KR20010108316A - Ｃ16 불포화된 ｆｐ-선택적 프로스타글란딘 유사체 - Google Patents

Ｃ16 불포화된 ｆｐ-선택적 프로스타글란딘 유사체 Download PDF

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KR20010108316A
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데비스와나쓰
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데이비드 엠 모이어
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Abstract

본 발명은 신규한 PGF 유사체를 제공한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 에 따른 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
[식 중, R1, R2, X 및 Z 는 상기 정의된 바와 같음].
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ 의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 그의 생가수분해성 아미드, 그의 에스테르, 및 그의 이미드를 포함한다. 본 발명의 화합물은 각종 질병 및 상태, 예를 들어 골 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 화합물들을 함유하는 제약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 화합물 또는 그를 함유하는 조성물을 사용한 골 장애 치료 방법을 제공한다.

Description

Ｃ16 불포화된 ＦＰ-선택적 프로스타글란딘 유사체{C16 UNSATURATED FP-SELECTIVE PROSTAGLANDINS ANALOGS}
자연 발생 프로스타글란딘 (PGA, PGB, PGE, PGF 및 PGI)는 탄소수 20의 불포화 지방산이다. PGF2α, 즉 인체내 자연 발생하는 프로스타글란딘 F는 지환족 고리상의 C9및 C11위치에 있는 히드록실기, C5와 C6사이의 시스 이중결합, 및 C13및 C14사이의 트랜스 이중결합을 특징으로 한다.
따라서, PGF2α는 하기 일반식으로 표시된다:
자연 발생 프로스타글란딘 F의 유사체는 선행 기술에 공지되어 있다. 예컨대, USP 4,024,179 (1977년 5월 17일 Bindra 및 Johnson 에게 허여됨); 독일특허 DT-002,460,990 (1976년 7월 1일 공개되어 Beck, Lerch, Seeger 및 Teufel 에게 허여됨); USP 4,128,720 (1978년 12월 5일 Hayashi, Kori 및 Miyake 에게 허여됨); USP 4,011,262 (1977년 3월 8일 Hess, Johnson, Bindra 및 Schaaf 에게 허여됨); USP 3,776,938 (1973년 12월 4일 Bergstrom 및 Sjovall 에게 허여됨); [Chem. Rev.93권 (1993년) 1533-1564 페이지 "Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs" P.W. Collins 및 S.W. Djuric]; [Prostaglandins9권 1호 1975년 1-4 페이지 "Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins: I. PG1시리즈" G. L. Bundy 및 F. H. Lincoln]; [Prostaglandins17권 2호 1979년 301-311 페이지 "Luteolytic Prostaglandins: Synthesis and Biological Activity" W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel 및 B. Scholkens]; [Journal of Medicinal Chemistry38권 2호 (1995년) 289-304 페이지 "Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2αIsopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents" C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz 및 U. Hacksell] 참고.
자연 발생 프로스타글란딘은 다양한 범위의 약리활성을 가지고 있다. 예컨대, 프로스타글란딘은 평활근을 완화시켜 혈관확장과 기관지확장을 일으키고, 위산 분비를 억제하고, 혈소판 응집을 억제하며, 안압을 감소시키고, 분만을 유도하는것으로 나타났다. 자연 발생 프로스타글란딘들은 특정 프로스타글란딘 수용체에 대한 그의 활성을 특징으로 하지만, 일반적으로 이들은 어떤 한 가지 프로스타글란딘 수용체에 대해 특이적이지 않다. 따라서, 자연 발생 프로스타글란딘은 전신투여되었을 때 표면자극뿐만 아니라 염증과 같은 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다. 체내 방출후의 자연 발생 프로스타글란딘의 신속한 대사로 인해 프로스타글란딘의 효과가 국부 지역에 제한되는 것으로 일반적으로 인식되고 있다. 이로 인해 프로스타글란딘이, 전신에 걸쳐 프로스타글란딘 수용체를 자극하는 것, 그리고 자연 발생 프로스타글란딘을 전신투여할 때 나타나는 효과를 일으키는 것이 효과적으로 방지된다.
프로스타글란딘, 특히 E 계열의 프로스타글란딘 (PGE)는 골 재흡수의 강력한 자극제로 알려져 있다. PGF2α또한 골 재흡수 자극제로 알려져 있지만 PGE2만큼 강력하지는 않다. 또한, PGF2α는 PGE2에 비해 골형성에 거의 효과가 없다는 것이 입증되었다. 골 재흡수, 형성 및 세포 복제에 대한 PGF2α의 효과 일부는 내인성 PGE2생산의 증가에 의해 중재될 수 있는 것이 제안되어 왔다.
자연 발생 프로스타글란딘의 다양한 영역의 약리 특성과 이러한 자연 발생 프로스타글란딘의 전신투여에 의해 나타나는 부작용 둘 모두를 고려하여, 특정한 수용체에 선택적인, 자연 발생 프로스타글란딘의 유사체를 제조하려는 시도가 있어 왔다. 다수의 그러한 유사체가 선행 문헌에 공지되어 있다. 다양한 프로스타글란딘 유사체가 공지되었지만, 다양한 질병과 상태를 치료하기 위해 강력하고 선택적인 프로스타글란딘 유사체에 대한 요구가 계속되고 있다.
발명의 개요
본 발명은 신규한 PGF 유사체를 제공한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
[식 중, R1, R2, X 및 Z는 하기에 정의되어 있음].
본 발명은 또한 상기 화학식의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체, 그리고 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 생가수분해가능한 아미드, 에스테르 및 이미드를 포함한다.
본 발명의 화합물은 골장애 및 녹내장과 같은 다양한 질병과 상태를 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 이러한 화합물들을 함유하는 제약학적 조성물을 제공한다. 더 나아가 본 발명은 상기 화합물 또는 이를 함유하고 있는 조성물을 사용하여 골장애 및 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 자연 발생 프로스타글란딘의 특정 신규 유사체에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 신규 프로스타글란딘 F 유사체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 신규 프로스타글란딘 F 유사체를 사용하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 용도로는 골장애 및 녹내장을 치료하는 방법을 포함한다.
용어 및 정의
"알킬"은 탄소수 1 내지 18, 바람직하게는 1 내지 12, 더욱 바람직하게는 1내지 6, 더욱더 바람직하게는 1 내지 4의 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이다. 알킬 사슬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 바람직한 분지형 알킬은 1 또는 2개의 분지, 바람직하게는 1개의 분지를 가지고 있다. 바람직한 알킬은 포화된 것이다. 불포화 알킬은 하나 이상의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중결합을 가지고 있다. 바람직한 불포화 알킬은 하나 또는 두 개의 이중결합 또는 한 개의 삼중결합, 더욱 바람직하게는 한 개의 이중결합을 가지고 있다. 알킬 사슬은 비치환되거나 1 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있다. 바람직한 치환 알킬은 일-, 이-, 또는 삼치환된 것이다. 치환체는 저급 알킬, 할로, 히드록시, 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 카르복시, 모노시클릭 방향족 고리 (예를 들어, 페닐), 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 모노시클릭 카르보시클릭 지방족 고리, 모노시클릭 헤테로시클릭 지방족 고리, 및 아미노일 수 있다.
"저급 알킬" 은 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자로 구성된 알킬 사슬이다.
