WO2015056504A1 - 薬剤溶出性ステントグラフト - Google Patents

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graft according
acid
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芳樹 澤
徹 倉谷
宏一 戸田
高義 上野
繁 宮川
五月 福嶌
充弘 齋藤
渡辺　芳樹
芳紀 酒井
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小野薬品工業株式会社
国立大学法人大阪大学
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Definitions

  • the present invention relates to a novel drug-releasing stent graft for preventing a stent graft-related complication after a stent graft treatment for an aortic aneurysm, a preventive material or a preventive method for a stent graft-related complication using the stent graft, and a therapeutic material for an aneurysm using the stent graft or It relates to a treatment method.
  • An aortic aneurysm is a disease that has been increasing in recent years. 1/4 is aneurysm in the chest and 3/4 is aneurysm, and it is said to affect 0.7 to 4.2% of the population. When ruptured, the fatality rate is 80-90%, emergency transport is carried out, and even if surgery is reached, the lifesaving rate is 50%. According to the demographic statistics in Japan in 2012, it was the ninth leading cause of female death (7517 persons / 1.3%) along with aortic dissection.
  • stent graft treatment which is a less invasive treatment method, is rapidly spreading as a new treatment replacing artificial blood vessel replacement.
  • the principle and purpose is to place the stent graft in the relatively normal blood vessels at the central and peripheral sides of the aortic aneurysm to block the blood flow to the wall of the aortic aneurysm, thereby removing such pressure and It is to suppress lethal events.
  • stent grafts such as endoleak, where migration of stent grafts from the indwelling position in the remote phase, and blood flow from between the stent graft and the indwelling blood vessel into the aortic aneurysm remain. Recognizing related complications is a major problem. According to a report from the Japan Stent Graft Implementation Committee, from 1 July 2006 to 31 December 2008, 3124 patients with abdominal aorta were treated with stent graft treatment, endoleak (16.8%), migration (0.1%) has been reported.
  • Non-Patent Document 1 a stent graft in which a stent graft that has been infiltrated with collagen and heparin is infiltrated into a bFGF solution and bFGF is released has been reported.
  • Non-Patent Document 2 10% water-soluble elastin and 0.5% heparin Na salt are infiltrated into the stent graft, and then the stent graft is infiltrated into 2 ⁇ g / mL bFGF solution to produce a stent graft from which bFGF is released.
  • Non-Patent Document 3 N-rich plasma-polymerised thin film that acts as a scaffold for cells and promotes migration (compounds rich in nitrogen molecules such as amines, imines, and nitriles to promote cell migration, adhesion, and proliferation) A stent graft coated with a thin ethylene film whose surface is plasma polymerized).
  • Patent Documents 1 and 2 disclose a coating agent in which a stent or the like is coated with an endogenous repair factor production promoter such as a PGI 2 (IP) agonist, EP 2 agonist, or EP 4 agonist.
  • IP endogenous repair factor production promoter
  • EP 2 agonist agonist
  • EP 4 agonist agonist
  • these are intended to prevent restenosis of coronary arteries and the like, and are not intended to prevent stent graft-related complications (migration and endoleak) as shown in the subject of the present invention.
  • Basic fibroblast growth factor slow release stent graft for endovascular aortic aneurysm repair A canine model experiment (J Vasc Surg 2008; 48: 1306-14.) Nitrogen-rich coatings for promoting healing around stent-grafts after endovascular aneurysm repair (Biomaterials 28 (2007) 1209-1217) Ingrowth of aorta wall into stent grafts impregnated with basic fibroblast growth factor: A porcine in vivo study of blood vessel prosthesis healing (J Vasc Surg 2004; 39: 850-8.)
  • An object of the present invention is to provide a drug-eluting stent graft that can prevent or reduce stent graft-related complications caused by insufficient fixation between the stent graft and the aorta, such as migration and endoleak.
  • a drug that promotes fixation with the aortic wall is applied to the outside of the stent graft, and the drug is eluted over a long period of time, thereby completing the fixation with the aortic wall earlier and preventing or preventing stent graft-related complications. It is an object to provide a drug-eluting stent graft that can be reduced.
  • Another object of the present invention is to provide a method for treating an aneurysm (thoracic aneurysm or abdominal aneurysm) while preventing such stent graft-related complications.
  • an aneurysm thoracic aneurysm or abdominal aneurysm
  • PGs prostaglandins
  • cAMP cyclic AMP
  • HAVEC human umbilical vein endothelial cells
  • NHDF human skin fibroblasts
  • a PGI system mainly biosynthesized in vascular endothelial cells is selected as an in vivo regeneration factor production inducer, and is a non-PG skeleton oxime (OX) derivative and thromboxane (TX) A 2.
  • OX non-PG skeleton oxime
  • TX thromboxane
  • this compound 1 By applying this compound 1 to the outside of the stent graft, it promotes the production of various body regeneration factors from surrounding cells, and induces bone marrow mesenchymal stem cells (MSC) from bone marrow cells to the local area near the stent graft to promote reorganization. It has been found that it is possible to enable fixation with self-tissue and that this can prevent or reduce stent-graft related complications.
  • MSC bone marrow mesenchymal stem cells
  • the present invention Item 1.
  • a drug-eluting stent graft (A) Drug (except for fibroblast growth factor (FGF)), (B) a drug retaining agent, and (c) a drug eluting stent graft comprising the stent graft, Item 2.
  • the drug-eluting stent graft according to Item 1 wherein a mixture comprising the drug (a) and the drug retaining agent (b) is coated on the stent graft (c).
  • Item 6 The drug-eluting stent graft according to Item 4, wherein the drug (a) is a sustained-release preparation containing an in vivo regenerative factor production inducer
  • Item 7 The drug-eluting stent graft according to Item 6, wherein the drug (a) is a microsphere preparation containing an in vivo regeneration factor production inducer
  • Item 8 The drug-eluting stent graft according to any one of Items 5 to 7, wherein the drug (a) is a microsphere preparation containing a regenerative factor production inducer and a biodegradable polymer.
  • Item 9 The drug according to any one of Items 2 to 8, wherein the in vivo regenerative factor production inducer is at least one selected from the group consisting of a prostaglandin I 2 agonist, an EP 2 agonist, and an EP 4 agonist.
  • Eluting stent graft, Item 10 The drug-eluting stent graft according to any one of Items 2 to 9, wherein the in vivo regenerative factor production inducer is a prostaglandin I 2 agonist.
  • Item 11 The prostaglandin I 2 agonist is represented by the following general formula (I):
  • R 1 is a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group
  • R 2 represents (i) a hydrogen atom, (ii) a C1-8 alkyl group that may form a branch or a ring, (iii) a phenyl group or a C4-7 cycloalkyl group, and (iv) one nitrogen atom.
  • R 3 represents (i) a C1-8 alkyl group which may form a branch or a ring, (ii) a phenyl group or a C4-7 cycloalkyl group, and (iii) a 4- to 7-membered single group containing one nitrogen atom.
  • a ring (iv) a C1-4 alkyl group substituted with a benzene ring or a C4-7 cycloalkyl group, or (v) a C1-4 alkyl substituted with a 4-7 membered monocycle containing one nitrogen atom Group, e is an integer from 3 to 5, f is an integer from 1 to 3, p is an integer from 1 to 4, q is 1 or 2, and r is an integer from 1 to 3, provided that ,
  • the drug-eluting stent graft according to Item 9 or 10 which is a compound or a salt thereof, Item 12
  • the prostaglandin I 2 agonist is (E)-[5- [2- [1-phenyl-1- (3-pyridyl) methylideneaminooxy] ethyl] -7,8-dihydronaphthalene-1-
  • the drug-eluting stent graft according to Item 10 or 11 which is [Iloxy] acetic acid or a salt thereof, Item 13
  • the prostaglandin I 2 agonist is ( ⁇ )-(1R, 2R, 3aS, 8bS) -2,3,3a, 8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-[(E)-(3S, 4RS 11.
  • the drug-eluting stent graft according to item 10 which is 3-hydroxy-4-methyl-1-octene-6-ynyl] -1H-cyclopenta [b] benzofuran-5-butanoic acid or a salt thereof, Item 14
  • the drug (a) is (E)-[5- [2- [1-phenyl-1- (3-pyridyl) methylideneaminooxy] ethyl] -7,8-dihydronaphthalen-1-yloxy] Item 10.
  • the drug (a) is (E)-[5- [2- [1-phenyl-1- (3-pyridyl) methylideneaminooxy] ethyl] -7,8-dihydronaphthalen-1-yloxy].
  • Item 8 The drug-eluting stent graft according to Item 7, which is a microsphere preparation containing acetic acid or a salt thereof.
  • the biodegradable polymer is at least one selected from the group consisting of polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid-glycolic acid copolymer, hydrogel, and a mixture thereof.
  • a drug-eluting stent graft according to Item 17 The microsphere preparation comprises (E)-[5- [2- [1-phenyl-1- (3-pyridyl) methylideneaminooxy] ethyl] -7,8-dihydronaphthalen-1-yloxy] acetic acid Or a salt thereof and at least one biodegradable polymer selected from the group consisting of polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid-glycolic acid copolymer, hydrogel, and mixtures thereof.
  • Item 18 The drug-eluting stent graft according to Item 16 or 17, wherein the biodegradable polymer has a weight average molecular weight of 6,000 to 50,000.
