JP2001515885A - Ｆｐアゴニストとして有用な、芳香族のあるｃ１６〜ｃ２０が置換されたテトラヒドロプロスタグランジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規なＰＧＦ類似体を提供する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）の構造式を有する化合物に関する。 【化３８】 上式のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｘ、およびＺは定義の通りである。本発明には、上記化学式の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナンチオマー、ならびにそれらの薬剤学的に許容され得る塩、生物加水分解可能なそれらのアミド、エステル、およびイミドも含まれる。本発明の化合物は、骨障害や緑内障などの種々の疾患や状態の治療に有用である。したがって、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物も提供する。さらに本発明は、これらの化合物またはこれらの化合物を含有する組成物を用いた骨障害および緑内障の治療方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本対象発明は、ある新規な天然のプロスタグランジンの類似体に関する。具体
的には、本対象発明は、新規なプロスタグランジンＦ類似体に関する。さらに本
対象発明は、上記新規なプロスタグランジンＦ類似体を使用する方法に関する。
好ましい使用には、骨障害および緑内障を治療する方法が含まれる。

【０００２】 （発明の背景） 天然のプロスタグランジン類（ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＥ、ＰＧＦ、およびＰＧ
Ｉ）はＣ−２０不飽和脂肪酸である。ヒトにおける天然プロスタグランジンＦで
あるＰＧＦ_{2 α}は、脂環式環上のＣ₉位とＣ₁₁位のヒドロキシル基と、Ｃ₅位とＣ₆ 位との間のシス−二重結合と、Ｃ₁₃位とＣ₁₄位との間のトランス−二重結合とに
より特徴づけられる。したがって、ＰＧＦ_{2 α}は以下の化学式を有する。

【０００３】

【化２】

【０００４】 天然のプロスタグランジンＦの類似体は、当該技術分野において既に開示され
ている。例えば、１９７７年５月１７日に発行されたＢｉｎｄｒａおよびＪｏｈ
ｎｓｏｎによる米国特許第４，０２４，１７９号；１９７６年７月１日に公開さ
れたＢｅｃｋ，Ｌｅｒｃｈ，Ｓｅｅｇｅｒ，およびＴｅｕｆｅｌによるドイツ特
許第ＤＴ−００２，４６０，９９０号；１９７８年１２月５日にに発行されたＨ
ａｙａｓｈｉ，Ｋｏｒｉ，およびＭｉｙａｋｅによる米国特許第４，１２８，７
２０号；１９７７年３月８日に発行されたＨｅｓｓ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂｉｎｄ
ｒａ，およびＳｃｈａａｆによる米国特許第４，０１１，２６２号；１９７３年
１２月４日に発行されたＢｅｒｇｓｔｒｏｍおよびＳｊｏｖａｌｌによる米国特
許第３，７７６，９３８号；Ｐ．Ｗ．ＣｏｌｌｉｎｓおよびＳ．Ｗ．Ｄｊｕｒｉ
ｃによる「治療上有効なプロスタグランジン類似体およびプロスタグランジン類
似体」”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ｕｓｅ
ｆｕｌ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ａｎｄ Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ Ａ
ｎａｌｏｇｓ”，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９３巻（１９９３），１５３３−１５６４
頁；Ｇ．Ｌ．ＢｕｎｄｙおよびＦ．Ｈ．Ｌｉｎｃｏｌｎによる「１７−フェニル
−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジン類：Ｉ，ＰＧ₁シリーズ」” Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−Ｔｒｉｎ
ｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ：Ｉ．Ｔｈｅ ＰＧ₁ Ｓｅｒｉｅｓ”，Ｐ ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ，９巻，１号（１９７５），１−４頁；Ｗ．Ｂａｒ
ｔｍａｎ，Ｇ．Ｂｅｃｋ，Ｕ．Ｌｅｒｃｈ，Ｈ．Ｔｅｕｆｅｌ，およびＢ．Ｓｃ
ｈｏｌｋｅｎｓによる「黄体融解プロスタグランジン類：合成および生物学的活
性」”Ｌｕｔｅｏｌｙｔｉｃ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｐｒｏｓｔａｇｌ ａｎｄｉｎｓ ，１７巻，２号（１９７９），３０１−３１１頁；Ｃ．ｌｉｌｊｅ
ｂｒｉｓ，Ｇ．Ｓｅｌｅｎ，Ｂ．Ｒｅｓｕｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ，
およびＵ．Ｈａｃｋｓｅｌｌによる「１７−フェニル−１８，１９，２０−トリ
ノルプロスタグランジンＦ_{2 α}イソプロピルエステルの誘導体：潜在的な緑内障 薬剤」”Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２
０−ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ_{2 α} Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｓｔｅｒ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａ Ａｇｅｎｔｓ”
，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８巻，
２号（１９９５），２８９−３０４頁を参照のこと。

【０００５】 天然のプロスタグランジン類は、広範な薬理学的性質を有していることが知ら
れている。例えば、プロスタグランジン類は、平滑筋を弛緩して血管拡張や気管
支拡張を引き起こしたり、胃酸分泌を阻害したり、血小板凝集を阻害したり、眼
圧を低下させたり、分娩を誘発したりすることが示されている。天然のプロスタ
グランジン類は、特定のプロスタグランジン受容体に対するそれらの活性により
特徴づけられるが、該プロスタグランジン類は一般に任意の１つのプロスタグラ
ンジン受容体に特異というわけではない。したがって、天然のプロスタグランジ
ン類は、全身投与したときに、炎症などの副作用の他、表面刺激（ｓｕｒｆａｃ
ｅ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）を引き起こすことが知られている。体内で天然プロ
スタグランジン類は速く代謝された後にそれらが放出されることにより、プロス
タグランジン類のいくつかの効果を局所域に制限する。これにより、プロスタグ
ランジン類が体全体にあるプロスタグランジン受容体を刺激したり天然のプロス
タグランジン類の全身投与で見られる作用効果を引き起こしたりすることが、効
果的に防止される。

【０００６】 （発明の概要） 本発明は新規なＰＧＦ類似体を提供する。具体的には、本発明は以下の化学式
の構造を有する化合物に関する：

【０００７】

【化３】

【０００８】 上式で、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｘ、およびＺは、明細書中に定義するものであ
る。

【０００９】 本発明には、上記化学式の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナンチオ
マー、ならびにそれらの薬剤学的に許容され得る塩、生物加水分解可能なそれら
のアミド、エステル、およびイミドも含まれる。

【００１０】 本発明の化合物は、骨障害や緑内障などの種々の疾患や状態の治療に有用であ
る。したがって、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物も提供する。さら
に本発明は、これらの化合物またはこれらの化合物を含有する組成物を用いた骨
障害および緑内障の治療方法を提供する。

【００１１】 （詳細な説明） （用語および定義） 「アシル」は、アミドもしくはカルバメートを形成するために窒素原子をアシ
ル化するのに適した基、またはエステル基を形成するために酸素原子をアシル化
するのに適した基である。好ましいアシル基には、ベンゾイル、アセチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルアセチル、パラ−フェニルベンゾイル、およびトリフルオロアセチ
ルが含まれる。より好ましいアシル基には、アセチルとベンゾイルが含まれる。
最も好ましいアシル基はアセチルである。

【００１２】 「アルキル」は、１〜１８個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、
より好ましくは１〜６個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜４個の炭素原子
を有する飽和または不飽和の炭化水素鎖である。アルキル鎖は直鎖であっても分
枝鎖であってもよい。好ましい分枝アルキルは１つまたは２つの分枝を有し、１
つの分枝を有していることが好ましい。好ましいアルキルは飽和である。不飽和
アルキルは、１つ以上の二重結合および／または１つ以上の三重結合を有する。
不飽和アルキルは、二重結合を１つもしくは２つまたは三重結合を１つ有してい
ることが好ましく、二重結合を１つ有していることがより好ましい。アルキル鎖
は、非置換であってもよいし、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ま
しいアルキルは、非置換である。好ましい置換アルキルは、一置換、二置換、ま
たは三置換である。好ましいアルキル置換基には、ハロ、ハロアルキル、ヒドロ
キシ、アリール（例えば、フェニル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキ
ルオキシカルボニルフェニル、ハロフェニル）、複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｙｌ）、および複素アリールが含まれる。

