DE69901658T2

DE69901658T2 - Omega-Zykloalkyl-Prostaglandin E1 Derivate

Info

Publication number: DE69901658T2
Application number: DE69901658T
Authority: DE
Inventors: Shuichi Ohuchida; Kousuke Tani
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-07-21
Filing date: 1999-07-20
Publication date: 2002-11-21
Anticipated expiration: 2019-07-21
Also published as: US6235780B1; KR20000011866A; DE69901658D1; KR100349964B1; ES2178352T3; EP0974580A1; EP0974580B1; PT974580E; DK0974580T3; ATE218544T1

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ω-Cycloalkylprostaglandin-E&sub1;-derivate.

Hintergrund

Prostaglandin E&sub2; (im folgenden als PGE&sub2; abgekürzt) ist als Metabolit in der Arachidonsäurekaskade bekannt. Es ist bekannt, dass PGE&sub2; zellschützende Aktivität, Uteruskontraktionsaktivität, eine schmerzinduzierende Wirkung, eine die Verdauungsperistaltik fördernde Wirkung, eine Aufweckwirkung, eine Unterdrückungswirkung auf die Magensäuresekretion, eine blutdrucksenkende Aktivität und eine diuretische Aktivität und dergleichen besitzt.
In den jüngsten Untersuchungen wurde ermittelt, dass sich der PGE-Rezeptor in Subtypen aufteilt, die voneinander verschiedene physiologische Rollen besitzen. Derzeit sind vier Hauptrezeptorsubtypen bekannt und sie werden als EP&sub1;, EP&sub2;, EP&sub3; und EP&sub4; bezeichnet (M. Negishi et al., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)).
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung unternahmen Untersuchungen, um neue Verbindungen zu ermitteln, die spezifisch an jeden Rezeptor binden, so dass wir ermittelten, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung stark an den EP&sub2;-Subtyprezeptor binden können, und so zu der vorliegenden Erfindung gelangten.
Die Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen eine starke Bindungsaktivität für den EP&sub2;-Subtyprezeptor. Deshalb sind sie zur Prävention und/ oder Behandlung von immunologischen Erkrankungen (Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßung nach einer Transplantation u. dgl.), Asthma, anomaler Knochenbildung, Absterben neuronaler Zellen, Hepatopathie, Fehlgeburt, Frühgeburt oder Retinaneuropathie (z. B. Glaukom) u. dgl. geeignet.
Von den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung der Formel (I) zeigen Verbindungen, die an von EP&sub2; verschiedene Rezeptorsubtypen und andere Rezeptoren von Arachidonsäuremetaboliten (Thromboxanrezeptor, PGI&sub2;-Rezeptor u. dgl.) schwach binden, keine anderen Wirkungen und es ist daher wahrscheinlich, dass diese Verbindungen Medikamente sind, die weniger Nebenwirkungen aufweisen.
Andererseits sind viele Patentanmeldungen von PG- Derivaten bekannt. Als Beispiel werden die folgenden Anmeldungen angegeben.
(1) In der Beschreibung der JP 54-115351 (d. h. das US- Patent Nr. 4 132 738) ist eine Verbindung der Formel (A)
(worin R1A und R2A Wasserstoff sind; R3A Wasserstoff ist oder zusammen mit R4A eine Methylenkette mit 4 Kohlenstoffatomen bildet, wobei ein 6 Kohlenstoffatome umfassendes Cycloalkyl gebildet wird, oder zusammen mit R4A eine Bicycloalkenyl- oder Bicycloalkyleinheit mit der Formel
(worin pA eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 1 ist und qA eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 3 ist und wobei die Doppelbindung eines derartigen Bicycloalkenyls in der qA-Brücke ist) bildet; R4A zusammen mit R3A ein Cycloalkyl, Bicycloalkyl oder Bicycloalkenyl gemäß der obigen Definition bildet oder zusammen mit R5A eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen bildet, wobei ein 4 Kohlenstoffatome umfassendes Cycloalkyl gebildet wird; R5A Wasserstoff ist oder zusammen mit R4A ein Cycloalkyl gemäß der obigen Definition bildet; und R6A Wasserstoff oder ein geradkettiges Alkyl mit 8 Kohlenstoffatomen ist) als prostaglandinähnliche Aktivität aufweisend geoffenbart.
(2) In der Beschreibung der JP 56-92860 ist eine Verbindung der Formel (B)
(worin das Chloratom an der 9-Position in α- oder β- Position gebunden sein kann; R1B OR2B (R2B ist ein Wasserstoffatom, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe) oder NHR3B (R3B ist ein saurer Rest oder Wasserstoff) ist; AB -CH&sub2;-CH&sub2;- oder cis-CH=CH- ist; BB -CH&sub2;-CH&sub2;-, trans-CH=CH- oder -C C- ist; WB eine freie oder funktionalisierte Form von Hydroxymethylen oder eine freie oder funktionalisierte Form von -C(OH)(CH&sub3;)- (OH kann in α- oder β-Position gebunden sein) ist; DB und EB zusammen eine Bindung bilden oder DB ein geradkettiges oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylen ist;
EB Sauerstoff, ein Schwefelatom oder eine Bindung ist;
R4B eine freie oder funktionalisierte Form von Hydroxy ist;
R5B Alkyl, durch Halogen substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine heterocyclische Gruppe ist) beschrieben.
(3) In der Beschreibung der JP 58-8059 ist eine Verbindung der Formel (C)
(worin R1C -CH&sub2;OH, -COOR2C (R2C ist ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl, ein Cycloalkyl, das durch Alkyl substituiert sein kann, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe), -CONHR3C (R3C ist ein saurer Rest oder R2C) ist; AC -CH&sub2;-CH&sub2;- oder cis-CH=CH- ist; BC -CH&sub2;-CH&sub2;-, trans-CH=CH- oder -C C- ist; WC eine freie oder funktionalisierte Form von Hydroxymethylen ist; DC und EC zusammen eine Bindung bilden oder DC ein geradkettiges oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylen, das durch ein Fluoratom substituiert sein kann, ist, EC ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Bindung, -C C-, -CR6C=CR7C- (R6C und R7C sind unterschiedlich, wobei sie für ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder Alkyl stehen) ist, R4C eine freie oder funktionalisierte Form von Hydroxy ist, R5C ein Wasserstoffatom, Halogen oder ein Alkyl, das durch ein gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein kann, Cycloalkyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, die durch Alkyl substituiert sein kann, ist) beschrieben.