  • Item 19 The drug-eluting stent graft according to any one of Items 4 to 6, wherein the sustained-release preparation is a microsphere preparation
  • Item 20 The drug-eluting stent graft according to Item 19, wherein the content ratio of the in vivo regeneration factor production inducer or the in vivo regeneration factor in the microsphere preparation is 5 to 30% by weight.
  • Item 21 The drug-eluting stent graft according to Item 19 or 20, wherein the microsphere preparation has an average particle size of 15 to 50 ⁇ m.
  • Item 22 The drug-eluting stent graft according to any one of Items 1 to 21, wherein the drug-retaining agent (b) is a bioabsorbable polymer.
  • Item 23 The drug-eluting stent graft according to Item 22, wherein the bioabsorbable polymer is at least one selected from the group consisting of fibrin, gelatin, collagen, and hyaluronic acid.
  • Item 24 The drug-eluting stent graft according to Item 23, wherein the bioabsorbable polymer is at least one selected from the group consisting of fibrin, atelocollagen, and gelatin.
  • Item 25 A microsphere preparation containing (E)-[5- [2- [1-phenyl-1- (3-pyridyl) methylideneaminooxy] ethyl] -7,8-dihydronaphthalen-1-yloxy] acetic acid Item 26.
  • Item 26 The drug-eluting stent graft according to any one of Items 1 to 25, which is used for attaching to an aneurysm part of a mammal.
  • Item 27 The drug-eluting stent graft according to any one of Items 1 to 26, which is used for preventing a stent graft-related complication,
  • Item 28 The drug eluting stent graft according to Item 27, wherein the stent graft-related complication is migration and / or endoleak.
  • Item 29 The drug-eluting stent graft according to Item 27, wherein the stent graft-related complication is migration and / or endoleak.
  • a drug-eluting stent graft comprising: (c) coating the stent graft with (a) a drug (excluding fibroblast growth factor (FGF)) and (b) a drug-retaining agent.
  • Production method, Item 30. A method for treating an aneurysm, comprising attaching the drug-eluting stent graft according to any one of items 1 to 28 to an aneurysm portion, Item 31 A therapeutic material for an aneurysm comprising the drug-eluting stent graft according to any one of Items 1 to 28, Item 32.
  • a method for preventing a stent graft-related complication comprising attaching the drug-eluting stent graft according to any one of Items 1 to 28 to an aneurysm, and Item 33 A preventive material for complications related to stent graft, consisting of About.
  • the drug-eluting stent graft of the present invention is coated with a drug that promotes adhesion between the stent graft and the aorta, thus promoting tissue repair and effectively preventing stent graft-related complications (eg, migration and endoleak). Or it can be reduced. Furthermore, by using the drug-eluting stent graft of the present invention, it is possible to effectively treat mammalian aneurysms (thoracic aneurysms and abdominal aneurysms) while suppressing the occurrence of stent graft-related complications.
  • mammalian aneurysms thoracic aneurysms and abdominal aneurysms
  • the release result (change in residual rate with time) of the microsphere preparation produced in Preparation Example 1 is shown.
  • the blood kinetics of the microsphere preparation produced in Preparation Example 1 are shown.
  • the drug-eluting stent graft of the present invention comprises (a) a drug (except for fibroblast growth factor (FGF)), (b) a drug retaining agent, and (c) a stent graft.
  • a drug except for fibroblast growth factor (FGF)
  • FGF fibroblast growth factor
  • drug excluding fibroblast growth factor (FGF)
  • FGF fibroblast growth factor
  • the drug include, for example, in vivo regenerative factor protein, in vivo regenerative factor production gene, in vivo regenerative factor production inducer, low molecular weight compound, protein, polypeptide, polynucleotide, antisense, decoy, antibody, extracellular Examples include matrix, cell adhesion factor, vaccine, stem cell isolated from tissue, iPS cell, somatic cell and the like.
  • the low molecular weight compound include an antithrombotic agent, a circulation improving agent, a smooth muscle dilator, an anti-inflammatory agent, a local narcotic agent, an analgesic agent, a metabolic improving agent, and prostaglandins.
  • the “drug” in the present invention one type of these pharmaceutical materials may be used, or a plurality of types may be used in combination.
  • an in vivo regeneration factor production inducer or an in vivo regeneration factor can be mentioned.
  • the in vivo regeneration factor production inducer or in vivo regeneration factor is preferably in the form of a sustained-release preparation.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • HGF hepatocyte growth factor
  • TGF- ⁇ transforming growth factor- ⁇
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • Angiopoietin hypoxia-inducible factor
  • IGF insulin-like growth factor
  • BMP bone morphogenetic protein
  • CTGF connective tissue growth factor
  • EGF epidermal growth factor
  • NGF nerve growth factor
  • BDNF glial cell-derived neurotrophic factor
  • SCF stem cell factor
  • SDF-1 granulocyte colony-stimulating factor
  • G-CSF keratinocyte growth factor
  • KGF keratinocyte growth factor
  • GDF chondrocyte growth factor
  • LIF leukocyte growth inhibitory factor
  • KLF Kruppel-like transcription factor
  • Examples of the in vivo regenerative factor production inducer include agents containing one or more selected from prostaglandin (PG) I 2 agonists, EP 2 agonists, and EP 4 agonists.
  • PG prostaglandin
  • PGI 2 agonists examples include PGE 1 and PGI 2 , derivatives thereof (eg, 6-oxy-PGE 1 , ornoprostil, limaprost, enprostil, misoprostol, etc.), prodrugs thereof, and their persistence Formulations (eg, Lipo PGE 1 etc.) are included.
  • EP 2 and EP 4 agonists include various PGE derivatives, prodrugs thereof, and sustained-release preparations (sustained release preparations) thereof.
  • cholera toxin Choera toxin
  • 8-bromo-cAMP dibutyryl-cAMP
  • forskolin for example, AT1 receptor antagonist (ARB)
  • peroxisome growth factor examples include activated receptor gamma (PPAR ⁇ ) agonists, HMG-CoA reductase inhibitors, phosphodiesterase (PDE) inhibitors, IL-1, TNF- ⁇ , and INF.
  • PPAR ⁇ activated receptor gamma
  • HMG-CoA reductase inhibitors HMG-CoA reductase inhibitors
  • PDE phosphodiesterase
  • Examples of ARB include losartan, candesartan, valsartan, and telmisartan.
  • PDE inhibitors include theophylline, milrinone, tadalafil, dipyridamole, sildenafil, and the like.
  • Examples of HMG-CoA reductase inhibitors include atorvastatin and simvastatin. , Pravastatin and the like, and PPAR ⁇ agonists include thiazolidine derivatives such as pioglitazone and rosiglitazone.
  • the in vivo regeneration factor is a protein
  • these active site peptides may be used, and the in vivo regeneration factor production inducer may be a gene encoding the protein.
  • PGI 2 agonists include all PGI 2 agonists known to date and PGI 2 agonists to be found in the future.
  • PGI 2 agonist for example, a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof is preferable.
  • R 2 is preferably (Iii) a phenyl group or a C4-7 cycloalkyl group, (Iv) a 4-7 membered monocycle containing one nitrogen atom, (V) a C1-4 alkyl group substituted with a benzene ring or a C4-7 cycloalkyl group, or (vi) a C1-4 alkyl group substituted with a 4-7 membered monocycle containing one nitrogen atom. Yes, More preferably, (Iii) a phenyl group or a C4-7 cycloalkyl group, or (iv) a 4-7 membered monocycle containing one nitrogen atom.
  • R 3 is preferably (Ii) a phenyl group or a C4-7 cycloalkyl group, (Iii) a 4-7 membered monocycle containing one nitrogen atom, (Iv) a C1-4 alkyl group substituted with a benzene ring or a C4-7 cycloalkyl group, or (v) a C1-4 alkyl group substituted with a 4-7 membered monocycle containing one nitrogen atom.
  • Yes More preferably, (Ii) a phenyl group or a C4-7 cycloalkyl group, or (iii) a 4-7 membered monocycle containing one nitrogen atom.
  • e is an integer of 3 to 5
  • f is an integer of 1 to 3
  • p is an integer of 1 to 4
  • q is 1 or 2
  • r is 1 to An integer of 3
  • the salt of the compound represented by the general formula (I) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • a sodium salt and a potassium salt are mentioned.
  • a sodium salt is preferable.
  • the chemically stable compound 1 is preferred for the preparation of sustained-release preparations.
  • the compound 3 or the compound 5 is also preferable.
  • OX oxime
  • PGI 2 agonist IP receptor agonist
  • US Pat. No. 5,480,998 discloses that it has a gastric acid secretion inhibitory action and is useful for the prevention and / or treatment of thrombosis, arteriosclerosis, ischemic heart disease, gastric ulcer, hypertension and the like. Yes.
  • PGI 2 agonists used in the present invention for example, a method for producing a compound represented by the general formula (I) is disclosed in US Pat. No. 5,480,998.
  • Beraprost sodium (compound 3): (( ⁇ )-(1R, 2R, 3aS, 8bS) -2,3,3a, 8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-[(E)-(3S, 4RS) -3 -Hydroxy-4-methyl-1-octene-6-ynyl] -1H-cyclopenta [b] benzofuran-5-butanoic acid sodium salt) is disclosed in WO 1996/026721.
  • MRE-269 (Compound 5): 2- ⁇ 4- [N- (5,6-diphenylpyrazin-2-yl) -N-isopropylamino] butyloxy ⁇ acetic acid and its derivatives (NS-304; Compound 6) This manufacturing method is disclosed in WO 02/088084.
  • the above-described pharmaceutical compounds may be used singly or in combination of two or more.
