SK14722000A3 - C11 oxymylové a hydroxyamínové prostaglandíny použiteľné ako fp agonisty - Google Patents

Description

Zlúčenina prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov a jej použitie

Oblast techniky

Vynález sa týka zlúčeniny prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov. Podstata vynálezu sa týka najmä nových analógov prostaglandínu F. Podstata vynálezu sa tiež týka metód použitia nových analógov prostaglandínu F. Preferované použitie zahrnuje metódy liečby porúch kosti a zeleného zákalu.

Doterajží stav techniky

Prirodzene sa vyskytujúce prostaglandíny (PGA, PGB, PGE, PGF a PGI) sú C20 nenasýtené mastné kyseliny. PGF_2af prostaglandín F, ktorý sa prirodzene vyskytuje v Iudskom tele je charakterizovaný hydroxylovými skupinami v C₉ a Cu polohe acyklického kruhu a cis-dvojitou väzbou medzi C5 a C₆ a transdvojitou väzbou medzi Cn a C14. PGFža má nasledujúci vzorec:

Analógy prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov F boli objavené v technike. Napríklad: U.S. patent č. 4 024 179, vydaný Bindra a Johnson, 17. mája 1977; nemecký patent č. DT-002 460 990, vydaný Beck, Lerch, Seeger a Taufel, publikovaný

1. júna 1976; U.S. patent č. 4 128 720, vydaný Hayashi, Korí a Miyake, 5. decembra 1978; U.S. patent č. 4 011 262, vydaný Hess, Johnson, Bindra a Schaaf, 8. marca 1977; U.S. patent č.

776 938, vydaný Bergstrom a Sjovall, 4. decembra 1973; P.W. Collins a S.W.Djuric, „Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin a Prostacyclin Analogs, Chem. Rev. Vol. 93 (1993), pp. 1533-1564; G.L.Bundy a F.H.Lincoln, „Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins: I. The PG! Šerieš”, Prostaglandins, Vol. 9 No.l (1975), pp. 1-4; W.bartman, G. Beck, U.Lerch, H.Teufel a B.Scholkens, „Luteolytic prostaglandins: Synthesis and Biological Activity, Prostaglandins, Vol. 17 No.2 (1979), pp. 301-311; C.Liljebris, G.Selen, B.Resul, J. Sternschantz a U.Hacksell, „Derivates of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F₂a Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents”, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38 No.2 (1995), pp. 289-304.

Prirodzene sa vyskytujúce prostaglandíny sú známe svojím širokým spektrom farmakologických vlastností. Napríklad: uvoľAujú hladké svalstvo, čo má za následok rozšírenie ciev a priedušiek, inhibujú sekréciu tráviacich kyselín, inhibujú agregáciu krvných doštičiek, redukujú vnútorný očný tlak a vyvolávajú pôrodné bolesti. Aj keď sú prirodzene sa vyskytujúce prostaglandíny charakterizované svojou aktivitou najmä proti jednotlivým prostaglandinovým receptorom, nie sú všeobecne špecifické pre žiadny prostaglandinový receptor. Prirodzene sa vyskytujúce prostaglandiny sú známe tým, že spôsobujú rad efektov ako zapálenie, povrchové podráždenie, keď sú systematicky riadené. Všeobecne sa predpokladá, že rýchly metabolizmus prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov nasledovaných ich uvoľnením v tele obmedzuje lokálne účinky prostaglandínov. Toto efektívne zabraňuje prostaglandínom zo stimulovaných prostaglandinových receptorov prejsť telom a spôsobuje efekty videné v systémovom chode prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov.

Prostaglandíny, najmä prostaglandíny série E (PGE) sú známe ako silné stimulátory kostnej resorpcie. PGF_2b má malý efekt na tvorbu kostí, čo je porovnateľné s PGE₂. Predpokladá sa, že nejaké efekty PGF_2a na kostnú resorpciu, tvorbu a bunkovou replikáciu môžu byť sprostredkované zvýšením produkcie endogénnej

PGE₂.

Z pohľadu širokého spektra farmakologických vlastností prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov a miestnych efektov v systémovom riadení týchto prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov boli uskutočnené pokusy na prípravu analógov prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov, ktoré sú selektívne pre špecifický receptor alebo receptory. Počet takých analógov bol objavený v technike. Aj keď druhy prostaglandínových analógov boli objavené, tu je kontinuálna potreba silných selektívnych prostaglandínových analógov na liečbu rôznych chorôb a stavov.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje nové PGF analógy. Zvlášť sa prezentovaný vynález týka zlúčenín, ktoré majú štruktúru nasledujúceho všeobecného vzorca I:

kde Ri, R₂, R3, R«, R5, Re, W, X, Z, a, b, p a q sú definované nižšie.

Tento vynález tiež zahrnuje optické izoméry, diastereizoméry a enantioméry horeuvedeného vzorca, farmaceutický prijateľné soli, biohydrolyzovateľné amidy, estery a imidy.

Zlúčeniny prezentovaného vynálezu sú použiteľné na liečbu rôznych chorôb a stavov, takých ako sú poruchy kostí a zelený zákal. Podía toho poskytuje vynález tiež farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny. Vynález ďalej poskytuje metódy liečby kostných porúch a zeleného zákalu použitím zlúčenín alebo prostriedkov ich obsahujúcich.

„Acyl je skupina vhodná na acyláciu dusíkového atómu počas tvorby amidu alebo karbamátu alebo kyslíkového atómu počas tvorby esterovej skupiny. Preferované acylové skupiny zahrnujú benzoyl, acetyl, terc.butylacetyl, para-fenylbenzoyl a trifluoroacetyl. Viac preferované acylové skupiny zahrnujú acetyl a benzoyl. Najpreferovanej šou acylovou skupinou je acetyl.

„Alkyl je nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový reťazec s 1 až 18 uhlíkovými atómami, lepšie s 1 až 12, ešte lepšie s 1 až 6 a najlepšie s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Alkylové reťazce môžu byť priame alebo rozvetvené. Preferované rozvetvené alkyly majú jeden alebo dva bočné reťazce, lepšie jeden bočný reťazec. Preferovaný alkyl je nasýtený. Nenasýtený alkyl má jeden alebo viac dvojitých väzieb alebo jednu alebo viac trojitých väzieb. Preferovaný nenasýtený alkyl má jednu alebo dve dvojité väzby alebo jednu trojitú, lepšie jednu dvojitú. Alkylové reťazce môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentami. Preferovanými substituovanými alkylmi sú mono-, di- alebo trisubstituované. Substituentom môže byť nižší alkyl, halogén, hydroxyl, aryloxyl (napr. fenoxyl), acyloxyl (napr. acetoxyl), karboxyl monocyklický aromatický kruh (napr. fenyl), monocyklický heteroaromatický kruh, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh a aminoskupina.

„Nižší alkyl je alkylový reťazec, skladajúci sa z 1 až 6, lepšie z 1 až 4 atómov uhlíka.

„Aromatický kruh je aromatický uhlovodíkový kruhový systém. Aromatické kruhy sú monocyklické alebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Monocyklické aromatické kruhy obsahujú od 5 do asi 10 atómov uhlíka, lepšie od 5 do 7 atómov uh5 líka, a najlepšie od 5 do 6 atómov uhlíka v kruhu. Bicyklické aromatické kruhy obsahujú od 8 do 12 atómov uhlíka, lepšie od 9 do 10 atómov uhlíka v kruhu. Aromatické kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 alebo 4 substituentami na kruhu. Substituenty môžu byť halogénové, kyanové, alkylové, heteroalkylové, halogénalkýlové, fenylové, fenoxy skupiny alebo ich kombinácie. Preferované substituenty sú halogénové a halogénalkýlové skupiny. Preferovanými aromatickými kruhmi sú naftyl a fenyl. Najpreferovanejším aromatickým kruhom je fenyl.

„Kostnou poruchou sa rozumie nutnosť kostnej opravy alebo náhrady kosti, čo môže nastať pri: osteoporóze (zahrnuje postmenopauzálnu osteoporózu, mužskú a ženskú senilnú osteoporózu a pôsobenie kortikosteroidov spôsobujúcich osteoporózu), osteoartritíde, Pagetovej chorobe, osteomalácii (mäknutie kostí), viacerých myelomoch a iných formách rakoviny, pri dlhodobom pripútaní na lôžku, chronickom nepoužívaní končatín, anorexii, exogénnej alebo endogénnej gonadálnej nedostatočnosti, fraktúre kosti, chýbajúcom zraste, defektoch, prostéznej implantácii a podobne.

„Karbocyklický alifatický kruh je nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový kruh. Karbocykiické alifatické kruhy nie sú aromatické. Karbocykiické alifatické kruhy sú monocyklické alebo sú kondenzované, spiro alebo premostené bicyklické kruhové systémy. Monocyklické karbocykiické alifatické kruhy obsahujú asi od 4 do 10 atómov uhlíka, najlepšie od 4 do 7 atómov uhlíka a najlepšie od 5 do 6 atómov uhlíka v kruhu. Bicyklické karbocykiické alifatické kruhy obsahujú od 8 do 12 atómov uhlíka, najlepšie od 9 do 10 atómov uhlíka v kruhu. Karbocyklické alifatické kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentami na kruhu. Substituenty môžu byť halogén, alkyl, kyano, heteroalkyl, halogénalkyl, fenyl, fenoxy alebo nejaká ich kombinácia. Preferované substituenty sú halogén a halogénalkyl. Preferované karbocyklické alifatické kruhy obsahujú cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Viac preferované karbocyklické alifatické kruhy obsahujú cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.

„Halogén je fluór, chlór, bróm alebo jód. Preferovaný halogén je fluór, chlór a bróm, viac preferovaný je chlór • a fluór, najmä zvlášť fluór.

„Halogénalkyl je priamy, rozvetvený alebo cyklický uhlovodík substituovaný s jedným alebo viac halogénovými substituentami. Preferované halogénalkyly sú Ci až Ci₂, viac preferované sú Ci až Ce, najpreferovanejšie sú Ci až C3. Preferované halogénové substituenty sú fluór a chlór. Najpreferovanejší halogénalkyl je trifluórmetyl.

„Heteroalkyl je nasýtený alebo nenasýtený reťazec obsahujúci uhlík a aspoň jeden heteroatóm, kde žiadne dva heteroatómy nesusedia. Heteroalkýlové reťazce obsahujú od 1 do 18 atómových členov (uhlík a heteroatómy) v reťazci, lepšie od 1 do 12, ešte lepšie od 1 do 6 a najlepšie od 1 do 4 atómových členov. Heteroalkylové reťazce môžu byť priame alebo rozvetvené. Preferované rozvetvené heteroalkyly majú jednu alebo dve vetve, lepšie jednu vetvu. Preferované heteroalkyly sú nasýtené. Nenasýtený heteroalkyl má jednu alebo dve dvojité väzby a/alebo jednu alebo viac trojitých väzieb. Preferované nenasýtené heteroalkyly majú jednu alebo dve dvojité väzby alebo jednu trojitú väzbu, lepšie jednu dvojitú väzbu. Heteroalkylové re. ťazce môžu byť nesubstituované alebo substituované od 1 do 4 substituentov. Preferované substituované heteroalkyly sú mono• di-, alebo trisubstituované. Substituenty môžu byť nižšie alkyly, halogén, hydroxy, aryloxy (napr. fenoxy), acyloxy (napr. acetoxy), karboxy skupiny, monocyklický aromatický kruh (napr. fenyl) monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický heteroaromatický kruh a aminoskupina.

