MXPA00002431A - Tetrahidro prostaglandinas aromaticas sustituidas con 16 a 20 atomos de carbono utiles como agonistas de rpostaglandina f - Google Patents

Abstract

La invención provee análogos de prostaglandina F novedosos;en particular, la presente invención se refiere a compuestos que tienen una estructura de conformidad con la fórmula (I) en donde R1. R2, R3, R4, X, Y y Z se definen a continuación;esta invención también incluye isómeros, diastereómeros y enantiómerosópticos de dicha fórmula aceptables farmaceuticamente, amidas,ésteres e imidas biohidrolizables de los mismos;los compuestos de la presente invención sonútiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades y condiciones, como trastornosóseos y glaucoma;por ende, la invención además provee composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos;la invención incluso provee métodos para el tratamiento de trastornosóseos y glaucoma utilizando dichos compuestos o las composiciones que los contienen.

Description

TETRAHIDRO PROSTAGLANDINAS AROMÁTICAS SUSTITUIDAS CON 16 A 20 ÁTOMOS DE CARBONO ÚTILES COMO AGONISTAS DE PROSTAGLANDINA F CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a determinados análogos novedosos de las prostaglandinas tal y como se presentan en la naturaleza. De manera específica, la presente invención se refiere a análogos novedosos de Prostaglandina F, así como a métodos para emplear dichos análogos novedosos de Prostaglandina F. Los usos preferidos incluyen métodos para tratar glaucoma y trastornos óseos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las prostaglandinas tal y como se presentan en la naturaleza (PGA, PGB, PGE, PGF y PGI) son ácidos grasos no saturados de C-20. PGF2a, la prostaglandina F que ocurre naturalmente en humanos, se caracteriza por los grupos hidroxilo en las posiciones Cg y Cu en el anillo alicíclico, un doble enlace cis entre C5 y Ce y un doble enlace trans entre C13 y C1 - Por lo tanto, la PGF2a tiene la siguiente fórmula: .M-fe-áS-á- feS* *»? A-^^^^^^^ia^k^tte:^^^^^^ PGF2a En la técnica se han descrito los análogos de prostaglandina F tal y como se presentan en la naturaleza. Por ejemplo, véase patente de E.U.A. No. 4,024,179 expedida a Bindra y Johnson el 17 de mayo de 1977; patente alemana No. DT-002,460,990 expedida a Beck, Lerch, Seeger y Teufel publicada el 1 de julio de 1976; patente de E.U.A. No. 4,128,720 expedida a Hayashi, Kori y Miyake el 5 de diciembre de 1978; patente de E.U.A. No. 4,011 ,262, expedida a Hess, Johnson, Bindra y Schaaf el 8 de marzo de 1977; patente de E.U.A. No. 3,776,938 expedida a Bergstrom y Sjovall el 4 de diciembre de 1973; P.W. Collins y S. W. Djuric, "Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs", Chem. Rev. Vol. 93 (1993), pp. 1533-1564; G. L. Bundy y F. H. Lincoln, "Synthesis of 17- Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins: I. The PGi Series", Prostaglandins, Vol. 9 No. 1 (1975), pp. 1-4; W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel y B.

