ES2232434T3

ES2232434T3 - Analogos de prostaglandinas c-16 fp selectivas insaturadas.

Info

Publication number: ES2232434T3
Application number: ES00917686T
Authority: ES
Inventors: Mitchell Anthony Delong; David Lindsey Soper; John August Wos; Biswanath De
Original assignee: Duke University
Current assignee: Duke University
Priority date: 1999-03-05
Filing date: 2000-02-29
Publication date: 2005-06-01
Anticipated expiration: 2020-02-29
Also published as: AU766163B2; NO20014241L; WO2000051980A1; DE60015508D1; US6586463B2; EP1159266A1; USRE43372E1; US20020037913A1; PL350917A1; HUP0200258A2; JP4834224B2; EP1159266B1; CN1350521A; AU3862000A; CA2364948C; KR20010108316A; CA2364948A1; IL145122A0; BR0008776A; DE60015508T2

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura: caracterizada por el hecho de que: (a) R1 es seleccionado entre el grupo consistente en CO2H, C(O)NHOH, CO2R3, CH2OH, S(O)2R3, C(O)NHR3, C(O)NHS(O)2R4 y tetrazol, caracterizado por ser R3 alquilo C1-C18, heteroalquilo de 1 a 18 átomos miembros, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático monocíclico o anillo heteroaromático monocíclico y ser R4 alquilo C1-C18, heteroalquilo de 1 a 18 átomos miembros, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático monocíclico o anillo heteroaromático monocíclico; (b) R2 es H o alquilo C1-C6; (c) X es: (1) CC o (2) un enlace covalente; (d) Z es un anillo aromático o un anillo hetero- aromático, siempre que, cuando Z sea un anillo heteroaromático y X sea un enlace covalente, Z esté unido a C15 a través de un átomo miembro de carbono, y (e) cualquier isómero óptico, diastereómero o enantiómero de la anterior estructura o una sal farmacéuticamente aceptable o amida, éster o imida biohidrolizable de la misma.

Description

Análogos de prostaglandinas C-16 FP selectivas insaturadas.

Campo técnico

La presente invención se relaciona con determinados nuevos análogos de las prostaglandinas naturales. Concretamente, la presente invención se relaciona con nuevos análogos de la Prostaglandina F. La presente invención se relaciona también con métodos de utilización de dichos nuevos análogos de la Prostaglandina F. Como usos preferidos, se incluye su uso en la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de los trastornos óseos y del glaucoma.

Antecedentes de la invención

Las prostaglandinas naturales (PGA, PGB, PGE, PGF y PGI) son ácidos grasos insaturados C-20. La PGF_{2\alpha}, la Prostaglandina F natural en humanos, se caracteriza por grupos hidroxilo en las posiciones C_{9} y C_{11} del anillo alicíclico, un doble enlace cis entre C_{5} y C_{6} y un doble enlace trans entre C_{13} y C_{14}. Así, la PGF_{2\alpha} tiene la siguiente fórmula:

1

Se han descrito en la técnica análogos de la Prostaglandina F natural. Por ejemplo, véase la Patente EE.UU. Nº 4.024.179, concedida a Bindra y Johnson el 17 de Mayo de 1977; la Patente Alemana Nº DT-002.460.990, concedida a Beck, Lerch, Seeger y Teufel y publicada el 1 de Julio de 1976; la Patente EE.UU. Nº 4.128.720, concedida a Hayashi, Kori y Miyate el 5 de Diciembre de 1978; la Patente EE.UU. Nº 4.011.262, concedida a Hess, Johnson, Bindra y Schaaf el 8 de Marzo de 1977; la Patente EE.UU. Nº 3.776.938, concedida a Bergstrom y Sjovall el 4 de Diciembre de 1973; P.W. Collins y S.W. Djuric, "Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs", Chem. Rev., Vol. 93 (1993), pp. 1533-1564; G.L. Bundy y F.H. Lincoln, "Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins: I. The PG_{1} Series", Prostaglandins, Vol. 9, Nº 1 (1975), pp. 1-4; W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel y B. Scholkens, "Luteolytic Prostaglandins: Synthesis and Biological Activity", Prostaglandins, Vol. 17, Nº 2 (1979), pp. 301-311; C. Iiljebris G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz y U. Hacksell, "Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandin F_{2\alpha} Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38, Nº 2 (1995), pp. 289-304.

WO 9723225, US-A-3966792 y WO 9636599 describen otros análogos de Prostaglandina F.

Se sabe que las prostaglandinas naturales poseen una amplia gama de propiedades farmacológicas. Por ejemplo, las prostaglandinas han mostrado: relajar el músculo liso, lo que da lugar a vasodilatación y broncodilatación, inhibir la secreción ácida gástrica, inhibir la agregación plaquetaria, reducir la presión intraocular e inducir el parto. Aunque las prostaglandinas naturales se caracterizan por su actividad frente a un receptor de prostaglandina particular, en general no son específicas para ningún receptor de prostaglandina. Por lo tanto, se sabe que las prostaglandinas naturales causan efectos colaterales, tales como inflamación, así como irritación superficial, cuando se administran sistémicamente. Se cree, en general, que el rápido metabolismo de las prostaglandinas naturales después de su liberación en el organismo limita los efectos de la prostaglandina a un área localizada. Esto impide efectivamente que la prostaglandina estimule los receptores de prostaglandinas de todo el organismo y que produzca los efectos observados con la administración sistémica de prostaglandinas naturales.

Se sabe que las prostaglandinas, especialmente las prostaglandinas de la serie E (PGE), son potentes estimuladores de la resorción ósea. La PGF_{2\alpha} ha mostrado también ser un estimulador de la resorción ósea, pero no tan potente como la PGE_{2}. Se ha sugerido que algunos de los efectos de la PGF_{2\alpha} sobre la resorción, formación y replicación celular del hueso pueden estar mediados por un aumento en la producción de PGF_{2} endógena.

A la vista tanto de la amplia gama de propiedades farmacológicas de las prostaglandinas naturales como de los efectos colaterales observados con la administración sistémica de estas prostaglandinas naturales, se han realizado intentos de preparar análogos de las prostaglandinas naturales que sean selectivos para un receptor o receptores específicos. Se ha descrito en la técnica una serie de tales análogos. Aunque se ha descrito una variedad de análogos de prostaglandinas, sigue habiendo una continua necesidad de análogos de prostaglandinas potentes y selectivos para el tratamiento de una variedad de enfermedades y condiciones.

Resumen de la invención

La invención proporciona nuevos análogos de PGF. En particular, la presente invención se relaciona con compuestos que tienen una estructura según la fórmula siguiente:

2

donde R_{1}, R_{2}, X y Z se definen a continuación.

La invención también incluye isómeros ópticos, diastereómeros y enantiómeros de la fórmula anterior y sales farmacéuticamente aceptables, amidas biohidrolizables, ésteres e imidas de la misma.

Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades y condiciones, tales como los trastornos óseos y el glaucoma. En consecuencia, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. La invención aún proporciona también el uso de los compuestos reivindicados en la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de los trastornos óseos y del glaucoma.