【００１３】 「芳香族環」は、芳香族炭化水素環系である。芳香族環は、単環系または縮合
二環系である。単環式芳香族環は、環内に、約５〜約１０個の炭素原子を含み、
好ましくは５〜７個の炭素原子を含み、最も好ましくは５〜６個の炭素原子を含
む。二環式芳香族環は、環内に、８〜１２個の炭素原子を含み、好ましくは９ま
たは１０の炭素原子を含む。芳香族環は、非置換であってもよいし、環上に１〜
４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい芳香族環置換基には、ハロ、シ
アノ、アルキル、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、または
それらの任意の組み合わせが含まれる。より好ましい置換基には、ハロとハロア
ルキルが含まれる。好ましい芳香族環にはナフチルとフェニルが含まれる。最も
好ましい芳香族環はフェニルである。

【００１４】 「炭素環式脂肪族環」は、飽和または不飽和の炭化水素環である。炭素環式脂
肪族環は芳香族ではない。炭素環式脂肪族環は、単環系、または縮合二環系、ス
ピロ二環系、もしくは架橋二環系である。単環式の炭素環式脂肪族環は、環内に
、約４〜約１０個の炭素原子を含み、好ましくは４〜７個の炭素原子を含み、最
も好ましくは５〜６個の炭素原子を含む。二環式の炭素環式脂肪族環は、環内に
、８〜１２個の炭素原子を含み、好ましくは９〜１０個の炭素原子を含む。炭素
環式脂肪族環は、非置換であってもよいし、環上に１〜４個の置換基で置換され
ていてもよい。好ましい炭素環式脂肪族環の置換基には、ハロ、シアノ、アルキ
ル、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任意
の組み合わせが含まれる。より好ましい置換基には、ハロとハロアルキルが含ま
れる。好ましい炭素環式脂肪族環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。より好まし
い炭素環式脂肪族環には、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオク
チルが含まれる。最も好ましい炭素環式脂肪族環はシクロヘプチルである。

【００１５】 「ハロ」は、フロオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。好ましいハロ
は、フロオロ、クロロ、およびブロモである。より好ましいハロは、クロロとフ
ロオロであり、特にフルオロが好ましい。

【００１６】 「ハロアルキル」は、１つ以上のハロ置換基で置換された、直鎖、分枝、また
は環式の炭化水素である。好ましいハロアルキルは、Ｃ₁〜Ｃ₁₂であり、より好 ましくはＣ₁〜Ｃ₆であり、さらにより好ましくはＣ₁〜Ｃ₃である。好ましいハロ
置換基は、フロオロとクロロである。最も好ましいハロアルキルは、トリフルオ
ロメチルである。

【００１７】 「複素アルキル」は、炭素と、少なくとも１個のヘテロ原子とを含む、飽和ま
たは不飽和の鎖であって、２個のヘテロ原子は隣あっていないものである。複素
アルキル鎖は、鎖内に、１〜１８個の構成原子（炭素およびへテロ原子）を含み
、好ましくは１〜１２個の構成原子を含み、より好ましくは１〜６個の構成原子
を含み、さらにより好ましくは１〜４個の構成原子を含む。複素アルキル鎖は、
直鎖であっても分枝鎖であってもよい。分枝複素アルキルは１つまたは２つの分
枝を有していることが好ましく、１つの分枝を有していることが好ましい。好ま
しい複素アルキルは飽和である。不飽和複素アルキルは、１つ以上の二重結合お
よび／または１つ以上の三重結合を有する。不飽和複素アルキルは、二重結合を
１つもしくは２つまたは三重結合を１つ有していることが好ましく、二重結合を
１つ有していることがより好ましい。複素アルキル鎖は、非置換であってもよい
し、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい複素アルキルは、非置
換である。好ましい複素アルキル置換基には、ハロ、ヒドロキシ、アリール（例
えば、フェニル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシカルボニル
フェニル、ハロフェニル）、複素環基、および複素アリールが含まれる。例えば
、次の置換基：アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ、ペントキシ）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、
トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキルオキシカルボニ
ルフェノキシ、アシルオキシフェノキシ），アシルオキシ（例えば、プロピオニ
ルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ）、カルバモイルオキシ、カルボキシ
、メルカプト、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ（例えば、フェニルチ
オ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベ
ンジルチオ、アルキルオキシカルボニルフェニルチオ）、アミノ（例えば、アミ
ノ、モノ−およびジ−Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニルアミノ（ａｌｋａｎｙｌアミノ）、メ
チルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニルアミド、カル
バマミド（ｃａｒｂａｍａｍｉｄｏ）、ウレイド、グアニジノ）で置換されたア
ルキルは、複素アルキルである。

【００１８】 「ヘテロ原子」は、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子である。２以上のヘ
テロ原子を含有する基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。

【００１９】 「複素環式脂肪族環」は、環内に炭素と１〜約４のヘテロ原子とを含む、飽和
または不飽和の環であって、環中では２つのヘテロ原子は隣あっておらず、かつ
炭素に結合したヘテロ原子を有する環中の該炭素はさらに該炭素に結合したヒド
ロキシル基、アミノ基、またはチオール基を有しないものである。複素環式脂肪
族環は芳香族ではない。複素環式脂肪族環は、単環系、または縮合二環系もしく
は架橋二環系である。単環式の複素環式脂肪族環は、環内に、約４〜約１０個の
構成原子（炭素およびへテロ原子）を含み、好ましくは４〜７個の構成原子を含
み、最も好ましくは５〜６個の構成原子を含む。二環式の複素環式脂肪族環は、
環内に、８〜１２個の構成原子を含み、好ましくは９個または１０個の構成原子
を含む。複素環式脂肪族環は、非置換であってもよいし、環上に１〜４個の置換
基で置換されていてもよい。好ましい複素環式脂肪族環の置換基には、ハロ、シ
アノ、アルキル、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、または
それらの任意の組み合わせが含まれる。より好ましい置換基には、ハロとハロア
ルキルが含まれる。好ましい複素環式脂肪族環には、ピペラジル、モルホリニル
、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジルが含まれる
。

【００２０】 「複素芳香族環」は、環内に炭素と１〜約４個のヘテロ原子とを含む、芳香族
環系である。複素芳香族環は、単環系、または縮合二環系である。単環式の複素
芳香族環は、環内に、約５〜約１０個の構成原子（炭素およびへテロ原子）を含
み、好ましくは５〜７個の構成原子を含み、最も好ましくは５〜６個の構成原子
を含む。二環式の複素芳香族環は、環内に、８〜１２個の構成原子を含み、好ま
しくは９個または１０個の構成原子を含む。複素芳香族環は、非置換であっても
よいし、環上に１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい複素芳香族
環の置換基には、ハロ、シアノ、アルキル、複素アルキル、ハロアルキル、フェ
ニル、フェノキシ、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。より好ましい
置換基には、ハロ、ハロアルキル、およびフェニルが含まれる。好ましい複素芳
香族環には、チエニル、チアゾロ、プリニル、ピリミジル、ピリジル、およびフ
ラニルが含まれる。より好ましい複素芳香族環には、チエニル、フラニル、およ
びピリジルが含まれる。最も好ましい複素芳香族環は、チエニルである。

【００２１】 「ヒドロキシアルキル」はＨＯ−アルキルを意味する。

【００２２】 「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子か
らなるアルキル鎖基である。

【００２３】 「フェニル」は、約１〜約４個の置換基で置換されていてもよいし置換されて
いなくてもよい、単環式芳香族環である。置換基は、フェニル環上のオルト位、
メタ位、もしくはパラ位で置換されていてよく、またはそれらの任意の組み合わ
せとすることもできる。好ましいフェニル置換基には、ハロ、シアノ、アルキル
、複素アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、またはそれらの任意の
組み合わせが含まれる。より好ましいフェニル環上の置換基には、ハロとハロア
ルキル、が含まれる。最も好ましい置換基はハロである。フェニル環上での好ま
しい置換形式は、オルトまたはメタである。フェニル環上での最も好ましい置換
形式は、オルトである。