"방향족 고리"는 방향족 탄화수소 고리이다. 방향족 고리는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 방향족 고리는 고리 내에 약 5 내지 약 10개의 탄소원자, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소원자, 가장 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소원자를 함유한다. 비시클릭 방향족 고리는 고리 내에 8 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 9 또는 10개의 탄소원자를 함유한다. 비시클릭 방향족 고리는 계 중 하나의 고리가 방향족인 고리계를 포함한다. 바람직한 비시클릭 방향족 고리는 계 중 두 개의 고리 모두가 방향족인 고리계이다. 방향족 고리는 비치환되거나 혹은 고리 상에서 1 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있다. 치환체는 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 페녹시 또는 그의 임의 조합일 수 있다. 바람직한 치환체에는 할로와 할로알킬이 포함된다. 바람직한 방향족 고리에는 나프틸과 페닐이 포함된다. 가장 바람직한 방향족 고리는 페닐이다.
"카르보시클릭 지방족 고리"는 포화 또는 불포화 탄화수소 고리이다. 카르보시클릭 지방족 고리는 방향족이 아니다. 카르보시클릭 지방족 고리는 모노시클릭이다. 카르보시클릭 지방족 고리는 고리 내에 약 4 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 7개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 있다. 카르보시클릭 지방족 고리는 비치환되거나 또는 고리 상에서 1 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있다. 치환체는 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 페녹시 또는 그의 임의 조합일 수 있다. 바람직한 치환체에는 할로와 할로알킬이 포함된다. 바람직한 카르보시클릭 지방족 고리에는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함된다. 더욱 바람직한 카르보시클릭 지방족 고리에는 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함된다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모이며, 더욱 바람직한 것은 클로로와 플루오로, 특히 플루오로이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로 치환체로 치환된 선형, 분지형 또는 고리형탄화수소이다. 바람직한 할로알킬은 C1-C12, 더욱 바람직한 것은 C1-C6, 더욱더 바람직한 것은 C1-C3이다. 바람직한 할로 치환체는 플루오로와 클로로이다. 가장 바람직한 할로알킬은 트리플루오로메틸이다.
"헤테로알킬"은 탄소와 하나 이상의 헤테로원자 (두 개의 헤테로 원자가 인접하지 않음)를 함유하고 있는 포화 또는 불포화 사슬이다. 헤테로알킬 사슬은 사슬 내에 1 내지 18원 원자(탄소와 헤테로원자), 바람직하게는 1 내지 12원, 더욱 바람직하게는 1 내지 6원, 더욱더 바람직하게는 1 내지 4원 원자를 함유하고 있다. 헤테로알킬 사슬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 바람직한 분지형 헤테로알킬은 하나 또는 두 개의 분지, 바람직하게는 한 개의 분지를 가지고 있는 것이다. 바람직한 헤테로알킬은 포화된 것이다. 불포화 헤테로알킬은 하나 이상의 이중결합 및/또는 하나 이상의 삼중결합을 가지고 있다. 바람직한 불포화 헤테로알킬은 하나 또는 두 개의 이중 결합 또는 하나의 삼중결합, 더욱 바람직하게는 하나의 이중결합을 갖는다. 헤테로알킬 사슬은 비치환되거나 1 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있다. 바람직한 치환된 헤테로알킬은 일-, 이-, 또는 삼치환된다. 치환체는 저급 알킬, 할로, 히드록시, 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 카르복시, 모노시클릭 방향족 고리 (예를 들어, 페닐), 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 모노시클릭 카르보시클릭 지방족 고리, 모노시클릭 헤테로시클릭 지방족 고리, 및 아미노일 수 있다.
"저급 헤테로알킬" 은 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3원 원자로 구성된 헤테로알킬 사슬이다.
"헤테로방향족 고리" 는 고리 내에 탄소 및 1 내지 약 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 고리이다. 헤테로방향족 고리는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 헤테로방향족 고리는 약 5 내지 약 10, 바람직하게는 5 내지 7, 가장 바람직하게는 5 내지 6 원 원자 (탄소 및 헤테로 원자) 를 함유한다. 비시클릭 헤테로방향족 고리는 계에서 단지 하나의 고리만 방향족인 고리계를 포함한다. 바람직한 비시클릭 헤테로방향족 고리는 계에서 두 고리 모두가 방향족인 고리계이다. 비시클릭 헤테로방향족 고리는 고리 내에서 8 내지 12, 바람직하게는 9 또는 10 원 원자를 함유한다. 헤테로방향족 고리들은 비치환되거나 또는 고리 상에서 1 내지 4 개의 치환체로 치환될 수 있다. 치환체들은 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 페녹시 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 바람직한 치환체에는 할로, 할로알킬, 및 페닐이 포함된다. 바람직한 모노시클릭 헤테로방향족 고리에는 티에닐, 티아졸로, 푸리닐, 피리미딜, 피리딜, 및 푸라닐이 포함된다. 보다 바람직한 모노시클릭 헤테로방향족 고리에는 티에닐, 푸라닐, 및 피리딜이 포함된다. 가장 바람직한 모노시클릭 헤테로방향족 고리는 티에닐이다. 바람직한 비시클릭 헤테로방향족 고리에는 벤조[β]티아졸릴, 벤조[β]티오페닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조[β]푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 및 안트라닐릴이 포함된다. 보다 바람직한 비시클릭 헤테로방향족 고리에는 벤조[β]티아졸릴, 벤조[β]티오페닐, 및 벤즈옥사졸릴이 포함된다.
"헤테로원자"는 질소, 황, 또는 산소원자이다. 하나보다 많은 헤테로원자를 함유한 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다.
"헤테로시클릭 지방족 고리"는 고리 내에 탄소와 1 내지 약 4개의 헤테로원자를 함유하고 있는 포화 또는 불포화 고리이며, 여기에서 어떠한 두 개의 헤테로원자도 고리 내에서 인접해 있지 않고, 헤테로 원자가 부착되어 있는 고리 내의 탄소에는 히드록실, 아미노 또는 티올기가 부착되지 않는다. 헤테로시클릭 지방족고리는 방향족이 아니다. 헤테로시클릭 지방족고리는 모노시클릭이다. 헤테로시클릭 지방족 고리는 고리 내에 약 4 내지 약 10원 원자(탄소와 헤테로원자), 바람직하게는 4 내지 7 원 원자, 그리고 가장 바람직하게는 5 내지 6 원의 원자를 함유한다. 헤테로시클릭 지방족 고리는 비치환되거나 혹은 고리 상에서 1 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있다. 치환체는 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 페녹시 또는 그의 임의 조합일 수 있다. 바람직한 치환체에는 할로와 할로알킬이 포함된다. 바람직한 헤테로시클릭 지방족 고리에는 피페라질, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 피페리딜이 포함된다.
"페닐"은 비치환되거나 약 1 내지 약 4 개의 치환체로 치환될 수 있는 모노시클릭 방향족 고리이다. 치환체는 융합될 수 있거나 브릿지되지 (bridged) 않고, 페닐 고리 상의 오르토, 메타 또는 파라 위치, 또는 그의 임의의 조합에서 치환될 수 있다. 치환체는 할로, 아실, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 페녹시 또는 그의 임의 조합일 수 있다. 페닐 고리 상의 바람직한 치환체에는 할로와 할로알킬이 포함된다. 가장 바람직한 치환체는 할로이다. 페닐 고리 상에서 바람직한 치환 형태는 오르토 또는 메타이다. 페닐 고리 상에서 가장 바람직한 치환 형태는 메타이다.