Descripción detallada de la invención Términos y definiciones

"Alquilo" es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada de 1 a 18 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 12, más preferiblemente de 1 a 6, más preferiblemente aún de 1 a 4 átomos. Las cadenas de alquilo pueden ser lineales o ramificadas. Los alquilos ramificados preferidos tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Los alquilos preferidos son saturados. Los alquilos insaturados tienen uno o más dobles enlaces y/o uno o más triples enlaces. Los alquilos insaturados preferidos tienen uno o dos dobles enlaces o un triple enlace, más preferiblemente un doble enlace. Las cadenas de alquilo pueden estar sin substituir o substituidas con 1 a 4 substituyentes. Los alquilos substituidos preferidos están mono-, di- o trisubstituidos. Los substituyentes pueden ser alquilo inferior, halo, hidroxi, ariloxi (por ejemplo, fenoxi), aciloxi (por ejemplo, acetoxi), carboxi, anillo aromático monocíclico (por ejemplo, fenilo), anillo heteroaromático monocíclico, anillo alifático carbocíclico monocíclico, anillo alifático heterocíclico monocíclico y amino.

"Alquilo inferior" es una cadena de alquilo constituida por 1 a 6, preferiblemente 1 a 3, átomos de carbono o sistemas de anillos bicíclicos fusionados. Los anillos aromáticos monocíclicos contienen de 5 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono y más preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los sistemas aromáticos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 9 ó 10 átomos de carbono, en el sistema de anillo. Los anillos aromáticos bicíclicos incluyen sistemas de anillo donde un anillo del sistema es aromático. Los anillos aromáticos bicíclicos preferidos incluyen sistemas de anillos donde un anillo del sistema es aromático. Son anillos aromáticos bicíclicos preferidos los sistemas de anillos donde ambos anillos del sistema son aromáticos. Los anillos aromáticos pueden estar sin substituir o substituidos con 1 a 4 substituyentes en el anillo. Los substituyentes pueden ser halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de éstos. Como substituyentes preferidos se incluyen halo y haloalquilo. Los anillos aromáticos preferidos incluyen naftilo y fenilo. El anillo aromático más preferido es fenilo.

"Anillo alifático carbocíclico" es un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado. Los anillos alifáticos carbocíclicos no son aromáticos. Los anillos alifáticos carbocíclicos son monocíclicos. Los anillos alifáticos carbocíclicos contienen de 4 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 7 átomos de carbono y más preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los anillos alifáticos carbocíclicos pueden estar sin substituir o substituidos con 1 a 4 substituyentes sobre el anillo. Los substituyentes pueden ser halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de éstos. Como substituyentes preferidos, se incluyen halo y haloalquilo. Los anillos alifáticos carbocíclicos preferidos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los anillos alifáticos carbocíclicos más preferidos incluyen ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

"Halo" es fluoro, cloro, bromo o yodo. Los halos preferidos son fluoro, cloro y bromo; son más preferidos cloro y fluoro, especialmente fluoro.

"Haloalquilo" es un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico substituido con uno o más substituyentes halo. Los haloalquilos preferidos son C_{1}-C_{12}; son más preferidos los C_{1}-C_{6}; son aún más preferidos los C_{1}-C_{3}. Los substituyentes halo preferidos son fluoro y cloro. El haloalquilo más preferido es trifluorometilo.

"Heteroalquilo" es una cadena saturada o insaturada que contiene carbono y al menos un heteroátomo, donde dos heteroátomos no están adyacentes. Las cadenas de heteroalquilo contienen de 1 a 18 átomos miembros (carbono y heteroátomos) en la cadena, preferiblemente de 1 a 12, más preferiblemente de 1 a 6, más preferiblemente aún de 1 a 4. Las cadenas de heteroalquilo pueden ser lineales o ramificadas. Los heteroalquilos ramificados preferidos tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Los heteroalquilos preferidos son saturados. Los heteroalquilos insaturados tienen uno o más dobles enlaces y/o uno o más triples enlaces. Los heteroalquilos insaturados preferidos tienen uno o dos dobles enlaces o un triple enlace, más preferiblemente un doble enlace. Las cadenas de heteroalquilo pueden estar sin substituir o substituidas con 1 a 4 substituyentes. Los heteroalquilos substituidos preferidos están mono-, di- o trisubstituidos. Los substituyentes pueden ser alquilo inferior, halo, hidroxi, ariloxi (por ejemplo, fenoxi), aciloxi (por ejemplo, acetoxi), carboxi, anillo aromático monocíclico (por ejemplo, fenilo), anillo heteroaromático monocíclico, anillo alifático carbocíclico monocíclico, anillo alifático heterocíclico monocíclico y amino.

"Heteroalquilo inferior" es una cadena de heteroalquilo constituida por 1 a 6, preferiblemente 1 a 3, átomos miembros.

"Anillo heteroaromático" es un anillo aromático que contiene carbono y de 1 a aproximadamente 4 heteroátomos en el anillo. Los anillos heteroaromáticos son sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos fusionados. Los anillos heteroaromáticos monocíclicos contienen de 5 a 10 átomos miembros (carbono y heteroátomos), preferiblemente de 5 a 7 y más preferiblemente de 5 a 6 en el anillo. Los anillos heteroaromáticos bicíclicos incluyen sistemas de anillos donde sólo un anillo del sistema es aromático. Son anillos heteroaromáticos bicíclicos preferidos los sistemas de anillos donde ambos anillos del sistema son aromáticos. Los anillos heteroaromáticos bicíclicos contienen de 8 a 12 átomos miembros, preferiblemente 9 ó 10, en el anillo. Los anillos heteroaromáticos pueden estar sin substituir o substituidos con 1 a 4 substituyentes en el anillo. Los substituyentes pueden ser halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de éstos. Como substituyentes preferidos, se incluyen halo, haloalquilo y fenilo. Los anillos heteroaromáticos monocíclicos preferidos incluyen tienilo, tiazolo, purinilo, pirimidilo, piridilo y furanilo. Como anillos heteroaromáticos monocíclicos más preferidos, se incluyen tienilo, furanilo y piridilo. El anillo heteroaromático monocíclico más preferido es el tienilo. Como anillos heteroaromáticos bicíclicos preferidos, se incluyen benzo[\beta]tiazolilo, benzo[\beta]tiofenilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzo[\beta]-furanilo, benzimidizolilo, benzoxazolilo, indolilo y antranililo. Como anillos heteroaromáticos bicíclicos más preferidos, se incluyen benzo[\beta]tiazolilo, benzo[\beta]tio-fenilo y benzoxazolilo.

"Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos.

"Anillo alifático heterocíclico" es un anillo saturado o insaturado que contiene carbono y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, donde no hay dos heteroátomos adyacentes en el anillo y ningún carbono en el anillo que tenga un heteroátomo unido a él tiene también un grupo hidroxilo, amino o tiol unido a él. Los anillos alifáticos heterocíclicos no son aromáticos. Los anillos alifáticos heterocíclicos son monocíclicos. Los anillos alifáticos heterocíclicos contienen de 4 a 10 átomos miembros (carbono y heteroátomos), preferiblemente de 4 a 7 átomos miembros y más preferiblemente de 5 a 6 átomos miembros en el anillo. Los anillos alifáticos heterocíclicos pueden estar sin substituir o substituidos con 1 a 4 substituyentes en el anillo. Los substituyentes pueden ser halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de éstos. Como substituyentes preferidos, se incluyen halo y haloalquilo. Como anillos alifáticos heterocíclicos preferidos, se incluyen piperazilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y piperidilo.