  • PGI 2 agonists include all PGI 2 agonists known to date and PGI 2 agonists to be found in the future.
  • EP 2 agonists including all of the EP 2 agonist to be found EP 2 agonists and future that are known to date.
  • Preferred EP 2 agonists include European Patent Publication No. 0860430, US Patent No. 6110969, WO99 / 33794, European Patent Publication No. 974580, WO95 / 19964, WO98 / 28264, WO99 / 19300, European Patent Publication. No. 0911321, WO98 / 58911, US Pat. No. 5,698,598, US Pat. No. 6,376533, US Pat. No. 4132738, or US Pat. No. 3,965,143.
  • Particularly preferred EP 2 agonists are (5Z , 9 ⁇ , 11 ⁇ , 13E) -17,17-propano-11,16-dihydroxy-9-chloro-20-norprosta-5,13-dienoic acid and its salts.
  • EP 4 agonists including all of the EP 4 agonist which is found EP 4 agonist and future that are known to date.
  • Preferred EP 4 agonists include WO00 / 03980, WO99 / 02164, WO00 / 16760, WO00 / 18744, WO00 / 21542, WO00 / 38663, WO00 / 38690, WO00 / 38667, WO00 / 40248.
  • the four agonists are (11 ⁇ , 13E, 15 ⁇ ) -9-oxo-11,15-dihydroxy-16- (3-methoxymethylphenyl) -17,18,19,20-tetranor-5-thiaprost-13-enoic acid And its esters.
  • an internal regeneration factor production-inducing agent or an internal regeneration factor is contained on the outer surface of the stent graft, and is released continuously during a period of angiogenesis (regeneration) and tissue repair, thereby fixing the aorta wall at an earlier stage.
  • the method of completing was examined.
  • the compound represented by the above general formula (I) (particularly, the above compound 1)
  • the above compound 3 or the above compound 5 is a blood vessel of a blood vessel remaining in an ischemic region
  • the fixation between the stent graft and the aortic wall is not necessarily performed. incomplete. Therefore, in order for the stent graft placed in the aneurysm to be able to quickly adhere to the aortic wall, it has been necessary to make a sustained-release preparation during a period in which angiogenesis (regeneration) and tissue repair occur.
  • sustained-release preparation capable of continuously supplying an active ingredient from the outer surface of the stent graft placed in the aneurysm.
  • sustained-release injections eg, microcapsule preparations, microsphere preparations, nanosphere preparations, etc.
  • embedded preparations eg, film preparations, thread agents, cloth agents, netting agents, etc.
  • ointments medical devices
  • medical devices examples thereof include a coating agent containing or coated with an active ingredient on a fixing bolt, a suture thread or the like.
  • microcapsule preparation, microsphere preparation, and nanosphere preparation of the present invention contains an active ingredient (in vivo regeneration factor production inducer or in vivo regeneration factor) as an active ingredient, and is composed of a bioabsorbable polymer or a biodegradable polymer. It is a fine particle pharmaceutical composition.
  • bioabsorbable polymers used in sustained-release preparations include natural polymers and synthetic polymers.
  • the controlled release rate control mechanism from the preparation includes a decomposition control type, a diffusion control type, a membrane permeation control type, and the like, and the preparation may have any mechanism.
  • bioabsorbable polymers examples include plant-produced polysaccharides (eg, cellulose, starch, alginic acid, etc.), animal-produced polysaccharides and proteins (eg, chitin, chitosan, collagen, gelatin, gelatin hydrogel, albumin) , Glucosaminoglycan, fibrin, etc.), microorganism-produced polyesters and polysaccharides (eg, poly-3-hydroxyalkanoate, hyaluronic acid, etc.).
  • plant-produced polysaccharides eg, cellulose, starch, alginic acid, etc.
  • animal-produced polysaccharides and proteins eg, chitin, chitosan, collagen, gelatin, gelatin hydrogel, albumin
  • Glucosaminoglycan e.g, Glucosaminoglycan, fibrin, etc.
  • microorganism-produced polyesters and polysaccharides eg, poly-3-
  • biodegradable polymer examples include fatty acid ester polymers or copolymers thereof, polyacrylic acid esters, polyhydroxybutyric acids, polyalkylene oxalates, polyorthoesters, polycarbonates, and polyamino acids. These can be used alone or in combination.
  • the fatty acid ester polymer or a copolymer thereof includes, for example, polylactic acid, polyglycolic acid, polycitric acid, polymalic acid, polyethylene succinate, polybutylene succinate, poly- ⁇ -caprolactone, polybutylene terephthalate adipate or lactic acid
  • a glycolic acid copolymer is mentioned, These can be used 1 type or in mixture.
  • poly ⁇ -cyanoacrylic acid ester poly ⁇ -hydroxybutyric acid, polytrimethylene oxide, polyorthoester, polyorthocarbonate, polyethylene carbonate, poly ⁇ -benzyl-L-glutamic acid, polyvinyl alcohol, polyester carbonate, poly Mixtures of one or more of acid anhydride, polycyanoacrylate, polyphosphazene or poly L-alanine can also be used.
  • gelatin hydrogel polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid-glycolic acid copolymer, or a mixture thereof, and more preferred is polylactic acid or lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • the weight average molecular weight of the biodegradable polymer is not particularly limited, and is preferably about 2,000 to about 800,000, more preferably about 5,000 to about 200,000.
  • polylactic acid preferably has a weight average molecular weight of about 5,000 to about 100,000. More preferably from about 6,000 to about 50,000.
  • Polylactic acid can be synthesized according to a production method known per se.
  • the composition ratio of lactic acid to glycolic acid is preferably about 100/0 to about 50/50 (W / W), particularly about 90/10 to 50/50 (W / W). ) Is preferred.
  • the weight average molecular weight of the lactic acid-glycolic acid copolymer is preferably from about 5,000 to about 100,000, more preferably from about 10,000 to 80,000.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer can be synthesized according to a production method known per se. In order to suppress the initial burst, basic amino acids (for example, alginic acid, etc.) may be added.
  • the weight average molecular weight refers to a molecular weight in terms of polystyrene measured by gel permeation chromatography (GPC).
  • a microsphere preparation is preferable.
  • the content of the drug (particularly, the in vivo regeneration factor production inducer or the in vivo regeneration factor) in the microsphere preparation is usually 5 to 30% by weight, preferably 10 to 25% by weight, more preferably 10 to 20% by weight.
  • the average particle size of the microsphere preparation is usually 15 to 50 ⁇ m, preferably 20 to 50 ⁇ m, more preferably 20 to 40 ⁇ m. This average particle size is a value measured by a generally used laser diffraction type particle size distribution measuring device (for example, SALD-2100 (Shimadzu Corporation)) or a Coulter counter (manufactured by Beckman Coulter, Multisizer 3).
  • In vivo regenerative factor production inducers containing a compound represented by the general formula (I) (especially compound 1) protein preparations such as in vivo regenerative factors, and peptide preparations containing the active site thereof are highly biodegradable.
  • gelatin hydrogels Japanese Patent Laid-Open No. 2004-115413, Japanese Patent No. 4459543, Japanese Patent No. 4685090, Japanese Patent Laid-Open No. 2008-137975, etc.
  • liposomes or lipids Japanese Patent Laid-Open No. 7-41432
  • Arch. Biochem. Biophys., 212, 196, 1981, etc. can be used to produce sustained-release microsphere (MS) and nanosphere (NS) formulations of various drugs.
  • Gelatin hydrogel is a hydrogel obtained by forming chemical crosslinks between various chemical crosslinkers and gelatin molecules using gelatin.
  • the chemical crosslinking agent include a condensing agent that forms a chemical bond between water-soluble carbodiimides such as glutaraldehyde such as EDC, such as propylene oxide, diepoxy compounds, hydroxyl groups, carboxyl groups, amino groups, thiol groups, and imidazole groups. Can be used. Preference is given to glutaraldehyde.
  • Gelatin can also be chemically crosslinked by heat treatment or ultraviolet irradiation. These crosslinking treatments can be used in combination. Furthermore, it is also possible to produce a hydrogel by physical crosslinking using salt crosslinking, electrostatic interaction, hydrogen bonding, hydrophobic interaction, and the like.
  • the average particle size of the obtained gelatin hydrogel particles varies depending on the gelatin concentration, the volume ratio of the gelatin aqueous solution and olive oil, the stirring speed, and the like at the time of preparing the particles.
  • the average particle diameter is 1 to 1000 ⁇ m, and particles having a desired diameter may be used by appropriately screening particles having a required size according to the purpose.
  • MS buffer of drug-impregnated gelatin hydrogel can be obtained by adding buffer containing drug to gelatin hydrogel and immersing in gelatin hydrogel.
  • sustained-release preparations using bioabsorbable polymer hydrogels such as various growth factors, cytokines, monokines, lymphokines, and other physiologically active substances are prepared (Adv. Drug Derliv. Rev., 31, 287-301, 1998, JRSoc. Interface, 6 Suppl. 3, S311-S324, 2009, J. Biomater. Sci. Polym. Edn, 12, 77-88, 2001).
  • the drug when immobilized on gelatin hydrogel, the drug is hardly released from the hydrogel, but as the hydrogel degrades in vivo, the gelatin molecule becomes water-soluble and, accordingly, immobilized on the gelatin molecule.
  • the drug that has been released will be released. That is, the sustained release property of the drug can be controlled by the decomposition of the hydrogel.
  • the degradability of the hydrogel can be changed by adjusting the degree of crosslinking during the preparation of the hydrogel.