화합물
본 주제 화합물은 하기 구조를 가지고 있다:
[화학식 A]
상기 구조에서, R1은 CO2H, C(O)NHOH, CO2R3, CH2OH, S(O)2R3, C(O)NHR3, C(O)NHS(O)2R4, 또는 테트라졸이고; 여기에서 R3는 알킬, 헤테로알킬, 카르보시클릭 지방족 고리, 헤테로시클릭 지방족 고리, 모노시클릭 방향족 고리 또는 모노시클릭 헤테로방향족 고리이고; R4는 알킬, 헤테로알킬, 카르보시클릭 지방족 고리, 헤테로시클릭 지방족 고리, 모노시클릭 방향족 고리, 또는 모노시클릭 헤테로방향족 고리이다. 바람직한 R3는 메틸, 에틸, 및 이소프로필이다. 바람직한 R1은 CO2H, C(O)NHOH, CO2R3, C(O)NHS(O)2R5및 테트라졸이다. 가장 바람직한 R1은 CO2H 와 CO2R3이다.
상기 구조에서, R2는 H 또는 저급 알킬이다. 가장 바람직한 R2는 H이다.
상기 구조에서, X 는 C≡C 또는 공유 결합이다.
상기 구조에서, Z 는 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리인데, 단, Z 가 헤테로방향족 고리이고 X 가 공유 결합인 경우, Z 는 탄소원 원자롤 통하여 C15에 부착된다. X 가 C≡C 인 경우, 바람직한 Z 는 모노시클릭 방향족 고리이다. X 가 C≡C 인 경우, 더욱 바람직한 Z 는 푸라닐, 티에닐, 및 페닐이다. X 가 공유 결합인 경우, 바람직한 Z 는 비시클릭 헤테로방향족 고리이다.
본 발명은 또한 상기 구조의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체를 포함한다. 따라서, 입체 화학이 정의되지 않은 모든 광학중심 (C11, C12및 C15)에서, 두 가지 에피머 모두가 고려될 수 있다. 본 발명의 화합물의 그러한 모든 광학중심에서 바람직한 입체화학은 자연 발생 PGF2α와 흡사하다.
상기 설명으로부터 용이하게 알 수 있듯이, 본 발명은 관능기 "X" 를 기준으로 두 개의 하위 군으로 나뉘어질 수 있다. 하기 화학식 A1 (X 가 C≡C 임) 및 하기 화학식 A2 (X 가 공유 결합임) 는 이들 두 개의 하위 군을 나타낸다:
본 발명의 신규 PGF 유사체는 골장애, 특히 골 중량, 골 부피 및 골 강도에서의 상당한 증가를 요구하는 장애를 치료하는 데 유용하다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 공지된 골장애 치료에 대해 하기의 장점을 제공한다는 것이 발견되었다:
(1) 신규 소주(trabecula)의 형성을 통한 소주 수의 증가; (2) 더욱 정상적인 골 교체율(turnover)을 유지하면서, 골 질량과 골 부피의 증가, 및/또는 (3) 피질 다공도를 증가시키지 않으면서 골내 표면의 골 형성의 증가.
약리 활성을 측정하고 평가하기 위해, 당 분야에 숙련자에게 공지된 다양한 분석법을 사용하여 동물에 주제 화합물의 시험을 수행하였다. 예컨대, 주제 화합물의 골 활성은 골 부피, 질량 또는 밀도를 증가시키는 주제 화합물의 능력을 시험하도록 고안된 분석법을 사용하여 편리하게 증명될 수 있다. 그러한 분석법의 예는 난소적출된 랫트 분석법이다.
상기 난소적출된 랫트 검정 방법에서, 6달된 랫트를 난소적출한 다음 2달후, 하루에 한 번 시험 화합물을 피하투여한다. 연구를 완료하였을 때, 이중 에너지 X선 흡광계(DXA) 또는 주변 정량 컴퓨터 단층촬영술 (pQCT) 또는 마이크로 전산화 단층촬영술 (mCT)로 골 중량 및/또는 밀도를 측정할 수 있다. 대안적으로는,정적 및 동적 조직형태측정기(histomorphometry)가 골 부피 또는 골형성의 증가를 측정하는 데 사용될 수 있다.
녹내장에 대한 약리 활성은 안압을 감소시키는 주제 화합물의 능력을 시험하도록 고안된 분석법을 사용하여 증명할 수 있다. 그러한 분석법의 예는 하기 문헌에 기재되어 있으며, 본 발명에 포함된다: [Journal of Medicinal Chemistry38권, 2호(1995년) 289-304 페이지 "Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2αIsopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents" C. liljebris, G.Selen, B. Resul, J. Sternchantz 및 U. Hacksell].
본 발명에 유용한 화합물은 통상적인 유기 합성법을 사용하여 제조될 수 있다. 특히 바람직한 합성법은 하기의 일반적인 반응식이다.
반응식 1 에서, R1, R2, X 및 Z 는 상기 정의한 바와 같다. 반응식 1 에 대한 출발 물질로서 나타낸 메틸 7[3-(R)-히드록시-5-옥소-1-시클로펜트-1-일]헵타노에이트 (S1a) 는 시판된다 (Sumitomo Chemical 또는 Cayman Chemical).
메틸 7-[3-(R)-히드록시-5-옥소-1-시클로펜트-1-일]헵타노에이트 (S1a) 의 C11알콜은 적절한 보호기로 보호된다. 가장 바람직한 보호기는 실릴기이다. 상기 반응식 1 에서, 메틸 7[3-(R)-히드록시-5-옥소-1-시클로펜트-1-일]헵타노에이트(S1a) 는, 실릴화를 진행시킬 수 있는 용매 중에서 실릴화제 및 염기와 반응된다. 바람직한 실릴화제에는 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트가 포함된다. 가장 바람직한 실릴화제는 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트이다. 바람직한 염기에는 트리에틸아민, 트리메틸아민 및 2,6-루티딘이 포함된다. 더욱 바람직한 염기에는 트리에틸아민 및 2,6-루티딘이 포함된다. 가장 바람직한 염기는 2,6-루티딘이다. 바람직한 용매로는 할로카본 용매가 포함되며, 디클로로메탄이 가장 바람직한 용매이다. 반응은 바람직하게는 -100 ℃ 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게는 -80 ℃ 내지 80 ℃, 가장 바람직하게는 -70 ℃ 내지 23 ℃ 에서 진행되도록 한다.
생성된 실릴화 화합물을 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 단리한다. 이러한 방법으로는 추출, 용매 증발, 증류 및 결정화가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 실릴 에테르를 진공하 증류에 의해 단리한 후 정제한다.