Offenbarung der Erfindung

Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines ω-Cycloalkyl-prostaglandin-E&sub1;-derivats der Formel (I)
worin R¹ Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder NR¹¹R¹² mit R¹¹ und R¹² in unabhängiger Weise gleich einem Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl ist;
X ein Chloratom oder ein Fluoratom bedeutet;
R² ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub8;- Alkinyl, oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinyl, die durch 1-3 der folgenden Gruppen (1)-(5) substituiert sind:
(1) ein Halogenatom,
(2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(3) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
(4) Phenyl,
(5) Phenyl, das mit 1-3 Substituenten, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Nitro und Trifluormethyl ausgewählt sind, substituiert ist,
bedeutet;
n 0-4 ist; und
eine Einfachbindung, Doppelbindung oder Dreifachbindung ist; oder eines nicht-toxischen Salzes desselben oder Cyclodextrinclathrats desselben.
In der Formel (I) bedeutet das durch die Substituenten in R² dargestellte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und Isomere derselben.
In der Formel (I) bedeutet durch R¹¹ und R¹² dargestelltes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und Isomere derselben.
In der Formel (I) bedeutet durch R² dargestelltes C&sub1;&submin;&sub8;- Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und Isomere derselben.
In der Formel (I) bedeutet durch R² dargestelltes C&sub2;&submin;&sub8;- Alkenyl Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl und Isomere derselben.
In der Formel (I) bedeutet durch R² dargestelltes C&sub2;&submin;&sub8;- Alkinyl Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl und Isomere derselben.
In der Formel (I) bedeutet durch die Substituenten R² dargestelltes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Isomere derselben.
In der Formel (I) bedeutet durch R¹ dargestelltes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und Isomere derselben.
In der Formel (I) bedeutet durch die Substituenten in R² dargestelltes C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
In der Formel (I) bedeutet ein durch die Substituenten in R² dargestelltes Halogenatom Fluor, Chlor, Brom und Iod.
In der vorliegenden Erfindung gibt, wie dies einem Fachmann ohne weiteres geläufig ist, das Symbol:
falls nicht anders spezifiziert, an, dass der daran gebundene Substituent vor dem Blatt liegt, das Symbol:
falls nicht anders spezifiziert, an, dass der daran gebundene Substituent hinter dem Blatt liegt, das Symbol:
falls nicht anders spezifiziert, an, dass der daran gebundene Substituent vor oder hinter dem Blatt liegt oder ein Gemisch davon ist.
Falls nicht anders angegeben, werden alle Isomere von der vorliegenden Erfindung umfasst. Beispielsweise umfassen die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettige und verzweigtkettige Gruppen. Die Doppelbindung in der Alkenylgruppe umfasst E, Z und EZ-Gemische. Durch das Vorliegen eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms oder von asymmetrischen Kohlenstoffatomen (beispielsweise bei Vorliegen eines verzweigtkettigen Alkyls) gebildete Isomere werden in der vorliegenden Erfindung umfasst.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen die in den Beispielen und in den Tabellen 1-6 angeführten Verbindungen und nicht- toxische Salze derselben.
In den Verbindungen der Formel (I) gilt:
- R¹ ist zweckmäßigerweise Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy.
- R¹ ist vorzugsweise Hydroxy oder Methoxy.
- R² ist üblicherweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;- Alkinyl oder durch 1-3 der Gruppen (1)-(5) substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl.
- R² ist zweckmäßigerweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl.
- R² ist vorzugsweise Ethyl.
- Der Halogenatomsubstituent in der Definition von R² ist vorzugsweise Chlor oder Fluor.
- Der C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxysubstituent in der Definition von R² ist vorzugsweise Methoxy.
- Der C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylsubstituent in der Definition von R² ist vorzugsweise Cyclopropyl oder Cyclohexyl.
- n ist zweckmäßigerweise 0-2, vorzugsweise 1. TABELLE 1 TABELLE 2 TABELLE 3 TABELLE 4 TABELLE 5 TABELLE 6
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung der Formel (I) können durch herkömmliche Verfahren in entsprechende Salze umgewandelt werden. Nicht-toxische und wasserlösliche Salze sind bevorzugt. Geeignete Salze umfassen Salze von Alkalimetallen (Kalium, Natrium u. dgl.), Salze von Erdalkalimetallen (Calcium, Magnesium u. dgl.), Ammoniumsalze und Salze von pharmazeutisch akzeptablen organischen Aminen (Tetramethylammonium, Triethylamin, Methylamin, Dimethylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin, Phenethylamin, Piperidin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Tris- (hydroxymethyl)methylamin, Lysin, Arginin, N-Methyl-D- glucamin u. dgl.).

Cyclodextrinclathrate

Die Verbindungen der Formel (I) können in Cyclodextrinclathrate unter Verwendung von α-, β-, γ-Cyclodextrin oder einem Gemisch derselben nach den Verfahren gemäß der Beschreibung in der Schrift der japanischen Kokoku Nr. 50-3362, ibid. 52-31404 (d. h. GB-Patent Nr. 1 351 238, 1 419 221) oder der japanischen Kokoku Nr. 61-52146 umgewandelt werden.
Ihre Umwandlung in Cyclodextrinclathrate dient einer Erhöhung der Stabilität und der Wasserlöslichkeit der Verbindungen und sie ist daher günstig zur Verwendung für Arzneimittel.