【００２４】 （化合物） 本対象化合物は、次の構造式を有する化合物に関する。

【００２５】

【化４】

【００２６】 上記の構造式において、Ｒ₁は、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ₂Ｒ₅、ＣＨ ₂ ＯＨ、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₅、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₅、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₅、またはテ
トラゾールであり；この場合、Ｒ₅は、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪 族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環である。好ましいＲ₅ は、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、Ｃ₃Ｈ₇である。好ましいＲ₁は、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ Ｈ、ＣＯ₂ＣＨ₃、ＣＯ₂Ｃ₂Ｈ₅、ＣＯ₂Ｃ₃Ｈ₇、ＣＯ₂Ｃ₄Ｈ₉、ＣＯ₂Ｃ₃Ｈ₇Ｏ₂、 およびＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₅である。より好ましいＲ₁は、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｏ
）ＮＨＯＨ、ＣＯ₂ＣＨ₃、およびＣＯ₂Ｃ₃Ｈ₅である。最も好ましいＲ₁は、ＣＯ ₂ ＨおよびＣＯ₂ＣＨ₃である。

【００２７】 上記の構造式において、Ｒ₂は、Ｈまたは低級アルキルである。好ましいＲ₂は
、ＨおよびＣＨ₃である。最も好ましいＲ₂はＨである。

【００２８】 上記の構造式において、Ｘは、ＮＲ₆Ｒ₇、ＯＲ₈、ＳＲ₉、Ｓ（Ｏ）Ｒ₉、Ｓ（ Ｏ）₂Ｒ₉、またはＦであり；この場合、Ｒ₆、Ｒ₇、およびＲ₈は、Ｈ、アシル、 アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、ま
たは複素芳香族環からなる群から独立して選択され；Ｒ₉は、アルキル、複素ア ルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環
である。好ましいＲ₆およびＲ₇はＨ、ＣＨ₃およびアシルである。好ましいＲ₈は
、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨである。好ましいＲ₉は、ＣＨ₃およびＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＨである。好ましいＸは、ＮＲ₆Ｒ₇およびＯＲ₈である。最も好ましいＸは、 ＯＨである。

【００２９】 上記の構造式において、Ｒ₃およびＲ₄の双方がＨでないことを除いて、Ｒ₃お よびＲ₄は独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル 、ＯＲ₁₀、またはＳＲ₁₀であり；この場合、Ｒ₁₀は、アルキル、複素アルキル、
炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環である。
Ｒ₁₀は１〜約８個の構成原子を有する。好ましいＲ₃はＨおよびＣＨ₃である。好
ましいＲ₄はＨおよびＣＨ₃である。好ましいＲ₁₀はＣＨ₃である。

【００３０】 上記の構造式において、Ｚは、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族
環、または複素芳香族環である。好ましいＺは、単環式の炭素環式脂肪族環、単
環式の複素環式脂肪族環、単環式の芳香族環、および単環式の複素芳香族環であ
る。より好ましいＺは、単環式の芳香族環または単環式の複素芳香族環である。
最も好ましいＺは、チエニルまたはフェニルである。

【００３１】 本発明にはさらに、上記構造式の光学異性体、ジアステレオマー、およびエナ
ンチオマーが含まれる。したがって、立体化学を明確にしていないすべての立体
中心（Ｃ₁₁、Ｃ₁₂、Ｃ₁₅、およびＣ₁₆）において、双方のエピマーが企図される
。本発明化合物のそのようなすべての立体中心における好ましい立体化学は、天
然のＰＧＦ_{2 α}の立体化学と同様のものである。

【００３２】 本対象発明の新規なＰＧＦ類似体は、骨障害、特に骨質量、骨体積、または骨
強度の有意な増加が求められる骨障害の治療に有用であることが見出されている
。驚くべきことに、本対象発明化合物は、既知の骨障害治療よりも次の有利な点
を提供することが見出されている：（１）新たな小柱（ｔｒａｂｅｃｕｌａｅ）
の形成による小柱数の増加、（２）より正常な骨代謝回転率を維持しながら、骨
質量および骨体積を増加すること、および（３）皮質多孔度（ｃｏｒｔｉｃａｌ
ｐｏｒｏｓｉｔｙ）を増加することなく骨内膜表面での骨形成を増加すること
。

【００３３】 薬理学的活性を測定し評価するために、当業者に知られた種々のアッセイを用
いて、動物で本対象化合物の検査を行う。例えば、本対象化合物の骨活性は、ホ
対象化合物の骨質量、骨体積、または骨密度を増加する能力を検査するために設
計したアッセイを用いて、好都合に実証することができる。そのようなアッセイ
の具体例は、卵巣摘除したラットのアッセイである。

【００３４】 卵巣摘除したラットのアッセイでは、生後６ヶ月のラットに卵巣摘除術を施し
、２ケ月そのままにし、次いで１日１回試験化合物を皮下投与する。この研究の
終了の際、二重エネルギーＸ線吸収測定器（ｄｕａｌ ｅｎｅｒｇｙ ｘ−ｒａ
ｙ ａｂｓｏｒｐｔｏｍｅｔｒｙ（ＤＸＡ））または抹消定量コンピュータ断層
撮影装置（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｃｏｍｐｕｔｅ
ｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ｐＱＣＴ））またはマイクロコンピュータ断層撮影
装置（ｍＣＴ）により、骨質量および／または骨密度を測定することができる。
あるいは、静的または動的な組織体型測定（ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ
）を用いて、骨体積または骨形成の増加を測定することができる。

【００３５】 緑内障に対する薬理学的活性は、本対象化合物の眼圧を降下させる能力を検査
するために設計されたアッセイを用いて実証することができる。そのようなアッ
セイの具体例は、次のリファレンス：Ｃ．ｌｉｌｊｅｂｒｉｓ，Ｇ．Ｓｅｌｅｎ
，Ｂ．Ｒｅｓｕｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ，およびＵ．Ｈａｃｋｓｅｌ
ｌ，「１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ_{2 α} イソプロピルエステルの誘導体：潜在的な緑内障薬剤」”Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ
ｓ ｏｆ １７− Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔ
ａｇｌａｎｄｉｎ Ｆ_{2 α} Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｓｔｅｒ：Ｐｏｔｅｎｔｉ ａｌ Ａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａ Ａｇｅｎｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍ ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ，３８巻，２号（１９９５），２８９−
３０４頁に記載されおり、この内容を本明細書に取り入れる。

【００３６】 本対象発明に有用な化合物は、慣用的な有機合成を用いて製造することができ
る。特に好ましい合成は、以下の一般反応スキームである：

【００３７】

【化５】

【００３８】 スキーム１において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｘ、およびＺは上で定義されてい
る。スキーム１の出発物質として示されている７［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５
−オキソ−１−シクロペント−１−イル］ヘプタン酸メチル（Ｓ１ａ）は、市販
されている（住友化学会社（日本、東京）、またはＣａｙｍａｎケミカル社（Ａ
ｎｎ Ａｒｂｏｒ， ＭＩ）などから市販）。

【００３９】 上記スキーム１において、７［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シ
クロペント−１−イル］ヘプタン酸メチル（Ｓ１ａ）を好ましくはシリルエーテ
ルとして保護し、適当に置換した炭素求核剤の１，４付加反応を生じる条件を享
受させる。例えば、ホモ−アリルアルケンのキュプレート（ｃｕｐｒａｔｅ）付
加を用いることができる。これらの操作の結果、Ｓ１ｂで表されるタイプのケト
ン類が生じ、これを好ましくはホウ素還元剤で容易に還元してアルコール類とす
る。これらのアルコール類は、さらなる操作の際に必要ならば保護しておくこと
もできる。これらの操作に続いて、メタ−クロロ過安息香酸などの温和なエポキ
シ化剤で該オレフィンをエポキシ化して、Ｓ１ｃで表されるタイプの化合物を得
る。これらのエポキシド類を種々の条件下で、特にルイス酸の存在下で酸素求核
剤と反応させ、式Ｉで表される化合物を生成する。実施例４および実施例５に式
Ｉの化合物を例示する。

