ES2244208T3

ES2244208T3 - Prostaglandinas oximil e hidroxilamino c11 utilizados como antagonistas fp.

Info

Publication number: ES2244208T3
Application number: ES99942611T
Authority: ES
Inventors: Mitchell Anthony Delong; Jack Snyder Amburgey, Jr.; John August Wos; Biswanath De; David Lindsey Soper
Original assignee: Duke University
Current assignee: Duke University
Priority date: 1998-03-31
Filing date: 1999-03-22
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2019-03-22
Also published as: IL138447A0; NO20004903L; AU3270299A; NO20004903D0; DE69925475T2; CA2324590A1; EP1066254A1; CN1295559A; JP2002509916A; TR200002795T2; WO1999050242A1; CA2324590C; BR9909268A; ZA992394B; AR018590A1; HUP0103403A3; SK14722000A3; PE20000351A1; PL343125A1; DE69925475D1

Abstract

Compuesto que tiene la estructura: caracterizado porque (a) R1 es CO2H, C(O)NHOH, CO2R7, C(O)NHS(O)2CH3, o tetrazolilo; en la que R7 es un alquilo C1-4, opcionalmente, sustituido con hidroxilo; (b) W es O, o (CH2)m caracterizado porque m es 1; (c) R2 es H y R3 es H o R2 y R3 juntos forman un enlace covalente, (d) R4 es H; (e) cada R5 es, independientemente, H o CH3; (f) X es NHR8 u OR8, en el que R8 es H o CH3; (g) cada R6 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en H, CH3 y C2H5; (h) Y es O, NH o S, con la condición de que ningún átomo de carbono junto a Y tenga más de un heteroátomo unido al mismo; (i) Z es fenilo, opcionalmente, sustituido con halógeno, alquilo o haloalquilo, o heteroarilo monocíclico; (j) (a) se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple y un doble enlace cis; (k) (b) se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple y un doble enlace trans; (l) p es un número entero de 1 a 5, q es un número entero de 0 a 5, y p + q va de 1 a 5; y cualquier isómero óptico, diastereómero, enantiómero de la estructura anterior o una sal farmacéuticamente aceptable, o una amida, éster, o imida biohidrolizable de la misma.

Description

Prostaglandinas oximil e hidroxilamino C_{11} utilizados como antagonistas FP.

Sector técnico

La presente invención se refiere a diversos análogos novedosos de las prostaglandinas naturales. Específicamente, la presente invención se refiere a análogos de Prostaglandina F novedosos. La presente invención se refiere, además, a métodos de utilización de dichos análogos de Prostaglandina F novedosos. Entre los usos preferidos se incluyen métodos para el tratamiento de trastornos óseos y glaucoma.

Antecedentes de la invención

Las prostaglandinas naturales (PGA, PGB, PGE, PGF, y PGI) son ácidos grasos insaturados de 20 carbonos. La PGF_{2a}, la Prostaglandina F natural en humanos, se caracteriza por grupos hidroxilo en las posiciones C_{9} y C_{11} del anillo alicíclico, un doble enlace cis entre C_{5} y C_{6}, y un doble enlace trans entre C_{13} y C_{14}. De este modo, la PGF_{2a} tiene la siguiente fórmula:

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En la técnica se han descrito análogos de la Prostaglandina F natural. Por ejemplo, véase la Patente de Estados Unidos No. 4.024.179 expedida a Bindra y Johnson el 17 de mayo de 1977; la Patente alemana No. DT-002.460.990 expedida a Beck, Lerch, Seeger, y Teufel publicada el 1 de julio de 1976; la Patente de Estados Unidos No. 4.128.720 expedida a Hayashi, Kori, y Miyake el 5 de diciembre de 1978; la Patente de Estados Unidos No. 4.011.262 expedida a Hess, Johnson, Bindra, y Schaaf el 8 de marzo de 1977; la Patente de Estados Unidos No. 3.776.938 expedida a Bergstrom y Sjovall el 4 de diciembre de 1973; P. W. Collins y S.W. Djuric, "Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs" ("Síntesis de análogos de prostaglandinas y prostaciclinas terapéuticamente útiles"), Chem. Rev. Vol. 93 (1993), pp. 1533-1564; G. L. Bundy y F. H. Lincoln, "Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins: 1. The PG_{1} Series" ("Síntesis de 17-fenil-18,19,20-trinorprostaglandinas: 1. La serie PG_{1}"), Prostaglandins, Vol. 9 No. 1 (1975), pp. 1-4; W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel, y B. Scholkens, "Luteolytic Prostaglandins: Synthesis and Biological Activity" ("Prostaglandinas luteolíticas: síntesis y actividad biológica"), Prostaglandins, Vol. 17 No. 2 (1979), pp. 301-311; C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz, y U. Hacksell, "Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F_{2}\alpha Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents" ("Derivados de la 17-fenil-18,19,20-trinorprostaglandina F_{2}\alpha isopropil éster: agentes potenciales antiglaucoma"), Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38 No. 2 (1995), pp. 289-304.

Se conoce que las prostaglandinas naturales poseen un amplio rango de propiedades farmacológicas. Por ejemplo, se ha observado que las prostaglandinas: relajan el músculo liso, que provoca la vasodilatación y la broncodilatación, inhiben la secreción de ácido gástrico, inhiben la agregación plaquetaria, reducen la presión intraocular, y provocan el parto. A pesar de que las prostaglandinas naturales se caracterizan por su actividad frente a un receptor particular de prostaglandina, generalmente, no son específicas para cualquier receptor de una prostaglandina. Por lo tanto, se conoce que las prostaglandinas naturales provocan efectos secundarios, tales como inflamación, así como irritación superficial, cuando se administran sistémicamente. Generalmente, se cree que el rápido metabolismo de las prostaglandinas naturales que sigue a su liberación en el cuerpo, limita los efectos de la prostaglandina a un área local. Este hecho evita, de forma eficaz, que la prostaglandina estimule los receptores de prostaglandina por todo el cuerpo y provoque los efectos observados con la administración sistémica de prostaglandinas
naturales.

Se conoce que las prostaglandinas, especialmente las prostaglandinas de la serie E (PGE), son potentes estimuladores de la resorción ósea. Se ha observado también que la PGF_{2a} es un estimulador de la resorción ósea, pero no es tan potente como la PGE_{2}. Además, también se ha demostrado que la PGF_{2a} tiene poco efecto respecto a la formación ósea en comparación con la PGE_{2}. Se ha sugerido que algunos de los efectos de la PGF_{2a} sobre la resorción ósea, la formación y la replicación celular pueden estar mediados por un incremento en la producción de PGE_{2}
endógena.

En vista del amplio rango de propiedades farmacológicas de prostaglandinas naturales y de los efectos secundarios observados con la administración sistémica de estas prostaglandinas naturales, se han realizado intentos para preparar análogos de las prostaglandinas naturales que son selectivos para un receptor o receptores específicos. En la técnica se han descrito un conjunto de dichos análogos. A pesar de que se han descrito un conjunto de análogos de prostaglandinas, existe una necesidad continua de análogos de prostaglandinas selectivos y potentes para el tratamiento de un conjunto de enfermedades y condiciones.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona análogos de PGF. En particular, la presente invención se refiere a compuestos que tienen una estructura según la siguiente fórmula:

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, W, X, Z, a, b, p, y q se definen a continuación.

La presente invención también incluye isómeros ópticos, diastereómeros y enantiómeros de la fórmula anterior, y sales farmacéuticamente aceptables, amidas, ésteres, e imidas biohidrolizables de la misma.

Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de un conjunto de enfermedades y condiciones, tales como trastornos óseos y glaucoma. Por consiguiente, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. La presente invención incluso proporciona métodos para el tratamiento de trastornos óseos y glaucoma que utilizan estos compuestos o las composiciones que los con-
tienen.

Descripción detallada de la invención Términos y definiciones

Un "alquilo" es una cadena de hidrocarburos saturada o insaturada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 12, más preferiblemente de 1 a 6, aún más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Las cadenas de alquilo pueden ser lineales o ramificadas. Los alquilos ramificados preferidos tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Las cadenas de alquilo pueden estar no sustituidas o sustituidas con 1 a 4 sustituyentes. Los alquilos sustituidos preferidos son mono-, di-, o trisustituidos. Los sustituyentes pueden ser un alquilo más pequeño, halógeno, hidroxilo, ariloxi (por ejemplo, fenoxi), aciloxi (por ejemplo, acetoxi), carboxi, un anillo aromático monocíclico (por ejemplo, fenilo), un anillo heteroaromático monocíclico, un anillo carbocíclico alifático monocíclico, un anillo heterocíclico alifático monocíclico, y amino.

Un "alquilo más pequeño" es una cadena alquílica que comprende de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono.

Un "anillo aromático" es un sistema anular de hidrocarburo aromático. Los anillos aromáticos son sistemas anulares monocíclicos o bicíclicos fusionados. El anillo aromático monocíclico es fenilo. El anillo aromático bicíclico es naftilo. Los anillos aromáticos pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Cada uno de los sustituyentes puede ser halógeno, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Entre los sustituyentes preferidos se incluyen halógeno y haloalquilo. Entre los anillos aromáticos preferidos se incluyen naftilo y fenilo. El anillo aromático más preferido es fenilo.

"Trastorno óseo" significa la necesidad de una reparación o sustitución ósea. Entre las condiciones en las que puede surgir la necesidad de una reparación o sustitución ósea se incluyen: la osteoporosis (incluyendo la osteoporosis post-menopáusica, la osteoporosis senil masculina y femenina y la osteoporosis inducida por corticosteroides), la osteoartritis, la enfermedad de Paget, la osteomalacia, el mieloma múltiple y otras formas de cáncer, el descanso prolongado en cama, el desuso crónico de un miembro, la anorexia, la microgravedad, la insuficiencia gonadal exógena y endógena, la fractura ósea, las desuniones, los defectos, la implantación de prótesis y similares.

Un "anillo carbocíclico alifático" es un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado. Los anillos carbocíclicos alifáticos no son aromáticos. Los anillos carbocíclicos alifáticos son sistemas anulares monocíclicos, o son bicíclicos fusionados, espiros, o con puente. Los anillos carbocíclicos alifáticos monocíclicos contienen de, aproximadamente, 4 a, aproximadamente, 10 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 7 átomos de carbono, y más preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los anillos carbocíclicos alifáticos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 9 a 10 átomos de carbono en el anillo. Los anillos carbocíclicos alifáticos pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Cada uno de los sustituyentes puede ser halógeno, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Entre los sustituyentes preferidos se incluyen halógeno y haloalquilo. Entre los anillos carbocíclicos alifáticos preferidos se incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Entre los anillos carbocíclicos alifáticos más preferidos se incluyen ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.

Un "halógeno" es fluoro, cloro, bromo o yodo. Los halógenos preferidos son fluoro, cloro y bromo; más preferidos son cloro y fluoro, especialmente fluoro.

