíclico, un anillo heterocíclico alifático bicíclico, un anillo
aromático bicíclico, o un anillo heteroaromático bicíclico, con la
condición de que cuando Y es S, S(O), o
S(O)_{2} y Z es H, q es, como mínimo, 1. El Z
preferido es un anillo aromático monocíclico y un anillo
heteroaromático monocíclico. El Z más preferido es tienilo y
fenilo.
fenilo.
En la estructura anterior, a y b se seleccionan,
independientemente, del grupo que consiste en un enlace simple, un
doble enlace cis, un doble enlace trans. El a preferido es un enlace
simple o un doble enlace cis, y el b preferido es un enlace simple o
un doble enlace trans.
En la estructura anterior, p es un número entero
de 1 a 5, q es un número entero de 0 a 5, y p + q va de 1 a 5. En
una realización, el compuesto, según la presente invención, está
caracterizado porque p + q es 1 ó 2 y 2 es un anillo aromático
monocíclico o un anillo heteroaromático monocíclico. En otra
realización, el compuesto, según la presente invención, está
caracterizado porque p + q va de 3 a 5 y Z es H o metilo.
La presente invención incluye también isómeros
ópticos, diastereómeros y enantiómeros de la estructura anterior. La
estereoquímica preferida en todos los estereocentros de los
compuestos de la presente invención mimetiza la de la PGF_{2a}
natural.
\newpage
Se ha descubierto que los análogos de PGF
novedosos de la presente invención son útiles para el tratamiento de
trastornos óseos, especialmente aquellos que requieren un aumento
significativo de la masa ósea, el volumen óseo, o la fuerza ósea. De
forma sorprendente, se ha encontrado que los compuestos de la
presente invención proporcionan las siguientes ventajas sobre las
terapias conocidas para trastornos óseos: (1) Un incremento del
número de trabeculares a través de la formación de nuevos
trabeculares; (2) Un incremento de la masa ósea y el volumen óseo
manteniendo un índice de renovación ósea más normal; y/o (3) Un
incremento de la formación ósea en la superficie endosteal sin
incremento de la porosidad cortical.
Para determinar y calcular la actividad
farmacológica, se lleva a cabo el análisis de los compuestos de la
presente en animales utilizando varios ensayos conocidos por los
técnicos en la materia. Por ejemplo, la actividad ósea de los
compuestos de la presente se puede demostrar de forma adecuada
utilizando un ensayo diseñado para probar la capacidad de los
compuestos de la presente para incrementar el volumen, la masa, o la
densidad ósea. Un ejemplo de dichos ensayos es el ensayo con rata
ovariectomizada.
En el ensayo con rata ovariectomizada, se
ovariectomizan ratas de seis meses de vida, se envejecen dos meses,
y, a continuación, se les administra una vez al día de forma
subcutánea una dosis de un compuesto de prueba. Tras completar el
estudio, se pueden medir la masa y/o densidad ósea mediante la
absorciometría de rayos-X de energía dual (DXA) o la
tomografía computada cuantitativa periférica (pQCT), o la tomografía
microcomputada (mCT). Alternativamente, se puede utilizar la
histomorfometría estática y dinámica para medir el incremento del
volumen o la formación ósea.
La actividad farmacológica para el glaucoma se
puede demostrar utilizando ensayos diseñados para probar la
capacidad de los compuestos de la presente para disminuir la presión
intraocular. Algunos ejemplos de dichos ensayos se describen en la
siguiente referencia: C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J.
Sternschantz, y U. Hacksell, "Derivatives of
17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin
F_{2}\alpha Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents"
("Derivados de
17-fenil-18,19,20-trinorprostaglandin
F_{2}\alpha isopropil éster: agentes potenciales
antiglaucoma"), Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38
No. 2 (1995), pp. 289-304.
Los compuestos útiles de la presente invención se
pueden fabricar utilizando síntesis orgánicas convencionales. Las
síntesis particularmente preferidas son los dos siguientes esquemas
generales de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
\newpage
En el Esquema 1, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, X, Y, p, q, y Z son tal como se
definieron anteriormente, a menos que se indique lo contrario. El
7[3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopent-1-il]
heptanoato de metilo (S1a) representado como material de partida
para el Esquema 1 está disponible comercialmente (por ejemplo, de
Sumitomo Chemical o Cayman Chemical).
En el Esquema 1 anterior, se hace reaccionar el
7[3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopent-1-il]
heptanoato de metilo (S1a) con un agente sililante y una base en un
disolvente que permitirá que se lleve a cabo la sililación. Entre
los agentes sililantes preferidos se incluyen el cloruro de
tert-butildimetilsilil y el trifluorometanosulfonato
de tert-butildimetilsilil. El agente sililante más
preferido es el trifluorometanosulfonato de
tert-butildimetilsilil. Entre las bases preferidas
se incluyen trietilamina, trimetilamina, y
2,6-lutidina. Entre las bases más preferidas se
incluyen trietilamina y 2,6-lutidina. La base más
preferida es 2,6-lutidina. Entre los disolventes
preferidos se incluyen disolventes de hidrocarburos, siendo el
diclorometano el disolvente más preferido. Se deja transcurrir la
reacción a una temperatura, preferiblemente, entre -100ºC y 100ºC,
más preferiblemente entre -80ºC y 80ºC, y todavía más
preferiblemente entre -70ºC y 23ºC.
El compuesto sililado resultante se aísla
mediante métodos conocidos por los técnicos en la materia. Dichos
métodos incluyen, aunque sin estar limitados a, la extracción, la
evaporación del disolvente, la destilación, y la cristalización.
Preferiblemente, el silil éter se purifica tras el aislamiento por
destilación al vacío.
A continuación, el compuesto sililado se hace
reaccionar con el cuprato generado a través de la formación de
Grignard del bromuro de alquenilo apropiado, tal como se describe,
por ejemplo, en las siguientes referencias: H. O. House y otros,
"The Chemistry of Carbanions: A Convenient Precursor for the
Generation of Lithium Organocuprates" ("La química de los
carbaniones: un precursor adecuado para la generación de
organocupratos de litio"), J. Org. Chem. Vol. 40 (1975)
pp. 1460-69; y P. Knochel y otros, "Zinc and
Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/d' Multicoupling
Reagents" ("Carbenoides de zinc y cobre como reactivos de
multiacoplamiento eficaces y selectivos a'/d'"), J. Amer.
Chem. Soc. Vol. 111 (1989) p. 6474-76. Entre los
bromuros de alquenilo preferidos se incluyen
4-bromo-1-buteno,
4-bromo-1-butino,
4-bromo-2-metil-1-buteno,
y
4-bromo-2-etil-1-buteno.
El bromuro de alquenilo más preferido es
4-bromo-1-buteno.
Entre los disolventes preferidos se incluyen disolventes de éteres,
de los cuales se prefieren dietil éter y tetrahidrofurano. El
disolvente más preferido es el tetrahidrofurano. El reactivo de
Grignard se deja que se forme a una temperatura entre 100ºC y 23ºC,
más preferiblemente entre 85ºC y 30ºC, y aún más preferiblemente
entre 75ºC y 65ºC. El tiempo de reacción está, preferiblemente,
entre 1 hora y 6 horas, estando el tiempo de reacción más preferido
entre 2 horas y 5 horas, y estando el tiempo de reacción aún más
preferido entre 3 horas y 4 horas.
Una vez se ha formado el reactivo de Grignard, se
genera el cuprato a partir de las especies de alquenil magnesio. El
intervalo de temperatura para la formación del cuprato está entre
-100ºC y 0ºC. El intervalo de temperatura preferido está entre -80ºC
y -20ºC. El intervalo de temperatura más preferido está entre -75ºC
y -50ºC. El tiempo de reacción preferido está entre 30 minutos y 6
horas. El tiempo de reacción más preferido está entre 45 minutos y 3
horas. El tiempo de reacción aún más preferido está entre 1 hora y
1,5 horas.
El compuesto representado como S1b se aísla
mediante métodos conocidos por un técnico en la materia. Dichos
métodos incluyen, aunque no se limitan a, la extracción, la
evaporación del disolvente, la destilación, y la cristalización.
Preferiblemente, el S1b se purifica por cromatografía flash en gel
de sílice (Merck, 230-400 de malla) utilizando EtOAc
al 10%/hexanos como eluyente.