"Fenilo" es un anillo aromático monocíclico que puede o no estar substituido con de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 substituyentes. Los substituyentes pueden estar fusionados, pero sin formar puentes, y pueden estar substituidos en la posición orto, meta o para del anillo de fenilo, o en cualquier combinación de éstas. Los substituyentes pueden ser halo, acilo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi o cualquier combinación de éstos. Como substituyentes preferidos en el anillo de fenilo, se incluyen halo y haloalquilo. El substituyente más preferido es halo. El patrón de substitución preferido sobre el anillo de fenilo es orto o meta. El patrón de substitución más preferido sobre el anillo de fenilo es meta.

Compuestos

La presente invención incluye compuestos que tienen la siguiente estructura:

3

En la anterior estructura, R_{1} es CO_{2}H, C(O)NHOH, CO_{2}R_{3}, CH_{2}OH, S(O)_{2}R_{3}, C(O)NHR_{3}, C(O)NHS(O)_{2}R_{4} o tetrazol, donde R_{3} es alquilo C_{1}-C_{18}, heteroalquilo de 1 a 18 átomos miembros, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático monocíclico o anillo heteroaromático monocíclico y R_{4} es alquilo C_{1}-C_{18}, heteroalquilo de 1 a 18 átomos miembros, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático monocíclico o anillo heteroaromático monocíclico. El R_{3} preferido es metilo, etilo e isopropilo. El R_{1} preferido es CO_{2}H, C(O)NHOH, CO_{2}R_{3}, C(O)NHS(O)_{2}R_{4} y tetrazol. El R_{1} más preferido es CO_{2}H y CO_{2}R_{3}.

En la anterior estructura, R_{2} es H o alquilo C_{1}-C_{6}. El R_{2} más preferido es H.

En la estructura anterior, X es C\equivC o un enlace covalente.

En la estructura anterior, Z es un anillo aromático o un anillo heteroaromático, siempre que, cuando Z sea un anillo heteroaromático y X sea un enlace covalente, Z esté unido a C_{15} a través de un átomo miembro de carbono. Cuando X es C\equivC, el Z preferido es un anillo aromático monocíclico. Cuando X es C\equivC, el Z más preferido es furanilo, tienilo y fenilo. Cuando X es un enlace covalente, el Z preferido es un anillo heteroaromático bicíclico.

La invención también incluye los isómeros ópticos, diastereómeros y enantiómeros de la anterior estructura. Así, en todos los estereocentros en los que no está definida la estereoquímica (C_{11}, C_{12} y C_{15}), se contemplan ambos epímeros. La estereoquímica preferida en todos esos estereocentros de los compuestos de la invención imita la de la PGF_{2\alpha} natural.

Como puede verse fácilmente por la descripción anterior, la invención puede ser situada en dos subgéneros en base al grupo funcional "X". La Fórmula A1 (X es C\equivC) y la Fórmula A2 (X es un enlace covalente) siguientes representan estos dos subgéneros:

4

Se ha descubierto que los nuevos análogos de PGF de la presente invención son útiles para tratar trastornos óseos, especialmente los que requieren un aumento significativo en la masa ósea, en el volumen óseo o en la resistencia ósea. Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención han resultado proporcionar las siguientes ventajas sobre las terapias conocidas de los trastornos óseos: (1) Un aumento en el número trabecular por formación de nuevas trabéculas; (2) un aumento en la masa ósea y en el volumen óseo manteniendo al mismo tiempo una velocidad de renovación del hueso más normal, y/o (3) un aumento en la formación ósea en la superficie endóstica sin aumentar la porosidad cortical.

Con objeto de determinar y valorar la actividad farmacológica, se lleva a cabo el estudio de los compuestos en cuestión en animales usando diversos ensayos conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, la actividad ósea de los compuestos en cuestión puede ser convenientemente demostrada usando un ensayo diseñado para estudiar la capacidad de los presentes compuestos para aumentar el volumen, la masa o la densidad del hueso. Un ejemplo de tales ensayos es el ensayo en rata ovariectomizada.

En el ensayo en rata ovariectomizada, se ovariectomizan ratas de seis meses de edad, se deja que envejezcan durante 2 meses y se les dosifica después una vez al día subcutáneamente con un compuesto de ensayo. Al completarse el estudio, se puede medir la masa y/o densidad ósea por absorciometría de rayos X de energía dual ("DXA") o por tomografía computerizada cuantitativa periférica ("pQCT"), o por microtomografía computerizada ("mCT"). Alternativamente, se puede usar histomorfometría estática y dinámica para medir el aumento en el volumen o la formación del hueso.

Se puede demostrar la actividad farmacológica para el glaucoma usando ensayos diseñados para estudiar la capacidad de los compuestos en cuestión para reducir la presión intraocular. Se describen ejemplos de tales ensayos en la siguiente referencia, aquí incorporada: c. Iiljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz y U. Hack-sell, "Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandin F_{2\alpha} Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38, Nº 2 (1995), pp. 289-304.

Se pueden preparar compuestos útiles en la presente invención usando síntesis orgánicas convencionales. Una síntesis particularmente preferida es el siguiente esquema de reacción general:

Esquema 1

5

En el Esquema 1, R_{1}, R_{2}, X y Z son como se ha definido antes. El 7-[3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopent-1-il]heptanoato de metilo (S1a) representado como material de partida para el Esquema 1 está comercializado (tal como por Sumitomo Chemical o Cayman Chemical).

El alcohol C_{11} del 7-[3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopent-1-il]heptanoato de metilo (S1a) es protegido con un grupo protector adecuado. El grupo protector más preferido es un grupo sililo. En el anterior Esquema 1, el 7-[3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopent-1-il]heptanoato de metilo (S1a) reacciona con un agente sililante y una base en un solvente que permita que la sililación proceda. Como agentes sililantes preferidos, se incluyen el cloruro de terc-butildimetilsililo y el trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo. El agente sililante más preferido es el trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo. Como bases preferidas, se incluyen trietilamina, trimetilamina y 2,6-lutidina. Como bases más preferidas, se incluyen trietilamina y 2,6-lutidina. La base más preferida es 2,6-lutidina. Como solventes preferidos, se incluyen solventes halocarbonados, siendo el diclorometano el solvente más preferido. Se deja que la reacción proceda a una temperatura preferiblemente de entre -100ºC y 100ºC, más preferiblemente de entre -80ºC y 80ºC y más preferiblemente entre -70ºC y 23ºC.

El compuesto sililado resultante es aislado por métodos conocidos para quienes tienen conocimientos ordinarios en la técnica. Dichos métodos incluyen, aunque sin limitación, extracción, evaporación del solvente, destilación y cristalización. Preferiblemente, el silil éter es purificado tras ser aislado por destilación a vacío.