Un "haloalquilo" es un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico sustituido con uno o más sustituyentes halógenos. Los haloalquilos preferidos son C_{1}-C_{12}; más preferidos son C_{1}-C_{6}; aún más preferidos son C_{1}-C_{3}. Los sustituyentes halógenos preferidos son fluoro y cloro. El haloalquilo más preferido es trifluorometilo.

Un "heteroalquilo" es una cadena saturada o insaturada que contiene carbono y, como mínimo, un heteroátomo, en la que dos heteroátomos no se encuentran adyacentes. Las cadenas heteroalquílicas contienen de 1 a 18 átomos (carbono y heteroátomos) en la cadena, preferiblemente de 1 a 12, más preferiblemente de 1 a 6, aún más preferiblemente de 1 a 4. Las cadenas heteroalquílicas pueden ser lineales o ramificadas. Los heteroalquilos ramificados preferidos tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Los heteroalquilos preferidos son saturados. Los heteroalquilos insaturados tienen uno o más dobles enlaces y/o uno o más triples enlaces. Los heteroalquilos insaturados preferidos tienen uno o dos dobles enlaces y un triple enlace, más preferiblemente un doble enlace. Las cadenas heteroalquílicas pueden estar no sustituidas o sustituidas con 1 a 4 sustituyentes. Los heteroalquilos sustituidos preferidos son mono-, di-, o trisustituidos. Cada uno de los sustituyentes puede ser un alquilo más pequeño, halógeno, hidroxilo, ariloxi (por ejemplo, fenoxi), aciloxi (por ejemplo, acetoxi), carboxi, un anillo aromático monocíclico (por ejemplo, fenilo), un anillo heteroaromático monocíclico, un anillo carbocíclico alifático monocíclico, un anillo heterocíclico alifático monocíclico, y amino.

Un "anillo heteroaromático" es un sistema anular aromático que contiene carbono y de 1 a, aproximadamente, 4 heteroátomos en el anillo. Los anillos heteroaromáticos son sistemas anulares monocíclicos o bicíclicos fusionados. Los anillos heteroaromáticos monocíclicos contienen de, aproximadamente, 5 a, aproximadamente, 10 átomos (carbono y heteroátomos), preferiblemente de 5 a 7, y más preferiblemente de 5 a 6 en el anillo. Los anillos heteroaromáticos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos, preferiblemente 9 ó 10 en el anillo. Los anillos heteroaromáticos pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Cada uno de los sustituyentes puede ser halógeno, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Entre los sustituyentes preferidos se incluyen halógeno, haloalquilo, y fenilo. Entre los anillos heteroaromáticos preferidos se incluyen tienilo, tiazol, purinilo, pirimidilo, piridilo, y furanilo. Entre los anillos heteroaromáticos más preferidos se incluyen tienilo, furanilo, y piridilo. El anillo heteroaromático más preferido es tienilo.

Un "heteroátomo" es un átomo de nitrógeno, azufre, u oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener heteroátomos diferentes.

Un "anillo heterocíclico alifático" es un anillo saturado o insaturado que contiene carbono y de 1 a, aproximadamente, 4 heteroátomos en el anillo, en el que dos heteroátomos no se encuentran adyacentes en el anillo y ningún carbono en el anillo que tenga un heteroátomo unido al mismo también tiene un grupo hidroxilo, amino o tiol unido al mismo. Los anillos heterocíclicos alifáticos no son aromáticos. Los anillos heterocíclicos alifáticos son sistemas anulares monocíclicos, o son bicíclicos fusionados o con puente. Los anillos heterocíclicos alifáticos monocíclicos contienen de, aproximadamente, 4 a, aproximadamente, 10 átomos (carbono y heteroátomos), preferiblemente de 4 a 7, y más preferiblemente de 5 a 6 en el anillo. Los anillos heterocíclicos alifáticos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos, preferiblemente 9 ó 10 en el anillo. Los anillos heterocíclicos alifáticos pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Cada uno de los sustituyentes puede ser halógeno, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Entre los sustituyentes preferidos se incluyen halógeno y haloalquilo. Entre los anillos heterocíclicos alifáticos preferidos se incluyen piperacilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y piperidilo.

Un "fenilo" es un anillo aromático monocíclico que puede estar o no sustituido con 1 a, aproximadamente, 4 sustituyentes. Los sustituyentes pueden estar presentes en la posición orto, meta o para del anillo fenílico, o cualquier combinación de los mismos. Cada uno de los sustituyentes puede ser halógeno, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Entre los sustituyentes preferidos en el anillo fenílico se incluyen halógeno y haloalquilo. El sustituyente más preferido es halógeno. El modelo de sustitución preferido en el anillo fenílico es orto o meta. El modelo de sustitución más preferido en el anillo fenílico es meta.

Compuestos

La presente invención abarca compuestos que tienen la siguiente estructura:

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En la estructura anterior, R_{1} es CO_{2}H, C(O)NHOH, CO_{2}R_{7}, CH_{2}OH, S(O)_{2}R_{7}, C(O)NHR_{7}, C(O)NHS(O)_{2}R_{7}, o tetrazol; en la que R_{7} es alquilo, heteroalquilo, un anillo carbocíclico alifático monocíclico, un anillo heterocíclico alifático monocíclico, un anillo aromático monocíclico, o un anillo heteroaromático monocíclico. El R_{7} preferido es metilo, etilo, e isopropilo. El R_{1} preferido es CO_{2}H, C(O)NHOH, CO_{2}R_{7}, C(O)NHS(O)_{2}R_{7}, y tetrazol. El R_{1} más preferido es CO_{2}H y CO_{2}R_{7}.

En la estructura anterior, W es O, NH, S, S(O), S(O)_{2}, o (CH_{2})_{m}; en la que m es un número entero de 0 a 3. El W preferido es O y (CH_{2})_{m}. El W más preferido es (CH_{2})_{1}.

En la estructura anterior, R_{2} es H y R_{3} es H o un alquilo más pequeño, o R_{2} y R_{3} juntos forman un enlace covalente.

En la estructura anterior, R_{4} es H, alquilo, heteroalquilo, un anillo carbocíclico alifático monocíclico, un anillo heterocíclico alifático monocíclico, un anillo aromático monocíclico, o un anillo heteroaromático monocíclico. El R_{4} preferido es H y alquilo más pequeño. El R_{4} más preferido es H.

En la estructura anterior, cada R_{5} se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en H, CH_{3}, y C_{2}H_{5}. El R_{5} preferido es H y CH_{3}. El R_{5} más preferido es H.

En la estructura anterior, X es NHR_{8} o OR_{8}, en la que cada R_{8} se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en H, acilo, alquilo, heteroalquilo, un anillo carbocíclico alifático monocíclico, un anillo heterocíclico alifático monocíclico, un anillo aromático monocíclico, y un anillo heteroaromático monocíclico. El R_{8} preferido es H. El X preferido es OR_{8}. El X más preferido es OH.

En la estructura anterior, cada R_{6} se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OR_{8}, NHR_{8}. El R_{6} preferido es H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OR_{8}. El R_{6} más preferido es H y CH_{3}.

En la estructura anterior, Y es O, NHR_{8}, S, S(O),o S(O)_{2}, con la condición de que ningún carbono tenga más de un heteroátomo unido al mismo. El Y preferido es O, NHR_{8} y S. El Y más preferido es O.

En la estructura anterior, Z es H, metilo, un anillo carbocíclico alifático monocíclico, un anillo heterocíclico alifático monocíclico, un anillo aromático monocíclico, o un anillo heteroaromático monocíclico, un anillo carbocíclico alifático bicíclico, un anillo heterocíclico alifático bicíclico, un anillo aromático bicíclico, o un anillo heteroaromático bicíclico, con la condición de que cuando Y es S, S(O), o S(O)_{2} y Z es H, q es, como mínimo, 1. El Z preferido es un anillo aromático monocíclico y un anillo heteroaromático monocíclico. El Z más preferido es tienilo y
fenilo.

En la estructura anterior, a y b se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en un enlace simple, un doble enlace cis, un doble enlace trans. El a preferido es un enlace simple o un doble enlace cis, y el b preferido es un enlace simple o un doble enlace trans.

En la estructura anterior, p es un número entero de 1 a 5, q es un número entero de 0 a 5, y p + q va de 1 a 5. En una realización, el compuesto, según la presente invención, está caracterizado porque p + q es 1 ó 2 y 2 es un anillo aromático monocíclico o un anillo heteroaromático monocíclico. En otra realización, el compuesto, según la presente invención, está caracterizado porque p + q va de 3 a 5 y Z es H o metilo.

La presente invención incluye también isómeros ópticos, diastereómeros y enantiómeros de la estructura anterior. La estereoquímica preferida en todos los estereocentros de los compuestos de la presente invención mimetiza la de la PGF_{2a} natural.

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Se ha descubierto que los análogos de PGF novedosos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos óseos, especialmente aquellos que requieren un aumento significativo de la masa ósea, el volumen óseo, o la fuerza ósea. De forma sorprendente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención proporcionan las siguientes ventajas sobre las terapias conocidas para trastornos óseos: (1) Un incremento del número de trabeculares a través de la formación de nuevos trabeculares; (2) Un incremento de la masa ósea y el volumen óseo manteniendo un índice de renovación ósea más normal; y/o (3) Un incremento de la formación ósea en la superficie endosteal sin incremento de la porosidad cortical.

Para determinar y calcular la actividad farmacológica, se lleva a cabo el análisis de los compuestos de la presente en animales utilizando varios ensayos conocidos por los técnicos en la materia. Por ejemplo, la actividad ósea de los compuestos de la presente se puede demostrar de forma adecuada utilizando un ensayo diseñado para probar la capacidad de los compuestos de la presente para incrementar el volumen, la masa, o la densidad ósea. Un ejemplo de dichos ensayos es el ensayo con rata ovariectomizada.

En el ensayo con rata ovariectomizada, se ovariectomizan ratas de seis meses de vida, se envejecen dos meses, y, a continuación, se les administra una vez al día de forma subcutánea una dosis de un compuesto de prueba. Tras completar el estudio, se pueden medir la masa y/o densidad ósea mediante la absorciometría de rayos-X de energía dual (DXA) o la tomografía computada cuantitativa periférica (pQCT), o la tomografía microcomputada (mCT). Alternativamente, se puede utilizar la histomorfometría estática y dinámica para medir el incremento del volumen o la formación ósea.

La actividad farmacológica para el glaucoma se puede demostrar utilizando ensayos diseñados para probar la capacidad de los compuestos de la presente para disminuir la presión intraocular. Algunos ejemplos de dichos ensayos se describen en la siguiente referencia: C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz, y U. Hacksell, "Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F_{2}\alpha Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents" ("Derivados de 17-fenil-18,19,20-trinorprostaglandin F_{2}\alpha isopropil éster: agentes potenciales antiglaucoma"), Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38 No. 2 (1995), pp. 289-304.