A continuación, se hace reaccionar el S1b con un
agente reductor hidruro y un disolvente prótico polar para obtener
el alcohol C_{9}. Entre los agentes reductores preferidos se
incluyen hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, y
L-selectride. Entre los agentes reductores más
preferidos se incluyen borohidruro de sodio, y
L-selectride. El agente reductor más preferido es
borohidruro de sodio. Entre los disolventes preferidos se incluyen
metanol, etanol, y butanol. El disolvente más preferido es metanol.
La reducción se lleva a cabo a una temperatura entre -100ºC y 23ºC.
El intervalo de temperatura preferido está entre -60ºC y 0ºC. El
intervalo de temperatura más preferido está entre -45ºC y -20ºC.
El alcohol resultante de S1b se aísla mediante
métodos conocidos por un técnico en la materia. Dichos métodos
incluyen, aunque no se limitan a, la extracción, la evaporación del
disolvente, la destilación, y la cristalización. Preferiblemente, el
alcohol se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (Merck,
230-400 de malla) utilizando EtOAc al 20%/hexanos
como eluyente.
El alcohol se puede proteger, tal como se ha
descrito previamente en la presente. A continuación, el alcohol
protegido o no protegido se trata con ácido metacloroperbenzoico en
un disolvente halocarbonado para proporcionar el intermedio epóxido
novedoso representado como S1c. Entre los disolventes halocarbonados
preferidos se incluyen diclorometano, dicloroetano, y cloroformo.
Los disolventes halocarbonados más preferidos son diclorometano y
dicloroetano. El disolvente halocarbonado aún más preferido es
diclorometano.
El compuesto representado como S1c se aísla
mediante métodos conocidos por un técnico en la materia. Dichos
métodos incluyen, aunque no se limitan a, la extracción, la
evaporación del disolvente, la destilación, y la cristalización.
Preferiblemente, el S1c se purifica por cromatografía flash en gel
de sílice (Merck, 230-400 de malla) utilizando EtOAc
al 20%/hexanos como eluyente.
El intermedio epóxido representado como S1c se
puede hacer reaccionar con un conjunto de nucleófilos que contienen
oxígeno, azufre y nitrógeno, tal como se describe, por ejemplo, en
J. G. Smith, "Synthetically Useful Reactants of Epoxides"
("Reactantes sintéticamente útiles de epóxidos"),
Síntesis (1984) p. 629-656, para proporcionar
los derivados de
13,14-dihidro-15-sustituido-16-tetranorprostaglandina
F_{1}\alpha protegida en el C_{11}.
Con nucleófilos de azufre, la reacción se lleva a
cabo, preferiblemente, entre 150ºC y 0ºC, más preferiblemente entre
120ºC y 20ºC, y aún más preferiblemente entre 80ºC y 50ºC. Entre las
bases preferidas para la reacción se incluyen trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina, y trimetilamina. La base
más preferida es trietilamina. Los disolventes preferidos para la
reacción son los disolventes de hidrocarburos aromáticos. Entre los
disolventes preferidos se incluyen xilenos, tolueno, y benceno. El
disolvente más preferido es el benceno. Con nucleófilos de nitrógeno
y oxígeno, entre los disolventes preferidos se incluyen disolventes
de éteres y disolvente polares próticos. Entre los disolventes de
éteres más preferidos se incluyen dietil éter, dibutil éter y
tetrahidrofurano. El disolvente de éter más preferido es el
tetrahidrofurano. Entre los disolventes polares próticos más
preferidos se incluyen alcohol etílico, alcohol metílico, y alcohol
tert-butílico. El disolvente polar prótico más
preferido es el alcohol etílico.
El proceso de abertura del anillo con nucleófilos
de nitrógeno y oxígeno puede estar catalizado con ácidos de Lewis.
Entre los ácidos de Lewis preferidos se incluyen perclorato
magnésico, trimetilsilil trifluorometanosulfonato, y
trimetilaluminio. El ácido de Lewis más preferido es el perclorato
magnésico. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 150ºC
y 23ºC, preferiblemente entre 125ºC y 40ºC, y más preferiblemente
entre 100ºC y 75ºC.
La protección selectiva del C-9 y
el C-15 se puede realizar mediante métodos conocidos
por un técnico en la materia. Entre los grupos protectores
preferidos se incluyen, aunque no se limitan a, agentes acilantes,
agentes alquilantes, y agentes que forman carbonatos. El agente
protector más preferido es el acetilo. Entre los disolventes
preferidos se incluyen disolventes de halohidrocarburos y aminas. El
más preferido es la piridina. Entre los reactivos preferidos se
incluyen haluros de acetilo y anhídrido acético. El más preferido es
el anhídrido acético. El intervalo de temperatura para la reacción
es de -100ºC a 100ºC. El intervalo preferido es de -10ºC a 40ºC. El
intervalo más preferido es de -5ºC a 30ºC. El tiempo de reacción
preferido es de 1 hora a 48 minutos. Más preferido es de 6 horas a
24 horas.
El compuesto representado como S1d se aísla
mediante métodos conocidos por un técnico en la materia. Dichos
métodos incluyen, aunque no se limitan a, la extracción, la
evaporación del disolvente, la destilación, y la cristalización.
Preferiblemente, el S1d se purifica por cromatografía flash en gel
de sílice (Merck, 230-400 de malla) utilizando EtOAc
al 10%/hexanos como eluyente.
El éter resultante en el C-11 del
compuesto S1d se desprotege utilizando un equivalente de fluoruro.
Entre los agentes desprotectores se incluyen fluoruro de
tetrabutilamonio, fluoruro de hidrógeno en piridina, fluoruro
potásico, y tratamiento con ácido fuerte. El preferido es
HF/piridina. El intervalo de temperatura es de -100ºC a 50ºC. El
intervalo de temperatura preferido es de -50ºC a 30ºC. El intervalo
más preferido es de -20ºC a 10ºC. Los disolventes preferidos son
THF, acetonitrilo, y Et_{2}O. El más preferido es
acetonitrilo.
El compuesto se aísla mediante métodos conocidos
por un técnico en la materia. Dichos métodos incluyen, aunque no se
limitan a, la extracción, la evaporación del disolvente, la
destilación, y la cristalización. Preferiblemente, el compuesto se
purifica por cromatografía flash en gel de sílice (Merck,
230-400 de malla) utilizando EtOAc al 20%/hexanos
como eluyente.
El compuesto S1e se produce mediante la oxidación
del alcohol en el C-11 para obtener la cetona. La
oxidación se puede realizar mediante, aunque sin estar limitada a,
Swern, Jones, PCC, PDC. El más preferido es PCC. El disolvente más
preferido es el diclorometano. La temperatura de reacción preferida
es de -30ºC a 100ºC. El intervalo más preferido es de 0ºC a 50ºC. El
compuesto S1e se aísla mediante métodos conocidos por un técnico en
la materia. Dichos métodos incluyen, aunque no se limitan a, la
extracción, la evaporación del disolvente, la destilación, y la
cristalización. Preferiblemente, el compuesto se purifica por
filtración a través de Florcil y evaporación del disolvente.
El compuesto S1f se forma mediante la reacción de
NH_{2}OR_{4} en solución tamponada de disolventes. El tampón
preferido es el acetato sódico. La proporción de disolvente
preferida es 3:1:1 (metanol:dioxano:agua). El intervalo de
temperatura preferido es de -20ºC a 100ºC. El compuesto representado
como S1f se aísla mediante métodos conocidos por un técnico en la
materia. Dichos métodos incluyen, aunque no se limitan a, la
extracción, la evaporación del disolvente, la destilación, y la
cristalización. Preferiblemente, S1f se purifica por cromatografía
flash en gel de sílice (Merck, 230-400 de malla)
utilizando EtOAc al 10%/hexanos como eluyente.
La desprotección de S1f se realiza mediante
métodos conocidos por un técnico en la materia y produce compuestos
de Fórmula I. Los compuestos de Fórmula I se ejemplifican en los
Ejemplos 1-15.
La reducción de la oxima de S1f produce el
compuesto S1h como hidroxilamina. La reducción se realiza mediante
un tratamiento con cianoborohidruro sódico. El disolvente preferido
es el MeOH. El intervalo de temperatura preferido es de -100ºC a
100ºC.
