CN101535239A - 某些取代的醇的选择的立体异构体的合成 - Google Patents

某些取代的醇的选择的立体异构体的合成 Download PDF

Info

Publication number
CN101535239A
CN101535239A CNA2007800416570A CN200780041657A CN101535239A CN 101535239 A CN101535239 A CN 101535239A CN A2007800416570 A CNA2007800416570 A CN A2007800416570A CN 200780041657 A CN200780041657 A CN 200780041657A CN 101535239 A CN101535239 A CN 101535239A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
alkyl
methyl
formula
replacement
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800416570A
Other languages
English (en)
Inventor
A·E·哈姆斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bausch and Lomb Inc
Original Assignee
Bausch and Lomb Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bausch and Lomb Inc filed Critical Bausch and Lomb Inc
Publication of CN101535239A publication Critical patent/CN101535239A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton

Abstract

本发明涉及制备取代的醇的选择的立体异构体的方法，所述方法包括将立体异构的环氧化物与胺、羧酸、酰胺、磺酰基、或氰化物反应。所述方法可以避免产生现有技术中的立体异构体的外消旋混合物。所述立体异构的取代的醇可用于抗炎治疗。

Description

某些取代的醇的选择的立体异构体的合成
技术领域
本发明涉及某些取代的醇的选择的立体异构体的合成。具体而言，本发明涉及某些取代的醇的两个可能的立体异构体之一的选择性合成。
背景技术
身体与其环境的接触面很大，因而存在许多受环境中毒性病原体侵害的潜在可能。眼部的外围组织是这接触面的组成部分，因此，眼睛和其周围组织也易受到毒性微生物的伤害，其侵害和无控制的生长导致各种类型的眼部感染，例如睑缘炎、结膜炎、角膜炎或沙眼，如果不加治疗，它们会导致严重的视力损害。引起眼部感染的常见的微生物类型有病毒、细菌和真菌。这些微生物可以直接侵害眼表面，或通过外伤或外科手术渗入眼球，或由于全身性疾病而通过血流和淋巴系统传播到眼睛。这些微生物可以侵袭眼部结构的任一部分，包括结膜、眼角膜、葡萄膜、玻璃体、视网膜和视神经。眼部感染可引起眼内或眼周围的剧痛、肿胀和组织充血，以及视力模糊和视力下降。
被外源病原体的侵袭开始后不久，身体的先天级联(innate cascade)被激活。白细胞(嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞)被吸引到感染部位试图通过吞噬清除外源病原体。白细胞和一些被感染的组织细胞被病原体激活以合成并释放出促炎细胞因子如IL-1β、IL-3、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)和MCP-1(单核细胞趋化蛋白)。随后这些释放出的细胞因子进一步将更多的免疫细胞吸引至感染部位，放大免疫系统的响应以保护宿主对抗外源病原体。例如IL-8和MCP-1分别是嗜中性粒细胞和单核细胞的有效的化学引诱物和活化剂，而GM-CSF延长这些细胞的存活并增强它们对其它促炎激动剂的响应。TNF-α可激活这两种类型的细胞并且可以刺激IL-8和MCP-1自它们的进一步释放。IL-1和TNF-α是T淋巴细胞和B淋巴细胞的有效的化学引诱物，其被激活以产生对抗外来病原体的抗体。
虽然炎症反应对清除感染部位的病原体是必要的，但是持续的或过于活跃的炎症反应可能对周围组织造成损害。例如，炎症引起感染部位的血管扩张来增加流至该部位的血流量。因此，这些扩张的血管发生渗漏。持续炎症后，渗漏的血管可在周围组织中导致严重的水肿，并损害周围组织的正常功能(参见例如V.W.M.van Hinsbergh，Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，Vol.17，1018(1997))。另外，在受损部位持续大量存在的巨噬细胞使得这些细胞持续产生毒素(如活性氧类)和基质降解酶(如基质金属蛋白酶)，其不仅有害于病原体，也伤害宿主的组织。因此，应该控制持续的或过于活跃3的炎症以限制对身体的非预期损伤并加速身体的痊愈过程。
糖皮质激素(在此也称为“皮质甾类”)代表多种炎症病征(包括急性炎症)的最有效的临床治疗之一。然而，甾类药物可能具有威胁患者全面健康的副作用。
已知某些糖皮质激素较这类中的其他化合物具有更大的升高眼内压(“IOP”)的可能。例如，已知泼尼松龙(其是非常有效的眼用抗炎剂)较氟米龙具有更大的升高IOP的趋势，氟米龙具有中等的眼睛抗炎活性。还已知，与局部眼用糖皮质激素有关的IOP升高的风险随时间增加。换句话说，长期(即长时间)使用这些药剂增加了IOP显著升高的风险。与和物理创伤或眼前部外表面感染相关的急性眼部感染(其需要大约几个星期的短期治疗不同)，眼后部的感染和炎症可能需要长期的治疗，通常是几个月或更长。这样长期使用糖皮质激素显著地增加了IOP升高的风险。另外，还已知使用糖皮质激素以剂量和时间依赖性的方式增加形成白内障的风险。一旦产生白内障，即使中断糖皮质激素治疗，白内障的形成也可能继续发展。
通过抑制肠内钙吸收并抑制骨形成，长期给药糖皮质激素还可能导致药物诱导的骨质疏松。因为这些药物对于身体代谢过程的作用，长期给药糖皮质激素的其他不良副作用包括高血压、高血糖症、高脂血症(甘油三酯水平增加)和血胆固醇过多(胆固醇水平增加)。
因此，持续需要提供药学的化合物和组合物以治疗、控制、减少、改善或预防炎症或感染和它们的炎性后遗症，与用于治疗、减少或改善同样的病征的包含至少现有技术的糖皮质激素的组合物相比，所述化合物和组合物所产生的至少一种副作用的水平较低。已公开某些取代的醇具有与糖皮质激素相似的抗炎性质，但所具有的一些副作用的水平较低(参见例如美国专利6,897,224号和7,109,212号，以及美国专利申请公开2006/0116396)。经常发现这些取代的醇的立体异构体之一比其它的异构体更有效。但是，这些取代的醇的现有技术的合成方法(如这些专利和专利申请中所公开的)通常产生外消旋混合物，这需要复杂的分离步骤并增加了生产成本。因此，非常需要提供仅生成期望的取代的醇的选择的立体异构体的方法。
发明内容
通常，本发明提供了选择性地制备具有式Ia或Ib的取代的醇的立体异构体的方法
Figure A200780041657D00201
其中A和Q独立地选自未取代和取代的芳基和杂芳基、未取代和取代的环烷基和杂环烷基、未取代和取代的环烯基和杂环烯基、未取代和取代的环炔基和杂环炔基，以及未取代和取代的杂环基团；R1和R2独立地选自氢、未取代的C1-C15(可选地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、取代的C1-C15(可选地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、未取代的C3-C15环烷基，以及取代的C3-C15(可选地，C3-C6或C3-C5)环烷基；R3选自氢、未取代的C1-C15(可选地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、取代的C1-C15(可选地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、未取代的C3-C15(可选地，C3-C6或C3-C5)环烷基和杂环烷基、取代的C3-C15(可选地，C3-C6或C3-C5)环烷基和杂环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；B包括亚甲基或取代的亚甲基，其中亚甲基上的一或两个取代基独立地为C1-C5烷基(或可选地，C1-C3烷基)、羟基、卤素、氨基或氧代；E是羟基；且D是-NH-、-NR′-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R′)-、-C(O)-或-S-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15(可选地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基；并且其中R1和R2可共同形成未取代或取代的C3-C15环烷基。所述方法包括使具有式IVa或IVb的化合物
Figure A200780041657D00211
与具有下式的化合物反应：Q-NH2(或Q-NHR′)、Q-C(O)OH、Q-C(O)NH-R＂(或Q-C(O)N(R′)R＂)、或Q-SH，其中R＂是氢或C1-C5烷基(优选C1-C3烷基)。
本发明的其他特征和益处将通过以下的详细说明和权利要求而变得明显。
具体实施方式
糖皮质激素类(“GCs”)是用于治疗过敏性和慢性炎性疾病或由感染导致的炎症的最有效的药物之一。然而，如上所述，使用GC长期治疗常常伴随许多不良副作用如糖尿病、骨质疏松、高血压、青光眼或白内障。像其他生理学现象一样，这些副作用是造成这些疾病的基因的异常表达的结果。最近十年的研究已经提供了关于GC-介导的对GC-应答基因的表达的作用的分子基础的重要见解。通过结合细胞质的GC受体(“GR”)，GC发挥出其大部分基因组效应。GC结合GR诱导GC-GR复合物易位至细胞核，在此通过正(反式激活)或负(反式阻抑)的调节模式来调节基因的转录。越来越多的证据证明GC治疗的有益和不期望的作用两者均是这两种机制未分化水平表达的结果；换句话讲，其在相似的有效性水平上进行。虽然仍不能确定GC在慢性炎症疾病中作用的最关键性方面，但已经有证据证明有可能GC对于细胞因子合成的抑制作用是特别重要的。通过反式阻抑机制，GC抑制几种与炎症疾病有关的细胞因子和将炎性细胞引至炎症部位的趋化因子的转录，所述细胞因子包括IL-1β(白细胞介素-1β)、IL-2、IL-3、IL-6、IL-11、TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)，所述趋化因子包括IL-8、RANTES、MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)、MCP-3、MCP-4、MIP-1α(巨噬细胞-炎性蛋白-1α)以及嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)。PJ.Barnes，Clin.Sci，Vol.94，557-572(1998年)。在另一个方面，存在有说服力的证据证明IκBα激酶(其是对NF-κB促炎症反应转录因子具有抑制效应的蛋白质)的合成通过GC而增加。这些促炎症反应转录因子调节编码多种炎性蛋白如细胞因子、炎性酶、黏着分子和炎性受体的基因的表达。S.Wissink等人，Mol.Endocrinol.，Vol.12，No.3，354-363(1998)；PJ.Barnes和M.Karin，New Engl.J.Med.，Vol.336，1066-1077(1997)。因此，针对不同基因的GC的反式阻抑和反式激活功能产生了抑制炎症的有益作用。在另一个方面，甾类化合物诱导的糖尿病和青光眼看来似乎是由GC对造成这些疾病的基因的反式激活作用产生的。H.