  • the interaction of the drug with gelatin improves the in vivo stability, such as resistance to enzymatic degradation.
  • Liposome preparations are cell-like fine particles, which are artificial nanospheres composed of phospholipids and glycolipids that make up biological membranes and have a particle size of about 100 nm, and include water-soluble and fat-soluble drugs. Thus, it can be used as a sustained-release preparation.
  • Examples of the phospholipid used include glycerophospholipid selected from phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidic acid, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, cardiolipin, egg yolk lecithin, hydrogenated egg yolk lecithin, soybean lecithin and hydrogenated soybean lecithin.
  • a sphingophospholipid selected from sphingomyelin, ceramide phosphorylethanolamine and ceramide phosphorylglycerol; and plasmalogens.
  • glycolipid for example, a glycerolipid selected from digalactosyl diglyceride and galactosyl diglyceride sulfate; a sphingoglycolipid selected from galactosylceramide, galactosylceramide sulfate, lactosylceramide, ganglioside G7, ganglioside G6, and ganglioside G4 And the like.
  • a glycerolipid selected from digalactosyl diglyceride and galactosyl diglyceride sulfate
  • a sphingoglycolipid selected from galactosylceramide, galactosylceramide sulfate, lactosylceramide, ganglioside G7, ganglioside G6, and ganglioside G4 And the like.
  • the amount of the bioabsorbable polymer or biodegradable polymer described above can be changed depending on the strength of the pharmacological activity of the drug and the desired drug release as long as the object of the present invention is achieved.
  • the amount used is, for example, about 0.2 to 10,000 times (mass ratio) with respect to the drug, preferably about 1 to 1,000 times (mass ratio), more preferably about 1 to 100 times (mass ratio). It is done.
  • microspheres, microcapsules, and nanocapsule nanospheres of the present invention include, for example, an underwater drying method (eg, o / w method, w / o method, w / o / w method), phase separation method, spray drying method, supercriticality It can be produced by a fluid granulation method or a method according to these methods.
  • an underwater drying method eg, o / w method, w / o method, w / o / w method
  • phase separation method e.g., o / w method, w / o method, w / o / w method
  • spray drying method e.g., supercriticality
  • the compound represented by the general formula (I) (especially compound 1) has a microsphere (MS) with lactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA) or polylactic acid (PLA) because of its structural characteristics.
  • Preparation (Compound 1MS) is preferred.
  • Compound 1MS is designed such that it is hydrolyzed into lactic acid and glycolic acid at the administration site, and the contained compound 1 is released into the living body almost linearly.
  • PLGA lactic acid-glycolic acid copolymer
  • PLA polylactic acid
  • Preparation Compound 1MS is designed such that it is hydrolyzed into lactic acid and glycolic acid at the administration site, and the contained compound 1 is released into the living body almost linearly.
  • Compound 1 is a low molecular oxime (OX) derivative having a non-PG skeleton, and has a TXA 2 synthase inhibitory action in addition to a selective IP agonist action.
  • Compound 1 can be synthesized under the co-culture of NHDF and HUVEC with hepatocyte growth factor (HGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), epidermal growth factor (EGF), insulin-like growth factor (IGF-1) It has an action of inducing various regenerative factors such as stromal cell-derived factor (SDF-1) and granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). It has also been confirmed that production of endogenous PGI 2 and PGE 2 is promoted.
  • HGF hepatocyte growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • EGF epidermal growth factor
  • IGF-1 insulin-like growth factor
  • SDF-1 stromal cell-derived factor
  • G-CSF granulocyte colony-
  • Compound 1 is the most suitable drug in the present invention, since anti-apoptotic action, angiogenesis promoting action, stem cell differentiation-inducing action, anti-fibrotic action and the like can be expected by inducing production of these various in vivo regeneration factors.
  • a drug retention agent is used to retain a drug (excluding FGF) on the stent graft.
  • the drug itself can be sustainedly released by using a sustained-release preparation, but the desired effect may not be obtained if the drug itself is detached from the stent graft by blood flow or the like. . Therefore, the effect of the sustained-release preparation is more effectively exhibited by firmly holding the drug on the stent graft with the drug holding agent.
  • the drug-retaining agent is not particularly limited as long as it is a material that can hold an in-vivo regeneration factor production inducer or in-vivo regeneration factor and / or a sustained-release preparation (microsphere preparation, nanosphere preparation, etc.) containing the same on a stent graft.
  • a bioabsorbable polymer or a biodegradable polymer is preferable, and a bioabsorbable polymer is more preferable.
  • bioabsorbable polymer examples include natural polymers and synthetic polymers.
  • natural polymers examples include plant-produced polysaccharides (eg, cellulose, starch, alginic acid, etc.), animal-produced polysaccharides and proteins (eg, chitin, chitosan, collagen, gelatin, gelatin hydrogel, albumin, glucosaminoglycan, etc.) , Microbial-produced polyesters and polysaccharides (for example, poly-3-hydroxyalkanoate, hyaluronic acid, etc.), preferably fibrin, gelatin, collagen, hyaluronic acid, more preferably fibrin, atelocollagen, gelatin. .
  • plant-produced polysaccharides eg, cellulose, starch, alginic acid, etc.
  • animal-produced polysaccharides and proteins eg, chitin, chitosan, collagen, gelatin, gelatin hydrogel, albumin, glucosaminoglycan, etc.
  • Microbial-produced polyesters and polysaccharides for
  • biodegradable polymers include fatty acid ester polymers or copolymers thereof, polyacrylic acid esters, polyhydroxybutyric acids, polyalkylene oxalates, polyorthoesters, polycarbonates, and polyamino acids. Can be used singly or in combination.
  • Fatty acid ester polymer or copolymer thereof means polylactic acid, polyglycolic acid, polycitric acid, polymalic acid, polyethylene succinate, polybutylene succinate, poly- ⁇ -caprolactone, polybutylene terephthalate adipate or lactic acid-glycolic acid A copolymer is mentioned, These can be used 1 type or in mixture.
  • poly ⁇ -cyanoacrylic acid ester poly ⁇ -hydroxybutyric acid, polytrimethylene oxide, polyorthoester, polyorthocarbonate, polyethylene carbonate, poly ⁇ -benzyl-L-glutamic acid, polyvinyl alcohol, polyester carbonate, poly Mixtures of one or more of acid anhydride, polycyanoacrylate, polyphosphazene or poly L-alanine can also be used.
  • the weight average molecular weight of the biodegradable polymer is not particularly limited, and is preferably about 2,000 to about 800,000, more preferably about 5,000 to about 200,000.
  • additives can be added as required according to the purpose.
  • a dispersant, a preservative, an antioxidant and the like can be mentioned.
  • a drug holding agent and a drug are mixed to prepare a form that can be coated and applied to the outside of the stent graft.
  • the drug is soaked in the drug-holding agent to be formed into a desired shape (film shape, sheet shape, etc.), or if necessary, a suspension or solution containing the drug-holding agent and the drug using a solvent, It can be in the form of a spray or glue.
  • the resulting drug eluting stent graph of the present invention can be obtained by coating a stent graft with a mixture containing a drug retaining agent such as a film agent, a sheet agent, a spray agent, and a paste agent and a drug.
  • a medicine can be continuously released outside the stent graft.
  • the stent graft used in the present invention is an artificial blood vessel used for intravascular surgery such as aneurysm, and has a structure in which a metal wire is knitted into a mesh shape to form a cylindrical shape, and its inner surface and / or outer surface is covered with a resin. have.
  • Resin material includes thermoplastic resin.
  • thermoplastic resins include polyolefins such as polyethylene, polypropylene, and ethylene- ⁇ -olefin copolymers, polyamides, polyurethanes, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, polycyclohexane terephthalate, polyesters such as polyethylene-2,6-naphthalate, PTFE, Fluorine resin such as ETFE can be used. More preferably, fluorine resin such as PTFE and ETFE, which is chemically stable and has high durability and little tissue reaction, chemically stable and has high durability, little tissue reaction, and excellent mechanical properties such as tensile strength Polyesters such as polyethylene terephthalate are preferred.
  • polyester such as polyethylene terephthalate having a glass transition temperature of 60 ° C. or higher because the strength of the polyester resin may be reduced by body temperature.
  • a material that can be dissolved in a living body such as PET / PGA, PGA / PLLA, PLGA, and PDS can also be used.
  • the resin is preferably in the form of a cloth, and the cloth is preferably a twill weave, plain weave, or knit weave, and may have a velor structure.
  • twill weave and plain weave are preferable because they can easily produce a fabric having a small wall thickness and a large tensile strength.
  • the thickness of the cloth is not particularly limited, but is preferably in the range of 10 to 160 ⁇ m. In particular, a cloth having a thickness in the range of 10 to 95 ⁇ m, particularly 20 to 95 ⁇ m is preferable.
  • the stent graft is designed for each patient so as to fit the affected area of the patient.
  • stent grafts examples include Gore TAG (registered trademark, manufactured by Gore USA), VALIANT (registered trademark, manufactured by Medtronic USA), Relay Plus (registered trademark, Bolton, Spain) for thoracic aortic aneurysms ), Zenith TX2 (registered trademark, Cook, USA), and an abdominal aortic aneurysm excluder (registered trademark, manufactured by Gore, USA), Zenith (registered trademark, Cook, USA) Cook, Inc.), Endurant (registered trademark, Medtronic, USA) and Powerlink (Endologix, Inc.), both of which are currently approved in Japan.