La desprotección de S1h se realiza mediante
métodos conocidos por un técnico en la materia y produce compuestos
de Fórmula II. Los compuestos de Fórmula II se ejemplifican en los
Ejemplos 29-34.
Esquema
2
\newpage
En el Esquema 2, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, W, X, Z, y P son tal como se definieron
anteriormente, a menos que se indique lo contrario. El Aldehído de
Corey (S2a) representado como material de partida para el Esquema 2
está disponible comercialmente (por ejemplo, de Aldrich Chemical o
Cayman Chemical).
En el Esquema 2 anterior, el Aldehído de Corey
está disponible comercialmente tanto con un grupo sililo (P_{1})
como con un grupo éster (P_{1}) unido al alcohol. Entre los grupos
protectores preferidos se incluyen
tert-butildimetilsilil, acetato, benzoato, y
para-fenilbenzoato. El grupo protector más preferido
es el tert-butildimetilsilil.
El Aldehído de Corey (S2a) se hace reaccionar, en
primer lugar, con un grupo protector de aldehído para formar un
cetal o acetal. Algunos ejemplos de este tipo de protección se
encuentran en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic
Synthesis (Grupos protectores en síntesis orgánica), 2ª ed.,
Wiley & Sons, N.Y. 1991. En este caso, se prefieren
especialmente cetales y acetales cíclicos. El aldehído (S2a) se hace
reaccionar con el 1,2-diol apropiado y un
catalizador ácido adecuado. El disolvente puede ser el diol, y un
disolvente anhidro, tal como éter o diclorometano. Para realizar
esta transformación en éter a temperatura ambiente, es
particularmente útil el 1,2-bis-TMS
etilenglicol.
etilenglicol.
A continuación, el S2a protegido por cetal puede
sufrir, si se desea, un proceso rutinario de
protección/despro-
tección, para intercambiar el grupo P_{1} por uno más adecuado, utilizando procedimientos conocidos en la técnica. El intercambio de un grupo sililo por un grupo acilo es particularmente útil, y viceversa. También es útil el intercambio de un grupo sililo o acilo por un grupo o-bromo-bencil éter.
tección, para intercambiar el grupo P_{1} por uno más adecuado, utilizando procedimientos conocidos en la técnica. El intercambio de un grupo sililo por un grupo acilo es particularmente útil, y viceversa. También es útil el intercambio de un grupo sililo o acilo por un grupo o-bromo-bencil éter.
Seguidamente, el compuesto (S2b) se somete a una
reducción con DIBAL para formar el hemiacetal. Este intermedio no se
aísla, sino que reacciona tan pronto como sea posible con una sal de
Wittig para formar un alqueno (S2c). Las sales de Wittig
particularmente preferidas son derivados de ácidos omega
bromo-carboxílicos de cadena lineal de cuatro o
cinco carbonos y ácidos
3-oxo-carboxílicos. Éstos se
combinan de manera adecuada con trifenilfosfina en un disolvente
adecuado para formar las sales de Wittig reactivas. Entre otros
agentes preferidos se incluyen omega-bromo tetrazoles de
cadena lineal y nitrilos primarios.
El compuesto (S2c) no se aísla, sino que
reacciona crudo con diazometano en dietil éter o, preferiblemente,
con TMS diazometano en metanol para dar lugar a S2d. Además, en este
punto se puede colocar un grupo protector adecuado en el alcohol del
C-9. El compuesto S2d se aísla mediante métodos
conocidos por un técnico en la materia. Dichos métodos incluyen,
aunque no se limitan a, la extracción, la evaporación del
disolvente, la destilación, y la cristalización. Preferiblemente, se
purifica por cromatografía flash en gel de sílice (Merck,
230-400 de malla) utilizando EtOAc al 10%/hexanos
como eluyente.
A continuación, el compuesto (S2d),
opcionalmente, se reduce en los C-5,6 para obtener
la cadena alfa saturada de la prostaglandina, si se desea, o se
utiliza sin reducción. El cetal cíclico se elimina con ácido o una
resina ácida de intercambio iónico en un disolvente adecuado para
obtener el aldehído libre. Entre los disolventes preferidos se
incluyen mezclas de THF/agua.
El aldehído resultante (S2e) no se aísla, sino
que reacciona con sales de fosfonio estabilizadas con cetona.
Generalmente, se hace referencia a éstas como reactivos de
"Wadsworth-Horner-Emmons". Esta
reacción requiere una base suave. Entre los ejemplos de bases
adecuadas se incluyen carbonato sódico o trietilamina. La cetona
producto (S2f) se purifica mediante métodos conocidos por un técnico
en la materia. Dichos métodos incluyen, aunque no se limitan a, la
extracción, la evaporación del disolvente, la destilación, y la
cristalización. Preferiblemente, la cetona (S2f) se purifica por
cromatografía flash en gel de sílice (Merck, 230-400
de malla) utilizando EtOAc al 20%/hexanos como eluyente.
Tal como se observa en el Esquema 2 anterior, la
cetona (S2f) se puede hacer reaccionar de tres maneras. La reducción
de la cetona con un agente reductor, tal como el reactivo de Luche,
produce un alcohol en el C-15, tal como se muestra
mediante S2g.
En este punto, si se necesita o se desea, se
pueden proteger los alcoholes de S2g en C-9 y
C-12. Si es así, los alcoholes se pueden proteger
tal como se describió previamente en la presente. A continuación, se
trata el compuesto S2g, que contiene alcoholes protegidos y
desprotegidos, con un agente desprotector para liberar
selectivamente P_{1} en el C-11. En Greene y Wuts
se dan ejemplos de dichas reacciones de desprotección selectiva.
Alternativamente, cuando P_{1} es el
o-bromobencil éter, la reducción del bromo con un agente
reductor de radicales, tal como
(n-Bu)_{3}SnH, provocará la oxidación
inducida por radicales del C-11 a la cetona sin
necesidad de protección.
Los compuestos del tipo S2h se pueden convertir
en compuestos de Fórmula III y Fórmula IV. Los compuestos
representados por la Fórmula III se ejemplifican en los Ejemplos
16-28. Los compuestos representados por la Fórmula
IV se ejemplifican en los Ejemplos 35-40.
La cetona (S2f) también se puede convertir en
compuestos del tipo S2l. Esto tiene lugar mediante la adición de un
nucleófilo adecuado a la cetona (S2f). Entre los ejemplos de
nucleófilos se incluye bromuro de metilmagnesio. Utilizando
sustancialmente las mismas técnicas descritas anteriormente, los
compuestos del tipo S2l se pueden convertir en compuestos de Fórmula
V, y los compuestos de Fórmula V se pueden convertir en compuestos
de Fórmula VI. Los compuestos representados por la Fórmula V se
ejemplifican en los Ejemplos 41-43, los compuestos
representados por la Fórmula VI se ejemplifican en el Ejemplo
44.
Los compuestos del tipo S2f también se pueden
hacer reaccionar para obtener compuestos del tipo S2m mediante la
reacción de la cetona en el C-15 con una amina
activa. Entre los ejemplos de aminas reactivas se incluyen la
metilamina y la etilamina. Los productos se pueden reducir o se
pueden hacer reaccionar con nucleófilos utilizando técnicas
estándares, y la reducción se puede extender también para reducir
los alquenos, si se desea, utilizando un reactivo, tal como gas
hidrógeno, sobre paladio en carbono. Alternativamente, el
cianoborohidruro sódico reducirá, selectivamente, la imina sin
afectar a los alquenos. Finalmente, se puede añadir a la imina un
nucleófilo adecuado, preferiblemente, tal como un reactivo de
metilcerio. La adición del nucleófilo de metilcerio (\sim1,5
equivalentes) está descrita en T. Imamoto y otros,
"Carbon-Carbon Forming Reactions Using Cerium
Metal or Organocerium (III) Reagents" ("Reacciones de formación
de carbono-carbono utilizando metal de cerio o
reactivos de organocerio (III)"), J. Org. Chem. Vol. 49
(1984) p. 3904-12; T. Imamoto y otros, "Reactions
of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of
Cerium Chloride" ("Reacciones de compuestos carbonílicos con
reactivos de Grignard en presencia de cloruro de cerio"), J.