„Heteroaromatický kruh” je aromatický kruhový systém obsahujúci uhlík asi od 1 do 4 heteroatómov v kruhu. Heteroaromatické kruhy sú monocyklické alebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heteroaromatické kruhy obsahujú asi od 5 do 10 členov atómu (uhlík a heteroatómy), lepšie od 5 do 7 a najlepšie od 5 do 6 atómov v kruhu. Bicyklické heteroaromatické kruhy obsahujú od 8 do 12 atómových členov, lepšie od 9 do 10 atómov v kruhu. Heteroaromatické kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované od 1 do 4 substituentov na kruhu. Substituenty môžu byť halogén, kyano, alkyl, heteroalkyl, halogénalkyl, fenyl, fenoxy alebo nejaká ich kombinácia. Preferované substituenty sú halogén, halogénalkyl a fenyl. Preferované heteroaromatické kruhy zahrnujú tienyl, tiazol, purinyl, pyrimidyl, pyridil a furanyl. Viac preferované heteroaromatické kruhy obsahujú tienyl, furanyl a pyridyl. Najpreferovanejší heteroaromatický kruh je tienyl.

„Heteroatóm” je dusík, síra alebo kyslík. Skupiny obsahujúce viac ako jeden heteroatóm môžu obsahovať rôzne heteroatómy.

„Heterocyklický alifatický kruh” je nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci asi od 1 do 4 heteroatómov v kruhu, kde žiadne dva heteroatómy spolu v kruhu nesusedia a žiadny uhlíkový atóm v kruhu nemá na seba heteroatóm viazaný ani hydroxylovou, aminovou alebo tiolovou skupinou. Heterocyklické alifatické kruhy nie sú aromatické. Heterocyklické alifatické kruhy sú monocyklické alebo sú kondenzované alebo premostené bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocyklické alifatické kruhy obsahujú asi od 4 do 10 atómových členov (uhlík a heteroatómy), lepšie od 4 do 7 a najlepšie od 5 do 6 členov v kruhu. Bicyklické heterocyklické alifatické kruhy obsahujú od 8 do 12 atómových členov, lepšie od 9 do 10 atómových členov v kruhu. Heterocyklické alifatické kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované od 1 do 4 substituentov na kru8 hu. Substituenty môžu byť halogén, kyano, alkyl, heteroalkyl, halogénalkyl, fenyl, fenoxy alebo nejaká ich kombinácia. Preferované substituenty sú halogén a halogénalkyl. Preferované heterocyklické alifatické kruhy obsahujú piperizyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl a piperidyl.

„Fenyl je monocyklický aromatický kruh, ktorý môže alebo nemusí byť substituovaný približne od 1 do 4 substituentov. Substituenty môžu byť kondenzované, ale nemusia byť s mostíkmi a môžu byť substituované v polohe ortho, metá alebo para na fenylovom kruhu alebo v nejakej ich kombinácii. Preferované substituenty fenylového kruhu sú halogén a halogénalkyl. Najpreferovanejäí substituent je halogén. Preferovaná poloha substituentov na fenylovom kruhu je ortho alebo metá. Najpreferovanejšie poloha substituentov na fenylovom kruhu je metá.

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny s nasledujúcim všeobecným vzorcom I:

V horeuvedenom všeobecnom vzorci: Ri je CO₂H, C(O)NHOH, COJR7, CHjOH, S(0)₂R₇, C(0)NHR₇, C(O)NHS (0,₂R₇ alebo tetrazol, kde R₇ je alkyl, heteroalkyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh alebo monocyklický heteroaromatický kruh. Preferované R₇ je metyl, etyl a izopropyl. Preferované Ri je CC^H, C(O)NHOH, CO₂R₇, C(O)NHS(O)₂R₇ a tetrazol. Najviac preferované R| je CO₂H a CC^R?.

V horeuvedenom všeobecnom vzorci: W je 0, NH, S, S(0), S(O)₂ alebo (CH₂)_m, kde m je celé číslo od 0 do asi 3. Preferované W je 0 a (CH₂)„,. Najviac preferované W je (CH₂)

V horeuvedenom všeobecnom vzorci: R₂ je H a R₃ je H alebo nižší alkyl alebo R₂ a R₃ sú spoločne viazané kovalentnou väzbou.

V horeuvedenom všeobecnom vzorci: R« je H, alkyl, heteroalkyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh alebo monocyklický heteroaromatický kruh. Lepšie, keď R4 je H a nižší alkyl. Najlepšie keď R« je H.

V horeuvedenom všeobecnom vzorci: každé R_s je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, CH₃ a C₂H₃. Preferované R₃ je H a CHj. Najviac preferované Rj je H.

v horeuvedenom všeobecnom vzorci: X je NHRg alebo ORg, kde každé Rg je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, acyl, alkyl, heteroalkyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh a monocyklický heteroaromatický kruh. Preferované Rg je H. Preferované X je ORg. Najviac preferované X je OH.

V horeuvedenom všeobecnom vzorci: každé R« je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, CHj, C₂H_S, ORg, NHRg.. Preferované Re je H, CH₃, CjHj, 0¾. Najviac preferované Re je H a CH₃.

V horeuvedenom všeobecnom vzorci: Y je 0,NHRg,S,S(0) alebo S(0)₂, kde žiadny uhlík nemá pripojený viac ako jeden heteroatóm. Preferovaný Y je O,NHRg a S. Naj preferovanej ši Y je 0.

V horeuvedenom všeobecnom vzorci: Z je H, metyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický aromatický kruh, monocyklický aromatický kruh, monocyklický heteroaromatický kruh, bicyklický karbocyklický alifatický kruh, bicyklický heterocyklický alifatický kruh, bicyklický aromatický kruh alebo bicyklický heteroaromatický kruh, kde Y je S, S(O) alebo S(O)₂ a Z je H, q je aspoň 1. Preferované Z je monocyklický aromatický kruh a monocyklický heteroaromatický kruh. H. Najpreferovanejšie Z je tienyl a fenyl.

V horeuvedenom všeobecnom vzorci: a a b sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej jednoduchú väzbu, cis dvojitú väzbu a trans dvojitú väzbu. Preferované a je jednoduchá väzba alebo cis dvojitá väzba a preferované b je jednoduchá väzba a trans dvojitá väzba.

V horeuvedenom všeobecnom vzorci: p je celé číslo od 1 do 5, q je celé číslo od 0 do 5 a p + q je od 1 do 5.

Vynález tiež obsahuje optické izoméry, diastereoizoméry a enantioméry horeuvedeného všeobecného vzorca. Preferovaná stereochémia vo všetkých stereocentrách zlúčenín vynálezu napodobňuje prirodzene sa vyskytujúce PGFí..

Bolo objavené, že nové PGF analógy tohto vynálezu sú používané na liečbu kostných ochorení, zvlášť vtedy, ak je potrebné významne zvýšiť kostnú hmotu, kostný objem alebo pevnosť kostí. Bolo objavené, že zlúčeniny týkajúce sa vynálezu majú nasledujúce výhody oproti už známym spôsobom liečby kostných ochorení: (1) rast trabeculárneho čísla cez tvorbu nových kostných trámcov, (2) rast kostnej hmoty a kostného objemu, pričom je udržiavaný pravidelný pomer kostných stavcov, (3) rast kostnej tvorby v endostenálnom povrchu bez rastu pórovitosti.

Na stanovenie a ocenenie farmakologickej aktivity zlúčenín vynálezu musí byť uskutočnené ich testovanie na zvieratách použitím rôznych skúšok, známych a odborných v technike. Napr. kostná aktivita uvedených zlúčenín môže byť vhodne demonštrovaná skúškou navrhnutou na testovanie schopnosti uvedených zlúčenín zvýšiť kostný objem, hmotu alebo hustotu. Príklady takých skúšok sú testy na krysách, ktorým boli odstránené vaječníky. V tejto skúške boli šesť mesiacov starým krysám odstránené vaječníky a po dvoch mesiacoch veku im bola raz denne

II podkožné podávaná testovacia látka. Po dokončení pokusu môže byť kostná hmota alebo hustota meraná duálnym energetickým rtg absorptometrom (DXA), obvodovým kvantitatívnym počítačovým tomografom (pQCT) alebo mikropočítačovým tomografom (mCT). Statický a dynamický histomorfometer môže byť použitý na meranie rastu alebo tvorby kostného objemu.

Farmakologická aktivita pre zelený zákal môže byť demonštrovaná použitím skúšok, navrhnutých na testovanie schopnosti zlúčenín, spôsobiť pokles vnútorného očného tlaku. Príklady takých skúšok sú popísané v nasledujúcich odkazoch: C.Liljebris, G.Selen, B.Resul, J.Sternschantz and U.Hacksell, „Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandín F₂a Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38 No.2 (1995), pp. 289-304.

Zlúčeniny používané v tomto vynáleze môžu byť vyrobené konvenčnými organickými syntézami. Zvlášť preferované syntézy sú uvedené v nasledujúcej schéme 1 a schéme 2.

Schéma 1

1) nukleofilná adícia p,q ý 2) ochrana

1) odstránenie ochrannej skupiny

2) oxidácia

ÍSle) ° j op,

Rj R_a

odstránenie ochrannej « skupiny

fSlf)

(\ /.«reč IIJ sulfonamináda hydraxyläminácia

Ri=sulfonamid alebo hydroxamová kyselina

Podía horeuvedenej schémy 1: R_lr R₂, R3, R4, R5, Rď, X, Y, p, q a Z sú, pokial nie inak, definované hore. Metyl 7[3—(R)— -hydroxy-5-oxo-l-cyklopent-l-yl] heptanan Sla, zobrazený ako východzia zlúčenina v schéme 1, je komerčne dostupný (tak ako od Sumitomo Chemical alebo Cayman Chemical).

V horeuvedenej schéme 1: Metyl 7[3-(R)-hydroxy-5-oxo-l-cyklopent-l-yl] heptanan Sla reaguje so silylačným činidlom a bázou v rozpúšťadle tak, že silylácia prebieha lahko. Preferované silylačné činidlá obsahujú terc.butyldimetylsilyl chlorid a terc.butyldimetylsilyl trifluórmetánsulfonát. Najpreferovanejším silylačným činidlom je terc.butyldimetylsilyl trifluórmetánsulfonát. Preferované bázy sú trietylamín, trimetylamín a 2,6-lutidín. Viac preferované bázy sú trietylamín a 2,6-lutidín. Najpreferovanejšou bázou je 2,6-lutidín. Preferované rozpúšťadlá sú halogénuhlovodíkové rozpúšťadlá, rozpúšťadlá s dichlórmetanom sú najpreferovanejšie. Reakcia lahko prebieha pri teplote medzi -100° C a 100° C, lepšie medzi -80° C a 80° C, najlepšie medzi -70° C a 23° C.

Výsledná silylovaná zlúčenina je izolovaná známymi metódami, v týchto prípadoch bežne používanými v technike, ktoré zahrnujú, ale nie sú nimi limitované, extrakciu, odparenie rozpúšťadla, destiláciu a kryštalizáciu. Je preferované prečistenie silyléteru po izolácii destiláciou pri vákuu.

Výsledná silylovaná zlúčenina potom reaguje so zlúčeninou medi, vytvorenou Grignardovou reakciou vhodného alkenyl bromidu, ako bolo napísané napr. v nasledujúcich odkazoch: H.O.House et. al., „The Chemistry of Carbanions: A Convenient Precursor for the Generation of Lithium Organocuprates, J.Org.Chem. Vol. 40 (1975), pp. 1460-69; and P.Knochel et. al., „Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/d'Multicoupling Reagents, J.Amer.Chem.Soc. Vol. 111 (1989), p. 6474-76. Preferované alkenyl bromidy sú 4-bromo-l-butén, 4-bromo-l-butyn, 4-bromo-2-metyl-l-butén a 4-bromo-2-etyl-l-butén. Najprefero14 vanejší alkenyl bromid je 4-bromo-l-butén. Preferované rozpúšťadlá sú éterové rozpúšťadlá, z ktorých je preferovaný dietyléter a tetrahydrofurán. Najpreferovanejším rozpúšťadlom je tetrahydrofuran. Grignardove činidlo môže vznikať pri teplote medzi 100° C a 23“ C, lepšie medzi 85° C a 30° C a najlepšie medzi 75° C a 65° C. Doba reakcie je skôr medzi 1 až 6 hodinou, častejšie medzi 2 až 5 hodinami a najčastejšie medzi 3 až 4 hodinami.