  • Gore TAG registered trademark, manufactured by Gore USA
  • VALIANT registered trademark, manufactured by Medtronic USA
  • Relay Plus registered trademark, Bolton, Spain
  • Zenith TX2 registered trademark, Cook, USA
  • an abdominal aortic aneurysm excluder registered trademark, manufactured by Gore, USA
  • Zenith registered trademark,
  • the drug-eluting stent graft of the present invention is obtained by coating the outside of the above-mentioned stent graft (the side in contact with the inner wall of the artery) with a mixture containing the above-mentioned drug (excluding FGF) and a drug-retaining agent.
  • Formulation Example 1 (Production of persistent microsphere formulation) A sustained microsphere (MS) formulation was manufactured according to the following procedure.
  • Biodegradable polymer PLA0020 (composition DL-lactic acid 100%, weight average molecular weight 20,000, intrinsic viscosity 0.177-0.216 dl / g, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 1 g, and (E)-[5- [2- [1 -Phenyl-1- (3-pyridyl) methylideneaminooxy] ethyl] -7,8-dihydronaphthalen-1-yloxy] acetic acid (compound 1 described in US Pat. No. 5,480,998) 250 mg in CH 2 Cl 2 10 mL And dissolved in 2 mL of methanol.
  • This solution was mixed with a 0.1% (w / v) PVA solution (phosphorus) stirred at 5,000 rpm using Hiscotron (homogenizer NS-60 type, generator shaft NS-20 type, Nissin Medical Science Equipment Co., Ltd.). Adjusted to pH 7 with acid) In 1.5 L, emulsified by adding near the side of the shaft blade using a pipette to obtain an o / w emulsion. This o / w emulsion was stirred at room temperature for about 4 hours to volatilize CH 2 Cl 2 and methanol, and the oil phase was solidified.
  • Centrifuge (3,000 rpm, 10 minutes) using a centrifuge (himac (CR5B2, Hitachi Koki Co., Ltd.), remove the supernatant, disperse with purified water (50 mL), and centrifuge (3,000 rpm, 10 minutes). The supernatant was removed, dispersed with a 0.2% (w / v) Tween 80 solution (30 mL), and centrifuged (3,000 rpm, 10 minutes). Remove the supernatant, re-disperse with purified water (30 mL), centrifuge (3,000 rpm, 10 minutes), remove the supernatant, freeze with dry ice-methanol, and dry under reduced pressure (about 12 hours). MS preparation was obtained.
  • the obtained MS preparation had an encapsulation efficiency of Compound 1 of 70% or more, a content rate of 17.9%, and an average particle size of 25.8 ⁇ m.
  • ⁇ Particle size measurement> The average particle size of the MS preparation was measured with a Coulter counter (Multisizer III, Beckman Coulter, Inc., USA).
  • Formulation Example 2 (Production of Control Microsphere Formulation) An MS formulation was prepared in the same manner as Formulation Example 1 except that Compound 1 (250 mg) was not added. A control MS preparation containing no compound 1 was obtained. The average particle size was 25.8 ⁇ m.
  • IS solution Internal standard substance (IS): n-propylparaben 100 mg was weighed and made up to 100 mL with ethanol. 10 mL of this solution was weighed and made up to 100 mL with ethanol. 10 mL of this solution was weighed and made up to 100 mL with ethanol, and this was used as the IS solution.
  • Test example 2 (in vivo release test) Blood dynamics were measured using SD male rats (SPF, Nippon SLC Co., Ltd.). 10 mg (Formulation Examples 1 and 2) equivalent / kg as 1 amount of compound using a 23G disposable injection needle (Terumo Co., Ltd.) and a disposable syringe for 2.5 mL (Terumo Co., Ltd.) A single dose was given subcutaneously. The dose was 5 mL / kg. The number of cases in each group was 5 animals.
  • Fig. 2 shows the blood kinetics of the MS preparation of Preparation Example 1. From FIG. 2, the MS preparation showed blood kinetics for about 4 months.
  • Example 1 (Production of drug-eluting stent graft) 1 g of gelatin (product name: Medigelatin, type: HMG-BP, name of manufacturer and sales company: Nippi Co., Ltd.) is dissolved in 10 mL of physiological saline, and 0.5 mL of the solution is added to 100 mg of the MS preparation of Preparation Example 1, or Suspensions 1 and 2 were prepared by suspending the same amount of the MS preparation of Formulation Example 2, respectively.
  • gelatin product name: Medigelatin, type: HMG-BP, name of manufacturer and sales company: Nippi Co., Ltd.
  • Stainless steel Z stent Product name: Gianturco Z stent, Type: 30 mm, Manufacture and sales company: Cook
  • Woven polyester graft Product name: J Graft Woven-Graft, Type: WST series 14, 16, 18mm, Sales company: Prepare stent graft (SG) (25mm long / 14-18mm diameter) consisting of Lifeline Co., Ltd., manufacturer: UBE Junken Medical, and apply suspension 1 or suspension 2 to the outside of the stent graft, respectively, and dry
  • the stent graft 1 and the stent graft 2 were prepared by fixing.
  • Example 2 Histological examination and mechanical tensile test
  • stent graft 1 or stent graft 2 was inserted into the descending thoracic aorta at the transabdominal aorta under the whole hemp and retroperitoneal approach, respectively.
  • Table 2 shows the blood concentration of Compound 1 after the stent graft 1 was inserted. A peak was observed immediately after administration (7.21 ⁇ 1.90 ng / dl), indicating that drug release (0.57 ⁇ 0.57 ng / dl) could be maintained even after 2 months.
  • the concentration of Compound 1 in the vascular tissue in the stent graft portion was measured (Table 3). Even after 3 months, Compound 1 was shown to remain in the vascular tissue. Histological adhesion between the stent graft and the aortic wall requires cell migration into the graft and histological continuation with the aortic wall by growth of extracellular matrix (ECM) such as collagen fibers in the graft .
  • ECM extracellular matrix
  • the aortic wall, graft and aortic wall tissue cut into a 5 mm x 10 mm strip were attached to the Tensilon RTC-1150A arm via mosquito forceps and tensioned at a speed of 50 mm / min.
  • the maximum load at which the graft and aortic wall tissue were peeled off was measured.
  • Example 3 (Promoting effect of compound 1 on cAMP production in in vitro normal human aortic smooth muscle cell (AoSMC) culture)
  • Cells manufactured by: Lonza, purchased: Takara Bio, product name: normal human aortic smooth muscle cells (AoSMC), product code: CC-2571
  • culture solution manufactured by: Lonza, purchased: Takara Bio, product name: smooth muscle
  • dissolve in DMSO in a Serum free culture at 4.0 x 10 5 cells Compound 1 was added to 100 nM and 1000 nM. As a control, the same amount of DMSO was added to the culture solution. After culturing for 72 hours, the supernatant was collected, and cAMP in the culture was measured with cAMP EIA kit Code.581001.

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Abstract

　本発明は、ステントグラフト関連合併症を予防するとともに、動脈瘤を治療するための薬剤溶出ステントグラフトを提供する。具体的には、本発明は、薬剤、薬剤保持剤、およびステントグラフトを備えることと特徴とする薬剤溶出ステントグラフト、並びに当該薬剤溶出ステントグラフトを使用する動脈瘤の治療方法に関する。

Description

薬剤溶出性ステントグラフト
　本発明は、大動脈瘤に対するステントグラフト治療後のステントグラフト関連合併症を予防する新規薬剤放出性ステントグラフト、該ステントグラフトを用いるステントグラフト関連合併症の予防材又は予防方法、及び該ステントグラフトを用いる動脈瘤の治療材又は治療方法に関する。
　大動脈瘤は近年増加傾向にある疾患であり、1/4が胸部に3/4が腹部に瘤を認め、人口の0.7～4.2%で罹患すると言われている。破裂に至った際の致死率は80～90%、緊急搬送され、手術に至ったとしても救命率は50％と非常に致死率の高い疾患である。２０１２年の日本国における人口動態統計においても、大動脈解離とあわせて女性の死因の第9位(7517人/1.3%)となっている。
　従来、瘤径の拡大した症例に対しては人工血管置換術を施行してきたが、近年、より低侵襲な治療法であるステントグラフト治療が人工血管置換術に代わる新しい治療として急速に広まりつつある。その原理および目的は、ステントグラフトを大動脈瘤の中枢側、末梢側の比較的正常な血管部位に留置し、大動脈瘤壁への血流を遮断し、それによりかかる圧力を除き、大動脈瘤破裂などの致死的イベントを抑制することにある。
　しかしながら、欧米の大規模臨床研究においても遠隔期にステントグラフトが留置位置からずれるマイグレーション(migration)、ステントグラフトと留置した血管の間から大動脈瘤内への血流が残存するエンドリーク(endoleak)などのステントグラフト関連合併症を認めることが大きな問題となっている。日本国におけるステントグラフト実施委員会の報告によると、2006年7月1日から2008年12月31日において、3124症例の腹部大動脈罹患症例に対し、ステントグラフト治療を実施し、endoleak (16.8%)、migration (0.1%)を認めたと報告されている。
　これらのステントグラフト関連合併症を予防することは緊急の課題である。この課題を解決するために、現在までに下記非特許文献１～３等に示されるように、線維芽細胞増殖因子（bFGF）をステントグラフトに付加するなどの方法が研究されている。
　例えば、非特許文献１では、コラーゲンとヘパリンを浸透させておいたステントグラフトをbFGF溶液に浸透させ、bFGFが放出されるステントグラフトが報告を作成している。
　非特許文献２では、ステントグラフトに10%水溶性エラスチンと0.5%ヘパリンNa塩に浸透させた後、2μg/mL のbFGF溶液にステントグラフトを浸透させ、bFGFが放出されるステントグラフトを作成している。
　非特許文献３では、細胞の足場となり遊走を促進する、N-rich plasma-polymerised thin film（細胞の遊走、接着、増殖を促進するため、アミン、イミン、ニトリルなどの窒素分子を豊富に含む化合物を表面にプラズマ重合させた薄いエチレンフィルム）をコーティングしたステントグラフトを作成している。
　しかし、いずれの文献にも、体内再生因子産生誘導剤、および体内再生因子として、HGF、VEGF、SDF-1、EGF、IGF-1、G-CSF等の記載はない。
　一方、特許文献１及び２には、PGI2（IP）アゴニスト、EP2アゴニスト、EP4アゴニストのような内因性修復因子産生促進剤をステント等にコーティングしたコーティング剤が開示されている。しかしながら、これらは冠動脈等の再狭窄の防止を目的とするものであって、本発明の課題として示されたようなステントグラフト関連合併症（マイグレーションやエンドリーク）の予防を目的とするものではない。
　従って、本発明はこれらの先行技術からは全く新規な発明であり、かつ同先行技術から示唆されるものでもない。
国際公開第２００４／０３２９６５号パンフレット 国際公開第２００８／０４７８６３号パンフレット
Basic fibroblast growth factor slow release stent graft for endovascular aortic aneurysm repair: A canine model experiment (J Vasc Surg 2008;48:1306-14.) Nitrogen-rich coatings for promoting healing around stent-grafts after endovascular aneurysm repair ( Biomaterials 28 (2007) 1209-1217) Ingrowth of aorta wall into stent grafts impregnated with basic fibroblast growth factor: A porcine in vivo study of blood vessel prosthesis healing (J Vasc Surg 2004;39:850-8.)