Am. Chem. Soc. Vol. 111 (1989) p. 4392-98; y las
referencias citadas en las mismas, produce el derivado de
aminometilo. En ese caso, R_{5} en el compuesto S1n sería un
grupo
metilo.
metilo.
Utilizando las reacciones descritas anteriormente
para los compuestos del tipo S2h, se pueden producir los compuestos
de Fórmula VII a partir de S2n. Los compuestos representados por la
Fórmula VII se ejemplifican en el Ejemplo 45. Por tanto, los
compuestos de la Fórmula VIII se pueden producir a partir de
compuestos de Fórmula VII. Los compuestos representados por la
Fórmula VII se ejemplifican en el Ejemplo 46.
Los compuestos de Fórmula IX se pueden producir a
partir de la sulfonación o la hidroxilaminación de compuestos de
Fórmula III. Los compuestos representados por la Fórmula IX se
ejemplifican en los Ejemplos 47-48.
Estos compuestos se aíslan mediante métodos
conocidos por un técnico en la materia. Dichos métodos incluyen,
aunque no se limitan a, la extracción, la evaporación del
disolvente, la destilación, y la cristalización.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran
los compuestos, composiciones y utilizaciones de la presente
invención.
Los compuestos se analizan utilizando, como
técnicas apropiadas, RMN ^{1}H y ^{13}C, análisis elemental,
espectrometría de masas, espectrometría de masas de alta resolución
y/o espectrometría IR.
Habitualmente, se utilizan disolventes inertes,
preferiblemente, en forma anhidra. Por ejemplo, el tetrahidrofurano
(THF) se destila a partir de sodio y benzofenona, la
diisopropilamina se destila a partir de hidruro cálcico y todos los
otros disolventes se adquieren como el grado apropiado. La
cromatografía se realiza en gel de sílice (70-230 de
malla; Aldrich) o (230-400 de malla; Merck), como
sea apropiado. El análisis por cromatografía en capa fina se realiza
sobre placas de gel de sílice montadas sobre vidrio
(200-300 de malla; J.T. Baker) y se visualiza
utilizando luz ultravioleta, ácido fosfomolíbdico al 5% en EtOH, o
molibdato amónico/sulfato cérico en H_{2}SO_{4} acuoso al
10%.
10%.
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(Ejemplo pasa a página
siguiente)
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A una solución de
7-[3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopenten-1-il)heptanoato
de metilo (1 equivalente) en CH_{2}Cl_{2} a -78ºC, se añade,
gota a gota, durante 15 minutos, 2,6-lutidina (1,3
equivalentes). La solución se mantiene a -78ºC, y se añade, gota a
gota, durante 15 minutos, triflato de TBDMS (1,2 equivalentes) en
CH_{2}Cl_{2}. La reacción se calienta gradualmente hasta
temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 15
horas. Se añade HCl acuoso al 10% y se separan las fases. La fase
acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas se
combinan. La fase orgánica se lava con una solución saturada de
cloruro sódico, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El
residuo se destila al vacío (10 mm Hg -1,333 kPa-) para proporcionar
el silil éter 1a como un líquido amarillo.
A una emulsión de polvo de Mg^{0} (2
equivalentes) en THF a temperatura ambiente, se añade, gota a gota,
durante 10 minutos, un cristal de I_{2} y
1-bromobuteno (2 equivalentes). La reacción produce
exotermia a medida que continúa la adición. Tras completar la
adición, se pone la reacción a reflujo durante 3 horas y se enfría
hasta temperatura ambiente. El Grignard se diluye con THF y se añade
a través de una cánula a un matraz de 3 bocas equipado con agitación
mecánica y cargado con CuBr\cdotDMS (2 equivalentes) en una
solución 1:1 de THF/DMS a -78ºC. Tras la adición del Grignard
(\sim20 minutos), se agita la reacción durante 1 hora a -78ºC. En
este punto, el color de la reacción es rojo oscuro. A continuación,
se añade, gota a gota, durante 25 minutos, una solución de la cetona
1a (1 equivalente) en THF. La reacción se agita a -78ºC durante 15
minutos, y a continuación, se deja calentar lentamente hasta
temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se para con
NH_{4}Cl acuoso y el exceso de DMS se deja evaporar durante toda
la noche. La reacción se divide entre solución saturada de cloruro
sódico/CH_{2}Cl_{2} y se separan las fases. La fase acuosa se
retroextrae con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas se combinan y
se secan (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina al vacío y el
residuo se cromatografía sobre SiO_{2} (hexano/EtOAc al 10%) para
obtener la cetona 1b como un aceite claro.
La cetona 1b (1 equivalente) se disuelve en MeOH
y se enfría hasta -40ºC. Se añade, poco a poco, durante 10 minutos,
borohidruro sódico (0,9 equivalentes). Tras completar la adición, la
reacción se agita durante 13 horas a -40ºC y, a continuación,
durante 12 horas a -78ºC. La reacción se para con agua, se divide
entre una solución saturada de cloruro sódico y CH_{2}Cl_{2} y
se separan las fases. La fase acuosa se retroextrae con
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas se combinan y se secan
(Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina al vacío y el residuo
se cromatografía sobre SiO_{2} (EtOAc al 30%/hexanos) para dar
lugar al alcohol 1c como un aceite incoloro.
El alcohol 1c (1 equivalente) se disuelve en
CH_{2}Cl_{2} y se enfría hasta 0ºC. Se añade, poco a poco,
durante 15 minutos, bicarbonato sódico, seguido de
m-CPBA (pureza del 57%-85%) (3 equivalentes). Tras
completar la adición, se agita la reacción durante 20 horas a
temperatura ambiente. La reacción se vierte en agua, se divide entre
una solución saturada de cloruro sódico y CH_{2}Cl_{2}, y se
separan las fases. La fase acuosa se retroextrae con
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas se combinan y se secan
(Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina al vacío y el residuo
se cromatografía sobre SiO_{2} (EtOAc al 20%/hexanos) para obtener
los diastereómeros del epóxido 1d como un aceite incoloro.
En un matraz de base redonda de 5 ml, se añaden
el epóxido 1d (1 equivalente) y 100 \mul de benceno anhidro. El
matraz se enfría hasta 0ºC, a continuación, se trata con 60 \mul
de de tiofenol (1,2 equivalentes) y 78 \mul de trietilamina (1,2
equivalentes), tal como se describe en J.G. Smith, "Synthetically
Useful Reactants of Epoxides" ("Reactantes sintéticamente
útiles de epóxidos"), Síntesis (1984) p.
629-656, y en referencias citadas en la misma. Se
elimina el baño de hielo y se agita la reacción a temperatura
ambiente bajo nitrógeno durante toda la noche. Para visualizar la
reacción se utiliza cromatografía en capa fina. Si es necesario, se
añade un exceso de tiofenol. La reacción se para con una solución
saturada de cloruro sódico y se extrae con cloruro de metileno. La
fase orgánica se lava tres veces con HCl 1N, solución saturada de
cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico, y se concentra para
dar lugar a 1e.
En un matraz de base redonda de 25 ml, el diol 1e
(1 equivalente) y anhídrido acético (2 ml) se agitan en piridina (10
ml) durante toda la noche. La reacción se concentra bajo presión
reducida. El residuo se disuelve en diclorometano (40 ml) y se lava
2 veces con HCl 1N. La fase orgánica se seca con MgSO_{4} y el
disolvente se elimina al vacío dejando el crudo (1f).
El crudo 1f se trata con HF/piridina (6
equivalentes) en acetonitrilo anhidro (10 ml). La mezcla se agita a
0ºC durante 2 horas y se concentra bajo presión reducida. Al
material crudo se le hace una cromatografía flash sobre una columna
de gel de sílice que utiliza acetato de etilo al 30% en hexano. Las
fracciones apropiadas se reunieron y se concentraron, dando lugar a
un aceite incoloro (1g).
En un matraz de base redonda de 50 ml, se añade
el alcohol 1g (1 equivalente) a diclorometano (20 ml) con 10 gramos
de tamices moleculares en polvo. A continuación, se añade PCC (3
equivalentes), y la solución se agita durante toda la noche. La
mezcla se filtra a través de Floracil y se concentra hasta obtener
un aceite amarillo (1h).
En un matraz de base redonda de 25 ml, se añade
la cetona 1h (1 equivalente), acetato sódico (9 equivalentes), e
hidroxilamina (2 equivalentes); en 3:1:1 (MeOH:dioxano:agua) (5 ml).