Keď je Grignardove činidlo vytvorené, z alkenyl magnézia je vyrobená Cu zlúčenina. Tepelný rozsah pre tvorbu meďnatej zlúčeniny je medzi -100° C a 0° C. Preferovaný tepelný rozsah je medzi -80° C a -20° C. Najpreferovanejší tepelný rozsah je medzi -75°C a -50° C. Preferovaná doba reakcie je medzi 30 minútami a 6 hodinami. Viac preferovaná doba reakcie je medzi 45 minútami a 3 hodinami a najpreferovanejšia doba reakcie je medzi 1 až 1,5 hodinou.

Zlúčenina zobrazená ako Slb je izolovaná známymi metódami, ktoré sa obyčajne v týchto prípadoch v technike používajú. Také metódy zahrnujú, ale nie sú limitované, axtrakciu, odparenie rozpúšťadla, destiláciu a kryštalizáciu. Je preferované prečistenie zlúčeniny Slb rýchlou chrómatografickou metódou na silikagéli (Merck, 230 až 400 počet ok sita), použitím 10% etylacetátu (EtOAc, v hexáne ako eluente.

Slb potom reaguje s hydridovým redukčným činidlom a polárnym, protickým rozpúšťadlom počas vzniku C₉, alkoholu. Preferované redukčné činidlá sú tetrahydrohlinitan lítny, borohydrid sodný a L-selektrid. Viac preferované redukčné činidlá sú borohydrid sodný a L-selektrid. Najpreferovanejším redukčným činidlom je borohydrid sodný. Preferované rozpúšťadlá sú metanol, etanol a butanol. Najpreferovanejším rozpúšťadlom je metanol. Redukcia prebieha pri teplote medzi -100° C až 23° C. Preferovaný tepelný rozsah je medzi -60° až 0° C. Najpreferovanejší tepelný rozsah je medzi -45° C až -20° C.

Výsledný alkohol z Slb je izolovaný známymi metódami, obyčajne v týchto prípadoch používanými v technike. Také metódy zahrnujú, ale nie sú nimi limitované, extrakciu, odparenie rozpúšťadla, destiláciu a kryštalizáciu. Je preferované prečistenie alkoholu rýchlou chrómatografickou metódou na silikagéli (Merck, 230 až 400 počet od sita) použitím 20% EtOAc v hexáne ako eluente.

Alkohol môže byť chránený, ako je už skôr uvedené v tomto texte. Chránený a nechránený alkohol je ďalej spracovaný s meta-chloroperbenzoovou kyselinou v halogénuhlovodíkovom rozpúšťadle počas vzniku nového epoxidového medziproduktu zobrazeného ako Slc. Preferované halogénuhlovodíkové rozpúšťadlá sú dichlórmetán, dichlóretán a chloroform. Viac preferované rozpúšťadlá sú dichlórmetán a dichlóretán. Najpreferovanejším halogénuhlovodikovým rozpúšťadlom je dichlórmetán.

Zlúčenina zobrazená ako Slc je izolovaná známymi metódami obyčajne v týchto prípadoch v technike používanými. Také metódy zahrnujú, ale nie sú nimi limitované, extrakciu, odparenie rozpúšťadla, destiláciu a kryštalizáciu. Je preferované prečistenie zlúčeniny Slc rýchlou chrómatografickou metódou na silikagéli (Merck, 230 až 400 počet ok sita) použitím 20% EtOAc v hexáne ako eluente.

Epoxidový medziprodukt, ktorý je zobrazený ako Slc môže reagovať s kyslíkovým, sírovým a dusíkovým atómom, ktorý obsahuje nukleofily, ako bolo objavené napr. J.G.Smith, „Synthetically Useful Reactants of Epoxides, Synthesis (1984), p. 629-656, počas vzniku Cu-chránených-13,14-dihydro-15-substituovaných-16-tetranor prostaglandín Fia derivátov.

S nukleofilmi atómu síry reakcia prebieha medzi 150° C a 0° C, lepšie medzi 120° C a 20°C a najlepšie medzi 80° C a 50° C. Preferované bázy zúčastňujúce sa reakcie sú trietylamín, Ν,Ν-diizopropyletylamín a trimetylamín. Najpreferovanejšou bázou je trietylamín. Preferované rozpúšťadlá sú aromatické uh16 lovodíkové rozpúšťadlá. Preferované rozpúšťadlá sú xylén, toluén a benzén. Najpreferovanejším rozpúšťadlom je benzén. Pri reakciách s nukleofilmi atómu dusíka a atómu kyslíka sú preferované éterové rozpúšťadlá a polárne, protické rozpúšťadlá. Viac preferované éterové rozpúšťadlá sú dietyléter, dibutyléter a tetrahydrofurán. Najpreferovanejším éterovým rozpúšťadlom je tetrahydrofurán. Preferované polárne a protické rozpúšťadlá sú etylalkohol, metylalkohol a terc.butyl alkohol. Najpreferovanejším polárnym a protickým rozpúšťadlom je etylalkohol.

Proces otvorenia kruhu s nukleofilmi atómu dusíka a atómu kyslíka môže byť katalyzovaný Lewisovými činidlami. Preferovanými Lewisovými činidlami sú chloristan horečnatý, trimetylsilyl, trifluorometánsulfonát a trimetylalumínium. Najpreferovanejším Lewisovým činidlom je chloristan horečnatý. Reakcia prebieha v tepelnom rozsahu medzi 150° C a 23° C, lepšie medzi 125° C a 40° C a najlepšie medzi 100° C a 75° C.

Selektívna ochrana atómov Cg až Cis môže byť dosiahnutá známymi metódami obyčajne v týchto prípadoch v technike používanými. Preferované chrániace skupiny sú, ale nie sú nimi limitované, acylačné činidlá, alkylačné činidlá a uhličitanové činidlá. Najpreferovanejšou chrániacou skupinou je acetyl. Preferované rozpúšťadlá sú halogénuhlovodíkové a amínové rozpúšťadlá. Najpreferovanejším rozpúšťadlom je pyridín. Preferované činidlá sú acetyl halogenidy a anhydrid kyseliny octovej. Najpreferovanejším Činidlom je anhydrid kyseliny octovej. Tepelný rozsah reakcie je od -100° C do 100° C. Preferovaný tepelný rozsah je od -10° C do 40° C. Viac preferovaný rozsah je od -5° C do 30° C. Preferovaná doba reakcie je medzi 1 až 48 hodinami. Viac preferovaná doba reakcie je 6 až 24 hodín.

Zlúčenina zobrazená ako Sld je izolovaná známymi metódami obyčajne v týchto prípadoch používanými v technike. Také metódy zahrnujú, ale nie sú nimi limitované, extrakciu, odparenie rozpúšťadla, destiláciu a kryštalizáciu. Je preferované prečistenie zlúčeniny Sld rýchlou chrómatografickou metódou na silikagéli (Merck, 230 až 400 počet ok sita) použitím 10% EtOAc v hexáne ako eluente.

Výsledný Cu éter na zlúčenine Sld je nechránený použitím ekvivalentného fluoridu. Nechrániace činidlá zahrnujú tetrabutylamóniumfluorid, fluorovodík v pyridíne, fluorid draselný a spracovanie so silnou kyselinou. Preferovaná je zmes fluorovodík/pyridín. Tepelný rozsah reakcie je od -100° C do 50° C. Preferovaný tepelný rozsah je od -50° C do 30° C. Najpreferovanejši tepelný rozsah je od -20 C do 10° C. Preferované rozpúšťadlá sú THF, acetonitril a Et₂O. Najpreferovanejším rozpúšťadlom je acetonitril. Zlúčenina je izolovaná známymi metódami obyčajne v týchto prípadoch používanými v technike. Také metódy zahrnujú, ale nie sú nimi limitované, extrakciu, odparenie rozpúšťadla, destiláciu a kryštalizáciu. Je preferované prečistenie zlúčeniny rýchlou chrómatografickou metódou na silikagéli (Merck, 230 až 400 počet ok sita) použitím 20% EtOAc v hexáne ako eluente.

Zlúčenina Sle je vyrobená oxidáciou Cu alkoholu počas vzniku ketónu. Oxidácia môže byť dokončená použitím činidiel, ale nie je limitovaná, Swern, Jones, PCC, PCD. Najpreferovanejšie je PCC. Najpreferovanejším rozpúšťadlom je dichlórmetán. Preferovaná teplota reakcie je od -30° C do 100° C. Najpreferovanejšia teplota reakcie je od 0° C do 50° C. Zlúčenina Sle je izolovaná známymi metódami obyčajne v týchto prípadoch používanými v technike. Také metódy zahrnujú, ale nie sú nimi limitované, extrakciu, odparenie rozpúšťadla, destiláciu a kryštalizáciu. Je preferované prečistenie zlúčeniny filtráciou cez Florcil a odparenie rozpúšťadla.

Zlúčenina Slf vzniká reakciou z NH₂OR4 v tlmiacom roztoku rozpúšťadla. Preferovaným pufrom je acetát sodný. Preferovaný pomer rozpúšťadla je 3:1:1 (metanol:dioxán:voda). Preferovaný tepelný rozsah reakcie je od -20° C do 100° C. Zlúčenina zobrazená ako Slf je izolovaná známymi metódami obyčajne v týchto prípadoch používanými v technike. Také metódy zahrnujú, ale nie sú nimi limitované, extrakciu, odparenie rozpúšťadla, destiláciu a kryštalizáciu. Je preferované prečistenie Slf rýchlou chrómatografickou metódou na silikagéli (Merck, 230 až 400 počet ok sita) použitím 10% EtOAc v hexáne ako eluente.

Nechránenie zlúčeniny Slf je dokončené známymi metódami, v týchto prípadoch používanými v technike, počas vzniku zlúčeniny vzorca I. Zlúčeniny zobrazené vo vzorci I. sú v príkladoch 1 až 15.

Redukciou oximu zlúčeniny Slf je získaná zlúčenina Slh ako hydroxylamín. Redukcia je dokončená reakciou s kyanoborohydridom sodným. Preferovaným rozpúšťadlom je metanol. Preferovaný tepelný rozsah je od -100° C do 100° C.

Nechránenie zlúčeniny Slh je dokončené známymi metódami, v týchto prípadoch obyčajne používanými v technike, počas vzniku zlúčeniny vzorca II. Zlúčeniny zobrazené vzorcom II. sú v príkladoch 29 až 34.