Los compuestos útiles de la presente invención se pueden fabricar utilizando síntesis orgánicas convencionales. Las síntesis particularmente preferidas son los dos siguientes esquemas generales de reacción:

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 1

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En el Esquema 1, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, X, Y, p, q, y Z son tal como se definieron anteriormente, a menos que se indique lo contrario. El 7[3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopent-1-il] heptanoato de metilo (S1a) representado como material de partida para el Esquema 1 está disponible comercialmente (por ejemplo, de Sumitomo Chemical o Cayman Chemical).

En el Esquema 1 anterior, se hace reaccionar el 7[3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopent-1-il] heptanoato de metilo (S1a) con un agente sililante y una base en un disolvente que permitirá que se lleve a cabo la sililación. Entre los agentes sililantes preferidos se incluyen el cloruro de tert-butildimetilsilil y el trifluorometanosulfonato de tert-butildimetilsilil. El agente sililante más preferido es el trifluorometanosulfonato de tert-butildimetilsilil. Entre las bases preferidas se incluyen trietilamina, trimetilamina, y 2,6-lutidina. Entre las bases más preferidas se incluyen trietilamina y 2,6-lutidina. La base más preferida es 2,6-lutidina. Entre los disolventes preferidos se incluyen disolventes de hidrocarburos, siendo el diclorometano el disolvente más preferido. Se deja transcurrir la reacción a una temperatura, preferiblemente, entre -100ºC y 100ºC, más preferiblemente entre -80ºC y 80ºC, y todavía más preferiblemente entre -70ºC y 23ºC.

El compuesto sililado resultante se aísla mediante métodos conocidos por los técnicos en la materia. Dichos métodos incluyen, aunque sin estar limitados a, la extracción, la evaporación del disolvente, la destilación, y la cristalización. Preferiblemente, el silil éter se purifica tras el aislamiento por destilación al vacío.

A continuación, el compuesto sililado se hace reaccionar con el cuprato generado a través de la formación de Grignard del bromuro de alquenilo apropiado, tal como se describe, por ejemplo, en las siguientes referencias: H. O. House y otros, "The Chemistry of Carbanions: A Convenient Precursor for the Generation of Lithium Organocuprates" ("La química de los carbaniones: un precursor adecuado para la generación de organocupratos de litio"), J. Org. Chem. Vol. 40 (1975) pp. 1460-69; y P. Knochel y otros, "Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/d' Multicoupling Reagents" ("Carbenoides de zinc y cobre como reactivos de multiacoplamiento eficaces y selectivos a'/d'"), J. Amer. Chem. Soc. Vol. 111 (1989) p. 6474-76. Entre los bromuros de alquenilo preferidos se incluyen 4-bromo-1-buteno, 4-bromo-1-butino, 4-bromo-2-metil-1-buteno, y 4-bromo-2-etil-1-buteno. El bromuro de alquenilo más preferido es 4-bromo-1-buteno. Entre los disolventes preferidos se incluyen disolventes de éteres, de los cuales se prefieren dietil éter y tetrahidrofurano. El disolvente más preferido es el tetrahidrofurano. El reactivo de Grignard se deja que se forme a una temperatura entre 100ºC y 23ºC, más preferiblemente entre 85ºC y 30ºC, y aún más preferiblemente entre 75ºC y 65ºC. El tiempo de reacción está, preferiblemente, entre 1 hora y 6 horas, estando el tiempo de reacción más preferido entre 2 horas y 5 horas, y estando el tiempo de reacción aún más preferido entre 3 horas y 4 horas.

Una vez se ha formado el reactivo de Grignard, se genera el cuprato a partir de las especies de alquenil magnesio. El intervalo de temperatura para la formación del cuprato está entre -100ºC y 0ºC. El intervalo de temperatura preferido está entre -80ºC y -20ºC. El intervalo de temperatura más preferido está entre -75ºC y -50ºC. El tiempo de reacción preferido está entre 30 minutos y 6 horas. El tiempo de reacción más preferido está entre 45 minutos y 3 horas. El tiempo de reacción aún más preferido está entre 1 hora y 1,5 horas.

El compuesto representado como S1b se aísla mediante métodos conocidos por un técnico en la materia. Dichos métodos incluyen, aunque no se limitan a, la extracción, la evaporación del disolvente, la destilación, y la cristalización. Preferiblemente, el S1b se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (Merck, 230-400 de malla) utilizando EtOAc al 10%/hexanos como eluyente.

A continuación, se hace reaccionar el S1b con un agente reductor hidruro y un disolvente prótico polar para obtener el alcohol C_{9}. Entre los agentes reductores preferidos se incluyen hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, y L-selectride. Entre los agentes reductores más preferidos se incluyen borohidruro de sodio, y L-selectride. El agente reductor más preferido es borohidruro de sodio. Entre los disolventes preferidos se incluyen metanol, etanol, y butanol. El disolvente más preferido es metanol. La reducción se lleva a cabo a una temperatura entre -100ºC y 23ºC. El intervalo de temperatura preferido está entre -60ºC y 0ºC. El intervalo de temperatura más preferido está entre -45ºC y -20ºC.

El alcohol resultante de S1b se aísla mediante métodos conocidos por un técnico en la materia. Dichos métodos incluyen, aunque no se limitan a, la extracción, la evaporación del disolvente, la destilación, y la cristalización. Preferiblemente, el alcohol se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (Merck, 230-400 de malla) utilizando EtOAc al 20%/hexanos como eluyente.

El alcohol se puede proteger, tal como se ha descrito previamente en la presente. A continuación, el alcohol protegido o no protegido se trata con ácido metacloroperbenzoico en un disolvente halocarbonado para proporcionar el intermedio epóxido novedoso representado como S1c. Entre los disolventes halocarbonados preferidos se incluyen diclorometano, dicloroetano, y cloroformo. Los disolventes halocarbonados más preferidos son diclorometano y dicloroetano. El disolvente halocarbonado aún más preferido es diclorometano.

El compuesto representado como S1c se aísla mediante métodos conocidos por un técnico en la materia. Dichos métodos incluyen, aunque no se limitan a, la extracción, la evaporación del disolvente, la destilación, y la cristalización. Preferiblemente, el S1c se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (Merck, 230-400 de malla) utilizando EtOAc al 20%/hexanos como eluyente.

El intermedio epóxido representado como S1c se puede hacer reaccionar con un conjunto de nucleófilos que contienen oxígeno, azufre y nitrógeno, tal como se describe, por ejemplo, en J. G. Smith, "Synthetically Useful Reactants of Epoxides" ("Reactantes sintéticamente útiles de epóxidos"), Síntesis (1984) p. 629-656, para proporcionar los derivados de 13,14-dihidro-15-sustituido-16-tetranorprostaglandina F_{1}\alpha protegida en el C_{11}.

Con nucleófilos de azufre, la reacción se lleva a cabo, preferiblemente, entre 150ºC y 0ºC, más preferiblemente entre 120ºC y 20ºC, y aún más preferiblemente entre 80ºC y 50ºC. Entre las bases preferidas para la reacción se incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, y trimetilamina. La base más preferida es trietilamina. Los disolventes preferidos para la reacción son los disolventes de hidrocarburos aromáticos. Entre los disolventes preferidos se incluyen xilenos, tolueno, y benceno. El disolvente más preferido es el benceno. Con nucleófilos de nitrógeno y oxígeno, entre los disolventes preferidos se incluyen disolventes de éteres y disolvente polares próticos. Entre los disolventes de éteres más preferidos se incluyen dietil éter, dibutil éter y tetrahidrofurano. El disolvente de éter más preferido es el tetrahidrofurano. Entre los disolventes polares próticos más preferidos se incluyen alcohol etílico, alcohol metílico, y alcohol tert-butílico. El disolvente polar prótico más preferido es el alcohol etílico.

El proceso de abertura del anillo con nucleófilos de nitrógeno y oxígeno puede estar catalizado con ácidos de Lewis. Entre los ácidos de Lewis preferidos se incluyen perclorato magnésico, trimetilsilil trifluorometanosulfonato, y trimetilaluminio. El ácido de Lewis más preferido es el perclorato magnésico. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 150ºC y 23ºC, preferiblemente entre 125ºC y 40ºC, y más preferiblemente entre 100ºC y 75ºC.

La protección selectiva del C-9 y el C-15 se puede realizar mediante métodos conocidos por un técnico en la materia. Entre los grupos protectores preferidos se incluyen, aunque no se limitan a, agentes acilantes, agentes alquilantes, y agentes que forman carbonatos. El agente protector más preferido es el acetilo. Entre los disolventes preferidos se incluyen disolventes de halohidrocarburos y aminas. El más preferido es la piridina. Entre los reactivos preferidos se incluyen haluros de acetilo y anhídrido acético. El más preferido es el anhídrido acético. El intervalo de temperatura para la reacción es de -100ºC a 100ºC. El intervalo preferido es de -10ºC a 40ºC. El intervalo más preferido es de -5ºC a 30ºC. El tiempo de reacción preferido es de 1 hora a 48 minutos. Más preferido es de 6 horas a 24 horas.

El compuesto representado como S1d se aísla mediante métodos conocidos por un técnico en la materia. Dichos métodos incluyen, aunque no se limitan a, la extracción, la evaporación del disolvente, la destilación, y la cristalización. Preferiblemente, el S1d se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (Merck, 230-400 de malla) utilizando EtOAc al 10%/hexanos como eluyente.

El éter resultante en el C-11 del compuesto S1d se desprotege utilizando un equivalente de fluoruro. Entre los agentes desprotectores se incluyen fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de hidrógeno en piridina, fluoruro potásico, y tratamiento con ácido fuerte. El preferido es HF/piridina. El intervalo de temperatura es de -100ºC a 50ºC. El intervalo de temperatura preferido es de -50ºC a 30ºC. El intervalo más preferido es de -20ºC a 10ºC. Los disolventes preferidos son THF, acetonitrilo, y Et_{2}O. El más preferido es acetonitrilo.

El compuesto se aísla mediante métodos conocidos por un técnico en la materia. Dichos métodos incluyen, aunque no se limitan a, la extracción, la evaporación del disolvente, la destilación, y la cristalización. Preferiblemente, el compuesto se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (Merck, 230-400 de malla) utilizando EtOAc al 20%/hexanos como eluyente.

El compuesto S1e se produce mediante la oxidación del alcohol en el C-11 para obtener la cetona. La oxidación se puede realizar mediante, aunque sin estar limitada a, Swern, Jones, PCC, PDC. El más preferido es PCC. El disolvente más preferido es el diclorometano. La temperatura de reacción preferida es de -30ºC a 100ºC. El intervalo más preferido es de 0ºC a 50ºC. El compuesto S1e se aísla mediante métodos conocidos por un técnico en la materia. Dichos métodos incluyen, aunque no se limitan a, la extracción, la evaporación del disolvente, la destilación, y la cristalización. Preferiblemente, el compuesto se purifica por filtración a través de Florcil y evaporación del disolvente.

