DE69821987T2 - Omega-cycloalkyl-prostaglandin e2 derivate - Google Patents

Omega-cycloalkyl-prostaglandin e2 derivate Download PDF

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Kousuke Mishima-gun TANI
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ω-Cycloalkyl-prostaglandin-E2-Derivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und ein pharmazeutisches Mittel, das dieses als Wirkstoff enthält. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung
    • (1) ω-Cycloalkyl-prostaglandin-E2-Derivate der Formel (I)
      Figure 00010001
      (worin alle Symbole wie im folgenden definiert sind) oder nicht-toxische Salze derselben oder Cyclodextrinclathrate derselben,
    • (2) Verfahren zur Herstellung derselben und
    • (3) ein pharmazeutisches Mittel, das dieses als Wirkstoff enthält.
  • Technischer Hintergrund
  • Prostaglandin-D2 (im folgenden als PGE2 abgekürzt) ist als Metabolit in der Arachidonsäurekaskade bekannt. Es ist bekannt, dass PGE2 zellschützende Aktivität, Uteruskontraktionsaktivität, schmerzinduzierende Wirkung, die Verdauungsperistaltik fördernde Wirkung, wachmachende Wirkung, Unterdrückungswirkung auf die Magensäuresekretion, blutdrucksenkende Aktivität und diuretische Aktivität und dergleichen besitzt.
  • In einer vor kurzem erfolgten Untersuchung wurde ermittelt, dass der PGE2-Rezeptor in zwei Subtypen unterteilt wurde, die voneinander verschiedene physiologische Rollen besitzen. Derzeit sind vier Rezeptorsubtypen bekannt und sie werden als EP1, EP2, EP3 und EP4 bezeichnet (M. Negishi et al., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379–391 (1995)).
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung führten Untersuchungen durch, um neue Verbindungen zu ermitteln, die spezifisch an jeden Rezeptor binden, so dass wir ermittelten, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung stark an den EP2-Subtyprezeptor binden können, und die vorliegende Erfindung erhielten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) besitze eine starke Bindungsaktivität am EP2-Subtyprezeptor. Sie sind daher zur Prävention und/oder Behandlung von immunologischen Erkrankungen (Autoimmunerkrankungen, Organtransplantation und dergleichen), Asthma, anomaler Knochenbildung, Neuronenzelltod, Hepatopathie, Fehlgeburt, Frühgeburt oder Retinaneuropathie von Glaukom und dergleichen verwendbar.
  • Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) ergeben Verbindungen, die schwach an Rezeptorsubtypen mit Ausnahme des E2-Rezeptors und an andere Rezeptoren für Metaboliten der Arachidonsäurekaskade (Thromboxanrezeptor, PGI2-Rezeptor und dergleichen) binden, keine anderen Wirkungen und es ist daher wahrscheinlich, dass diese Verbindungen medizinische Mittel sind, die weniger Nebenwirkungen aufweisen.
  • Andererseits sind viele Patentanmeldungen von PG-Derivaten bekannt. Die folgende Anmeldung wird als Beispiel genannt.
  • In der Beschreibung der JP 54-115351 (d. h. US 4 275 224 ) ist eine Verbindung der Formel (A)
    Figure 00030001
    [worin R1A und R2A Wasserstoff bedeuten; R3A Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit R4A eine Methylenkette mit 4 Kohlenstoffatomen bildet, wobei ein Cycloalkyl, das 6 Kohlenstoffatome umfasst, gebildet wird, oder zusammen mit R4A eine Bicycloalkenyl- oder Bicycloalkyleinheit der Formel
    Figure 00030002
    (worin pA eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 1 ist und qA eine ganze Zahl mit einem Wert von 2–3 ist und wobei die Doppelbindung dieses Bicycloalkenyls in der qA-Brücke liegt) bildet; R4A zusammen mit R3A ein wie oben definiertes Cyclo alkyl, Bicycloalkyl oder Bicycloalkenyl bildet oder zusammen mit R5A eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen bildet, wobei ein Cycloalkyl, das 4 Kohlenstoffatome umfasst, gebildet wird; R5A Wasserstoff bedeutet oder zusammen mit R4A ein wie oben definiertes Cycloalkyl bildet; und R6A Wasserstoff oder ein geradkettiges Alkyl mit 8 Kohlenstoffatomen bedeutet] als Prostaglandin-ähnliche Aktivität aufweisend offenbart.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft
    • (1) ein ω-Cycloalkyl-prostaglandin-E2-Derivat der Formel (I)
      Figure 00040001
      worin A einen Benzol-, Thiophen- oder Furanring bedeutet; R1 Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder eine Gruppe der Formel NR10R11, wobei R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl sind, bedeutet; R2 C1-4-Alkylen, C2-4-Alkenylen, -S-C1-4-Alkylen, -S-C2-4-Alkenylen oder C1-4-Alkylen-S- bedeutet; R3 Oxo, Methylen, ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel R32-COO- worin R32 für C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Phenyl, Phenyl-C1-4-alkyl, R33-OOC-C1-4-Alkyl oder R33-OOC-C2-4-Alkenyl, wobei R33 ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl ist, steht, bedeutet; R4 ein Wasserstoffatom, Hydroxy oder C1-4-Alkoxy bedeutet; R5 C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl oder C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl oder C2-C8-Alkinyl, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die aus den von (1) bis (5) im folgenden angegebenen ausgewählt sind:
    • (1) ein Halogenatom,
    • (2) C1-4-Alkoxy,
    • (3) C3-7-Cycloalkyl,
    • (4) Phenyl oder
    • (5) Phenyl, das mit 1 bis 3 Substituenten, die aus einem Halogenatom, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Nitro oder Trifluormethyl ausgewählt sind, substituiert ist, bedeutet; n 0 bis 4 bedeutet; ---- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, mit dem Vorbehalt, dass
    • (1) wenn die C8-9-Bindung eine Doppelbindung ist, R3 R32-COO- worin R32 wie im vorhergehenden definiert ist, bedeutet und R1 C1-6-Alkoxy bedeutet, und
    • (2) wenn die C8-9-Bindung eine Einfachbindung ist und R2 C1-4-Alkylen, C2-4-Alkenylen oder C1-4-Alkylen-S- bedeutet, R2 an C8 in der 8α-Konfiguration bindet, oder ein nicht-toxisches Salz desselben oder ein Cyclodextrinclathrat desselben,
    • (2) ein Verfahren zur Herstellung desselben und
    • (3) ein pharmazeutisches Mittel, das dieses als Wirkstoff enthält.
  • In der Formel (I) bedeutet C1-4-Alkyl in den Definitionen von R11, R12, R32, R33 und R5 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und Isomere derselben.
  • In der Formel (I) bedeutet C1-8-Alkyl in den Definitionen von R5 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und Isomere derselben.
  • In der Formel (I) bedeutet durch R32, R4 und R5 dargestelltes C1-4-Alkoxy Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Isomere derselben.
  • In der Formel (I) bedeutet durch R1 dargestelltes C1-6-Alkoxy Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und Isomere derselben.
  • In der Formel (I) bedeutet C2-4-Alkenyl in den Definitionen von R32 Vinyl, Propenyl, Butenyl und Isomere derselben.
  • In der Formel (I) bedeutet durch R2 dargestelltes C1-4-Alkylen Methylen, Dimethylen, Trimethylen, Tetramethylen und Isomere derselben.
  • In der Formel (I) bedeutet durch R2 dargestelltes C2-4-Alkylen Vinylen, Propenylen, Butenylen und Isomere desselben.
  • In der Formel (I) bedeutet durch R3 dargestelltes C2-8-Alkenyl Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl und Isomere derselben.
  • In der Formel (I) bedeutet durch R5 dargestelltes C2-8-Alkinyl Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl und Isomere derselben.
  • In der Formel (I) bedeutet C3-7-Cycloalkyl in den Definitioen von R5 Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • In der Formel (I) bedeutet ein Halogenatom in den Definitionen von R3 und R5 Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Einem Fachmann ist ohne weiteres klar, dass in der vorliegenden Erfindung, falls nicht anders angegeben, das Symbol:
    Figure 00070001
    angibt, dass der daran gebundene Substituent vor dem Blatt liegt,
    falls nicht anders angegeben, das Symbol:
    Figure 00070002
    angibt, dass der daran gebundene Substituent hinter dem Blatt liegt,
    falls nicht anders angegeben, das Symbol:
    Figure 00070003
    angibt, dass der daran gebundene Substituent vor oder hinter dem Blatt sein kann oder ein Gemisch von Isomeren vor und hinter dem Blatt sein kann.
  • Falls nicht anders angegeben, werden alle Isomere von der vorliegenden Erfindung umfasst. Beispielsweise umfassen die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettige und auch verzweigtkettige. Die Doppelbindung in der Alkenylgruppe umfasst E, Z und EZ-Mischisomere. Isomere, die sich aus dem Vorhandensein eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms bzw. asymmetrischer Kohlenstoffatome beispielsweise in einem ver zweigtkettigen Alkyl ergeben, werden von der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • In der vorliegenden Erfindung ist im Falle einer Verbindung, worin die C7-Position Schwefel ist, die Konfiguration der C8-Position der Verbindungen der vorliegenden Erfindun als 8α angegeben, doch sind, wie einschlägig bekannt ist, diese 8α-Verbindungen in einem Gleichgewichtszustand mit 8β-Verbindungen (8-epi-Verbindung). Daher bedeuten die Verbindungen der Formel (I) Gemische der 8α-Verbindung und der isomeren 8β-Verbindung.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen Verbindungen der Formel (I), die in den Beispielen oder in den folgenden Tabellen 1–20 aufgelistet sind.
  • TABELLE 1
    Figure 00090001
  • TABELLE 2
    Figure 00100001
  • TABELLE 3
    Figure 00110001
  • TABELLE 4
    Figure 00120001
  • TABELLE 5
    Figure 00130001
  • TABELLE 6
    Figure 00140001
  • TABELLE 7
    Figure 00150001
  • TABELLE 8
    Figure 00160001
  • TABELLE 9
    Figure 00170001
  • TABELLE 10
    Figure 00180001
  • TABELLE 11
    Figure 00190001
  • TABELLE 12
    Figure 00200001
  • TABELLE 13
    Figure 00210001
  • TABELLE 14
    Figure 00220001
  • TABELLE 15
    Figure 00230001
  • TABELLE 16
    Figure 00240001
  • TABELLE 17
    Figure 00250001
  • TABELLE 18
    Figure 00260001
  • TABELLE 19
    Figure 00270001
  • TABELLE 20
    Figure 00280001
  • Salze
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) können in die entsprechenden Salze durch herkömmliche Mittel umgewandelt werden. Nicht-toxische und wasserlösliche Salze sind bevorzugt. Geeignete Salze sind im folgenden beschrieben; Salze von Alkalimetallen (wie Kalium oder Natrium), Salze von Erdalkalimetallen (wie Calcium oder Magnesium), Ammoniumsalze, Salze pharmazeutisch akzeptabler organischer Amine (wie Tetramethylammonium, Triethylamin, Methylamin, Dimethylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin, Phenethylamin, Piperidin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Tris(hydroxymethyl)methylamin, Lysin, Arginin oder N-Methyl-D-glucamin).