La solución se agita durante toda la noche, y se añade éter (50 ml).
A continuación, se lava la fase orgánica con HCl 1 N y una solución
saturada de cloruro sódico. Seguidamente, la fase orgánica se seca
con MgSO_{4} y se concentra bajo presión reducida. Al material
crudo se le hace una cromatografía flash sobre una columna de gel de
sílice que utiliza acetato de etilo al 30% en hexano. Las fracciones
apropiadas se reunieron y se concentraron, dando lugar a un líquido
amarillo (1i).
En un matraz de base redonda de 15 ml, se añade
el 1i (1 equivalente), y LiOH (3 equivalentes) en 3:1 (THF:agua). La
mezcla se agita durante toda la noche y se concentra bajo presión
reducida. Al residuo se le hace una cromatografía flash sobre una
columna de gel de sílice en 5% de MeOH:diclorometano con un 0,1% de
ácido acético. Las fracciones apropiadas se combinaron, y se
concentraron para dar lugar a un aceite incoloro (1j).
Ejemplos
2-15
Los Ejemplos 2-15 se prepararon
utilizando, sustancialmente, los mismos procedimientos descritos en
el Ejemplo 1, sustituyendo los materiales de partida apropiados. El
técnico experto puede cambiar, de forma apropiada, la temperatura,
la presión, la atmósfera, los disolventes o el orden de las
reacciones. Adicionalmente, el técnico experto puede utilizar, de
forma apropiada, grupos protectores para bloquear reacciones
laterales o incrementar los rendimientos. Dichas modificaciones se
pueden llevar a cabo fácilmente por el técnico experto en la materia
de la química orgánica, y de este modo, están dentro del alcance de
la presente invención.
Ejemplo
2
Ejemplo
3
Ejemplo
4
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Ejemplo
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Ejemplo
6
Ejemplo
7
Ejemplo
8
Ejemplo
9
Ejemplo
10
Ejemplo
11
Ejemplo
12
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Ejemplo
13
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Ejemplo
14
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Ejemplo
15
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En un matraz de base redonda equipado con un
agitador magnético se coloca
1,2-bis(trimetilsililoxi)etano en cloruro de metileno
a -78ºC. A éste se añade, dentro de 20 minutos, una solución de 16a
en CH_{2}Cl_{2}. La reacción se agita durante 1 hora a -78ºC y,
a continuación, se calienta lentamente hasta 25ºC durante 1 hora. La
reacción se para con agua a 0ºC, se extrae con cloruro de metileno,
se seca sobre MgSO_{4}, y se concentra al vacío para dar lugar al
16b crudo (PM = 318,32 g/mol).
A una solución bien agitada de 16b crudo (63,85
g, 201 mmoles, 1 equivalente) en metanol (786 ml) a 0ºC, se añade
una suspensión de metóxido sódico (13,27 g, 246 mmoles, 1,2
equivalentes) en MeOH (98,3 ml). La reacción se agita a 0ºC durante
1 hora y, a continuación, se calienta hasta 25ºC durante 1 hora. La
reacción se neutraliza con una resina ácida de intercambio iónico
que ha sido lavada en profundidad con MeOH (5 x 100 ml). El filtrado
se concentra al vacío para producir un jarabe que se somete a una
cromatografía flash sobre gel de sílice y se eluye con
hexano:acetato de etilo 4:1 y MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} para
dar lugar al 16c como un jarabe amarillo.
En un matraz de base redonda con un agitador
magnético, se agita una solución de 16c en CH_{2}Cl_{2}. A esta
solución, se añade, gota a gota, a -78ºC, una suspensión de NaH. La
reacción se agita durante 30 minutos a -78ºC y, a continuación, se
añade bromuro de orto-bromobencilo y se calienta la reacción
hasta 25ºC durante toda la noche. La reacción se para con agua (100
ml). La fase orgánica se lava con agua (3 x 100 ml), se seca sobre
MgSO_{4}, y se concentra al vacío para producir un aceite amarillo
que se somete a una cromatografía flash sobre gel de sílice
utilizando como eluyente hexanos, y, a continuación, MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2}. A continuación, el producto se lava con HCl 1N,
HCl 0,1N, agua y una solución saturada de cloruro sódico para dar
lugar al 16d.
En un matraz de base redonda con un agitador
magnético, se agita una solución de 16d en tolueno anhidro. A esta
solución, a -78ºC, se añade lentamente DIBAL en hexano. La mezcla de
reacción se agita durante 2 horas y, a continuación, se calienta
hasta 0ºC. A la mezcla de reacción se añade el saturado que, a
continuación, se calienta lentamente hasta 25ºC. Diluido con agua
(100 ml), se elimina el precipitado insoluble mediante filtración
por succión y el sólido se lava con EtOAc (2 x 25 ml). La fase
líquida se extrae con EtOAc (3 x 50 ml) y la fase orgánica combinada
se seca sobre MgSO_{4} y se concentra al vacío para dar lugar a un
jarabe amarillo. El producto, 16e, debe utilizarse inmediatamente o
bien, se guarda a -70ºC durante toda la noche. A una suspensión de
(4-carboxibutil)trifenilfosfonio en THF a 0ºC
bajo nitrógeno, se añade, gota a gota, una solución de KHMDS en
tolueno. La mezcla de reacción resultante de color naranja intenso
se agita durante 1 hora a 25ºC. A la mezcla de reacción anterior, se
añade a -78ºC una solución de 16e en THF. La mezcla de reacción se
deja que se caliente hasta 25ºC durante toda la noche. La reacción
se para con agua a 0ºC y el pH se ajusta a 3,5-4,0
con HCl 1N. La fase acuosa se extrae con EtOAc y la fase orgánica
combinada se seca sobre MgSO_{4} y se concentra al vacío para dar
lugar a un jarabe que contiene el ácido crudo. A una solución bien
agitada de ácido y MeOH a 0ºC se añade TMS diazometano hasta que la
mezcla de reacción mantiene un color ligeramente amarillo. La
adición de una gota de ácido acético glacial y la cromatografía en
capa fina verifican que la reacción se ha completado. La solución de
la reacción se concentra al vacío y se purifica a través de una
cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando EtOAc al 30% en
hexanos como eluyente para producir el 16f.
En un matraz de base redonda con un agitador
magnético, se coloca una cantidad de cetal, 16f. A este matraz, se
añade una cantidad suficiente de una mezcla de 2 partes de acetona
por 1 parte de HCl 1 N para facilitar la completa solubilización del
cetal. Este material se agita hasta que, mediante cromatografía en
capa fina, se agota el material de partida, habitualmente, durante
toda la noche. La mezcla cruda, que contiene el producto 16g, se
extrae con éter, y el extracto de éter se esterifica de nuevo in
situ con, preferiblemente, TMS-diazometano. Los
extractos orgánicos se concentraron bajo presión reducida a 0ºC y se
utilizaron inmediatamente sin purificación adicional.
En un matraz de base redonda, secado a la llama y
equipado con un agitador magnético y un termómetro, se añade metil
fosfonato de dimetilo (1,0 equivalente) en THF anhidro. La solución
se enfría hasta -78ºC y se trata con n-butil litio
(1,05 equivalentes). La mezcla de reacción se agita durante 15
minutos. A esta solución, se añade
2-(2-fluorofenoxi)propionato de metilo (1,1
equivalentes) en THF anhidro. La mezcla se deja calentar hasta
temperatura ambiente durante las siguientes 6 horas. La mezcla se
trata con una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con agua seguido por una
solución saturada de cloruro sódico. Las fases acuosas combinadas se
retroextraen con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas
se secan sobre MgSO_{4} anhidro, se filtran, y se concentran bajo
presión reducida. La purificación se realiza mediante una
cromatografía en columna de gel de sílice (de hexano/acetato de
etilo/2-propanol 45/50/5 a hexano/acetato de
etilo/2-propanol 40/50/10) para producir 1,34 g
(70%) de
4-(2-fluorofenil)-2-oxo-butilfosfonato
de dimetilo (16j) como un aceite.