/-w

Schéma 2

JH , -Klvana iiiienvdu ₃ / : redukcie ?,

I) animácia/⁷

.wpq-'iniu ⁰ ^-0 : Α,ιυ^Η .inidl.1 ( &Z J

VJ ^: u.'.rr.enj ?, .ΚΊριιι·. '‘S (S2aJ (S2bJ

1) Wadswonh-Homer cmnuna čuudíc a

<\

R, a

c

l) redukcia ketónu _g Λ -h. Ό (sa) o

CP fS2e;

i I ncp*jvinr..i Khr.inj ! C, a) alebo C|

CR

Pi ί > odstránenie •''V .„O· v⁹^ skupiny

.-¾ /-¾

-w r/n W

1) redukcia iminu alebo alkylácie^ '.Vo M . 7. _ i

2) nepovinná redukcia alkánu OH? γ^ΐϊ (S3/ (SagJHO

Dedičia R, ku ketónu

D ochrana č) oxidácia

ÍSM^ «W

1) nepovinná redkcia alkánu

2) odstránenie Pi

3) oxidácia alkoholu

4) adícia NHjOR,

5) odstránenie iných chrániacich S2j skupfn z-S

Λ¹»

HO f%'^T

1) nepovinná redukcia alkánu

2) adícia NHiOK,

D odstránenie P,

2) oxidácia alkoholu

3) adícia NHjOR,

4) odstránenie iných v chrániacich pH /-¾ skupín

?. r,-nhV * (Vturee Vl[)

OH

O-redukcia oximu /-¾

W

M*

R. R,-Nh«s

ĹsY'iZ

PP

HO

(v<iircc Vi) odstránenie ,J? chrániacich , ™ **0 % JÍohV ( Viorec III) ft<,iree V|||)

Podía horeuvedenej schémy 2: R_lf R₂, R₃, R₄, R5, R₆, W, X, Z a P sú definované hore, pokiaľ nie inak. Corey aldehyd S2a, zobrazený ako východzí materiál v schéme 2, je komerčne dostupný (tak ako Aldrich Chemical alebo Cayman Chemical).

V horeuvedenej schéme 2, Corey aldehyd je komerčne dostupný so silylovou skupinou (P₃) alebo s esterovou skupinou (P₃), pripojenou k alkoholu. Preferované chrániace skupiny zahrnujú terc.butyldimetylsilyl acetát, benzoát a para-fenylbenzoát. Najpreferovanejšou chrániacou skupinou je terc.butyldimetylsilyl.

Corey aldehyd S2a je prvou reagujúcou s aldehydovou chrániacou skupinou a vytvára ketal alebo acetal. Príklady tohto typu chránenia sa nachádzajú v Greene a Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2d ed., Wiley & Sons, N.Y. 1991. V tomto prípade zvlášť preferované sú cyklické ketaly a acetaly. Aldehyd S2a reaguje s príslušným 1,2-diolom a vhodným kyslým katalyzátorom. Rozpúšťadlom môže byť diol a bezvodové rozpúšťadlo, ako je éter alebo dichlórmetán. Zvlášť používaný je 1,2-jbis-TMS etylénglykol, kde k tejto premene dochádza v étery, pri izbovej teplote.

Chránený ketal S2a môže potom podstúpiť, ak je to potrebné, rutinné chránenie/nechránenie, dôjde k výmene Pl skupiny za inú vhodnú skupinu postupom známym v technike. Zvlášť používaná je výmena silylovej skupiny za acylovú skupinu a za o-bromo-benzyléterovú skupinu.

Zlúčenina S2b je potom podrobená DIBAL redukcii vedúcej k tvorbe hemiacetalu. Tento medziprodukt nie je izolovaný, ale ak je to možné, reaguje s Wittigovou solou počas tvorby alkénu S2c. Zvlášť preferované Wittigove soli sú odvodené z omega-bromo- štyroch až piatich uhlíkových rovných reťazcov karboxylových kyselín a 3-oxo-karboxylových kyselín. Tieto sú vhodne zlučované s trifenylfosfinom vo vhodnom rozpúšťadle počas tvorby reaktívnej Wittigovej soli. Iné preferované činidlá obsahujú rovné reťazce omega-bromo tetrazolov a elementárne nitrily.

Zlúčenina S2c nie je izolovaná, ale reaguje s diazometánom v dietylétere alebo lepšie s TMS diazometánom v metanole počas vzniku zlúčeniny S2d. Naviac vhodné chrániace skupiny môžu byť umiestnené na C_g alkohole v tomto bode. Zlúčenina S2d je izolovaná známymi metódami obyčajne v týchto prípadoch používanými v technike. Také metódy zahrnujú, ale nie sú nimi limitované, extrakciu, odparenie rozpúšťadla, destiláciu a kryštalizáciu. Je preferované prečistenie zlúčeniny rýchlou chrómatografickou metódou na silikagéli (Merck, 230 až 400 počet ok sita) použitím 10% EtOAc v hexáne ako eluente.

Zlúčenina S2d je potom redukovaná, ale nie je to potrebné, v polohe C₅₍₆ na nasýtený α-reťazec prostaglandínu alebo prijatá bez redukcie. Cyklický ketal je odstránený kyselinou alebo kyslou iónovou výmenou na živici vo vhodnom rozpúšťadle počas vzniku volného aldehydu. Preferovaným rozpúšťadlom je zmes tetrahydrofuran (THF)/voda.

Výsledný aldehyd S2a nie je izolovaný, ale reaguje s ketónovou stabilizovanou fosfóniovou solou. Tieto sú bežne uvádzané ako Wadsworth-Hornen-Emmons činidlá. Táto reakcia vyžaduje účasť slabej bázy. Príklady vhodných báz zahrnujú uhličitan sodný alebo trietylamín. Produkt ketón S2f je prečistený známymi metódami obyčajne v týchto prípadoch používanými v technike. Také metódy zahrnujú, ale nie sú nimi limitované, extrakciu, odparenie rozpúšťadla, destiláciu a kryštalizáciu. Je preferované prečistenie ketónu S2f rýchlou chrómatografickou metódou na silikagéli (Merck, 230 až 400 počet ok sita) použitím 20% EtOAc v hexáne ako eluente.

Ako vidieť na schéme 2, ketón S2f môže ďalej reagovať tromi cestami. Redukcia ketónu s redukčným činidlom ako je Luchove činidlo, účinky alkoholu v C15, ako je ilustrované S2g.

V tomto bode alkoholy z S2g v Cg až C15 môžu byť chránené, ak je to potrebné alebo žiadané. Alkoholy môžu byť chránené, ako je popísané hore. Zlúčenina S2.g obsahujúca chránené alebo nechránené alkoholy potom reaguje s nechrániacim činidlom, čo vedie k selektívnemu uvoľneniu Pi na atóme Cu. Príklady takej selektívnej nechrániacej reakcie sú uvedené v Greene and Wuts.

Alternatívne, keď Pi je o-bromobenzyléter, redukcia brómu s radikálovým redukčným činidlom ako je (n-Bu)₃SnH bude spôsobená radikálne-indukovanou oxidáciou Cu, vedúcou k tvorbe ketónu bez potreby ochrany.

Zlúčeniny typu S2h môžu byť konvertované do zlúčenín vzorca III. a vzorca IV. Zlúčeniny zobrazené vzorcom III. sú v príkladoch 16 až 28. Zlúčeniny zobrazené vzorcom IV. Sú v príkladoch 35 až 40.

Ketón S2f môže byť tiež konvertovaný do zlúčenín typu S21. Toto sa stane pridaním vhodného nukleofilu ku ketónu S2f. Príklady nukleofilov zahrnujú metylmagnézium bromid. Použitím v podstate rovnakých techník popísaných hore, zlúčeniny typu S21 môžu byť konvertované do zlúčenín vzorca V. a zlúčeniny vzorca V. môžu byť konvertované do zlúčenín vzorca VI. Zlúčeniny zobrazené vzorcom V. sú v príkladoch 41 až 43 a zlúčeniny zobrazené vzorcom VI. sú v príklade 44.

Zlúčeniny typu S2f môžu tiež reagovať počas vzniku zlúčenín typu S2m reakciou ketónu v C15 s aktívnym amínom. Príklady reaktívnych amínov zahrnujú metylamín a etylamín. Produkty môžu byť redukované alebo môžu reagovať s nukleofilmi použitím štandardných techník a redukcia môže tiež poskytnúť redukované alkény, ako je to požadované, použitím činidla ako je vodíkový plyn pri katalýze paládia na uhlíku. Alternatívne kyanoborohydrid sodný bude selektívne redukovať imín bez narušenia alkénov. Vhodné nukleofily, lepšie také ako metylcérium činidla, môžu byť pridané k imínu. Prídavkom metylcérium nukleofilu (asi 1,5 ekv.), je popísané v T.Imamoto, et. al., „Carbon-Carbon Bond Forming Ractions Using Cerium Metal or Organocerium (III) Reagents, J.Org.Chem. Vol. 49 (1984), p. 3904-12; T.lmamoto, et. al., „Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride, J.Am. Chem.Soc. Vol. 111 (1989), p. 4392-98; a odkazy citované v nich, vzniká aminometyl derivát. V tomto prípade R5 v zlúčenine Sla by mohla byť metyl skupina.

Použitím reakcií objavených hore, pre zlúčeniny typu S2h, zlúčeniny vzorca VII. môžu byť vyrobené z S2a. Zlúčeniny zobrazené vzorcom VII. sú v príklade 45. Zlúčeniny vzorca VIII. môžu byť vyrobené zo zlúčenín vzorca VII. Zlúčeniny zobrazené vzorcom VII. sú v príklade 46.

Zlúčeniny vzorca IX. môžu byť vyrobené sulfonáciou alebo hydroxylamináciou zlúčenín vzorca III. Zlúčeniny zobrazené vzorcom IX. sú v príkladoch 47 a 48.

Tieto zlúčeniny sú izolované známymi metódami v týchto prípadoch bežne v technike používanými. Také metódy zahrnujú, ale nie sú nimi limitované, extrakciu, odparenie rozpúšťadla, destiláciu a kryštalizáciu.

Nasledujúce nelimitujúce príklady ilustrujú zlúčeniny, zloženie a použitie uvedeného vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Zlúčeniny sú analyzované *H a ¹³C NMR, elementárnymi analýzami, hmotnostnými spektrami, rozlíšenými hmotnostnými spektrami a/alebo IR spektrami, ako je účelné.

Používané sú typicky inertné rozpúšťadlá, najlepšie vo vysušenej forme. Napríklad tetrahydrofurán (THF) je destilovaný zo sodíka a benzofenonu, diisopropylamín je destilovaný z hydridu vápenatého a všetky ostatné rozpúšťadlá sú vo vhodnej akosti kúpené. Chrómatografia najčastejšie prebieha na silikagéli (70 až 230 počet ok sita; Aldrich) alebo (230 až 400 počet ok sita; Merck), ako je potrebné. Tenkovrstvová chrómatografia je vyrobená na sklo nanesenej silikagélovej vrstve (200 až 300 velkosť ok sita; J.T.Baker) a vizualizácia použitím UV lampy, 5% fosfomolybdénovej kyseliny v etanole alebo v molybdenane amónnom/sirane ceričitom v 10% kyseline sírovej (H2SO4) .