  • Cyclodextrinclathrate
  • Prostansäurederivate der Formel (I) können in Cyclodextrinclathrate unter Verwendung von α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder einem Gemisch derselben durch die in der Beschreibung der japanischen Kokoku Nr. 50-3363 oder japanischen Kokoku Nr. 52-31404 (d. h. GB-A-1351238 oder 1419221) beschriebenen Verfahren umgewandelt werden. Die Umwandlung in deren Cyclodextrinclathrate dient zum Erhöhen der Stabilität und Löslichkeit der Verbindungen in Wasser und ist daher bei der Verwendung für Arzneimittel günstig.
  • Beste Art und Weise zum Durchführen der Erfindung
  • (1) Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) kann eine Verbindung (worin R3 Oxo, Methylen oder ein Halogenatom bedeutet; R1 Hydroxy bedeutet), d. h. eine Verbindung der Formel (IA)
    Figure 00300001
    (worin R30 Oxo, Methylen oder ein Halogenatom bedeutet und die anderen Symbole wie im Vorhergehenden definiert sind) durch Durchführen einer Hydrolyse unter Verwendung eines Enzyms oder einer Hydrolyse unter Alkalibedingungen an einer Verbindung der Formel (IB)
    Figure 00300002
    (worin R12 C1-6-Alkyl bedeutet und die anderen Symbole wie im Vorhergehenden definiert sind) hergestellt werden.
  • Eine Hydrolyse unter Verwendung eines Enzyms ist bekannt. Sie kann beispielsweise in einem Gemisch aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösemittel (beispielsweise Ethanol oder Dimethylsulfoxid) und Wasser in Gegenwart oder Abwesenheit eines Puffers unter Verwendung eines esterspaltenden Enzyms (wie Esterase oder Lipase) bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C durchgeführt werden.
  • Eine Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen ist bekannt. Sie kann beispielsweise in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösemittel (wie Ethanol, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan) unter Verwendung einer wässrigen Lösung eines Alkalis (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat) bei einer Temperatur von –10°C bis 90°C durchgeführt werden.
  • (2) Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) kann eine Verbindung (worin R3 Oxo, Methylen oder ein Halogenatom bedeutet, R1 eine Gruppe der Formel NR10R11 (worin alle Symbole wie im Vorhergehenden definiert sind) bedeutet), d. h. eine Verbindung der Formel (IC)
    Figure 00310001
    (worin alle Symbole wie im Vorhergehenden definiert sind) durch Amidieren einer Verbindung der Formel (IA)
    Figure 00310002
    (worin alle Symbole wie im Vorhergehenden definiert sind) mit einer Verbindung der Formel (II) HNR10R11 (II)(worin alle Symbole wie im Vorhergehenden definiert sind) hergestellt werden.
  • Die Amidierung ist bekannt. Sie kann beispielsweise in einem inerten organischen Lösemittel (wie THF, Methylenchlorid, Benzol, Aceton, Acetonitril oder einem Gemisch derselben) in Gegenwart oder Abwesenheit eines tertiären Amins (wie Dimethylaminopyridin, Pyridin oder Triethylamin) unter Verwendung eines Kondensationsmittels (wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimid (EDC) bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C durchgeführt werden.
  • (3) Von den Verbindung der Formel (IB) kann eine Verbindung (worin R4 ein Wasserstoffatom oder Hydroxy bedeutet), d. h. eine Verbindung der Formel (IB-1)
    Figure 00320001
    (worin R40 ein Wasserstoffatom oder Hydroxy bedeutet und die anderen Symbole wie im Vorhergehenden definiert sind)
    durch eine Entschützungsreaktion unter sauren Bedingungen an einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00330001
    (worin R41 ein Wasserstoffatom oder ein durch eine unter sauren Bedingungen entfernbare Schutzgruppe geschütztes Hydroxy bedeutet; R60 eine unter sauren Bedingungen entfernbare Schutzgruppe von Hydroxy bedeutet und die anderen Symbole wie im Vorhergehenden definiert sind) hergestellt werden.
  • Eine unter sauren Bedingungen entfernbare Schutzgruppe von Hydroxy umfasst beispielsweise tert.-Butyldimethylsilyl, Triphenylmethyl oder Tetrahydropyran-2-yl.
  • Eine Hydrolyse unter sauren Bedingungen ist bekannt. Sie kann beispielsweise in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösemittel (wie Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Dimethoxyethan, Acetonitril oder einem Gemisch derselben) unter Verwendung einer anorganischen Säure (wie Salzsäure, Phosphorsäure, Flusssäure oder einem Flusssäure-Pyridin-Komplex) oder einer organischen Säure (wie Essigsäure, Toluolsulfonsäure oder Trichloressigsäure) bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C durchgeführt werden.
  • (4) Von den Verbindungen der Formel (IB) kann eine Verbindung (worin R40 C1-C4-Alkoxy bedeutet), d. h. eine Verbindung der Formel (IB-2)
    Figure 00340001
    (worin R42 C1-C4-Alkoxy bedeutet und die anderen Symbole wie im Vorhergehenden definiert sind)
    durch O-Alkylierung einer Verbindung der Formel (IB), worin R4 Hydroxy bedeutet, d. h. eine Verbindung der Formel (IB-3)
    Figure 00340002
    (worin alle Symbole wie im Vorhergehenden definiert sind), hergestellt werden.
  • Eine O-Alkylierung ist bekannt. Sie kann beispielsweise in einem inerten organischen Lösemittel (wie THF, Diethylether) unter Verwendung eines Diazoalkans bei einer Temperatur von –30°C bis 40°C oder in einem inerten organischen Lösemittel (wie Acetonitril) in Gegenwart von Silberoxid unter Verwendung eines Alkyliodids bei einer Temperatur von 0°C bis 40°C durchgeführt werden.
  • (5) Von den Verbindungen der Formel (I), worin R3 eine Gruppe der Formel R32-COO- (worin R32 wie im Vorhergehenden definiert ist bedeutet, R1 C1-C6-Alkoxy bedeutet, d. h. eine Verbindung der Formel (ID)
    Figure 00350001
    (worin alle Symbole wie im Vorhergehenden definiert sind) durch Entschützen einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00350002
    (worin alle Symbole wie im Vorhergehenden definiert sind) unter sauren Bedingungen hergestellt werden.
  • Eine Entschützungsreaktion kann wie im Vorhergehenden beschrieben durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (IV) kann durch das im folgenden beschriebene Reaktionsschema (G) oder (K) hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (III) kann entsprechend den Werten von R39 und R41 in die folgenden sechs Klassen eingeteilt werden; das heißt,
    • 1) R30 bedeutet Oxo und R41 bedeutet durch eine unter sauren Bedingungen entfernbare Schutzgruppe geschütztes Hydroxy, d. h. eine Verbindung der Formel (IIIA)
      Figure 00360001
      (worin alle Symbole wie im Vorhergehenden definiert sind);
    • 2) R30 bedeutet Methylen und R41 bedeutet durch eine unter sauren Bedingungen entfernbare Schutzgruppe geschütztes Hydroxy, d. h. eine Verbindung der Formel (IIIB)
      Figure 00360002
      (worin alle Symbole wie im Vorhergehenden definiert sind);
    • 3) R30 bedeutet ein Halogenatom und R41 bedeutet durch eine unter sauren Bedingungen entfernbare Schutzgruppe geschütztes Hydroxy, d. h. eine Verbindung der Formel (IIIC)
      Figure 00370001
      (worin R31 ein Halogenatom bedeutet und die anderen Symbole wie im Vorhergehenden definiert sind);
    • 4) R30 bedeutet Oxo; R41 bedeutet ein Wasserstoffatom, d. h. eine Verbindung der Formel (IIID)
      Figure 00370002
      (worin alle Symbole wie im Vorhergehenden definiert sind);
    • 5) R30 bedeutet Methylen und R41 bedeutet ein Wasserstoffatom, d. h. eine Verbindung der Formel (IIIE)
      Figure 00380001
      (worin alle Symbole wie im Vorhergehenden definiert sind);
    • 6) R30 bedeutet ein Halogenatom und R41 bedeutet ein Wasserstoffatom, d. h. eine Verbindung der Formel (IIIF)
      Figure 00380002
      (worin alle Symbole wie im Vorhergehenden definiert sind).
  • Eine Verbindung der Formel (IIIB) kann aus einer Verbindung der Formel (IIIA) gemäß der Reaktion des folgenden Reaktionsschemas (A) hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (IIIC) kann aus einer Verbindung der Formel (IIIA) gemäß den Reaktionen der folgenden Reaktionsschemata (B), (C) oder (D) hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (IIID) kann aus einer Verbindung der Formel (IIIA) gemäß den Reaktionen des folgenden Reaktionsschemas (E) hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (IIIE) kann aus einer Verbindung der Formel (IIID) gemäß den Reaktionen des folgenden Reaktionsschemas (A) hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (IIIF) kann aus einer Verbindung der Formel (IIID) gemäß den Reaktionen der folgenden Reaktionsschemata (B), (C) oder (D) hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (IIIA) kann gemäß den Reaktionen der folgenden Reaktionsschemata (F), (G), (H) oder (J) hergestellt werden.
  • In den Reaktionsschemata besitzen die Symbole die folgenden Bedeutungen oder sie sind wie oben beschrieben.
    R21 bedeutet C1-3-Alkylen oder C2-3-Alkenylen;
    R22 bedeutet C1-3-Alkylen;
    t-Bu bedeutet tert.-Butyl;
    n-Bu bedeutet normales Butyl;
    c-Hex bedeutet Cyclohexyl;
    Et bedeutet Ethyl;
    EE bedeutet Ethoxyethyl;
    Ac bedeutet Acetyl;
    Ph bedeutet Phenyl;
    Ts bedeutet p-Toluolsulfonyl;
    Ms bedeutet Methansulfonyl;
    DMAP bedeutet Dimetylaminopyridin;
    AIBN bedeutet 2,2'-Azobisisobutyronitril;
    DIBAL bedeutet Diisobutylaluminiumhydrid;
  • Reaktionsschema (A)
    Figure 00400001
  • Reaktionsschema (B)
    Figure 00410001
  • Reaktionsschema (C)
    Figure 00420001
  • Reaktionsschema (D)
    Figure 00430001
  • Reaktionsschema (E)
    Figure 00440001
  • Reaktionsschema (F)
    Figure 00450001
  • Reaktionsschema (F) (Fortsetzung)
    Figure 00460001
  • Reaktionsschema (G)
    Figure 00470001
  • Reaktionsschema (H)
    Figure 00480001
  • Reaktionsschema (J)
    Figure 00490001
  • Reaktionsschema (K)
    Figure 00500001
  • Jede Reaktion in den im Vorhergehenden beschriebenen Reaktionsschemata wird nach bekannten Verfahren durchgeführt. In den im Vorhergehenden beschriebenen Reaktionsschemata sind die Verbindungen der Formel (V), (VII), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIII) und (XIV) als Ausgangsmaterialien als solche bekannt oder sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Beispielsweise ist von den Verbindungen der Formel (V) (4RS)-5,5-Propanooct-1-in-4-ol eine bekannte Verbindung, die in der Beschreibung von JP 54-115351 beschrieben ist.
  • Von den Verbindungen der Formel (X) ist (4R)-2-(Diethylaminomethyl)-4-tert.-butyldimethylsilyloxy-2-cyclopenten-1-on eine bekannte Verbindung, die in J. Org. Chem., 53, 5590–5592 (1988) beschrieben ist.