En un matraz de base redonda, secado a la llama y
equipado con un agitador magnético, se coloca
4-(2-fluorofenil)-2-oxo-butilfosfonato
de dimetilo (16j) (1,43 equivalentes) en DME y agua. A esta
solución, se añade bromuro de litio (1,65 equivalentes),
trietilamina (1,65 equivalentes), y (16g) (1,0 equivalente). La
solución se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. En este
punto, se añaden trietilamina y agua adicionales y la solución se
agita durante una hora adicional. La solución se vierte sobre una
solución saturada de cloruro sódico y se extrae 3 veces con acetato
de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. La
purificación se realiza mediante una cromatografía en columna de gel
de sílice (diclorometano/metanol 19/1) para producir el éster
metílico de
11-o-bromobenciloxi-17-(2-fluorofenoxi)-17-trinor-15-oxo-PGF_{2a}
(16k) como un aceite.
En un matraz de base redonda, secado a la llama y
equipado con un agitador magnético, se coloca el éster metílico de
17-(2-fluorofenoxi)-17-trinor-15-oxo-PGF_{2a}
(16k) (1,0 equivalente), tricloruro de cerio (1,05 equivalentes) en
metanol. La solución se agita a temperatura ambiente durante 5
minutos. La solución se enfría hasta -10ºC y se añade borohidruro
sódico (1,02 equivalentes) en metanol. La solución se agita a -10ºC
durante 3 horas. La mezcla se trata con agua y el pH se lleva a
6-7 con ácido clorhídrico 1N. La mezcla se extrae
dos veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas, se
secan sobre MgSO_{4} anhidro, se filtran y se concentran bajo
presión reducida. La purificación se realiza mediante una
cromatografía en columna de gel de sílice (de un 3% de metanol en
diclorometano a un 5% de metanol en diclorometano) para producir el
epímero 15(R) y el epímero 15(S) como aceites
incoloros.
En un matraz de base redonda equipado con un
agitador magnético, se agita una solución de 16l (1 equivalente) en
CH_{2}Cl_{2}. A esta solución, se añade, gota a gota, a -78ºC,
2,6-lutidina (2,9 equivalentes) seguido de TBDMSOTf
(2,8 equivalentes). La reacción se agita durante 30 minutos a -78ºC
y, a continuación, se calienta hasta 25ºC durante toda la noche. La
reacción se para con agua. La fase orgánica se lava con agua, se
seca sobre MgSO_{4}, y se concentra al vacío para obtener un
aceite amarillo que se somete a una cromatografía flash sobre gel de
sílice utilizando como eluyentes hexanos, y, a continuación, MeOH al
1% en CH_{2}Cl_{2}. A continuación, el producto se lava con HCl
1 N, HCl 0,1 N, agua, y una solución saturada de cloruro sódico,
para dar lugar al intermedio bis-protegido. Este intermedio
se coloca en un matraz de base redonda, secado a la llama y equipado
con un agitador magnético. Se añade hidruro de
tri-n-butil estaño a éter y la
reacción se agita durante 24 horas. Se para con HCl 1 N y, a
continuación, se lavan las fases orgánicas dos veces con una
solución saturada de cloruro sódico. Se secan sobre MgSO_{4} y la
fase orgánica se concentra bajo presión reducida y se cromatografía
para dar lugar al análogo de PGD 16m.
Se enfría hasta 0ºC un matraz de base redonda
equipado con un agitador magnético y se añaden el éster metílico
(16m) y una solución de HF en piridina. La solución se deja calentar
hasta temperatura ambiente y se hace una cromatografía en capa fina.
Tras el agotamiento del material de partida, la solución se
concentra y se divide entre acetato de etilo y una solución acuosa
al 0,1% de carbonato sódico. Los extractos orgánicos se combinan y
se cromatografían y el producto crudo se agita durante toda la noche
con hidroxilamina y acetato sódico (1:9) en
p-dioxano:agua:metanol 1:1:3. La mezcla se concentra
bajo presión reducida y se añade hidróxido de litio monohidratado
(1,8 equivalentes) a una solución de THF/agua 50/50. La mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 6 horas y, a continuación, se
diluye con agua y se acidifica hasta pH 2-3 con HCl
1 N. La fase acuosa se extrae 3 veces con acetato de etilo y las
fases orgánicas se combinan. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron, y se concentraron
bajo presión reducida para obtener el ácido crudo. La purificación
se realiza mediante HPLC para producir una muestra analítica de
16n.
Ejemplos
17-28
Los Ejemplos 17-28 se preparan
utilizando, sustancialmente, los mismos procedimientos descritos en
el Ejemplo 16, sustituyendo los materiales de partida apropiados. El
técnico experto puede cambiar, de forma apropiada, la temperatura,
la presión, la atmósfera, los disolventes o el orden de las
reacciones. Adicionalmente, el técnico experto puede utilizar, de
forma apropiada, grupos protectores para bloquear reacciones
laterales o incrementar los rendimientos. Dichas modificaciones se
pueden llevar a cabo fácilmente por el técnico experto en la materia
de la química orgánica, y de este modo, están dentro del alcance de
la presente invención.
Ejemplo
17
Ejemplo
18
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Ejemplo
19
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Ejemplo
20
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22
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Ejemplo
23
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Ejemplo
24
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Ejemplo
25
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Ejemplo
26
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Ejemplo
27
Ejemplo
28
El compuesto 1i del Ejemplo 1 se trata con
cianoborohidruro sódico en THF:ácido acético (1:1) y se deja
reaccionar durante 2 horas. La mezcla se para con HCl 1 N y se lava
dos veces con una solución saturada de cloruro sódico. La fase
orgánica se seca sobre sulfato magnésico y se reduce bajo presión.
El aceite resultante se cromatografía utilizando acetato de etilo al
30%:hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se redujeron a
un aceite amarillo, dando lugar al 29a. La desprotección se realiza
mediante los métodos descritos anteriormente, dando lugar al
29b.
29b.
Ejemplos
30-34
Los Ejemplos 30-34 se preparan
utilizando, sustancialmente, los mismos procedimientos descritos en
el Ejemplo 29, sustituyendo los materiales de partida apropiados. El
técnico experto puede cambiar, de forma apropiada, la temperatura,
la presión, la atmósfera, los disolventes o el orden de las
reacciones. Adicionalmente, el técnico experto puede utilizar, de
forma apropiada, grupos protectores para bloquear reacciones
laterales o incrementar los rendimientos. Dichas modificaciones se
pueden llevar a cabo fácilmente por el técnico experto en la materia
de la química orgánica, y de este modo, están dentro del alcance de
la presente invención.
Ejemplo
30
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Ejemplo
31
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Ejemplo
32
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Ejemplo
33
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
11-oximil-16-fenoxi-16-tetranor-1-tetrazolil
PGD_{2} se prepara utilizando, sustancialmente, los mismos
procedimientos descritos en el Ejemplo 16, sustituyendo la sal de
tetrazoil fosfonio por el carboxilato y el fenilo por el
o-fluorofenilo. A este compuesto (35a) se añaden 1,5
equivalentes de cianoborohidruro sódico en una mezcla 1:1 de ácido
acético y tetrahidrofurano. La reacción se visualiza mediante
cromatografía en capa fina. Tras el total agotamiento del material
de partida, la reacción se diluye con agua y se extrae de forma
exhaustiva con EtOAc, produciendo la hidroxilamina.
Ejemplos
36-40
Los Ejemplos 36-40 se preparan
utilizando, sustancialmente, los mismos procedimientos descritos en
el Ejemplo 35, sustituyendo los materiales de partida apropiados. El
técnico experto puede cambiar, de forma apropiada, la temperatura,
la presión, la atmósfera, los disolventes o el orden de las
reacciones. Adicionalmente, el técnico experto puede utilizar, de
forma apropiada, grupos protectores para bloquear reacciones
laterales o incrementar los rendimientos. Dichas modificaciones se
pueden llevar a cabo fácilmente por el técnico experto en la materia
de la química orgánica, y de este modo, están dentro del alcance de
la presente invención.