Figure A200780041657D0022170952QIETU
等人，
Figure A200780041657D0022171015QIETU
Ther.，Vol.96，23-43(2002)。因此，当GC对某些基因的反式激活产生有益作用时，相同GC对其他基因的反式激活可能产生不期望的副作用，其中之一是青光眼。因此，GC不能被用于治疗或预防青光眼或其进展。因此，非常期望提供对于GC-应答基因产生分化水平的反式激活和反式阻抑作用的药物化合物和组合物，使得不会引起不期望的副作用或至少将其降至最低。
在某些方面，对于GC-应答基因产生分化水平的反式激活和反式阻抑活性，使得不会引起不期望的副作用或至少将其降至最低的化合物可满足一些尚未满足的此前一直依赖于糖皮质激素的治疗的需求。这样的化合物在本文中被称作分离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)，它能够结合至所述糖皮质激素受体(其为多肽)，且一旦结合，就能够产生分化水平的基因表达的反式阻抑和反式激活。在本文中，有时将结合至多肽的化合物称为配体。
如本文所使用，术语“烷基”或“烷基基团”指的是直链或支链的饱和脂族烃一价基团，其可以是未取代或取代的。所述基团可被卤素原子(F、Cl、Br或I)部分或全部取代。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。其可被缩写为“Alk”。
如本文所使用，术语“烯基”或“烯基基团”指的是含有至少一个碳碳双键的直链或支链的脂族烃一价基团。举例说明该术语如乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基等。
如本文所使用，术语“炔基”或“炔基基团”指的是含有至少一个碳碳三键的直链或支链的脂族烃一价基团。举例说明该术语如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等。
如本文所使用，术语“亚烷基”或“亚烷基基团”指的是具有特定数目的碳原子的直链或支链的饱和脂族烃二价基团。举例说明该术语如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等，而且在此可以任选且等同地表示为-(烷基)-。
术语“亚烯基”或“亚烯基基团”指的是具有特定碳原子数和至少一个碳碳双键的直链或支链的脂族烃二价基团。举例说明该术语如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等，而且在此可以任选且等同地表示为-(烯基)-。
术语“亚炔基”或“亚炔基基团”指的是含有至少一个碳碳三键的直链或支链的脂族烃二价基团。举例说明该术语如亚乙炔基、亚丙炔基、亚正丁炔基、2-亚丁炔基、3-甲基亚丁炔基、正亚戊炔基、亚庚炔基、亚辛炔基、亚癸炔基等，而且在此可以任选且等同地表示为-(炔基)-。
如本文所使用，术语“芳基”或“芳基基团”指的是具有单环(例如苯基或亚苯基)、多个稠环(例如：萘基或蒽基)或多个桥环(例如联苯基)的5-16个碳原子的芳族碳环的一价或二价基团。除非另外指出，所述芳环可以连接在导致稳定结构的任何适合的碳原子上，且如果被取代，可以在导致稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。在某些实施方案中，芳基包含5-14个碳原子。在某些其它实施方案中，芳基包含5-10个碳原子。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、联苯基等。其可以缩写为“Ar”。
术语“杂芳基”或“杂芳基基团”指的是稳定的芳族5-至16-元单环或多环的一价或二价基团，其可以包括一个或多个稠环或桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环基团，其在环中具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子，其中任何硫杂原子可任选地被氧化且任何氮杂原子可任选地被氧化或季铵化。除非另外指出，该杂芳环可以连接在导致稳定结构的任何适合的杂原子或碳原子上，且如果被取代，可以在导致稳定结构的任何适合的杂原子或碳原子上被取代。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、二氮杂吲哚基、二氢吲哚基、二氢氮杂吲哚基、异吲哚基、氮杂异吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、二氢苯并噻吩基、二氢噻吩并吡啶基、二氢噻吩并嘧啶基、吲唑基、氮杂吲唑基、二氮杂吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、苯并异噁唑基、嘌呤基、色烷基、氮杂色烷基、喹嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、氮杂噌啉基、酞嗪基、氮杂酞嗪基、喹唑啉基、氮杂喹唑啉基、喹喔啉基、氮杂喹喔啉基、萘啶基、二氢萘啶基、四氢萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、苯并噻嗪基和苯并噁嗪基等。
术语“杂环”、“杂环基团”、“杂环基”、“杂环基基团”、“杂环的”或“杂环的基团”指的是稳定的非芳族5-至16-元单环或多环的一价或二价环，其可以包含一个或多个稠环或桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环，在至少一个环上具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中任何硫杂原子可任选地被氧化且任何氮杂原子可任选地被氧化或季铵化。如本文所使用，杂环基排除杂环烷基、杂环烯基和杂环炔基。除非另外指出，该杂环基环可以连接在导致稳定结构的任何适合的杂原子或碳原子上，且如果被取代，可以在导致稳定结构的任何适合的杂原子或碳原子上被取代。杂环的非限制性实例包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基等。
术语“环烷基”或“环烷基基团”指的是稳定的脂族饱和3-至15-元单环或多环的仅由碳原子和氢原子组成的一价基团，其可以包括一个或多个稠环或桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环。除非另外指出，所述环烷基环可以连接在导致稳定结构的任何碳原子上，且如果被取代，可以在导致稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片烷基、金刚烷基、四氢萘基(四氢萘)、1-萘烷基、双环[2.2.2]辛烷基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等。
术语“环烯基”或“环烯基基团”指的是稳定的脂族5-至15-元单环或多环一价基团，具有至少一个碳碳双键且仅由碳原子和氢原子组成，其可以包括一个或多个稠环或桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环。除非另外指出，所述环烯基环可以连接在导致稳定结构的任何碳原子上，且如果被取代，其可以在导致稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。示例性的环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、降冰片烯基、2-甲基环戊烯基、2-甲基环辛烯基等。
术语“环炔基”或“环炔基基团”指的是稳定的脂族8-至15-元单环或多环一价基团，具有至少一个碳碳三键并仅由碳原子和氢原子组成，其可以包括一个或多个稠环或桥环，优选8-至10-元单环或12-至15-元双环。除非另外指出，所述环炔基环可以连接在导致稳定结构的任何碳原子上，且如果被取代，其可以在导致稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。示例性的环炔基包括环辛炔基、环壬炔基、环癸炔基、2-甲基环辛炔基等。
术语“碳环”或“碳环基团”指的是稳定的脂族3-至15-元单环或多环的仅由碳原子和氢原子组成的一价或二价基团，其可以包括一个或多个稠环或桥环，优选5-至7-元单环或7-至10-元双环。除非另外指出，所述碳环可以连接在导致稳定结构的任何碳原子上，且如果被取代，其可以在导致稳定结构的任何适合的碳原子上被取代。该术语包括环烷基(包括螺环烷基)、环亚烷基、环烯基、环亚烯基、环炔基和环亚炔基等。
术语“杂环烷基”、“杂环烯基”和“杂环炔基”分别指的是在至少一个环上具有至少一个杂原子的环烷基、环烯基和环炔基。
总之，本发明提供了选择性地制备具有式Ia或Ib的立体异构的化合物的方法
Figure A200780041657D00261
其中A和Q独立地选自未取代和取代的芳基和杂芳基、未取代和取代的环烷基和杂环烷基、未取代和取代的环烯基和杂环烯基、未取代和取代的环炔基和杂环炔基，以及未取代和取代的杂环基团；R1和R2独立地选自氢、未取代的C1-C15(可选地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、取代的C1-C15(可选地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、未取代的C3-C15环烷基，以及取代的C3-C15(可选地，C3-C6或C3-C5)环烷基；R3选自氢、未取代的C1-C15(可选地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、取代的C1-C15(可选地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、未取代的C3-C15(可选地，C3-C6或C3-C5)环烷基和杂环烷基、取代的C3-C15(可选地，C3-C6或C3-C5)环烷基和杂环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；B包括亚甲基或取代的亚甲基，其中亚甲基上的一或两个取代基独立地是C1-C5烷基(或可选地，C1-C3烷基)、羟基、卤素、氨基或氧代；E是羟基；且D是-NH-、-NR′-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R′)-、-C(O)-或-S-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15(可选地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基；并且其中R1和R2可共同形成未取代或取代的C3-C15环烷基。所述方法包括使式IVa或IVb的化合物
Figure A200780041657D00271
与具有下式的化合物反应：Q-NH2(或Q-NHR′)、Q-C(O)OH、Q-C(O)NH-R＂(或Q-C(O)N(R′)R＂)、或Q-SH，其中R＂是氢或C1-C5烷基(优选C1-C3烷基)。
在一个实施方案中，B是亚甲基。
在另一个实施方案中，A和Q独立地选自芳基和杂芳基，其被至少一个卤素原子、氰基、羟基或C1-C10烷氧基(可选地，C1-C5烷氧基或C1-C3烷氧基)取代；R1、R2和R3独立地选自未取代和取代的C1-C5烷基(优选C1-C3烷基)；B是亚甲基；D是-NH-或-NR′-基团，其中R′是C1-C5烷基(优选C1-C3烷基)；且E是羟基。
在又一个实施方案中，A包括被卤素原子取代的二氢苯并呋喃基；Q包括被C1-C10烷基取代的喹啉基或异喹啉基；R1和R2独立地选自未取代和取代的C1-C5烷基(优选C1-C3烷基)；B是亚甲基；D是-NH-基团；E是羟基；且R3包括完全卤代的C1-C10烷基(优选完全卤代的C1-C5烷基；更优选完全卤代的C1-C3烷基)。
在又一个实施方案中，A包括被氟原子取代的二氢苯并呋喃基；Q包括被甲基取代的喹啉基或异喹啉基；R1和R2独立地选自未取代和取代的C1-C5烷基；B是亚甲基；D是-NH-基团；E是羟基；且R3包括三氟甲基。
具有式Ia或Ib的化合物是有用的分离的糖皮质激素受体激动剂(“DIGRA”)。
在又一个方面，本发明提供了制备具有式IIa、IIb、IIc或IId的立体异构的DIGRA化合物的方法。
Figure A200780041657D00281
其中R4和R5独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C10(可选地，C1-C5或C1-C3)烷氧基、未取代的C1-C10(可选地，C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、取代的C1-C10(可选地，C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、未取代的C3-C10(可选地，C3-C6或C3-C5)环烷基和取代的C3-C10(可选地，C3-C6或C3-C5)环烷基。
在又一个方面，本发明提供了制备具有式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的立体异构的DIGRA化合物的方法。
Figure A200780041657D00291
在又一个方面，本发明提供了具有式Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa或HIb的立体异构的化合物及它们的制备方法，由此可制备所述立体异构的化合物的前药、药学可接受的盐或药学可接受的酯。
可根据本发明方法制备的具有式Ia或Ib的化合物的非限制性实例包括5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-1-甲基异喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]异喹诺-1(2H)-酮、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2，6-二甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-6-氯-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]异喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉、5-[4-(2，3-二氢-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉-2[1H]-酮、6-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、8-氟-，5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基异喹诺-1-[2H]-酮及它们的对映异构体。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的立体异构的DIGRA化合物的方法，其中
(a)A是任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢或C1-C5烷基；
(c)R3是三氟甲基；
(d)B是亚甲基或取代的亚甲基，其中B的取代基独立地为C1-C3烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；
(e)D是-NH-、-NR′-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R′)-、-C(O)-或-S-，R′包括未取代或取代的C1-C15(可选地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基；
(f)E是羟基；且
(g)Q是任选地独立地被1-3个取代基取代的氮杂吲哚基，其中Q的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。