El compuesto sililado reacciona entonces con el cuprato generado por formación de Grignard del bromuro de alquenilo apropiado según se describe, por ejemplo, en las siguientes referencias: H.O. House y col., "The Chemistry of Carbanions: A Convenient Precursor for The Generation of Lithium Organocuprates", J. Org. Chem., Vol. 40 (1975), pp. 1460-69, y P. Knochel y col., "Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/d' Multicoupling Reagents", J. Amer. Chem. Soc., Vol. 111 (1989), pp. 6474-76. Como bromuros de alquenilo preferidos, se incluyen 4-bromo-1-buteno, 4-bromo-1-butino, 4-bromo-2-metil-1-buteno y 4-bromo-2-etil-1-buteno. El bromuro de alquenilo más preferido es el 4-bromo-1-buteno. Como solventes adecuados, se incluyen solventes etéreos, entre los cuales se prefieren el éter dietílico y el tetrahidrofurano. El solvente más preferido es el tetrahidrofurano. Se deja que el reactivo de Grignard se forme a una temperatura de entre 100ºC y 23ºC, más preferiblemente de entre 85ºC y 30ºC y más preferiblemente de entre 75ºC y 65ºC. El tiempo de reacción es preferiblemente de entre 1 hora y 6 horas, siendo un tiempo de reacción más preferido de entre 2 horas y 5 horas y siendo el tiempo de reacción más preferido de entre 3 horas y 4 horas.

Una vez se ha formado el reactivo de Grignard, se genera el cuprato a partir de la especie de alquenil-magnesio. El margen de temperatura para la formación del cuprato es de entre -100ºC y 0ºC. El margen de temperatura preferido es de entre -80ºC y -20ºC. El margen de temperatura más preferido es de -75ºC a -50ºC. El tiempo de reacción preferido es de entre 30 minutos y 6 horas. Un tiempo de reacción más preferido es de entre 45 minutos y 3 horas. El tiempo de reacción más preferido es de entre 1 hora y 1,5 horas.

El alqueno así formado es aislado por métodos conocidos para alguien con conocimientos ordinarios en la técnica. Dichos métodos incluyen, aunque sin limitación, extracción, evaporación del solvente, destilación y cristalización. Preferiblemente, el alqueno es purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (Merck, 230-400 mallas) usando EtOAc 10%/hexanos como eluyente. El alqueno reacciona entonces con un agente reductor hidruro y un solvente prótico polar para dar el alcohol C-9. Como agentes reductores preferidos, se incluyen hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio y L-selectrida. Como agentes reductores más preferidos, se incluyen borohidruro de sodio y L-selectrida. El agente reductor más preferido es el borohidruro de sodio. Como solventes preferidos, se incluyen metanol, etanol y butanol. El solvente más preferido es el metanol. La reducción es llevada a cabo a una temperatura de entre -100ºC y 23ºC. El margen de temperatura preferido es de entre -60ºC y 0ºC. El margen de temperatura más preferido es de -45ºC a -20ºC.

El alcohol resultante es aislado por métodos conocidos para alguien con conocimientos ordinarios en la técnica. Dichos métodos incluyen, aunque sin limitación, extracción, evaporación de solventes, destilación y cristalización. Preferiblemente, el alcohol es purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (Merck, 230-400 mallas) usando EtOAc 20%/hexanos como eluyente.

El alcohol resultante puede ser protegido como se ha descrito aquí previamente. Como agentes sililantes preferidos en este caso, se incluyen también cloruro de terc-butildimetilsililo y trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo. El agente sililante más preferido es el trifluorometanosulfonato de terc-butildimetil-sililo. Como bases preferidas, se incluyen trietilamina, trimetilamina y 2,6-lutidina. Como bases más preferidas, se incluyen trietilamina y 2,6-lutidina. La base más preferida es la 2,6-lutidina. Como solventes preferidos, se incluyen solventes halocarbonados, siendo el diclorometano el solvente más preferido. Se deja que la reacción proceda a una temperatura preferiblemente de entre -100ºC y 100ºC, más preferiblemente de entre -80ºC y 80ºC y más preferiblemente de entre -70ºC y 23ºC.

Se aísla el compuesto sililado resultante por métodos conocidos para quienes tienen conocimientos ordinarios en la técnica. Dichos métodos incluyen, aunque sin limitación, extracción, evaporación de solventes, destilación y cristalización. Preferiblemente, el silil éter es purificado después del aislamiento por destilación a vacío.

El alcohol protegido reacciona entonces con una forma de osmio y peryodato de sodio en un solvente en el que ambos son solubles. Como formas preferidas de osmio, se incluyen tetróxido de osmio y osmiato de potasio. Como sistemas solventes preferidos, se incluyen mezclas 1:1 de ácido acético yagua y mezclas 1:1:2 de agua, ácido acético y THF. El resultado de este tratamiento es el aldehído S1b.

El compuesto S1b es aislado por métodos conocidos para quienes tienen conocimientos ordinarios en la técnica. Dichos métodos incluyen, aunque sin limitación, extracción, evaporación de solventes, destilación y cristalización. Preferiblemente, el S1b es purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (Merck, 230-400 mallas) usando EtOAc 20%/hexanos como eluyente.

El aldehído intermediario clave representado como S1b puede reaccionar con una variedad de nucleófilos carbonados insaturados para dar los derivados de 13,14-dihidro-16-tetranorprostaglandina F_{1\alpha} protegidos en C-9 y C-11 representados como S1c.

Con nucleófilos alquino, la reacción es preferiblemente llevada a cabo a entre -80ºC y 0ºC, más preferiblemente a entre -80ºC y -20ºC y más preferiblemente a entre -80ºC y -40ºC. Como bases preferidas para la reacción, se incluyen n-butil-litio, s-butil-litio, t-bu-til-litio y diisopropilamiduro de litio ("LDA"). Son solventes preferidos para la reacción los solventes etéreos. Como solventes preferidos, se incluyen éter dietílico y tetrahidrofurano. El solvente más preferido es el tetrahidrofurano. Con los nucleófilos heterocíclicos, como solventes preferidos se incluyen los solventes etéreos. Como solventes etéreos más preferidos, se incluyen éter dietílico, éter dibutílico y tetrahidrofurano. El solvente etéreo más preferido es el tetrahidrofurano.

Los compuestos resultantes representados como S1c pueden ser desprotegidos usando técnicas conocidas para alguien con conocimientos ordinarios en este campo y aislados, para dar los derivados de 13,14-dihidro-15-substituida-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha} representados por la Fórmula I. Los compuestos representados por la Fórmula I están ejemplificados en los Ejemplos 1-43.

Los compuestos representados por la Fórmula II pueden ser preparados directamente a partir de los derivados de 13,14-dihidro-16-tetranorprostaglandina F_{1\alpha} protegidos en C-9 y C-11 representados por S1c por métodos conocidos para alguien con conocimientos ordinarios en la técnica. Por ejemplo, la condensación de ésteres metílicos de S1c con aminas o hidroxilaminas proporciona compuestos representados por la Fórmula II. Los compuestos representados por la Fórmula II están ejemplificados en los Ejemplos 44-47. Estos compuestos son aislados por métodos conocidos para alguien con conocimientos ordinarios en la técnica. Dichos métodos incluyen, aunque sin limitación, extracción, evaporación de solventes, destilación y cristalización.

Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran los compuestos, composiciones y usos de la presente invención.

Ejemplos

Se analizan los compuestos usando ^{1}H y ^{13}C RMN, análisis elemental, espectros de masas, espectros de masas de alta resolución y/o espectros de IR, según resulte apropiado.