  • Von den Verbindungen der Formel (VIII) ist (4R)-4-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2-cylcopenten-1-on eine bekannte Verbindung, die in J. Am. Chem. Soc., 110, Nr. 14, 4718–4726 (1988) beschrieben ist.
  • Die anderen Ausgangsmaterialien und Reagenzien in der vorliegenden Erfindung sind als solche bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • In jeder Reaktion in der vorliegenden Beschreibung können erhaltene Produkte durch herkömmliche Verfahren gereinigt werden. Beispielsweise kann eine Reinigung durch Destillation unter atmosphärischem oder verringertem Druck, durch Hochleistungsflüssigchromatographie, durch Dünnschichtchromatographie oder durch Säulenchromatograpie unter Verwendung von Silicagel oder Magnesiumsilicat, durch Waschen oder durch Umkristallisieren durchgeführt werden. Eine Reinigung kann nach jeder Reaktion oder nach einer Reihe von Reaktionen durchge führt werden.
  • Pharmakologische Aktivitäten
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) binden an und wirken auf den EP2-Rezeptor, der ein Subtyp des PGE2-Rezeptors ist.
  • Beispielsweise wurden die Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch einen Bindungstest unter Verwendung einer Expressionszelle eines Subtyps eines Rezeptors von Prostanoiden festgestellt.
  • (i) Bindungstest unter Verwendung einer Expressionszelle eines Subtyps eines Rezeptors von Prostanoiden
  • Die Präparation einer Membranfraktion wurde gemäß dem Verfahren von Sugimoto et al. [J. Biol. Chem., 267, 6463–6466 (1992)] unter Verwendung einer Expressions-CHO-Zelle des Subtyps eines Rezeptors von Prostanoiden (EP1, EP2, EP3α, EP4 von Mäusen) durchgeführt.
  • Das Standardtestgemisch, das Membranfraktion (0,5 mg/ml) und [3H]-PGE2 in einem Endvolumen von 200 μl enthielt, wurde 1 h lang bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von eiskaltem Puffer (3 ml) beendet. Das Gemisch wurde durch eine GF/B-Glasfilter unter verringertem Druck filtriert. Die mit dem Filter verbundene Radioaktivität wurde durch eine Flüssigszintillationszählvorrichtung ermittelt.
  • Die Kd- und Bmax-Werte wurden aus Scatchard-Auftragungen bestimmt [Ann. N. Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949)]. Die nicht-spezifische Bindung wurde als die Bindung in Gegenwart eines Überschusses (2,5 μM) von nicht-markiertem PGE2 berechnet. In dem Experiment zur Konkurrenz der spezifischen 3H-PGE2-Bindung durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden 2,5 nM 3H-PGE2 und verschiedene Konzentrationen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung zugesetzt. Der folgende Puffer wurde bei allen Reaktionen verwendet.
  • Puffer: 10 mM Kaliumphosphat (pH-Wert 6,0), 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2, 0,1 M NaCl.
  • Alle angegebenen Werte sind die unter Verwendung des stärker polaren Stereoisomers der Beispielverbindungen erhaltenen. Die Dissoziationskonstante, d. h. Ki (μM) jeder Verbindung wurde durch die folgende Gleichung berechnet: Ki = IC50/(1 + [C]/Kd))
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 21 angegeben.
  • TABELLE 21
    Figure 00530001
  • Toxizität
  • Die Toxizität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist sehr niedrig und daher wird festgestellt, dass diese Verbindungen zur pharmazeutischen Verwendung sicher sind.
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) binden stark an und wirken auf den PGE2-Rezeptor, insbesondere den EP2-Subtyp-Rezeptor und sind daher zur Prävention und/oder Behandlung von immunologischen Erkrankungen (wie Autoimmunerkrankungen oder Organtransplantation), Asthma, anomaler Knochenbildung, Neuronenzelltod, Hepatopathie, Fehlgeburt, Frühgeburt oder Retinaneuropathie von Glaukom verwendbar.
  • Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) ergeben Verbindungen, die schwach an Rezeptorsubtypen mit Ausnahme des EP2-Rezeptors und an andere Rezeptoren für Metaboliten der Arachidonsäurekaskade (Thromboxan-Rezeptor oder PGI2-Rezeptor) binden, keine anderen Wirkungen und es ist daher wahrscheinlich, dass diese Verbindungen medizinische Mittel sind, die weniger Nebenwirkungen aufweisen.
  • Für den im Vorhergehenden beschriebenen Zweck können die Verbindungen der Formel (I), nicht-toxische Salze derselben, Cyclodextrinclathrate derselben normalerweise systemisch oder partiell durch orale oder parenterale Verabreichung verabreicht werden.
  • Die zu verabreichenden Dosen werden in Abhängigkeit von dem Alter, Körpergewicht, Symptom, der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung bestimmt. Beim erwachsenen Menschen betragen die Dosen pro Person pro Dosis im allgemeinen 1 μg bis 100 mg bei oraler Verabreichung von einmal mit zu mehrere Male pro Tag und 0,1 μg bis 10 mg bei parenteraler Verabreichung (bevorzugt in die Vene) von einmal bis zu mehrere Male pro Tag oder bei kontinuierlicher Verabreichung während 1 h bis 24 h pro Tag in die Vene.
  • Wie im Vorhergehenden angegeben, hängen die zu verwendenden Dosen von verschiedenen Bedingungen ab. Daher gibt es Fälle, in denen geringere Dosen oder größere Dosen als die im Vorhergehenden angegebenen Bereiche verwendet werden können.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form von beispielsweise festen Zusammensetzungen, flüssigen Zusammensetzungen oder anderen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung oder Injektionen, Einreibemitteln oder Suppositorien zur parenteralen Verabreichung verabreicht werden.
  • Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Presstabletten, Pillen, Kapseln, dispergierbare Pulver und Granulate. Kapseln umfassen harte Kapseln und weiche Kapseln.
  • Bei diesen festen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung werden eine oder mehrere der aktiven Verbindungen durch ein herkömmliches Verfahren, so wie sie sind, oder nach dem Mischen mit Streckmitteln (wie Lactose, Mannit, Glucose, mikrokristalline Cellulose oder Stärke), Verbindungsmitteln (wie Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Magnesiummetasilicataluminat), den Zerfall fördernden Mitteln (wie Cellulosecalciumglykolat), Gleitmitteln (wie Magnesiumstearat), Stabilisierungsmitteln, die Auflösung unterstützenden Mitteln (wie Glutaminsäure, Asparginsäure) formuliert. Die Tabletten oder Pillen können, falls gewünscht, mit Beschichtungsmitteln (wie Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat) überzogen werden oder mit mehr als einem Film überzogen werden. Eine Beschichtung kann das Enthaltensein in Kapseln von absorbierbaren Materialien, wie Gelatine, umfassen.
  • Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere. Bei derartigen flüssigen Zusammensetzungen können eine oder mehrere der aktiven Verbindungen in einem üblicherweise einschlägig verwendeten Verdünnungsmittel bzw. verwendeten Verdünnungsmitteln (wie gereinigtes Wasser, Ethanol oder ein Gemisch derselben) enthalten sein. Diese flüssigen Zusammensetzungen können auch Befeuchtungsmittel, Suspendiermittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel, Duftmittel und Konservierungsmittel oder Puffermittel umfassen.
  • Injektionen zur parenteralen Verabreichung umfassen Lösungen, Suspensionen und Feststoffinjektionen, die vor der Verwendung in Lösemitteln gelöst oder suspendiert werden können. Injektionen werden durch Auflösen, Suspendieren oder Emulgieren von einer oder mehreren der aktiven Verbindungen in Lösemitteln hergestellt. Lösemittel umfassen beispielsweise destilliertes Wasser zu Injektionszwecken und physiologische Salzlösung, ein pflanzliches Öl, Propylenglykol, Polyethylenglykol, einen Alkohol, wie Ethanol, und eine Kombination derselben. Diese Injektionen können Stabilisierungsmittel, eine Auflösung unterstützende Mittel (wie Glutaminsäure, Asparginsäure, POLYSORBATE80 (registrierte Marke)), Suspendiermittel, Emulgatoren, Schmerzmittel, Puffermittel oder Konservierungsmittel umfassen. Diese werden im letzten Reaktionsteil sterilisiert oder aseptisch hergestellt. Sterile feste Zusammensetzungen, beispielsweise eine gefriergetrocknete Zusammensetzung, können hergestellt werden, die vor der Verwendung sterilisiert oder in sterilem destilliertem Wasser zu Injektionszwecken oder anderen sterilen Lösemitteln gelöst werden.
  • Andere Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung umfassen Flüssigkeiten zur äußeren Verwendung und Salben, endermische Einreibemittel, Inhaliermittel, Sprayzusammensetzungen, Suppositorien zur rektalen Verabreichung und Zäpfchen zur vaginalen Verabreichung, die eine oder mehrere der akti ven Verbindungen umfassen und durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden können.
  • Sprayzusammensetzungen können Stabilisierungsmittel, wie Natriumsulfithydrid, isotonische Puffermittel, wie Natriumchlorid, Natriumcitrat oder Citronensäure, umfassen. Die Herstellung von Sprayzusammensetzungen wird beispielsweise in US-Patent Nr. 2 868 691 oder Nr. 3 095355 im Detail beschrieben.
  • Referenzbeispiele und Beispiele
  • Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, jedoch nicht beschränken.
  • Bei den chromatographischen Trennungen zeigen die Lösemittel in Klammern die Entwicklungs- oder Elutionslösemittel und die Verhältnisse der verwendeten Lösemittel sind auf das Volumen bezogen. Die Lösemittel in Klammern bei NMR zeigen die bei der Messung verwendeten Lösemittel. In den Beispielen bedeutet TBS tert.-Butyldimethylsilyl.
  • Referenzbeispiel 1 (4RS)-4-tert.-Butyldimethylsilyloxy-5,5-propanooct-1-in
    Figure 00570001
  • Zu dem Lösungsgemisch von (4RS)-5,5-Propanooct-1-in-4-ol (4,0 g) und Imidazol (4,9 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde tert.-Butyldimethylsilylchlorid (5,4 g) unter Kühlen mit Eis gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7 h lang bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von Wasser gequencht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsul fat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatograpie auf Silicagel gereinigt (Hexan → Hexan : Ethylacetat = 10 : 1), wobei die Titelverbindung (6,8 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,64 (Hexan);
    NMR (CDCl3): δ 3,75 (1H, t, J = 5,8 Hz), 228 (1H, ddd, J = 17, 5,0, 2,5 Hz), 2,16 (1H, ddd, J = 17, 6,0, 2.5 Hz), 2,10–1,94 (1H, m), 1,92 (1H, t, J = 2,5 Hz), 1,90–1,20 (9H, m), 0,90 (3H, t, J = 6,0 Hz), 0,89 (9H, s), 0,12 (3H, s), 0,07 (3H, s).