在某些实施方案中，D是-NH-或-NR′-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15(可选地，C1-C10，或G1-C5，或C1-C3)直链或支链烷基。
这些化合物的非限制性实例包括1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(((1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(((1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(((1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(((1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(((1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(((1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊-2-醇和1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(((3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)戊-2-醇。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的立体异构的DIGRA化合物的方法，其中
(a)A是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，其独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢或C1-C5烷基，或者R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
(c)B是亚甲基或取代的亚甲基，其中亚甲基上的一或两个取代基为C1-C5烷基(或可选地，C1-C3烷基)、羟基、氨基或氧代；
(d)R3是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8卤代烷基、杂环基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-C8烯基；
(e)D是-NH-、-NR′-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R′)-、-C(O)-或-S-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15(可选地，C1-C10，或C1-C5，或C1-C3)直链或支链烷基；
(f)E是羟基；且
(g)Q包括甲基化的苯并噁嗪酮。
这些化合物的非限制性实例包括6-[2-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊基氨基]-(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪)；7-[2-苄基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊基氨基]-(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪)；6-[2-环己基甲基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基戊基氨基]-(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪)；6-[2-环己基甲基-4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基戊基氨基]-(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪)；5-苄基-5-甲基-3-羟基-3-三氟甲基-己酸-(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺；和5-(2-甲氧基苯基)-3-环己基甲基-3-羟基-5-甲基己酸-(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的立体异构的DIGRA化合物的方法，其中
(a)A是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢或C1-C5烷基，或者R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
(c)R3是C1-C10烷基或取代的C1-C10烷基(在某些实施方案中，R3是部分或完全卤代的C1-C10烷基，而在某些其它实施方案中，R3是三氟甲基)；
(d)B是亚甲基或取代的亚甲基，其中B的取代基独立地为C1-C3烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；
(e)D是-NH-、-NR′-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R′)-、-C(O)-或-S-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15(可选地，C1-C10，或C1-C5，或C1-C3)直链或支链烷基；
(f)E是羟基；且
(g)Q是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、酰基、C1-C3硅烷基氧基、C1-C5烷氧基羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基和三氟甲基。
这些化合物的非限制性实例包括2-(3，5-二氟苄基氨基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-联苯基-4-基甲基-2-羟基-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊烷；2-(3，5-二甲基苄基氨基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3-溴苄基氨基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3，5-二氯苄基氨基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3，5-双三氟甲基苄基氨基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(3-氟-5-三氟甲基苄基氨基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基苄基氨基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-(3，5-二溴苄基氨基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-氟-3-三氟甲基苄基氨基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-氟-5-三氟甲基苄基氨基)-4-甲基戊-2-醇。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的立体异构的DIGRA化合物的方法，其中
(a)A是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基、杂芳基或C5-C15环烷基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢、C1-C5烷基、C5-C15芳烷基，或者R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
(c)R3是三氟甲基；
(d)B是亚甲基或取代的亚甲基，其中亚甲基上的一或两个取代基独立地为C1-C5烷基(或可选地，C1-C3烷基)、羟基、氨基、卤素或氧代；
(e)D是-NH-、-NR′-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R′)-、-C(O)-或-S-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15(可选地，C1-C10，或C1-C5，或C1-C3)直链或支链烷基；
(f)E是羟基；且
(g)Q包括各自任选地独立地被1-3个取代基取代的喹啉、异喹啉、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亚基胺、1H-喹啉-4-亚基胺、吡喃、四氢吡喃、1，4-二氮杂环庚烷、2，5-二氮杂双环并[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂
Figure A200780041657D0035171950QIETU
、二氢喹啉、四氢喹啉、5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-4-酮、四氢异喹啉、十氢异喹啉、2，3-二氢-1H-异吲哚、2，3-二氢-1H-吲哚、色烷、1，2，3，4-四氢喹喔啉、1，2-二氢吲唑-3-酮、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、4H-苯并[1，4]噻嗪、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、1，2-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮、3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉-4-酮、3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮(1H-quinnolin-4-one)、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氢-1H-[1，-5]萘啶-4-酮、2，3-二氢-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1，2-二氢吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮或四氢[b][1，4]二氮杂
Figure A200780041657D0035171950QIETU
酮基，其中Q的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、酰基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基。
这些化合物的非限制性实例包括2-((2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基氨基)甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；6-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；3-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-5-甲基哌啶-4-酮；6-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(3-甲基-1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；5-[(4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-3-酮)；6-[(4-(4-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；5-[(4-苯基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-3-酮)；7-[(4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-[1，5]萘啶-4-酮)；1-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2，4-二甲基戊基)氨基]-(3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮)；6-[(2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(6-溴苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；7-[(4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(3-甲基-1H-喹啉-4-酮)；6-[(2-羟基-4-(4-羟基联苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-{(4-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-羟基苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基}-(1H-喹啉-4-酮)；2-[(2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-{(4-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基}-(1H-喹啉-4-酮)；2-[(2-羟基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；7-[(4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(2-羟基-4-(4-甲氧基联苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-乙酰基-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；5-[(3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基色烷-4-基甲基)-2-羟丙基)氨基]-(1H-喹啉-3-酮)；5-[(4-{3-[1-(苄氧基亚氨基)乙基]苯基}-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-3-酮)；6-[(4-(5-乙酰基-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；7-[(2-羟基-4-{3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-溴-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(2-羟基-4-{3-[1-(羟基亚氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；7-[(4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(3，5-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[{2-羟基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊基}氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；7-[(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-[1，5]萘啶-4-酮)；6-[(4-(3-[1，3]二噁烷-2-基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[{4-[3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；1-[(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮)；1-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(2-羟基甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮)；6-[(4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(3-羟基甲基-1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(3-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-(1H-喹啉-4-酮)；6-[(2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)；和7-[(2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基)氨基]-(1H-喹啉-4-酮)。