Típicamente, se usan solventes inertes, preferiblemente en forma seca. Por ejemplo, se destila tetrahidrofurano (THF) de sodio y benzofenona, se destila diisopropilamina de hidruro de calcio y se compran todos los demás solventes con el grado apropiado. Se lleva a cabo la cromatografía en gel de sílice (70-230 mallas, Aldrich) o (230-400 mallas, Merck) según sea apropiado. Se realiza el análisis de cromatografía en capa fina en placas de gel de sílice montadas en vidrio (200-300 mallas, J.T. Baker) y se visualiza usando luz uv, ácido fosfomolíbdico al 5% en EtOH o molibdato de amonio/sul-fato férrico en H_{2}SO_{4} acuoso al 10%.

Ejemplo 1 Preparación de 13,14-dihidro-15-(tianaftil)pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

6

a. 7-(2-Oxo-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopent-1-enil]heptanoato de metilo S2b

A una solución de 7-[3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopenten-1-il]heptanoato de metilo S2a (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} a -78ºC, se añade 2,6-lutidina (1,3 equiv.) gota a gota a lo largo de 15 minutos. Se mantiene la solución a
-78ºC y se añade gota a gota triflato de TBDMS (1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} a lo largo de 15 minutos. Se calienta la reacción gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añade HCl acuoso al 10% y se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} y se combinan las capas orgánicas. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se destila el residuo a vacío (10 mm Hg) para obtener el éter silílico S2b.

b. 7-(5-But-3-enil-2-hidroxi-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentilheptanaoto de metilo S2c

A una suspensión de polvo de Mgº (2 equiv.) en THF a temperatura ambiente, se añaden un cristal de yodo (I_{2} catalítico) y 1-bromobuteno (2 equiv.) gota a gota a lo largo de 10 minutos. La reacción procede hasta la exotermia a medida que la adición continúa. Después de completarse la adición, se somete la reacción a reflujo durante 3 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se diluye el Grignard con THF y se añade mediante una cánula a un matraz de 3 cuellos equipado con agitación mecánica y cargado con CuBr.DMS (2 equiv.) en una solución 1:1 de THF/DMS a una temperatura de -78ºC. Después de añadir el Grignard (\sim20 minutos), se agita la reacción durante 1 hora a -78ºC. El color de la reacción es rojo obscuro en este punto. Se añade entonces una solución de la cetona S2b (1 equiv.) en THF gota a gota a lo largo de 25 minutos. Se agita la reacción a -78ºC durante 15 minutos y se deja luego que se caliente lentamente a temperatura ambiente a lo largo de 2 horas. Se detiene la reacción con NH_{4}Cl acuoso y se deja que el exceso de DMS se evapore durante la noche. Se reparte la reacción entre salmuera/CH_{2}Cl_{2} y se separan las capas. Se retroextrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} y se combinan y secan (Na_{2}SO_{4}) las capas orgánicas. Se elimina el solvente a vacío y se cromatografía el residuo en SiO_{2} (hexano 10%/EtOAc), para obtener el precursor cetónico de S2c.

Se disuelve el precursor cetónico de S2c (1 equiv.) en MeOH y se enfría a -40ºC. Se añade borohidruro de sodio (0,9 equiv.) por porciones a lo largo de 10 minutos. Después de completarse la adición, se agita la reacción durante 13 horas a -40ºC y luego durante 12 horas a -78ºC. Se detiene la reacción con agua, se reparte entre salmuera y CH_{2}Cl_{2} y se separan las capas. Se retroextrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} y se combinan las capas orgánicas y se secan (Na_{2}SO_{4}). Se elimina el solvente a vacío y se cromatografía el residuo en SiO_{2} (EtOAc 30%/hexanos), para obtener el alcohol S2c.

c. 7-(5-But-3-enil-2,4-di(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoato de metilo S2d

Se disuelve el alcohol S2c (1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} y se enfría a 0ºC y se le añade 2,6-lutidina (1,3 equiv.) gota a gota a lo largo de 15 minutos. Se mantiene la solución a -78ºC y se añade triflato de TBDMS (1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} gota a gota a lo largo de 15 minutos. Se calienta la reacción gradualmente a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añade HCl acuoso al 10% y se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} y se combinan las capas orgánicas. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se cromatografía el residuo (EtOAc al 10% en hexanos) para obtener el éter silílico S2d.

d. 7-(5-(3-Oxopropanil)-2,4-di(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoato de metilo S2e

En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se añaden peryodato de sodio (2 equiv.) y 10 ml de agua. Se agita hasta que el peryodato se ha disuelto por completo. Se añade entonces una porción igual de ácido acético glacial, seguido de dos porciones de tetrahidrofurano. Finalmente, se añaden unas cuantas moles por ciento de osmiato de potasio, seguido del alqueno S2d (1 equiv.). Se agita la reacción a temperatura ambiente bajo nitrógeno, usando TLC (cromatografía en capa fina) para monitorizar la reacción. Cuando no hay evidencia de material de partida por TLC, se detiene la reacción con salmuera y se extrae con acetato de etilo y hexanos en una proporción de 4:1. Se lava la capa orgánica con salmuera hasta pH neutro, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Tras la cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 7:3), se obtiene S2e.

e. 7-5-(3-Hidroxi-3-tianaftilpropanil)-2,4-di(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoato de metilo S2f

Se disuelve el aldehído S2e en unos cuantos ml de THF seco y se añade gota a gota a una solución a -78ºC de THF del anión litio del tianaftileno (preparado combinando n-butil-litio y tianaftileno a -78ºC) en un matraz de fondo redondo de 50 ml. Se agita hasta que la reacción deja de progresar, según evidencia la TLC. Se detiene entonces la reacción a -78ºC con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo y hexanos en una proporción de 4:1. Se lava la capa orgánica con salmuera a pH neutro, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Tras la cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 7:3), se obtiene S2f.

f. 13,14-Dihidro-15-(tianaftil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha} (S2g)

A un pequeño matraz de fondo redondo, se añaden el éster metílico S2f y 3 ml de CH_{3}CN y 0,1 ml de HF/piridina (0,1 mmol, 1 equiv.), mientras se calienta el matraz de 0ºC a la temperatura ambiente. Después de 3 horas a 21ºC, se detiene la reacción con NaCl acuoso saturado. Se extrae la capa acuosa tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Se combinan las capas orgánicas y se lavan tres veces con HCl 1N y salmuera y se secan (Na_{2}SO_{4}). Después de la cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 7:3), se obtiene un aceite transparente. Se añade este aceite a unos cuantos ml de una solución de THF:agua 3:1 y se enfría el matraz a 0ºC. Se añade una cantidad en exceso (2,5 equiv.) de hidróxido de litio, se retira el baño de hielo y se agita la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden cloruro de metileno y ácido cítrico saturado a la mezcla de reacción, se lava la capa acuosa 3 veces con cloruro de metileno, se combinan las capas orgánicas y se lavan con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a vacío y se cromatografía el residuo (cloruro de metileno, metanol, ácido acético, 9,6, 0,4, 0,015), para obtener S2g.

Ejemplos 2-22

Se preparan los Ejemplos 2-22 usando substancialmente los mismos procedimientos que los descritos en el Ejemplo 1, substituyendo los materiales de partida apropiados. El experto en la técnica puede cambiar la temperatura, la presión, la atmósfera, los solventes o el orden de las reacciones según resulte apropiado. Adicionalmente, el experto en la técnica puede usar grupos protectores para bloquear las reacciones colaterales o aumentar los rendimientos según sea apropiado. Todas esas modificaciones pueden ser fácilmente llevadas a cabo por el experto en la técnica de la química orgánica y, por lo tanto, entran dentro del alcance de la invención.