Scholkens, "Luteoltytic Prostaglandins: Synthesis and Biological Activity", Prostaglandins. Vol. 17 No. 2 (1979), pp. 301-311 ; C. liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz y U. Hacksell, "Derivatives of 17-Phenyl-18, 19,20- trinorprostaglandin F2a Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents", Journal of Medical Chemistrv, Vol. 38 No. 2 (1995), pp, 289-304. Se sabe que las prostaglandinas tal y como se presentan en la naturaleza poseen una amplia variedad de propiedades farmacológicas. Por ejemplo, se ha demostrado que las prostaglandinas: relajan el músculo liso, lo que ocasiona vasodilatación y broncod ilatación, inhiben la secreción de ácidos gástricos, inhiben la agregación de plaquetas, reducen la presión infraocular e inducen la labor de parto. Aunque las prostaglandinas tal y como se presentan en la naturaleza se caracterizan por su actividad contra un receptor de prostaglandina particular, en general, no son específicas para ningún receptor de prostaglandina. Por lo tanto, se sabe que las prostaglandinas tal y como se presentan en la naturaleza provocan efectos secundarios, como inflamación, así como irritación de la superficie al administrarse de manera sistémica. En general, se cree que el metabolismo rápido de las prostaglandinas tal y como se presentan en la naturaleza después de su liberación en el cuerpo limita algunos de los efectos de la prostaglandina a un área local. Esto evita de manera efectiva que la prostaglandina estimule los receptores de prostaglandina en el cuerpo y cause los efectos observados con la administración sistémica de prostaglandinas tal y como se presentan en la naturaleza. Se sabe que las prostaglandinas, en especial las prostaglandinas de la serie E (PGE) son estimuladores potentes de la resorción ósea. Asimismo, se ha demostrado que la PGF2a es un estimulador de resorción ósea, pero no tan potente como la PGE2. También se ha demostrado que la - -T ; á,ai,it a,* -á- ifiwtfS PGF2a tiene poco efecto en la formación de huesos. Se ha sugerido que algunos de los efectos de la PGF2a en la resorción ósea, la formación y el repliegue de células pueden mediarse a través de un aumento en la producción de PGF2 endógena. En vista de la amplia variedad de propiedades farmacológicas de las prostaglandinas tal y como se presentan en la naturaleza y de los efectos secundarios vistos con la administración sistémica de estas prostaglandinas tal y como se presentan en la naturaleza, se ha intentado preparar análogos a las prostaglandinas tal y como se presentan en la naturaleza, que son selectivos para un receptor o receptores específicos. En la técnica se ha descrito una variedad de dichos análogos. Aunque se ha descrito una variedad de análogos de prostaglandina, existe una necesidad continua de análogos de prostaglandina selectivos y potentes para el tratamiento de una diversidad de enfermedades y trastornos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención provee análogos novedosos de PGF: En particular, la presente invención se refiere a compuestos que tienen una estructura de conformidad con la siguiente fórmula: en donde R-i, R2, R3. R4, X y Z se definen a continuación. Esta invención también incluye isómeros, diasterómeros y enantiómeros ópticos de la fórmula anterior, y sales farmacéuticamente aceptables, amidas briohidrolizables, esteres e imidas de los mismos. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades y condiciones, tales como glaucoma y trastornos de los huesos. Por ende, la invención además provee composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. Incluso, la invención provee métodos de tratamiento para trastornos de huesos y glaucoma mediante el uso de estos compuestos o las composiciones que los contienen.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Términos y definiciones "Acilo" es un grupo adecuado para acilar un átomo de nitrógeno para formar una amida o carbamato o un átomo de oxígeno para forma un grupo éster. Los grupos acilo preferidos incluyen benzoilo, acetilo, tert-butilacetilo, para-fenilbenzoil y trifluoroacetilo. Los grupos acilo de mayor preferencia incluyen acetilo y benzoilo. El grupo acilo de mayor preferencia aún es acetilo. "Alquilo" es una cadena de hidrocarburo saturada o no saturada que tiene 1 a 18 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 12, muy 5 preferiblemente 1 a 6, muy preferiblemente aún 1 a 4 átomos de carbono. Las cadenas de alquilo pueden ser rectas o ramificadas. Las cadenas de alquilo ramificadas preferidas tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Las cadenas de alquilo preferidas son saturadas. Las cadenas de alquilo no saturadas tienen uno o más dobles enlaces y/o uno o más triples enlaces. Las cadenas de alquilo no saturadas preferidas tienen uno o dos enlaces dobles o un enlace triple, muy preferiblemente un enlace doble. Las cadenas de alquilo pueden ser no sustituidas o sustituidas con 1 a 4 sustituyentes. Las cadenas de alquilo preferidas son no sustituidas. Las cadenas de alquilo sustituidas de preferencia son mono-, di-, o tri-sustituidas. 15 Los sustituyentes de alquilo preferidos incluyen metilo, etilo, propilo y butilo, halógeno, hidroxi, alcoxi (v.g., metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi) ariloxi (v.g., fenoxi, clorofenoxi, toliloxi, metoxifenoxi, benziloxi, alquiloxicarbonilfenoxi, aciloxifenoxi), aciloxi (v.g., propioniloxi, benzoiloxi, acetoxi), carbamoiloxi, carboxi, mercaptano, alquiltio, aciltio, ariltio (v.g., feniltio, clorofeniltio, alquilfeniltio, alcoxifeniltio, benciltio, alcoxicarbonilfeniltio) arilo (v.g., fenilo, tolilo, alcoxifenilo, alcoxicarbonilfenilo, halogenofenilo), heterociclilo, heteroarilo, amino (v.g., amino, mono y dialcanilamino de C1-C3 alacanilamino, metilfenilamino, metilfenilamino, metilbenzilamino, alcanilamido de C-1-C3, carbamido, ureido, guanidino). "Anillo aromático" es un sistema de anillo de hidrocarburo aromático. Los anillos aromáticos son sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos fusionados. Los anillos aromáticos monocíclicos contienen de aproximadamente 5 a alrededor de 10 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono y muy preferiblemente aún de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los anillos aromáticos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 9 ó 10 átomos de carbono en el anillo. Los anillos aromáticos pueden ser no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Los sustituyentes de anillo aromático preferido incluyen: halógeno, ciano, alquilo, heteroalquilo, halogenoalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes de mayor preferencia incluyen halógeno y halogenoalquilo. Los anillos aromáticos preferidos incluyen naftilo y fenilo. El anillo aromático de mayor preferencia es fenilo. "Anillo alifático carbocíclico" es un anillo de hidrocarburo saturado o no saturado. Los anillos alifáticos carbocíclicos no son aromáticos. Los anillos alifáticos carbocíclicos son monocíclicos, o son sistemas de anillo bicíclicos fusionados, espiro o puenteados. Los anillos alifáticos carbocíclicos monocíclicos contienen de aproximadamente de 4 a alrededor de 10 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 7 átomos de carbono y muy preferiblemente aún de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los anillos alifáticos carbocíclicos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 9 a 10 átomos de carbono en el anillo. Los anillos alifáticos carbocíclicos pueden ser no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Los sustituyentes de anillo alifático carbocíclico preferidos incluyen: halógeno, ciano, alquilo, heteroalquilo, halogenoalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes de mayor preferencia incluyen halógeno y halogenoalquilo. Los anillos alifáticos carbocíclicos preferidos incluyen ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los anillos alifáticos carbocíclicos con mayor preferencia incluyen ciciohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El anillo alifático carbocíclico de mayor preferencia aún es cicloheptilo. "Halógeno" es flúor, cloro, bromo o iodo. El halógeno preferido es flúor, cloro y bromo; se prefieren más el cloro y el flúor, en especial flúor. "Halogenoalquilo" es un hidrocarburo recto, ramificado o cíclico sustituido con uno o más sustituyentes halógeno. Los halogenoalquilos preferidos son de C-?