Verfahren zur Herstellung

Die Verbindungen der Formel (I) können durch die im folgenden beschriebenen Verfahren, durch die in den Beispielen beschriebenen Verfahren oder nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
(1) Von den Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung, worin R¹ Hydroxy ist, d. h. eine Verbindung der Formel (IA)
(worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind) durch Durchführen einer Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen an einer Verbindung von den Verbindungen der Formel (I), worin R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist, d. h. eine Verbindung der Formel (IB)
(worin R¹&sup0; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist und die anderen Symbole wie im vorhergehenden definiert sind) hergestellt werden.
Eine Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen ist bekannt. Beispielsweise kann sie in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösemittel (Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl.) unter Verwendung einer wässrigen Lösung eines Alkalis (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat u. dgl.) bei einer Temperatur von -10ºC bis 90ºC durchgeführt werden.
(2) Von den Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung, worin R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist, d. h. eine Verbindung der Formel (IB)
durch Durchführen einer Hydrolyse unter sauren Bedingungen an einer Verbindung der Formel (II)
(worin Y eine unter sauren Bedingungen entfernbare Hydroxyschutzgruppe ist und die anderen Symbole wie im vorhergehenden definiert sind) hergestellt werden.
Eine Hydrolyse unter sauren Bedingungen ist bekannt. Beispielsweise kann sie in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösemittel (Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Dimethoxyethan, Acetonitril, Dioxan oder einem Gemisch derselben u. dgl.) unter Verwendung einer anorganischen Säure (beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Flusssäure, Fluorwasserstoff-Pyridin u. dgl.) oder einer organischen Säure (Essigsäure, Tosylsäure, Trifluoressigsäure) bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC durchgeführt werden.
(3) Von den Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung, worin R¹ NR¹¹R¹² ist, d. h. eine Verbindung der Formel (IC)
(worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind), durch Amidierung einer Verbindung der Formel (IA)
(worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind) mit einer Verbindung der Formel (III)
HNR¹¹R¹² (III)
(worin alle Symbole wie imvorhergehenden definiert sind) hergestellt werden.
Eine Amidierung ist bekannt. Sie kann beispielsweise in einem inerten organischen Lösemittel (Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Benzol, Aceton, Acetonitril oder einem Ge¬ misch derselben u. dgl.) in Gegenwart oder Abwesenheit eines tertiären Amins (Dimethylaminopyridin, Pyridin, Triethylamin u. dgl.) unter Verwendung eines Kondensationsmittels (1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]carbodiimid (EDC) u. dgl.) bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC durchgeführt werden.
(4) Von den Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung, worin die Bindung der 13-14-Position eine Einfachbindung ist, d. h. eine Verbindung der Formel (IA-1)
(worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind), durch Durchführen einer Reduktion einer Verbindung der Formel (IA-2)
(worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind) hergestellt werden.
Eine Reduktion ist bekannt. Beispielsweise kann sie durch eine Wasserstoffadditionsreaktion durchgeführt werden.
Eine Wasserstoffadditionsreaktion ist bekannt. Beispielsweise kann sie in einem inerten Lösemittel (beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Wasser, Ethylacetat oder Essigsäure) oder einem Gemisch derselben u. dgl. in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators (Palladium-Kohle, Palladiumschwarz, Palladiumhydroxid, Platindioxid, Raneynickel u. dgl.) in Gegenwart oder Abwesenheit einer anorganischen Säure (Salzsäure, Schwefelsäure, Borsäure u. dgl.) oder einer organischen Säure (Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure u. dgl.) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei normalem oder Hochdruck bei einer Temperatur von 0ºC bis 200 ºC durchgeführt werden. Bei der Verwendung einer Säure können die Salze verwendet werden.
Eine Verbindung der Formel (II) kann gemäß den folgenden Reaktionsschemata (A)-(E) hergestellt werden.
Die in den Reaktionsschemata (A)-(E) beschriebenen Symbole sind wie hier zuvor definiert oder sie bedeuten das folgende:
Ms: Mesyl,
Ts: Tosyl,
Z: eine Hydroxyschutzgruppe, wie Benzyl oder eine Gruppe, die Silyl umfasst. Reaktionsschema (A) Reaktionsschema (B) Reaktionsschema (C) Reaktionsschema (D) Reaktionsschema (D) (Fortsetzung) Reaktionsschema (E)
In den im vorhergehenden beschriebenen Reaktionsschemata sind die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen als solche bekannt oder sie können ohne weiteres nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Beispielsweise wird von den Verbindungen der Formel (VIII) eine Verbindung, worin R¹&sup0; Methyl und Y Tetrahydropyranyl ist, in J. Med. Chem. 23, 525-535 (1980) beschrieben.
Die anderen Ausgangsmaterialien und Reagenzien in der vorliegenden Erfindung sind als solche bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
In jeder Reaktion der vorliegenden Beschreibung können die erhaltenen Produkte nach herkömmlichen Verfahren gereinigt werden. Beispielsweise kann eine Reinigung durch Destillation bei atmosphärischem oder vermindertem Druck, durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, durch Dünnschichtchromatographie oder durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel oder Magnesiumsilicat, durch Waschen oder Umkristallisation durchgeführt werden. Eine Reinigung kann nach jeder Reaktion oder nach einer Reihe von Reaktionen durchgeführt werden.

Pharmakologische Aktivitäten

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung der Formel (I) binden stark an einen EP&sub2;-Rezeptor, der ein PGE&sub2;-Rezeptorsubtyp ist, und wirken auf diesen.
Beispielsweise wurden im Labor die Wirkungen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung durch Bindungstests unter Verwendung von Expressionszellen des Prostanoide-Rezeptorsubtyps bestätigt.
(i) Bindungstest unter Verwendung von Expressionszellen eines Protanoide-Rezeptorsubtyps
Die Herstellung einer Membranfraktion wurde gemäß dem Verfahren von Sugimoto et al. [J. Biol. Chem., 267, 6463- 6466 (1992)] unter Verwendung von Expressions-CHO-Zellen des Protanoide-Rezeptorsubtyps (Maus-EP&sub1;, -EP&sub2;, -EP3α, -EP&sub4;) durchgeführt.
Das Standardtestgemisch, das Membranfraktion (0,5 mg/ml) und ³H-PGE&sub2; in einem Endvolumen von 200 ul enthielt, wurde 1 h bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3 ml eiskaltem Puffer beendet. Das Gemisch wurde durch ein GF/B-Glasfilter unter vermindertem Druck filtriert. Die mit dem Filter verbundene Radioaktivität wurde durch einen Flüssigszintillationszähler ermittelt.
Die Kd- und Bmax-Werte wurden aus Scatchard-Auftragungen ermittelt [Ann. N. Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949)]. Die nicht-spezifische Bindung wurde als die Bindung in Gegenwart eines Überschusses (10 uM) von nicht-markiertem PGE&sub2; berechnet. Bei der Messung der ³H-PGE&sub2;-Bindungshemmaktivität wurden 2,5 nM ³H-PGE&sub2; und verschiedene Konzentrationen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zugegeben. Der folgende Puffer wurde bei allen Reaktionen verwendet.
Puffer: 10 mM Kaliumphosphat (pH-Wert 6,0), 1 mM EDTA, 10 mM MgCl&sub2;, 0,1 M NaCl.
Die Dissoziationskonstante Ki (uM) jeder Verbindung wurde durch die folgende Gleichung berechnet.
Ki = IC&sub5;&sub0;/(1 + ([C]/Kd))
Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 angegeben. TABELLE 7