  • Referenzbeispiel 2 (1E,4RS)-1-Iod-4-tert.-butyldimethylsilyloxy-5,5-propanooct-1-en
    Figure 00580001
  • Zu dem Gemisch aus der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung (3,0 g) und Tributylzinnhydrid (3,7 ml) wurde Azobisisobutyronitril (35 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h lang bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen des Gemischs auf Raumtemperatur wurde Iod (4,1 g) in Methylenchlorid (70 ml) tropfenweise zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min lang gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden eine gesättigte Natriumthiosulfatlösung, Ethylacetat und eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, filtriert, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rücksand wurde durch Säulenchromatograpie auf Silicagel (Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung (3,9 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,77 (Hexan);
    NMR (CDCl3): δ 6,49 (1H, dt, J = 14,5, 7,5 Hz), 5,97 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,58 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,20–1,20 (12H, m), 0,91 (3H, t, J = 6,0 Hz), 0,91 (9H, s), 0,06 (3H, s), 0,05 (3H, s).
  • Referenzbeispiel 3 (34S,4R)-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2-methylen-3-(4-tert-butyldimethylsilyloxy-5,5-propanooct-3-enyl)cyclopentan-1-on
    Figure 00590001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde zu einer gerührten Lösung von (1E,4RS)-1-Iod-4-tert.-butyldimethylsilyloxy-5,5-propanooct-1-en (302 mg, das in Referenzbeispiel 2 hergestellt wurde) in Diethylether (5 ml) bei –78°C tropfenweise eine tert.-Butyllithium/Pentan-Lösung (0,87 ml, 1,64 M) gegeben, und das Gemisch wurde 45 min lang gerührt. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise eine 2-Thienyllithiumcyanocuprat/THF-Lösung (3,6 ml, 0,25 M) gegeben und das Gemisch wurde 20 min lang gerührt. Zu der Lösung wurde in Diethylether (3 ml) gelöstes (4R)-4-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2-diethylaminomethylcyclopent-2-en-1-on (200 mg) gegeben und das Gemisch wurde unter Erwärmen von –78°C auf 0°C 1 h lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung beendet, und das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, einmal mit einer gesättigtn Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatograpie auf Silicagel gereinigt (Fuji Silysia BW-300, 40 ml, Ethylacetat/Hexan = 0/1 → 1/50), wobei die Titelverbindung (235 mg) mit den folgenden physikalischen Daten als sepiafarbenes Öl erhalten wurde.
    DC: Rf 0,54 (Ethylacetat : Hexan = 1 : 15).
  • Referenzbeispiel 4 (11α,13E)-9-Oxo-11,15-bis(tert.-butyldimethylsilyloxy)-17,17-propano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure-methylester
    Figure 00600001
  • A. Herstellung von Reformatsky-Reagens
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde zu einer Suspension von in THF (0,5 ml) gerührtem Zinkpulver (654 mg) bei Raumtemperatur tropfenweise Dibromethan (15 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 min lang bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und Trimethylsilylchlorid (22 μl) wurde tropfenweise dazugegeben, und das Gemisch wurde bei 0°C gerührt. Eine Lösung von Benzylbromid (1,14 g) in THF (4,5 ml) wurde dazugegeben und das Gemisch wurde 3 h lang bei 10°C gerührt.
  • B. Herstellung von Kupfer(I)-reagens
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden Kupfer(I)-cyanid (896 mg) und Lithiumchlorid (890 mg) in THF (10 ml) gelöst und das Gemisch wurde 3 h lang gerührt.
  • C. Michael-Additionsreaktion
  • Unter Argonatmosphäre wurde zu einem bei –78°C gerührten Reformatsky-Reagens (0,58 ml) tropfenweise das Kupfer(I)-Reagens (0,72 ml) gegeben. Die Reaktionslösung wurde 30 min lang bei –78°C gerührt. Trimethylsilylchlorid (66 μl) und die in Referenzbeispiel 3 hergestellte Verbindung (150 mg) in THF (2 ml) wurden nacheinander tropfenweise dazugegeben. Die Reaktionslösung wurde 1 h lang bei –78°C und 2 h lang bei –20°C gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung beendet, und das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Methanol/Ether (2 ml + 1 ml)-Lösemittelgemisch gelöst, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Pyridinium-p-toluolsulfonat (4 mg) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung beendet und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatograpie auf Silicagel gereinigt (Merck 7734, 20 ml, Ethylacetat/Hexan = 1/20 → 1/5) gereinigt, wobei die Titelverbindung (53 mg) mit den folgenden physikalischen Daten als farbloses Öl erhalten wurde.
    DC: Rf 0,60 (Ethylacetat : Hexan = 1 : 5);
    NMR (CDCl3): δ 7,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,80–5,50 (1H, m), 5,40–5,20 (1H, m), 4,96 (1H, dd, J = 7,5, 2,5 Hz), 3,70 (3H, s), 3,57 (1H, t, J = 5,0 Hz), 2,90–1,10 (20H, m), 1,00–0,75 (21H, m), 0,10–0,00 (6H, m).
  • Beispiel 1 (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure-methylester
    Figure 00620001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 4 hergestellten Verbindung (53 mg) in Acetonitril (2 ml), die bei 0°C gerührt wurde, eine wässrige Flusssäurelösung (0,2 ml, 48%) gegeben und das Gemisch wurde 3 h lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser beendet und die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatograpie auf Silicagel gereinigt (Merck Lobar vorgepackte Säule der Größe A, Ethylacetat/Hexan = 1/1), wobei die Titelverbindungen (weniger polares Isomer (12 mg) und stärker polares Isomer (11,5 mg)) mit den folgenden physikalischen Daten jeweils als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Weniger polar
    • DC: Rf 0,28 (Ethylacetat : Hexan = 1 : 1);
    • NMR (CDCl3): δ 7,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,74 (1H, dt, J = 15,5, 7,0 Hz), 5,43 (1H, dd, J = 15,5, 8.5 Hz), 4,06 (1H, q, J = 9,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,58 (1H, dd, J = 9,5, 3,0 Hz), 3,00–2,80 (3H, m), 2,50–1,20 (19H, m), 0,95 (3H, t, J = 6,5 Hz).
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,22 (Ethylacetat : Hexan = 1 : 1);
    • NMR (CDCl3): δ 7,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,69 (1H, ddd, J = 15,0, 9,0, 5,0 Hz), 5,37 (1H, dd, J = 15,0, 9,5 Hz), 4,03 (1H, q, J = 8,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,56 (1H, dd, J = 10,0, 2,5 Hz), 3,00–2,60 (3H, m), 2,50–1,20 (19H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,0 Hz).
  • Beispiel 1(a)–1(d)
  • Durch das Verfahren gemäß Referenzbeispiel 1, 2, 3, 4 und Beispiel 1 wurden die Verbindungen mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • Beispiel 1(a) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13,19-diensäure-methylester
    Figure 00630001
  • Weniger polar
    • DC: Rf 0,42 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,94 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,96 (1H, ddt, J = 17,0, 10,0, 7,2 Hz), 5,74 (1H, dt, J = 15,4, 6,8 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 15,4, 8.6 Hz), 5,20–5,05 (2H, m), 4,15–3,98 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,59 (1H, dd, J = 9,5, 2,7 Hz), 2,90–2,65 (3H, m), 2,60–1,60 (17H, m).
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,36 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,94 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,95 (1H, ddt, J = 17,0, 10,0, 7,2 Hz), 5,69 (1H, ddd, J = 15,0, 8,6, 5,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J = 15,0, 8,6 Hz), 5,20–5,05 (2H, m), 4,10–3,95 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,57 (1H, dd, J = 10,2, 2,2 Hz), 2,90–2,65 (3H, m), 2,45–1,55 (17H, m).
  • Beispiel (1(b) (11a,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-19,20-methano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure-methylester
    Figure 00640001
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,56 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,69 (1H, ddd, J = 15, 9,1, 5,5 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 15, 8,7 Hz), 4,02 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,69 (1H, dd, J = 10, 1,4 Hz), 2,78 (3H, m), 2,56–1,63 (13H, m), 1,51 (1H, dd, J = 14, 6,6 Hz), 1,38 (1H, dd, J = 14, 6,2 Hz), 0,77 (1H, m), 0,50 (2H, m), 0,11 (2H, m).
  • Beispiel 1(c) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-19-methyl-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure-methylester
    Figure 00650001
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,64 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,94 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz). 5,69 (1H, ddd, J = 15, 9,4, 5,3 Hz), 5,38 (1H, dd, J = 15, 8,7 Hz), 4,03 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,64 (1H, dd, J = 10, 1,5 Hz), 2,77 (3H, m), 2,58–1,63 (14H, m), 1,55 (1H, dd, J = 14, 6,6 Hz), 1,34 (1H, dd, J = 14, 6,4 Hz), 0,92 (6H, d, J = 6,4 Hz).
  • Beispiel 1(d) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5,20-pentanorprost-13-ensäure-methylester
    Figure 00650002
  • Weniger polar
    • DC: Rf 0,49 (Ethylacetat : Hexan = 3 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,73 (1H, dt, J = 15,5, 6,5 Hz), 5,43 (1H, dd, J = 15,5, 8,5 Hz), 4,06 (1H, q, J = 8,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,59 (1H, dd, J = 9,5, 2,5 Hz), 3,00–2,60 (4H, m), 2,50–1,30 (14H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz).
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,43 (Ethylacetat : Hexan = 3 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,94 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,69 (1H, ddd, J = 15,0, 9,0, 5,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J = 15,0, 9,0 Hz), 4,03 (1H, q, J = 8,5 Hz), 3,90 (3H, s), 3,57 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz), 2,95–2,60 (3H, m), 2,50–1,30 (15H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz).
  • Beispiel 2 (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure
    Figure 00660001
  • Zu einer Suspension der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung (10 mg, weniger polar), die in DMSO-Phosphorsäurepuffer (1 ml + 1 ml) bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde PLE (Schweineleberesterase, 100 μl) gegeben und das Gemisch wurde 9 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gequencht, und das Gemisch wurde durch Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit Kochsalzlösung/1 N Salzsäure, und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatograpie auf Silicagel gereinigt (WAKO-C200, 5 ml, Ethylacetat/Hexan = 1/1 → 1/0), wobei die Titelverbindung (7 mg, weniger polar) mit den folgenden physikalischen Daten als farbloses Öl erhalten wurde.
    DC: Rf 0,39 (Ethylacetat/Hexan = 3 : 1);
    NMR (CDCl3): δ 7,98 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,75 (1H, dt, J = 15,5, 6,5 Hz), 5,45 (1H, dd, J = 15,5, 8,0 Hz), 4,08 (1H, q, J = 9,0 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 10, 3,0 Hz), 3,00–2,60 (3H, m), 2,50–1,20 (19H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,0 Hz).
  • Durch das gleiche wie das im Vorhergehenden beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung der in Beispiel 1 hergestellten (stärker polaren) Verbindung die Verbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
    DC: Rf 0,32 (Hexan/Ethylacetat = 1 : 3);
    NMR (CDCl3): δ 7,99 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,71 (1H, ddd, J = 15,4, 8,4, 5,2 Hz), 5,40 (1H, dd, J = 15,4, 8,6 Hz), 4,15–3,95 (1H, m), 3,59 (1H, dd, J = 10,0, 2,2 Hz), 3,00–1,50 (3H, br), 2,90–2,65 (3H, m), 2,50–1,20 (17H, m), 0,95 (3H, t, J = 6,8 Hz).