Príklad 1

Príprava ll-oximyl-13,14-dihydro-16-fenyltio-16-tetranorPGDia(1 j)

rro

ΌΗ

OH

Príprava ll-oximyl-13,14-dihydro-16-fenyltio-16-tetranorPGDia(l j ) : a/ Metyl 7-(2-oxo-4-(1,1,2,2-tetrametyl-l-silapropoxy)cyklopent-l-enyl)heptanan (la):

K roztoku Metyl-7-[3-(R)- hydroxy-5-oxo -1-cyklopenten -1- yl] heptananu (lekv.) v CH-C1.· pri -78° C je pridaný 2,6-lutidín (1,3 ekv.) po kvapkách, po 15 minútach. Roztok je udržiavaný pri teplote -78° C a zároveň je pridaný TBDMS (1,2 ekv.) v dichlórmetáne (CH'Cl') po kvapkách, po 15 minútach. Reakcia je postupne zohrievaná na izbovú teplotu a miešaná počas 15 hodín. Potom je pridaný vodný 10% roztok (kyseliny chlorovodíkovej) HCl a jednotlivé vrstvy sú separované. Vodná vrstva je extrahovaná s CH2CI2 a organické vrstvy sú zlúčené. Organická vrstva je premytá solným roztokom, vysušená síranom sodným (Na_zSO₄) a koncentrovaná. Zvyšok je destilovaný vo vákuu (10 mm Hg), počas tvorby silyléteru ako žltej kvapaliny.

b/ Metyl7-(5-but-3-enyl-2-hydroxy-4-(1,1,2,2-tetrametyl-l-silapropoxy)cyklopentyl)heptanan (lc):

K suspenzii na prášok rozdrveného horčíka Mg° (2 ekv.) v THF pri izbovej teplote, je pridaný jeden kryštál I₂ a 1-bromobuténu (2 ekv.) po kvapkách, po 10 minútach. Reakcia prebieha exotermne a pokračuje ako adícia. Po adícii je reakcia dokončená a reakčná zmes je varená pod spätným tokom počas 3 hodín a ochladená na izbovú teplotu. Grignardove činidlo je rozriedené s THF a pridané kanylou do zúženej banky, vybavenej mechanickým miešačom a dávkovaním s CuBr.DMS (2 ekv.) v roztoku THF/DMS (1:1) pri -78° C. Po pridaní Grignardovho činidla (asi 20 minút) je reakčná zmes miešaná počas 1 hodiny pri -78° C. V tomto bode je farba reakčnej zmesi tmavočervená. Roztok ketónu la (1 ekv.) v THF je potom pridaný po kvapkách, po 25 minútach. Reakčná zmes je miešaná pri -78° C počas 15 minút, potom pomaly zohrievaná na izbovú teplotu cca 2 hodiny. Reakčná zmes je chladená prídavkom vodného roztoku NH₄C1 a prebytok

2b

DMS je počas noci odparený. Reakcia je rozdelená medzi solný roztok/CH₂Cl₂ a vrstvy sú separované. Vodná vrstva je preextrahovaná s CH₂C1₂ a organické vrstvy sú zlúčené a vysušené (Na₂SO4) . Rozpúšťadlo je vákuovo odstránené a zvyšok chrómatografovaný na silikagéli (10% EtOAc v hexáne) počas vzniku ketónu lb ako čistého oleja. Ketón lb (1 ekv.) je rozpustený v MeOH a ochladený na -40° C. Borohydrid sodný (0,9 ekv.) je pridaný po častiach po 10 minútach. Po prídavku je reakcia kompletná, reakčná zmes je miešaná počas 13 hodín pri -40° C a potom počas 12 hodín pri -78° C. Reakcia je skončená prídavkom vody, rozdelená medzi solný roztok a CH₂C1₂ a vrstvy sú separované. Vodná vrstva je preextrahovaná s CH₂C1₂ a organické vrstvy sú zlúčené a vysušené (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo je vákuovo odstránené a zvyšok chrómatografovaný na SiO₂ (30% EtOAc v hexáne) počas vzniku alkoholu lc ako bezfarebného oleja.

c/ Metyl7-(2-hydroxy-5-(2-(2-oxiranyl)etyl-4-(1,1,2,2-tetrametyl-l-silapropoxy)cyklopentyl)heptanan (ld):

Alkohol lc (1 ekv.) je rozpustený v CH₂C1₂ a ochladený na 0° C. Pridaný je hydrogénuhličitan sodný, potom m-CPBA (57% až 85% čistoty)(3 ekv.) po častiach, po 15 minútach. Po prídavku je reakcia kompletná a miešaná počas 20 hodín pri izbovej teplote. Reakcia je preliata do vody, rozdelená medzi solný roztok a CH₂C1₂ a jednotlivé vrstvy sú separované. Vodná vrstva je preextrahovaná s CH₂C1₂ a organické vrstvy sú zlúčené a vysušené (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo je vákuovo odstránené a zvyšok je chrómatografovaný na SiO₂ (20% EtOAc v hexáne) počas vzniku epoxidového diastereoizoméru ld ako bezfarebného oleja.

d/ 13,14-dihydro-16-fenyltio tetranor PGF^ (le):

Do 5 ml banky s okrúhlym dnom je pridaný epoxid ld (1 ekv.) a

100 μΐ vysušeného benzénu. Banka je ochladená na 0° C, potom je spracované 60 μΐ tiofenolu (1,2 ekv.) a 78 μΐ trietylamínu (1,2 ekv.), ako bolo objavené a popísané: J.G.Smith „Synthetieally Useful Reactants of Epoxides, Synthesis (1984), p. 629-656. Ľadový kúpeľ je odstránený a reakcia je miešaná pri izbovej teplote pod dusíkom cez noc. Na monitorovanie reakcie je použitá TLC. Ak je potrebné, je pridaný prebytok tiofenolu. Reakcia je ukončená solným roztokom a je extrahovaná s metylchloridom. Organické vrstva je trikrát premytá s IN kyselinou ch1órovodíkovou (HCI) a solným roztokom, vysušená síranom sodným (Na-SOJ a koncentrovaná počas vzniku zlúčeniny le.

e/ Metyl 9,15-acetyl 13,14-dihydro-16-fenyltio tetranor PGFi<x (lg) :

Do 25 ml banky s okrúhlym dnom je pridaný diol le (1 ekv.) a anhydrid kyseliny octovej (2 ml). Zmes je miešaná v pyridíne (10 ml) počas noci. Reakcia je koncentrovaná pod redukčným tlakom. Zvyšok je rozpustený v dichlórmetáne (40 ml) a dvakrát premytý s IN HCI. Organická vrstva je vysušená síranom horečnatým a rozpúšťadlo je vákuovo odstránené počas vzniku medziprodukt u lf.

Medziprodukt lf je spracovaný zo zmesi HF/pyridín (6 ekv.) vo vysušenom acetonitrile (10 ml). Zmes je miešaná pri 0° C počas 2 hodín a koncentrovaná pod redukčným tlakom. Nespracovaný materiál je chrómatografovaný na silikagélovej kolóne použitím 30%-ého etylacetátu v hexáne. Vhodné frakcie boli koncentrované počas vzniku lg ako bezfarebného oleja.

f/ Metyl 9,15-acetyl 13,14-dihydro-16-fenyltio tetranor PGD₂a (lh) :

Do 50 ml banky s okrúhlym dnom je pridaný alkohol lg (1 ekv.) a dichlórmetán (20 ml) s 10 g rozdrveného práškového molekulového sita. Potom je pridaný PCC (3 ekv.) a roztok je miešaný počas noci. Zmes je filtrovaná Floracilom a koncentrovaná počas vzniku žltého oleja lh.

g/ Metyl 9,15-acetyl 1l-oximyl-13,14-dihydro-16-fenyltio tetranor PGD,a (li):

Do 25 ml banky s okrúhlym dnom je pridaný ketón lh (1 ekv.), acetát sodný (9 ekv.) a hydroxylamín (2 ekv.); v zmesi MeOH : :dioxan:voda (3:1:1)(5 ml). Roztok je miešaný počas noci a potom je pridaný éter (50 ml) . Organické vrstva je premytá s IN HCI a solným roztokom. Organická vrstva je vysušená síranom horečnatým a koncentrovaná pod redukčným tlakom. Materiál je chrómatografovaný na silikagéli použitím 30% EtOAc v hexáne. Vhodné frakcie boli spojené a koncentrované počas vzniku žltého oleja.

h/ ll-oximyl-13,14-dihydro-16-fenyltio-16-tetranor PGD|Ci (lj): Do 15 ml banky s okrúhlym dnom je pridané li (1 ekv.) a LiOH (3 ekv.) v zmesi THF:voda (3:1). Zmes je miešaná počas noci a koncentrovaná pod redukčným tlakom. Zvyšok je prečistený na silikagélovej kolóne v 5% metanol:dichlórmetán s 0,1% kyselinou octovou. Vhodné frakcie boli spojené a koncentrované počas vzniku bezfarebného oleja lj.

Príklady 2 až 15

Príklady 2 až 15 sú v podstate pripravené rovnakými postupmi ako je popísané v príklade 1, okrem iných východzich materiálov. V bežne používaných metódach môžeme zmeniť teplotu, tlak, atmosféru, rozpúšťadlá alebo iné reaktanty. Dodatočne bežne používané metódy môžu použiť chrániace skupiny na blokovanie reakcií alebo rast výťažku produktu. Všetky také modifikácie môžu byť lahko uskutočnené metódami bežne používanými v organickej chémii a teda bez použitia vynálezu.

Príklad 2 ll-oximyl-13,14-dihydro-16-(2,4-difluorofenyltio)-16-tetranor -PGD| metylester

Príklad 3 ll-oximyl-13,14-dihydro-16-(2,4-difluorofenoxy)-16-tetranor-PGDi

Príklad 4 ll-oximyl-13,14-dihydro-16-aza-17-(2,4-fluorofenyl)-17-trinor -PGDi metylester

Príklad 5 ll-oximyl-13,14-dihydro-16-(4-fluorofenyltio)-16-tetranor-PGD etylester

Príklad 6 ll-oximyl-13,14-dihydro-l6-(4-fluorofenoxy)-16-tetranor-PGD|

Príklad 7 ll-oximyl-13,14-dihydro-l6-(3-chlorofenoxy)-16-tetranor-PGD|

Príklad 8 ll-oximyl-13,14-dihydro-16-metyl-16-(3-chlorofenoxy)-16-tetranor-PGD|

Príklad 9 ll-oximyl-13,14-dihydro-16-(2-metoxyfenyltio)-16-tetranor-PGD|

OH

Príklad 10 ll-oximyl-13,14-dihydro-16-(3-metoxyfenyltio)-16-tetranor-PGDj izopropylester

Príklad 11 ll-oximyl-13,14-dihydro-16-(tiometyl-(2-tienyl)-16-tetranor -PGD, metylester

Príklad 12 ll-oximyl-13,14-dihydro-16-((3-trifluorometyl)fenoxy)-16-tet ranor-PGDi metylester

Príklad 13 ll-oximyl-13,14-dihydro-16-(2-metylfenoxy)-16-tetranor-PGDi glycerylester

Príklad 14 ll-oximyl-13,14-dihydro-16-(3-metylfenyltio)-16-tetranor-PGD|

OH

Príklad 15 ll-oximyl-13,14-dihydro-16-fenyltio-16-tetranor-PGDi metylester

OH

Príklad 16

Príprava ll-oximyl-16-(2-fluorofenoxy)-16-tetranor-PGDaa a/ 7-benzoyloxy-6-(2,5-dioxolanyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]octan-3-on (16b):

V banke s okrúhlym dnom, vybavenej magnetickým miešačom je umiestnený 1,2-bis(trimetylsilyloxy)etán v metylénchloride pri -78° C. K tejto zmesi je pridaný roztok 16a v CH₂C1₂. Reakcia je miešaná počas 1 hodiny pri -78° C a potom pomaly zohrievaná na 25° C počas 1 hodiny. Reakcia je pri 0° C ukončená prídavkom vody, extrahovaná s metylénchloridom, vysušená síranom horečnatým (MgSOJ a koncentrovaná počas vákua pri vzniku produktu 16b (Mr=318,32 g/mmol).

b/ 6-(2,5-dioxolanyl)-7-hydroxy-2-oxabicyklo[3.3.0]octan-3-on (16c):

K miešanému roztoku nespracovaného 16b (63,85 g, 201 mmol, 1 ekv.) v metanole (786 ml) pri 0° C je pridaná suspenzia metoxidu sodného (13,27 g, 246 mmol, 1,2 ekv.) v metanole (98,3 ml). Reakcia je miešaná pri 0° C 1 hodinu, potom je zohrievaná na 25° C počas 1 hodiny. Reakcia je neutrálizovaná kyslou iónovýmennou reakciou na živicu, ktorá je dôkladne premytá s metanolom (MeOH)(5x100 ml) . Filtrát je koncentrovaný pri vákuu (in vacuo) počas vzniku sirupu, ktorý je podrobený prečisteniu chrómatografiou na silikagéli. Ako eluent je použitá zmes hexán:etylacetát (4:1) a 2% MeOH v CH₂C1₂. Reakciou dochádza k vzniku produktu 16c ako žltého sirupu.