-C-?2; con mayor preferencia son de CrC6; con mayor preferencia aún son de C1-C3. Los sustituyentes halógeno preferidos son flúor y cloro. El halogenoalquilo de mayor preferencia es trifluorometilo. "Heteroalquilo" es una cadena saturada o no saturada que contiene carbono y por lo menos un átomo heterogéneo, en donde no hay dos átomos heterogéneos adyacentes. Las cadenas heteroalquilo contienen de 1 a 18 átomos (carbono y átomos heterogéneos) en la cadena, preferiblemente 1 a 12, muy preferiblemente 1 a 6, muy preferiblemente aún 1 a 4. Las cadenas de heteroalquilo pueden ser rectas o ramificadas. Las cadenas de heteroalquilo ramificadas de preferencia tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Las cadenas de heteroalquilo preferidas son las saturadas. Las cadenas de heteroalquilo no saturadas tienen uno o más dobles enlaces y/o uno o más triples enlaces. Las cadenas de heteroalquilo no saturadas de preferencia tienen uno o dos dobles enlaces y un triple enlace, muy preferiblemente un doble enlace. Las cadenas de heteroalquilo pueden ser no sustituidas o sustituidas con 1 a 4 sustituyentes. Las cadenas de heteroalquilo preferidas son no sustituidas. Los sustituyentes de heteroalquilo preferidos incluyen metilo, etilo, propilo y butilo, halógeno, hidroxi, alcoxi (v.g., metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi) ariloxi (v.g., fenoxi, clorofenoxí, toliloxi, metoxifenoxi, benziloxi, alquiloxicarbonilfenoxi, aciloxifenoxi), aciloxi (v.g., propioniloxi, benzoiloxi, acetoxi), carbamoiloxi, carboxi, mercapto, alquiltio, aciltio, ariltío (v.g., feniltio, clorofeniltio, alquilfeniltio, alcoxifeniltio, benciltio, alcoxicarbonilfeniltio) arilo (v.g., fenilo, tolilo, alcoxifenilo, alcoxicarbonilfenilo, halogenofenilo), heterociclilo, heteroarilo, amino (v.g., amino, mono y dialcanilamino de C1-C3 alacanilamino, metilfenilamino, metilbenzilamino, alcanilamido de C1-C3, carbamido, ureido, guanidino). "Átomo heterogéneo" es un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los grupos que contienen más de un átomo heterogéneo pueden contener diferentes átomos heterogéneos. "Anillo alifático heterocíclico" es un anillo saturado o no saturado que contiene carbono y de 1 a alrededor de 4 átomos heterogéneos en el anillo, en donde no hay dos átomos heterogéneos adyacentes en el anillo, y wml*teX?&sm?ß?í»*?£it jm-aai ningún carbono en el anillo que tenga un átomo heterogéneo unido a éste, también tiene un grupo hidroxilo, amino o tiol unido al mismo. Los anillos alifáticos heterocíclicos no son aromáticos. Los anillos alifáticos heterocíclicos son monocíclicos o son sistemas de anillos bicíclicos fusionados o puenteados. Los anillos alifáticos heterocíclicos monocíclicos contienen de aproximadamente 4 a alrededor de 10 átomos (carbono y átomos heterogéneos), preferiblemente de 4 a 7, y muy preferiblemente de 5 a 6 en el anillo. Los anillos alifáticos heterocíclicos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos, preferiblemente 9 ó 10 en el anillo. Los anillos alifáticos heterocíclicos pueden ser no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Los sustituyentes de anillo alifático heterocíclico incluyen: halógeno, ciano, alquilo, heteroalquilo, halogenoalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes de mayor preferencia incluyen halógeno y halogenoalquilo. Los anillos alifáticos heterocíclicos que se prefieren incluyen pipercilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y piperdilo. "Anillo heteroaromático" es un sistema de anillo aromático que contiene carbono y de 1 a alrededor de 4 átomos heterogéneos en el anillo. Los anillos heteroaromáticos son monocíclicos o sistemas de anillos bicíclicos fusionados. Los anillos heteroaromáticos monocíclicos contienen de aproximadamente 5 a alrededor de 10 átomos (carbono y átomos heterogéneos) preferiblemente de 5 a 7, y muy preferiblemente de 5 a 6 en el anillo. Los anillos heteroaromáticos bicíclícos contienen de 8 a 12 átomos, preferiblemente 9 ó 10 en el anillo. Los anillos heteroaromáticos pueden ser no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Los sustituyentes de anillo heteroaromático preferidos incluyen: halógeno, ciano, alquilo, heteroalquilo, halogenoalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes de mayor preferencia incluyen halógeno, halogenoalquilo y fenilo. Los anillos heteroaromáticos preferidos incluyen tienilo, tiazolo, purinilo, pirimidilo, piridilo y furanilo. Los anillos heteroaromáticos de mayor preferencia incluyen tienilo, furanilo y piridilo. El anillo heteroaromático de mayor preferencia es tienilo. "Alquilo inferior" es un radical de cadena de alquilo que incluye de 1 a 6, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. "Fenilo" es un anillo aromático monocíclico que puede ser sustituido o no con aproximadamente 1 a alrededor de 4 sustituyentes. Los sustituyentes pueden ser sustituidos en la posición orto, meta o para en el anillo fenilo, o cualquier combinación de las mismas. Los sustituyentes de fenilo preferidos incluyen: halógeno, ciano, alquilo, heteroalquilo, halogenoalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes de mayor preferencia en el anillo fenilo incluyen halógeno y halogenoalquilo. El sustituyente de mayor preferencia es halógeno. El patrón de sustitución preferido en el anillo fenilo es orto o meta. El patrón de sustitución de mayor preferencia en el anillo fenilo es orto. m^^ iám S tíSi míí^ Compuestos La presente invención abarca compuestos que tienen la siguiente estructura: En la estructura anterior, Ri es C02H, C(0)NHOH, C02R5, CH2OH, S(0)2R5l C(0)NHR5, C(0)NHS(0)2R5, o tetrazol; en donde R5 es alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático o anillo heteroaromático. R5 preferido es CH3, C2H5, C3H . Ri preferido es C02H, C(0)NHOH, C02CH3, CO2C2H5, C02C3H7, C02C4H9, C02C3H702 y C(0)NHS(0)2R5. R1 de mayor preferencia es C02H, C(O)NHOH, CO2CH3 y CO2C3H5. R1 de mayor preferencia aún es CO2H y CO2CH3. En la estructura anterior, R2 es H o alquilo inferior. R2 preferido es H y CH3. R2 de mayor preferencia es H. En la estructura anterior, X es NR6R , OR8, SR9, S(O)R9, S(O)2Rg o F; en donde R6, R7 y Rs se seleccionan de manera independíente a partir del grupo que consiste de H, acilo, alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático y anillo heteroaromático; y en donde Rg es alquilo, heteroalquilo, anillo alifátíco carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático o anillo heteroaromático. Re y R7 preferidos son H, CH3 y C2H5. Rß preferido es H, CH3, C2H5 y C3H7. Rg preferido es CH3 y C2H5. X preferido es NR6R7 y OR8. X de mayor preferencia es OH. En la estructura anterior R3 y R4 son independientemente H, CH3, C2H5, OR10, SR10 u OH, excepto que ni R3 ni R4 son OH; en donde R10 es alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático o anillo heteroaromático. R10 tiene de 1 a alrededor de 8 átomos. R3 y R4 preferidos son H. En la estructura anterior, Y es (CH2)n; siendo n un entero de 0 a aproximadamente 3. El n que se prefiere es 0,1 y 2. Siendo el de mayor preferencia 1. En la estructura anterior, Z es anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo heteroaromático monocíclico o fenilo sustituido cuando n es 0, 2 ó 3; y Z es anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico o fenilo sustituido cuando n es 1. Z preferido es monocíclico. Z de mayor preferencia es fenilo sustituido o anillo heteroaromático monocíclico.