  • Beispiel 2(a)–2(d)
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 wurden unter Verwendung der in Beispiel 1(a)–1(d) hergestellten Verbindungen die Verbindungen mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • Beispiel 2(a) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13,19-diensäure
    Figure 00680001
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,33 (Hexan : Ethylacetat : Essigsäure = 1 : 2 : 0,03);
    • NMR (CDCl3): δ 7,99 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,95 (1H, ddt, J = 17,0, 10,0, 7,4 Hz), 5,69 (1H, ddd, J = 15,0, 8,6, 5,2 Hz), 5,38 (1H, dd, J = 15,0, 9,0 Hz), 5,20–5,05 (2H, m), 5,00–3,00 (3H, br), 4,15–3,95 (1H, m), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 2,2 Hz), 2,95–2,65 (3H, m), 2,50–1,65 (15H, m).
  • Beispiel 2(b) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-19,20-methano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure
    Figure 00680002
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,44 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 4);
    • NMR (CDCl3): δ 7,99 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,71 (1H, ddd, J = 15, 9,1, 5,3 Hz), 5,38 (1H, dd, J = 15, 8,7 Hz), 4,19 (3H, br), 4,05 (1H, m), 3,71 (1H, dd, J = 9,4, 1,5 Hz), 2,78 (3H, m), 2,31 (3H, m), 2,17–1,61 (10H, m), 1,52 (1H, dd, J = 14, 6,8 Hz), 1,38 (1H, dd, J = 14, 6,4 Hz), 0,78 (1H, m), 0,51 (2H, m), 0,11 (2H, m).
  • Beispiel 2(c) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-19-methyl-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure
    Figure 00690001
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,52 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 4);
    • NMR (CDCl3): δ 7,99 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,71 (1H, ddd, J = 15, 9,4, 5,4 Hz), 5,40 (1H, dd, J = 15, 9,0 Hz), 4,48 (3H, br), 4,06 (1H, m), 3,69 (1H, dd, J = 9,0, 1,4 Hz), 2,78 (3H, m), 2,50–1,62 (14H, m), 1,56 (1H, dd, J = 14, 6,7 Hz), 1,35 (1H, dd, J = 14, 6,3 Hz), 0,92 (6H, d, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 2(d) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5,20-pentanorprost-13-ensäure
    Figure 00700001
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,39 (Ethylacetat : Hexan : Essigsäure = 9 : 3 : 0,1);
    • NMR (CDCl3): δ 7,99 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,70 (1H, ddd, J = 14,0, 8,5, 5,0 Hz), 5,39 (1H, dd, J = 14,0, 9,0 Hz), 4,05 (1H, q, J = 8,0 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10, 2,0 Hz), 2,90–2,65 (3H, m), 2,50–2,15 (3H, m), 2,15–1,30 (14H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz).
  • Referenzbeispiel 5 (4R)-2-(4-Methoxycarbonylphenylmethylthio)-4-tert.-butyldimethylsilyloxycyclopent-2-en-1-on
    Figure 00700002
  • Zu einer Lösung von 4-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)cyclopent-2-en-1-on (466 mg) in Methanol (5 ml) wurde unter Kühlen mit Eis tropfenweise eine wässrige Wasserstoffperoxidlösung (1,00 ml, 31%) gegeben und das Gemisch wurde 15 min lang gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde eine gesättigte wässrige Ammo niumchloridlösung gegeben. Das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zu einer Lösung des rohen Produkts in Chloroform (15 ml) wurden Aluminiumoxid (5 g) und 4-Mercaptomethylmethylbenzoat (3,43 g) gegeben und das Gemisch wurde 15 h lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatograpie auf Silicagel gereinigt (Ethylacetat-Hexan), wobei die Titelverbindung (611 mg) mit folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,38 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1);
    NMR (CDCl3): δ 8,00 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,83 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,87 (1H, m), 4,15 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,07 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,90 (3H, s), 2,81 (1H, dd, J = 19,0, 6,0 Hz), 2,33 (1H, dd, J = 19,0, 2,0 Hz), 0,90 (9H, s), 0,06 (6H, s).
  • Referenzbeispiel 6 (11α,8Z,13E)-9-Acetyloxy-11,16-bis(tert.-butylmethylsilyloxy)-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5,20-pentanorprost-8,13-diensäuremethylester
    Figure 00710001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde zu einer Lösung von 1-Iod-4-tert.-butyldimethylsilyloxy-5,5-propano-1-hepten (400 mg) in Diethylether (10 ml), die bei –78°C gerührt wurde, langsam tropfenweise eine tert.-Butyllithium/Pentan-Lösung (1,24 ml, 1,64 M) gegeben und das Gemisch wurde 45 min lang bei –78°C gerührt. Eine Lithiumcyanothiophenylcuprat/THF-Lösung (4,8 ml, 0,25 M) wurde dazugegeben, und das Gemisch wurde 20 min lang gerührt. Zu dem Gemisch wurde langsam tropfenweise eine Lösung der in Referenzbeispiel 5 hergestellten Verbindung (362 mg) in Diethylether (6 ml) gegeben und es wurde während eines Zeitraums von 1,5 h von –78°C auf –10°C erwärmt. Zu der Reaktionslösung wurde tropfenweise Essigsäureanhydrid (0,13 ml) gegeben und das Gemisch wurde 15 min lang bei einer Temperatur von –10°C bis 0°C gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gequencht, und das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatograpie auf Silicagel gereinigt (Merck Kieselgel 7734, 50 ml, Ethylacetat/Hexan = 1/15), wobei die Titelverbindung (422 mg) mit den folgenden physikalischen Daten als hellgelbes Öl erhalten wurde.
    DC: Rf 0,31 (Ethylacetat : Hexan = 1 : 10);
    NMR (CDCl3): δ 7,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,70–5,50 (1H, m), 5,30–5,10 (1H, m), 4,10–4,00 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,85–3,78 (2H, m), 3,57 (1H, t, J = 5,0 Hz), 3,10–3,00 (1H, m), 2,95–2,80 (1H, m), 2,42–2,30 (1H, m), 2,20–2,10 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,00–1,30 (5H, m), 1,00–0,90 (3H, s), 0,89 (9H, s), 0,84 (9H, s), 0,10–0,00 (6H, m), 0,00 (6H, s).
  • Beispiel 3 (11α,8Z,13E)-9-Acetyloxy-11,16-dihyxdroxy-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5,20-pentanorprost-8,13-diensäuremethylester
    Figure 00730001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurden unter Verwendung der in Referenzbeispiel 6 hergestellten Verbindung die Verbindungen mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • Weniger polar
    • DC: Rf 0,59 (Ethylacetat : Hexan = 3 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,98 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,55 (1H, ddd, J = 15,0, 8,5, 6,0 Hz), 5,26 (1H, dd, J = 15,0, 9,0 Hz), 4,20–4,05 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,49 (1H, dd, J = 10,0, 2,5 Hz), 3,10–3,00 (1H, m), 2,92 (1H, ddd, J = 16,5, 7,0, 1,0 Hz), 2,49 (1H, ddd, J = 16,5, 12,5, 1,0 Hz), 2,30–1,30 (12H, m), 2,15 (3H, s), 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz).
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,52 (Ethylacetat : Hexan = 3 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,97 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,61 (1H, ddd, J = 15,0, 8,5, 7,0 Hz), 5,35 (1H, dd, J = 15,0, 8,5 Hz), 4,20–4,05 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,54 (1H, dd, J = 9,0, 3,0 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 8,5, 3,0 Hz), 2,92 (1H, ddd, J = 16,0, 6,5, 1,5 Hz), 2,46 (1H, ddd, J = 16,0, 4,0, 1,5 Hz), 2,30–2,10 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,10–1,30 (10H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz).
  • Beispiel 3a)–3(d)
  • Gemäß dem Verfahren von Referenzbeispiel 1, 2, 3 und Beispiel 3 wurden die Verbindungen mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • Beispiel 3(a) (11α,8Z,13E)-9-Acetyloxy-11,16-dihydroxy-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-8,13-diensäuremethylester
    Figure 00740001
  • Weniger polar
    • DC: Rf 0,55 (Ethylacetat : Hexan = 3 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,97 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,55 (1H, ddd, J = 15,0, 8,5, 5,5 Hz), 5,26 (1H, dd, J = 15,0, 9,0 Hz), 4,20–4,05 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,49 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 9,0, 4,0 Hz), 2,92 (1H, ddd, J = 16,5, 7,0, 2,0 Hz), 2,49 (1H, ddd, J = 16,5, 4,0, 2,0 Hz), 2,40–1,20 (15H, m), 2,15 (3H, s), 0,94 (3H, t, J = 6,5 Hz).
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,50 (Ethylacetat : Hexan = 3 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,97 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,56 (1H, ddd, J = 15,5, 8,0, 5,5 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 15,5, 8,5 Hz), 4,20–4,05 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,52 (1H, dd, J = 10,0, 2,5 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 8,5, 3,5 Hz), 2,90 (1H, ddd, J = 16,5, 7,0, 2,0 Hz), 3,00–2,60 (1H, brs), 2,46 (1H, ddd, J = 16,0, 4,0, 1,5 Hz), 2,25–2,15 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,10–1,20 (13H, m), 0,94 (3H, t, J = 6,5 Hz).
  • Beispiel 3(b) (11α,8Z,13E)-9-Acetyloxy-11,16-dihydroxy-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-8,13,19-triensäuremethylester
    Figure 00750001
  • Weniger polar
    • DC: Rf 0,59 (Ethylacetat : Hexan = 3 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,98 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,06–5,82 (1H, m), 5,54 (1H, ddd, J = 15,5, 8,5, 6,0 Hz), 5,26 (1H, dd, J = 15,5, 8,5 Hz), 5,18–5,04 (2H, m), 4,20–4,05 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,50 (1H, dd, J = 10,0, 2,5 Hz), 3,10–3,00 (1H, m), 2,92 (1H, ddd, J = 16,5, 7,0, 1,5 Hz), 2,60–1,30 (13H, m), 2,15 (3H, s).
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,52 (Ethylacetat : Hexan = 3 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,06–5,82 (1H, m), 5,62 (1H, ddd, J = 15,5, 8,5, 5,5 Hz), 5,35 (1H, dd, J = 15,0, 8,5 Hz), 5,20–4,94 (2H, m), 4,20–4,05 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,53 (1H, dd, J = 10,0, 2,5 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 6,0, 1,5 Hz), 2,91 (1H, ddd, J = 16,5, 7,0, 2,0 Hz), 2,55–1,30 (13H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz).
  • Beispiel 3(c) (11α,8Z,13E)-9-Acetyloxy-11,16-dihydroxy-19-methyl-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5,-tetranorprost-8,13-diensäuremethylester
    Figure 00760001
  • Weniger polar
    • DC: Rf 0,45 (Ethylacetat : Hexan = 1 : 1);
    • NMR (CDCl3): δ 7,98 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,56 (1H, ddd, J = 14,5, 8,5, 6,0 Hz), 5,27 (1H, dd, J = 14,5, 9,0 Hz), 4,20–4,05 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,58 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz), 3,14–3,00 (1H, m), 2,92 (1H, ddd, J = 16,0, 6,0, 1,5 Hz), 2,49 (1H, ddd, J = 16,0, 4,0, 1,5 Hz), 2,35–2,20 (1H, m), 2,20–1,50 (10H, m), 2,15 (3H, s), 1,33 (1H, dd, J = 14,0, 6,0 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz).