El compuesto S1f se forma mediante la reacción de NH_{2}OR_{4} en solución tamponada de disolventes. El tampón preferido es el acetato sódico. La proporción de disolvente preferida es 3:1:1 (metanol:dioxano:agua). El intervalo de temperatura preferido es de -20ºC a 100ºC. El compuesto representado como S1f se aísla mediante métodos conocidos por un técnico en la materia. Dichos métodos incluyen, aunque no se limitan a, la extracción, la evaporación del disolvente, la destilación, y la cristalización. Preferiblemente, S1f se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (Merck, 230-400 de malla) utilizando EtOAc al 10%/hexanos como eluyente.

La desprotección de S1f se realiza mediante métodos conocidos por un técnico en la materia y produce compuestos de Fórmula I. Los compuestos de Fórmula I se ejemplifican en los Ejemplos 1-15.

La reducción de la oxima de S1f produce el compuesto S1h como hidroxilamina. La reducción se realiza mediante un tratamiento con cianoborohidruro sódico. El disolvente preferido es el MeOH. El intervalo de temperatura preferido es de -100ºC a 100ºC.

La desprotección de S1h se realiza mediante métodos conocidos por un técnico en la materia y produce compuestos de Fórmula II. Los compuestos de Fórmula II se ejemplifican en los Ejemplos 29-34.

Esquema 2

5

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En el Esquema 2, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, W, X, Z, y P son tal como se definieron anteriormente, a menos que se indique lo contrario. El Aldehído de Corey (S2a) representado como material de partida para el Esquema 2 está disponible comercialmente (por ejemplo, de Aldrich Chemical o Cayman Chemical).

En el Esquema 2 anterior, el Aldehído de Corey está disponible comercialmente tanto con un grupo sililo (P_{1}) como con un grupo éster (P_{1}) unido al alcohol. Entre los grupos protectores preferidos se incluyen tert-butildimetilsilil, acetato, benzoato, y para-fenilbenzoato. El grupo protector más preferido es el tert-butildimetilsilil.

El Aldehído de Corey (S2a) se hace reaccionar, en primer lugar, con un grupo protector de aldehído para formar un cetal o acetal. Algunos ejemplos de este tipo de protección se encuentran en Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en síntesis orgánica), 2ª ed., Wiley & Sons, N.Y. 1991. En este caso, se prefieren especialmente cetales y acetales cíclicos. El aldehído (S2a) se hace reaccionar con el 1,2-diol apropiado y un catalizador ácido adecuado. El disolvente puede ser el diol, y un disolvente anhidro, tal como éter o diclorometano. Para realizar esta transformación en éter a temperatura ambiente, es particularmente útil el 1,2-bis-TMS
etilenglicol.

A continuación, el S2a protegido por cetal puede sufrir, si se desea, un proceso rutinario de protección/despro-
tección, para intercambiar el grupo P_{1} por uno más adecuado, utilizando procedimientos conocidos en la técnica. El intercambio de un grupo sililo por un grupo acilo es particularmente útil, y viceversa. También es útil el intercambio de un grupo sililo o acilo por un grupo o-bromo-bencil éter.

Seguidamente, el compuesto (S2b) se somete a una reducción con DIBAL para formar el hemiacetal. Este intermedio no se aísla, sino que reacciona tan pronto como sea posible con una sal de Wittig para formar un alqueno (S2c). Las sales de Wittig particularmente preferidas son derivados de ácidos omega bromo-carboxílicos de cadena lineal de cuatro o cinco carbonos y ácidos 3-oxo-carboxílicos. Éstos se combinan de manera adecuada con trifenilfosfina en un disolvente adecuado para formar las sales de Wittig reactivas. Entre otros agentes preferidos se incluyen omega-bromo tetrazoles de cadena lineal y nitrilos primarios.

El compuesto (S2c) no se aísla, sino que reacciona crudo con diazometano en dietil éter o, preferiblemente, con TMS diazometano en metanol para dar lugar a S2d. Además, en este punto se puede colocar un grupo protector adecuado en el alcohol del C-9. El compuesto S2d se aísla mediante métodos conocidos por un técnico en la materia. Dichos métodos incluyen, aunque no se limitan a, la extracción, la evaporación del disolvente, la destilación, y la cristalización. Preferiblemente, se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (Merck, 230-400 de malla) utilizando EtOAc al 10%/hexanos como eluyente.

A continuación, el compuesto (S2d), opcionalmente, se reduce en los C-5,6 para obtener la cadena alfa saturada de la prostaglandina, si se desea, o se utiliza sin reducción. El cetal cíclico se elimina con ácido o una resina ácida de intercambio iónico en un disolvente adecuado para obtener el aldehído libre. Entre los disolventes preferidos se incluyen mezclas de THF/agua.

El aldehído resultante (S2e) no se aísla, sino que reacciona con sales de fosfonio estabilizadas con cetona. Generalmente, se hace referencia a éstas como reactivos de "Wadsworth-Horner-Emmons". Esta reacción requiere una base suave. Entre los ejemplos de bases adecuadas se incluyen carbonato sódico o trietilamina. La cetona producto (S2f) se purifica mediante métodos conocidos por un técnico en la materia. Dichos métodos incluyen, aunque no se limitan a, la extracción, la evaporación del disolvente, la destilación, y la cristalización. Preferiblemente, la cetona (S2f) se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (Merck, 230-400 de malla) utilizando EtOAc al 20%/hexanos como eluyente.

Tal como se observa en el Esquema 2 anterior, la cetona (S2f) se puede hacer reaccionar de tres maneras. La reducción de la cetona con un agente reductor, tal como el reactivo de Luche, produce un alcohol en el C-15, tal como se muestra mediante S2g.

En este punto, si se necesita o se desea, se pueden proteger los alcoholes de S2g en C-9 y C-12. Si es así, los alcoholes se pueden proteger tal como se describió previamente en la presente. A continuación, se trata el compuesto S2g, que contiene alcoholes protegidos y desprotegidos, con un agente desprotector para liberar selectivamente P_{1} en el C-11. En Greene y Wuts se dan ejemplos de dichas reacciones de desprotección selectiva.

Alternativamente, cuando P_{1} es el o-bromobencil éter, la reducción del bromo con un agente reductor de radicales, tal como (n-Bu)_{3}SnH, provocará la oxidación inducida por radicales del C-11 a la cetona sin necesidad de protección.

Los compuestos del tipo S2h se pueden convertir en compuestos de Fórmula III y Fórmula IV. Los compuestos representados por la Fórmula III se ejemplifican en los Ejemplos 16-28. Los compuestos representados por la Fórmula IV se ejemplifican en los Ejemplos 35-40.

La cetona (S2f) también se puede convertir en compuestos del tipo S2l. Esto tiene lugar mediante la adición de un nucleófilo adecuado a la cetona (S2f). Entre los ejemplos de nucleófilos se incluye bromuro de metilmagnesio. Utilizando sustancialmente las mismas técnicas descritas anteriormente, los compuestos del tipo S2l se pueden convertir en compuestos de Fórmula V, y los compuestos de Fórmula V se pueden convertir en compuestos de Fórmula VI. Los compuestos representados por la Fórmula V se ejemplifican en los Ejemplos 41-43, los compuestos representados por la Fórmula VI se ejemplifican en el Ejemplo 44.

Los compuestos del tipo S2f también se pueden hacer reaccionar para obtener compuestos del tipo S2m mediante la reacción de la cetona en el C-15 con una amina activa. Entre los ejemplos de aminas reactivas se incluyen la metilamina y la etilamina. Los productos se pueden reducir o se pueden hacer reaccionar con nucleófilos utilizando técnicas estándares, y la reducción se puede extender también para reducir los alquenos, si se desea, utilizando un reactivo, tal como gas hidrógeno, sobre paladio en carbono. Alternativamente, el cianoborohidruro sódico reducirá, selectivamente, la imina sin afectar a los alquenos. Finalmente, se puede añadir a la imina un nucleófilo adecuado, preferiblemente, tal como un reactivo de metilcerio. La adición del nucleófilo de metilcerio (\sim1,5 equivalentes) está descrita en T. Imamoto y otros, "Carbon-Carbon Forming Reactions Using Cerium Metal or Organocerium (III) Reagents" ("Reacciones de formación de carbono-carbono utilizando metal de cerio o reactivos de organocerio (III)"), J. Org. Chem. Vol. 49 (1984) p. 3904-12; T. Imamoto y otros, "Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride" ("Reacciones de compuestos carbonílicos con reactivos de Grignard en presencia de cloruro de cerio"), J. Am. Chem. Soc. Vol. 111 (1989) p. 4392-98; y las referencias citadas en las mismas, produce el derivado de aminometilo. En ese caso, R_{5} en el compuesto S1n sería un grupo
metilo.

Utilizando las reacciones descritas anteriormente para los compuestos del tipo S2h, se pueden producir los compuestos de Fórmula VII a partir de S2n. Los compuestos representados por la Fórmula VII se ejemplifican en el Ejemplo 45. Por tanto, los compuestos de la Fórmula VIII se pueden producir a partir de compuestos de Fórmula VII. Los compuestos representados por la Fórmula VII se ejemplifican en el Ejemplo 46.

Los compuestos de Fórmula IX se pueden producir a partir de la sulfonación o la hidroxilaminación de compuestos de Fórmula III. Los compuestos representados por la Fórmula IX se ejemplifican en los Ejemplos 47-48.

Estos compuestos se aíslan mediante métodos conocidos por un técnico en la materia. Dichos métodos incluyen, aunque no se limitan a, la extracción, la evaporación del disolvente, la destilación, y la cristalización.

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran los compuestos, composiciones y utilizaciones de la presente invención.

Ejemplos

Los compuestos se analizan utilizando, como técnicas apropiadas, RMN ^{1}H y ^{13}C, análisis elemental, espectrometría de masas, espectrometría de masas de alta resolución y/o espectrometría IR.

Habitualmente, se utilizan disolventes inertes, preferiblemente, en forma anhidra. Por ejemplo, el tetrahidrofurano (THF) se destila a partir de sodio y benzofenona, la diisopropilamina se destila a partir de hidruro cálcico y todos los otros disolventes se adquieren como el grado apropiado. La cromatografía se realiza en gel de sílice (70-230 de malla; Aldrich) o (230-400 de malla; Merck), como sea apropiado. El análisis por cromatografía en capa fina se realiza sobre placas de gel de sílice montadas sobre vidrio (200-300 de malla; J.T. Baker) y se visualiza utilizando luz ultravioleta, ácido fosfomolíbdico al 5% en EtOH, o molibdato amónico/sulfato cérico en H_{2}SO_{4} acuoso al
10%.