Z de especial preferencia es fenilo sustituido y tienilo sustituido o no sustituido. La invención también incluye isómeros, diastereómeros y enantiómeros ópticos de la estructura anterior. Por lo tanto, en todos los estereocentros donde la estereoquímica no está definida (Cu, C-?2, C15, y C-?6), se visualizan ambos epímeros. La estereoquímica preferida en todos los estereocentros mencionados de los compuestos de la invención simulan aquélla de la PGF2a tal y como se presenta en la naturaleza.

Se ha descubierto que los análogos de PGF novedosos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos de huesos, en especial los que requieren un aumento importante en la masa ósea, volumen óseo o resistencia ósea. De manera sorprendente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención proveen las siguientes ventajas sobre las terapias conocidas para trastornos óseos: 1 ) un aumento en el número trabecular a través de la formación de nuevas trabéculas; 2) un aumento en la masa ósea y volumen óseo manteniendo al mismo tiempo un índice de número de conversión óseo más normal; y 3) un aumento en la formación ósea en la superficie endosteal sin aumentar la porosidad córtica. Para determinar y valorar la actividad farmacológica, se realizan exámenes de los presentes compuestos en animales, utilizando diversas pruebas conocidas para los expertos en la técnica. Por ejemplo, la actividad ósea de los presentes compuestos puede demostrarse de manera conveniente utilizando una prueba diseñada para examinar la capacidad de los presentes compuestos para aumentar volumen, masa o densidad óseos. Un ejemplo de dichas pruebas es la prueba en ratas ovariectomizadas. En la prueba en ratas ovariectomizadas, se practica la ovriectomía en ratas de seis meses de edad, se les deja crecer 2 meses más, y luego se les dosifica una vez al día vía subcutánea con un compuesto prueba. Al finalizar el estudio, la masa y/o densidad ósea puede medirse mediante absorciometría por energía de rayos x dual (DXA) o tomografía computada cuantitativa periférica (pQCT), o tomografía microcomputada (mCT). Como alternativa, puede recurrirse a la histomorfometría estática y dinámica para medir el aumento en el volumen o la formación óseos. La actividad farmacológica para glaucoma puede demostrarse utilizando pruebas diseñadas para examinar la capacidad de los presentes compuestos para disminuir la presión intraocular. Los ejemplos de dichas pruebas se describen en la siguiente referencia incorporada en la presente: O Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz, y U. Hacksell, "Derivatives of 17- Phenil-18,19,20-trinorprostaglandin F2a Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38 No. 2 (1995), pp. 289-304. Los compuestos útiles en la presente invención pueden elaborarse utilizando síntesis orgánicas convencionales. La síntesis preferida en particular incluye el siguiente esquema de reacción generales: --¿asS-Ma»^ ^ mßam ^. i. '-"-—"-toa, A-j-^fito ESQUEMA 1 FORMULA Vil FORMULA VI FORMULA VIII En el esquema 1 , R-i, R2, R3, R4 X, Y y Z son como se definió anteriormente. La Lactona Corey Lactone (S1a) ilustrada como material de partida para el esquema 1 está disponible comercialmente (por ejemplo de Sumitomo Chemical o Cayman Chemical). Los compuestos que se ilustran en S1f están disponibles de los compuestos del tipo que se ilustra en S1e mediante reacciones de reducción ^^^&$^^^^^^&^^^^^á <¡j gÍ^ jg&g estándar. Los compuestos que se ilustran en la fórmula I están disponibles de los compuestos de S1f mediante saturación simultánea de dobles enlaces de S1f. Los compuestos que se ilustran en la fórmula I están ejemplificados en los ejemplos 2, 4, 5, 7, 9, 11 , 13, 16, 18, 20, 22, 24, 26 y 28. Los compuestos descritos en la fórmula II se preparan mediante un protocolo desesterificación simple de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos ilustrado en la fórmula II se ejemplifican en los ejemplos 1 , 3, 6, 8, 10, 12, 14, 15, 17, 19, 21 , 23, 25, 27, y 29. Los compuestos que se ilustran en la fórmula lll pueden prepararse a partir de los compuestos como S1e mediante la adición de un nucleófilo de carbono seguido por saturación y saponificación. Los compuestos que se ilustran en la fórmula lll se ejemplifican en los ejemplos 43 y 44. Los compuestos que se ilustran en la fórmula IV pueden preparase mediante la formación de imina seguida por reducción de imina, ?/-alqu ilación, hidrogenación y saponificación. Los compuestos adicionales ilustrados en la fórmula IV pueden prepararse mediante formación de imina, como se mencionó anteriormente, seguida por adición nucleofílica a la imina resultante seguida por una saturación de dobles enlaces y saponificación. Los compuestos ilustrados por la fórmula IV se ejemplifica en los ejemplos 48, 49 y 50. Los compuestos que se ilustran en la fórmula V y fórmula Vil pueden prepararse a través de una protección dihidroxilo de los compuestos S1e seguida por reducción nucleofílica estándar de la cetona. El alcohol libre resultante puede activarse y desplazarse con nucleófilos como, sin limitarse a, fluoruro, alcóxido o sulfuro para dar compuestos ilustrados en la fórmula V o fórmula Vil. Los compuestos que se ilustran en la fórmula V se ejemplifican en los ejemplos 36, 37 y 38. Los compuestos que se ¡lustran en la fórmula Vil se ejemplifican en los ejemplos 39, 40, 41 , 42 y 45. Los compuestos descritos en la fórmula VIII se preparan por la oxidación selectiva de los compuestos de la fórmula Vil con la salvedad de que X debe ser azufre. Los compuestos que se ilustran en la fórmula VIII se ejemplifican en los ejemplos 46 y 47. Los compuestos del tipo que se ilustra en la fórmula VI pueden prepararse de cualquier compuesto de la fórmula I o fórmula II (los compuestos ilustrados en la fórmula II pueden requerir activación de carboxilato) a través de la adición nucleofílica a un carboxilato activado para producir una amida o un nuevo enlace de éster para dar el ácido hidroxámico, sulfonamida o éster resultante. Los compuestos ilustrados en la fórmula VI se ejemplifica en los ejemplos 30 a 35. Los siguientes ejemplos no limitativos ¡lustran los compuestos, composiciones y usos de la presente invención.