Toxizität

Die Toxizität der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist sehr gering und deshalb wird bestätigt, dass diese Verbindungen zur pharmazeutischen Verwendung sicher sind.

Anwendung für Arzneimittel

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung der Formel (I) binden an und wirken auf den PGE&sub2;-Rezeptor und sie sind daher verwendbar. Insbesondere binden sie stark an den EP&sub2;-Subtyp, so dass sie deshalb zur Prävention und/oder Behandlung von immunologischen Erkrankungen (Autoimmunerkrankung, Transplantatabstoßung nach einer Transplantation u. dgl.), Asthma, anomaler Knochenbildung, Absterben neuronaler Zellen, Leberschädigung, Fehlgeburt, Frühgeburt oder Glaukomretinaneuropathie u. dgl. geeignet sind.
Von den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung der Formel (I) zeigen Verbindungen, die an von EP&sub2; verschiedene Rezeptorsubtypen und andere Rezeptoren von Arachidonsäuremetaboliten (Thromboxanrezeptor, PGI&sub2;-Rezeptor u. dgl.) schwach binden, keine anderen Wirkungen und es ist daher wahrscheinlich, dass diese Verbindungen Medikamente, die wenig Nebenwirkungen besitzen, sind.
Für den im vorhergehenden beschriebenen Zweck können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung der Formel (I), nicht-toxische Salze derselben oder Cyclodextrinclathrate derselben normalerweise systemisch oder lokal durch orale oder parenterale Verabreichung verabreicht werden. Die Umwandlung in Prodrugs ergibt Vorteile, wie eine bessere Stimulierung, eine bessere Absorbierbarkeit, eine bessere Stabilität und dergleichen.
Die zu verabreichenden Dosen bestimmen sich in Abhängigkeit vom Alter, Körpergewicht, Symptom, von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer und dergleichen. Beim erwachsenen Menschen betragen die Dosen pro Person pro Dosis im allgemeinen bei oraler Verabreichung von einmal bis zu mehrere Male pro Tag zwischen 1 ug und 100 mg und bei parenteraler Verabreichung (vorzugsweise intravenös) von einmal bis zu mehreren Male pro Tag oder kontinuierlicher Verabreichung während zwischen 1 und 24 h pro Tag in die Vene zwischen 0,1 ug und 10 mg.
Wie im vorhergehenden angegeben, hängen die zu verabreichenden Dosen von verschiedenen Bedingungen ab. Deshalb gibt es Fälle, in denen geringere oder größere Dosen als die hier angegebenen Bereiche verwendet werden können.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in der Form von beispielsweise festen Zusammensetzungen, flüssigen Zusammensetzungen oder anderen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung oder Injektionen, Salben oder Suppositorien u. dgl. zur parenteralen Verabreichung verabreicht werden.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Presstabletten, Pillen, Kapseln, dispergierbare Pulver, Granulate und dergleichen.
Kapseln umfassen harte Kapseln und weiche Kapseln.
In diesen festen Zusammensetzungen werden eine oder mehrere der aktiven Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, Mannitol, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiummetasilicataluminat, gemischt. Die Zusammensetzungen können auch, wie dies normalerweise Praxis ist, Zusatzstoffe außer inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, den Zerfall fördernde Mittel, wie Cellulosecalciumglykolat, und Mittel zur Förderung der Auflösung, wie Glutaminsäure, Asparaginsäure, umfassen. Die Tabletten oder Pillen können nach Wunsch mit einem Film aus gastrischem oder enterischem Material, wie Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylcellulosephthalat u. dgl. überzogen oder mit zwei oder mehr Filmen überzogen sein. Ein Überzug kann die Aufnahme in Kapseln aus absorbierbaren Materialien, wie Gelatine, umfassen.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Sirupe und Elixiere und dergleichen. In diesen flüssigen Zusammensetzungen können eine oder mehrere der aktiven Verbindungen in einem inerten Verdünnungsmittel oder inerten Verdünnungsmitteln, die üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden (beispielsweise gereinigtes Wasser, Etha¬ nol) enthalten sein. Neben inerten Verdünnungsmitteln können diese Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe (beispielsweise Feuchthaltemittel, Suspendiermittel), Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Duftstoffe, Konservierungsmittel umfassen.
Andere Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Sprayzusammensetzungen, die eine oder mehrere der aktiven Verbindungen umfassen und die nach als solchen bekannten Verfahren hergestellt werden können. Neben inerten Verdünnungsmitteln können Sprayzusammensetzungen Stabilisierungsmittel, wie Natriumhydrogensulfit, Stabilisierungsmittel zur Verleihung von Isotonizität, einen isotonischen Puffer, wie Natriumchlorid, Natriumcitrat, Citronensäure, umfassen. Zur Herstellung von Sprayzusammensetzungen können beispielsweise die in dem US-Patent Nr. 2 868 691 und ibid. 3 095 355 beschriebenen Verfahren verwendet werden.
Injektionen zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Wässrige Lösungen und Suspensionen umfassen destilliertes Wasser zu Injektionszwecken und physiologische Salzlösung. Nicht-wässrige Lösungen oder Suspensionen umfassen beispielsweise Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, einen Alkohol, wie Ethanol, POLYSORBATE80 (eingetragenes Warenzeichen) und dergleichen. Diese Zusammensetzungen können Hilfsstoffe umfassen: beispielsweise Konservierungsmittel, Feuchthaltemittel, Emulgatoren, Dispergiermittel, Stabilisierungsmittel, Hilfsstoffe, wie Mittel zur Förderung der Auflösung (beispielsweise Glutaminsäure, Asparaginsäure). Sie können beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterienrückhaltefilter, durch Einarbeiten von Sterilisationsmitteln oder durch Bestrahlung sterilisiert werden.
Sie können auch in der Form steriler fester Zusammensetzungen, die sterilisiert oder in sterilem destilliertem Wasser zu Injektionszwecken oder anderen sterilen Lösemitteln vor der Verwendung gelöst werden können, hergestellt 1 werden.
Andere Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung umfassen Flüssigkeiten zur äußerlichen Anwendung, Salben, Cremes, Suppositorien zur rektalen Verabreichung und Zäpfchen zur vaginalen Verabreichung u. dgl., die eine oder mehrere der aktiven Verbindungen umfassen und nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden können.