　本発明は、マイグレーションやエンドリーク等のステントグラフトと大動脈の間の固着が不十分なことにより起こるステントグラフト関連合併症を予防又は低減し得る薬剤溶出性ステントグラフトを提供することを目的とする。具体的には、ステントグラフトの外側に大動脈壁との固着を促進させる薬剤を塗布し、長期にわたり薬剤を溶出させることで、より早期に大動脈壁との固着を完成させ、ステントグラフト関連合併症を予防又は低減できる薬剤溶出性ステントグラフトを提供することを目的とする。
　また、本発明は、このようなステントグラフト関連合併症を防止しつつ、動脈瘤（胸部動脈瘤又は腹部動脈瘤）を治療する方法を提供することをも目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために、プロスタグランジン（ＰＧ）類の薬理作用を検討する中で、体内再生因子との作用類似性から、これらのＰＧ類が、各種体内再生因子を産生誘導する可能性に着目して検討を行った。
　検討した結果、ＰＧ類の中で、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）を産生促進させるIP受容体、EP2受容体、およびEP4受容体の各作動薬が、正常ヒト臍帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）とヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）の共培養下で、管腔形成促進作用を有することを見出した。さらに検討した結果、これらの作動薬は、線維芽細胞、平滑筋細胞、血管内皮細胞、およびマクロファージ等から各種体内再生因子を誘導することを見出した。
　具体的には、例えば、体内再生因子産生誘導剤として、主に血管内皮細胞にて生合成されるＰＧＩ系を選択し、非ＰＧ骨格のオキシム（ＯＸ）誘導体でありトロンボキサン（ＴＸ）Ａ2合成酵素阻害活性を併せ持つ選択的ＩＰ受容体作動薬である化合物（例えば、特許文献１：国際公開第２００４／０３２９６５号に記載の化合物１）を選択した。この化合物１をステントグラフト外側に塗布することにより、周辺細胞からの各種体内再生因子の産生を促し、骨髄細胞から骨髄間葉系幹細胞（MSC）をステントグラフト近傍の局所に誘導して再組織化を促し、自己組織との固着を可能にできること、そしてこれによりステントグラフト関連合併症を予防又は低減できることを見出した。
　かかる知見に基づいて、さらに研究を重ねて本発明の薬剤溶出性ステントグラフトを完成するに至った。
　すなわち、本発明は、
　項１　薬剤溶出性ステントグラフトであって、
（ａ）薬剤（但し、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）を除く）、
（ｂ）薬剤保持剤、及び
（ｃ）ステントグラフト
を含んでなる、薬剤溶出性ステントグラフト、
　項２　前記薬剤（ａ）及び薬剤保持剤（ｂ）を含む混合物がステントグラフト（ｃ）にコーティングされてなる、項１に記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項３　前記薬剤（ａ）が、体内再生因子産生誘導剤又は体内再生因子を含む、項１又は２に記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項４　前記薬剤（ａ）が、体内再生因子産生誘導剤又は体内再生因子を含む徐放性製剤である、項１～３のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項５　前記薬剤（ａ）が、体内再生因子産生誘導剤又は体内再生因子と生体内分解性重合物とを含む徐放性製剤である、項１～４のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項６　前記薬剤（ａ）が、体内再生因子産生誘導剤を含む徐放性製剤である、項４に記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項７　前記薬剤（ａ）が、体内再生因子産生誘導剤を含むマイクロスフェア製剤である、項６に記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項８　前記薬剤（ａ）が、体内再生因子産生誘導剤と生体内分解性重合物とを含むマイクロスフェア製剤である、項５～７のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項９　前記体内再生因子産生誘導剤が、プロスタグランジンＩ２アゴニスト、ＥＰ２アゴニスト、及びＥＰ４アゴニストからなる群より選択される少なくとも１種である、項２～８のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項１０　前記体内再生因子産生誘導剤がプロスタグランジンＩ２アゴニストである、項２～９のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項１１　前記プロスタグランジンＩ２アゴニストが、以下の一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　は、 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　であり、
　Ｒ１は、水素原子またはＣ１～４アルキル基であり、
　Ｒ２は、（ｉ）水素原子、（ii）分岐または環を形成していてもよいＣ１～８アルキル基、（iii）フェニル基またはＣ４～７シクロアルキル基、（iv）窒素原子１個を含む４～７員単環、（ｖ）ベンゼン環またはＣ４～７シクロアルキル基で置換されているＣ１～４アルキル基、または（vi）窒素原子１個を含む４～７員単環で置換されているＣ１～４アルキル基であり、
　Ｒ３は、（ｉ）分岐または環を形成していてもよいＣ１～８アルキル基、（ii）フェニル基またはＣ４～７シクロアルキル基、（iii）窒素原子１個を含む４～７員単環、（iv）ベンゼン環またはＣ４～７シクロアルキル基で置換されているＣ１～４アルキル基、または（ｖ）窒素原子１個を含む４～７員単環で置換されているＣ１～４アルキル基であり、
　ｅは３～５の整数であり、ｆは１～３の整数であり、ｐは１～４の整数であり、ｑは１または２であり、そしてｒは１～３の整数であり、ただし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
が該（iii）または（iv）で示される基である場合には、－（ＣＨ２）ｐ－および＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｒ－は、環上のａまたはｂの位置に結合するものとし、Ｒ２およびＲ３中の環は、１個から３個のＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロメチル基で置換されていてもよい）で示される化合物又はその塩である、項９又は１０に記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項１２　前記プロスタグランジンＩ２アゴニストが、（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸又はその塩である、項１０又は１１に記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項１３　前記プロスタグランジンＩ２アゴニストが、（±）－（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－２－ヒドロキシ－１－［（Ｅ）－（３Ｓ，４ＲＳ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－１－オクテン－６－イニル］－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－５－ブタン酸又はその塩である、項１０に記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項１４　前記薬剤（ａ）が、（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸又はその塩を含む徐放性製剤である、項６に記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項１５　前記薬剤（ａ）が、（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸又はその塩を含むマイクロスフェア製剤である、項７に記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項１６　前記生体内分解性重合物が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸－グリコール酸共重合体、ハイドロゲル、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種である、項５又は８に記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項１７　前記マイクロスフェア製剤が、（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸又はその塩と、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸－グリコール酸共重合体、ハイドロゲル、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種の生体内分解性重合物をと含むマイクロスフェア製剤である、項７又は８に記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項１８　前記生体内分解性重合物が、重量平均分子量６，０００～５０，０００を有する、項１６又は１７に記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項１９　前記徐放性製剤が、マイクロスフェア製剤である、項４～６のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項２０　前記マイクロスフェア製剤における体内再生因子産生誘導剤又は体内再生因子の含有率が５～３０重量％である、項１９に記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項２１　前記マイクロスフェア製剤の平均粒子径が１５～５０μｍである、項１９又は２０に記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項２２　前記薬剤保持剤（ｂ）が、生体吸収性高分子である、項１～２１のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項２３　前記生体吸収性高分子が、フィブリン、ゼラチン、コラーゲン、及びヒアルロン酸からなる群より選択される少なくとも１種である、項２２に記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項２４　前記生体吸収性高分子が、フィブリン、アテロコラーゲン、及びゼラチンからなる群より選択される少なくとも１種である、項２３に記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項２５　（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸を含有するマイクロスフェア製剤及びゼラチンを含む混合物を、ステントグラフト外側に塗布してなる、項１～２４のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項２６　哺乳動物の動脈瘤部に装着するために使用される、項１～２５のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項２７　ステントグラフト関連合併症を予防するために用いる、項１～２６のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項２８　前記ステントグラフト関連合併症が、マイグレーション及び／又はエンドリークである、項２７に記載の薬剤溶出性ステントグラフト、