EJEMPLOS Los compuestos se analizan utilizando RMN 1H y 13C, análisis elemental, espectros de masa, espectros de masa de alta resolución y/o espectros IR, según sea apropiado. Casi siempre se utilizan los solventes inertes, preferiblemente en forma seca. Por ejemplo, se destila tetrahidrofurano (THF) a partir de sodio y benzofenona, se destila diisopropilamina a partir de hidruro de calcio y el resto de los solventes se compran, de acuerdo al grado apropiado. Se realiza una cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230; Aldrich) o (malla 230-400; Merck), según sea apropiado. Se realiza el análisis de cromatografía de capa delgada sobre placas de gel sílice montadas sobre vidrio (malla 200-300; Baker) y se visualizan utilizando UV, 5% de ácido fosfomolíbdico en EtOH, permanganato de potasio en agua, ioduro, p-anisaldehído en etanol o molibdato de amonio/sulfato cérico en 10% de H2S04 acuoso.

EJEMPLO 1 Preparación de 13.14-dihidro-17-(3-fluorofenil)-17-trinor-prostaglandina F1„ (1 n): a. 7-benzoiloxi-6-(2,5-dioxolanil)-2-oxabiciclo[3.3.0]octano-3-ona (1 b): En un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética se coloca 1 ,2-bi(trimetilsililoxi)etano (1.3 equiv) en cloruro de metileno conteniendo trimetilsililtrifluorometansulfanto (1 ml) a -78°C. A esto se añade, en los siguientes 20 minutos, una solución de 1a (1 equiv) en CH2CI2. La reacción se agita durante 1 hora a -78°C y posteriormente se calienta lentamente a 25°C durante 1 hora. La reacción se extingue a 0°C con agua, se extrae con CH2CI2, se seca sobre MgS04, y se concentra al vacío para dar el crudo 1b. b. 6-(2,5-dioxolanil)-7-hidroxi-2-oxabic¡clo[3.3.0]octan-3-ona (1c): A una solución bien agitada del crudo 1 b (1 equiv) en metanol a 0°C se añade una suspensión de metóxido de sodio (1 equiv) en MeOH. La reacción se agita a 0°C durante 1 hora y posteriormente se calienta a 25°C durante 1 hora. La reacción se neutraliza con resina acida de intercambio iónico, la cual se lava completamente con MeOH. El filtrado se concentra al vacío para dar un jarabe que se somete a una cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 4:1 hexano: acetato de etilo y 2% de MeOH en CH2CI2 para dar 1c como un jarabe amarillo. c. 6-(2,5 dioxolanil)-2-oxa-7-(1 ,1 ,2,2-tetrametil-l-silapropoxi) biciclo [3.3.0] octan-3-ona (1d): En un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, se agita una solución de 1c (1 equiv) en CH2CI2. A esta solución se añade gota a gota a -78°C 2,6-lutidina (1.9 equiv) seguida por TBDMSOTf (1.8 eq). La reacción se agita durante 30 minutos a -78°C y posteriormente se calienta a 25°C durante la noche. La reacción se extingue con agua. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre MgS04, y se concentra al vacío para dar una aceite amarillo, el cual se somete a una cromatrografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano, posteriormente 1 % de MeOH en CH2CI2. El producto posteriormente se lava con 1 N HCl, 0.1 N HCl, agua y salmuera para dar 1d. d. 6-(2,5 dioxolanil)-2-oxa-7(1 ,1 ,2,2-tetrametil-1-silapropoxi) ^^^ biciclo [3.3.0] octan-2-ol (1e): En un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética, se agita una solución de 1d (1 equiv) en tolueno seco. A esta solución se añade lentamente a -78°C DIBAL (1.24 equiv). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas y posteriormente se calienta a 0°C. 5 NH4CI saturado se añade a la mezcla de reacción, la cual posteriormente se calienta lentamente a 25°C. Diluido con agua, el precipitado ¡nsoluble se elimina mediante filtración por succión y el sólido se lava con EtOAc. La fase líquida se extrae con EtOAc y la fase orgánica se seca sobre MgS04 y concentra al vacío para dar un jarabe amarillo. El producto, 1e, debe utilizarse inmediatamente o almacenarse a -70°C durante la noche. e. metil 7-(5-(2,5-dioxolanil)-2-hidroxi-4-(1 ,1 ,2,2-tetrametil-(1 - silapropoxi)ciclopentil)hept-5-enoato (1f): A una suspensión de bromuro de (4- carboxibut¡l)tr¡fenilfosfonium (2.2 equiv) en THF a 0°C bajo N2 se añade gota a gota una solución de KHMDS (4.4 equiv). La mezcla de reacción de color naranja intenso resultante se agita durante 1 hora a 25°C. A la mezcla de reacción anterior se añade a -78°C una solución de 1e (1 equiv) en THF. La mezcla de reacción se permite que se caliente a 25°C durante la noche. La reacción se extingue con agua a 0°C y el pH se ajusta a 3.5-4.0 con 1 N HCl. La fase acuosa se extrae con EtOAc y la fase orgánica combinada se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío para dar un jarabe café rojizo que contiene el ácido crudo. A una solución bien agitada de ácido crudo en éter y MeOH a 0°C se añade TMS-diazometano hasta que persista un color amarillo. La adición de una gota de ácido acético glacial y una cromatografía de capa delgada verifica que la reacción se ha completado. La solución de reacción se concentra al vacío y se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 30% de EtOAc en hexano produciendo 1f. f. metil 7-(2,4-dihidroxi-5-formil-ciclopentil)hept-5-enoato (1g): En un matraz de fondo redondo con una barra de agitación magnética se coloca una cantidad de cetal, 1f. A este matraz se añade a una cantidad suficiente de una mezcla de 2 partes de acetona a 1 parte de 1 N CHI para dar el cetal completamente en la solución. Este material se agita, por TLC, hasta que el material de partida se consuma, típicamente durante la noche. La mezcla cruda, que contiene el producto 1g, se extrae con éter, y el extracto con éster se vuelve a esterificar in situ, preferiblemente con TMS-diazometano. Los extractos orgánicos se concentraron bajo presión reducida a 0°C y se usaron inmediatamente sin mayor purificación. g. Metil 3-(2-fluorofenil)propionato (1i): En una recipiente Parr se coloca ácido 2-fluorocinámico (1 h) (1.0 equiv) y paladío sobre carbono en una solución de metanol/acetato de metilo 1/1. La solución heterogénea se coloca en un agitador Parr y se trata con hidrógeno (3.515 Kg/cm2) hasta que la absorción termina. La mezcla se filtra a través de celita y se concentra bajo presión reducida. El residuo se extrae con éter dietílico y se trata con diazometano hasta que persista un color amarillo. La solución se concentra bajo presión reducida para dar el éster metílico crudo. La purificación se realiza mediante cromatrog rafia de columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 5/1) para dar Metil 3-(2-fluorofenil)propionato (1i) en una producción cuantitativa. h. Dimetil-4-(2-fluorofenil)-2-oxo-butilfosfonato (1j): En un matraz de fondo redondo secado a la llama, equipado con una barra de agitación y termómetro se coloca dimetilmetilfosfonato (1.0 equiv) en THF anhidro. La solución se enfría a -78°C y se trata con n-butilitio (1.05 equiv). La mezcla de reacción se deja agitar durante 15 minutos. A esta solución se añade metil-3-(2-fluorofenil)propionato (1.1 equiv) en THF anhidro. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente durante las siguientes 6 horas. La mezcla se trata con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con CH2CI2. La capa orgánica se lava con agua seguida por salmuera. Las capas acuosas combinadas se vuelven a extraer con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y concentran bajo presión reducida. La purificación se realiza por cromatrografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo/ 2-propanol 45/50/5 a hexano/acetato de etilo/ 2-propanol 40/50/10) para dar 1.34 g (70%) de dimetil-4-(2-fluorofenil)-2-oxo-butilfosfonato (1j) como un aceite. i. Ester metílico de 17-(2-fluorofenil)-17-trinor-15-oxo-prostaglandina F2a (1 k): En un matraz de fondo redondo y seco a la llama equipado con una barra de agitación magnética se coloca dimetil-4-(2-fluorofenil)-2-oxo-butilfosfonato (1j) (1.43 equiv) en DME y agua. Esta solución se añade bromuro de litio (1.65 equiv), trietilamina (1.65 equiv) y metil 7-(2-formil-3,5-dihidroxiciclopentil)hep-5-enoato (1g) (1.0 equiv). La solución se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. En este momento se añade trietilamina adicional y agua y la solución se agita durante 1 hora más. La solución se vierte en salmuera y se extrae con 3 porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgS04 anhidro, se filtran y concentran bajo presión reducida. La purificación se realiza mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 19/1 ) para dar éster metílico de 17-(2-fluorofenil)-17-trinor-15-oxo-prostaglandina F2a (1 k) como un aceite. j. Ester metílico de 15-( ?,SJ-17-(2-fluorofenil)-17-trinor- prostaglandina F2a (11): En un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con una barra de agitación se coloca éster metílico de 17-(2- fluorofenil)-17-trinor-15-oxo-prostaglandina F2a (1 k) (1.0 equiv), tricloruro de cerio (1.05 equiv) en metanol. La solución se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. La solución se enfría a -10°C y se añade borohidruro de sodio (1.02 equiv) en metanol. La solución se agita a -10°C durante 3 horas. La mezcla se trata con agua y el pH se lleva a 6-7 con 1 N ácido clorhídrico. La mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas, se secan sobre MgS04 anhidro, se filtran y concentran bajo presión reducida. La purificación se realiza mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (3% de metanol en diclorometano a 5% de metanol en diclorometano) para dar (43%) del 15 (R) epímero y (19.6%) de 15 (S) epímero como un aceite incoloro. k. Ester metílico de 13, 14-dihidro-17-(2-fluorofenil)-17-trinor- postagladina F1a (1 m): En un matraz de fondo redondo secado a la llama equipado con una barra de agitación se colocó éster metílico de 17-(2-fluorofenil)-17-trinor-15-oxo-prostaglandina F2a (11) (1.0 equiv) y paladio sobre carbono en acetato de etilo (3 ml). La mezcla de heterogénea se trata con hidrógeno mediante un balón durante 18 horas. La mezcla se filtra a través de celita y se concentra bajo presión reducida para dar una producción cuantitativa de éster metílico de 13, 14-dihidro-17-(2-fluorofenil)-17-trinor-postagladina F-?a (1m). I. Ester metílico de 13, 14-dihidro-17-(2-fluorofenil)-17-trinor-postagladina F1a (1 m): En un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación se coloca éster metílico de 13, 14-dihidro-17-(2-fluorofenil)-17-trinor-postagladina F-?a (1m) (1.0 equiv) e hidróxido de litio monohidratado (1.8 equiv) en una solución de THF agua 50/50. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 horas y posteriormente se diluye con agua y se acidifica hasta obtener un pH 2-3 con 1 N HCl. La fase acuosa se extrae 3 veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas. Los orgánicos combinados se secan sobre MgS04 anhidro, se filtran y concentran bajo presión reducida para producir un ácido crudo. La purificación se efectúa mediante HPLC para producir (41%) de una muestra analítica. Usando sustancialmente el método del ejemplo 1 (y usar los materiales de partida adecuados), se obtienen los siguientes compuestos de los ejemplos 2 al 29.

EJEMPLO 2 Ester metílico de 13.14-dihidro-17-(2,4 difluorofenil)-17-trinor- postagladina F?„ EJEMPLO 3 13.14-dihidro-17-(2.4fluorofenil)-17-trinor-postaqladina Fj„ ^^jgg g É j^¡^ EJEMPLO 4 Ester metílico de 13. 14-dihidro-17-(2-fluorofenil)-17-trinor-postagladina Ha EJEMPLO 5 Ester metílico de 13. 14-dihidro-17-í3-fluorofenil)-17-trinor-postagladina sAzm&e*.