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(Ejemplo pasa a página siguiente)

Ejemplo 1 Preparación de 11-oximil-13,14-dihidro-16-feniltio-16-tetranor PGD_{1}\alpha (1j)

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6

a. 7-(2-oxo-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopent-1-enil)heptanoato de metilo (1a)

A una solución de 7-[3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopenten-1-il)heptanoato de metilo (1 equivalente) en CH_{2}Cl_{2} a -78ºC, se añade, gota a gota, durante 15 minutos, 2,6-lutidina (1,3 equivalentes). La solución se mantiene a -78ºC, y se añade, gota a gota, durante 15 minutos, triflato de TBDMS (1,2 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2}. La reacción se calienta gradualmente hasta temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añade HCl acuoso al 10% y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas se combinan. La fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro sódico, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El residuo se destila al vacío (10 mm Hg -1,333 kPa-) para proporcionar el silil éter 1a como un líquido amarillo.

b. 7-(5-but-3-enil-2-hidroxi-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoato de metilo (1c)

A una emulsión de polvo de Mg^{0} (2 equivalentes) en THF a temperatura ambiente, se añade, gota a gota, durante 10 minutos, un cristal de I_{2} y 1-bromobuteno (2 equivalentes). La reacción produce exotermia a medida que continúa la adición. Tras completar la adición, se pone la reacción a reflujo durante 3 horas y se enfría hasta temperatura ambiente. El Grignard se diluye con THF y se añade a través de una cánula a un matraz de 3 bocas equipado con agitación mecánica y cargado con CuBr\cdotDMS (2 equivalentes) en una solución 1:1 de THF/DMS a -78ºC. Tras la adición del Grignard (\sim20 minutos), se agita la reacción durante 1 hora a -78ºC. En este punto, el color de la reacción es rojo oscuro. A continuación, se añade, gota a gota, durante 25 minutos, una solución de la cetona 1a (1 equivalente) en THF. La reacción se agita a -78ºC durante 15 minutos, y a continuación, se deja calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se para con NH_{4}Cl acuoso y el exceso de DMS se deja evaporar durante toda la noche. La reacción se divide entre solución saturada de cloruro sódico/CH_{2}Cl_{2} y se separan las fases. La fase acuosa se retroextrae con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas se combinan y se secan (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina al vacío y el residuo se cromatografía sobre SiO_{2} (hexano/EtOAc al 10%) para obtener la cetona 1b como un aceite claro.

La cetona 1b (1 equivalente) se disuelve en MeOH y se enfría hasta -40ºC. Se añade, poco a poco, durante 10 minutos, borohidruro sódico (0,9 equivalentes). Tras completar la adición, la reacción se agita durante 13 horas a -40ºC y, a continuación, durante 12 horas a -78ºC. La reacción se para con agua, se divide entre una solución saturada de cloruro sódico y CH_{2}Cl_{2} y se separan las fases. La fase acuosa se retroextrae con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas se combinan y se secan (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina al vacío y el residuo se cromatografía sobre SiO_{2} (EtOAc al 30%/hexanos) para dar lugar al alcohol 1c como un aceite incoloro.

c. 7-(2-hidroxi-5-(2-(2-oxiranil)etil-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoato de metilo (1d)

El alcohol 1c (1 equivalente) se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se enfría hasta 0ºC. Se añade, poco a poco, durante 15 minutos, bicarbonato sódico, seguido de m-CPBA (pureza del 57%-85%) (3 equivalentes). Tras completar la adición, se agita la reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. La reacción se vierte en agua, se divide entre una solución saturada de cloruro sódico y CH_{2}Cl_{2}, y se separan las fases. La fase acuosa se retroextrae con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas se combinan y se secan (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina al vacío y el residuo se cromatografía sobre SiO_{2} (EtOAc al 20%/hexanos) para obtener los diastereómeros del epóxido 1d como un aceite incoloro.

d. 13,14-dihidro-16-feniltio tetranor PGF_{1}\alpha (1e)

En un matraz de base redonda de 5 ml, se añaden el epóxido 1d (1 equivalente) y 100 \mul de benceno anhidro. El matraz se enfría hasta 0ºC, a continuación, se trata con 60 \mul de de tiofenol (1,2 equivalentes) y 78 \mul de trietilamina (1,2 equivalentes), tal como se describe en J.G. Smith, "Synthetically Useful Reactants of Epoxides" ("Reactantes sintéticamente útiles de epóxidos"), Síntesis (1984) p. 629-656, y en referencias citadas en la misma. Se elimina el baño de hielo y se agita la reacción a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante toda la noche. Para visualizar la reacción se utiliza cromatografía en capa fina. Si es necesario, se añade un exceso de tiofenol. La reacción se para con una solución saturada de cloruro sódico y se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se lava tres veces con HCl 1N, solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico, y se concentra para dar lugar a 1e.

e. 9,15-acetil-13,14-dihidro-16-feniltio tetranor PGF_{1}\alpha de metilo (1g)

En un matraz de base redonda de 25 ml, el diol 1e (1 equivalente) y anhídrido acético (2 ml) se agitan en piridina (10 ml) durante toda la noche. La reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en diclorometano (40 ml) y se lava 2 veces con HCl 1N. La fase orgánica se seca con MgSO_{4} y el disolvente se elimina al vacío dejando el crudo (1f).

El crudo 1f se trata con HF/piridina (6 equivalentes) en acetonitrilo anhidro (10 ml). La mezcla se agita a 0ºC durante 2 horas y se concentra bajo presión reducida. Al material crudo se le hace una cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice que utiliza acetato de etilo al 30% en hexano. Las fracciones apropiadas se reunieron y se concentraron, dando lugar a un aceite incoloro (1g).

f. 9,15-acetil-13,14-dihidro-16-feniltio tetranor PGD_{1}\alpha de metilo (1h)

En un matraz de base redonda de 50 ml, se añade el alcohol 1g (1 equivalente) a diclorometano (20 ml) con 10 gramos de tamices moleculares en polvo. A continuación, se añade PCC (3 equivalentes), y la solución se agita durante toda la noche. La mezcla se filtra a través de Floracil y se concentra hasta obtener un aceite amarillo (1h).

g. 9,15-acetil-11-oximil-13,14-dihidro-16-feniltio tetranor PGD_{1}\alpha de metilo (1i)

En un matraz de base redonda de 25 ml, se añade la cetona 1h (1 equivalente), acetato sódico (9 equivalentes), e hidroxilamina (2 equivalentes); en 3:1:1 (MeOH:dioxano:agua) (5 ml). La solución se agita durante toda la noche, y se añade éter (50 ml). A continuación, se lava la fase orgánica con HCl 1 N y una solución saturada de cloruro sódico. Seguidamente, la fase orgánica se seca con MgSO_{4} y se concentra bajo presión reducida. Al material crudo se le hace una cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice que utiliza acetato de etilo al 30% en hexano. Las fracciones apropiadas se reunieron y se concentraron, dando lugar a un líquido amarillo (1i).

h. 11-oximil-13,14-dihidro-16-feniltio tetranor PGD_{1}\alpha (1j)

En un matraz de base redonda de 15 ml, se añade el 1i (1 equivalente), y LiOH (3 equivalentes) en 3:1 (THF:agua). La mezcla se agita durante toda la noche y se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le hace una cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice en 5% de MeOH:diclorometano con un 0,1% de ácido acético. Las fracciones apropiadas se combinaron, y se concentraron para dar lugar a un aceite incoloro (1j).

Ejemplos 2-15

Los Ejemplos 2-15 se prepararon utilizando, sustancialmente, los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1, sustituyendo los materiales de partida apropiados. El técnico experto puede cambiar, de forma apropiada, la temperatura, la presión, la atmósfera, los disolventes o el orden de las reacciones. Adicionalmente, el técnico experto puede utilizar, de forma apropiada, grupos protectores para bloquear reacciones laterales o incrementar los rendimientos. Dichas modificaciones se pueden llevar a cabo fácilmente por el técnico experto en la materia de la química orgánica, y de este modo, están dentro del alcance de la presente invención.

Ejemplo 2

Éster metílico de 11-oximil-13,14-dihidro-16-(2,4-difluorofeniltio)-16-tetranor PGD_{1}

7

Ejemplo 3

11-oximil-13,14-dihidro-16-(2,4-difluorofenoxi)-16-tetranor PGD_{1}

8

Ejemplo 4

Éster metílico de 11-oximil-13,14-dihidro-16-aza-17-(2,4-fluorofenil)-17-trinor PGD_{1}

9

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Ejemplo 5

Éster etílico de 11-oximil-13,14-dihidro-16-(4-fluorofeniltio)-16-tetranor PGD_{1}

10

Ejemplo 6

11-oximil-13,14-dihidro-16-(4-fluorofenoxi)-16-tetranor PGD_{1}

11

Ejemplo 7

11-oximil-13,14-dihidro-16-(3-clorofenoxi)-16-tetranor PGD_{1}

12

Ejemplo 8

11-oximil-13,14-dihidro-16-metil-16-(3-clorofenoxi)-16-tetranor PGD_{1}

13

Ejemplo 9

11-oximil-13,14-dihidro-16-(2-metoxifeniltio)-16-tetranor PGD_{1}

14

Ejemplo 10

Éster isopropílico de 11-oximil-13,14-dihidro-16-(3-metoxifeniltio)-16-tetranor PGD_{1}

15

Ejemplo 11

Éster metílico de 11-oximil-13,14-dihidro-16-(tiometil-(2-tienil))-16-tetranor PGD_{1}

16

Ejemplo 12

Éster metílico de 11-oximil-13,14-dihidro-16-((3-trifluorometil)fenoxi)-16-tetranor PGD_{1}

17

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Ejemplo 13

Éster glicerílico de 11-oximil-13,14-dihidro-16-(2-metilfenoxi)-16-tetranor PGD_{1}

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Ejemplo 14

11-oximil-13,14-dihidro-16-(3-metilfeniltio)-16-tetranor PGD_{1}

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19

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Ejemplo 15

Éster metílico de 11-oximil-13,14-dihidro-16-feniltio-16-tetranor PGD_{1}

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20

Ejemplo 16 Preparación de 11-oximil-16-(2-fluorofenoxi)-16-tetranor-PGD_{2}\alpha (1n)

21

a. 7-benzoiloxi-6-(2,5-dioxolanil)-2-oxabiciclo[3.3.0]-3-octanona (16b)

En un matraz de base redonda equipado con un agitador magnético se coloca 1,2-bis(trimetilsililoxi)etano en cloruro de metileno a -78ºC. A éste se añade, dentro de 20 minutos, una solución de 16a en CH_{2}Cl_{2}. La reacción se agita durante 1 hora a -78ºC y, a continuación, se calienta lentamente hasta 25ºC durante 1 hora. La reacción se para con agua a 0ºC, se extrae con cloruro de metileno, se seca sobre MgSO_{4}, y se concentra al vacío para dar lugar al 16b crudo (PM = 318,32 g/mol).

b. 6-(2,5-dioxolanil)-7-hidroxi-2-oxabiciclo[3.3.0]-3-octanona (16c)