그 다음, 실릴화 화합물을 적당한 알케닐 브로마이드의 그리냐르 형성을 통해 생성된 쿠프레이트(cuprate)와 반응시키며; 이는 예를 들면 하기 참고문헌에 기재되어 있다: [H.O. House at al., "The Chemistry of Carbanions: A Convenient Precursor for the Generation of Lithium Organocuprates",J. Org. Chem.Vol. 40 (1975) pp. 1460-69]; 및 [P. Knochel et al., "Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/d' Multicoupling Reagents",J. Amer. Chem. Soc.Vol. 111 (1989) p. 6474-76]. 바람직한 알케닐 브로마이드에는 4-브로모-1-부텐, 4-브로모-1-부틴, 4-브로모-2-메틸-1-부텐 및 4-브로모-2-에틸-1-부텐이 포함된다. 가장 바람직한 알케닐 브로마이드는 4-브로모-1-부텐이다. 바람직한 용매에는 에테르성 용매가 포함되며, 그 중 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란이 바람직하다. 가장 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다. 그리냐르 시약은 100 ℃ 내지 23 ℃, 더욱 바람직하게는 85 ℃ 내지 30 ℃, 가장 바람직하게는 75 ℃ 내지 65 ℃의 온도에서 형성되도록 한다. 반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 6 시간이며, 더욱 바람직한 반응 시간은 2 시간 내지 5 시간, 가장 바람직한 반응 시간은 3 시간 내지 4 시간이다.
일단, 그리냐르 시약이 형성되면, 쿠프레이트가 알케닐 마그네슘 종으로부터 생성된다. 쿠프레이트 형성을 위한 온도 범위는 -100 ℃ 내지 0 ℃이다. 바람직한 온도 범위는 -80 ℃ 내지 -20 ℃이다. 더욱 바람직한 온도 범위는 -75 ℃ 내지 -50 ℃이다. 바람직한 반응 시간은 30 분 내지 6 시간이다. 더욱 바람직한 반응 시간은 45 분 내지 3 시간이다. 가장 바람직한 반응 시간은 1 시간 내지 1.5 시간이다.
이렇게 형성된 알켄을 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 단리한다. 이러한 방법으로는 추출, 용매 증발, 증류 및 결정화가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 알켄을, 용출액으로서 10% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔(Merck, 230-400 메쉬) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 이어서, 알켄을 히드리드 환원제 및 극성 양성자성 용매와 반응시켜, C9알콜을 생성시킨다. 바람직한 환원제로는 리튬 알루미늄 히드리드, 소듐 보로히드리드 및 L-셀렉트리드가 포함된다. 더욱 바람직한 환원제로는 소듐 보로히드리드 및 L-셀렉트리드가 포함된다. 가장 바람직한 환원제는 소듐 보로히드리드이다. 바람직한 용매에는 메탄올, 에탄올 및 부탄올이 포함된다. 가장 바람직한 용매는 메탄올이다. 반응은 -100 ℃ 내지 23 ℃의 온도에서 수행한다. 바람직한 온도 범위는 -60 ℃ 내지 0 ℃이다. 가장 바람직한 온도 범위는 -45 ℃ 내지 -20 ℃이다.
생성된 알콜을 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 단리한다. 이러한 방법으로는 추출, 용매 증발, 증류 및 결정화가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 알콜을, 용출액으로서 20% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔 (Merck, 230-400 메쉬) 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다.
생성된 알콜은 본 명세서에 앞서 기재된 바와 같이 보호될 수 있다. 이러한 경우에서 바람직한 실릴화제에는 또한 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트가 포함된다. 가장 바람직한 실릴화제는 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트이다. 바람직한 염기에는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 및 2,6-루티딘이 포함된다. 더욱 바람직한 염기에는 트리에틸아민 및 2,6-루티딘이 포함된다. 가장 바람직한 염기는 2,6-루티딘이다. 바람직한 용매로는 할로카본 용매가 포함되며, 디클로로메탄이 가장 바람직한 용매이다. 반응은 바람직하게는 -100 ℃ 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게는 -80 ℃ 내지 80 ℃, 가장 바람직하게는 -70 ℃ 내지 23 ℃ 의 온도에서 진행되도록 한다.
생성된 실릴화 화합물을 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 단리한다. 이러한 방법으로는 추출, 용매 증발, 증류 및 결정화가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 실릴 에테르를 진공하 증류에 의해 단리한 후 정제한다.
이어서, 보호된 알콜을 용매 중 오스뮴 및 나트륨 퍼요오데이트로 이 둘이 가용성인 용매 중에서 처리한다. 바람직한 형태의 오스뮴에는 오스뮴 테트라옥시드 및 칼륨 오스메이트가 포함된다. 바람직한 용매계에는 아세트산 및 물의 1:1 혼합물 및 물, 아세트산 및 THF 의 1:1:2 혼합물이 포함된다. 상기 처리의 결과는 알데히드인 S1b 이다.
화합물 S1b 는 당업계의 숙련자에게 공지된 방법으로 단리된다. 상기 방법은 추출, 용매 증발, 증류, 및 결정화를 포한하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, S1b 는 용출액으로서 20 % EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔 (Merck, 230-400 메쉬) 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제된다.
S1b 로서 나타내는 중요한 중간체인 알데히드는 각종 불포화 탄소 친핵체와 반응하여 S1c 로서 나타내는 C-9 및 C-11-보호된 13,14-디히드로-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α유도체를 제공할 수 있다.
알킨 친핵체를 사용하여, 바람직하게는 -80 ℃ 내지 0 ℃, 더욱 바람직하게는 -80 ℃ 내지 -20 ℃, 가장 바람직하게는 -80 ℃ 내지 -40 ℃ 의 온도에서 반응을 수행한다. 반응을 위한 바람직한 염기에는 n-부틸 리튬, s-부틸 리튬, t-부틸리튬, 및 리튬 디이소프로필 아미드 (LDA) 가 포함된다. 반응을 위한 바람직한 용매는 에테르 용매이다. 바람직한 용매에는 디에틸 에테르, 및 테트라히드로푸란이 포함된다. 가장 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다. 헤테로시클릭 친핵체를 사용할 경우, 바람직한 용매에는 에테르성 용매가 포함된다. 더욱 바람직한 에테르성 용매에는 디에틸 에테르, 디부틸 에테르 및 테트라히드로푸란이 포함된다. 가장 바람직한 에테르성 용매는 테트라히드로푸란이다.
이어서 S1c 로서 나타낸 생성된 화합물을 당업계의 숙련자에게 공지된 기술을 사용하여 탈보호시키고, 단리하여 화학식 Ⅰ 로 나타내는 13,14-디히드로-15-치환된-15-펜타노르 프로스타글란딘 F1α유도체를 수득한다. 화학식 Ⅰ 로 나타내는 화합물은 실시예 1-43 에서 예시된다.
화학식 Ⅱ 로 나타내는 화합물은 당업계의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 S1c 로서 나타내는 C-9 및 C-11-보호된 13,14-디히드로-16-테트라노르 프로스타글란딘 F1α유도체로부터 직접 제조될 수 있다. 예를 들어, 아민 또는 히드록실아민과 S1c 의 메틸 에스테르의 축합은 화학식 Ⅱ 로 나타내는 화합물을 제공한다. 화학식 Ⅱ 로 나타내는 화합물은 실시예 44-47 에서 예시화된다. 상기 화합물들은 당업계의 숙련자에게 공지된 방법으로 단리된다. 상기 방법은 추출, 용매 증발, 증류, 및 결정화를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
하기의 비제한적 실시예가 본 발명의 화합물, 조성, 및 용도를 설명한다.
화합물을1H 및13C NMR, 원소분석, 질량 스펙트럼, 고분해능 질량 스펙트럼 및/또는 IR 스펙트럼을 적당히 사용하여 분석한다.