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,38 (Ethylacetat : Hexan = 1 : 1);
    • NMR (CDCl3): δ 7,97 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,75–5,55 (1H, m), 5,38 (1H, dd, J = 15,5, 8,0 Hz), 4,20–4,05 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,62 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 2,93 (1H, ddd, J = 16,5, 6,5, 1,5 Hz), 2,46 (1H, dd, J = 16,5, 3,5 Hz), 2,40–2,20 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,15–1,50 (9H, m), 1,55 (1H, dd, J = 14,5, 7,0 Hz), 1,33 (1H, dd, J = 14,5, 6,5 Hz), 0,91 (6H, d, J = 6,5 Hz).
  • Beispiel 3(d) (11α,8Z,13E)-9-Acetyloxy-11,16-dihydroxy-17,17-propano-19,20-methano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetraanorprost-8,13-diensäuremethylester
    Figure 00770001
  • Weniger polar
    • DC: Rf 0,38 (Ethylacetat : Hexan = 1 : 1);
    • NMR (CDCl3): δ 7,97 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,57 (1H, ddd, J = 15,0, 8,5, 6,0 Hz), 5,26 (1H, dd, J = 15,0, 9,0 Hz), 4,20–4,15 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,64 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 8,5, 3,0 Hz), 2,92 (1H, ddd, J = 16,5, 7,0, 1,5 Hz), 2,49 (1H, ddd, J = 16,5, 4,0, 1,5 Hz), 2,35–2,20 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,10–1,50 (8H, m), 1,55 (1H, dd, J = 14,0, 6,5 Hz), 1,33 (1H, dd, J = 14,0, 6,0 Hz), 0,90–0,70 (1H, m), 0,55–0,45 (1H, m), 0,15–0,05 (1H, m).
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,32 (Ethylacetat : Hexan = 1 : 1);
    • NMR (CDCl3): δ 7,97 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,70–5,50 (1H, m), 5,35 (1H, dd, J = 15,5, 8,5 Hz), 4,20–4,05 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,67 (1H, dd, J = 9,5, 2,0 Hz), 3,15–3,05 (1H, m), 2,92 (1H, dd, J = 16,0, 6.5 Hz), 2,55–1,60 (7H, m), 1,51 (1H, dd, J = 14,5, 7,0 Hz), 1,35 (1H, dd, J = 14,5, 6,0 Hz), 0,90–0,70 (1H, m), 0,60–0,45 (2H, m), 0,15–0,05 (2H, m).
  • Beispiel 4 (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
    Figure 00780001
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 3 hergestellten Verbindung (112 mg, stärker polar) in DMSO/Phosphorsäurepuffer (3 ml + 3 ml), die bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde Lipase (200 mg, Amano-PS) gegeben und das Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer gesättigten Natriumsulfatlösung gequencht. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatograpie auf Silicagel gereinigt (Merck Kieselgel 734, 2 ml, Ethylacetat/Hexan = 1/1 → 2/1), wobei die Titelverbindung (77 mg) mit den folgenden physikalischen Daten als hellgelbes Öl erhalten wurde.
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,36, 0,40 (Ethylacetat : Hexan = 3 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,97 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,44, 7,42 (2H, jeweils d, J = 8,0 Hz), 5,80–5,16 (2H, m), 4,50–3,70 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz), 3,24–2,64 (3H, m), 2,50–1,20 (12H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,0 Hz).
  • Gemäß dem oben beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung der in Beispiel 3 hergestellten (weniger polaren) Verbindung die Verbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • Weniger polar
    • DC: Rf 0,40 (Ethylacetat : Hexan = 3 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,98 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,44, 7,43 (2H, jeweils d, J = 8,0 Hz), 5,75–5,22 (2H, m), 4,52–3,70 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz), 3,30–2,68 (3H, m), 2,50–2,10 (3H, m), 2,10–1,30 (10H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz).
  • Beispiel 4(a)–4(d)
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 wurden unter Verwendung der in Beispiel 3(a)–3(d) hergestellten Verbindungen die Verbindungen mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • Beispiel 4(a) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäuremethylester
    Figure 00790001
  • Weniger polar
    • DC: Rf 0,49 (Ethylacetat : Hexan = 3 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,98 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,75–5,23 (2H, m), 4,50–3,70 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz), 3,30–2,55 (3H, m), 2,55–2,10 (3H, m), 2,10–1,20 (12H, m), 0,94 (3H, t, J = 6,0 Hz).
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,42, 0,49 (Ethylacetat : Hexan = 3 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,97 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,43, 7,42 (2H, jeweils d, J = 8,0 Hz), 5,75–5,18 (2H, m), 4,50–3,62 (3H, m), 3,90 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz), 3,22–2,65 (3H, m), 2,55–1,20 (15H, m), 0,94 (3H, t, J = 6,5 Hz).
  • Beispiel 4(b) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13,19-diensäuremethylester
    Figure 00800001
  • Weniger polar
    • DC: Rf 0,40 (Ethylacetat : Hexan = 3 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,98 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,43, 7,42 (2H, jeweils d, J = 8,0 Hz), 6,16–5,80 (1H, m), 5,75–5,22 (2H, m), 5,18–5,02 (2H, m), 4,50–3,70 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 9,5, 2,0 Hz), 3,30–2,67 (2H, m), 2,60–1,50 (13H, m).
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,36, 0,40 (Ethylacetat : Hexan = 3 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,97 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,43, 7,41 (2H, jeweils d, J = 8,0 Hz), 6,50–5,80 (1H, m), 5,70–5,20 (2H, m), 5,20–5,00 (2H, m), 4,50–3,68 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,51 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,22–2,65 (2H, m), 2,50–1,60 (12H, m).
  • Beispiel 4(c) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-19-methyl-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäuremethylester
    Figure 00810001
  • Weniger polar
    • DC: Rf 0,60 (Ethylacetat : Hexan = 3 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,99 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,44, 7,43 (2H, jeweils d, J = 8,0 Hz), 5,80–5,25 (2H, m), 4,55–3,70 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,64–3,52 (1H, m), 3,30–2,70 (2H, m), 2,60–1,40 (14H, m), 1,40–1,20 (1H, m), 0,93, 0,92 (6H, jeweils d, J = 6,5 Hz).
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,52, 0,58 (Ethylacetat : Hexan = 3 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,98 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,44, 7,43 (2H, jeweils d, J = 8,0 Hz), 5,80–5,20 (2H, m), 4,55–3,70 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,62 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,24–2,58 (3H, m), 2,55–2,20 (3H, m), 2,20–1,60 (10H, m), 1,54 (1H, dd, J = 14,0, 6,5 Hz), 1,32 (1H, dd, J = 14,0, 5,5 Hz), 0,91, 0,90 (6H, jeweils d, J = 6,5 Hz).
  • Beispiel 4(d) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-19,20-methano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäuremethylester
    Figure 00820001
  • Weniger polar
    • DC: Rf 0,54 (Ethylacetat : Hexan = 3 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,98 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,44, 7,43 (2H, jeweils d, J = 8,0 Hz), 5,80–5,24 (2H, m), 4,55–3,70 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,70–3,60 (1H, m), 3,30–2,70 (2H, m), 2,60–2,15 (4H, m), 2,10–1,60 (8H, m), 1,52 (1H, dd, J = 14,0, 6,5 Hz), 1,34 (1H, dd, J = 14,0, 6,0 Hz), 1,00–0,65 (1H, m), 0,60–0,45 (2H, m), 0,16–0,05 (2H, m).
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,43, 0,49 (Ethylacetat : Hexan = 3 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 7,98 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,44, 7,42 (2H, jeweils d, J = 8,0 Hz), 5,80–5,16 (2H, m), 4,50–3,76 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,66 (1H, dd, J = 10,5, 2,0 Hz), 3,22–2,66 (3H, m), 2,55–2,20 (3H, m), 2,10–1,60 (8H, m), 1,60–1,30 (2H, m), 0,85–0,68 (1H, m), 0,58–0,45 (2H, m), 0,18–0,04 (2H, m).
  • Beispiel 5 (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5,20-pentanorprost-13-ensäure
    Figure 00830001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 wurde unter Verwendung der in Beispiel 4 hergestellten (stärker polaren) Verbindung die Verbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,32, 0,37 (Ethylacetat : Hexan : Essigsäure = 6 : 4 : 0,1);
    • NMR (CDCl3): δ 8,03 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,70–5,20 (2H, m), 4,54–3,70 (3H, m), 3,56 (1H, dd, J = 9,5, 2,0 Hz), 3,25–1,30 (16H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz).
  • Beispiel 5(a)–5(d)
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 wurden unter Verwendung der in Beispiel 4(a)–4(d) hergestellten Verbindungen die Verbindungen mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • Beispiel 5(a) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure
    Figure 00830002
  • Weniger polar
    • DC: Rf 0,34 (Ethylacetat : Hexan : Essigsäure = 200 : 100 : 1);
    • NMR (CDCl3): δ 8,02 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,80–5,25 (2H, m), 4,55–3,66 (4H, m), 4,25 (3H, brs), 3,53 (1H, dd, J = 10,0, 2,5 Hz), 3,30–2,10 (5H, m), 2,10–1,20 (10H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,0 Hz).
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,29, 0,34 (Ethylacetat : Hexan : Essigsäure = 200 : 100 : 1);
    • NMR (CDCl3): δ 8,02 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,80–5,20 (2H, m), 4,55–3,70 (4H, m), 3,55 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz), 3,40–2,65 (2H, m), 3,20 (3H, brs), 2,60–2,20 (3H, m), 2,10–1,20 (10H, m), 0,94 (3H, t, J = 6,5 Hz).
  • Beispiel 5(b) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13,19-diensäure
    Figure 00840001
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,33, 0,39 (Ethylacetat : Hexan : Essigsäure = 6 : 4 : 0,1);
    • NMR (CDCl3): δ 8,03 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,05–5,80 (1H, m), 5,70–5,50 (1H, m), 5,36–5,20 (1H, m), 5,20–5,04 (2H, m), 4,20–3,70 (3H, m), 3,54 (1H, dd, J = 10,0, 3,0 Hz), 2,85–2,60 (2H, m), 2,60–1,60 (14H, m).
  • Beispiel 5(c) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-19-methyl-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure
    Figure 00850001
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,32, 0,37 (Ethylacetat : Hexan : Essigsäure = 6 : 3 : 0,1);
    • NMR (CDCl3): δ 8,02 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,46, 7,45 (2H, jeweils d, J = 8,0 Hz), 5,80–5,20 (2H, m), 4,52–3,95 (2H, m), 3,95–3,60 (2H, m), 3,30–2,70 (3H, m), 2,65–2,20 (3H, m), 2,15–1,60 (9H, m), 1,54 (1H, dd, J = 14,0, 7,0 Hz), 1,33 (1H, dd, J = 14, 6,5 Hz), 0,91 (6H, d, J = 6,5 Hz).
  • Beispiel 5(d) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-19,20-methano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure
    Figure 00850002
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,25, 0,31 (Ethylacetat : Hexan : Essigsäure = 6 : 3 : 0,1);
    • NMR (CDCl3): δ 8,02 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,46, 7,45 (2H, jeweils d, J = 8,0 Hz), 5,70–5,16 (2H, m), 4,52–3,62 (5H, m), 3,30–2,70 (3H, m), 2,65–2,20 (3H, m), 2,10–1,60 (7H, m), 1,50 (1H, dd, J = 14,0, 6,5 Hz), 1,38 (1H, dd, J = 14, 6,0 Hz), 0,85–0,70 (1H, m), 0,58–0,45 (2H, m), 0,16–0,05 (2H, m).