A una solución bien agitada de 16b crudo (63,85 g, 201 mmoles, 1 equivalente) en metanol (786 ml) a 0ºC, se añade una suspensión de metóxido sódico (13,27 g, 246 mmoles, 1,2 equivalentes) en MeOH (98,3 ml). La reacción se agita a 0ºC durante 1 hora y, a continuación, se calienta hasta 25ºC durante 1 hora. La reacción se neutraliza con una resina ácida de intercambio iónico que ha sido lavada en profundidad con MeOH (5 x 100 ml). El filtrado se concentra al vacío para producir un jarabe que se somete a una cromatografía flash sobre gel de sílice y se eluye con hexano:acetato de etilo 4:1 y MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} para dar lugar al 16c como un jarabe amarillo.

c. 6-(2,5-dioxolanil)-2-oxa-7-(o-bromobenciloxi) biciclo[3.3.0]-3-octanona (16d)

En un matraz de base redonda con un agitador magnético, se agita una solución de 16c en CH_{2}Cl_{2}. A esta solución, se añade, gota a gota, a -78ºC, una suspensión de NaH. La reacción se agita durante 30 minutos a -78ºC y, a continuación, se añade bromuro de orto-bromobencilo y se calienta la reacción hasta 25ºC durante toda la noche. La reacción se para con agua (100 ml). La fase orgánica se lava con agua (3 x 100 ml), se seca sobre MgSO_{4}, y se concentra al vacío para producir un aceite amarillo que se somete a una cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando como eluyente hexanos, y, a continuación, MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2}. A continuación, el producto se lava con HCl 1N, HCl 0,1N, agua y una solución saturada de cloruro sódico para dar lugar al 16d.

d. 7-(5-(2,5-dioxolanil)-2-hidroxi-4-(o-bromobenciloxi) ciclopentil)-5-heptenoato de metilo (16f)

En un matraz de base redonda con un agitador magnético, se agita una solución de 16d en tolueno anhidro. A esta solución, a -78ºC, se añade lentamente DIBAL en hexano. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas y, a continuación, se calienta hasta 0ºC. A la mezcla de reacción se añade el saturado que, a continuación, se calienta lentamente hasta 25ºC. Diluido con agua (100 ml), se elimina el precipitado insoluble mediante filtración por succión y el sólido se lava con EtOAc (2 x 25 ml). La fase líquida se extrae con EtOAc (3 x 50 ml) y la fase orgánica combinada se seca sobre MgSO_{4} y se concentra al vacío para dar lugar a un jarabe amarillo. El producto, 16e, debe utilizarse inmediatamente o bien, se guarda a -70ºC durante toda la noche. A una suspensión de (4-carboxibutil)trifenilfosfonio en THF a 0ºC bajo nitrógeno, se añade, gota a gota, una solución de KHMDS en tolueno. La mezcla de reacción resultante de color naranja intenso se agita durante 1 hora a 25ºC. A la mezcla de reacción anterior, se añade a -78ºC una solución de 16e en THF. La mezcla de reacción se deja que se caliente hasta 25ºC durante toda la noche. La reacción se para con agua a 0ºC y el pH se ajusta a 3,5-4,0 con HCl 1N. La fase acuosa se extrae con EtOAc y la fase orgánica combinada se seca sobre MgSO_{4} y se concentra al vacío para dar lugar a un jarabe que contiene el ácido crudo. A una solución bien agitada de ácido y MeOH a 0ºC se añade TMS diazometano hasta que la mezcla de reacción mantiene un color ligeramente amarillo. La adición de una gota de ácido acético glacial y la cromatografía en capa fina verifican que la reacción se ha completado. La solución de la reacción se concentra al vacío y se purifica a través de una cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando EtOAc al 30% en hexanos como eluyente para producir el 16f.

e. 7-(2-hidroxi-4-(o-bromobenciloxi)-5-formil-ciclopentil)-5-heptenoato de metilo (16g)

En un matraz de base redonda con un agitador magnético, se coloca una cantidad de cetal, 16f. A este matraz, se añade una cantidad suficiente de una mezcla de 2 partes de acetona por 1 parte de HCl 1 N para facilitar la completa solubilización del cetal. Este material se agita hasta que, mediante cromatografía en capa fina, se agota el material de partida, habitualmente, durante toda la noche. La mezcla cruda, que contiene el producto 16g, se extrae con éter, y el extracto de éter se esterifica de nuevo in situ con, preferiblemente, TMS-diazometano. Los extractos orgánicos se concentraron bajo presión reducida a 0ºC y se utilizaron inmediatamente sin purificación adicional.

f. 3-(2-fluorofenoxi)-2-oxo-butilfosfonato de dimetilo (16j)

En un matraz de base redonda, secado a la llama y equipado con un agitador magnético y un termómetro, se añade metil fosfonato de dimetilo (1,0 equivalente) en THF anhidro. La solución se enfría hasta -78ºC y se trata con n-butil litio (1,05 equivalentes). La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos. A esta solución, se añade 2-(2-fluorofenoxi)propionato de metilo (1,1 equivalentes) en THF anhidro. La mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente durante las siguientes 6 horas. La mezcla se trata con una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con agua seguido por una solución saturada de cloruro sódico. Las fases acuosas combinadas se retroextraen con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4} anhidro, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. La purificación se realiza mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (de hexano/acetato de etilo/2-propanol 45/50/5 a hexano/acetato de etilo/2-propanol 40/50/10) para producir 1,34 g (70%) de 4-(2-fluorofenil)-2-oxo-butilfosfonato de dimetilo (16j) como un aceite.

g. Éster metílico de 11-o-bromobenciloxi-16-(2-fluorofenoxi)-17-trinor-15-oxo-PGF_{2a} (16k)

En un matraz de base redonda, secado a la llama y equipado con un agitador magnético, se coloca 4-(2-fluorofenil)-2-oxo-butilfosfonato de dimetilo (16j) (1,43 equivalentes) en DME y agua. A esta solución, se añade bromuro de litio (1,65 equivalentes), trietilamina (1,65 equivalentes), y (16g) (1,0 equivalente). La solución se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. En este punto, se añaden trietilamina y agua adicionales y la solución se agita durante una hora adicional. La solución se vierte sobre una solución saturada de cloruro sódico y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO_{4} anhidro, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. La purificación se realiza mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 19/1) para producir el éster metílico de 11-o-bromobenciloxi-17-(2-fluorofenoxi)-17-trinor-15-oxo-PGF_{2a} (16k) como un aceite.

h. Éster metílico de 11-o-bromobenciloxi-15-(R,S)-16-(2-fluorofenoxi)-17-trinor-PGF_{2a} (16l)

En un matraz de base redonda, secado a la llama y equipado con un agitador magnético, se coloca el éster metílico de 17-(2-fluorofenoxi)-17-trinor-15-oxo-PGF_{2a} (16k) (1,0 equivalente), tricloruro de cerio (1,05 equivalentes) en metanol. La solución se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. La solución se enfría hasta -10ºC y se añade borohidruro sódico (1,02 equivalentes) en metanol. La solución se agita a -10ºC durante 3 horas. La mezcla se trata con agua y el pH se lleva a 6-7 con ácido clorhídrico 1N. La mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas, se secan sobre MgSO_{4} anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida. La purificación se realiza mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (de un 3% de metanol en diclorometano a un 5% de metanol en diclorometano) para producir el epímero 15(R) y el epímero 15(S) como aceites incoloros.

i. Éster metílico de 9,15-bis-tert-butildimetilsililoxi-13,14-dihidro-16-(2-fluorofenoxi)-17-trinor-PGD_{2} (16m)

En un matraz de base redonda equipado con un agitador magnético, se agita una solución de 16l (1 equivalente) en CH_{2}Cl_{2}. A esta solución, se añade, gota a gota, a -78ºC, 2,6-lutidina (2,9 equivalentes) seguido de TBDMSOTf (2,8 equivalentes). La reacción se agita durante 30 minutos a -78ºC y, a continuación, se calienta hasta 25ºC durante toda la noche. La reacción se para con agua. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO_{4}, y se concentra al vacío para obtener un aceite amarillo que se somete a una cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando como eluyentes hexanos, y, a continuación, MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2}. A continuación, el producto se lava con HCl 1 N, HCl 0,1 N, agua, y una solución saturada de cloruro sódico, para dar lugar al intermedio bis-protegido. Este intermedio se coloca en un matraz de base redonda, secado a la llama y equipado con un agitador magnético. Se añade hidruro de tri-n-butil estaño a éter y la reacción se agita durante 24 horas. Se para con HCl 1 N y, a continuación, se lavan las fases orgánicas dos veces con una solución saturada de cloruro sódico. Se secan sobre MgSO_{4} y la fase orgánica se concentra bajo presión reducida y se cromatografía para dar lugar al análogo de PGD 16m.

j. 11-Oximil-13,14-dihidro-16-(2-fluorofenoxi)-17-trinor-PGD_{2} (16n)

Se enfría hasta 0ºC un matraz de base redonda equipado con un agitador magnético y se añaden el éster metílico (16m) y una solución de HF en piridina. La solución se deja calentar hasta temperatura ambiente y se hace una cromatografía en capa fina. Tras el agotamiento del material de partida, la solución se concentra y se divide entre acetato de etilo y una solución acuosa al 0,1% de carbonato sódico. Los extractos orgánicos se combinan y se cromatografían y el producto crudo se agita durante toda la noche con hidroxilamina y acetato sódico (1:9) en p-dioxano:agua:metanol 1:1:3. La mezcla se concentra bajo presión reducida y se añade hidróxido de litio monohidratado (1,8 equivalentes) a una solución de THF/agua 50/50. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 horas y, a continuación, se diluye con agua y se acidifica hasta pH 2-3 con HCl 1 N. La fase acuosa se extrae 3 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas se combinan. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para obtener el ácido crudo. La purificación se realiza mediante HPLC para producir una muestra analítica de 16n.

Ejemplos 17-28

Los Ejemplos 17-28 se preparan utilizando, sustancialmente, los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 16, sustituyendo los materiales de partida apropiados. El técnico experto puede cambiar, de forma apropiada, la temperatura, la presión, la atmósfera, los disolventes o el orden de las reacciones. Adicionalmente, el técnico experto puede utilizar, de forma apropiada, grupos protectores para bloquear reacciones laterales o incrementar los rendimientos. Dichas modificaciones se pueden llevar a cabo fácilmente por el técnico experto en la materia de la química orgánica, y de este modo, están dentro del alcance de la presente invención.