전형적으로, 불활성 용매를, 바람직하게는 건조된 형태로 사용한다. 예를 들어, 테트라히드로푸란(THF)은 나트륨 및 벤조페논으로부터 증류시키고, 디이소프로필아민은 수소화칼슘으로부터 증류시키고, 다른 모든 용매는 적당한 등급으로 구입한다. 크로마토그래피는 실리카겔 (70-230 메쉬; Aldrich) 또는 (230-400 메쉬; Merck) 상에서 적당히 수행한다. 박층 크로마토그래피 분석은 실리카겔로 피복된 유리판 (200-230 메쉬; J.T. Baker) 상에서 수행하고, UV 광, 5% 몰리브덴인산의 EtOH 용액 또는 몰리브덴산암모늄/세릭술페이트의 10% H2SO4수용액을 사용하여 가시화한다.
실시예 1
13,14-디히드로-15-(티아나프틸)펜타노르 프로스타글란딘 F 1 α 의 제조:
a. 메틸 7-(2-옥소-4-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜트-1-에닐)헵타노에이트 S2b:메틸-7-[3-(R)-히드록시-5-옥소-1-시클로펜텐-1-일]헵타노에이트 S2a (1 당량)의 CH2Cl2용액에 -78 ℃에서 2,6-루티딘 (1.3 당량)을 15 분에 걸쳐 적가한다. 용액을 -78 ℃에서 유지시키고, CH2Cl2중 TBDMS 트리플레이트 (1.2 당량)를 15 분에 걸쳐 적가한다. 반응물을 서서히 실온으로 가온하고 실온에서 15 시간 교반한다. 10% HCl 수용액을 첨가하여 층을 분리시킨다. 수층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 합한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시킨다. 잔류물을 진공 (10 mm Hg) 증류하여 실릴 에테르 S2b 를 수득한다.
b. 메틸 7-(5-부트-3-에닐-2-히드록시-4-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜틸)헵타노에이트 S2c:실온에서 THF 중 Mgo분말 (2 당량)의 슬러리에 I2결정 한 개 (촉매성 I2) 및 1-브로모부텐 (2 당량)을 10 분간에 걸쳐 적가한다. 반응은 첨가가 계속되면서 발열 진행한다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 3 시간 환류시키고 실온으로 냉각한다. 그리냐르 (Grignard)를 THF 로 희석하고, 이를 -78 ℃에서 THF/DMS 의 1:1 용액 중 CuBr.DMS (2 당량)가 충전되고 기계적 교반장치가 달린 3-목 플라스크에 캐뉼라를 통해 첨가한다. 그리냐르의 첨가 후 (약 20 분), 반응물을 -78 ℃에서 1 시간 교반한다. 반응물의 색은 이 시점에서 암적색이다. 그 다음, 케톤 S2b (1 당량)의 THF 용액을 25 분간에 걸쳐 적가한다. 반응물을 -78 ℃ 에서 15 분간 교반한 후, 2 시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온한다. 반응물을 수성 NH4Cl 로 켄칭시키고, 과량의 DMS 를 하룻밤동안 증발시킨다. 반응물을 염수/CH2Cl2로 분할시키고 층을 분리시킨다. 수성층을 CH2Cl2로 역추출하고, 유기층을 합하여 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 SiO2상에서 크로마토그래피하여 (10% 헥산/EtOAc), S2c 에 대한 케톤 전구체를 수득한다.
S2c 에 대한 케톤 전구체 (1 당량)를 MeOH 에 용해시키고, -40 ℃ 로 냉각한다. 소듐 보로히드리드 (0.9 당량)을 10 분간 나누어 첨가한다. 반응이 종결된 후, 반응물을 -40 ℃에서 13 시간, 이어서 -78 ℃ 에서 12 시간 교반한다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 염수와 CH2Cl2사이를 분할시키고, 층을 분리시킨다. 수성층을 CH2Cl2로 역추출하고, 유기층을 합하여 건조시킨다 (Na2SO4). 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 SiO2상에서 크로마토그래피하여 (30% EtOAc/헥산), 알콜 S2c 를 수득한다.
c. 메틸 7-(5-부트-3-에닐-2,4-디(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜틸)헵타노에이트 S2d:알콜 S2c (1 당량)을 CH2Cl2에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시키고 15 분에 걸쳐 2,6-루티딘 (1.3 당량) 을 적가한다. 용액을 -78 ℃ 로 유지하고, CH2Cl2중 TBDMS 트리플레이트 (1.2 당량) 를 15 분에 걸쳐 적가한다. 반응물을 점차 실온으로 가온하고, 15 시간 동안 실온에서 교반한다. 수성 10 % HCl 을 첨가하고, 층을 분리시킨다. 수층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 합한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (헥산 중 10 % EtOAc) 실릴 에테르 S2d 를 수득한다.
d. 메틸 7-(5-(3-옥소프로파닐)-2,4-디(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜틸)헵타노에이트 S2e:50 ㎖ 둥근바닥 플라스트에, 나트륨 퍼요오데이트 (2 당량) 및 물 10 mL 를 첨가한다. 퍼요오데이트가 완전히 용해될 때까지 이를 교반한다. 이어서, 동등한 부의 빙초산을 첨가한 후, 테트라히드로푸란 2 부를 첨가한다. 마지막으로, 칼륨 오스메이트 수 mole % 를 첨가한 후, 알켄 S2d (1 당량) 를 첨가한다. TLC 를 사용하여 반응물을 모니터하면서, 질소 하에 실온에서 반응물을 교반한다. TLC 로 출발 물질이 검출되지 않을 때, 반응물을 염수로 켄칭하고 4:1 비의 에틸 아세테이트 및 헥산으로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하여 중성 pH 로 하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피 후, (7:3, 헥산:에틸 아세테이트) S2e 를 수득한다.
e. 메틸 7-(5-(3-히드록시-3-티아나프틸-프로파닐)-2,4-디(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜틸)헵타노에이트 S2f:알데히드 S2e 를 건조 THF 수 mL 에 용해하고, 50 mL 둥근-바닥 플라스크에 있는 티아나프틸렌 (-78 ℃ 에서 n-부틸 리튬 및 티아나프틸렌을 조합하여 제조됨) 의 리튬 음이온의 -78 ℃ 의 THF 용액에 적가한다. TLC 로 측정하여 반응이 진행하지 않을 때까지 이를 교반한다. 이어서, 염화암모늄의 포화 용액을 사용하여 반응물을 -78 ℃ 에서 켄칭하고 4:1 비의 에틸 아세테이트 및 헥산으로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하여 중성 pH 로 하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축한다. 컬럼 크로마토그래피 후 (7:3, 헥산: 에틸 아세테이트), S2f 를 수득한다.
f. 13,14-디히드로-15-(티아나프틸)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1a (S2g):작은 둥근-바닥 플라스크에, 메틸 에스테르 S2f 를 첨가하고 CH3CN 3 mL 및 HF/피리딘 0.1 mL (0.1 mmol, 1 당량) 를 첨가하는 동시에 플라스크를 0 ℃ 에서 실온으로 가온한다. 21 ℃ 에서 3 시간 후, 반응물을 포화 수성 NaCl 로 켄칭한다. 수성층을 CH2Cl2로 3 회 추출한다. 유기층을 합하고 1 N HCl, 염수로 3 회 세척하고, 건조시킨다 (Na2SO4). 컬럼 크로마토그래피 후 (7:3, 헥산:에틸 아세테이트), 투명한 오일을 수득한다. 상기 오일을 3:1 THF:물 용액 수 mL 에 첨가하고, 플라스크를 0 ℃ 로 냉각시킨다. 과량의 수산화나트륨 (2.5 당량) 을 첨가하고, 얼음조를 제거하고, 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 염화메틸렌 및 포화 시트르산을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성층을 염화메틸렌으로 3 회 세척하고, 유기층을 합하고 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (염화메틸렌, 메탄올, 아세트산, 9.6, 0.4, 0.015) 하여 S2g 를 수득한다.