【００４０】 式ＩＩで表される化合物は、既知のエステルに施される試薬との反応により、
式Ｉの化合物から容易に生成する。例えば、ヒドロキシルアミンはエステル官能
基をヒドロキサム酸に変換し、ＬｉＯＨはエステルを酸に変換する。実施例１〜
３および実施例１３〜１６に式ＩＩの化合物を例示する。

【００４１】 式ＩＩＩで表される化合物（実施例２０に例示）を生成するために、第２級ア
ルコールをハロゲン化物、エーテル、アミン、硫化物、およびスルホキシドに変
換することが知られている種々の試薬で化合物を処理する。この反応は、例えば
、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ中でＪｅｒｒｙ Ｍ
ａｒｃｈにより開示されている。次いで、式Ｉで表される化合物を式ＩＩで表さ
れる化合物に変換する方法と実質的に同じ方法を用いて、式ＩＩＩの化合物をＣ ₁ において式ＩＩで表される化合物に順次変換する。

【００４２】

【化６】

【００４３】 スキーム２において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｘ、およびＺは上で定義されてい
る。スキーム２の出発物質として示されているＣｏｒｅｙラクトン（Ｓ２ａ）は
、市販されている（住友化学会社（日本、東京）、またはＣａｙｍａｎケミカル
社（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ， ＭＩ）などから市販）。

【００４４】 式ＩＶで表される化合物は、市販のＣｏｒｅｙラクトン（Ｓ２ａ）に手を施し
て中間体Ｓ２ｂとすることにより生じる。（このような反応の具体例は、本明細
書中実施例６で見られる）。中間体Ｓ２ｂをベータ−ケトホスホネートとカップ
リングするか、あるいは該アルコール類を適当に保護し、オレフィン化反応を行
うことにより、該アルコール類の脱保護を適宜行った後、Ｓ２ｃで表されるタイ
プの化合物が得られる。次いで、これらの化合物についてアルケンおよびケトン
の還元を行うと、式ＩＶで表される化合物が得られる。実施例１２において式Ｉ
Ｖの化合物を例示する。

【００４５】 式Ｖで表される化合物は、Ｓ２ｃの化合物から、該アルコール類を適当に保護
し、所望するならばＲ₂を付加し、ケトンおよびアルケンを還元し、続いてスキ ーム１で示した適当な官能基の操作により得られる。実施例２５、２６、および
２８に式Ｖの化合物を例示する。

【００４６】 式ＶＩで表される化合物は、式ＩＶまたは式Ｖのいずれかの化合物から、上記
スキーム１で記述したＣ₁エステルの反応により生成することができる。実施例 ６〜１１、１７、１８、２２〜２４、２７、および２９〜３１に式ＶＩの化合物
を例示する。

【００４７】 これらの化合物は、当業者に知られた方法により単離することができる。これ
らの方法には、抽出、溶媒の蒸発乾固、蒸留、および結晶化が含まれるが、これ
らに限定するものではない。

【００４８】 以下の非限定的な実施例は、本発明の化合物、組成物、および使用を例示し
たものである。

【００４９】 （実施例） ¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲ、元素分析、質量分析、高分解能質量分析、および／ま たはＩＲスペクトルを適宜用いて化合物を分析する。

【００５０】 一般に、不活性な溶媒を、好ましくは無水物の形で用いる。例えば、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）はナトリウムとベンゾフェノンとから蒸留し、ジイソプロ
ピルアミンは水素化カルシウムから蒸留しており、その他のすべての溶媒は適当
な等級として購入する。クロマトグラフィーは、シリカゲル（７０−２３０メッ
シュ；Ａｌｄｒｉｃｈ社）またはシリカゲル（２３０−４００メッシュ；Ｍｅｒ
ｃｋ社）のいずれかを適宜用いて行う。薄層クロマトグラフィー分析は、ガラス
をマウントしたシリカゲルプレート（２００−３００メッシュ；Ｂａｋｅｒ）で
行い、ＵＶ、ＥｔＯＨ中の５％リンモリブデン酸、または１０％Ｈ₂ＳＯ₄水溶液
中のモリブデン酸アンモニウム／硫酸第二セリウムを用いて可視化する。

【００５１】 （実施例１） １３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノ
キシ）１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}の調製：

【００５２】

【化７】

【００５３】 ａ．７−（２−オキソ−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロ
ポキシ）シクロペント−１−エニル）ヘプタン酸メチル：−７８℃でのＣＨ₂Ｃ ｌ₂中の７−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−１−シクロペンテン−１ −イル］ヘプタン酸メチル（１当量）の溶液に、２，６ルチジン（１．３当量）
を１５分間にわたって滴下して加える。溶液を−７８℃で維持し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中
のＴＢＤＭＳトリフレート（１．２当量）を１５分間にわたって滴下して加える
。反応物を室温まで徐々に暖め、室温で１５時間攪拌する。１％ＨＣｌ水溶液を
ｐＨが５未満になるまで加え、層を分離する。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で逆抽出し、有
機層を合わせる。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。
残渣を真空下（１０ｍｍＨｇ）で蒸留し、シリルエーテルを得る。

【００５４】 ｂ．７−（５−（４−メチル−ペント−３−エニル）−２−ヒドロキシ−４−
（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプ
タン酸メチル：室温でのＴＨＦ中のＭｇ⁰粉末（２当量）のスラリーに、Ｉ₂の結
晶１つを加え、１−ブロモイソプレン（２当量）を１０分間にわたって滴下して
加える。反応は、添加するに伴い発熱となる。添加終了後、反応物を３時間還流
し、室温まで冷却する。グリニャール試薬をＴＨＦとともに蒸留し、次いで攪拌
機を備える３首フラスコにカニューレを介して加え、−７８℃でＴＨＦ／ＤＭＳ
の１：１溶液中のＣｕＢｒ−硫化ジメチル付加物（ＤＭＳ）（２当量）で満たす
。グリニャール試薬の添加後（約２０分間）、反応物を−７８℃で１時間攪拌す
る。次いで、ＴＨＦ中のケトン（１当量）の溶液を２５分間にわたって滴下して
加える。反応物を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで２時間にわたって室温にゆ
っくりと暖める。反応物をＮＨ₄Ｃｌ水溶液および過剰のＤＭＳでクエンチし、 蒸発乾固する。反応物を食塩水およびＣＨ₂Ｃｌ₂間に分配させ、層を分離する。
水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒
を真空で除去し、残渣をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー精製し（１０％ヘキサ ン／ＥｔＯＡｃ）、ケトンを透明な油として得る。

【００５５】 このケトンをＭｅＯＨ中に溶かし、−４０℃まで冷却する。ホウ水素化ナトリ
ウム（０．９当量）を１０分間にわたって数回に分けて加える。添加終了後、反
応物を−４０℃で１３時間攪拌し、次いで−７８℃で１２時間攪拌する。反応物
を水でクエンチし、食塩水およびＣＨ₂Ｃｌ₂の間で分配させ、層を分離する。水
層をＣＨ₂Ｃｌ₂で逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を
真空で除去し、残渣をＳｉＯ₂上でクロマトグラフィー精製し（３０％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン類）、無色の油としてアルコールを得る。

【００５６】 ｃ．７−（２−ヒドロキシ−５−（２−（３，３−ジメチル（２−オキシラニ
ル）エチル）−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）シ
クロペンチル）ヘプタン酸メチル：アルコール（１当量）をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶かし
、０℃まで冷却する。重炭酸ナトリウムを加え、続いてｍ−ＣＰＢＡ（純度５７
％〜８５％）（３当量）を１５分間にわたって数回に分けて加える。添加終了後
、反応物を室温で２０時間攪拌する。反応物を水に注ぎ込み、食塩水とＣＨ₂Ｃ ｌ₂の間で分配させ、層を分離する。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で逆抽出し、有機層を合 わせ、乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を真空で除去し、残渣をＳｉＯ₂上でクロ マトグラフィー精製し（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）、エポキシドジアステ
レオマーの対体を得る。