Ejemplo 17

Éster metílico de 11-oximil-16-(2,4-difluorofeniltio)-17-trinor PGD_{2}

22

Ejemplo 18

11-oximil-16-aza-(3,5-difluorofenil)-17-trinor PGD_{2}

23

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Ejemplo 19

Éster metílico de 11-oximil-16-(2-fluorofeniltio)-17-trinor PGD_{2}

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24

Ejemplo 20

Éster etílico de 11-oximil-16-(4-fluorofenoxi)-16-tetranor PGD_{2}

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25

Ejemplo 21

11-oximil-16-(4-fluorofeniltio)-16-tetranor PGD_{2}

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26

Ejemplo 22

11-oximil-16-(2-metoxifenoxi)-16-tetranor PGD_{2}

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27

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Ejemplo 23

Éster isopropílico de 11-oximil-16-(3-metoxifenoxi)-16-tetranor PGD_{2}

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28

Ejemplo 24

Éster metílico de 11-oximil-17-oxo-(2-metil-tienil)-18-dinor PGD_{2}

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29

Ejemplo 25

Éster metílico de 11-oximil-16-((3-trifluorometil)fenoxi)-16-tetranor PGD_{2}

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30

Ejemplo 26

Éster metílico de 11-oximil-16-(2-metilfenoxi)-16-tetranor PGD_{2}

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31

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Ejemplo 27

11-oximil-16-(3-metilfenoxi)-16-tetranor PGD_{2}

32

Ejemplo 28

11-oximil-16-fenoxi-16-tetranor PGD_{2}

33

Ejemplo 29 Preparación de 11-oximil-13,14-dihidro-16-feniltio 16-tetranor PGD_{1}\alpha (29b)

34

El compuesto 1i del Ejemplo 1 se trata con cianoborohidruro sódico en THF:ácido acético (1:1) y se deja reaccionar durante 2 horas. La mezcla se para con HCl 1 N y se lava dos veces con una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico y se reduce bajo presión. El aceite resultante se cromatografía utilizando acetato de etilo al 30%:hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se redujeron a un aceite amarillo, dando lugar al 29a. La desprotección se realiza mediante los métodos descritos anteriormente, dando lugar al
29b.

Ejemplos 30-34

Los Ejemplos 30-34 se preparan utilizando, sustancialmente, los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 29, sustituyendo los materiales de partida apropiados. El técnico experto puede cambiar, de forma apropiada, la temperatura, la presión, la atmósfera, los disolventes o el orden de las reacciones. Adicionalmente, el técnico experto puede utilizar, de forma apropiada, grupos protectores para bloquear reacciones laterales o incrementar los rendimientos. Dichas modificaciones se pueden llevar a cabo fácilmente por el técnico experto en la materia de la química orgánica, y de este modo, están dentro del alcance de la presente invención.

Ejemplo 30

11-hidroxilamino-13,14-dihidro-16-(3-clorofenoxi)-16-tetranor PGD_{1}

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35

Ejemplo 31

Éster metílico de 11-hidroxilamino-13,14-dihidro-16-(2,4-difluorofeniltio)-16-tetranor PGD_{1}

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36

Ejemplo 32

Éster metílico de 11-hidroxilamino-13,14-dihidro-16-aminofenil-16-tetranor PGD_{1}

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37

Ejemplo 33

Éster etílico de 11-hidroxilamino-13,14-dihidro-16-(4-fluorofeniltio)-16-tetranor PGD_{1}

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38

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Ejemplo 34

11-hidroxilamino-13,14-dihidro-16-(4-fluorofenoxi)-16-tetranor PGD_{1}

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39

Ejemplo 35 11-hidroxilamino-16-fenoxi-16-tetranor-1-tetrazolil PGD_{2}

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40

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La 11-oximil-16-fenoxi-16-tetranor-1-tetrazolil PGD_{2} se prepara utilizando, sustancialmente, los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 16, sustituyendo la sal de tetrazoil fosfonio por el carboxilato y el fenilo por el o-fluorofenilo. A este compuesto (35a) se añaden 1,5 equivalentes de cianoborohidruro sódico en una mezcla 1:1 de ácido acético y tetrahidrofurano. La reacción se visualiza mediante cromatografía en capa fina. Tras el total agotamiento del material de partida, la reacción se diluye con agua y se extrae de forma exhaustiva con EtOAc, produciendo la hidroxilamina.

Ejemplos 36-40

Los Ejemplos 36-40 se preparan utilizando, sustancialmente, los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 35, sustituyendo los materiales de partida apropiados. El técnico experto puede cambiar, de forma apropiada, la temperatura, la presión, la atmósfera, los disolventes o el orden de las reacciones. Adicionalmente, el técnico experto puede utilizar, de forma apropiada, grupos protectores para bloquear reacciones laterales o incrementar los rendimientos. Dichas modificaciones se pueden llevar a cabo fácilmente por el técnico experto en la materia de la química orgánica, y de este modo, están dentro del alcance de la presente invención.

Ejemplo 36

11-hidroxilamino-16-feniltio-16-tetranor PGD_{2a}

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41

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Ejemplo 37

11-hidroxilamino-20-etoxi-PGD_{2a}

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42

Ejemplo 38

11-metoxilamino-16-(3,5-difluorofenoxi)-16-tetranor PGD_{2a}

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43

Ejemplo 39

11-hidroxilamino-16-(3-tiofuranil)-17-trinor PGD_{2a}

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44

Ejemplo 40

Éster metílico de 11-hidroxilamino-16-((3-trifluorometil)fenoxi)-17-trinor PGD_{2a}

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45

Ejemplo 41 Éster metílico de 11-oximil-15-metil-16-2-fluorofenoxi-17-trinor-PGD_{2}

46

El compuesto 16k del Ejemplo 16 se disuelve en THF anhidro y se añaden 1,2 equivalentes de TBDMSOTf y 1,5 equivalentes de 2,6-lutidina. El tratamiento final estándar produce la versión protegida con TBDMS del 16k, que se disuelve en THF. La adición del nucleófilo de metilcerio (\sim1,5 equivalentes) (por ejemplo, para la adición nucleofílica mediada por cloruro de cerio, véanse: T. Imamoto y otros, "Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organocerium (III) Reagents" ("Reacciones de formación de carbono-carbono utilizando metal de cerio o reactivos de organocerio (III)"), J. Org. Chem. Vol. 49 (1984) p. 3904-12; T. Imamoto y otros, "Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride" ("Reacciones de compuestos carbonílicos con reactivos de Grignard en presencia de cloruro de cerio"), J. Am. Chem. Soc. Vol. 111 (1989) p. 4392-98, y las referencias citadas en las mismas) produce el producto S41c, que, tras purificación, se disuelve en amoniaco líquido y se añade una cantidad suficiente de metal litio para realizar la desprotección del bencil éter. Después de la purificación, el S41c desprotegido se condensa con hidroxilamina, tal como se describe en el Ejemplo 1, y se desprotege para producir el compuesto del título, S41d.

Ejemplos 42-43

Los Ejemplos 42-43 se preparan utilizando, sustancialmente, los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 41, sustituyendo los materiales de partida apropiados. El técnico experto puede cambiar, de forma apropiada, la temperatura, la presión, la atmósfera, los disolventes o el orden de las reacciones. Adicionalmente, el técnico experto puede utilizar, de forma apropiada, grupos protectores para bloquear reacciones laterales o incrementar los rendimientos. Dichas modificaciones se pueden llevar a cabo fácilmente por el técnico experto en la materia de la química orgánica, y de este modo, están dentro del alcance de la presente invención.

Ejemplo 42

11-oximil-15-etil-17-fenoxi-18-dinor-PGD_{2}

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47

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Ejemplo 43

3-oxo-11-oximil-13,14-dihidro-15-metil-16-fenoxi-16-tetranor PGD_{1\alpha}

48

Ejemplo 44 3-oxo-11-hidroxilamino-13,14-dihidro-15-metil-16-fenoxi-16-tetranor PGD_{1\alpha}

49

Se carga un matraz de base redonda de 50 ml con 3-oxo-11-oximil-13,14-dihidro-15-metil-16-fenoxi-17-trinor-PGD_{2}(del Ejemplo 43) y 1,5 equivalentes de cianoborohidruro sódico en una mezcla 1:1 de ácido acético y tetrahidrofurano. La reacción se visualiza mediante cromatografía en capa fina. Tras el total agotamiento del material de partida, la reacción se diluye con agua, el pH se ajusta a 3,0 y se extrae de forma exhaustiva con EtOAc, produciendo el análogo de la PGF que contiene hidroxilamina del título.

Ejemplo 45 Éster metílico de 11-oximil-15-metil-15-desoxi-15-metamino-16-(2-fluorofenoxi)-16-tetranor PGD_{2}

50

El compuesto 16k del Ejemplo 16 se disuelve en THF anhidro y se añaden 1,2 equivalentes de TBDMSOTf y 1,5 equivalentes de 2,6-lutidina. El tratamiento final estándar produce la versión protegida con TBDMS del 16k, que se disuelve en THF y se condensa con metilamina para producir la imina intermedia. La adición del nucleófilo de metilcerio (\sim1,5 equivalentes) (para ejemplos de adición nucleofílica mediada por cloruro de cerio, véanse: T. Imamoto y otros, "Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organocerium (III) Reagents" ("Reacciones de formación de carbono-carbono utilizando metal de cerio o reactivos de organocerio (III)"), J. Org. Chem. Vol. 49 (1984) p. 3904-12; T. Imamoto y otros, "Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride" ("Reacciones de compuestos carbonílicos con reactivos de Grignard en presencia de cloruro de cerio"), J. Am. Chem. Soc. Vol. 111 (1989) p. 4392-98, y las referencias citadas en las mismas) produce el producto S45b, que tras purificación, se disuelve en THF y se añade una cantidad suficiente de hidruro de tri-n-butil estaño para realizar la eliminación oxidativa del bencil éter. Después de la purificación, el S45c se condensa con hidroxilamina, tal como se describe en el Ejemplo 16, y se desprotege para producir el compuesto del título, S45d.

Ejemplo 46 Éster metílico de 11-hidroxilamino-15-metil-15-desoxi-15-metilamino-16-(2-fluorofenoxi)-16-tetranor PGD_{2\alpha}

51

Se carga un matraz de base redonda de 50 ml con éster metílico de 11-oximil-15-metil-15-desoxi-15-metamino-16-o-fluorofenoxi-17-trinor PGD_{2} (Ejemplo 45) y 1,5 equivalentes de cianoborohidruro sódico en una mezcla 1:1 de ácido acético y tetrahidrofurano. La reacción se visualiza mediante cromatografía en capa fina. Tras el total agotamiento del material de partida, la reacción se diluye con agua y se extrae de forma exhaustiva con EtOAc, produciendo el análogo de la PGF que contiene hidroxilamina del título.

Ejemplo 47 Preparación del ácido 1-hidroxámico de 11-oximil-13,14-dihidro-16-((3-trifluorometil)fenoxi)-16-tetranor PGD_{1}

52

En un matraz de base redonda de 25 ml, secado a la llama y equipado con un agitador magnético, se añade el éster metílico de 11-oximil-13,14-dihidro-16-((3-trifluorometil)fenoxi)-17-trinor PGD_{1} (Ejemplo 12) (1,0 equivalente) en metanol. A esta solución, se añade hidroxilamina en metanol (1,25 equivalentes). La solución se agita durante 18 horas. A continuación, la solución se trata con ácido clorhídrico 1 N y se extrae tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía para dar lugar al ácido 1-hidroxámico de 11-oximil-13,14-dihidro-16-((3-trifluorometil)fenoxi)-16-tetranor PGD_{1}.