Ejemplo 2 13,14-Dihidro-15-(2-benzatiozolil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

7

Ejemplo 3 13,14-Dihidro-15-(7-fluorobenzatiozolil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

8

Ejemplo 4 13,14-Dihidro-16-inil-17-(2,5-difluorofenil)-17-trinorprostaglandina F_{1\alpha}

9

Ejemplo 5 13,14-Dihidro-16-inil-17-(2,3-difluorofenil)-17-trinorprostaglandina F_{1\alpha}

10

Ejemplo 6 13,14-Dihidro-16-inil-17-(3,5-difluorofenil)-17-trinorprostaglandina F_{1\alpha}

11

Ejemplo 7 13,14-Dihidro-16-inil-17-(3,4-difluorofenil)-17-trinorprostaglandina F_{1\alpha}

12

Ejemplo 8 13,14-Dihidro-15-(6-fluorotianaftil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

13

Ejemplo 9 13,14-Dihidro-16-inil-17-(2,4-difluorofenil)-17-trinorprostaglandina F_{1\alpha}

14

Ejemplo 10 Éster metílico de 13,14-dihidro-16-inil-17-(3-fluorofenil)-17-trinorprostaglandina F_{1\alpha}

15

Ejemplo 11 13,14-Dihidro-16-inil-17-(2-fluoro-4-metilfenil)-17-trinorprostaglandina F_{1\alpha}

16

Ejemplo 12 13,14-Dihidro-16-inil-17-(4-clorofenil)-17-trinorprostaglandina F_{1\alpha}

17

Ejemplo 13 Éster isopropílico de 13,14-dihidro-16-inil-17-fenil-17-trinorprostaglandina F_{1\alpha}

18

Ejemplo 14 Éster etílico de 13,14-dihidro-16-inil-17-(4-fluorofenil)-17-trinorprostaglandina F_{1\alpha}

19

Ejemplo 15 Éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-(5-fluorobenzotiazolil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

20

Ejemplo 16 13,14-Dihidro-16-inil-17-(2-clorofenil)-17-trinorprostaglandina F_{1\alpha}

21

Ejemplo 17 Éster metílico de 13,14-dihidro-16-inil-17-(2-fluorofenil)-17-trinorprostaglandina F_{1\alpha}

22

Ejemplo 18 13,14-Dihidro-16-inil-17-(2-fluorofenil)-17-trinorprostaglandina F_{1\alpha}

23

Ejemplo 19 13,14-Dihidro-16-inil-17-(4-fenilfenil)-17-trinorprostaglandina F_{1\alpha}

24

Ejemplo 20 13,14-Dihidro-16-inil-18-fenil-18-dinorprostaglandina F_{1\alpha}

25

Ejemplo 21 13,14-Dihidro-16-inil-17-(4-metilfenil)-17-trinorprostaglandina F_{1\alpha}

26

Ejemplo 22 13,14-Dihidro-16-inil-18-(2-fluorofenil)-18-dinorprostaglandina F_{1\alpha}

\vskip1.000000\baselineskip

27

Ejemplo 23 Preparación de 13,14-dihidro-15-fenil-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

28

a. 7-(5-(3-Hidroxi-3-fenilpropanil)-2,4-di(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoato de metilo S3a

Se disuelve el aldehído S2e del Ejemplo 1 en unos cuantos ml de THF y se añade gota a gota a una solución en THF a -78ºC de la especie de Grignard (preparada combinando magnesio y bromobenceno a 0ºC) en un matraz de fondo redondo de 50 ml. Se agita hasta que la reacción deja de progresar, según se evidencia por TLC. Se detiene entonces la reacción a -78ºC con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo y hexanos en una proporción de 4:1. Se lava la capa orgánica con salmuera hasta pH neutro, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Tras la cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 7:3), se obtiene S3a.

b. 13,14-Dihidro-15-fenil-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha} (S3b)

Se añaden a un pequeño matraz de fondo redondo el éster metílico S3a y 3 ml de CH_{3}CN y 0,1 ml de HF/piridina (0,1 mmol, 1 equiv.) mientras se calienta el matraz desde 0ºC hasta la temperatura ambiente. Después de 3 horas a 21ºC, se detiene la reacción con NaCl acuoso saturado. Se extrae la capa acuosa tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Se combinan las capas orgánicas y se lavan tres veces con HCl 1N y salmuera y se secan (Na_{2}SO_{4}). Tras la cromatografía en columna (diclorometano:metanol 97:3), se obtiene un aceite transparente. Se añade este aceite a unos cuantos ml de una solución de THF:agua 3:1 y se enfría el matraz a 0ºC. Se añade una cantidad en exceso (2,5 equiv.) de hidróxido de litio, se retira el baño de hielo y se agita la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden cloruro de metileno y ácido cítrico saturado a la mezcla de reacción, se lava la capa acuosa 3 veces con cloruro de metileno, se combinan las capas orgánicas y se lavan con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a vacío y se cromatografía el residuo (cloruro de metileno, metanol, ácido acético, 9,6, 0,4, 0,015), para obtener S3b.

Ejemplos 24-35

Se preparan los Ejemplos 24-35 usando substancialmente los mismos procedimientos que los descritos en el Ejemplo 23, substituyendo los materiales de partida apropiados. El experto en la técnica puede cambiar la temperatura, la presión, la atmósfera, los solventes o el orden de las reacciones según resulte apropiado. Adicionalmente, el experto en la técnica puede usar grupos protectores para bloquear las reacciones colaterales o aumentar los rendimientos según sea apropiado. Todas esas modificaciones pueden ser fácilmente llevadas a cabo por el experto en la técnica de la química orgánica y, por lo tanto, entran dentro del alcance de la invención.

Ejemplo 24 13,14-Dihidro-15-(4-metilfenil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

29

Ejemplo 25 13,14-Dihidro-15-(4-trifluorometilfenil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

30

Ejemplo 26 13,14-Dihidro-15-(3-trifluorometilfenil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

31

Ejemplo 27 13,14-Dihidro-15-(2-fluorofenil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

32

Ejemplo 28 Éster etílico de 13,14-dihidro-15-(3,5-difluorofenil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

33

Ejemplo 29 13,14-Dihidro-15-(3-cloro-4-fluoro-6-metilfenil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

34

Ejemplo 30 13,14-Dihidro-15-(3-piridinil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

35

Ejemplo 31 13,14-Dihidro-15-(2-clorofenil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

36

Ejemplo 32 13,14-Dihidro-15-(4-fenilfenil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

37

Ejemplo 33 13,14-Dihidro-15-S-(2-fluorofenil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

38

Ejemplo 34 13,14-Dihidro-15-S-(2-fluoronaftil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

39

Ejemplo 35 Éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-(2-fluoro-4-piridil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

40

Ejemplo 36 Preparación de 13,14-dihidro-15-(6-metilnaft-2-il)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

41

a. 7-(5-(3-Hidroxi-(4-metil-2-naftil)propanil)-2,4-di-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)ciclopentil)heptanoato de metilo S4a