Ejemplo
36
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
37
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 16k del Ejemplo 16 se disuelve en
THF anhidro y se añaden 1,2 equivalentes de TBDMSOTf y 1,5
equivalentes de 2,6-lutidina. El tratamiento final
estándar produce la versión protegida con TBDMS del 16k, que se
disuelve en THF. La adición del nucleófilo de metilcerio (\sim1,5
equivalentes) (por ejemplo, para la adición nucleofílica mediada por
cloruro de cerio, véanse: T. Imamoto y otros,
"Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium
Metal or Organocerium (III) Reagents" ("Reacciones de formación
de carbono-carbono utilizando metal de cerio o
reactivos de organocerio (III)"), J. Org. Chem. Vol. 49
(1984) p. 3904-12; T. Imamoto y otros, "Reactions
of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of
Cerium Chloride" ("Reacciones de compuestos carbonílicos con
reactivos de Grignard en presencia de cloruro de cerio"), J.
Am. Chem. Soc. Vol. 111 (1989) p. 4392-98, y las
referencias citadas en las mismas) produce el producto S41c, que,
tras purificación, se disuelve en amoniaco líquido y se añade una
cantidad suficiente de metal litio para realizar la desprotección
del bencil éter. Después de la purificación, el S41c desprotegido se
condensa con hidroxilamina, tal como se describe en el Ejemplo 1, y
se desprotege para producir el compuesto del título, S41d.
Ejemplos
42-43
Los Ejemplos 42-43 se preparan
utilizando, sustancialmente, los mismos procedimientos descritos en
el Ejemplo 41, sustituyendo los materiales de partida apropiados. El
técnico experto puede cambiar, de forma apropiada, la temperatura,
la presión, la atmósfera, los disolventes o el orden de las
reacciones. Adicionalmente, el técnico experto puede utilizar, de
forma apropiada, grupos protectores para bloquear reacciones
laterales o incrementar los rendimientos. Dichas modificaciones se
pueden llevar a cabo fácilmente por el técnico experto en la materia
de la química orgánica, y de este modo, están dentro del alcance de
la presente invención.
Ejemplo
42
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
43
Se carga un matraz de base redonda de 50 ml con
3-oxo-11-oximil-13,14-dihidro-15-metil-16-fenoxi-17-trinor-PGD_{2}(del
Ejemplo 43) y 1,5 equivalentes de cianoborohidruro sódico en una
mezcla 1:1 de ácido acético y tetrahidrofurano. La reacción se
visualiza mediante cromatografía en capa fina. Tras el total
agotamiento del material de partida, la reacción se diluye con agua,
el pH se ajusta a 3,0 y se extrae de forma exhaustiva con EtOAc,
produciendo el análogo de la PGF que contiene hidroxilamina del
título.
El compuesto 16k del Ejemplo 16 se disuelve en
THF anhidro y se añaden 1,2 equivalentes de TBDMSOTf y 1,5
equivalentes de 2,6-lutidina. El tratamiento final
estándar produce la versión protegida con TBDMS del 16k, que se
disuelve en THF y se condensa con metilamina para producir la imina
intermedia. La adición del nucleófilo de metilcerio (\sim1,5
equivalentes) (para ejemplos de adición nucleofílica mediada por
cloruro de cerio, véanse: T. Imamoto y otros,
"Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium
Metal or Organocerium (III) Reagents" ("Reacciones de formación
de carbono-carbono utilizando metal de cerio o
reactivos de organocerio (III)"), J. Org. Chem. Vol. 49
(1984) p. 3904-12; T. Imamoto y otros, "Reactions
of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of
Cerium Chloride" ("Reacciones de compuestos carbonílicos con
reactivos de Grignard en presencia de cloruro de cerio"), J.
Am. Chem. Soc. Vol. 111 (1989) p. 4392-98, y las
referencias citadas en las mismas) produce el producto S45b, que
tras purificación, se disuelve en THF y se añade una cantidad
suficiente de hidruro de tri-n-butil
estaño para realizar la eliminación oxidativa del bencil éter.
Después de la purificación, el S45c se condensa con hidroxilamina,
tal como se describe en el Ejemplo 16, y se desprotege para producir
el compuesto del título, S45d.
Se carga un matraz de base redonda de 50 ml con
éster metílico de
11-oximil-15-metil-15-desoxi-15-metamino-16-o-fluorofenoxi-17-trinor
PGD_{2} (Ejemplo 45) y 1,5 equivalentes de cianoborohidruro sódico
en una mezcla 1:1 de ácido acético y tetrahidrofurano. La reacción
se visualiza mediante cromatografía en capa fina. Tras el total
agotamiento del material de partida, la reacción se diluye con agua
y se extrae de forma exhaustiva con EtOAc, produciendo el análogo de
la PGF que contiene hidroxilamina del título.
En un matraz de base redonda de 25 ml, secado a
la llama y equipado con un agitador magnético, se añade el éster
metílico de
11-oximil-13,14-dihidro-16-((3-trifluorometil)fenoxi)-17-trinor
PGD_{1} (Ejemplo 12) (1,0 equivalente) en metanol. A esta
solución, se añade hidroxilamina en metanol (1,25 equivalentes). La
solución se agita durante 18 horas. A continuación, la solución se
trata con ácido clorhídrico 1 N y se extrae tres veces con acetato
de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada
de cloruro sódico, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se
concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía para dar lugar al ácido 1-hidroxámico
de
11-oximil-13,14-dihidro-16-((3-trifluorometil)fenoxi)-16-tetranor
PGD_{1}.
El Ejemplo 48 se prepara utilizando,
sustancialmente, los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo
47, sustituyendo los materiales de partida apropiados. El técnico
experto puede cambiar, de forma apropiada, la temperatura, la
presión, la atmósfera, los disolventes o el orden de las reacciones.
Adicionalmente, el técnico experto puede utilizar, de forma
apropiada, grupos protectores para bloquear reacciones laterales o
incrementar los rendimientos. Dichas modificaciones se pueden llevar
a cabo fácilmente por el técnico experto en la materia de la química
orgánica, y de este modo, están dentro del alcance de la presente
invención.
Las composiciones de la presente invención
comprenden una cantidad segura y eficaz de los compuestos de la
presente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal como se
utiliza en la presente, "una cantidad segura y eficaz"
significa una cantidad de un compuesto suficiente para inducir de
forma significativa una modificación positiva en la condición a
tratar, pero suficientemente baja para evitar efectos secundarios
serios (en una proporción razonable de beneficio/riesgo), dentro del
alcance del juicio médico. Una cantidad segura y eficaz de un
compuesto variará con la condición en particular a tratar, la edad y
la condición física del paciente a tratar, la severidad de la
condición, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia
simultánea, el vehículo farmacéuticamente aceptable utilizado en
particular, y factores similares dentro del conocimiento y la
habilidad del médico encargado.
Además del compuesto, las composiciones de la
presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente
aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable",
tal como se utiliza en la presente, significa uno o más diluyentes
de relleno o sustancias encapsulantes, sólidas o líquidas, que son
adecuadas para la administración a un sujeto. El término
"compatible", tal como se utiliza en la presente, significa que
los componentes de la composición son capaces de ser mezclados con
el compuesto, y entre sí, de una manera tal que no existe una
interacción que reduzca sustancialmente la eficacia farmacéutica de
la composición bajo condiciones de uso habituales. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables deben tener, obviamente, una pureza
suficientemente elevada y una toxicidad suficientemente baja para
hacerlos adecuados para la administración al sujeto a tratar.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir
como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de los
mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa;
almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa
y sus derivados, tales como carboximetil celulosa sódica, etil
celulosa, acetato de celulosa; goma de tragacanto en polvo; malta;
gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico,
estearato magnésico; sulfato cálcico; aceites vegetales, tales como
aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo,
aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de theobroma; polioles,
tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol, y
polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, tales como el
Tweens®; agentes humectantes, tales como lauril sulfato sódico;
agentes colorantes; agentes aromatizantes, excipientes; agentes
encapsulantes; estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua sin
pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones tampón de
fosfato.
La elección de un vehículo farmacéuticamente
aceptable a utilizar junto con un compuesto se determina,
básicamente, por la manera en la que se administrará el compuesto.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar de
forma sistémica. Entre las vías de administración se incluyen la
transdermal; oral; parenteral, que incluye la inyección subcutánea o
intravenosa; tópica; y/o intranasal.
La cantidad adecuada del compuesto a utilizar se
puede determinar mediante experimentación rutinaria con modelos de
animales. Entre dichos modelos se incluyen, aunque no están
limitados a, modelos de ratas intactas y ovariectomizada, modelos de
hurón, caninos, y de primates no humanos, así como modelos en
desuso.