Ejemplo 48

El Ejemplo 48 se prepara utilizando, sustancialmente, los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 47, sustituyendo los materiales de partida apropiados. El técnico experto puede cambiar, de forma apropiada, la temperatura, la presión, la atmósfera, los disolventes o el orden de las reacciones. Adicionalmente, el técnico experto puede utilizar, de forma apropiada, grupos protectores para bloquear reacciones laterales o incrementar los rendimientos. Dichas modificaciones se pueden llevar a cabo fácilmente por el técnico experto en la materia de la química orgánica, y de este modo, están dentro del alcance de la presente invención.

Ejemplo 48 1-N-metanosulfonamida de 11-oximil-16-fenoxi-17-trinor PGD_{2}

53

Las composiciones de la presente invención comprenden una cantidad segura y eficaz de los compuestos de la presente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal como se utiliza en la presente, "una cantidad segura y eficaz" significa una cantidad de un compuesto suficiente para inducir de forma significativa una modificación positiva en la condición a tratar, pero suficientemente baja para evitar efectos secundarios serios (en una proporción razonable de beneficio/riesgo), dentro del alcance del juicio médico. Una cantidad segura y eficaz de un compuesto variará con la condición en particular a tratar, la edad y la condición física del paciente a tratar, la severidad de la condición, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia simultánea, el vehículo farmacéuticamente aceptable utilizado en particular, y factores similares dentro del conocimiento y la habilidad del médico encargado.

Además del compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente, significa uno o más diluyentes de relleno o sustancias encapsulantes, sólidas o líquidas, que son adecuadas para la administración a un sujeto. El término "compatible", tal como se utiliza en la presente, significa que los componentes de la composición son capaces de ser mezclados con el compuesto, y entre sí, de una manera tal que no existe una interacción que reduzca sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo condiciones de uso habituales. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben tener, obviamente, una pureza suficientemente elevada y una toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para la administración al sujeto a tratar.

Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa, acetato de celulosa; goma de tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico, estearato magnésico; sulfato cálcico; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de theobroma; polioles, tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, tales como el Tweens®; agentes humectantes, tales como lauril sulfato sódico; agentes colorantes; agentes aromatizantes, excipientes; agentes encapsulantes; estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones tampón de fosfato.

La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable a utilizar junto con un compuesto se determina, básicamente, por la manera en la que se administrará el compuesto. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar de forma sistémica. Entre las vías de administración se incluyen la transdermal; oral; parenteral, que incluye la inyección subcutánea o intravenosa; tópica; y/o intranasal.

La cantidad adecuada del compuesto a utilizar se puede determinar mediante experimentación rutinaria con modelos de animales. Entre dichos modelos se incluyen, aunque no están limitados a, modelos de ratas intactas y ovariectomizada, modelos de hurón, caninos, y de primates no humanos, así como modelos en desuso.

Entre las unidades de dosificación preferidas para la inyección se incluyen soluciones estériles de agua, soluciones salinas fisiológicas, o mezclas de las mismas. El pH de dichas soluciones se debe ajustar a, aproximadamente, 7,4. Entre los vehículos adecuados para inyección o implantes quirúrgicos se incluyen hidrogeles, dispositivos de distribución controlada o sostenida, ácido poliláctico, y matrices de colágeno.

Entre los vehículos farmacéuticamente aceptables para aplicaciones tópicas se incluyen aquéllos adecuados para su utilización en lociones, cremas, geles y similares. Si el compuesto se administra de forma peroral, la forma de la unidad de dosificación preferida es en comprimidos, cápsulas y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de unidades de dosificación para la administración oral son bien conocidos en la técnica. Su selección dependerá de consideraciones secundarias, tales como el gusto, el coste, la caducidad, las cuales no son críticas para los objetivos de la presente invención, y se pueden fabricar sin dificultades por los técnicos en la materia.

Métodos de utilización

Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de muchos trastornos médicos, incluyendo, por ejemplo, trastornos oculares, hipertensión, control de fertilidad, congestión nasal, trastorno neurogénico de la vejiga, trastornos gastrointestinales, trastornos dermatológicos, y osteoporosis.

Los compuestos de la presente invención son útiles para el incremento (1) del volumen y el número de trabeculares óseos a través de la formación de nuevos trabeculares, (2) de la masa ósea manteniendo un índice de renovación ósea normalizado, y/o (3) de la formación en la superficie endosteal sin eliminación ósea del córtex existente. De este modo, estos compuestos son útiles en el tratamiento y la prevención de trastornos óseos.

Las vías preferidas de administración para el tratamiento de trastornos óseos son la transdermal y la intranasal. Entre otras vías de administración preferidas se incluyen la rectal, la sublingual, y la oral.

El intervalo de las dosis del compuesto para la administración sistémica va de, aproximadamente, 0,01 a, aproximadamente, 1000 \mug/kg de peso corporal, preferiblemente, de, aproximadamente, 0,1 a, aproximadamente, 100 \mug/kg de peso corporal, más preferiblemente de, aproximadamente, 1 a, aproximadamente, 50 \mug/kg de peso corporal por día. Las dosis transdermales se diseñarán para conseguir niveles similares en suero o plasma, basándose en técnicas conocidas por los técnicos en las materias de farmacocinética y formulaciones transdermales. Se prevé que los niveles en plasma para la administración sistemática estén en el intervalo de 0,01 a 100 nanogramos/ml, más preferiblemente de 0,05 a 50 ng/ml, y todavía más preferiblemente de 0,1 a 10 ng/ml. Aunque estas dosis se basan en un índice de administración diaria, también se pueden utilizar dosis acumuladas de forma semanal o mensual para calcular las necesidades clínicas.

Las dosis se pueden variar según el paciente a tratar, la condición a tratar, la severidad de la condición a tratar, la vía de administración, etc. para conseguir el efecto deseado.

Los compuestos de la presente invención también son útiles para disminuir de la presión intraocular. De este modo, estos compuestos son útiles en el tratamiento del glaucoma. La vía de administración preferida para el tratamiento del glaucoma es la tópica.

Ejemplos de composiciones y métodos

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la presente invención. Los siguientes ejemplos de composiciones y métodos no limitan la presente invención, sino que proporcionan una orientación para los técnicos en la materia en la preparación y utilización de los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención. En cada caso, otros compuestos de la presente invención se pueden sustituir por el compuesto de ejemplo mostrado a continuación con resultados similares. El médico experto valorará que los ejemplos proporcionen una orientación y se puedan variar según la condición a tratar y el paciente.

Ejemplo A

Las composiciones farmacéuticas en forma de comprimidos se preparan mediante métodos convencionales, tales como el mezclado y la compactación directa, y se formulan según se indica a continuación:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingrediente  \+  \hskip1cm  \+  Cantidad (mg por
comprimido) \cr \+\+\cr  Compuesto del Ejemplo 1 \+ \+ 5\cr 
Celulosa microcristalina \+ \+ 100\cr  Glicolato de almidón sódico
\+ \+ 30\cr  Estearato magnésico \+ \+
3\cr}

Cuando se administra de forma oral una vez al día, la composición anterior incrementa sustancialmente el volumen óseo en un paciente que padece osteoporosis.

Ejemplo B

Las composiciones farmacéuticas en forma líquida se preparan mediante métodos convencionales, y se formulan según se indica a continuación:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingrediente  \+   \hskip1,5cm  \+  Cantidad \cr
\+\+\cr  Compuesto del Ejemplo 32 \+ \+ 1 mg\cr  Solución salina
fisiológica con tampón fosfato \+ \+ 10 ml\cr  Metil paraben \+ \+
0,05
ml\cr}

Cuando se administra de forma subcutánea 1,0 ml de la composición anterior una vez al día, la composición anterior incrementa sustancialmente el volumen óseo en un paciente que padece osteoporosis.

Ejemplo C

Las composiciones farmacéuticas tópicas para disminuir la presión intraocular se preparan mediante métodos convencionales, y se formulan según se indica a continuación:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingrediente  \+  \hskip1cm   \+  Cantidad (% en
peso) \cr \+\+\cr  Compuesto del Ejemplo 1 \+ \+ 0,004\cr 
Dextrano 70 \+ \+ 0,1\cr  Hidroxipropil metilcelulosa \+ \+ 0,3\cr 
Cloruro sódico \+ \+ 0,77\cr  Cloruro potásico \+ \+ 0,12\cr  EDTA
disódica (Edetato disódico) \+ \+ 0,05\cr  Cloruro de benzalconio \+
\+ 0,01\cr  HCl y/o NaOH \+ \+ pH 7,2  -  7,5\cr  Agua
purificada \+ \+ c.s. hasta
100%\cr}

Claims

1. Compuesto que tiene la estructura:

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caracterizado porque

(a): R_{1} es CO_{2}H, C(O)NHOH, CO_{2}R_{7}, C(O)NHS(O)_{2}CH_{3}, o tetrazolilo; en la que R_{7} es un alquilo C_{1-4}, opcionalmente, sustituido con hidroxilo;

(b): W es O, o (CH_{2})_{m} caracterizado porque m es 1;

(c): R_{2} es H y R_{3} es H o R_{2} y R_{3} juntos forman un enlace covalente,

(d): R_{4} es H;

(e): cada R_{5} es, independientemente, H o CH_{3};

(f): X es NHR_{8} u OR_{8}, en el que R_{8} es H o CH_{3};

(g): cada R_{6} se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en H, CH_{3} y C_{2}H_{5};

(h): Y es O, NH o S, con la condición de que ningún átomo de carbono junto a Y tenga más de un heteroátomo unido al mismo;

(i): Z es fenilo, opcionalmente, sustituido con halógeno, alquilo o haloalquilo, o heteroarilo monocíclico;

(j): (a) se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple y un doble enlace cis;

(k): (b) se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple y un doble enlace trans;

(l): p es un número entero de 1 a 5, q es un número entero de 0 a 5, y p + q va de 1 a 5; y cualquier isómero óptico, diastereómero, enantiómero de la estructura anterior o una sal farmacéuticamente aceptable, o una amida, éster, o imida biohidrolizable de la misma.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{4} y R_{5} son cada uno H y X es OH.

3. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque p + q es 1 ó 2 y Z es un anillo aromático monocíclico o un anillo heteroaromático monocíclico.

4. Compuesto, según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque p + q va de 3 a 5 y Z es H o metilo.

5. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque W es (CH_{2})_{1}.

6. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque a es un doble enlace cis y b es un doble enlace trans.

7. Utilización de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno óseo en un humano u otro mamífero.

8. Utilización, según la reivindicación 8, caracterizada porque dicho trastorno óseo es la osteoporosis.

9. Utilización de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma en un humano u otro mamífero.