EJEÜPLO 6 Ester metílico de 13, 14-dih¡dro-17-(3-fluorofenil-17-trinor-postaqladina EJEMPLO 7 Ester metílico de 13. 14-dihidro-17-(4-fluorofenil)-17-trinor-postagladina EJEÜPLO 8 13. 14-dihidro-17-(4-fluorofenil)-17-trinor-postagladina F?„ EJEMPLO 9 Ester metílico de 13. 14-dihidro-17-(2-metoxifenil)-17-trinor-postagladina :ia **?éMii»?3tS$B3lsi**. ?,mt-^ ¡í&&SBgBÍaíA i-.„ EJEMPLO 10 13, 14-dihidro-17-(2-metoxifenil)-17-trinor-postagladina F?„ EJEMPL0 11 Ester metílico de 13, 14-dihidro-17-(3-metoxifenil)-17-trinor-postagladina ^^^j^^^^^j^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^&^^^^^^s^^ EJEMPLO 12 13. 14-dihidro-17-(3-metoxifenil)-17-trinor-postagladina F?„ HLC EJEMPLO 13 Ester metílico de 13. 14-dihidro-17-(4-metoxifenil)-17-trinor-postagladina "la ' *¿k£3í3£? EJEMPLO 14 13. 14-dihidro-17-(4-metoxifeniD-17-trinor-postagladina F?„ EJEMPLO 15 13. 14-dihidro-17-(3,5-difluorofenil)-17-trinor-postagladin F?„ EJEMPLO 16 Ester metílico de 13. 14-dihidro-18-(2-tienil)-18-dinor-postagladina F?„ EJEMPLO 17 13. 14-dihidro-18-(2-tienil)-18-dinor-postagladina F?„ EJEMPLO 18 Ester metílico de 13. 14-dihidro-17-((2-trifluorometil)fenil)-17-trinor- postagladina F?„ EJEMPLO 19 13, 14-dihidro-17-((2-trifluorometil)fenil)-17-trinor-postagladina F?„ EJEMPLO 20 Ester metílico de 13, 14-dihidro-17-((3-trifluorometil)fenil)-17-trinor- postagladina F?„ EJEMPLO 21 13, 14-dihidro-17-((3-trifluorometil)fenil)-17-tr¡nor-postagladina F?„ Ester metílico de 13. 14-d¡hidro-17-((4-trifluorometil)fenil)-17-trinor- postagladina F?„ EJEMPLO 23 13, 14-dihidro-17-((4-trifluorometil)fenil)-17-trinor-postagladina F?„ EJEMPLO 24 Ester metílico de 13, 14-dihidro-17-(2-metilfenil)-17-trinor-postagladina EJEMPLO 25 13, 14-dihidro-17-(2-metilfenil)-17-trinor-postagladina Fi» EJEMPLO 26 Ester metílico de 13, 14-dihidro-17-(3-metilfenil)-17-trinor-postagladina ,^^^^^t ®ÍÉ¡¡¡ÍÍ^¡^^g EJEMPLO 27 13. 14-dihidro-17-(3-metilfenil)-17-trinor-postagladina F?a EJEMPLO 28 10 Ester metílico de 13, 14-dihidro-17-(4-metilfenil)-17-trinor-postagladin F?» EJEMPLO 29 13, 14-dihidro-17-(4-metilfenil)-17-trinor-postagladina Fi» ^^e=^fe^fc^l EJEMPLO 30 Acido hidroxámico de 13,14-dihidro-17-((3-trifluorometil)fenil)-17-trinor prostaglandina F„-1 A una solución de éster metílico de 13,14-dihidro-17-(3-trifluorometil)fenil 17 trinor prostaglandina Fa-1 (ejemplo 20) en metanol se añade hidroxilamina en metanol básico (1.25 equiv). La solución se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se trata con 1 N ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por HPLC para dar el ácido hidroxámico de 13,14-dihidro-17-((3-trifluorometil)fenil)-17-trinor prostaglandina Fa-1. Usando sustancialmente el método del ejemplo 30 (y usando el éster adecuado), los siguientes compuestos de los ejemplos 31 y 32 se obtienen.

EJEMPLO 31 Acido hidroxámico de 13,14-dihidro-17-(2-metoxifenil)-17-trinor prostaglandina F?„-1 EJEMPLO 32 Acido hidroxámico de 13,14-dihidro-18-(2-tienil)-trinor prostaglandina EJEMPLO 33 13,14-dihidro-17-((4-trifluorometil)fenil)-17 trinor prostaglandina F„-1- sulfonamida Stt*£asBium*? El ejemplo 23 se convierte al anhídrido seguido por tratamiento con metansulfonilamida según se describe en A.D. Kemp y H. Stephen, J Chem. Soc. (1948) p.110. Usando sustancialmente el método del ejemplo 33 (y usando el ácido adecuado), los siguientes compuestos de los ejemplos 34 y 35 se obtienen: EJEMPLO 34 13,14-dihidro-17-(4-metilfenil)-17-trinor prostaglandina F„-1 -sulfonamida EJEMPLO 35 13,14-dihidro-17-(2,4-difluorofenil)-17 trinor prostaglandina F»-1- sulfonamida - -a^s ^*Me k EJEMPLO 36 13.14-dihidro-15-fluoro-17-(3-metilfenil)-17-trinor prostaglandina Fn,-1- El precursor para el ejemplo 27 correspondiente a 1 k del ejemplo 1 está protegido y reducido para dar el éter bis 9,11 -protegido. El compuesto resultante se trata con trifluoruro de dietilaminoazufre (DSAT) (según se describe en las siguientes referencias: Orq. React. Vol. 35 (1988) p. 513, J Orp. Chem. Vol. 40 (1975) p. 574; y referencias citadas en la misma) para dar 13,14-dihidro-15-fluoro-17-(3-metilfenil)-17-trinor prostaglandina F?a después de la transformación adecuada según se describe en el ejemplo 1. Los ejemplos 37 y 38 están preparados de una manera sustancialmente similar al ejemplo 36 usando el intermediario adecuado correspondiente a 1 k (del ejemplo 5 y ejemplo 25 respectivamente) en el ejemplo 1 seguido por una esterificación estándar con el alcohol adecuado.

EJEMPLO 37 Ester etílico de 13,14-dihidro-15-fluoro-17-(3-fluorofenil)-17-trinor prostaqlandina F?„ EJEMPLO 38 Ester isopropílico de 13,14-dihidro-15-fluoro-17-(2-metilfenil)-17-trinor prostaglandina F?„ EJEMPLO 39 13,14-dihidro-15-metiltio-17-f(4-trifluorometil)fenil)-17-trinor- prostaqlandina Fi» El precursor para el ejemplo 23 correspondiente a 1 k del ejemplo 1 está protegido y reducido para dar el éter bis 9,11 -protegido. Este compuesto se trata con cloruro de metansulfonilo (1.2 equiv) y base (1.2 equiv) (según se describe en las siguientes referencias: J.C.S. Chem. Comm. 5 (1975) p. 658; Tetrahedron Lett. (1975) p. 3183, y las referencias citadas en el mismo) para generar el mesilato intermediario, el cual posteriormente se trata de manera inmediata con nucleófilos (tiometóxido de sodio) (como se describe en Tetrahedron Lett. Vol. 23 (1982) p. 3463 y las referencias citadas en el mismo) para dar el éter tioalquílico protegido. La transformación subsecuente 10 como se describe en el ejemplo 1 provee 13,14-dihidro-15-metiltio-17-((4- trifluorometil)fenil)-17-trinor prostaglandina F?a. El ejemplo 40 se prepara en una manera sustancialmente similar al ejemplo 39 (a partir de un precursor correspondiente a 1 k del ejemplo 7) seguido por conversión al ácido hidroxámico que se muestra en el ejemplo 30. 15 EJEMPLO 40 Acido hidroxámico de 13,14-dihidro-15-metiltio-17-(4-fluorofenil)-17-trinor prostaglandina F?„ S¿fc»<fcfa?<ai <ri .i^^S^^fe^fa^aaMMti^^i^A^'^-- El ejemplo 41 se prepara de una manera sustancialmente similar al ejemplo 39 (a partir de un precursor correspondiente a 1 k del ejemplo 21 ) seguido por la conversión a la sulfonamida como se muestra en el ejemplo 33.