　項２９　（ａ）薬剤（但し、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）を除く）及び（ｂ）薬剤保持剤を含む混合物を、（ｃ）ステントグラフトにコーティングすることを特徴とする、薬剤溶出性ステントグラフトの製造方法、
　項３０　項１～２８のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフトを、動脈瘤部に装着することを特徴とする、動脈瘤の治療方法、
　項３１　項１～２８のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフトからなる、動脈瘤の治療材、
　項３２　項１～２８のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフトを、動脈瘤部に装着することを特徴とする、ステントグラフト関連合併症の予防方法、及び
　項３３　項１～２８のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフトからなる、ステントグラフト関連合併症の予防材、
に関する。
　本発明の薬剤溶出性ステントグラフトは、ステントグラフトと大動脈の間の固着を促進する薬剤が塗布されているため、組織修復を促進し、ステントグラフト関連合併症（例えば、マイグレーションやエンドリーク）を効果的に予防又は低減することができる。さらに、本発明の薬剤溶出性ステントグラフトを使用することにより、ステントグラフト関連合併症の発生を抑えつつ、効果的に哺乳動物の動脈瘤（胸部動脈瘤および腹部動脈瘤）の治療を行うことができる。
製剤例１で製造したマイクロスフェア製剤のリリース結果（経時的な残存率変化）を示す。 製剤例１で製造したマイクロスフェア製剤の血中動態を示す。
　本発明の薬剤溶出性ステントグラフトは、（ａ）薬剤（但し、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）を除く）、（ｂ）薬剤保持剤、及び（ｃ）ステントグラフトを含んでいることを特徴とする。
（ａ）薬剤
　本発明において、用語「薬剤（ただし、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）を除く）」とは、ＦＧＦを除いた薬剤であれば特に限定はない。全身的または局所的に経口または非経口の形態で投与される薬学的材料を包含する。
　薬剤の具体的な例としては、例えば、体内再生因子蛋白、体内再生因子産生遺伝子、体内再生因子産生誘導剤、低分子化合物、タンパク質、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、アンチセンス、デコイ、抗体、細胞外マトリックス、細胞接着因子、ワクチン、組織から分離された幹細胞、iＰＳ細胞、体細胞等が挙げられる。低分子化合物としては、例えば、抗血栓剤、循環改善剤、平滑筋拡張剤、抗炎症剤、局麻剤、鎮痛剤、代謝改善剤、およびプロスタグランジン類等が挙げられる。本発明における「薬剤」は、これらの薬学的材料を１種類用いても良いし、複数種類を組み合わせて用いても良い。
　当該「薬剤」の１つの実施態様においては、体内再生因子産生誘導剤または体内再生因子（ただし、ＦＧＦを除く）が挙げられる。さらに体内再生因子産生誘導剤または体内再生因子は徐放性製剤の形態であることが好ましい。
　体内再生因子（ただし、ＦＧＦを除く）としては、例えば、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、形質転換増殖因子－β（ＴＧＦ－β）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、アンジオポエチン、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、骨形成蛋白質（ＢＭＰ）、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、ストローマ細胞由来因子（ＳＤＦ－１）、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、ケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ）、軟骨細胞成長因子（ＧＤＦ）、白血球増殖抑制因子（ＬＩＦ）、およびクルッペル様転写因子（ＫＬＦ）等、またはそのファミリーの増殖因子等が挙げられる。また、細胞外マトリックス（例えば、フィブロネクチン類、ラミニン類、プロテオグリカン類等）、および細胞接着因子（例えば、カドヘリン類、インテグリン類等）等も含まれる。
　体内再生因子産生誘導剤としては、例えば、プロスタグランジン（ＰＧ）Ｉ２アゴニスト、ＥＰ２アゴニスト、およびＥＰ４アゴニストから選択される１種または２種以上を含有する薬剤が挙げられる。
　ＰＧＩ２アゴニストとしては、例えば、ＰＧＥ１及びＰＧＩ２、それらの誘導体（例、６－オキシ－ＰＧＥ１、オルノプロスチル、リマプロスト、エンプロスチル、ミソプロストール等）、そのプロドラッグ、それらの持続性製剤（例、リポＰＧＥ１等）が包含される。また、ＥＰ２およびＥＰ４アゴニストとしては、各種ＰＧＥ誘導体、そのプロドラッグ、それらの持続性製剤（徐放性製剤）が包含される。
　その他の当該体内再生因子産生誘導剤としては、コレラ毒素（Ｃｈｏｌｅｒａ　ｔｏｘｉｎ）、８－ブロモ-ｃＡＭＰ、ジブチリル－ｃＡＭＰ、ホルスコリン（Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）等に加えて、ＡＴ１受容体拮抗剤（ＡＲＢ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）作動薬、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、ＩＬ－１、ＴＮＦ－α、ＩＮＦ等が挙げられる。
　ＡＲＢとしては、例えば、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン等があり、ＰＤＥ阻害剤としては、テオフィリン、ミルリノン、タダラフィル、ジピリダモール、シルデナフィル等があり、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、アトロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン等があり、ＰＰＡＲγ作動薬としては、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等のチアゾリジン誘導体が挙げられる。
　また、体内再生因子がタンパク質である場合、これらの活性部位であるペプチド類であってもよく、体内再生因子の産生誘導剤は、当該タンパク質をコードする遺伝子であってもよい。
　ＰＧＩ２アゴニスト（ＩＰ受容体作動薬）としては、現在までに知られているＰＧＩ２アゴニストや今後見出されるＰＧＩ２アゴニストをすべて包含する。
　ＰＧＩ２アゴニストとして、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩が好ましい。
　一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　　一般式（Ｉ）中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
は、好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
であり、より好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ２は、好ましくは、
（iii）フェニル基又はＣ４～７シクロアルキル基、
（iv）窒素原子１個を含む４～７員単環、
（ｖ）ベンゼン環又はＣ４～７シクロアルキル基で置換されているＣ１～４アルキル基、又は
（vi）窒素原子１個を含む４～７員単環で置換されているＣ１～４アルキル基であり、
より好ましくは、
（iii）フェニル基又はＣ４～７シクロアルキル基、又は
（iv）窒素原子１個を含む４～７員単環
である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ３は、好ましくは、
（ii）フェニル基又はＣ４～７シクロアルキル基、
（iii）窒素原子１個を含む４～７員単環、
（iv）ベンゼン環又はＣ４～７シクロアルキル基で置換されているＣ１～４アルキル基、又は
（ｖ）窒素原子１個を含む４～７員単環で置換されているＣ１～４アルキル基であり、
より好ましくは、
（ii）フェニル基又はＣ４～７シクロアルキル基、又は
（iii）窒素原子１個を含む４～７員単環である。
　一般式（Ｉ）中、ｅは３～５の整数であり、ｆは１～３の整数であり、ｐは１～４の整数であり、ｑは１または２であり、そしてｒは１～３の整数であり、ただし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
が該（iii）または（iv）で示される基である場合には、－（ＣＨ２）ｐ－および＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｒ－は、環上のａまたはｂの位置に結合するものとし、Ｒ２およびＲ３中の環は、１個から３個のＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロメチル基で置換されていてもよい。
　一般式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、薬学的に許容できる塩であれば特に限定はない。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。好ましくはナトリウム塩である。
　一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩のうち、より好ましくは次の化合物（オキシム誘導体）が挙げられる。
　化合物１：（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　化合物２：（Ｚ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　また、他のＰＧＩ２アゴニストとしては、例えば、
　ベラプロストナトリウム（化合物３）：（（±）－（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－２－ヒドロキシ－１－［（Ｅ）－（３Ｓ，４ＲＳ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－１－オクテン－６－イニル］－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－５－ブタン酸ナトリウム塩）、
　ＯＰ－２５０７（化合物４）：（５－｛（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－４－［（１Ｅ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（シス－４－プロピルシクロヘキシル）プロプ－１－エニル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２－イル｝ペンタン酸メチルエステル）、
　ＭＲＥ－２６９（化合物５）：２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン―２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝酢酸、
　化合物５の誘導体である、化合物６（ＮＳ－３０４）：２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）―Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝－Ｎ－（メチルスルフォニル）アセトアミド、
　ＰＧＥ１誘導体である、オルノプロスチル（化合物７）：（１７Ｓ，２０－ジメチル－６－オキソ－プロスタグランジンＥ１メチルエステル）、および