在又一个实施方案中，所述DIGRA化合物具有式Ia或Ib，其中A、R1、R2、B、D、E和Q具有刚在上文公开的含义，且R3是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C1-C8烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8卤代烷基、杂环基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-C8烯基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中R3的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷酰基、芳酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷酰基氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中R3不能为三氟甲基。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的立体异构的DIGRA化合物的方法，其中
(a)A是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基、杂芳基或C5-C15环烷基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢或C1-C5烷基，或者R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
(c)R3是三氟甲基；
(d)B是亚甲基；
(e)D是-NH-、-NR′-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R′)-、-C(O)-或-S-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15(可选地，C1-C10，或C1-C5，或C1-C3)直链或支链烷基；
(f)E是羟基；且
(g)Q包括具有下式的任选取代的苯基
Figure A200780041657D00391
其中X1、X2、X3和X4各自独立地选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基、C1-C5烷酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5酰氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5氨基甲酰基氧基、脲、芳基和其中氮原子可独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基，其中所述芳基任选地被一个或多个羟基或C1-C5烷氧基取代，且其中所述脲基的任一氮原子可独立地被C1-C5烷基取代；或者Q是环中具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的芳族5-至7-元单环，其任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基、C1-C5烷酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5酰氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5氨基甲酰基氧基、脲、任选地被一个或多个羟基或C1-C5烷氧基取代的芳基和其中氮原子可独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基，且其中所述脲基的任一氮原子可独立地被C1-C5烷基取代。
这些化合物的非限制性实例包括1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-(3，5-二氯苯)；1-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-(3-氯苯)；5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(2-氯苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(2，6-二氯嘧啶-4-基)-酰胺；5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(2，6-二氯吡啶-4-基)酰胺；5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(2，3-二氯苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-己酸-(3，5-二甲基苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(3，5-双三氟甲基苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(2，5-二氯苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(3-溴苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(3，5-二氟苯基)酰胺；5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-三氟甲基-己酸-(3，5-二溴苯基)-酰胺。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的DIGRA化合物的方法，其中：
(a)A是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢或C1-C5烷基；
(c)R3是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8卤代烷基、杂环基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-C8烯基，其中R3的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷酰基、芳酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷酰基氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基，或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中R3不能为三氟甲基；
(d)B是亚甲基或取代的亚甲基，其中B的一或两个取代基独立地为C1-C5烷基(或可选地，C1-C3烷基)、羟基、卤素、氨基或氧代；
(e)D是-NH-或-NR′-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15(可选地，C1-C10，或C1-C5，或C1-C3)直链或支链烷基；
(f)E是羟基；且
(g)Q包括任选地独立地被1-3个取代基取代的氮杂吲哚基，其中Q的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基，或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。
这些化合物的非限制性实例包括[1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基-1-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；[1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；和[1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的DIGRA化合物的方法，其中
(a)A是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的环烷基、芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢或C1-C5烷基，或者R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
(c)R3是三氟甲基；
(d)B是亚甲基或具有一个或两个独立地选自C1-C3烷基、羟基、卤素、氨基或氧代的取代基的取代的亚甲基；
(e)D是-NH-或-NR′-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15(可选地，C1-C10，或C1-C5，或C1-C3)直链或支链烷基；
(f)E是羟基；且
(g)Q包括任选地独立地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、酰基、C1-C3硅烷基氧基、C1-C5烷氧基羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基，或三氟甲基。
这些化合物的非限制性实例包括4-环己基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(2-甲基-喹啉-4-基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯-1-基)-4-甲基-2-[(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-[(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯-1-基)-4-甲基-2-[(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；2-[(4，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-[(5，7-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(噻吩并[2，3-d]哒嗪-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-6-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(2-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；2-[(4，6-二甲基-H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-[(4，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(5H-吡咯并[3，2-c]-哒嗪-6-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪-6-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；2-[(5，7-二氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-[(5-异丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-[(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-[(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1-三氟-4-甲基-2-[(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-[(5-异丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-[(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-[(5-二甲基氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(5-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-[(5-乙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-[(5-苄氧基-1H-咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇；2-[(5-苄氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c-]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5-(甲基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(6-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-[(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(5-甲基氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇、4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-[(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(6-氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基甲基)氨基]戊-2-醇；2-[(苯并[b]噻吩-