EJEMPLO 41 13.14-dihidro-15-metiltio-17-f(3-trifluorometil)fenil)-17-trinor prostaglandina Fin -sulfonamida EJEMPLO 42 13.14-dihidro-15-etoxi-17-((2-trifluorometil)fenil)-17-trinor prostaglandina 11 a El precursor para el ejemplo 19 correspondiente a 1 k del ejemplo 1 se protege y reduce para dar el éter bis 9,11 protegido. Este compuesto se trata con cloruro de metansulfonilo (1.2 equiv) y base (1.2 equiv) (como se describe en las siguientes referencias: J.C.S. Chem. Comm. (1975) p. 658. Tetrahedron Lett. (1975) p. 3183; y las referencias citadas en el mismo) para generar el mesilato intermediario, el cual posteriormente se trata de manera inmediata con etóxido de sodio para dar el éter alquílico protegido. La transformación subsecuente como se describe en el ejemplo 1 provee 13,14- dihidro-15-etox¡-17-((2-trifluorometil)fenil)-17-trinor prostaglandina F?a.

EJEMPLO 43 10 13.14-dihidro-15-etil-18-(2-tienil)-18-dinor prostaglandina F?„ El precursor para el ejemplo 17 correspondiente a 1 k del ejemplo 1 está protegido y reducido para dar el éter bis 9,11 protegido. El diol resultante protegido se trata con uno de una variedad de nucleófilos de carbono, como el bromuro de magnesio etílico para dar el alcohol terciario resultante. La desprotección seguida por la transformación señalada en el ejemplo 1 provee 3,14-dihidro-15-etil-18-(2-tienil)-18-dinor prostaglandina Usando sustancialmente el método del ejemplo 43 (y usando el nucleófilo de carbono adecuado), se obtiene el siguiente compuesto del ejemplo 44.

EJEMPLO 44 13.14-dihidro-15-metil-17-(3.5-difluorofenil)-17-trinor prostaglandina F?„ EJEMPLO 45 13.14-dihidro-15-etil-15-metoxi-17-(4-metoxifenil)-17-trinor prostaglandina El compuesto del ejemplo 45 se prepara utilizando el protocolo señalado en el ejemplo 43 ( a partir del precursor correspondiente a 1 k para el ejemplo 13) seguido por O-alquilación del alcóxido de C15 resultante con una variedad de haluros alquilo (iodometano en este ejemplo). Esto es seguido por desprotección, hidrogenacíón y saponificación como se señala en el ejemplo 43 y ejemplo 1 para dar 13,14-dihidro-15-et¡l-15-metoxi-17-(4-metox¡fenil)-17-trinor prostaglandina Fi EJEMPLO 46 13.14-dihidro-15-sulfonilmetil-17-((4-trifluorometil)fenil)-17-trinor prostaglandina Fia El éter tiometílico del ejemplo 39 se trata con el agente oxidante adecuado según se describe en las siguientes referencias: Tetrahedron Lett (1982) p. 3467; Prostaglandins Vol. 24 (1982) p. 801 ; Tetrahedron Lett. Vol. 23 (1982) p. 1023; y las referencias citadas en los mismos. Usando sustancialmente el método del ejemplo 46 (y usando el tioéter adecuado), se obtiene el siguiente compuesto del ejemplo 47.

EJEMPLO 47 13,14-dihidro-15-sulfonilmetil-17-((4-trifluoromet¡pfenil)-17-trinor prostaglandina Fia EJEMPLO 48 13.14-dihidro-15- V-metilamino-17-(3-metoxifenil)-17-trinor prostaglandina F_?<? El intermediario del ejemplo 12 correspondiente a 1 k se condensa con amina metílica seguida por reducción con cianoborohidruro de sodio para dar 13,14-dihidro-15-?/-metilamino-17-(3-metoxifenil)-17-trinor prostaglandina Fia, después de la saponificación y desprotección.

EJEMPLO 49 13,14-dihidro-15-/V./V'-dimetilamino-17-(3-metoxifen¡l)-17-trinor prostaglandina Fia 48 49 El compuesto del ejemplo 49 se prepara del compuesto del ejemplo 48 mediante simple alquilación con iodometano. -?-afe.- -ßB?tjá-gEfeaafe EJEMPLO 50 13,14-dihidro-15-aminometil-15-metil-17-(3-metoxifenil)-17-trinor prostaglandina Fia 50 La imina intermediaria del ejemplo 48 se trata con metilcerio (exceso) (para los ejemplos de adiciones nucleofílícas mediadas con cerio véase las siguientes referencias: J. Orq. Chem., Vol. 49 (1984) p. 3904; J. Am. Chem. Soc, Vol. 111 (1989) p. 4392; y referencias de los mismos) para dar 13,14-dihidro-15-aminometil-15-metil-17-(3-metoxifenil)-17-trinor prostaglandina F a después de la hidrogenación y saponificación según se describe en el ejemplo 1. 15 Composiciones Las composiciones de la presente invención comprenden una cantidad segura y efectiva de los compuestos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente, "cantidad segura y efectiva" significa una cantidad de compuesto suficiente para inducir de manera importante una modificación positiva en la condición a tratar, pero suficientemente baja para evitar efectos colaterales graves (a una relación razonable de beneficio/riesgo), bajo el buen juicio médico. Una cantidad -. ,>»á5ifeB-taÍSwfc«!Aa.-; segura y efectiva de un compuesto variará con la condición particular tratada, la edad y condición física del paciente en tratamiento, la gravedad de la condición, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el vehículo particular farmacéuticamente aceptable que se usa, y factores 5 similares dentro del conocimiento y experiencia del médico responsable. Además del compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo aceptable farmacéuticamente. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, significa uno o más diluyentes llenadores sólidos o líquidos compatibles o sustancias encapsulantes adecuadas para la administración a un sujeto. El término "compatible", como se utiliza en la presente, significa que los componentes de la composición son capaces de combinarse con el compuesto y entre sí, de manera tal que no exista interacción que pueda reducir sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones de uso común. Los vehículos aceptables farmacéuticamente deben, desde luego, tener una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para la administración al sujeto en tratamiento. Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos aceptables farmacéuticamente o componentes de los mismos son azúcares, como lactosa, glucosa, y sacarosa; almidones como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, como celulosa de carboximetil de sodio, etil celulosa, acetato de celulosa, tragacanto en polvo, ^ttwjgteÉ^H^^^ malta, gelatina, talco; lubricantes sólidos tales como ácido esteárico, estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles como el propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglícol, ácido algínico, emulsificantes como Tweens® agentes humectantes, como lauriisulfato de sodio, agentes colorantes, agentes edulcorantes, excipientes, agentes de tableteo, estabilizadores, antioxidantes, conservadores; agua sin pirógenos, solución salina isotónica y soluciones de fosfato reguladoras de pH. La opción de un vehículo farmacéuticamente aceptable a utilizar junto con un compuesto, básicamente se determina por la manera en que el compuesto se administrará. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse sistémicamente. Las vías de administración incluyen transdérmica, oral, parenteral, incluyendo subcutánea o intravenosa, tópica y/o intranasal. La cantidad adecuada del compuesto a utilizar estará determinada por la experimentación de rutina con modelos animales. Tales modelos incluyen, pero no se limitan a modelos de rata ovariectomizada e intacta, modelos de hurón, caninos y primates no humanos, así como modelos en desuso. Las formas de dosificación por unidad que se prefieren para inyección incluyen soluciones estériles de agua, soluciones fisiológicas salinas o mezclas de las mismas. El pH de dichas soluciones debe ajustarse a Ü-Jatf ^^^jg^||^¿i¡jgfe aproximadamente 7.4. Los vehículos adecuados para la inyección o implantes quirúrgicos incluyen hidrogeles, dispositivos de liberación sostenida o controlada, ácido poliláctico y matrices de colágeno. Los vehículos farmacéuticamente aceptables para la aplicación tópica incluyen aquellos adecuados para el uso en lociones, cremas, geles, y similares. Si el compuesto se administrará peroralmente, la forma de dosificación por unidad que se prefiere son las tabletas, cápsulas y similares. Los vehículos aceptables farmacéuticamente adecuados para la preparación de formas de dosificación por unidad para la administración oral ya se conocen en la técnica. Su selección dependerá de las consideraciones secundarias como sabor, costo y estabilidad de anaquel, que no son importantes para los propósitos de la presente invención. Y pueden realizarse sin dificultad por los expertos en la técnica.