Referenzbeispiele und Beispiele

Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, jedoch nicht beschränken. Bei den chromatographischen Trennungen geben die Lösemittel in Klammern die Entwicklungs- oder Elutionslösemittel an und die Verhältnisse der verwendeten Lösemittel beziehen sich auf das Volumen. NMR zeigt in Klammern die bei der Messung verwendeten Lösemittel. In den Referenzbeispielen und Beispielen ist Me Methyl, Et Ethyl, Ph Phenyl, Ts Tosyl und THP Tetrahydropyranyl. Referenzbeispiel 1 7-[(1α,2β,3α,5β)-2-Hydroxymethyl-3-tetrahydropyranyloxy-5- chlorcyclopentyl]-5Z-heptensäuremethylester
Eine Lösung von 7-[(1α,2β,3α,5α)-2-(1-Methyl-1-methoxyethoxymethyl)-3-tetrahydropyranyloxy-5-hydroxycyclopentyl]-52-heptensäuremethylester (50,0 g) und Triethylamin (48,8 ml) in Methylenchlorid (250 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von Mesylchlorid (13,6 ml) in Methylenchlorid (50 ml) bei 0ºC versetzt und das Gemisch wurde 1 h lang bei dieser Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (200 ml) gegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 7-[(1α,2β,3α,5α)- 2-(1-Methyl-1-methoxyethoxymethyl)-3-tetrahydropyranyloxy- 5-methansulfonylcyclopentyl]-5Z-heptensäuremethylester er¬ halten wurde.
Zu einer Lösung dieser Verbindung in Toluol (600 ml) wurden Tetrabutylammoniumchlorid (48,6 g) und Kaliumcarbonat (48,3 g) gegeben und das Gemisch wurde 4 h lang bei 60 ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 20ºC gekühlt und mit Wasser (300 ml) versetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 7-[(1α,2β,3α,5β)-2-(1-Methyl-1-methoxyethoxymethyl)-3-tetrahydropyranyloxy-5-chlorcyclopentyl]-5Z- heptensäuremethylester (52,0 g) erhalten wurde.
Zu einer Lösung dieser Verbindung in Tetrahydrofuran (THF; 250 ml) wurde 0,2 N Salzsäure (100 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 1 h bei -5ºC gegeben und das Gemisch wurde 3 h lang bei dieser Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 1 N Salzsäure (10 ml) tropfenweise gegeben und das Gemisch wurde 1 h lang gerührt. Diese Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan: Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (16,5 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,41 (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1);
NMR (CDCl&sub3;): δ 5,45-5,30 (m, 2H), 4,64-4,48 (m, 1H), 4,30- 3,68 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,56-3,40 (m, 2H), 2,4-1,4 (m). Referenzbeispiel 2 7-[(1α,2β,3α,5β)-2-Hydroxymethyl-3-tetrahydropyranyloxy-5- chlorcyclopentyl]-heptansäuremethylester
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung (500 mg) und von 5% Palladium-Kohle (50 mg) in Ethanol (10 ml) 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite (ein Markenname) filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: RF 0,40 (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1);
NMR (CDCl&sub3;): δ 4,78-4,54 (m, 1H), 4,3-4,3 (m, 6H), 3,67 (s, 3H), 2,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,3-2,1 (m, 2H), 2,0-1,2 (m). Referenzbeispiel 3 7-[(1α,2β,3α,5β)-2-Formyl-3-tetrahydropyranyloxy-5- chlorcyclopentyl]-heptansäuremethylester
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 2 hergestellten Verbindung (500 mg) in Dimethylsulfoxid/Methylenchlorid (jeweils 10 ml) wurde Triethylamin (5 ml) gegeben. Zu dem Gemisch in einem Wasserbad wurde Schwefeltrioxid-Pyridin- Komplex (630 mg) gegeben und das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt und das Gemisch wurde mit Hexan/Ethylacetat (1 : 1) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (452 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,34 (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1);
NMR (CDCl&sub3;): δ 9,77 und 9,74 (2d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,7-4,5 (m, 2H), 4,2-4,0 (m, 1H), 3,9-3,7 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,6-3,4 (m, 1H), 2,8-2,0 (m, 6H), 2,0-1,2 (m, 16H). Referenzbeispiel 4 2,2-Propano-1-butanol
Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (800 ml; 2,0 M THF-Lösung) in THF (800 ml) wurde tropfenweise während einer Zeitspanne von 50 min unter Kühlung mit Eis eine Lösung von Cyclobutancarbonsäure (80 g) in THF (100 ml) gegeben und das Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde Ethyliodid (64,0 mg) tropfenweise gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 2 N Salzsäure versetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 1- Ethylcyclobutancarbonsaure (142 g) erhalten wurde.
Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (45,4 g) in THF (800 ml) wurde eine Lösung von 1-Ethylcyclobutancarbonsäure in THF (200 ml) gegeben und das Gemisch wurde 30 min lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Eis gekühlt und mit Ether und anschließend einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung (200 ml) langsam versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis es zu einer weißen Suspension wurde, die dann mit Natriumsulfat versetzt wurde, und das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt, wobei die Titelverbindung (122,1 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,45 (n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1);
NMR (CDCl&sub3;): δ 3,54 (2H, m), 1,95-1,40 (9H, m), 0,83 (3H, t, J = 7,4 Hz). Referenzbeispiel 5 4,4-Propano-2-hexensäurethylester
Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (70 ml) in Methylenchlorid (1300 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Dimethylsulfoxid (113 ml) in Methylenchlorid (100 ml) gegeben und das Gemisch wurde 30 min lang bei dieser Temperatur gerührt. Diese Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung der in Referenzbeispiel 4 hergestellten Verbindung (61 g) in Methylenchlorid (100 ml) Versetzt und die Temperatur wurde über einen Zeitraum von 30 min auf -40ºC erhöht. Das Reaktionsgemisch wurde tropfenweise mit Triethylamin (450 ml) über eine Zeitspanne von 1 h versetzt und auf eine Temperatur von 0ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und 2 N Salzsäure versetzt und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 2-Ethylcyclobutancarbaldehyd erhalten wurde.
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (41,6 g; 60% in Öl) in THF (800 ml) wurde tropfenweise Diethylphosphonoethylacetat (240 ml) unter Kühlung mit Eis gegeben und das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde tropfenweise mit 2-Ethylcyclobutancarbaldehyd in THF (200 ml) versetzt und das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Dieses wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und das Gemisch wurde mit Hexan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan : Ethyl¬ acetat = 1 : 0 → 30 : 1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (Gemisch; 95,8 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,44 (n-Hexan : Ethylacetat = 20 : 1);