실시예 2-22
실시예 2-22 는 적절한 출발 물질로 대체하여 실시예 1 에 기재된 것과 실질적으로 동일한 과정으로 제조된다. 숙련된 당업자는 반응 온도, 압력, 대기, 용매 또는 순서를 적절하게 변화시킬 수 있다. 또한, 숙련된 당업자는 부작용을 차단하거나 수율을 증가시키기 위한 보호기를 적절하게 사용할 수 있다. 모든 상기 변형은 유기 화학의 당업계에서의 숙련자에 의하여 용이하게 수행될 수 있고, 이에 따라 본 발명의 범주 안에 있다.
실시예 2
13,14-디히드로-15-(2-벤자티오졸릴)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 3
13,14-디히드로-15-(7-플루오로벤자티오졸릴)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 4
13,14-디히드로-16-이닐-17-(2,5-디플루오로페닐-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 5
13,14-디히드로-16-이닐-17-(2,3-디플루오로페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 6
13,14-디히드로-16-이닐-17-(3,5-디플루오로페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 7
13,14-디히드로-16-이닐-17-(3,4-디플루오로페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 8
13,14-디히드로-15-(6-플루오로티아나프틸)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 9
13,14-디히드로-16-이닐-17-(2,4-디플루오로페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 10
13,14-디히드로-16-이닐-17-(3-플루오로페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α 메틸 에스테르
실시예 11
13,14-디히드로-16-이닐-17-(2-플루오로-4-메틸페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 12
13,14-디히드로-16-이닐-17-(4-클로로페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 13
13,14-디히드로-16-이닐-17-페닐-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α 이소프로필 에스테르
실시예 14
13,14-디히드로-16-이닐-17-(4-플루오로페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α 에틸 에스테르
실시예 15
13,14-디히드로-15-(5-플루오로벤조티아졸릴)-15-펜타노르 프로스타글란딘F 1α 이소프로필 에스테르
실시예 16
13,14-디히드로-16-이닐-17-(2-클로로페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 17
13,14-디히드로-16-이닐-17-(2-플루오로페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α 메틸 에스테르
실시예 18
13,14-디히드로-16-이닐-17-(2-플루오로페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘F 1α
실시예 19
13,14-디히드로-16-이닐-17-(4-페닐페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 20
13,14-디히드로-16-이닐-18-페닐-18-디노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 21
13,14-디히드로-16-이닐-17-(4-메틸페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 22
13,14-디히드로-16-이닐-18-(2-플루오로페닐)-18-디노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 23
13,14-디히드로-15-페닐-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α 의 제조:
a. 메틸 7-(5-(3-히드록시-3-페닐-프로파닐)-2,4-디(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜틸)헵타노에이트 S3a:실시예 1 로부터의 알데히드 S2e 를 건조 THF 수 mL 에 용해시키고 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 그리냐르 종 (0 ℃ 에서 마그네슘 및 브로모벤젠을 조합하여 제조함) 의 -78 ℃ 의 THF 용액에 적가한다. TLC 로 검출하여 반응의 진행이 멈출 때까지 이를 교반한다. 이어서, 염화 암모늄의 포화 용액을 사용하여 반응물을 -78 ℃ 에서 켄칭하고, 4:1 비의 에틸 아세테이트 및 헥산으로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하여 중성 pH 로 하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피 후, (7:3, 헥산: 에틸 아세테이트) S3a 를 수득한다.
b. 13,14-디히드로-15-페닐-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α (S3b):작은 둥근-바닥 플라스크에, 메틸 에스테르 S3a 를 첨가하고 CH3CN 3 mL 및 HF/피리딘 (0.1 mmol, 1 당량) 0.1 mL 를 첨가하는 동시에 플라스크를 0 ℃ 에서 실온으로 가온한다. 21 ℃ 에서 3 시간 후, 반응물을 포화 수성 NaCl 로 켄칭한다. 수성층을 CH2Cl2로 3 회 추출한다. 유기층을 합하고 1 N HCl, 염수로 3 회 세척하고, 건조시킨다 (Na2SO4). 컬럼 크로마토그래피 후, (97:3, 디클로로메탄:메탄올) 투명한 오일을 수득한다. 상기 오일을 3:1 THF: 물 용액 수 mL 에 첨가하고, 플라스크를 0 ℃ 로 냉각한다. 수산화리튬 과량 (2.5 당량) 을 첨가하고, 얼음조를 제거하고, 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 염화메틸렌 및 포화 시트르산을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성층을 염화메틸렌으로 3 회 세척하고, 유기층을합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 시키고, 감압 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (염화메틸렌, 메탄올, 아세트산, 9.6, 0.4, 0.015) 하여 S3b 를 수득한다.
실시예 24-35
실시예 24-35 는 적절한 출발 물질로 대체하여 실시예 23 에 기재된 것과 실질적으로 동일한 과정으로 제조된다. 숙련된 당업자는 반응 온도, 압력, 대기, 용매 또는 순서를 적절하게 변화시킬 수 있다. 또한, 숙련된 당업자는 부작용을 차단하거나 수율을 증가시키기 위한 보호기를 적절하게 사용할 수 있다. 모든 상기 변형은 유기 화학의 당업계에서의 숙련자에 의하여 용이하게 수행될 수 있고, 이에 따라 본 발명의 범주 안에 있다.
실시예 24
13,14-디히드로-15-(4-메틸페닐)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 25
13,14-디히드로-15-(4-트리플루오로메틸페닐)-15-펜타노르 프로스타글란딘F 1α
실시예 26
13,14-디히드로-15-(3-트리플루오로메틸페닐)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 27
13,14-디히드로-15-(2-플루오로페닐)-16-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 28
13,14-디히드로-15-(3,5-디플루오로페닐)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α 에틸 에스테르
실시예 29
13,14-디히드로-15-(3-클로로-4-플루오로-6-메틸페닐)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 30
13,14-디히드로-15-(3-피리디닐)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 31
13,14-디히드로-15-(2-클로로페닐)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 32
13,14-디히드로-15-(4-페닐페닐)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 33
13,14-디히드로-15-S-(2-플루오로페닐)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 34
13,14-디히드로-15-S-(2-플루오로나프틸)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 35
13,14-디히드로-15-(2-플루오로-4-피리딜)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α 이소프로필 에스테르
실시예 36
13,14-디히드로-15-(6-메틸나프트-2-일)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α 의 제조:
a. 메틸 7-(5-(3-히드록시-(4-메틸-2-나프틸)-프로파닐)-2,4-디(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)시클로펜틸)헵타노에이트 S4a:실시예 1 로부터의 알데히드 S2e 를 건조 THF 수 mL 에 용해시키고 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 나프틸 음이온 (t-부틸 리튬 및 나프틸 브로마이드에 의하여 -78 ℃ 에서 제조됨) 의 -78 ℃ 의 THF 용액에 적가한다. TLC 로 검출하여 반응의 진행이 멈출 때까지 이를 교반한다. 이어서, 반응물을 염화암모늄의 포화 용액으로 -78 ℃ 에서 켄칭하고, 4:1 비의 에틸 아세테이트 및 헥산으로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하여 중성 pH 로 하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피 후 (7:3, 헥산: 에틸 아세테이트), S4a 를 수득한다.