c/ 6-(2,5 dioxolanyl)-2-oxo-7-(o-bromobenzyloxy)bicyklo[3.3.0] octan-3-on(16d):

V banke s okrúhlym dnom a s magnetickým miešačom je miešaný roztok 16d v CH₂C1₂. K tomuto roztoku je pridávaná pri -78° C po kvapkách suspenzia NaH. Reakcia je miešaná počas 30 minút pri -78° C, potom je pridaný ortho-bromobenzyl bromid a reakcia je zohrievaná počas noci na teplotu 25° C. Reakcia je chladená prídavkom vody (100 ml). Organická vrstva je premytá vodou (3x100 ml), vysušená pomocou MgSO₄ a koncentrovaná za vákua. Vzniká žltý olej, ktorý je prečistený chrómatografickou metódou na silikagéli. Ako eluent je použitý hexán, potom 1% MeOH v CH₂C1₂. Produkt je premytý IN HCI, 0,lN HCI, vodou a solným roztokom počas tvorby produktu 16d.

d/ Metyl 7-(5-(2,5-dioxolanyl)-2-hydroxy-4-(o-bromobenzyloxy) cyklopentyl)hept-5-anan (16f):

V banke s okrúhlym dnom a magnetickým miešačom je miešaný roztok 16d vo vysušenom toluéne. K roztoku, pri -78° C, je pomaly pridávaný DIBAL v hexáne. Reakčná zmes je miešaná počas 2 ho35 din a potom zohrievaná na 0° C. Nasýtený roztok je pridávaný k reakčnej zmesi, ktorá je potom pomaly zohrievaná na 25° C. Potom je reakcia rozriedená vodou (100 ml), nerozpustná zrazenina je odstránená sacou filtráciou a pevný podiel je premytý s EtOAc (2x25 ml) . Kvapalná fáza je extrahovaná s EtOAc (3x50 ml) a zlúčené organické fázy sú vysušené (MgSO₄) a koncentrované vo vákuu počas vzniku žltého sirupu. Produkt 16e musí byť okamžite použitý alebo uschovaný pri -70° C počas noci. K suspenzii (4-karboxybutyl) trifenylfosfónia v THF pri 0° C pod dusíkom je pridávaný po kvapkách roztok KHMDS v toluéne. Výsledná sýtooranžová reakčná zmes je miešaná počas 1 hodiny pri 25° C. K reakčnej zmesi je pridávaný pri -78° C roztok 16e v toluéne. Reakčná zmes sa môže zohriať počas noci na 25° C. Reakcia je prudko ochladená vodou pri 0° C a pH je upravené na 3,5 až 4,0 IN HCI. Vodná fáza je extrahovaná s EtOAc a zlúčené organické fázy vysušené (MgSO₄) a koncentrované vo vákuu počas vzniku sirupu obsahujúceho nespracovanú kyselinu. K miešanému roztoku kyseliny v MeOH pri 0° C je pridávaný TMS diazometán, pokial nemá reakčná zmes bledožltú farbu. Prídavok 1 kvapky kyseliny octovej a ladovej kyseliny octovej a tenkovrstvá chrômatografia preveria, či je reakcia ukončená. Reakčná zmes je koncentrovaná vo vákuu, prečistená rýchlou chrómatografickou metódou na silikagéli. Ako eluent je použitý 30% EtOAc v hexáne počas vzniku produktu 16f.

e/ Metyl 7-(2-hydroxy-4-(o-bromobenzyloxy)-5-formyl-cyklopentyl)hept-5-anan (16g):

Do banky s okrúhlym dnom a magnetickým miešačom je umiestnené určité množstvo ketalu 16f. Do tejto banky je pridané dostatočné množstvo zmesi 2 častí acetónu, k 1 časti IN HCI. Táto zmes je miešaná, typicky počas noci, pokial nie je východzí materiál spotrebovaný (metóda TLC). Nespracovaná zmes obsahujúca produkt 16g je extrahovaná s éterom a éterový extrakt je reesterifikovaný in situ, najlepšie s TMS-diazometánom. Organické extrakty boli koncentrované pod redukčným tlakom pri 0° C a okamžite použité bez ďalšieho prečistenia.

f/ Dimetyl-3-(2-fluorofenoxy)-2-oxo-butylfosfonát (16j):

Do v sušiacom plameni umiestnenej banky s okrúhlym dnom, vybavenej magnetickým miešačom a teplomerom je pridaný dimetylfosfonát (1,0 ekv.) v bezvodom THF. Roztok je ochladený na -78° C a spracovaný s n-butyllítiom (1,05 ekv.). Reakčnú zmes možno miešať 15 minút. K tomuto roztoku je pridaný metyl-2-(2-fluorofenoxy)propionát (1,1 ekv.) v bezvodom THF. Reakčná zmes je ponechaná počas 6 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes je spracovaná s nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahovaná s CH₂C1₂. Organická fáza je premytá vodou a potom solným roztokom. Zlúčené vodné vrstvy sú spätne extrahované s CH₂C1₂ a organické vrstvy spojené, vysušené bezvodým MgSO₄, filtrované a koncentrované pod redukčným tlakom. Prečistenie je uskutočnené na silikagéli kolónovou chrómatografiou (hexán/etylacetát 2-propanol)(40/50/5), k (hexán/etylacetát 2-propanol)(40/50/10) do výťažku 1,34 g (70%) dimetyl-4-(2-fluorofenyl)-2-oxo-butylfosfonátu 16j ako oleja.

g/ ll-o-Bromobenzyloxy-16-(2-fluorofenoxy)-17-trinor-15-oxo-PGF_2a metylester (16k):

Do v sušiacom plameni umiestnenej banky s okrúhlym dnom s magnetickým miešačom je pridaný dimetyl-4-(2-fluorofenyl)-2-oxo-butylfosfonát 16j (1,43 ekv.) v DME a vode. K roztoku je pridaný bromid lítny (1,65 ekv.), trietylamín (1,65 ekv.) a 16 g (1,0 ekv.). Roztok je miešaný pri izbovej teplote počas 48 hodín. V tomto bode je pridané ďalšie množstvo trietylamínu a vody a roztok je miešaný ďalšiu hodinu. Roztok je preliaty do solného roztoku a extrahovaný s tromi dielmi etylacetátu. Organické vrstvy sú spojené, vysušené bezvodým MgSO₄, filtrováπ né a koncentrované pod redukčným tlakom. Prečistenie je uskutočnené kolónovou chromatografiou na silikagéli (dichlórometán/metanol)(19/1) počas vzniku 1l-o-bromobenzyloxy-17-(2-fluorofenyl)-17-trinor-15-oxo-PGF_2a metylesteru lk ako oleja.

h/ ll-o-Bromobenzyloxy-15-(R,S]-16-(2-fluorofenoxy)-17-trinor-PGFz. metylester (161):

Do v sušiacom plameni umiestnenej banky s okrúhlym dnom s magnetickým miešačom je pridaný 17-(2-fluorofenyl)-17-trinor-15-oxo-PGF₂, metylester I6k (1,0 ekv.), trichlorid ceričitý (1,05 ekv.) v metanole. Roztok je miešaný pri izbovej teplote počas 5 minút. Roztok je ochladený na -10° C a je pridaný borohydrid sodný (1,02 ekv.) v metanole. Roztok je miešaný pri teplote -10° C počas 3 hodín. Zmes je spracovaná s vodou a pH upravené na 6 až 7 s IN HCl. Reakčná zmes je dvakrát extrahovaná s etylacetátom, organické vrstvy sú spojené, vysušené (MgSO₄), filtrované a koncentrované pod redukčným tlakom. Prečistenie je uskutočnené kolónovou chrómatografiou na silikagéli (3% metanol v dichlórmetáne k 5% metanolu v dichlórmetáne) počas vzniku 15(R) epiméru a 15(S) epiméru ako bezfarebného oleja.

i/ 9,15-bis-terc.butyldimetylsilyloxy-13,14-dihydro-16-(2-fluorofenoxy)-17-trinor-PGD₂ metylester (16m):

V banke s okrúhlym dnom, s magnetickým miešačom je miešaný roztok 161 (1 ekv.) v CH₂C1₂. K tomuto roztoku je po kvapkách pri -78° C pridávaný 2,6-lutidín (2,9 ekv.) potom TBDMSOTf (2,8 ekv.). Reakčná zmes je miešaná 30 minút pri teplote -78° C a potom zohrievaná počas noci na 25° C. Reakcia je prudko ochladená vodou. Organická vrstva je premytá vodou, vysušená (MgSO₄, a koncentrovaná vo vákuu počas vzniku žltého oleja, ktorý je podrobený chrómatografii na silikagéli s hexánom, potom 1% metanolom v CH₂C1₂. Produkt je premytý s IN HCl, 0, IN,

HCI, vodou a solným roztokom. Vzniká bis- chránený medziprodukt. Tento medziprodukt je umiestnený do banky s okrúhlym dnom s miešačom. K éteri ie pridaný tri-n-butylcín hydrid a miešaný počas 24 hodin. Potom je zmes prudko ochladená IN HCI a organické vrstvy dvakrát premyté solným roztokom, vysušené (MgSO₄), koncentrované pod redukčným tlakom a chrómatografované počas vzniku PGD analógu 16m.

j/ ll-oximyl-13,14-dihydro-16-(2-fluorofenoxy)-17-trinor-PGD₂ (16n):

Do banky s okrúhlym dnom s miešačom, ochladenej na 0° C je pridaný metylester 16m a roztok HF v pyridíne. Roztok je zohrievaný na izbovú teplotu a nasledovne analyzovaný metódou TLC. Po spotrebe východzieho materiálu je roztok koncentrovaný a rozdelený medzi etylacetát a 0,1% vodný roztok uhličitanu sodného. Orgnické extrakty sú zlúčené a chrómatografované a surový produkt je miešaný počas noci s hydroxylamínom a octanom sodným (1:9) v zmesi p-dioxan:voda:metanol (1:1:3). Reakčná zmes je koncentrovaná pod redukčným tlakom. K reakčnej zmesi je pridaný hydroxid litny monohydrát (1,8 ekv.) v zmesi (50/50)(THF/voda). Zmes je miešaná pri izbovej teplote počas 6 hodín, rozriedená vodou a okyslená na pH 2 až 3 s IN HCI. Vodná fáza je extrahovaná trikrát s etylacetátom a organické vrstvy sú zlúčené. Zlúčené organické vrstvy sú vysušené bezvodým MgSO₄, filtrované a koncentrované pod redukčným tlakom počas tvorby nespracovanej kyseliny. Prečistenie je uskutočnené metódou HPLC počas vzniku analytickej vzorky 16a.

Príklady 17 až 28

Príklady 17 až 28 sú v podstate pripravené rovnakými postupmi ako je napísané v príklade 16, okrem iných východzích materiálov. Vo všeobecne používaných metódach môžeme zmeniť teplotu, tlak, atmosféru, rozpúšťadlá alebo iné reaktanty. Dodatočne všeobecne používané metódy môžu použiť chrániace skupiny na • blokovanie reakcie alebo rastu výťažku. Všetky také modifikácie môžu byť lahko uskutočnené metódami všeobecne používanými v organickej chémii a teda bez použitia vynálezu.