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(吲唑-1-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-[(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；2-[(3-二甲基氨基甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基)氨基]戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-[(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-6-羧酸、2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-6-羧酸二甲基酰胺；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-6-羧酸二甲基酰胺；2-[4-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-6-羧酸酰胺；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-6-羧酸酰胺；1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-5-羧酸-2-三甲基硅烷基乙基酯；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-5-羧酸；2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-5-羧酸甲基酰胺；2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-5-羧酸；2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-5-羧酸酰胺；2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-5-羧酸二甲基酰胺；2-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1H-吲哚-5-羧酸氰基甲基酰胺；2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-5-甲基-1，5-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-[(6-甲氧基-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；2-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-1，7-二氢吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮；和6-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]-3-甲基-1，7-二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的DIGRA化合物的方法，其中
(a)A是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢或C1-C5烷基；
(c)R3是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C1-C8烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8卤代烷基、杂环基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-C8烯基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中R3的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷酰基、芳酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷酰基氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中R3不能为三氟甲基；
(d)B是亚甲基或具有一个或两个独立地选自C1-C3烷基、羟基、卤素、氨基或氧代的取代基的取代的亚甲基；
(e)D是-NH-或-NR′-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15(可选地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基；
(f)E是羟基；且
(g)Q包括任选地独立地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、酰基、C1-C3硅烷基氧基、C1-C5烷氧基羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基，或三氟甲基。
这些化合物的非限制性实例包括2-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-[(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；2-环丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1-[(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-环丙基-4-甲基-1-[(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；2-环丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1-[(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-环丙基-4-甲基-1-[(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，4-二甲基-1-[(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；2-环己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-[(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；2-环戊基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-[(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；2-环丁基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-[(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；1-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-苯基-1-[(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；2-(1-氟环丙基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-[(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；2-(1-氟环丙基)-4-(4-氟苯基)-4-甲基-(1-喹啉-4-基氨基)戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-[(1H-咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-[(吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氟-2-甲基苯基)-2，4-二甲基-1-[(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-[(6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，4-二甲基-1-[(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)氨基]戊-2-醇；1，1-二氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-[(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；和2-(5-溴-1H-吲哚-2-基甲基)氨基-1，1-二氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-醇。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的DIGRA化合物的方法，其中
(a)A是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为C1-C5烷基，其中一个或两者都独立地被羟基、C1-C5烷氧基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基取代；
(c)R3是氢、C1-C8烷基(优选C1-C5烷基，更优选C1-C3烷基)、C2-C8烯基(优选C1-C5烯基，更优选C1-C3烯基)、C2-C8炔基(优选C1-C5炔基，更优选C1-C3炔基)、碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C1-C8烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8卤代烷基、杂环基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-C8烯基，各自任选地独立地被1-3个取代基取代，其中R3的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷酰基、芳酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷酰基氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(d)B是亚甲基；
(e)D是-NH-基；
(f)E是羟基；且
(g)Q包括任选地独立地被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、酰基、C1-C3硅烷基氧基、C1-C5烷氧基羰基、羧基、卤素、羟基、氧代、氰基、杂芳基、杂环基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基，或三氟甲基。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的DIGRA化合物的方法，其中
(a)A是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基、杂芳基、杂环基或C3-C8环烷基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢或C1-C5烷基；
(c)R3是三氟甲基；
(d)B是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中B的各个取代基独立地为C1-C3烷基、羟基、卤素、氨基或氧代；
(e)D是-NH-、-NR′-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R′)-、-C(O)-或-S-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15(可选地，C1-C10，或C1-C5，或C1-C3)直链或支链烷基；
(f)E是羟基；且
(g)Q包括任选被1-3个取代基取代的吲哚基，其中Q的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基，或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各个取代基任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。
这些化合物的非限制性实例包括4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-[(1H-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基氨基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇；4-(2，3-二氢-5-氰基苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-[(1H-吲哚-2-基-甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-[(1H-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-[(1H-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；1，1，1-三氟-2-[(1H-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)戊-2-醇；4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，1，1-三氟-2-[(1H-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基戊-2-醇；4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-[(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基)氨基]戊-2-醇；和1，1，1-三氟-2-[(1H-吲哚-2-基甲基)氨基]-4-甲基-4-噻吩-3-基戊-2-醇。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备具有式Ia或Ib的DIGRA化合物的方法，其中
(a)A是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基或芳基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自独立地为氢或C1-C5烷基，或者R1和R2与它们共同连接的碳原子一起形成C3-C8螺环烷基环；
(c)R3是各自任选地独立地被1-3个取代基取代的碳环、杂环基、芳基、杂芳基、碳环-C1-C8烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8卤代烷基、杂环基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-C8烯基，其中R3的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷酰基、芳酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷酰基氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基；