NMR (CDCl&sub3;): δ 6,98 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,77 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,10-1,80 (6H, m), 1,63 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,77 (3H, t, J = 7,4 Hz). Referenzbeispiel 6 4,4-Propano-2-hexen-1-ol
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 5 hergestellten Verbindung (95,8 g) in THF (800 ml) wurde tropfenweise Diisobutylaluminiumhydrid (800 ml) (1,5 M, Toluollösung) bei -60ºC gegeben und die Temperatur wurde über einen Zeitraum von 30 min auf -10ºC erhöht. Zu dem Gemisch wurde Ether gegeben und danach langsam eine gesättigte wässrige Natriumsulfatlösung gegeben, bis dieses eine weiße Suspension wurde. Diese wurde mit Natriumsulfat versetzt, das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan: Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (53,1 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,36 (n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1);
NMR (CDCl&sub3;): δ 5,71 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,58 (1H, dt, J = 15,6, 5,0 Hz), 4,18 (2H, m), 2,00-1,70 (6H, m), 1,54 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,30 (1H, br), 0,75 (3H, t, J = 7,5 Hz). Referenzbeispiel 7 (2R,3R)-2,3-Epoxy-4,4-propano-1-hexanol
Zu einer Suspension von Molekularsieben von 3 Angström (36 g; die bei 180ºC 24 h unter vermindertem Druck getrocknet wurden) in Methylenchlorid (400 ml) wurde Titan(IV)-isopropoxid (21,9 g) gegeben. Zu dem Gemisch wurde eine Lösung von D-(-)-Diisopropyl-D-(-)-tartrat (20,8 g) in Methylenchlorid (100 ml) tropfenweise bei -30ºC gegeben und das Gemisch wurde 30 min lang bei -20ºC gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine in Referenzbeispiel 6 hergestellte Verbindung (52,0 g) in Methylenchlorid (150 ml) tropfenweise gegeben und das Gemisch wurde 30 min lang bei dieser Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde tropfenweise tert.-Butylhydroperoxid (111 ml; 5-6 M Lösung in Decan, 555 mmol, als 5M berechnet) gegeben und das Gemisch wurde 1 h bei der Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Dimethylsulfid (65 ml) tropfenweise gegeben und das Gemisch wurde 1 h lang bei einer Temperatur von -20ºC bis 0ºC gerührt und anschließend mit einer 10%igen wässrigen Lösung von (-)-Weinsäure (600 ml) versetzt und das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde über Celite filtriert und das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit einem Gemisch von Hexan/Ethylacetat (1 : 2) (750 ml) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether gelöst, auf 0ºC gekühlt, mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung (150 ml) versetzt und das Gemisch wurde 30 min lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung (92,6 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,29 (n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1). Referenzbeispiel 8 (3S)-4,4-Propanohexan-1,3-diol
Zu einer Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)- aluminiumhydrid (175 g) in THF (500 ml) wurde die in Referenzbeispiel 7 hergestellte Verbindung in THF (150 ml) bei 0ºC gegeben und das Gemisch wurde 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionslösung wurden Methanol und eine 2 N wässrige Natriumhydroxidlösung (1,1 l) gegeben und das Gemisch wurde mit Toluol (600 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1 → 1 : 2) gereinigt, wobei die Titelverbindung (50,8 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,16 (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1);
NMR (CDCl&sub3;): δ 4,0-3,8 (m, 3H), 2,6-2,2 (m, 2H), 2,0-1,2 (m, 10H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Referenzbeispiel 9 (3S)-4,4-Propano-1-tosyloxy-3-hexanol
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 8 hergestellten Verbindung (20,4 g) in Pyridin (100 ml) wurde Tosylchlorid (29,5 g) bei 0ºC gegeben und das Gemisch wurde 15 min lang bei der Temperatur und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine kleine Menge Wasser bei 0ºC gegeben und das Gemisch wurde 10 min lang gerührt und anschließend wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung (47,1 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,58 (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1);
NMR (CDCl&sub3;): δ 7,81 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,36-4,12 (2H, m), 3,70-3,58 (1H, m), 2,45 (3H, s), 2,00-1,25 (11H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz). Referenzbeispiel 10 (3S)-1-Phenylthio-4,4-propano-3-hexanol
Zu einer Lösung von Thiophenol (13,2 ml) und Kaliumcarbonat (27,0 g) in THF (200 ml) wurde tropfenweise eine Lösung der in Referenzbeispiel 9 hergestellten Verbindung (47,1 g) in THF (50 ml) gegeben und das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur und 1 h lang bei 60ºC gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Wasser gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung (32,1 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,58 (n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1);
NMR (CDCl&sub3;): δ 7,40-7,10 (5H, m), 3,80-3,65 (1H, m), 3,28- 2,94 (2H, m), 2,00-1,20 (11H, m) 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz). Referenzbeispiel 11 (3S)-3-Hydroxy-4,4-propanohexylphenylsulfon
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 10 hergestellten Verbindung (32,1 g) in Methanol (500 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Oxon (115,4 g) in Wasser (500 ml) unter Kühlung mit Eis gegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit einer wässrigen Natriumthiosulfatlösung versetzt und 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser versetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung (30,0 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,32 (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1);
NMR (CDCl&sub3;): δ 8,00-7,90 (2H, m), 7,70-7,50 (3H, m), 3,66- 3,55 (1H, m), 3,50-3,10 (2H, m), 2,00-1,30 (11H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz). Referenzbeispiel 12 (3S)-3-Tetrahydropyranyloxy-4,4-propanohexylphenylsulfon
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 11 hergestellten Verbindung (30 g) und von Dihydropyran (9,6 ml) in Methylenchlorid (250 ml) wurde Pyridinium-p-toluolsulfonat (1,76 g) gegeben und das Gemisch wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt und das Gemisch wurde mit einem Gemisch von Hexan/Ethylacetat (1 : 1) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan : Ethylacetat = 8 : 1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (22,5 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,42 und 0,37 (n-Hexan : Ethylacetat = 4 : 1);