Príklad 17 ll-oximyl-16-(2,4-difluorofenyltio)-17-trinor-PGD₂ metylester

OH

N

OH

ÔH

Príklad 18 ll-oximyl-16-aza-(3,5-difluorofenyl)-17-trinor-PGD₂

QH

N

OH

OH

ÔH

F

Príklad 19 ll-oximyl-16-(2-fluorofenyltio)-17-trinor-PGD₂ metylester

Príklad 20 ll-oximyl-16-(4-fluorofenoxy)-16-tetranor-PGD2 etylester

Príklad 21 ll-oximyl-16-(4-fluorofenyltio)-16-tetranor-PGD2

F

Príklad 22 ll-oximyl-16-(2-metoxyfenoxy)-16-tetranor-PGD₂

Príklad 23 ll-oximyl-16-(3-metoxyfenoxy)-16-tetranor-PGD2 izopropylester

Príklad 24 ll-oximyl-17-oxo-(2-metyl-tienyl)-18-dinorPGD₂ metylester

Príklad 25 ll-oximyl-16- ((3-trifluorometyl) fenoxy) -16-tetranorPGD2metylester

Príklad 26 ll-oximyl-16- (2-metylfenoxy)-16-tetranorPGD₂ metylester

Príklad 27 ll-oximyl-16-{3-metylfenoxy)-16-tetranorPGI^

Príklad 28

11-oximy1-16-fenoxy-16-tetranorPGD₂

Príklad 29

Príprava ll-oximyl-13,14-dihydro-16-fenyltio-16-tetranorPGD|<x (29b) :

Zlúčenina li z príkladu 1 je spracovaná s kyanoborohydridom sodným v zmesi THF:kyselina octová (1:1). Reakcia môže prebiehať počas 2 hodín. Reakčná zmes je prudko ochladená s IN HCI a dvakrát premytá solným roztokom. Organická vrstva je vysušená (MgSO₄) a redukovaná pod tlakom. Výsledný olej je chrómatografovaný použitím 30% zmesi etylacetát:hexán. Príslušné frakcie boli zlúčené a redukované počas tvorby žltého oleja, zlúčeniny 29a. Nechránenie je zavŕšené metódami popísanými hore, počas vzniku 29b.

Príklady 30 až 34

Príklady 30 až 34 sú v podstate pripravené rovnakými postupmi ako je napísané v príklade 29, okrem iných východzích materiálov. Vo všeobecne používaných metódach môžeme zmeniť teplotu, tlak, atmosféru, rozpúšťadlá alebo iné reaktanty. Dodatočne všeobecne používané metódy môžu použiť chrániace skupiny na blokovanie reakcie alebo rastu výťažku. Všetky také modifikácie môžu byť lahko uskutočnené metódami všeobecne používanými v organickej chémii a teda bez použitia vynálezu.

Príklad 30 ll-hydroxylamín-13,14-dihydro-16-(3-chlorofenoxy)-16-tetranor-PGDi

Príklad 31 ll-hydroxylamín-13,14-dihydro-16-(2,4-difluorofenyltio)-16-tetranor-PGDi metylester

Príklad 32

1l-hydroxylamín-13,14-dihydro-16-aminofenyl-16-tetranor-PGD| metylester

Príklad 33 ll-hydroxylamín-13,14-dihydro-16-(4-fluorofenyltio)-16-tetra nor-PGDi etylester

Príklad 34 ll-hydroxylamín-13,14-dihydro-16-(4-fluorofenoxy)-16-tetranor-PGD|

F

Príklad 35 ll-hydroxylamín-16-fenoxy-16-tetranor-l-tetrazolyl PGD₂

OH

H

HIS

35b ll-oximyl-16-fenoxy-16-tetranor-l-tetrazolyl PGD₂ je pripravený v podstate rovnakými metódami, ako je napísané v príklade 16, nahradením tetrazoyl fosfóniovej soli za karboxylát a fenyl za o-fluorofenyl. K tejto zlúčenine 35a je pridaný kyanoborohydrid sodný (1,5 ekv.) v zmesi kyselina octová:tetrahydrofurán (1:1). Reakcia je monitorovaná metódou TLC. Po spotrebe východzieho materiálu je reakcia rozriedená vodou a extrahovaná s EtOAc počas vzniku hydroxylamínu.

Príklady 36 až 40

Príklady 36 až 40 sú v podstate pripravené rovnakými postupmi ako je napísané v príklade 35, okrem iných východzích materiálov. Vo všeobecne používaných metódach môžeme zmeniť teplotu, tlak, atmosféru, rozpúšťadlá alebo iné reaktanty. Dodatočne všeobecne používané metódy môžu použiť chrániace skupiny na blokovanie reakcií alebo rast výťažku. Všetky také modifikácie môžu byť lahko uskutočnené metódami všeobecne používanými v organickej chémii a teda bez použitia vynálezu.

Príklad 36 ll-hydroxylamín-lô-fenyltio-ie-tetranor-PGDäi

OH

HN

s

Om ,OH

OH

Príklad 37 ll-hydroxylamín-20-etoxy-PGD₂,

Príklad 38 ll-metoxylamín-16-(3,5-difluorofenoxy)-16-tetranorPGDa

Príklad 39 ll-hydroxylamín-16-(3-tiofuranyl)-17-trinor-PGD2,

Príklad 40

1I-hydroxylamín-16- ( {3-trif luórmetyl) fenoxy) -17-trinorPGD_2a

Príklad 41 ll-oximyl-15-metyl-16-2-fluorofenoxy-17-trinor-PGD₂ metylester OH ζθΧ

1) Li/NHg

2) PCC

3) NH₂OH

4) HF/pyridín

1) TBDMSTf 2,6 lutidŕn

2) MeMgBr

CeClg

THF

QTBDMS | ⁸

OH h< fS41dJ

Zlúčenina 16k z príkladu 16 je rozpustená vo vysušenom toluéne a k nej sú pridané 1,2 ekv. TBDMSOTf a 1,5 ekv. 2,6-lutidínu. Štandardne spracovaný výťažok TBDMS-chránené verzie 16k, ktorý je rozpustený v THF. Prídavkom metylcériom nukleofilu (asi 1,5 ekv.)(napr. chlorid céričitý sprostredkovaný nukleofilnou adíciou: T.Imamoto, et. al., „Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organocerium (III) Reagents” J.Org.Chem. Vol. 49 (1984), p. 3904-12, T.Imamoto, et. al., „Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the

Presence of Cerium Chloride, J.Am.Chem.Soc. Vol. 111 (1989), p. 4392-98, a referencie citované v nich) vzniká produkt S41c, ktorý je po prečistení rozpustený v kvapalnom amoniaku, potom je pridané dostatočné množstvo lítia kovu, nechránenie je uskutočnené benzyléterom. Po prečistení nechráneného produktu S41c je zlúčenina kondenzovaná s hydroxylamínom, ako je napísané v príklade 1 počas vzniku titulnej zlúčeniny S41d.

Príklady 42 a 43

Príklady 42 a 43 sú v podstate pripravené rovnakými postupmi, ako je popísané v príklade 41, okrem iných východzich materiálov. Vo všeobecne používaných metódach môžeme zmeniť teplotu, tlak, atmosféru, rozpúšťadlá alebo iné reaktanty. Dodatočne všeobecne používané metódy môžu použiť chrániace skupiny na blokovanie reakcie alebo rastu výťažku. Všetky také modifikácie môžu byť ľahko uskutočnené metódami všeobecne používanými v organickej chémii a teda bez použitia vynálezu.

Príklad 42 ll-oximyl-15-etyl-17-fenoxy-18-dinor-PGD2

OH

Príklad 43

3-οχο-11-oxymi1-13, 14-dihydro-l5-mety1-16-fenoxy-16-tetranor-PGD| a

Príklad 44

3-oxo-ll-hydroxylamín-13,14-dihydro-l5-metyl-l6-fenoxy-16-tetranor-PGD|<x

Do 50 ml banky s okrúhlym dnom je pridaný 3-oxo-ll-oximyl-13, ,14-dihydro-15-metyl-16-fenoxy-17-trinor-PGD₂ (z príkladu 43) a kyanoborohydrid sodný (1,5 ekv.) v zmesi (1:1) kyselina octová: tetrahydrofurán. Reakcia je monitorovaná metódou TLC. Po spotrebe východzieho materiálu je reakcia rozriedená vodou, pH je upravené na 3,0 a dôkladne extrahovaná s EtOAc počas vzniku titulného hydroxylamínu obsahujúceho PGF analóg.

Príklad 45

11-οχ i myl -15-metyl-l 5-deoxy-l 5-mctami no-16-7,-f luorofonoxy-16-tetranor-PGD₂ metylester

Zlúčenina 16k z príkladu 16 je rozpustená vo vysušenom THF. K nej je pridané TBDMSTf (1,2 ekv.) a 2,6-lutidínu (1,5 ekv.). Štandardne spracované výťažky TBDMS-chránenej verzie 16k, ktorá je rozpustená v THF a kondenzovaná s metylamínom počas vzniku medziproduktu imínu. Prídavkom metylcérium nukleofilu (asi 1,5 ekv.)(napr. chlorid ceričitý sprostredkovaný nukleofilnou adíciou: T.Imamoto, et. al., „Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organocerium (III) Reagents, J.Org.Chem. Vol. 49 (1984), p. 3904-12, T.Imamoto, et. al., „Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride, J.Am.Chem.Soc. Vol. 111 (1989) p. 4392-98, a referencie citované v nich) vzniká produkt S45b, ktorý je po prečistení rozpustený v THF, potom je pridané primerané množstvo tri-n-butylcín hydridu, a účinnou oxidáciou je odstránený benzyléter. Po prečistení S45c je kondenzovaný s hydroxylamínom, ako je napísané v príklade 16, počas vzniku titulnej zlúčeniny S45d.

Príklad 46 l-hydroxylamín-lb-mety1-1 5-deoxy-l 5-mety 1 am í n-'. 6-2-f luorofonoxy-16 - tetranor-PGF_2ll metylester

ml banka s okrúhlym dnom je naplnená ll-oximyl-15-metyl-15-deoxy-15-metamino-16-o-fluorofenoxy-17-trinor-PGD₂ metylesterom (príklad 45) a kyanoborohydridom sodným (1,5 ekv.) v zmesi kyselina octová a tetrahydrofuran (1:1). Reakcia je monitorovaná metódou TLC. Po spotrebe východzieho materiálu je reakcia rozriedená vodou, extrahovaná s EtOAc počas vzniku hydroxylamínu obsahujúcom PGF analóg.

Príklad 47

Príprava ll-oximyl-13,14-dihydro-l6-((3-trifluorometyl)fenoxy) -16-tetranor-PGDi1-hydroxamovej kyseliny:

Do v sušiacom plameni umiestnenej 25 ml banky s okrúhlym dnom a magnetickým miešačom je pridaný ll-oximyl-13,14-dihydro-16-{(3-trifluorometyl)fenoxy)-17-trinor-PGD| metylester (príklad 12)(1,0 ekv.) v metanole. K tomuto roztoku je pridaný hydroxylamín v metanole (1,25 ekv.). Roztok je miešaný počas 18 ho54 dín. Roztok je spracovaný s IN HCl a trikrát extrahovaný etylacetátom. Organická vrstva je premytá nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušená bezvodým MgSO₄, filtrovaná a koncentrovaná pod redukčným tlakom. Zvyšok je prečistený chrómatograficky počas vzniku ll-oximyl-13,14-dihydro-16-((3-trifluorometyl)fenoxy)-16-tetranor-PGDi-hydroxamovej kyseliny.

Príklad 48

Príklad 48 je v podstate pripravený rovnakými postupmi, ako je napísané v príklade 47, okrem iných východzích materiálov. Vo všeobecne používaných metódach môžeme zmenit teplotu, tlak, atmosféru, rozpúšťadlá alebo iné reaktanty. Dodatočne všeobecne používané metódy môžu použiť chrániace skupiny na zablokovanie reakcie alebo rastu výťažku. Všetky také modifikácie môžu byť lahko uskutočnené metódami všeobecne používanými v organickej chémii a teda bez použitia vynálezu.