【００５７】 ｄ．１３，１４−ジヒドロ−１６，１６ジメチル，１６−（２−フルオロフェ
ノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}メチルエステル：丸底フ ラスコ中にエポキシド（１当量）および乾燥トルエンを入れ、このフラスコを０
℃まで冷却し、次いで２−フルオロフェノール（１．２当量）およびアルミナ（
フェノール１００ｍｇにつき１ｇ）で処理する。冷浴を取り除き、反応物を窒素
下で加熱する。ＴＬＣを用いて反応をモニタする。必要ならば過剰なフルオロフ
ェノールを加える。反応物を食塩水でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機
層を１ＮのＨＣｌ、食塩水で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮する。さ
らに精製することなく、この粗製の反応混合物にＣＨ₃ＣＮおよびＨＦ／ピリジ ン（０．１ｍｍｏｌ）をフラスコを０℃に保温したまま加える。０℃で３時間後
、反応物を飽和ＮａＣｌでクエンチする。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出し、有機
層を合わせ、１ＮのＨＣｌ、食塩水で３回洗浄し、乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。カ
ラムクロマトグラフィー精製（７：３，ヘキサン：酢酸エチル）を行った後、エ
ステルが得られる。

【００５８】 ｅ．１３，１４−ジヒドロ−１６，１６ジメチル，１６−（２−フルオロフェ
ノキシ）テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}：丸底フラスコに、１３，１４− ジヒドロ−１６，１６ジメチル−（２−フルオロフェノキシ）テトラノルプロス
タグランジンＦ_{1 α}メチルエステルおよび３：１のＴＨＦ／水の溶液を加える。 フラスコを０℃まで冷却し、次いで過剰量（２．５当量）の水酸化リチウムを加
え、冷浴を取り除き、反応物を室温で一晩攪拌する。ＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和クエン酸
を反応混合物に加え、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回洗浄し、有機層を合わせ、食塩水
で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、残渣をクロマトグラフィー精製する（ＣＨ₂ Ｃｌ₂：メタノール：酢酸、９．６：０．４：０．０１５）。酸である１３，１ ４−ジヒドロ−１６，１６ジメチル，１６−（２−フルオロフェノキシ）テトラ
ノルプロスタグランジンＦ_{1 α}が得られる。

【００５９】 実施例１の方法を実質的に用いて（および適当な出発物質を用いて）、実施例
２〜５の以下の本対象化合物を得る。

【００６０】 （実施例２） １３，１４−ジヒドロ−１６，１６，−ジメチル，１６−（２−メチルフェノ
キシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【００６１】

【化８】

【００６２】 （実施例３） １３，１４−ジヒドロ−１６，１６，−ジメチル，１６−（２，３ジフルオロ
フェノキシ−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【００６３】

【化９】

【００６４】 （実施例４） １３，１４−ジヒドロ−１６，１６，−ジメチル，１６−（２，５ジフルオロ
フェノキシ）１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}メチルエステル

【００６５】

【化１０】

【００６６】 （実施例５） １３，１４−ジヒドロ−１６，１６，−ジメチル，１６−（３−フルオロ−５
−トリフルオロメチルフェノキシ）１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α} メチルエステル

【００６７】

【化１１】

【００６８】 （実施例６） １３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル，１６−（４−クロロフェノキ
シ）−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}の調製：

【００６９】

【化１２】

【００７０】 ａ．６−（２，５−ジオキソラニル）−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オン：磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコ中に、ト
リフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１ｍＬ）を含有するＣＨ₂Ｃｌ₂ 中の１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（１．３当量）を−７８℃
で入れる。これに、２０分以内にＣＨ₂Ｃｌ₂中の１（１当量）の溶液を加える。
反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで−２５℃に１時間ゆっくりと暖める。
反応物を０℃において水でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し（３回）、ＭｇＳＯ ₄ で乾燥し、真空で濃縮すると、粗製の２が得られる。０℃でメタノール中の粗 製の２（１当量）をよく攪拌した溶液に、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（
１．２当量）の懸濁液を加える。反応物を０℃で１時間攪拌し、次いで１時間２
５℃まで暖める。酸イオン交換樹脂を用いて反応物を中和し、この樹脂全体をＭ
ｅＯＨで洗浄する（５×）。濾液を真空で濃縮するとシロップが得られ、これを
、４：１のヘキサン：酢酸エチルと、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２％ＭｅＯＨとで溶出する
、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行うと、３が得ら
れる。

【００７１】 ｂ．６−（２，５ジオキソラニル）−２−オキサ−７−（１，１，２，２−テ
トラメチル−１−シラプロポキシ）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
：磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコ中で、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の３（１当量）の溶液を
攪拌する。この溶液に−７８℃で２，６−ルチジン（１．９当量）を滴下して加
え、続いてＴＢＤＭＳＯＴｆ（１．８当量）を加える。反応物を−７８℃で３０
分間攪拌し、次いで−２５℃に一晩暖める。反応物を水でクエンチする。有機層
を水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空で濃縮すると、黄色の油が得 られ、これを次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（
ヘキサン、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂中の１％ＭｅＯＨ）を行う。次いでこの生成物を１
ＮのＨＣｌ（２回）、０．１ＮのＨＣｌ（２回）、水、次いで食塩水で洗浄する
と、４が得られる。

【００７２】 ｃ．メチル７−（５−（２，５−ジオキソラニル）−２−ヒドロキシ−４−（
１，１，２，２−テトラメチル−（１−シラプロポキシ）シクロペンチル）ヘプ
ト−５−エノエート：磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコ中で、乾燥トルエン中の
４（１当量）の溶液を攪拌する。この溶液に、−７８℃でゆっくりとＤＩＢＡＬ
（１．２４当量）を加える。反応混合物を２時間攪拌し、次いで−０℃まで暖め
る。飽和ＮＨ₄Ｃｌをこの反応混合物に加え、次いでこれを２５℃までゆっくり と暖める。水で蒸留し、不溶性の沈殿物を吸込濾過により取り除き、次いでこの
固体をＥｔＯＡｃで洗浄する（２回）。液層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有
機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮すると、生成物５が得られる 。この生成物５はすぐに使用するか一晩−７０℃で貯蔵しなければならない。

【００７３】 窒素下、０℃でのＴＨＦ中の臭化（４−カルボキシブチル）トリフェニルホス
ホニウム（２．２当量）の懸濁液に、ＫＨＭＤＳ（４．４当量）の溶液を滴下し
て加える。得られる深いオレンジ色の反応混合物を２５℃で１時間攪拌する。−
７８℃での該反応混合物に、ＴＨＦ中の５（１当量）の溶液を加える。この反応
混合物を一晩２５℃に暖める。反応物を０℃において水でクエンチし、ｐＨを１
ＮのＨＣｌを用いて３．５〜４．０に調整する。水層をＥｔＯＡで抽出し（３回
）、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空で濃縮すると、粗製の酸を含む シロップが得られる。エーテルおよびＭｅＯＨ中粗製の酸を０℃でよく攪拌した
溶液に、反応混合物が淡い黄色を維持するまで、ＴＭＳ−ジアゾメタンを加える
。氷酢酸１滴を加え、薄層クロマトグラフィーを行うことにより、反応が終了し
たかを確認する。反応溶液を真空で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィー精製（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により、６を得る。

【００７４】 ｄ．メチル７−（２，４−ジヒドロキシ−５−ホルミルシクロペンチル）ヘプ
ト−５−エノエート：磁気攪拌棒を備える丸底フラスコに、ある量のケタール６
を入れる。このフラスコに、１ＮのＨＣｌ１部およびアセトン２部の混合物を十
分な量加えてケタールを完全に溶液とする。ＴＬＣで確認しながら出発物質が消
費されるまで、この物質を通常一晩攪拌する。生成物７を含有する粗製の混合物
をエーテルで抽出し、インサイチューでこのエーテル抽出物を好ましくはＴＭＳ
−ジアゾメタンでエステル化する。これにより生成物８が生成され、これをカラ
ムクロマトグラフィー精製（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）してもよいし、さら
に精製を行わずに用いてもよい。