(d)B是亚甲基或具有一个或两个选自C1-C3烷基、羟基、卤素、氨基或氧代的取代基的取代的亚甲基；
(e)D是-C(O)NH-或-C(O)N(R′)-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15(可选地，C1-C10，或C1-C5，或C1-C3)直链或支链烷基；
(f)E是羟基；且
(g)Q包括以下基团
Figure A200780041657D00541
这些化合物的非限制性实例包括3-苄基-3-羟基-5-甲基-5-苯基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羟基-5-甲基-3，5-二苯基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羟基-5-甲基-3-苯乙基-5-苯基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羟基-3-(3-甲氧基苄基)-5-甲基-5-苯基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羟基-3-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-5-苯基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羟基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-5-苯基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-环己基甲基-3-羟基-5-甲基-5-苯基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(4-叔丁基苄基)-3-羟基-5-甲基-5-苯基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-联苯基-5-基甲基-3-羟基-5-甲基-5-苯基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羟基-5-甲基-3-萘-2-基甲基-5-苯基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羟基-3-(3-羟基苄基)-5-甲基-5-苯基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-羟基-5-甲基-3-(2-甲基-2-苯基丙基)-5-苯基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-苄基-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-环己基甲基-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-苄基-5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-环己基甲基-5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-(2-甲基-2-苯基丙基)己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(2-氯-6-氟苄基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(3-氟苄基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(2-氟苄基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(3，4-二氟苄基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(2-氯-6-氟苄基)-5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(3-氟苄基)-5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(2-氟苄基)-5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(3，4-二氟苄基)-5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(4-氟苄基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-(3-甲基苄基)己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(4-氟苄基)-5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；5-(5-氟-3-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-(3-甲基苄基)己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(3，5-二氟苯基)-5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-(2-甲基苄基)己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(3，5-二甲基苄基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(2，5-二氟苄基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(2，5-二氟苄基)-5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基-3-(2-甲基苄基)己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(3，5-二甲基苄基)-5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；3-(3-氯苄基)-5-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺；和5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-羟基-3-(2-甲氧基苄基)-5-甲基己酸-(1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)酰胺。这些化合物的其它非限制性实例包括：6-(2-苄基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮；5-(2-羟基-4-甲基-2，4-二苯基戊基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮；5-(2-羟基-4-甲基-2-苯乙基-4-苯基戊基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮；6-(2-羟基-2-(3-甲氧基苄基)-4-甲基-4-苯基戊基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮；5-(2-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-4-苯基戊基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮；5-(2-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-4-苯基戊基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮；6-(2-环己基甲基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮；5-(2-(4-叔丁基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮；5-(2-联苯基-4-基甲基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮；5-(2-羟基-4-甲基-2-萘基-2-基甲基-4-苯基戊基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮；6-(2-羟基-2-(3-羟基苄基)-4-甲基-4-苯基戊基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮和5-(2-羟基-4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)-4-苯基戊基氨基)异苯并呋喃-1(3H)-酮。这些化合物的其它非限制性实例包括：(R，S)-N-(2-苄基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊基)-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰胺；(R，S)-N-(2-羟基-4-甲基-2，4-二苯基戊基)-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰胺；(R，S)-N-(2-羟基-4-甲基-2-苯乙基-4-苯基戊基)-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-6-甲酰胺；(R，S)-N-(2-羟基-2-(3-甲氧基苄基)-4-甲基-4-苯基戊基)-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-6-甲酰胺；(R，S)-N-(2-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-4-苯基戊基)1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰胺；(R，S)-N-(2-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-4-苯基戊基)-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-6-甲酰胺；(R，S)-N-(2-环己基甲基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊基)-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-6-甲酰胺；(R，S)-N-(2-(4-叔丁基苄基)-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊基)-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-6-甲酰胺；(R，S)-N-(2-联苯基-4-基甲基-2-羟基-4-甲基-4-苯基戊基)-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰胺；(R，S)-N-(2-羟基-4-甲基-2-萘-2-基甲基-4-苯基戊基)-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰胺；(R，S)-N-(2-羟基-2-(3-羟基苄基)-4-甲基-4-苯基戊基)-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-6-甲酰胺和(R，S)-N-(2-羟基-4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)-4-苯基戊基)-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-6-甲酰胺。
在本发明的一方面中，通过包括以下步骤的方法制备具有式Ia或Ib的选择的立体异构体的化合物：将具有式IVa或IVb的化合物
Figure A200780041657D00571
与具有下式的化合物反应：Q-NH2(或Q-NHR′)、Q-C(O)OH、Q-C(O)NH-R＂(或Q-C(O)N(R′)R＂)、或Q-SH，其中Q具有本文中如上所述的各种含义，R′包括未取代或取代的C1-C15(可选地，C1-C10，或C1-C5，或C1-C3)直链或支链烷基；且R＂是氢或C1-C5烷基(优选，C1-C3烷基)。A、B、R1、R2和R3具有本文中如上所述含义。
具有式IVa或IVb的化合物可按照美国专利申请公开2005/0234250 A1(其通过引用并入本文)中所公布的方法制备。
在一个实施方案中，具有式Ia或Ib的化合物(其中D是-NH-或-NR′-)通过使具有式IVa或IVb的化合物与具有式Q-NH2(或Q-NHR′)的化合物反应而制备。
在另一个实施方案中，具有式Ia或Ib的化合物(其中D是-C(O)O-)通过使具有式IVa或IVb的化合物与具有式Q-C(O)OH的化合物反应而制备。
在又一个实施方案中，具有式Ia或Ib的化合物(其中D是-C(O)NH-或-C(O)N(R′)-)通过使具有式IVa或IVb的化合物与具有式Q-C(O)NHR＂或Q-C(O)N(R′)R＂的化合物反应而制备，其中R＂是氢或C1-C5烷基(优选C1-C3烷基)。
在又一个实施方案中，具有式Ia或Ib的化合物(其中D是-S-)通过使具有式IVa或IVb的化合物与具有式Q-SH的化合物反应而制备。
在又一个实施方案中，具有式Ia或Ib的化合物(其中D是-C(O)-)可以通过方案1所示的方法制备。
方案1
Figure A200780041657D00581
Figure A200780041657D00591
其中X是卤素，如溴、氯或碘；优选溴。
在另一方面，具有式IIa的化合物可通过方案2中公开的方法制备。
方案2
相似地，具有式IIc的化合物可通过方案2所示的方法制备，其中氨基喹啉化合物VIII被下式所示的氨基异喹啉化合物代替
Figure A200780041657D00601
在又一个方面，具有式IIb的化合物可根据方案3中公开的方法制备。
方案3
Figure A200780041657D00602
相似地，具有式IId的化合物可通过方案3的方法制备，其中氨基喹啉化合物VIII被下式所示的氨基异喹啉化合物代替
Figure A200780041657D00611
在又一方面，具有式IIIa的化合物可通过方案4中公开的方法制备。
方案4
Figure A200780041657D00612
相似地，具有式IIIc的化合物可通过方案4的方法制备，其中氨基喹啉化合物X被下式所示的氨基异喹啉化合物代替
Figure A200780041657D00613
在又一方面，具有式IIIb的化合物可通过方案5中公开的方法制备。
方案5
相似地，具有式HId的化合物可通过方案5的方法制备，其中氨基喹啉化合物X被下式所示的氨基异喹啉化合物代替
Figure A200780041657D00622
在一个方面，具有式IVa或Ivb的化合物可通过包括以下步骤的方法制备：
(a)在适当的碱(如二异丙氨基锂(＂LDA＂))和适当的溶剂(如THF)的存在下，使式XI的起始物质与手性亚砜阴离子源XIIa或XIIb反应，以分别制备式XIIIa或XIIIb的化合物，其中，G是烷基(如C1-C5或C1-C3烷基)或芳基且M是反荷阳离子(counter-cation)
Figure A200780041657D00631