b. 13,14-디히드로-16,17-데히드로-15-(6-메틸-2-나프틸)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α (S4b):작은 둥근-바닥 플라스크에, 메틸 에스테르 S4a 를 첨가하고, CH3CN 3 mL 및 HF/피리딘 0.1 mL (0.1 mmol, 1 당량) 를 첨가하는 동시에 플라스크를 0 ℃ 에서 실온으로 가온한다. 21 ℃ 에서 3 시간 후, 반응물을 포화 수성 NaCl 로 켄칭한다. 수성층을 CH2Cl2로 3 회 추출한다. 유기층을 합하고 1 N HCl, 염수로 3 회 세척하고, 건조시킨다 (Na2SO4). 컬럼 크로마토그래피 후 (97:3, 디클로로메탄:메탄올), 투명한 오일을 수득한다. 상기 오일을 3:1 THF: 물 용액 수 mL 에 첨가하고, 플라스크를 0 ℃ 로 냉각한다. 수산화리튬 과량 (2.5 당량) 을 첨가하고, 얼음조를 제거하고, 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 염화메틸렌 및 포화 시트르산을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성층을 염화메틸렌으로 3 회 세척하고, 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 시키고, 감압 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (염화메틸렌, 메탄올, 아세트산, 9.6, 0.4, 0.015) 하여 S4b 를 제공한다.
실시예 37-42
실시예 37-42 는 적절한 출발 물질로 대체하여 실시예 36 에 기재된 것과 실질적으로 동일한 과정으로 제조된다. 숙련된 당업자는 반응 온도, 압력, 대기, 용매 또는 순서를 적절하게 변화시킬 수 있다. 또한, 숙련된 당업자는 부작용을 차단하거나 수율을 증가시키기 위하여 보호기를 적절하게 사용할 수 있다. 모든 상기 변형은 유기 화학의 당업계에서의 숙련자에 의하여 용이하게 수행될 수 있고, 이에 따라 본 발명의 범주 안에 있다.
실시예 37
13,14-디히드로-15-(벤조[b]티오펜-5-일)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 38
13,14-디히드로-15-(6-벤조티아졸-5-일)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 39
13,14-디히드로-15-(벤조[b]푸란-5-일)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α 메틸 에스테르
실시예 40
13,14-디히드로-15-(5-플루오로나프틸)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 41
13,14-디히드로-15-(8-플루오로-2-나프틸)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 42
13,14-디히드로-15-(8-트리플루오로메틸-2-나프틸)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α
실시예 43
13,14-디히드로-15-(1-플루오로-3-트리플루오로메틸-2-나프틸)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α 이소프로필 에스테르
실시예 44
13,14-디히드로-16-이닐-17-(2-플루오로페닐)-17-트리노르 프로스타글란딘 F 1α 1-히드록삼산의 제조:
자석 교반 막대가 장착된 화염 건조된 25 mL 둥근-바닥 플라스크에 메탄올 중 13,14-디히드로-16,17-디데히드로-17-o-플루오로페닐 트리노르 프로스타글란딘 F1α 메틸 에스테르 (실시예 17) (1.0 당량) 를 넣는다. 상기 용액에 메탄올 중 히드록실아민 (1.25 당량) 을 넣는다. 용액을 수분간 교반한다. 이어서, 용액을 1 N 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 13,14-디히드로-16,17-디데히드로-17-o-플루오로페닐 트리노르 프로스타글란딘 F1α1-히드록삼산을 산출한다.
실시예 45-47
실시예 45-47 는 적절한 출발 물질로 대체하여 실시예 44 에 기재된 것과 실질적으로 동일한 과정으로 제조된다. 숙련된 당업자는 반응 온도, 압력, 대기, 용매 또는 순서를 적절하게 변화시킬 수 있다. 또한, 숙련된 당업자는 부작용을 차단하거나 수율을 증가시키기 위하여 보호기를 적절하게 사용할 수 있다. 모든 상기 변형은 유기 화학의 당업계에서의 숙련자에 의하여 용이하게 수행될 수 있고, 이에 따라 본 발명의 범주 안에 있다.
실시예 45
13,14-디히드로-15-(벤자티오졸릴)-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α 1-히드록삼산
실시예 46
13,14-디히드로-15-(5-플루오로티아나프틸)-15-펜타노르 프로스타글란딘F 1α 1-히드록삼산
실시예 47
13,14-디히드로-15-티아나프틸-15-펜타노르 프로스타글란딘 F 1α 1-N-메탄술폰아미드
조성물
본 발명의 조성물은 안전 유효량의 주제 화합물, 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 여기에서 사용된 "안전 유효량" 이란, 올바른 의학적 판단의 범위 내에서, 치료될 상태에서 양성 변화를 현저히 유도하기에 충분하지만, 심각한 부작용을 피할 만큼 충분히 낮은 (합리적인 약효/위험 비율에서) 주제 화합물의 양을 의미한다. 주제 화합물의 안전 유효량은, 치료될 특정 상태, 치료할 환자의 연령 및 신체적인 상태, 증상의 경중, 치료 기간, 수반하는 치료의 성질, 사용된 특정의 제약학적으로 허용가능한 담체, 및 진료하는 의사의 지식 및 전문적 기술범위 내에서의 기타 인자에 따라 다르다.
주제 화합물 외에, 본 발명의 조성물은 제약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 본 명세서에서 사용된 "제약학적으로 허용가능한 담체" 란 용어는 환자에게 투여하기에 적합한 1 종 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제 희석물 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "상용성" 이란 용어는, 조성물의 성분들이, 통상적인 사용 조건하에서 조성물의 제약학적 효능을 실질적으로 감소시킬 만한 상호작용이 없는 방식으로 주제 화합물과 혼합될 수 있고, 또한 서로 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 물론, 제약학적으로 허용가능한 담체는, 치료될 환자에게 투여하기에 적당할 정도로 충분히 고순도이어야 하고 충분히 독성이 낮아야 한다.
제약학적으로 허용가능한 담체 또는 그의 성분으로서 사용할 수 있는 물질의 몇몇 예로는 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트; 분말형 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트; 황산 칼슘; 식물성유, 예컨대 땅콩유, 목화씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대 Tweens; 습윤제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트; 착색제; 풍미제, 부형제; 정제화제; 안정화제; 산화방지제; 보존제; 발열원이 없는 물; 등장염수; 및 포스페이트 완충액이 있다.
주제 화합물과 조합하여 사용되는 제약학적으로 허용가능한 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 따라 결정된다. 본 발명의 화합물은 전신 투여될 수 있다. 투여 경로에는 경피; 경구; 피하 또는 정맥 주사를 포함한 비경구; 국소; 및/또는 비강 등이 포함된다.