  • Referenzbeispiel 7 (11α,13E)-9-Oxo-11,16-bis(tert.-butyldimethylsilyloxy)-17,17-propano-6-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäuremethylester
    Figure 00860001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 3 hergestellten Verbindung (102 mg) in Methanol (2 ml) 4-Mercapto-methylbenzoat (32 mg) und Piperidin (10 μl) bei –78°C gegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang bei –78°C gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatograpie auf Silicagel gereinigt, wobei die Titelverbindung (77 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,58 (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1).
  • Beispiel 6 (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-6-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäuremethylester
    Figure 00870001
  • Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 7 hergestellten Verbindung (76 mg) in Acetonitril (20 ml) wurde unter Kühlen mit Eis eine wässrige Flusssäurelösung (1 ml, 47%) gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegeben. Das Gemisch wurde kräftig gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch eine Lobar-Säule gereinigt (Lobar-Säule der Größe A, Hexan/Ethylacetat = 2/3), wobei die Titelverbindungen (weniger polar: 18 mg, stärker polar: 16 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurden.
  • Weniger polar
    • DC: Rf 0,42 (Hexan : Ethylacetat = 2 : 3);
    • NMR (CDCl3): δ 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,64 (1H, ddd, J = 15,0, 8,2, 5,6 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 15,0, 8,2 Hz), 4,20–4,05 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,54 (1H, dd, J = 10,0, 2,2 Hz), 3,43 (1H, dd, J = 13,3, 4,1 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 13,3, 6,7 Hz), 2,81 (1H, ddd, J = 18,6, 7,8, 1,0 Hz), 2,61 (1H, dt, J = 11,6, 8,2 Hz), 2,45–2,20 (2H, m), 2,29 (1H, dd, J = 18,6, 9,2 Hz), 2,10–1,20 (13H, m), 0,95 (3H, t, J = 6,7 Hz).
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,34 (Hexan : Ethylacetat = 2 : 3);
    • NMR (CDCl3): δ 7,93 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,62 (1H, ddd, J = 15,2, 7,8, 5,4 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 15,2, 8,2 Hz), 4,15–4,00 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,54 (1H, dd, J = 9,8, 2,6 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 13,4, 4,6 Hz), 3,19 (1H, dd, J = 13,4, 5,7 Hz), 2,79 (1H, ddd, J = 18,8, 7,6, 1,0 Hz), 2,60 (1H, dt, J = 12,2, 8,2 Hz), 2,45–2,20 (2H, m), 2,28 (1H, dd, J = 18,8, 9,4 Hz), 2,10–1,20 (13H, m), 0,95 (3H, t, J = 6,8 Hz).
  • Beispiel 7 (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-6-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure
    Figure 00880001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 wurden unter Verwendung der in Beispiel 6 hergestellten Verbindungen die Titelverbindungen mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • Weniger polar
    • DC: Rf 0,33 (Hexan : Ethylacetat : Essigsäure = 2 : 3 : 0,05);
    • NMR (CDCl3): δ 7,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,66 (1H, ddd, J = 15,4, 7,8, 5,4 Hz), 5,49 (1H, dd, J = 15,4, 7,8 Hz), 4,20–4,05 (1H, m), 4,00–2,50 (3H, br.), 3,57 (1H, dd, J = 10,0, 2,2 Hz), 3,43 (1H, dd, J = 13,4, 4.0 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 13,4, 6,4 Hz), 2,82 (1H, ddd, J = 18,8, 7,2, 1,0 Hz), 2,62 (1H, dt, J = 12,0, 8,4 Hz), 2,50–2,20 (2H, m), 2,30 (1H, dd, J = 18,8, 9,2 Hz), 2,15–1,20 (13H, m), 0,94 (3H, t, J = 6,7 Hz).
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,27 (Hexan : Ethylacetat : Essigsäure = 2 : 3 : 0,05);
    • NMR (CDCl3): δ 7,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,70–5,35 (2H, m), 4,20–4,00 (1H, m), 4,00–2,50 (3H, br), 3,58 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 13,8, 4,4 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 13,8, 5,6 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 18,8, 7,2 Hz), 2,73–2,55 (1H, m), 2,50–2,15 (3H, m), 2,15–1,20 (11H, m), 0,94 (3H, t, J = 6,9 Hz).
  • Referenzbeispiel 8 (9α,11α,13E)-9-Hydroxy-11,16-bis(tert.-butyldimethylsilyloxy)-17,17-propano-19,20-methano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäuremethylester
    Figure 00890001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde zu einer Lösung von (11α,13E)-9-Oxo-11,16-bis(tert.-butyldimethylsilyloxy-17,17-propano-19,20-methano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäuremethylester (170 mg, ein Zwischenprodukt in Beispiel 1(b); das nach dem in Referenzbeispiel 1, 2, 3 und 4 angegebenen Verfahren hergestellt wurde) in wasserfreiem THF (2,5 ml) Lithium-tri-sek.-butylborhydrid (1,0 M, 279 μl) tropfenweise bei –78°C gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 h lang bei –78°C gerührt. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise eine wässrige Wasserstoffperoxidlösung (0,5 ml) gegeben und das Gemisch wurde auf 0°C erwärmt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 1 N Salzsäure angesäuert, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde gewa schen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatograpie auf Silicagel gereinigt (Merck 7734, 10 g, Hexan/Ethylacetat = 25/1 → 15/1), wobei die Titelverbindung (102 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,36 (Hexan : Ethylacetat = 9 : 1);
    NMR (CDCl3): δ 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 5,41 (1H, m), 5,17 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,04 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,64 (1H, t, J = 5,1 Hz), 3,00–2,50 (3H, m), 2,31–1,41 (14H, m), 1,22 (2H, m), 0,86 (19H, m), 0,47 (2H, m), 0,05 (14H, m).
  • Referenzbeispiel 9 (9α,11α,13E)-9-Acetyloxy-11,16-dihydroxy-17,17-propano-19,20-methano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäuremethylester
    Figure 00900001
  • Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 8 (80 mg) hergestellten Verbindung und von Dimethylaminopyridin (5 mg) in Pyridin (2 ml) wurde tropfenweise Essigsäureanhydrid (112 ml) gegeben und das Gemisch wurde 2,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde. Zu einer Lösung des rohen Produkts in Acetonitril (7 ml) wurde tropfenweise eine wässrige Flusssäurelösung (0,35 ml, 47%) gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gekühltes Ethylacetat/eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatograpie auf Silicagel gereinigt (Lobar Größe A, Hexan/Ethylacetat = 3/2 → 1/1), wobei die Titelverbindungen (weniger polar: 25 mg, stärker polar: 24 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurden.
  • Weniger polar
    • DC: Rf 0,46 (Hexan : Ethylacetat = 2 : 3);
    • NMR (CDCl3): δ 7,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,66 (1H, m), 5,32 (1H, dd, J = 14, 8,8 Hz), 5,22 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,87 (1H, m), 3,68 (1H, dd, J = 9,8, 1,9 Hz), 2,79–1,43 (17H, m), 2,09 (3H, s), 1,34 (1H, dd, J = 14, 6,2 Hz), 0,78 (1H, m), 0,49 (2H, m), 0,10 (2H, m).
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,39 (Hexan : Ethylacetat = 2 : 3);
    • NMR (CDCl3): δ 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,61 (1H, ddd, J = 15, 8,9, 5,9 Hz), 5,25 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,82 (1H, m), 3,66 (1H, dd, J = 10, 2,4 Hz), 2,80–1,42 (17H, m), 2,09 (3H, s), 1,34 (1H, dd, J = 14, 5,9 Hz), 0,77 (1H, m), 0,49 (2H, m), 0,10 (2H, m).
  • Referenzbeispiel 10 (9α,11α,13E)-9-Hydroxy-11,16-bis(tert.-butyldimethylsilyloxy-17,17-propano-19,20-methano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäuremethylester
    Figure 00920001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 9 hergestellten Verbindung (22 mg, stärker polar) in wasserfreiem Methylenchlorid (0,5 ml) tropfenweise 2,6-Lutidin (16 μl) und Trifluormethansulfonsäure-tert.-butyldimetylsilylether (25 μl) gegeben und das Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung der rohen Verbindung in wasserfreiem Methanol (1 ml) wurde Kaliumcarbonat (8 mg) gegeben und das Gemisch wurde 15 h lang gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 1 N Salzsäure bei 0°C angesäuert, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatograpie auf Silicagel gereinigt (Merck 7734, 2 g, Hexan/Ethylacetat = 25/1 → 15/1), wobei die Titelverbindung (28 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,33 (Hexan : Ethylacetat = 9 : 1);
    NMR (CDCl3): δ 7,94 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,45 (1H, dt, J = 15, 7,4 Hz), 5,17 (1H, dd, J = 15, 8,6 Hz), 4,17 (1H, m), 3,99 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,64 (1H, t, J = 7,3 Hz), 2,96–2,52 (3H, m), 2,29–1,41 (14H, m), 1,21 (1H, dd, J = 14, 6,7 Hz), 0,88 (19H, m), 0,47 (2H, m), 0,05 (14H, m).
  • Referenzbeispiel 11 (9α,11α,13E)-9-Tosyloxy-11,16-bis(tert.-butyldimethylsilyloxy-17,17-propano-19,20-methano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäuremethylester
    Figure 00930001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 10 hergestellten Verbindung (28 mg) in wasserfreiem Pyridin (1,5 ml) Tosylchlorid (80 mg) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Wasser (0,5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 5 min lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet, unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung (34 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,82 (Toluol : Isopropylalkohol = 30 : 1).
  • Referenzbeispiel 12 (9β,11α,13E)-9-Chlor-11,16-bis(tert.-butyldimethylsilyloxy-17,17-propano-19,20-methano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäuremethylester
    Figure 00940001
  • Unter einer Argonatmosphäre wurde zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 11 hergestellten Verbindung (34 mg) in wasserfreiem Toluol (2 ml) rasch Tetrabutylammoniumchlorid (116 mg) gegeben und das Gemisch wurde 1 h lang bei 55°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,88 (Toluol : Isopropylalkohol = 30 : 1).
  • Beispiel 8 (9β,11α,13E)-9-Chlor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-19,20-methano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäuremethylester
    Figure 00940002
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung der in Referenzbeispiel 12 hergestellten Verbindung die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,58 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1);
    • NMR (CDCl3): δ 7,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,59 (1H, ddd, J = 15, 8,6, 5,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J = 15, 8,0 Hz), 4,09 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,66 (1H, dd, J = 10, 2,0 Hz), 3,08 (1H, bs), 2,78 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,40–1,62 (14H, m), 1,50 (1H, dd, J = 14, 6,6 Hz), 1,36 (1H, dd, J = 14, 6,3 Hz), 0,77 (1H, m), 0,50 (2H, m), 0,10 (2H, m).