【００７５】 ｅ．１−（ジメトキシホスホノ）−３−（４−クロロフェノキシ）−３−メチ
ルブタン−２−オン：窒素下で乾燥フラスコ中にＴＨＦ（無水物）およびメチル
ジメチルホスホネート（１当量）を加える。この溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ
ＢｕＬｉ溶液（１．１当量、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を滴下して加え、次いで
１時間攪拌する。２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸のエ
ステルをＴＨＦ中で滴下して加える。これを一晩攪拌し、室温まで暖める。この
粗製の混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、フラ ッシュクロマトグラフィー精製（ＣＨ₂Ｃｌ₂中５％ＭｅＯＨ）により、９が生成
する。

【００７６】 ｆ．１６，１６−ジメチル−１６−（４−クロロフェノキシ）−１５−オキソ
−１６−テトラノルＰＧＦ_{2 α}メチルエステル：炎で乾燥した磁気攪拌棒を備え る丸底フラスコに、ＤＭＥおよび水中の３−（２，４−ジクロロフェノキシ）−
ジメチル−２−オキソ−プロピルホスホネート（１．６５当量）を入れる。この
溶液に、臭化リチウム（２当量）、トリエチルアミン（５．３０当量）、および
メチル７−（２−ホルミル−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプト−５
−エノエート（１．０当量）を加える。この溶液を室温で２４時間攪拌する。エ
ーテルを加え、この溶液を０．１ＮのＨＣｌ、次いで食塩水で１回洗浄する。有
機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮する。精製は、シリカゲル カラムクロマトグラフィー（メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂１：５０）により行い、１
６，１６−ジメチル−１６−（４−クロロフェノキシ）−１５−オキソ−１６−
テトラノルＰＧＦ_{2 α}メチルエステル１０が得られる。

【００７７】 ｇ．１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（４−クロロフェ
ノキシ）−１６−テトラノルＰＧＦ_{1 α}：炎で乾燥した攪拌棒を備える丸底フラ スコに、メタノール中の１０（１．０当量）および三塩化セリウム（１．０５当
量）を入れる。この溶液を室温で５分間攪拌する。溶液を−１０℃まで冷却し、
メタノール中のホウ水素化ナトリウム（１．０２当量）を加える。溶液を−１０
℃で３時間攪拌する。混合物を水で処理し、１Ｎ塩酸でｐＨを約６とする。混合
物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し 、減圧下で濃縮する。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン中３％メタノールから、ジクロロメタン中５％メタノールとする）により
行い、１５（Ｒ）アルコールおよび１５（Ｓ）アルコールを得る。炎で乾燥した
攪拌棒を備える丸底フラスコ中に、酢酸エチル中の上記エピマーアルコールの一
方もしくはもう一方またはそれら双方（１当量）およびパラジウム−炭素を入れ
る。不均質混合物を水素ガスで１８時間処理する。次いで、混合物をセライトを
通して濾過し、減圧下で濃縮することにより、表題の飽和プロスタグランジンが
メチルエステルとして得られる。

【００７８】 攪拌棒を備える丸底フラスコに、５０／５０ＴＨＦ／水の溶液中の上記エステ
ル（１．０当量）および水酸化リチウム一水和物（１．８当量）を入れる。混合
物を室温で６時間攪拌し、次いで水で蒸留し、１ＮのＨＣｌで酸性化してｐＨ約
２〜３とする。水層を約３回酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせる。合わせた
有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮し、１３，１４−ジヒ ドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（４−クロロフェノキシ）−１６−テトラ
ノルＰＧＦ_{1 α}を得る。

【００７９】 実施例６の方法を実質的に用いて（および適当な出発物質を用いて）、実施例
７〜１４の以下の本対象化合物が得られる。

【００８０】 （実施例７） １３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（３−クロロフェノキシ）−１
６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【００８１】

【化１３】

【００８２】 （実施例８） １３，１４−ジヒドロ−１６−エチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−１
６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【００８３】

【化１４】

【００８４】 （実施例９） １３，１４−ジヒドロ−１６−イソプロピル１６−（２−フルオロフェノキシ
）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【００８５】

【化１５】

【００８６】 （実施例１０） １３，１４−ジヒドロ−１６−（ヒドロキシメチル）−１６−フェノキシ−１
６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【００８７】

【化１６】

【００８８】 （実施例 １１） １３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（４−エチルフェノキシ）−１
６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【００８９】

【化１７】

【００９０】 （実施例１２） １３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（３−クロロフェノキシ）−１
６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}メチルエステル

【００９１】

【化１８】

【００９２】 （実施例１３） １３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（４−フェニルフェノキシ）−
１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}イソプロピルエステル

【００９３】

【化１９】

【００９４】 実施例１４ １３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（４−フェノキシフェ
ノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}イソプロピルエステル

【００９５】

【化２０】

【００９６】 （実施例１５） １３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノ
キシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}ヒドロキサム酸の調製

【００９７】

【化２１】

【００９８】 磁石撹拌棒を備える炎で乾燥させた丸底フラスコ中に、メタノール中の１３，
１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−
１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}−メチルエステル（実施例１）（１ ．０当量）を入れる。この溶液にメタノール（１．２５当量）中のヒドロキシル
アミンを加え、溶液を１８時間攪拌する。次いで、溶液を１Ｎの塩酸で処理し、
酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過 し、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製すると、１３，１
４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１
６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}ヒドロキサム酸を得る。

【００９９】 実施例１６〜１８の化合物は、実施例１５の方法と実質的に同様の方法により
、適当なヒドロキシルアミンまたはスルホンアミドおよび適当な実施例に対応す
る中間体を用いて調製する。

【０１００】 （実施例１６） １３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（３−クロロフェノキシ）テト
ラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}１−ヒドロキサム酸

【０１０１】

【化２２】

【０１０２】 （実施例１７） １３，１４−ジヒドロ−１６−メトキシメチル−１６−（２，３−ジフルオロ
フェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}１−ヒドロキサム酸

【０１０３】

【化２３】

【０１０４】 （実施例１８） １３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（３−メトキシフェノキシ）テ
トラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}１−Ｎ−メタンスルホンアミド

【０１０５】

【化２４】

【０１０６】 （実施例１９） １３，１４−ジヒドロ−１５−フルオロ−１６−（２−フルオロフェノキシ）
テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}メチルエステルの調製

【０１０７】

【化２５】

【０１０８】 実施例１のビス−シリルエーテルを、ジエチルアミノサルファトリクロライド
（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｕｒ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）で処理す
る（次のリファレンス：Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．３５巻（１９８８）５１３頁；Ｏ ｒｇ．Ｒｅａｃｔ． ３５巻（１９８８）５１３頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４０
巻（１９７５）５７４頁；およびこの中で引用しているリファレンスに開示され
ている）と、実施例１に記述するように脱保護した後、１３，１４−ジヒドロ−
１５−フルオロ−１６−（２−フルオロフェノキシ）テトラノルプロスタグラン
ジンＦ_{1 α}メチルエステルが得られる。

【０１０９】 実施例１の方法を実質的に用いて（および適当にＲ₂を修飾することにより） 、実施例２０および実施例２１の以下の本対象化合物が得られる。

【０１１０】 （実施例２０） １３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１６，１６−ジメチル−１６−（２−
フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}

【０１１１】

【化２６】

【０１１２】 （実施例２１） １３，１４−ジヒドロ−１５−フルオロ−１６−（２，３−ジフルオロフェノ
キシ）−１６−テトラノルＰＧＦ_{1 α}１−ヒドロキサム酸

【０１１３】

【化２７】

【０１１４】 （実施例２２） １３，１４−ジヒドロ−１５−メチルチオ−１５−デヒドロキシ１６−メチル
−１６−（２−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α} の調製