사용되는 화합물의 적정량은 동물 모델을 사용한 일상적인 실험으로 결정할 수 있다. 그러한 모델로는 불용 (disuse) 모델뿐만 아니라 자연 그대로나 난소적출된 랫트 모델, 흰족제비, 개 및 비인간 영장류 모델이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.
주사를 위한 바람직한 단위 투여형태에는 물, 생리식염수 또는 그의 혼합물의 멸균 용액이 포함된다. 상기 용액의 pH는 약 7.4로 조정되어야 한다. 주사 또는 외과 임플랜트를 위해 적합한 담체로는 히드로겔, 제어방출 또는 서방성 장치, 폴리락트산 및 콜라겐 매트릭스가 포함된다.
국소 적용을 위해 적합한 제약학적으로 허용가능한 담체에는 로션, 크림, 겔 등의 용도에 적절한 것들이 포함된다. 화합물이 경구 투여될 경우, 바람직한 단위 투여 형태는 정제, 캡슐 등이다. 경구 투여를 위한 단위 투여형태의 제조에 적합한 제약학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 공지되어 있다. 담체의 선택은, 본 발명의 목적에 대해 결정적이지는 않은, 맛, 비용 및 보관 안정성 등의 2차적인 고려 사항에 달려 있고, 당업계의 기술자들에 의해 쉽게 이루어질 수 있다.
사용 방법
본 발명의 화합물은 예컨대 안장애, 고혈압, 분만조절, 코 충혈, 신경성 방광장애, 위장 장애, 피부장애 및 골다공증과 같은 다수의 의학적인 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 새로운 소주(小柱)의 형성을 통한, 골 부피 및 소주의 수를 증가시키는데, 정상적인 골 교체율은 유지하면서 골 질량을 증가시키는데, 그리고, 존재하는 피질로부터 골을 제거하지 않으면서 골내 표면에서 골 형성을 증가시키는데 사용된다. 따라서, 이들 화합물은 골 장애의 치료와 예방에 유용하다.
골 장애를 치료하는데 바람직한 투여 경로는 경피 및 비강이다. 다른 바람직한 투여경로에는 직장, 설하, 및 경구가 포함된다.
전신투여를 위한 상기 화합물의 투여범위는 하루에 약 0.01 내지 약 1000 ㎍/kg 체중, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 ㎍/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 50 ㎍/kg 체중이다. 경피 투여는 약물동력학 및 경피 제형의 당업계의 숙련자에게 공지된 기술을 기초로, 유사한 혈청 또는 혈장 수준을 수득하도록 고안될 것이다. 전신투여를 위한 혈장 수준은 0.01 내지 100 ng/㎖, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 50 ng/㎖, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10 ng/㎖의 범위일 것으로 예상된다. 이러한 투여량은 일일 투여율을 기초로 한 것이지만, 주 또는 월 축적 투여량 또한 임상 요구량을 계산하는 데 사용될 수 있다.
투여량은 목적하는 효과를 달성할 수 있도록 치료 환자, 치료할 상태, 치료할 상태의 경중, 투여경로 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 안압을 감소시키는데 유용하다. 따라서, 이들 화합물은 녹내장 치료에 유용하다. 녹내장 치료를 위한 바람직한 투여경로는 국소이다.
조성물 및 방법 실시예
하기의 비제한적인 실시예는 본 발명을 예시한다. 하기 조성물과 방법의 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며, 숙련자가 본 화합물, 조성물 및 방법을 제조하고 사용할 수 있도록 지침을 제공한다. 각 경우, 본 발명 내의 다른 화합물이 유사한 결과를 보여주면서 하기에 나타난 실시예 화합물을 대체할 수 있다. 당업자는 실시예가 지침을 제공하며, 이는 처리될 상태와 환자에 따라 다양하게 변할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
실시예 A
정제 형태의 제약학적 조성물을 하기와 같이 제형화하여, 혼합 및 직접 압축과 같은 통상적인 방법으로 제조하였다:
성분 양(mg/정제)
실시예 1 의 화합물 5
미세결정 셀룰로스 100
나트륨 전분 글리콜레이트 30
마그네슘 스테아레이트 3
하루에 한 번 경구 투여하였을 때, 상기 조성물은 골다공증을 앓는 환자의 골부피를 실질적으로 증가시킨다.
실시예 B
액체 형태의 제약학적 조성물이 하기와 같이 제형화하여 통상적인 방법으로제조된다.
성분 양
실시예 32 의 화합물 1 mg
포스페이트 완충 생리식염수 10 ㎖
메틸 파라벤 0.05 ㎖
상기 조성물 1.0 ㎖를 하루에 한 번 피하투여하였을 때, 상기 조성물은 골다공증을 앓는 환자의 골 부피를 실질적으로 증가시킨다.
실시예 C
안압 저하를 위한 국소용 제약학적 조성물이 하기와 같이 제형화되어 통상적인 방법으로 제조된다.
성분 양(중량%)
실시예 1의 화합물 0.004
덱스트란 70 0.1
히드록시프로필 메틸셀룰로스 0.3
염화나트륨 0.77
염화칼륨 0.12
디소듐 EDTA(에데테이트 디소듐) 0.05
염화벤즈알코늄 0.01
HCl 및/또는 NaOH pH 7.2-7.5
정제수 100%가 되는 적량
본 발명의 특정 구현예가 기재되어 있지만, 당업계의 숙련자는 본 발명의 취지와 범주를 벗어나지 않으면서 본원에 개시된 조성물에 여러 가지 변화와 변형을 가할 수 있다는 것이 명백하다. 특허청구범위에서 본 발명의 범위내에 있는 그러한 모든 변형을 포함하도록 의도된다.

Claims (10)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물로서:
    (a) R1은 CO2H, C(O)NHOH, CO2R3, CH2OH, S(O)2R3, C(O)NHR3, C(O)NHS(O)2R4, 또는 테트라졸이고; 여기에서 R3는 알킬, 헤테로알킬, 카르보시클릭 지방족 고리, 헤테로시클릭 지방족 고리, 모노시클릭 방향족 고리, 또는 모노시클릭 헤테로방향족 고리이고; R4는 알킬, 헤테로알킬, 카르보시클릭 지방족 고리, 헤테로시클릭 지방족 고리, 모노시클릭 방향족 고리, 또는 모노시클릭 헤테로방향족 고리이고;
    (b) R2는 H 또는 저급 알킬이고;
    (c) X 는:
    (1) C≡C, 또는
    (2) 공유 결합이고;
    (d) Z 는 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리인데, 단, Z 가 헤테로방향족 고리이고 X 가 공유 결합인 경우, Z 는 탄소원 원자를 통하여 C15에 부착되고;
    (e) 상기 구조의 임의의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 생-가수분해성 아미드, 에스테르, 또는 이미드
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, Z 가 모노시클릭인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, Z 가 비시클릭 헤테로방향족 고리인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 CO2H, C(O)NHOH, CO2R3, C(O)NHS(O)2R4, 또는 테트라졸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 C≡C 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 하나의 치환체로 치환되고, 상기 하나의 치환체는 저급 아킬, 할로, 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 골 장애 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 제 8 항에 있어서, 골 장애가 골다공증인 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 녹내장 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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