Príklad 48 ll-oximyl-16-fenoxy-17-trinor-PGD2l-N-metánsulfonamid

Zloženie zmesí vynálezu zahrnuje bezpečné a účinné množstvo uvedených zlúčenín a farmaceutický prijateľných nosičov. Pojem „bezpečné a účinné množstvo znamená také množstvo zlúčenín, ktoré spôsobí pozitívne zmeny stavu liečeného pacienta a nespôsobí žiadne vedľajšie účinky. Bezpečné a účinné množstvo zlúčenín sa bude meniť v závislosti na podmienkach lieč55 by, na veku a fyziologickom stave liečeného pacienta, prísnosti a trvaní liečby, na farmaceut, i cke i prijateľnosti používaných i.esičov a podobných faktoroch podľa vedomostí a odborných posudkov ošetrujúcich lekárov.

Okrem toho zlúčeniny a zmesi uvedeného vynálezu obsahujú farmaceutický prijateľné nosiče. Pojmom „farmaceutický prijateľný nosič sa rozumie jedno alebo viac zlučiteľných pevných alebo kvapalných výplňových riedidiel, ktoré sú vhodné na podávanie. Pojmom „zlučiteľný sa rozumie schopnosť jednotlivých zložiek zmesi zmiešať sa spolu tak, že jednotlivé zložky spolu nereagujú a navzájom nepôsobia tak, že by redukovali farmaceutickú účinnosť látky. Farmaceutický prijateľné nosiče musia mať dostatočne vysokú čistotu a primerane nízku toxicitu.

Látky, ktoré môžu byť farmaceutický prijateľnými nosičmi, sú sacharidy ako je laktóza, glukóza a sacharóza; škroby ako je kukuričný škrob a zemiakový škrob; celulóza a jej deriváty ako sú nátrium-karboxymetylcelulóza, etylcelulóza, acetátcelulóza; slad; želatína; pevné mazivá ako je stearová kyselina, stearát horečnatý, síran vápenatý; rastlinné oleje ako je arašidový olej, bavlníkový olej, sézamový olej, olivový olej, kukuričný olej; polyoly ako je propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol a polyetylénglykol; alginová kyselina; emulgátory ako je Tweens®; zmáčacie prostriedky ako je nátrium-laurylfosfát; farbivá; aromatizačné prostriedky; stabilizátory; antioxidanty; konzervačné prostriedky; pyrogén-volná voda; izotanický fyziologický roztok; fosfátom pufrované roztoky a iné.

Voľba farmaceutický prijatelných nosičov používaných spoločne so zlúčeninami je stanovená na základe látok podávaných ako lieky. Zlúčeniny uvedeného vynálezu môžu byť podávané systematicky. Spôsoby podávania liekov sú transdermálne, perorálne, parenterálne, intranasálne, topikálne.

Vhodné množstvo zlúčenín podávaných na liečbu je testované na zvieratách. Najčastejšie pre tento účel slúžia neporušené a vaječníkov zbavené krysy a psy.

Preferovaná iedr.ot κη JávKy formovaná injekčným spôsooom podávania zahrnuje sterilné roztoky vody, fyziologický roztok alebo ich zmesi. pH roztoku ie upravené na hodnotu približne 7,4. Vhodné farmaceutický prijateľné nosiče na miestnu aplikáciu zahrnujú ich použitie v pleťovej vode, kréme, géli a podobne. Ak je zlúčenina podávaná perorálne, preferuje sa podávanie vo forme tabletiek, kapsúl a podobne. Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné na prípravu dávok určených na perorálne podávanie sú dobré známe v technike. Ich výber je sekundárne závislý na chuti, cene, stabilite a pod. Tieto kritéria však nie sú zmyslom tohto vynálezu.

Metódy použitia

Zlúčeniny uvedeného vynálezu sú používané na liečbu mnohých ochorení, napr. očné ochorenie, hypertenzia, kontrola plodnosti, krvácanie z nosa, neurogénne ochorenie, ochorenie tráviaceho traktu, kožné ochorenie a osteoporóza.

Zlúčeniny uvedeného vynálezu sú používané na rast (1) kostného objemu a trabeculárneho čísla cez tvorbu kostných trámikov, (2) kostnej hmoty, pričom je udržiavaný normalizovaný pomer kostných stavcov, (3) tvorby v endostenálnom povrchu bez odstránenia kosti zo skutočnej kôry.

Tieto zlúčeniny sú tiež používané na liečbu a prevenciu kostného ochorenia.

Preferované spôsoby podávania liekov určených na liečbu kostného ochorenia sú transdermálne a intranasálne. Iné preferova» né spôsoby podávania liekov sú rektálne, subliguálne a pero' rálne.

Rozsah dávky zlúčenín pre systematické podávanie liekov je približne od 0,01 do 1000 μς/kg telesnej hmotnosti, lepšie od približne 0,1 do 100 μς/kg telesnej hmotnosti, najlepšie od 1 do 50 μg/kg telesnej hmotnosti na deň. Transdermálne dávky boli navrhnuté na základe techník známych v metódach techniky far57

m.ixckinet iky a t ransdernálnych prípravkov t.ak, ary dosahovali podobnú sérovú alebo plazmovú hladinu. Plazma hladiny systematického podávania ^:,e očakávaná v rozsahu od 0,01 do 100 ng/mi, lepšie od 0,05 do 50 ng/ml a najlepšie od 0,1 do 10 ng/ml. Tieto dávky sú založené na každodennom používaní liekov, týždenne a mesačne nahromadené dávky môžu byť použité na určenie klinických potrieb.

Dávkovnie môže byť založené na liečenom pacientovi, podmienkach liečby, prísnosti podmienok liečby, spôsobu podávania liekov atď., aby bol dosiahnutý požadovaný efekt.

Zlúčeniny prítomného vynálezu sú tiež používané na zníženie vnútorného očného tlaku. Tieto zlúčeniny sú tiež používané na liečbu zeleného zákalu. Preferovaný spôsob podávania liekov na liečbu zeleného zákalu je miestny.

Zloženie a metódy príkladov

Nasledujúce príklady vysvetľujú predmet vynálezu. Nasledujúce zloženie a príklady metód nelimitujú vynález, ale radia, ako pripraviť a použiť zlúčeniny, zmesi zlúčenín a metódy vynálezu. V každom prípade iné zlúčeniny bez vynálezu môžu byť nahradené napr. zlúčeninami uvedenými nižšie, ktoré vykazujú podobné účinky. Odborný praktický lekár ocení, že príklady poskytujú návod a môžu byť zmenené v závislosti na podmienkach liečby a typu pacientov.

Príklad A » Farmaceutické zmesi vo forme tabletiek sú pripravované konvenčnými metódami, ako je miešanie a priame zahusťovanie a sú formulované nasledovne:

Zlofcka, prísada Množstvo (mg na tabletku)

Zlúčenina z príkladu 1 5

Mikrokryštalická celulóza 100

Skrobový glykolát sodný 30

Stearát horečnatý 3

Ak podávame table: ky l· krát denne ústami, podstatne vzrastie kostný objem pacientov trpiacich osteoporózou.

Príklad 3

Farmaceutické zmesi v kvapalnej forme sú pripravované konvenčnými metódami a ich zloženie je formulované nasledovne:

Prísada, zložka Množstvo

Zlúčenina z príkladu 32 1 mg

Fosfát pufrovaný fyziologickým roztokom 10 ml Metylparaban 0,05 ml

Keď je 1,0 ml zmesi uvedenej hore podávané 1 krát denne podkožné, dochádza k podstatnému zvýšeniu kostného objemu pacientov trpiacich osteoporózou.

Príklad C

Aktuálne farmaceutické zmesi určené na zníženie vnútorného očného tlaku sú pripravované konvenčnými metódami a ich zloženie je formulované nasledovne:

Mhožstvo (v %)

0,004

0,1

0,3

0,77

0,12

0,15

0,01 pH 7,2 až 7,5 p.a. k 100%

Prísada

Zlúčenina z príkladu 1 Dextran 70

Hydroxypropylmetylcelulóza Chlorid sodný Chlorid draselný

Etyléndiamintetraoctová kyselina (EDTA)

Benzalkónium chlorid HCI alebo NaOH Čistená voda

Predmet vynálezu bol dôkladne popísaný, ale je samozrejmé, že tieto odborné metódy všeobecne používané v technike môžu byť zmenené a modifikované. V priložených nárokoch bol úmysel pokryť všetky modifikácie, ktoré sú zahrnuté v tomto vynáleze.

Claims (10)

1. Zlúčenina so štruktúrou I:

tty-oo (0 vyznačujúca sa tým, že a/ Ri je C0₂H, C(0)NH0H, CO₂R₇, CH₂0H, S(O)₂R₇, C(0)NHR₇,

C (O)NHS (O)₂R₇ alebo tetrazol; vyznačujúci sa tým, že tento R₇ je alkyl, heteroalkyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh alebo monocyklický heteroaromatický kruh;

b/ W je 0, NH, S, S(0)₂alebo (CH vyznačujúci sa tým, že m je celé číslo od 0 do približne 3; c/ R₂ je H a Rj je H alebo nižší alkyl alebo R₂ a R₃ spoločne tvoria kovalentnú väzbu;

d/ R« je H, alkyl, heteroalkyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh alebo monocyklický heteroaromatický kruh;

e/ každé R_s je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, CH₃ a C₂H_s;

f/ X je NHRg alebo OR«, vyznačujúci sa tým, že každé R g je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, acyl, alkyl, heteroalkyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh alebo monocyklický heteroaromatický kruh; g/ každé Rô je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, CH·», C₂H], OR g a NHRg;

h/ Y je O, NHR x, S, S (O) alebo S(O)₂ s predpox 1 udem, že žiadny uhlík nemá viac ako jeden pripojený heteroatóm; i/ Z :e H, metyl, monocyklický karbocyk1 ický dlitatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatiký kruh, monocyklický aromatický kruh alebo monocyklický heteroaromatický kruh, bicyklický karbocyklický alifatický kruh, bicyklický heterocyklický alifatický kruh, bicyklický aromatický kruh alebo bicyklický heteroaromatický kruh, s predpokladom, že Y je S, S(0) alebo S(O)₂ a Z je H a q je aspoň 1;

j/ a a b sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej jednoduchú väzbu, cis dvojitú väzbu a trans dvojitú väzbu; k/ p je celé číslo od 1 do 5, q je celé číslo od 0 do 5 a p+q je od 1 do 5 a optický imzomér, diastereoizomér, enantiomér horeuvedenej štruktúry alebo farmaceutický prijatelná sol alebo biohydrolyzovatelný amid, aster alebo imid;

2. Zlúčenina podía nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R, je CO₂H, C(O)NHOH, CO2R7, C (O)NHS (0) 2R7 alebo tetrazol;

3. Zlúčenina podía nárokov 1 alebo 2, vyznačujúca sa t ý m, že R4 a R_s sú každý H a X je OH;

4. Zlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že p+q je 1 alebo 2 a Z je monocyklický aromatický kruh alebo monocyklický heteroaromatický kruh.

5. Zlúčenina podía nárokov 1, 2 alebo 3, vyznačuj ú c a sa t ý m, že p+q je 3 až 5 a Z je H alebo metyl.

6. Zlúčenina podía niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že W je (CH₂)!.

7. Zlúčenina podía niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že a cis je dvojitá väzba a b je trans dvojitá väzba.

8. Použitie zlúčeniny podía niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že vyrába lieky určené na liečbu kostných ochorení u ľudí a iných cicavcov.

9. Spôsor použitia podľa nároku 8, v y n a č u j ú c i sa tým, že kostným ochorením je osteoporóza.

10. Použitie zlúčenín podľa niektorého z predchádzajúcich ná rokov, vyznačujúci sa tým, že vyrába lieky ur čené na liečbu zeleného zákalu u ľudí a iných cicavcov.