(b)在适当的溶剂(如THF)中，将式XIIIa或XIIIb的亚砜还原以分别得到式XIVa或XIVb的化合物
Figure A200780041657D00632
(c)在适当的溶剂(如二氯甲烷)中，在碱(如碳酸钾)的存在下，用试剂如三甲基氧鎓四氟硼酸盐将式XIVa或XIVb的化合物环化以分别形成式IVa或IVb的环氧化合物
Figure A200780041657D00641
在本发明的一个方面，步骤(a)中的适当的溶剂是乙醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、四氢呋喃(＂THF＂)、乙二醇二甲醚(＂DME＂)、叔丁基甲醚(＂MTBE＂)、或它们的混合物，优选乙醚或四氢呋喃。
在本发明的另一个方面，具有式XIIa或XIIb的手性亚砜阴离子源产生于相应的中性亚砜前体和碱，所述碱选自二异丙氨基锂(＂LDA＂)、六甲基二硅基胺基钠(＂NaHMDS＂)、六甲基二硅基胺基钾(＂KHMDS＂)、氢化钠、氢化钾、正丁基锂、甲基锂、溴化乙基镁、溴化甲基镁、和它们的可相容的混合物。
在本发明的又一个方面，使用包括以下化合物的还原剂实现步骤(b)的还原：氢化铝锂(＂LAH＂)、二异丁基氢化铝(＂DIBAL＂)、65重量％的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液、或三氟乙酸酐和碘化钠的混合物(P.Bravo等，J.Org.Chem.，Vol.57，2726(1992))、三氟乙酸酐和2，4，6-三甲基吡啶的混合物(P.Bravo等，J.Org Chem.，Vol.55，4216(1990))、或氯化氢的乙醇溶液(J.L.Garcia Ruano等，J.Org.Chem.，Vol.59，533(1994))。
在本发明的又一个方面，当使用还原剂如上面列举的氢化铝试剂进行还原步骤(b)时，适当的溶剂是乙醚、甲苯、四氢呋喃(＂THF′)、叔丁基甲基醚(＂MTBE＂)、己烷、或它们的混合物。或者，步骤(b)中适当的溶剂是乙醚、甲苯、THF、MTBE、己烷、苯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯，或它们的混合物。
在又一个方面，将烷基化试剂用于步骤(c)中，所述烷基化试剂优选卤代烷如碘甲烷、溴甲烷和碘乙烷、或选自三甲基氧鎓四氟硼酸盐、三甲基氧鎓六氯锑酸盐、三乙基氧鎓四氟硼酸盐、三乙基氧鎓六氟磷酸盐和三乙基氧鎓六氯锑酸盐的三烷基氧鎓试剂。
在本发明的又一个方面，使用适当的有机碱或无机碱实现步骤(c)的环化，所述有机碱或无机碱优选三乙胺(＂TEA＂)、二异丙基乙基胺(＂DLEA＂)、吡啶、(2，6-)二甲基吡啶(lutidine)、氢化钠、氢化钾、碳酸钾、或碳酸钠。
在本发明的又一个方面，步骤(c)中适当的溶剂是二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、THF、乙醚、甲苯、苯、乙酸乙酯，或它们的混合物。
最适宜的反应条件和反应时间可以随所用的具体的反应物而变化。除非另外说明，否则本领域技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力、和其它反应条件。另外，如果R1至R2上的取代基在所述过程的反应条件下不相容，则可以对这些基团进行保护/脱保护，按照要求，使用本领域技术人员可以容易地选择的试剂和反应条件(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，＂Protective Groups in Organic Synthesis，＂John Wiley & Sons，NewYork(1999))以及其中引用的参考文献。例如，可将羟基作为甲醚进行保护，并在适当的阶段用试剂如三溴硼烷的二氯甲烷溶液脱保护。通常，反应过程可通过高效液相色谱(＂HPLC＂)或薄层色谱(＂TLC＂)监测，如果需要，中间体和产物可以通过硅胶色谱和/或通过重结晶进行纯化。
在某些方面，具有式IXa或IXb的化合物可通过包括以下步骤的方法制备：
(a)在适当的碱(如二异丙氨基锂(＂LDA＂))和适当的溶剂(如THF)的存在下，使式XV的起始物质与手性亚砜阴离子源XIIa或XIIb反应以分别制备式XVIa或XVIb的化合物，其中G是烷基(如C1-C5或C1-C3烷基)或芳基且M是反荷阳离子
Figure A200780041657D00661
(b)在适当的溶剂(如THF)中，将式XVIa或XVIb的亚砜还原以分别得到式XVIIa或XVIIb的化合物
(c)在适当的溶剂(如二氯甲烷)中，在碱(如碳酸钾)的存在下，使用试剂如三甲基氧鎓四氟硼酸盐将式XVIIa或XVIIb的化合物环化以分别形成式VIla或VIIb的环氧化合物
Figure A200780041657D00672
在一个方面，具有式XI的化合物可通过方案6或方案7中所示的方法制备。
方案6
方案7
Figure A200780041657D00682
其中M是例如Mg、Cu或Li，条件是当M是Li时X不存在；X是例如溴、氯或碘；R10是低级烷基(如C1-C5烷基；优选乙基)；且R1、R2和R3具有本文中如上所述的含义。
在其中A包括二氢苯并呋喃基且R1、R2和R3是三氟甲基的一个实施方案中，具有式XV的化合物的制备方法如下
或
Figure A200780041657D00684
其中M、X和R10具有刚在上文公开的含义。
在另一个方面，可以将通过本发明的方法制备的具有式Ia或Ib的立体异构体包括在用于治疗、控制、降低、改善或预防炎症或感染及它们的炎性后遗症的药物组合物中。在一个实施方案中，所述药物组合物是眼用药物组合物。
尽管已在前述内容中描述了本发明的具体实施方案，但本领域技术人员应理解，可以在其上进行多种等价、修改、替代和变化而不脱离所附权利要求中定义的本发明的主旨和范围。

Claims (29)

1.选择性地制备具有式Ia或Ib的取代的醇的立体异构体的方法，
Figure A200780041657C00021
其中A和Q独立地选自未取代和取代的芳基和杂芳基、未取代和取代的环烷基和杂环烷基、未取代和取代的环烯基和杂环烯基、未取代和取代的环炔基和杂环炔基以及未取代和取代的杂环基团；R1和R2独立地选自氢、未取代的C1-C15直链或支链烷基、取代的C1-C15直链或支链烷基、未取代的C3-C15环烷基以及取代的C3-C15环烷基；R3选自氢、未取代的C1-C15直链或支链烷基、取代的C1-C15直链或支链烷基、未取代的C3-C15环烷基和杂环烷基、取代的C3-C15环烷基和杂环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；B包括亚甲基或取代的亚甲基，其中亚甲基上的一个或两个取代基独立地为C1-C5烷基、羟基、卤素、氨基或氧代基；E是羟基；且D是-NH-、-NR′-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(R′)-或-S-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15直链或支链烷基；并且其中R1和R2可共同形成未取代或取代的C3-C15环烷基；所述方法包括使具有式IVa或IVb的化合物
Figure A200780041657C00022
与具有如下式的化合物反应：Q-NH2、Q-NHR′、Q-C(O)OH、Q-C(O)NH-R＂、Q-C(O)N(R′)R＂或Q-SH，其中R＂是氢或C1-C5烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式Q-NH2。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式Q-NHR′。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式Q-C(O)OH。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式Q-C(O)NH-R＂，其中R＂是氢或C1-C5烷基。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式Q-C(O)N(R′)R＂，其中R＂是氢或C1-C5烷基。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式Q-SH。
8.如权利要求1所述的方法，其中A和Q独立地选自未取代和取代的芳基和杂芳基以及未取代和取代的杂环基。
9.如权利要求1所述的方法，其中A是未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基或取代的杂芳基，且Q是未取代或取代的氮杂吲哚基。
10.如权利要求1所述的方法，其中A是未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基或取代的杂芳基，且Q是甲基化的苯并噁嗪酮基。
11.如权利要求1所述的方法，其中A是未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基或取代的杂芳基，且Q包括喹啉、异喹啉、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亚基胺、1H-喹啉-4-亚基胺、吡喃、四氢吡喃、1，4-二氮杂环庚烷、2，5-二氮杂双环并[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂
Figure A200780041614C0002110546QIETU
、二氢喹啉、四氢喹啉、5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-4-酮、四氢异喹啉、十氢异喹啉、2，3-二氢-1H-异吲哚、2，3-二氢-1H-吲哚、色烷、1，2，3，4-四氢喹喔啉、1，2-二氢吲唑-3-酮、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、4H-苯并[1，4]噻嗪、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、1，2-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮、3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉-4-酮、3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮(1H-quinnolin-4-one)、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氢-1H-[1，-5]萘啶-4-酮、2，3-二氢-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1，2-二氢吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮或四氢[b][1，4]二氮杂
Figure A200780041614C0002110546QIETU
酮基团，各自未被取代或独立地被1-3个取代基取代，其中Q的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子未被取代或独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子未被取代或独立地被C1-C5烷基取代的脲基、或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各个取代基未被取代或独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、酰基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、或其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基。
12.如权利要求1所述的方法，其中A是未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基或取代的杂芳基，且Q包括具有下式的未取代或取代的苯基
Figure A200780041657C00051
其中X1、X2、X3和X4各自独立地选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中硫原子任选被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基、C1-C5烷酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5酰氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5氨基甲酰基氧基、脲、芳基和其中氮原子可独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基，其中所述芳基任选地被一个或多个羟基或C1-C5烷氧基取代，且其中所述脲基的任一氮原子可独立地被C1-C5烷基取代；或者Q是环中具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的芳族5-至7-元单环，其任选地独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基、C1-C5烷酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5酰氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5氨基甲酰基氧基、脲、任选地被一个或多个羟基或C1-C5烷氧基取代的芳基和其中氮原子可独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基，且其中所述脲基的任一氮原子可独立地被C1-C5烷基取代。
13.如权利要求1所述的方法，其中A是未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基或取代的杂芳基，且Q包括未取代或被1-3个取代基取代的吲哚基，其中Q的各个取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧基羰基、C1-C5烷酰基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任选地独立地被C1-C5烷基单取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任选地独立地被C1-C5烷基取代的脲基，或其中硫原子任选地被氧化成亚砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各个取代基未被取代或独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。
14.如权利要求1所述的方法，其中A是未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基或取代的杂芳基；D是-C(O)NH-或-C(O)NR′-基，其中R′包括未取代或取代的C1-C15直链或支链烷基；E是羟基；且Q包括如下式的基团
15.选择性地制备具有式IIa或IIb的取代的醇的立体异构体的方法，
其中R4和R5独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C10(可选地，C1-C5或C1-C3)烷氧基、未取代的C1-C10(可选地，C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、取代的C1-C10(可选地，C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、未取代的C3-C10(可选地，C3-C6或C3-C5)环烷基，和取代的C3-C10(可选地，C3-C6或C3-C5)环烷基；所述方法包括使具有式VIIa或VIIb的立体异构的取代的二氢苯并呋喃和具有式VIII的取代的喹啉反应