Se disuelve el aldehído S2e del Ejemplo 1 en unos cuantos ml de THF seco y se añade gota a gota a una solución en THF a -78ºC de anión naftilo (preparado a partir de t-butil-litio y del bromuro de naftilo a -78ºC) en un matraz de fondo redondo de 50 ml. Se agita hasta que la reacción deja de progresar, según se evidencia por TLC. Se detiene entonces la reacción a -78ºC con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo y hexanos en una proporción de 4:1. Se lava la capa orgánica con salmuera hasta pH neutro, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Después de la cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo 7:3), se obtiene S4a.

b. 13,14-Dihidro-16,17-deshidro-15-(6-metil-2-naftil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha} (S4b)

Se añaden a un pequeño matraz de fondo redondo el éster metílico S4a y 3 ml de CH_{3}CN y 0,1 ml de HF/piridina (0,1 mmol, 1 equiv.), mientras se calienta el matraz desde 0ºC hasta la temperatura ambiente. Después de 3 horas a 21ºC, se detiene la reacción con NaCl acuoso saturado. Se extrae la capa acuosa tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Se combinan las capas orgánicas y se lavan tres veces con HCl 1N y salmuera y se secan (Na_{2}SO_{4}). Después de la cromatografía en columna (diclorometano:metanol, 97:3), se obtiene un aceite transparente. Se añade este aceite a unos cuantos ml de una solución de THF:agua 3:1 y se enfría el matraz a 0ºC. Se añade una cantidad en exceso (2,5 equiv.) de hidróxido de litio, se retira el baño de hielo y se agita la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden cloruro de metileno y ácido cítrico saturado a la mezcla de reacción, se lava la capa acuosa 3 veces con cloruro de metileno, se combinan las capas orgánicas y se lavan con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a vacío y se cromatografía el residuo (cloruro de metileno, metanol, ácido acético, 9,6, 0,4, 0,015), para obtener S4b.

Ejemplos 37-42

Se preparan los Ejemplos 37-42 usando substancialmente los mismos procedimientos que los descritos en el Ejemplo 36, substituyendo los materiales de partida apropiados. El experto en la técnica puede cambiar la temperatura, la presión, la atmósfera, los solventes o el orden de las reacciones según resulte apropiado. Adicionalmente, el experto en la técnica puede usar grupos protectores para bloquear las reacciones colaterales o aumentar los rendimientos según sea apropiado. Todas esas modificaciones pueden ser fácilmente llevadas a cabo por el experto en la técnica de la química orgánica y, por lo tanto, entran dentro del alcance de la invención.

Ejemplo 37 13,14-Dihidro-15-(benzo[b]tiofen-5-il)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

42

Ejemplo 38 13,14-Dihidro-15-(6-benzotiazol-5-il)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

43

Ejemplo 39 Éster metílico de 13,14-dihidro-15-(benzo[b]furan-5-il)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

44

Ejemplo 40 13,14-Dihidro-15-(5-fluoronaftil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

45

Ejemplo 41 13,14-Dihidro-15-(8-fluoro-2-naftil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

46

Ejemplo 42 13,14-Dihidro-15-(8-trifluorometil-2-naftil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

47

Ejemplo 43 Éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-(1-fluoro-3-trifluorometil-2-naftil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}

48

Ejemplo 44 Preparación de ácido 13,14-dihidro-16-inil-17-(2-fluorofenil)-17-trinorprostaglandina F_{1\alpha}-1-hidroxámico

49

En un matraz de fondo redondo de 25 ml secado a la llama, equipado con una barra de agitación magnética, se pone éster metílico de 13,14-dihidro-16,17-dideshidro-17-o-fluorofeniltrinorprostaglandina F_{1\alpha} (Ejemplo 17) (1,0 equiv.) en metanol. Se añade a esta solución hidroxilamina en metanol (1,25 equiv.). Se agita la solución durante varios minutos. Se trata entonces la solución con ácido clorhídrico 1N y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía, para obtener ácido 13,14-dihidro-16,17-dideshidro-17-o-fluorofeniltrinorprostaglandina F_{1\alpha}-1-hidroxámico.

Ejemplos 45-47

Se preparan los Ejemplos 45-47 usando substancialmente los mismos procedimientos que los descritos en el Ejemplo 44, substituyendo los materiales de partida apropiados. El experto en la técnica puede cambiar la temperatura, la presión, la atmósfera, los solventes o el orden de las reacciones según resulte apropiado. Adicionalmente, el experto en la técnica puede usar grupos protectores para bloquear las reacciones colaterales o aumentar los rendimientos según sea apropiado. Todas esas modificaciones pueden ser fácilmente llevadas a cabo por el experto en la técnica de la química orgánica y, por lo tanto, entran dentro del alcance de la invención.

Ejemplo 45 Ácido 13,14-dihidro-15-(benzatiozolil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}-1-hidroxámico

50

Ejemplo 46 Ácido 13,14-dihidro-15-(5-fluorotianaftil)-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}-1-hidroxámico

51

Ejemplo 47 13,14-Dihidro-15-tianaftil-15-pentanorprostaglandina F_{1\alpha}-1-N-metanosulfonamida

52

Composiciones

Las composiciones de la presente invención consisten en una cantidad segura y efectiva de los compuestos en cuestión y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal como se usa aquí, "cantidad segura y efectiva" significa una cantidad de un compuesto suficiente para inducir significativamente una modificación positiva en la condición que ha de ser tratada, pero lo suficientemente baja como para evitar efectos colaterales graves (con una proporción razonable de beneficio/riesgo), dentro del alcance del juicio médico fundado. Una cantidad segura y efectiva de un compuesto variará con la condición particular que se esté tratando, con la edad y la condición física del paciente que esté siendo tratado, con la gravedad de la condición, con la duración del tratamiento, con la naturaleza de la terapia concurrente, con el vehículo farmacéuticamente aceptable particular utilizado y con factores similares dentro del conocimiento y de la experiencia del médico asistente.

Además del compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza aquí, significa uno o más diluyentes rellenantes o substancias encapsulantes sólidas o líquidas compatibles que son adecuados para administración a un sujeto. El término "compatible", tal como se usa aquí, significa que los componentes de la composición son capaces de ser co-mezclados con el compuesto y entre sí, de tal forma que no haya ninguna interacción que pudiera reducir substancialmente la eficacia farmacéutica de la composición en las condiciones ordinarias de uso. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben tener, por supuesto, una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja como para hacerlos adecuados para administración al sujeto que esté siendo tratado.

Algunos ejemplos de substancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos son azúcares, tales como la lactosa, la glucosa y la sacarosa; almidones, tales como el almidón de maíz y el almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como la carboximetilcelulosa sódica, la etilcelulosa y el acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como el ácido esteárico y el estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como el aceite de cacahuete, el aceite de semillas de algodón, el aceite de sésamo, el aceite de oliva, el aceite de maíz y el aceite de teobroma; polioles, tales como el propilenglicol, el glicol, la glicerina, el sorbitol, el manitol y el polietilenglicol; ácido algínico; emulsores, tales como los Tween®; agentes humectantes, tales como el laurilsulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; excipientes; agentes para la formación de tabletas; estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica, y soluciones tampón de fosfatos.

La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable para uso junto con un compuesto es determinada básicamente por la forma en que se ha de administrar el compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados sistémicamente. Las vías de administración incluyen la transdérmica, la oral, la parenteral, incluyendo la inyección subcutánea o intravenosa, la tópica y/o la intranasal.