NMR (CDCl&sub3;): δ 8,00-7,90 (2H, m), 7,70-7,50 (3H, m), 3,66- 3,55 (1H, m), 3,50-3,10 (2H, m), 2,00-1,30 (11H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz). Referenzbeispiel 13 (9β,11α,16α)-9-Chlor-11,16-bis(tetrahydropyranyloxy)-17,17- propano-20-norprosta-13E-ensäuremethylester
Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 12 hergestellten Verbindung (530 mg) in THF (4 ml) wurde tropfenweise n-Butyllithium (940 ul; 1,53 M, n-Hexan-Lösung) gegeben und das Gemisch wurde 1 h lang bei -78ºC gerührt. Diese Lösung wurde zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 3 hergestellten Verbindung (450 mg) in THF (6 ml) bei -78ºC gegeben und das Gemisch wurde 1 h lang bei der Temperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Essigsäureanhydrid (340 ul) gegeben und das Gemisch wurde 1 h lang gerührt und die Temperatur wurde auf 0ºC erhöht. Die Reaktionslösung wurde dann mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättig¬ ten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei eine acetoxysulfonierte Verbindung erhalten wurde. Zu einer Lösung derselben in wasserfreiem Methanol (10 ml) wurden Magnesiumpulver (30 mg) und Trimethylsilylchlorid (30 ul) gegeben und das Gemisch wurde zu 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 8 : 1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (260 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,56 (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1). Beispiel 1 (9β,11α,16α)-9-Chlor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-20- norprosta-13E-ensäuremethylester
Die in Referenzbeispiel 13 hergestellte Verbindung (255 mg) wurde in einem Gemisch von Methanol (1 ml) und 4 N Salzsäure/1,4-Dioxan (100 ul) gelöst und das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über waserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (103 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,27 (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1).
NMR (CDCl&sub3;): δ 5,57 (ddd, J = 15, 8, 6 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 15, 8 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 8 Hz, 1H), 4,03-3,97 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,53 (dd, J = 10,2 Hz, 1H), 2,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,3-1,2 (m, 24H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Beispiel 1(a) (9β,11α,16α)-9-Fluor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-20- norprosta-13E-ensäuremethylester
Gemäß dem in Referenzbeispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid anstelle von Tetrabutylammoniumchlorid und anschließend gemäß dem Verfahren zur Herstellun der Verbindung von Beispiel 1 wurde die Verbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
DC: Rf 0,50 (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1);
NMR (CDCl&sub3;): δ 5,58 (ddd, J = 15,4, 8,0, 5,4 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 15,4, 8,4 Hz, 1H), 4,87 und 4,60 (m (J(F-H) = 54 Hz), 1H), 4,12-3,98 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (dd, J 10,0, 2,4 Hz, 1H), 2,40-1,20 (m, 26H), 2,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Beispiel 2 (9β,11α,16α)-9-Chlor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-20- norprosta-13E-ensäure
Zu einer Lösung der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung (80 mg) in Methanol (1 ml) wurde eine 2 N wässrige Natriumhydroxidlösung (0,5 ml) gegeben und das Gemisch wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 2 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1 → 0 : 1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (61 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,47 (Chloroform : Methanol = 9 : 1);
NMR (CDCl&sub3;): δ 5,63-5,53 (m, 1H), 5,42 (dd, J = 15,8 Hz, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 4,04-3,98 (m, 1H), 3,56 (dd, J = 10,2 Hz, 1H), 2,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,3-1,2 (m, 24H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Beispiel 2(a) (9β,11α,16α)-9-Fluor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-20- norprosta-13E-ensäure
Gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in Beispiel 1(a) hergestellten Verbindung anstelle der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung wurde die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
DC: Rf 0,28 (n-Hexan : Ethylacetat : Essigsäure = 1 : 1 : 0,02);
NMR (CDCl&sub3;): δ 5,58 (ddd, J = 15,4, 7,6, 5,4 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 15,4, 7,8 Hz, 1H), 4,87 und 4,60 (m (J(F-H) = 54 Hz), 1H), 4,50-3,50 (br, 3H), 4,15-3,98 (m, 1H), 3,56 (dd, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 2,40-1,20 (m, 24H), 2,34 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Beispiel 3 (9β,11α,16α)-9-Fluor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-20- norprostansäuremethylester
Zu einer Lösung der in Beispiel 1(a) hergestellten Verbindung (250 mg) in Methanol (2 ml) wurde unter Argonatmosphäre Palladium-Kohle (25 mg) gegeben und das Gemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (131 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,43 (n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1);
NMR (CDCl&sub3;): δ 4,77 (ddt, J = 54, 5,6, 3,2 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,55 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,30-1,20 (m, 30H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Beispiel 3(a) (9β,11α,16α)-9-Chlor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-20- norprostansäure
Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung anstelle der in Beispiel 1(a) hergestellten Verbindung wurde die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
DC: Rf 0,37 (n-Hexan : Ethylacetat : Essigsäure = 1 : 1 : 0,02);
NMR (CDCl&sub3;): δ 4,50-2,50 (br, 3H), 4,17-3,98 (m, 2H), 3,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,14 (dd, J = 7,0, 5,8 Hz, 2H), 2,00-1,20 (m, 26H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Beispiel 4 (9β,11α,16α)-9-Fluor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-20- norprostansäure
Gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in Beispiel 3 hergestellten Verbindung anstelle der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung wurde die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten.
DC: Rf 0,30 (n-Hexan : Ethylacetat : Essigsäure = 1 : 1 : 0,02);
NMR (CDCl&sub3;): δ 4,77 (ddt, J = 54, 5,6, 3,0 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,60 (br, 3H), 3,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,30-1,20 (m, 28H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Formulierungsbeispiel