【０１１５】

【化２８】

【０１１６】 実施例１記述のように適当なビス−シリル化化合物を、塩化メタンスルホニル
（１．２当量）および塩基（１．２当量）で順次処理する（次のリファレンス： Ｊ．Ｃ．Ｓ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ ．（１９７５）６５８頁；ｔｅｔｒａｈｅ ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． （１９７５）３１８３頁；およびこの中で引用されたリフ
ァレンスで開示されたように）とメシレート中間体が生じ、次いでこれを直ちに
求核剤（ナトリウムチオメトシキド）で処理する（次のリファレンス：ｔｅｔｒ ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ．２３巻（１９８２）３４６３頁およびこの中で引用
されたリファレンスで開示されたように）と保護されたチオアルキルエーテルが
得られる。続いて実施例１記載の脱保護を行うと、１３，１４−ジヒドロ−１５
−メチルチオ−１５−デヒドロキシ１６−メチル−１６−（２−メチルフェノキ
シ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}が得られる。

【０１１７】 実施例２２の方法を実質的に用いて、実施例２３〜２５の以下の本対象化合物
が得られる。

【０１１８】 （実施例２３） １３，１４−ジヒドロ−１５−メチルチオ−１５−デヒドロキシ１６−メチル
−１６−（２−メチルフェノキシ）１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α} １−ヒドロキサム酸

【０１１９】

【化２９】

【０１２０】 （実施例２４） １３，１４−ジヒドロ−１５−メトキシ−１６，１６ジメチル−１６−（２−
フルオロフェノキシ）１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}ヒドロキサム 酸

【０１２１】

【化３０】

【０１２２】 （実施例２５） １３，１４−ジヒドロ−１５−（エトキシ）−１５−デヒドロキシ１６，１６
−ジメチル−１６−フェノキシ１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}メチ ルエステル

【０１２３】

【化３１】

【０１２４】 （実施例２６） １３，１４−ジヒドロ−１５−スルホニルメチル−１５−デヒドロキシ１６−
メチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α} メチルエステルの調製：

【０１２５】

【化３２】

【０１２６】 次のリファレンス：ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９８２）３４６
７頁；Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ２４巻（１９８２）８０１頁；ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２３巻（１９８２）１０２３頁；およびこの中で引用
されたリファレンスで記述のように実施例２２のメチルエステルを適当な酸化剤
で処理する。

【０１２７】 実施例２６の方法を実質的に用いて、実施例２７の以下の本対象化合物が得ら
れる。

【０１２８】 （実施例２７） １３，１４−ジヒドロ−１５−スルホキシルメチル−１５−デヒドロキシ１
６−メチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグラ
ンジンＦ_{1 α}

【０１２９】

【化３３】

【０１３０】 （実施例２８） １３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１５−メチルアミノ−１５−デヒドロ
キシ１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラ
ノルプロスタグランジンＦ_{1 α}メチルエステルの調製

【０１３１】

【化３４】

【０１３２】 実施例２から得られる適当な中間体をＮ−メチルアミンと縮合して、イミンを
得る。メチルセリウム求核剤（約１．５当量）を添加することにより（例えば、
塩化セリウム仲介求核剤添加、次のレファレンス：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４
９巻（１９８４）３９０４頁；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１巻（１９
８９）４３９２頁；およびこの中で引用されているレファレンスを参照のこと）
とアミノメチル誘導体が得られ、次いでこれを１３，１４−ジヒドロ−１５−メ
チル−１５−メチルアミノ−１５−デヒドロキシ１６，１６−ジメチル−１６−
（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}メチ ルエステルに変換する。

【０１３３】 実施例２８の方法を実質的に用いて、実施例２９〜３１の以下の本対象化合物
が得られる。

【０１３４】 （実施例２９） １３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１５−メチルアミノ−１５−デヒドロ
キシ１６−メチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−テトラノルプロスタグラ
ンジンＦ_{1 α}１−ヒドロキサム酸

【０１３５】

【化３５】

【０１３６】 （実施例３０） １３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−
１６−エチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタ
グランジンＦ_{1 α}イソプロピルエステル

【０１３７】

【化３６】

【０１３８】 （実施例３１） １３，１４−ジヒドロ−１６−エチル−１６−（２，６−ジフルオロフェノキ
シ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ_{1 α}グリセリルエステル

【０１３９】

【化３７】

【０１４０】 （組成物） 本対象発明の組成物は、安全かつ有効な量の本対象化合物と薬剤学的に許容さ
れ得る担体とを含む。本明細書で用いられる「安全かつ有効な量」とは、健全な
医学的判断の範囲内で、治療される状態においてポシティブな改変を有意にもた
らすには十分だが重篤な副作用を回避するには十分に低い（妥当な利益／危険比
において）化合物量を意味する。安全かつ有効な量の化合物は、治療される特定
の状態、治療される患者の年齢や健康状態、状態の重篤性、治療の期間、併用治
療の性質、利用される特定の薬剤学的に許容され得る担体、および担当医師の知
識や経験による要因などにより変わる。

【０１４１】 化合物の他に、本対象発明の組成物には薬剤学的に許容され得る担体が含まれ
る。本明細書で用いられる「薬剤学的に許容され得る担体」という用語は、対象
への投与に適している、１つまたは複数の相溶な固形物または液体フィラー希釈
剤またはカプセル化物質を意味する。本明細書で用いられる「相溶な」という用
語は、通常の使用状況下で本化合物の薬剤学的効力を実質的に減じてしまう相互
作用がないような形で、本組成物の構成成分が本化合物と混ざり合うことができ
ることや互いに混ざり合うことことができることを意味する。薬剤学的に許容さ
れ得る担体は、治療される対象への投与に適するように十分に精製度が高いもの
であって、十分に毒性が低いものでなければならないことは当然のことである。

【０１４２】 薬剤学的に許容され得る担体またはその構成成分として役立ち得る物質の幾つ
かの例として、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロ
コシデンプンおよびポテトデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース類と
その誘導体；粉末化したトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸
やステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油
、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂の油などの植物
油類；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよび
ポリエチレングリコールなどのポリオール類；アルギン酸；Ｔｗｅｅｎｓ（登録
商標）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤（ｗｅｔｔｉｎ
ｇ ａｇｅｎｔｓ）；着色剤；香味剤；賦形剤；錠剤化剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ
ａｇｅｎｔｓ）；安定化剤；抗酸化剤；保存剤；無パイロジェン（ｐｙｒｏｇ
ｅｎ）水；等張化生理食塩水；ならびにリン酸バッファー液剤である。

【０１４３】 化合物と併用して用いられる薬剤学的に許容され得る担体の選択は、基本的に
は本化合物が投与される方法により決められる。本発明の化合物は全身投与して
もよい。投与経路には、経皮；経口；皮下注射または静脈内注射を含む非経口；
局所；および／または鼻内が含まれる。

【０１４４】 用いられる本発明の化合物の適当な量は、動物モデルを用いた慣例的な実験に
より決めることができる。そのような動物には、無傷のまたは卵巣摘除されたラ
ットモデル、クロアシイタチ、イヌおよび非ヒト霊長類モデルの他、不必要とな
った（ｄｉｓｕｓｅ）モデルが含まれるが、これらに限定されない。

【０１４５】 注射用の好ましい単位剤形には、水、生理食塩水、またはそれらの混合物の無
菌液剤が含まれる。上記液剤のｐＨは、約７．４に調整するであろう。注射また
は外科インプラントに適した担体には、ヒドロゲル、放出調節性品または放出持
続性品、ポリ乳酸、およびコラーゲンマトリクスが含まれる。

【０１４６】 局所適用に適した薬剤学的に許容され得る担体には、ローション剤、クリーム
剤、ゲル剤などが含まれる。本化合物を非経口投与する場合、好ましい単位剤形
は錠剤やカプセル剤などである。経口投与において単位剤形の調製に適した薬剤
学的に許容され得る担体は、当該技術分野で周知である。これらの選択は、本対
象化合物の目的においてあまり厳格なものではない味覚、コスト、自己安定性な
どの二次的な考慮事項によりなされてもよく、その選択は当業者が困難を要せず
に行うことができる。