La cantidad apropiada del compuesto que se ha de usar puede ser determinada por experimentación rutinaria con modelos animales. Dichos modelos incluyen, aunque sin limitación, los modelos de rata intacta y ovariectomizada y los modelos de hurón, perro y primate no humano, así como modelos en desuso.

Las formas preferidas de dosificación unitaria para inyección incluyen soluciones estériles de agua, suero fisiológico o sus mezclas. El pH de dichas soluciones debe ser ajustado a aproximadamente 7,4. Como vehículos adecuados para inyección o implantes quirúrgicos, se incluyen hidrogeles, dispositivos de liberación controlada o retardada, ácido poliláctico y matrices de colágeno.

Como vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para aplicación tópica, se incluyen los adecuados para uso en lociones, cremas y geles. Si el compuesto ha de ser administrado peroralmente, la forma de dosificación unitaria preferida son tabletas, cápsulas y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosificación unitaria para administración oral son bien conocidos en la técnica. Su selección dependerá de consideraciones secundarias, como el gusto, el coste y la estabilidad de almacenamiento, que no son críticos para los fines de la presente invención, y puede hacerse sin dificultad por parte de los expertos en la técnica.

Métodos de uso

Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de muchos trastornos médicos, incluyendo, por ejemplo, trastornos oculares, hipertensión, control de la fertilidad, congestión nasal, trastorno de la vejiga neurogénica, trastornos gastrointestinales, trastornos dermatológicos y osteoporosis.

Los compuestos de la presente invención son útiles para aumentar el volumen y el número de trabéculas del hueso mediante la formación de nuevas trabéculas, la masa del hueso manteniendo una velocidad de renovación ósea normalizada y la formación en la superficie endóstica sin eliminar hueso de un córtex existente. Así, estos compuestos son útiles en el tratamiento y la prevención de los trastornos óseos.

Las vías preferidas de administración para tratar los trastornos óseos son la transdérmica y la intranasal. Otras vías preferidas de administración incluyen la rectal, la sublingual y la oral.

El margen de dosificación del compuesto para administración sistémica es de 0,01 a 1.000 \mug/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,1 a 100 \mug/kg de peso corporal, más preferiblemente de 1 a 50 \mug/kg de peso corporal al día. Las dosificaciones transdérmicas serán diseñadas para alcanzar niveles séricos o plasmáticos similares, en base a técnicas conocidas para los expertos en el campo de la farmacocinética y de las formulaciones transdérmicas. Se esperan que los niveles plásticos para administración sistémica estén dentro del margen de 0,01 a 100 nanogramos/ml, más preferiblemente de 0,05 a 50 ng/ml y más preferiblemente de 0,1 a 10 ng/ml. Aunque estas dosificaciones se basan en una frecuencia de administración diaria, también se pueden utilizar dosificaciones acumuladas semanal o mensualmente para calcular los requerimientos clínicos.

Las dosificaciones pueden variar en base al paciente que se esté tratando, a la condición que se esté tratando, a la gravedad de la condición que se esté tratando, a la vía de administración, etc., para conseguir el efecto deseado.

Los compuestos de la presente invención son también útiles para reducir la presión intraocular. Así, estos compuestos son útiles en el tratamiento del glaucoma. La vía preferida de administración para tratar el glaucoma es la tópica.

Ejemplos de composiciones y métodos

Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la presente invención. Los siguientes ejemplos de composiciones y de métodos no limitan la invención, sino que proporcionan una guía al experto en la técnica para preparar y usar los compuestos, las composiciones y los métodos de la invención. En cada caso, otros compuestos dentro de la invención pueden substituir al compuesto del ejemplo mostrado a continuación con resultados similares.

Ejemplo A

Se preparan composiciones farmacéuticas en forma de tabletas por métodos convencionales, tales como mezcla y compactación directa, formuladas como sigue:

Ingrediente	Cantidad (mg por tableta)
Compuesto del Ejemplo 1	5
Celulosa microcristalina	100
Glicolato de sodio y almidón	30
Estearato de magnesio	3

Cuando se administra oralmente una vez al día, la composición anterior aumenta substancialmente el volumen óseo en un paciente que sufre de osteoporosis.

Ejemplo B

Se preparan composiciones farmacéuticas en forma líquida por métodos convencionales, formuladas como sigue:

Ingrediente	Cantidad
Compuesto del Ejemplo 32	1 mg
Suero fisiológico tamponado con fosfatos	10 ml
Metilparabén	0,05 ml

Cuando se administra 1,0 ml de la anterior composición subcutáneamente una vez al día, la anterior composición aumenta substancialmente el volumen óseo en un paciente que sufre de osteoporosis.

\newpage

Ejemplo C

Se preparan composiciones farmacéuticas tópicas para reducir la presión intraocular por métodos convencionales y se formulan como sigue:

Ingrediente	Cantidad (% peso)
Compuesto del Ejemplo 1	0,004
Dextrano 70	0,1
Hidroxipropilmetilcelulosa	0,3
Cloruro de sodio	0,77
Cloruro de potasio	0,12
EDTA disódico (edetato disódico)	0,05
Cloruro de benzalconio	0,01
HCl y/o NaOH	pH 7,2-7,5
Agua purificada	c.s. para 100%

Claims

1. Un compuesto que tiene la estructura:

53

caracterizada por el hecho de que:

(a): R_{1} es seleccionado entre el grupo consistente en CO_{2}H, C(O)NHOH, CO_{2}R_{3}, CH_{2}OH, S(O)_{2}R_{3}, C(O)NHR_{3}, C(O)NHS(O)_{2}R_{4} y tetrazol, caracterizado por ser R_{3} alquilo C_{1}-C_{18}, heteroalquilo de 1 a 18 átomos miembros, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático monocíclico o anillo heteroaromático monocíclico y ser R_{4} alquilo C_{1}-C_{18}, heteroalquilo de 1 a 18 átomos miembros, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático monocíclico o anillo heteroaromático monocíclico;

(b): R_{2} es H o alquilo C_{1}-C_{6};

(c): X es:

(1): C\equivC o

(2): un enlace covalente;

(d): Z es un anillo aromático o un anillo hetero-aromático, siempre que, cuando Z sea un anillo heteroaromático y X sea un enlace covalente, Z esté unido a C_{15} a través de un átomo miembro de carbono, y

(e): cualquier isómero óptico, diastereómero o enantiómero de la anterior estructura o una sal farmacéuticamente aceptable o amida, éster o imida biohidrolizable de la misma.

2. Un compuesto según la Reivindicación 1, caracterizado por ser Z monocíclico.

3. Un compuesto según la Reivindicación 1, caracterizado por ser Z un anillo heteroaromático bicíclico.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por ser R_{1} CO_{2}H, C(O)NHOH, CO_{2}R_{3}, C(O)NHS(O)_{2}R_{4} o tetrazol.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por ser R_{2} H.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por ser X C\equivC.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por estar Z substituido con un substituyente, siendo seleccionado dicho substituyente entre el grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, halo y haloalquilo.

8. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno óseo.

9. El uso de un compuesto según la Reivindicación 8, caracterizado por el hecho de que el trastorno óseo es la osteoporosis.

10. El uso de un compuesto según las Reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 en la fabricación de un medicamento para tratar el glaucoma.