Formulierungsbeispiel 1

Die im folgenden angegebenen Verbindungen wurden nach einem herkömmlichen Verfahren gemischt, getrocknet, mit mikrokrisalliner Cellulose versetzt, bis zur Homogenität gemischt und ausgestanzt, wobei 100 Tabletten, die jeweils 30 ug Wirkstoff enthalten, erhalten wurden.
(9β,11α,16α)-9-Fluor-11,16-dihydroxy-17,17-propano- 20-norprosta-13E-ensäure (3 mg) in Ethanol 10 ml
Magnesiumstearat 100 mg
Siliciumdioxid 20 mg
Talkum 10 mg
Carboxymethylcellulosecalcium 200 mg
mikrokristalline Cellulose 5,0 g.

Claims

1. ω-Cycloalkyl-Prostaglandin-E&sub1;-Derivat der Formel (I)

worin R¹ Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder NR¹¹R¹² mit R¹¹ und R¹² in unabhängiger Weise gleich einem Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl ist;

X ein Chloratom oder ein Fluoratom bedeutet;

R² ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub8;- Alkinyl, oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinyl, die durch 1-3 der folgenden Gruppen (1)-(5) substituiert sind:

(1) ein Halogenatom,

(2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,

(3) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,

(4) Phenyl,

(5) Phenyl, das mit 1-3 Substituenten, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Nitro und Trifluormethyl ausgewählt sind, substituiert ist,

bedeutet;

n 0-4 ist; und

eine Einfachbindung, Doppelbindung oder Dreifachbindung ist; oder ein nicht-toxisches Salz desselben oder ein Cyclodextrinclathrat desselben.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ Hydroxy ist.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ NR¹¹R¹² mit R¹¹ und R¹² in unabhängiger Weise gleich einem Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist.

5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R² ein Wasserstoffatom ist.

6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R² C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ist.

7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R² C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl ist.

8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R² C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinyl ist.

9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R² C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, das mit 1-3 der folgenden Gruppen (1)-(5) substituiert ist, bedeutet:

(1) ein Halogenatom,

(2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,

(3) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,

(4) Phenyl,

(5) Phenyl, das mit 1-3 Substituenten, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Nitro und Trifluormethyl ausgewählt sind, substituiert ist.

10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R² C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl, das mit 1-3 der folgenden Gruppen (1)-(5) substituiert ist, bedeutet:

(1) ein Halogenatom,

(2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,

(3) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,

(4) Phenyl,

11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R² C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinyl, das mit 1-3 der folgenden Gruppen (1)-(5) substituiert ist, bedeutet:

(1) ein Halogenatom,

(2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,

(3) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,

(4) Phenyl,

12. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich

(1) (9β,11α,16α)-9-Chlor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-20- norprosta-13E-ensäuremethylester,

(2) (9β,11α,16α)-9-Fluor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-20- norprosta-13E-ensäuremethylester,

(3) (9β,11α,16α)-9-Chlor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-20- norprosta-13E-ensäure,

(4) (9β,11α,16α)-9-Fluor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-20- norprosta-13E-ensäure,

(5) (9β,11α,16α)-9-Fluor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-20- norprostansäuremethylester,

(6) (9β,11α,16α)-9-Chlor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-20- norprostansäure oder

(7) (9β,11α,16α)-9-Fluor-11,16-dihydroxy-17,17-propano-20- norprostansäure.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IA)

worin alle Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren eine Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen einer Verbindung der Formel (IB)

worin R¹&sup0; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist und die anderen Symbole wie im vorhergehenden definiert sind, umfasst.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IB)

worin alle Symbole wie in Anspruch 12 definiert sind, wobei das Verfahren eine Hydrolyse unter sauren Bedingungen einer Verbindung der Formel (II)

worin Y eine Hydroxyschutzgruppe, die unter sauren Bedingungen entfernt werden kann, ist und die anderen Symbole wie im vorhergehenden definiert sind, umfasst.

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IC)

worin alle Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren die Amidierung einer Verbindung der Formel (IA)

worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III)

HNR¹¹R¹¹² (III)

worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind, umfasst.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IA-1)

worin alle Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren die Reduktion einer Verbindung der Formel (IA-2)

worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind, umfasst.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein ω-Cycloalkyl-Prostaglandin-E&sub1;-Derivat der Formel (I) gemäß der Definition in Anspruch 1 oder ein nicht-toxisches Salz desselben oder ein Cyclodextrinderivat desselben als Wirkstoff umfasst.

18. Verwendung eines ω-Cycloalkyl-Prostaglandin-E&sub1;-Derivats der Formel (I) gemäß der Definition in Anspruch 1 oder eines nicht-toxischen Salzes desselben oder eines Cyclodextrinclathrats desselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Immunerkrankungen, Asthma, anomaler Knochenbildung, Absterben neuronaler Zellen, Leberschädigung, einer Fehlgeburt, einer Frühgeburt oder einer Retinaneuropathie.