Métodos de uso Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de muchos trastornos médicos, incluyendo por ejemplo, trastornos oculares, hipertensión, control de la fertilidad, congestión nasal, trastornos neurogénicos de vejiga, trastornos gastrointestinales, trastornos dermatológicos y osteosporosis. Los compuestos de la presente invención son útiles para aumentar el volumen óseo y el número trabecular mediante la formación de nuevas trabéculas, incrementar la masa ósea mientras se mantiene una a8 8»&_ velocidad de conversión ósea normalizada, y la formación de hueso en la superficie endosteal sin eliminar hueso de la corteza existente. De esta manera, estos compuestos son útiles en el tratamiento y prevención de trastornos óseos. Las vías de administración que se prefieren para tratar trastornos óseos son transdérmica e ¡ntranasal. Otras vías preferidas de administración incluyen rectal, sublingual y oral. La escala de dosificación del compuesto para la administración sistemática es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 µg/kg de peso corporal, preferiblemente de cerca de 0.1 a acerca de 100 µg/kg por peso corporal, muy preferiblemente de cerca de 1 acerca de 50 µg/kg en peso corporal por día. Las dosificaciones transdérmicas se diseñaran para obtener niveles de suero o plasma similares, con base a las técnicas reconocidas por los expertos en la técnica de la farmacocinétíca y formulaciones transdérmicas. Los niveles de plasma para la administración sistémica se espera que se encuentren en una escala de 0.01 a 100 nanogramos/ml. Muy preferiblemente de 0.05 a 50 ng/ml, y muy preferiblemente de 0.1 a 10 ng/ml. Mientras tales dosificaciones se basan en dosificaciones acumuladas de administración diaria, semanal o mensual también pueden utilizarse para calcular los requerimientos clínicos. Las dosificaciones pueden variar con base al paciente en tratamiento, la condición tratada, la gravedad de la condición tratada, la vía de administración, etc. para lograr el efecto deseado. Los compuestos de la presente invención también son útiles para disminuir la presión infraocular. De esta manera, estos compuestos son útiles en el tratamiento de glaucoma. La vía que se prefiere para la administración para el tratamiento de glaucoma es tópica.

Ejemplos de composición y Método Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la presente invención. Los ejemplos de composición y métodos siguientes no limitan la invención, pero proveen guía para el experto en la técnica para que pueda preparar y usar los compuestos, composiciones y métodos de la invención. En 10 cada caso, otros compuestos dentro de la invención pueden sustituirse por el compuesto del ejemplo que se muestra debajo con resultados similares. El médico capacitado apreciará que los ejemplos proveen guía y pueden variar con base en la condición tratada y el paciente.

EJEMPLO A Las composiciones farmacéuticas en forma de tableta se preparan por métodos convencionales, como mezclado y compactación directa, formuladas como se indica a continuación: 20 Ingrediente Cantidad (mq por tableta) Compuesto del ejemplo 1 5 Celulosa microcristalina 100 Glicolato de almidón de sodio 30 Estearato de magnesio 3 -Aaa¿fag¡¿<¿-afc¿ fa«&)-- Cuando se administra oralmente una vez al día la composición anterior sustancialmente aumenta el volumen óseo en pacientes que sufren de osteoporosis.

EJEMPLO B Las composiciones farmacéuticas en forma líquida se preparan por métodos convencionales, formuladas como se indica a continuación: 0 Ingrediente Cantidad Compuesto del ejemplo 1 5 mg Solución fisiológica salina de fosfato reguladora de pH 10 ml Metilparbeno 0.05 ml 5 Cuando 1.0 ml de la composición anterior se administra subcutáneamente una vez al día, la composición anterior sustancialmente incrementa el volumen óseo en un paciente que sufre de osteoporosis. 0 EJEMPLO C Composiciones farmacéuticas tópicas para disminuir la presión intraocular se preparan mediante métodos convencionales y se formulan como se indica a continuación: Ingrediente Cantidad (% en peso) Compuesto del ejemplo 38 0.004 Dextrano 70 0.1 Hidroxipropilmetilcelulosa 0.3 Cloruro de sodio 0.77 Cloruro de potasio 0.12 EDTA disódico (edetato disódico) 0.05 Cloruro de benzalconio 0.01 HCl y/o NaOH pH 7.2-7.5 10 Agua purificada es a 100% Mientras se han descrito las modalidades particulares de la presente invención, será obvio para los expertos en la técnica que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones a las composiciones descritas 15 en la presente sin separarse del espíritu y alcance de la invención. Se intenta cubrir, en las reivindicaciones anexas, todas las modificaciones que se encuentran dentro del alcance de esta invención.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene la estructura: caracterizado porque a) Ri es C02H, C(0)NHOH, C02R5, CH2OH, S(0)2R5l C(0)NHR5) C(0)NHS(0)2R5, o tetrazol; caracterizado porque R5 es alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático o anillo heteroaromático; b) R2 es H o un alquilo inferior; c) X es NR6R7, OR8, SR9, S(0)Rg, S(0)2R9l o F; caracterizado porque R6, R7 y e se eligen independientemente del grupo que consiste en H, acilo, alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo armátíco, y anillo heteroaromático; y caracterizado porque Rg es alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático, o anillo heteroaromático; d) R3 y R4 son independientemente H, CH3, C2H5, OR10, SR10 u OH, excepto cuando tanto R3 como R4 no sean OH; caracterizado porque R-io es alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático o anillo heteroaromático, R-io tiene de 1 a 8 átomos; e) Y es (CH2)n; n siendo un entero de 0 a aproximadamente 3; f) Z es un anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo heteroaromático monocíclico, o fenilo sustituido cuando n es 0, 2 ó 3; y Z es anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico o fenilo sustituido cuando n es 1 ; y cualquier isómero, diasteroémero, enantiómero óptico de la estructura anterior, o una sal aceptable farmacéuticamente, o una amida, éster o imida biohidrolizable del mismo.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri se elige del grupo que consiste en C02H, C(0)NHOH, C02CH3, y C02C3H5.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 es H o CH3.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque X es OH.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2, 3 ó 4 caracterizado además porque n es 0, 2 ó 3 y Z es fenilo sustituido o un anillo heteroaromático.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Z es fenilo sustituido o tienilo sustituido o no sustituido.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque n es 2.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2, 3, ó 4 caracterizado además porque n es 1 y Z es fenilo sustituido, dichos sustituyentes están reelegidos independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, halogenoalquilo, ciano, nitro, alcoxi, fenilo y fenoxi.

9.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno óseo en un humano u otro mamífero.

10.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 9 en donde dicho trastorno óseo es osteoporosis. RESUMB DI LA INVENCIÓN La invención provee análogos de prostaglandina F novedosos; en particular, la presente invención se refiere a compuestos que tienen una estructura de conformidad con la fórmula (I) en donde R-i, R2, R3, R4, X, Y y Z se definen a continuación; esta invención también incluye isómeros, diastereómeros y enantiómeros ópticos de dicha fórmula, y sales aceptables farmacéuticamente, amidas, esteres e ¡midas biohidrolizables de los mismo; los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades y condiciones, como trastornos óseos y glaucoma; por ende, la invención además provee composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuesto; la invención incluso provee métodos para el tratamiento de trastornos óseos y glaucoma utilizando dichos compuestos o las composiciones que los contienen. HL/mvh*eos*xal*jtc*sir P00/302F i- -