Figure A200780041657C00071
16.选择性地制备具有式IIIa或IIIb的取代的醇的立体异构体的方法，
Figure A200780041657C00081
所述方法包括使具有式VIIa或VIIb的立体异构的取代的二氢苯并呋喃和具有式X的取代的喹啉反应
Figure A200780041657C00082
17.如权利要求15所述的方法，其中通过包括如下步骤的方法制备具有式VIIa或VIIb的立体异构的取代的二氢苯并呋喃：
(a)在适当的碱和适当的溶剂的存在下，使式XV的起始物质分别与手性亚砜阴离子源XIIa或XIIb反应以制备式XVIa或XVIb的化合物，其中，G是烷基(如C1-C5或C1-C3烷基)或芳基，M是反荷阳离子
Figure A200780041657C00091
(b)在合适的中分别还原式XVIa或XVIb的亚砜以得到式XVIIa或XVIIb的化合物
Figure A200780041657C00092
Figure A200780041657C00101
(c)在适当的溶剂(如二氯甲烷)中，在碱(如碳酸钾)的存在下，用试剂如三甲基氧鎓四氟硼酸盐分别将式XVIIa或XVIIb的化合物环化以形成式VI1a或VIIb的环氧化合物
Figure A200780041657C00102
18.如权利要求16所述的方法，其中通过包括以下步骤的方法制备具有式VIIa或VIIb的立体异构的取代的二氢苯并呋喃：
(a)在适当的碱和适当的溶剂的存在下，使式XV的起始物质分别与手性亚砜阴离子源XIIa或XIIb反应以制备式XVIa或XVIb的化合物，其中，G是烷基(如C1-C5或C1-C3烷基)或芳基，M是反荷阳离子
Figure A200780041657C00111
(b)在适当的溶剂中分别还原式XVIa或XVIb的亚砜以得到式XVIIa或XVIIb的化合物
Figure A200780041657C00121
(c)在适当的溶剂(如二氯甲烷)中，在碱(如碳酸钾)的存在下，用试剂如三甲基氧鎓四氟硼酸盐将式XVIIa或XVIIb的化合物环化以分别形成式VIIa或VIIb的环氧化合物
19.选择性地制备具有式Ia或Ib的取代的醇的立体异构体的方法，
Figure A200780041657C00131
其中A和Q独立地选自未取代和取代的芳基和杂芳基、未取代和取代的环烷基和杂环烷基、未取代和取代的环烯基和杂环烯基、未取代和取代的环炔基和杂环炔基，以及未取代和取代的杂环基团；R1和R2独立地选自氢、未取代的C1-C15直链或支链烷基、取代的C1-C15直链或支链烷基、未取代的C3-C15环烷基以及取代的C3-C15环烷基；R3选自氢、未取代的C1-C15直链或支链烷基、取代的C1-C15直链或支链烷基、未取代的C3-C15环烷基和杂环烷基、取代的C3-C15环烷基和杂环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；B包括亚甲基或取代的亚甲基，其中亚甲基上的一或两个取代基独立地是C1-C5烷基、羟基、卤素、氨基或氧代基；E是羟基；且D是-C(O)-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15直链或支链烷基；并且其中R1和R2可共同形成未取代或取代的C3-C15环烷基；所述方法包括：
(a)将具有式IVa或IVb的化合物
Figure A200780041657C00132
与氰化物反应生成具有式XVIIIa或XVIIIb的中间体氰化物，
Figure A200780041657C00141
(b)在酸的存在下，将具有式XVIIIa或XVIIIb的中间体氰化物和具有式Q-MgX的化合物反应，其中X是卤素。
20.如权利要求19所述的方法，其中A包括5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基基团。
21.如权利要求1所述的方法，其中A包括5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基基团。
22.选择性地制备具有式IIc或IId的取代的醇的立体异构体的方法，
Figure A200780041657C00151
其中R4和R5独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C10(可选地，C1-C5或C1-C3)烷氧基、未取代的C1-C10(可选地，C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、取代的C1-C10(可选地，C1-C5或C1-C3)直链或支链烷基、未取代的C3-C10(可选地，C3-C6或C3-C5)环烷基和取代的C3-C10(可选地，C3-C6或C3-C5)环烷基；所述方法包括使具有式VIIa或VIIb的立体异构的取代的二氢苯并呋喃和具有式XXVI的取代的异喹啉反应
23.选择性地制备具有式IIIc或IIId的取代的醇的立体异构体的方法，
Figure A200780041657C00161
所述方法包括使具有式VIIa或VIIb的立体异构的取代的二氢苯并呋喃与具有式XXVII的取代的异喹啉反应
Figure A200780041657C00162
24.具有式Ia或Ib的单一的立体异构体，其通过权利要求1的方法制备，其中所述立体异构体基本上不含其它立体异构体。
25.具有式Ia或Ib的单一的立体异构体，其通过权利要求19的方法制备，其中所述立体异构体基本上不含其它立体异构体。
26.具有式IIa或IIb的单一的立体异构体，其通过权利要求15的方法制备，其中所述立体异构体基本上不含其它立体异构体。
27.具有式IIc或IId的单一的立体异构体，其通过权利要求22的方法制备，其中所述立体异构体基本上不含其它立体异构体。
28.具有式IIIa或IIIb的单一的立体异构体，其通过权利要求16的方法制备，其中所述立体异构体基本上不含其它立体异构体。
29.具有式IIIc或IIId的单一的立体异构体，其通过权利要求23的方法制备，其中所述立体异构体基本上不含其它立体异构体。
CNA2007800416570A 2006-11-09 2007-10-17 某些取代的醇的选择的立体异构体的合成 Pending CN101535239A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85802806P 2006-11-09 2006-11-09
US60/858,028 2006-11-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101535239A true CN101535239A (zh) 2009-09-16

Family

ID=39301156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800416570A Pending CN101535239A (zh) 2006-11-09 2007-10-17 某些取代的醇的选择的立体异构体的合成

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20080114172A1 (zh)
EP (1) EP2086921A2 (zh)
JP (1) JP2010509347A (zh)
KR (1) KR20090077946A (zh)
CN (1) CN101535239A (zh)
AU (1) AU2007319590A1 (zh)
BR (1) BRPI0718559A2 (zh)
CA (1) CA2666685A1 (zh)
MX (1) MX2009004904A (zh)
TW (1) TW200827353A (zh)
WO (1) WO2008060799A2 (zh)

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3673091A (en) * 1970-07-16 1972-06-27 Shell Oil Co Lubricants containing oxidation inhibitors
US6002004A (en) * 1995-03-28 1999-12-14 Witco Vinyl Additives Gmbh Pyrrolodiazine derivatives as stabilizers for chilorine-containing polymers
TR199801000T2 (xx) * 1995-12-06 1998-08-21 Astra Pharmaceuticals Ltd. Bile�ikler
JP2002509916A (ja) * 1998-03-31 2002-04-02 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー Ｆｐアゴニストとして有用なｃ１１オキシミルおよびヒドロキシルアミノプロスタグランジン類
DE10215316C1 (de) * 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US6897224B2 (en) * 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
MXPA06000169A (es) * 2003-07-01 2006-04-27 Schering Ag Derivados de pentanol heterociclicamente sustituidos, procedimiento para su preparacion y su uso como anti-inflamatorios.
WO2005100335A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted oxiranes
US7417056B2 (en) * 2004-11-12 2008-08-26 Schering Ag 5-substituted quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005020331A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-02 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
JP2008535884A (ja) * 2005-04-14 2008-09-04 グラクソ グループ リミテッド グルココルチコイド受容体リガンドとしてのインダゾール
GB0513297D0 (en) * 2005-06-29 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0522880D0 (en) * 2005-11-09 2005-12-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090077946A (ko) 2009-07-16
US20080114172A1 (en) 2008-05-15
TW200827353A (en) 2008-07-01
US20110137038A1 (en) 2011-06-09
EP2086921A2 (en) 2009-08-12
WO2008060799A2 (en) 2008-05-22
AU2007319590A1 (en) 2008-05-22
MX2009004904A (es) 2009-05-19
JP2010509347A (ja) 2010-03-25
CA2666685A1 (en) 2008-05-22
WO2008060799A3 (en) 2008-12-31
BRPI0718559A2 (pt) 2013-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11130758B2 (en) Tetrahydropyrazolopyrimidine compounds
US8921358B2 (en) Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
CN102264743B (zh) Mlk抑制剂及其使用方法
US9403819B2 (en) Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
AU685821B2 (en) Substituted heterocyclylisoquinolinium salts and compositions and method of use thereof
US20090318425A1 (en) Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
US8735384B2 (en) Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP2247587B1 (en) 5-oxo-2, 3,4,5-tetrahydro-benzo[b]oxepine-4-carboxylic acid amides and 2,3-dihydro-benzo[b]oxepine-4-carboxylic acid amides for treatment and prevention of diabetes typ 1 and 2
KR20150130491A (ko) 피라졸로 화합물 및 그것의 용도
KR20150074004A (ko) Pde4 의 헤테로아릴 저해제
CN113166065A (zh) 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
DE102006029447A1 (de) Oxo-substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2011041293A1 (en) Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
JP5628902B2 (ja) フェノキシメチル複素環化合物
CN103459382B (zh) 用于抑制pask的杂环化合物
JPWO2004043936A1 (ja) Ｐｌｋ阻害剤
JP2023524684A (ja) ＰＩ３Ｋα阻害剤およびそれらの使用
CA2964754C (en) Aldosterone synthase inhibitors
KR20170040117A (ko) 신규한 페닐아제티딘카르복실레이트 또는 페닐아제티딘카르복스아미드 화합물
JP2010536831A (ja) Ｂａｃｅ阻害剤として有用なアミノベンジル置換環状スルホン類
JPS63316779A (ja) ３環式ピリドン誘導体
AU2009292437A1 (en) Glucocorticoid receptor agonist comprising novel 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative containing phenyl group having sulfonic acid ester structure introduced therein as substituent
TW202116755A (zh) 可用為幾丁質酶抑制劑的經取代的胺基三唑
CN114478511B (zh) 苯并恶唑类化合物及其制备方法、药物组合物和应用
CN101535239A (zh) 某些取代的醇的选择的立体异构体的合成

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20090916