【０１４７】 （使用方法） 本発明の化合物は、例えば、目の障害、高血圧、受胎能制御、鼻鬱血、神経因
性膀胱障害、胃腸障害、皮膚障害、および骨粗鬆症などを含む、多くの医療障害
の治療に有用である。

【０１４８】 本発明の化合物は、新たな小柱の形成を介して骨体積および小柱数を増加する
こと、常態の骨代謝回転率を維持しながら骨質量を増加すること、および存在し
ている皮質から骨を取り除かずに骨内膜表面で骨を形成することに有用である。
したがって、これらの化合物は骨障害の治療および予防に有用である。

【０１４９】 骨障害治療用の好ましい投与経路は、経皮および鼻内である。その他の好まし
い投与経路には、直腸、舌下、および経口が含まれる。

【０１５０】 全身投与における本化合物の用量範囲は、１日で、体重１ｋｇあたり約０．０
１μｇから約１０００μｇであり、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．１μｇか
ら約１００μｇであり、最も好ましくは体重１ｋｇあたり約１μｇから約５０μ
ｇである。皮下による用量は、薬物動態学および経皮製剤化の技術分野における
当業者に知られている技術に基づき、同様の血清レベルまたは血漿レベルを達成
するように設計する。全身投与での血漿レベルは、０．０１〜１００ナノグラム
／ｍｌ、より好ましくは０．０５〜５０ｎｇ／ｍｌ、最も好ましくは０．１〜１
０ｎｇ／ｍｌの範囲であることが望ましい。これらの用量は１日分の投与割合に
基づくものであるが、臨床必要量を計算するのに１週間分または１ヶ月分の蓄積
用量を用いてもよい。

【０１５１】 所望の効果を達成するために、治療する患者、治療する状態、治療する状態の
重篤さ、および投与経路などに基づいて用量を変えてもよい。

【０１５２】 本発明の化合物は、眼圧を低下することにも有用である。したがって、これら
の化合物は緑内障の治療に有用である。緑内障の治療に好ましい投与経路は、局
所である。

【０１５３】 （組成物および方法の実施例） 次の非限定的な実施例は本対象発明を例示したものである。次の組成物および
方法の実施例は、本発明を限定するものではないが、当業者に本発明の化合物、
組成物、および方法を調製し使用するための指針を提供するものである。各々の
場合において、本発明範囲内のその他の化合物を、下記の実施例化合物の代わり
に用いても同様の結果が得られる。実施例は指針を与えるものであり、治療する
状態や患者によりこれを改変してもよいことは、当業者ならば容易に理解できる
であろう。

【０１５４】 （実施例Ａ） 錠剤の形態をとる医薬組成物を混合や直接圧縮などの慣用的な方法により調製
し、次のように製剤化する： 成分 量（錠剤あたりｍｇ） 実施例１の化合物 ５ 微結晶セルロース １００ スターチグリコレートナトリウム ３０ ステアリン酸マグネシウム ３ 上記組成物を１日に１回経口投与すると、骨粗鬆症を患っている患者での骨体
積が著しく増加する。

【０１５５】 （実施例Ｂ） 液剤の形態をとる医薬組成物を慣用的な方法により調製し、次のように製剤化
する： 成分 量 実施例１の化合物 ５ｍｇ リン酸バッファー生理食塩水 １０ｍＬ メチルパラベン ０．０５ｍＬ 上記組成物１．０ｍＬを１日に１回皮下投与すると、上記組成物により骨粗鬆
症を患っている患者での骨体積が著しく増加する。

【０１５６】 （実施例Ｃ） 眼圧低下用の局所による医薬組成物を慣用的な方法により調製し、次のように
製剤化する： 成分 量（質量％） 実施例１４の化合物 ０．００４ デキストラン７０ ０．１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３ 塩化ナトリウム ０．７７ 塩化カリウム ０．１２ ＥＤＴＡニナトリウム（エデト酸ニナトリウム） ０．０５ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ ｐＨ７．２〜７．５ 精製水 １００％に調整

【０１５７】 本対象発明の特定の実施態様を記載したが、本発明の真意および範囲を逸脱す
ることなく、本明細書中に開示された組成物に種々の変形または改変を施するこ
とができることは当業者には明らかである。付属の特許請求の範囲においては、
本発明の範囲内にあるそのような改変がすべて含まれることを意図している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 59/11 Ｃ０７Ｃ 59/11 69/675 69/675 229/28 229/28 259/06 259/06 317/06 317/06 321/16 321/16 // Ａ６１Ｋ 31/5575 Ａ６１Ｋ 31/5575 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ウォス ジョン オーガスト アメリカ合衆国 45249 オハイオ州 シ ンシナティー ハーパーポイント ドライ ブ 8505 (72)発明者 アンバーゲイ ジャック エス． ジュニ ア アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラ ブランド ストックトン ドライブ 265 (72)発明者 デ ビスワナス アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シ ンシナティー コーネル ウッズ ドライ ブ 11269 (72)発明者 ダイ ハイヤン ジョージ アメリカ合衆国 19026 ペンシルベニア 州 ドレクセル ヒル リビア ロード 47−２ (72)発明者 ソパー デビット リンドセイ アメリカ合衆国 45050 オハイオ州 モ ンロー コートランド ドライブ 298 アパートメント ナンバー ３ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 DA02 DA04 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA96 ZC12 4H006 AA01 AA03 AB27 UE14 UE32 UE51 UE52 UE55 UE56 【要約の続き】 れらの化合物またはこれらの化合物を含有する組成物を 用いた骨障害および緑内障の治療方法を提供する。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の構造式を有する化合物であって、 【化１】 （ａ）Ｒ₁は、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ₂Ｒ₅、ＣＨ₂ＯＨ、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ ₅ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₅、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₅、またはテトラゾールであり；
   Ｒ₅は、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香 族環、または複素芳香族環であることを特徴とし； （ｂ）Ｒ₂は、Ｈまたは低級アルキルであり； （ｃ）Ｘは、ＮＲ₆Ｒ₇、ＯＲ₈、ＳＲ₉、Ｓ（Ｏ）Ｒ₉、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₉、またはＦ であり；Ｒ₆、Ｒ₇、およびＲ₈は、Ｈ、アシル、アルキル、複素アルキル、炭素 環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環からなる群か
   ら独立して選択されることを特徴とし；Ｒ₉は、アルキル、複素アルキル、炭素 環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香族環であることを
   特徴とし； （ｄ）Ｒ₃およびＲ₄の双方がＨでないことを除いて、Ｒ₃およびＲ₄は独立して、
   Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＯＲ₁₀、またはＳＲ ₁₀ であり；Ｒ₁₀は、アルキル、複素アルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪
   族環、芳香族環、または複素芳香族環であり、Ｒ₁₀は１〜約８個の構成原子を有
   することを特徴とし； （ｅ）Ｚは、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環、または複素芳香
   族環である ことを特徴とする化合物；および 前記構造式のすべての光学異性体、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマー
   、または薬剤学的に許容され得るそれらの塩、または生物加水分解可能なそれら
   のアミド、エステル、もしくはイミドであることを特徴とする化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ₁はＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ₂ＣＨ₃、およびＣＯ ₂ Ｃ₃Ｈ₇からなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₂はＨまたはＣＨ₃であることを特徴とする請求項２に記載
   の化合物。
4. 【請求項４】 ＸはＯＨであることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｚはチエニルまたはフェニルであることを特徴とする請求項
   ４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｚが置換されており、該置換基がハロ、アルキル、ハロアル
   キル、シアノ、フェニル、およびフェノキシからなる群から独立して選択される
   ことを特徴とする前記請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｚが置換されており、該置換基がハロ、アルキル、およびフ
   ェニルからなる群から独立して選択されることを特徴とする前記請求項１〜６の
   いずれか１項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 ヒトまたはその他の哺乳類の骨障害の治療薬の製造における
   、前記請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
9. 【請求項９】 前記骨障害が骨粗鬆症であることを特徴とする請求項８に記
   載の使用。