  • Beispiel 8(a)–8(c)
  • Gemäß dem Verfahren von Referenzbeispiel 8, 9, 10, 11, 12 und Beispiel 1 wurden die Verbindungen mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • Beispiel 8(a) (9β,11α,13E)-9-Chlor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-19-methyl-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäuremethylester
    Figure 00950001
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,65 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1);
    • NMR (CDCl3): δ 7,95 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,60 (1H, ddd, J = 15, 8,6, 5,2 Hz), 5,40 (1H, dd, J = 15, 7,7 Hz), 4,09 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J = 10, 1,8 Hz), 2,86 (1H, bs), 2,78 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,38–1,62 (15H, m), 1,54 (1H, dd, J = 14, 6,8 Hz), 1,33 (1H, dd, J = 14, 6,5 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,1 Hz).
  • Beispiel 8(b) (9β,11α,13E)-9-Chlor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
    Figure 00960001
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,45 (Toluol : Isopropylalkohol = 9 : 1);
    • NMR (CDCl3): δ 7,95 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,58 (1H, ddd, J = 15,4, 8,0, 5,6 Hz), 5,38 (1H, dd, J = 15,4, 8,0 Hz), 4,16–4,02 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,53 (1H, dd, J = 10,0, 2,2 Hz), 2,78 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,37–1,32 (18H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz).
  • Beispiel 8(c) (9β,11α,13E)-9-Chlor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13,19-diensäuremethylester
    Figure 00960002
  • Stärker polar
    • DC: Rf 0,39 (Toluol : Isopropylalkohol = 9 : 1);
    • NMR (CDCl3): δ 7,95 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,93 (1H, ddt, J = 17,2, 9,8, 7,4 Hz), 5,56 (1H, ddd, J = 15,4, 8,0, 5,6 Hz), 5,37 (1H, dd, J = 15,4, 8,0 Hz), 5,15–5,06 (2H, m), 4,15–4,02 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 10,2, 2,6 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,42–1,60 (18H, m).
  • Beispiel 9 (9β,11α,13E)-9-Chlor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-19,20-methano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure
    Figure 00970001
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 8 hergestellten Verbindung (10 mg) in Methanol (1 ml) wurde eine 2 N wässrige Natriumhydroxidlösung (0,5 ml) gegeben und das Gemisch wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch die Zugabe von 1 N Salzsäure angesäuert und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatograpie auf Silicagel gereinigt (Wakogel C-200, 1 g, Hexan/Ethylaetat = 2/1 → 1/1), wobei die Titelverbindung (9,3 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,26 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 2);
    NMR (CDCl3): δ 8,01 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,57 (1H, m), 5,39 (1H, m), 4,38 (3H, br), 4,10 (2H, m), 3,70 (1H, bd, J = 8,4 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,40–1,62 (14H, m), 1,52 (1H, dd, J = 14, 6,6 Hz), 1,36 (1H, dd, J = 14, 6,4 Hz), 0,78 (1H, m), 0,49 (2H, m), 0,10 (2H, m).
  • Beispiel 9(a)–Beispiel 9(c)
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 wurden unter Verwendung der in Beispiel 8(a)–8(c) hergestellten Verbindungen die Verbindungen mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
  • Beispiel 9(a) (9β,11α,13E)-9-Chlor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-19-methyl-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure
    Figure 00980001
    • DC: Rf 0,33 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 2);
    • NMR (CDCl3): δ 8,00 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,60 (1H, ddd, J = 15, 8,8, 5,2 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 15, 7,8 Hz), 4,12 (2H, m), 3,69 (3H, br), 3,63 (1H, dd, J = 10, 1,8 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,38–1,62 (15H, m), 1,54 (1H, dd, J = 14, 6,8 Hz), 1,33 (1H, dd, J = 14, 6,4 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 9(b) (9β,11α,13E)-9-Chlor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5,20-pentanorprost-13-ensäure
    Figure 00990001
    • DC: Rf 0,14 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1);
    • NMR (CDCl3): δ 8,00 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,27 (2H, d, J = 18,0 Hz), 5,58 (1H, ddd, J = 15,4, 8,4, 6,6 Hz), 5,40 (1H, dd, J = 15,4, 8,2 Hz), 4,40–3,00 (3H, br), 4,18–4,03 (2H, m), 3,56 (1H, dd, J = 10,2, 2,2 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,38–1,30 (16H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,8 Hz).
  • Beispiel 9(c) (9β,11α,13E)-9-Chlor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13,19-diensäure
    Figure 00990002
    • DC: Rf 0,15 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1);
    • NMR (CDCl3): δ 8,00 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,27 (2H, d, J = 18,0 Hz), 5,93 (1H, ddt, J = 17,4, 10,0, 7,2 Hz), 5,65–5,50 (1H, m), 5,38 (1H, dd, J = 15,4, 8,4 Hz), 5,15–5,06 (2H, m), 4,80–3,60 (3H, br), 4,18–4,00 (2H, m), 3,55 (1H, bd, J = 8,4 Hz), 2,78 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,41–1,60 (16H, m).
  • Formulierungsbeispiel 1
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die herkömmliche Weise gemischt, getrocknet und mit mikrokristalliner Cellulose bis zu einem Gesamtgewicht von 10 g versetzt, bis zur Homogenität gemischt und durch ein herkömmliches Verfahren ausgestanzt, wobei 100 Tabletten, die jeweils 30 μg Wirkstoff enthielten, erhalten wurden.
    Lösung von (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure (3 mg) in Ethanol 10 mg
    Magnesiumstearat 100
    Siliciumdioxid 20 mg
    Talkum 10 mg
    Carboxymethylcellulosecalcium 200 mg
    mikrokristalline Cellulose 5,0 g.

Claims (14)

  1. ω-Cycloalkyl-prostaglandin-E2-Derivat der Formel (I)
    Figure 01010001
    worin A einen Benzol-, Thiophen- oder Furanring bedeutet; R1 Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder eine Gruppe der Formel NR10R11, wobei R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl sind, bedeutet; R2 C1-4-Alkylen, C2-4-Alkenylen, -S-C1-4-Alkylen, -S-C2-4-Alkenylen oder C1-4-Alkylen-S- bedeutet; R3 Oxo, Methylen, ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel R32-COO- worin R32 für C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Phenyl, Phenyl-C1-4-alkyl, R33-OOC-C1-4-Alkyl oder R33-OOC-C2-4-Alkenyl, wobei R33 ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl ist, steht, bedeutet; R4 ein Wasserstoffatom, Hydroxy oder C1-4-Alkoxy bedeutet; R5 C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl oder C1-8-Alkyl, C2-8- Alkenyl oder C2-C8-Alkinyl, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die aus den von (1) bis (5) im folgenden angegebenen ausgewählt sind: (1) ein Halogenatom, (2) C1-4-Alkoxy, (3) C3-7-Cycloalkyl, (4) Phenyl oder (5) Phenyl, das mit 1 bis 3 Substituenten, die aus einem Halogenatom, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Nitro oder Trifluormethyl ausgewählt sind, substituiert ist, bedeutet; n 0 bis 4 bedeutet; ---- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, mit dem Vorbehalt, dass (1) wenn die C8-9-Bindung eine Doppelbindung ist, R3 R32-COO- worin R32 wie im vorhergehenden definiert ist, bedeutet und R1 C1-6-Alkoxy bedeutet, und (2) wenn die C8-9-Bindung eine Einfachbindung ist und R2 C1-4-Alkylen, C2-4-Alkenylen oder C1-4-Alkylen-S- bedeutet, R2 an C8 in der 8α-Konfiguration bindet, oder ein nicht-toxisches Salz desselben oder ein Cyclodextrinclathrat desselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A ein Benzolring ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R2 C1-4-Alkylen oder C2-4-Alkenylen ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R2 -S-C1-4-Alkylen oder -S-C2-4-Alkenylen ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R2 C1-4-Alkylen-S- ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich (1) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure, (2) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13,19-diensäure, (3) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-19,20-methano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure, (4) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-19-methyl-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure, (5) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5,20-pentanorprost-13-ensäure, (6) (9β,11α,13E)-9-Chlor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-19,20-methano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure, (7) (9β,11α,13E)-9-Chlor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-19-methyl-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure, (8) (9β,11α,13E)-9-Chlor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5,20-pentanorprost-13-ensäure oder (9) (9β,11α,13E)-9-Chlor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13,19-diensäure oder ein Methylester derselben.
  7. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich (1) (11α,8Z,13E)-9-Acetyloxy-11,16-dihydroxy-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5,20-pentanorprost-8,13-diensäuremethylester, (2) (11α,8Z,13E)-9-Acetyloxy-11,16-dihydroxy-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost- 8,13-diensäuremethylester, (3) (11α,8Z,13E)-9-Acetyloxy-11,16-dihydroxy-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-8,13,19-triensäuremethylester, (4) (11α,8Z,13E)-9-Acetyloxy-11,16-dihydroxy-19-methyl-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-8,13-diensäuremethylester oder (5) (11α,8Z,13E)-9-Acetyloxy-11,16-dihydroxy-17,17-propano-19,20-methano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-8,13-diensäuremethylester.
  8. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich (1) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5,20-pentanorprost-13-ensäure, (2) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure, (3) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13,19-diensäure, (4) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-19-methyl-17,17-propano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure oder (5) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-19,20-methano-7-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure oder ein Methylester derselben.
  9. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich (1) (11α,13E)-9-Oxo-11,16-dihydroxy-17,17-propano-6-thia-1,6-(p-phenylen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-ensäure oder ein Methylester derselben.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IA)
    Figure 01050001
    worin R30 Oxo, Methylen oder ein Halogenatom bedeutet und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (IB)
    Figure 01050002
    worin R12 C1-6-Alkyl bedeutet und die anderen Symbole wie im vorhergehenden definiert sind, einer Hydrolyse unter Verwendung eines Enzyms oder einer Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen unterzogen wird.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IC)
    Figure 01050003
    worin R30 wie in Anspruch 10 definiert ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (IA)
    Figure 01060001
    worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind, und eine Verbindung der Formel (II) HNR10R11 (II)worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind, einer Amidierung unterzogen werden.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IB-1)
    Figure 01060002
    worin R40 ein Wasserstoffatom oder Hydroxy bedeutet, R12 und R30 wie in Anspruch 10 definiert sind und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (III)
    Figure 01070001
    worin R41 ein Wasserstoffatom oder eine durch eine unter sauren Bedingungen entfernbare Gruppe geschützte Hydroxygruppe bedeutet, R60 eine unter sauren Bedingungen entfernbare Schutzgruppe für Hydroxy bedeutet und die anderen Symbole wie im vorhergehenden definiert sind, einem Entschützen unter sauren Bedingungen unterzogen wird.
  13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IB-2)
    Figure 01070002
    worin R12 und R30 wie in Anspruch 10 definiert sind, R42 C1-4-Alkoxy bedeutet und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (IB-3)
    Figure 01070003
    worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind, einer O-Alkylierung unterzogen wird.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (ID)
    Figure 01080001
    worin R12 wie in Anspruch 10 definiert ist, R32 wie in Anspruch 1 definiert ist und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (IV)
    Figure 01080002
    worin R43 ein Wasserstoffatom, eine durch eine unter sauren Bedingungen entfernbare Gruppe geschützte Hydroxygruppe oder C1-4-Alkoxy bedeutet, R60 wie in Anspruch 12 definiert ist und die anderen Symbole wie im vorhergehenden definiert sind, einem Entschützen unter sauren Bedingungen unterzogen wird.
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