Entre las unidades de dosificación preferidas
para la inyección se incluyen soluciones estériles de agua,
soluciones salinas fisiológicas, o mezclas de las mismas. El pH de
dichas soluciones se debe ajustar a, aproximadamente, 7,4. Entre los
vehículos adecuados para inyección o implantes quirúrgicos se
incluyen hidrogeles, dispositivos de distribución controlada o
sostenida, ácido poliláctico, y matrices de colágeno.
Entre los vehículos farmacéuticamente aceptables
para aplicaciones tópicas se incluyen aquéllos adecuados para su
utilización en lociones, cremas, geles y similares. Si el compuesto
se administra de forma peroral, la forma de la unidad de
dosificación preferida es en comprimidos, cápsulas y similares. Los
vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación
de formas de unidades de dosificación para la administración oral
son bien conocidos en la técnica. Su selección dependerá de
consideraciones secundarias, tales como el gusto, el coste, la
caducidad, las cuales no son críticas para los objetivos de la
presente invención, y se pueden fabricar sin dificultades por los
técnicos en la materia.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para el tratamiento de muchos trastornos médicos, incluyendo,
por ejemplo, trastornos oculares, hipertensión, control de
fertilidad, congestión nasal, trastorno neurogénico de la vejiga,
trastornos gastrointestinales, trastornos dermatológicos, y
osteoporosis.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para el incremento (1) del volumen y el número de
trabeculares óseos a través de la formación de nuevos trabeculares,
(2) de la masa ósea manteniendo un índice de renovación ósea
normalizado, y/o (3) de la formación en la superficie endosteal sin
eliminación ósea del córtex existente. De este modo, estos
compuestos son útiles en el tratamiento y la prevención de
trastornos óseos.
Las vías preferidas de administración para el
tratamiento de trastornos óseos son la transdermal y la intranasal.
Entre otras vías de administración preferidas se incluyen la rectal,
la sublingual, y la oral.
El intervalo de las dosis del compuesto para la
administración sistémica va de, aproximadamente, 0,01 a,
aproximadamente, 1000 \mug/kg de peso corporal, preferiblemente,
de, aproximadamente, 0,1 a, aproximadamente, 100 \mug/kg de peso
corporal, más preferiblemente de, aproximadamente, 1 a,
aproximadamente, 50 \mug/kg de peso corporal por día. Las dosis
transdermales se diseñarán para conseguir niveles similares en suero
o plasma, basándose en técnicas conocidas por los técnicos en las
materias de farmacocinética y formulaciones transdermales. Se prevé
que los niveles en plasma para la administración sistemática estén
en el intervalo de 0,01 a 100 nanogramos/ml, más preferiblemente de
0,05 a 50 ng/ml, y todavía más preferiblemente de 0,1 a 10 ng/ml.
Aunque estas dosis se basan en un índice de administración diaria,
también se pueden utilizar dosis acumuladas de forma semanal o
mensual para calcular las necesidades clínicas.
Las dosis se pueden variar según el paciente a
tratar, la condición a tratar, la severidad de la condición a
tratar, la vía de administración, etc. para conseguir el efecto
deseado.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles para disminuir de la presión intraocular. De este modo,
estos compuestos son útiles en el tratamiento del glaucoma. La vía
de administración preferida para el tratamiento del glaucoma es la
tópica.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la
presente invención. Los siguientes ejemplos de composiciones y
métodos no limitan la presente invención, sino que proporcionan una
orientación para los técnicos en la materia en la preparación y
utilización de los compuestos, composiciones y métodos de la
presente invención. En cada caso, otros compuestos de la presente
invención se pueden sustituir por el compuesto de ejemplo mostrado a
continuación con resultados similares. El médico experto valorará
que los ejemplos proporcionen una orientación y se puedan variar
según la condición a tratar y el paciente.
Ejemplo
A
Las composiciones farmacéuticas en forma de
comprimidos se preparan mediante métodos convencionales, tales como
el mezclado y la compactación directa, y se formulan según se indica
a continuación:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Ingrediente \+ \hskip1cm \+ Cantidad (mg por comprimido) \cr \+\+\cr Compuesto del Ejemplo 1 \+ \+ 5\cr Celulosa microcristalina \+ \+ 100\cr Glicolato de almidón sódico \+ \+ 30\cr Estearato magnésico \+ \+ 3\cr}
Cuando se administra de forma oral una vez al
día, la composición anterior incrementa sustancialmente el volumen
óseo en un paciente que padece osteoporosis.
Ejemplo
B
Las composiciones farmacéuticas en forma líquida
se preparan mediante métodos convencionales, y se formulan según se
indica a continuación:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Ingrediente \+ \hskip1,5cm \+ Cantidad \cr \+\+\cr Compuesto del Ejemplo 32 \+ \+ 1 mg\cr Solución salina fisiológica con tampón fosfato \+ \+ 10 ml\cr Metil paraben \+ \+ 0,05 ml\cr}
Cuando se administra de forma subcutánea 1,0 ml
de la composición anterior una vez al día, la composición anterior
incrementa sustancialmente el volumen óseo en un paciente que padece
osteoporosis.
Ejemplo
C
Las composiciones farmacéuticas tópicas para
disminuir la presión intraocular se preparan mediante métodos
convencionales, y se formulan según se indica a continuación:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Ingrediente \+ \hskip1cm \+ Cantidad (% en peso) \cr \+\+\cr Compuesto del Ejemplo 1 \+ \+ 0,004\cr Dextrano 70 \+ \+ 0,1\cr Hidroxipropil metilcelulosa \+ \+ 0,3\cr Cloruro sódico \+ \+ 0,77\cr Cloruro potásico \+ \+ 0,12\cr EDTA disódica (Edetato disódico) \+ \+ 0,05\cr Cloruro de benzalconio \+ \+ 0,01\cr HCl y/o NaOH \+ \+ pH 7,2 - 7,5\cr Agua purificada \+ \+ c.s. hasta 100%\cr}
Claims (9)
1. Compuesto que tiene la estructura:
caracterizado
porque
- (a)
- R_{1} es CO_{2}H, C(O)NHOH, CO_{2}R_{7}, C(O)NHS(O)_{2}CH_{3}, o tetrazolilo; en la que R_{7} es un alquilo C_{1-4}, opcionalmente, sustituido con hidroxilo;
- (b)
- W es O, o (CH_{2})_{m} caracterizado porque m es 1;
- (c)
- R_{2} es H y R_{3} es H o R_{2} y R_{3} juntos forman un enlace covalente,
- (d)
- R_{4} es H;
- (e)
- cada R_{5} es, independientemente, H o CH_{3};
- (f)
- X es NHR_{8} u OR_{8}, en el que R_{8} es H o CH_{3};
- (g)
- cada R_{6} se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en H, CH_{3} y C_{2}H_{5};
- (h)
- Y es O, NH o S, con la condición de que ningún átomo de carbono junto a Y tenga más de un heteroátomo unido al mismo;
- (i)
- Z es fenilo, opcionalmente, sustituido con halógeno, alquilo o haloalquilo, o heteroarilo monocíclico;
- (j)
- (a) se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple y un doble enlace cis;
- (k)
- (b) se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple y un doble enlace trans;
- (l)
- p es un número entero de 1 a 5, q es un número entero de 0 a 5, y p + q va de 1 a 5; y cualquier isómero óptico, diastereómero, enantiómero de la estructura anterior o una sal farmacéuticamente aceptable, o una amida, éster, o imida biohidrolizable de la misma.
2. Compuesto, según la reivindicación 1,
caracterizado porque R_{4} y R_{5} son cada uno H y X es
OH.
3. Compuesto, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque p + q es 1
ó 2 y Z es un anillo aromático monocíclico o un anillo
heteroaromático monocíclico.
4. Compuesto, según las reivindicaciones 1, 2 ó
3, caracterizado porque p + q va de 3 a 5 y Z es H o
metilo.
5. Compuesto, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque W es
(CH_{2})_{1}.
6. Compuesto, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque a es un
doble enlace cis y b es un doble enlace trans.
7. Utilización de un compuesto, según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno óseo en un humano u
otro mamífero.
8. Utilización, según la reivindicación 8,
caracterizada porque dicho trastorno óseo es la
osteoporosis.
9. Utilización de un compuesto, según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del glaucoma en un humano u otro
mamífero.
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