　ＰＧＥ１誘導体である、リマプロスト：（（Ｅ）－７－｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－［（３Ｓ，５Ｓ）－Ｅ－３－ヒドロキシ－５－メチル－１－ノネニル］－５－オキソシクロペンチル｝－２－ヘプトン酸）、並びに
ＰＧＩ２誘導体である、カルバサイクリン誘導体等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容できる塩のなかでも、徐放性製剤の作製には、化学的に安定な化合物１が好ましい。また、化合物３又は化合物５も好ましい。
　ＰＧＩ２アゴニスト（ＩＰ受容体作動薬）として本発明で使用される前記一般式（Ｉ）で示されるオキシム（ＯＸ）誘導体である化合物１又はその塩は、血小板凝集抑制、血小板粘着抑制、血管拡張、胃酸分泌抑制作用を有していることから、血栓症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰瘍、高血圧等の予防及び／又は治療に有用である旨が、米国特許第５４８０９９８号に開示されている。
　また、体内再生因子の産生誘導に基づく、血管新生作用、各種幹細胞の分化誘導作用、抗アポトーシス作用、抗線維化作用等による各種細胞又は臓器障害に関する記載は、国際公開第２００４／０３２９６５号及び国際公開第２００８／０４７８６３号に開示されている。
　本発明で用いるＰＧＩ２アゴニストのうち、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、米国特許第５４８０９９８号に開示されている。
　例えば、化合物１：（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸は、米国特許第５４８０９９８号の実施例２（ｇ）に記載されている。
　ベラプロストナトリウム（化合物３）：（（±）－（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－２－ヒドロキシ－１－［（Ｅ）－（３Ｓ，４ＲＳ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－１－オクテン－６－イニル］－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－５－ブタン酸ナトリウム塩）の製造方法は、国際公開第１９９６／０２６７２１号に開示されている。
　ＭＲＥ－２６９（化合物５）：２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン―２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝酢酸及びその誘導体である（ＮＳ－３０４；化合物６）の製造方法は、国際公開０２／０８８０８４号に開示されている。
　本発明においては、上記で示した医薬化合物を１種単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　本明細書中、ＰＧＩ２アゴニスト（ＩＰ受容体作動薬）としては、現在までに知られているＰＧＩ２アゴニストや今後見出されるＰＧＩ２アゴニストをすべて包含する。
　ＥＰ２アゴニストとしては、現在までに知られているＥＰ２アゴニストや今後見出されるＥＰ２アゴニストをすべて包含する。好ましいＥＰ２アゴニストとしては、欧州特許公開第0860430号、米国特許第6110969号、WO99/33794号、欧州特許公開第974580号、WO95/19964号、WO98/28264号、WO99/19300号、欧州特許公開第0911321号、WO98/58911号、米国特許第5698598号、米国特許第6376533号、米国特許第4132738号、または米国特許第3965143号に記載の化合物が挙げられ、特に好ましいＥＰ２アゴニストは、（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）－１７，１７－プロパノ－１１，１６－ジヒドロキシ－９－クロロ－２０－ノルプロスタ－５，１３－ジエン酸およびその塩である。
　ＥＰ４アゴニストとしては、現在までに知られているＥＰ４アゴニストや今後見出されるＥＰ４アゴニストをすべて包含する。好ましいＥＰ４アゴニストとしては、WO00/03980号、WO99/02164号、WO00/16760号、WO00/18744号、WO00/21542号、WO00/38663号、WO00/38690号、WO00/38667号、WO00/40248号、WO00/54808号、WO00/54809号、WO01/10426号、欧州特許出願公開第1110949号、欧州特許出願公開第1121939号、欧州特許出願公開第1132086号、WO200172268号、特開2002-104939号、WO02/42268号、特開2002-179595号、WO02/47669号、WO02/64564号、WO03/035064号、WO03/053923号、または米国特許第6552067号に記載の化合物が挙げられ、特に好ましいＥＰ４アゴニストは、（１１α，１３Ｅ，１５α）－９－オキソ－１１，１５－ジヒドロキシ－１６－（３－メトキシメチルフェニル）－１７，１８，１９，２０－テトラノル－５－チアプロスト－１３－エン酸およびそのエステルである。
　本発明では、体内再生因子産生誘導剤又は体内再生因子をステントグラフトの外表面に含有させて、血管新生（再生）および組織修復が起こる期間に持続放出させることにより、より早期に大動脈壁との固着を完成させる方法を検討した。
　体内再生因子産生誘導剤又は体内再生因子の候補として、例えば、上記一般式（Ｉ）で示される化合物（特に、上記化合物１）あるいは上記化合物３又は上記化合物５が、虚血部残存血管の血管拡張作用、および血小板凝集抑制作用における血流量増加作用に加えて、損傷局所近傍で各種体内再生因子を持続的に産生誘導させる点に着目した。この化合物を、ステントグラフトの外表面に単に含有させることにより、ステントグラフトと大動脈壁との部分的固着は可能であるが、化合物が初期バーストを起こして持続放出されないためステントグラフトと大動脈壁との固着が必ずしも完全ではない。そこで、動脈瘤内に設置したステントグラフトが速やかに大動脈壁との固着できるためには、血管新生（再生）および組織修復が起こる期間の持続放出製剤化が必要であった。
　本発明では、ステントグラフトの外表面に、体内再生因子産生誘導剤又は体内再生因子の薬剤を単に含有させるだけでなく、当該薬剤を含む徐放性製剤の形態にすることが好ましいと結論付けた。
　各種体内再生因子産生誘導剤又は体内再生因子の徐放性製剤およびその製造法は、例えば、国際公開第２００４／０３２９６５号および国際公開第２００８／０４７８６３号に詳しく開示されている。
　本発明では、動脈瘤内に設置されたステントグラフトの外表面から持続的に有効成分が供給できる徐放性製剤であればよく、特に限定されない。例えば、徐放性注射剤（例えば、マイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤等）、埋め込み製剤（例えば、フィルム製剤、糸剤、布剤、網剤等）、軟膏剤、医療器具（ステント、固定ボルト、縫合糸等）に有効成分を含有またはコーティングしたコーティング剤等が挙げられる。
　本発明のマイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤とは、活性成分として有効成分（体内再生因子産生誘導剤又は体内再生因子）を含有し、生体吸収性高分子又は生体内分解性重合物からなる微粒子状の医薬組成物である。
　徐放性製剤に用いられる生体吸収性高分子としては、例えば、天然高分子又は合成高分子が挙げられる。当該製剤からの徐放速度の制御機構には、分解制御型、拡散制御型、膜透過制御型等があり、当該製剤はいずれの機構を有する製剤であってもよい。
　生体吸収性高分子である天然高分子としては、例えば、植物産生多糖（例えば、セルロース、デンプン、アルギン酸等）、動物産生多糖およびタンパク質（例えば、キチン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ゼラチンハイドロゲル、アルブミン、グルコサミノグリカン、フィブリン等）、微生物産生ポリエステルおよび多糖（例えば、ポリ－３－ヒドロキシアルカノエート、ヒアルロン酸等）等が挙げられる。
　生体内分解性重合物としては、例えば、脂肪酸エステル重合体またはその共重合体、ポリアクリル酸エステル類、ポリヒドロキシ酪酸類、ポリアルキレンオキサレート類、ポリオルソエステル、ポリカーボネートおよびポリアミノ酸類が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。脂肪酸エステル重合体またはその共重合体とは、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリ－ε―カプロラクトン、ポリブチレンテレフタレート・アジペートまたは乳酸－グリコール酸共重合体が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。その他に、ポリα－シアノアクリル酸エステル、ポリβ－ヒドロキシ酪酸、ポリトリメチレンオキサート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリγ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸、ポリビニルアルコール、ポリエステルカーボネート、ポリ酸無水物、ポリシアノアクリレート、ポリホスファゼンまたはポリＬ－アラニンの１種類またはそれ以上混合も使用することができる。
　好ましくは、ゼラチンハイドロゲル、ポリ乳酸、ポリグルコール酸、乳酸－グリコール酸共重合体、またはそれらの混合物であり、より好ましくは、ポリ乳酸、または乳酸－グリコール酸共重合体である。
　生体内分解性重合物の重量平均分子量は特に限定はなく、約2,000ないし約800,000のものが好ましく、より好ましくは約5,000ないし約200,000である。例えば、ポリ乳酸において、その重量平均分子量は約5,000から約100,000のものが好ましい。さらに好ましくは約6,000から約50,000である。ポリ乳酸は、自体公知の製造方法に従って合成できる。乳酸－グリコール酸共重合物においては、その乳酸とグリコール酸との組成比は約１００／０から約５０／５０（W/W）が好ましく、特に約９０／１０から５０／５０（W/W）が好ましい。乳酸－グリコール酸共重合物の重量平均分子量は、約5,000から約100,000が好ましく、約10,000から80,000がより好ましい。乳酸－グリコール酸共重合物は、自体公知の製造方法に従って合成できる。また初期バーストを抑制するために、塩基性アミノ酸類（例えばアルギン酸等）等を添加しても良い。
　重量平均分子量は、ゲルパーミェーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の分子量をいう。
　本発明の徐放性製剤としては、マイクロスフェア製剤が好ましい。マイクロスフェア製剤における薬剤（特に、体内再生因子産生誘導剤又は体内再生因子）の含有率は、通常、５～３０重量％、好ましくは１０～２５重量％、より好ましくは１０～２０重量％である。マイクロスフェア製剤の平均粒子径は、通常、１５～５０μｍ、好ましくは２０～５０μｍ、より好ましくは２０～４０μｍである。この平均粒子径は、一般的に用いられるレーザー回折式の粒度分布測定装置（例えば、SALD-2100（株式会社島津製作所））や、コールターカウンター（Beckman Coulter製、Multisizer3）によって測定した値である。
　薬剤が、一般式（Ｉ）で示される化合物（特に、化合物１）を含む体内再生因子産生誘導剤、体内再生因子等の蛋白製剤およびその活性部位を含むペプタイド製剤類は、上記生体分解性高分子だけでなく、ゼラチンハイドロゲル（特開２００４－１１５４１３号公報、特許第４４５９５４３号公報、特許第４６８５０９０号公報、特開２００８－１３７９７５号公報等）、リポソームまたは脂質（特開平７－４１４３２号公報、Arch. Biochem. Biophys., 212, 196, 1981年等）等を用いて、各種薬剤の徐放性マイクロスフェア（MS）製剤およびナノスフェア（NS）製剤の作製が可能である。
　ゼラチンハイドロゲルとは、ゼラチンを用いて種々の化学的架橋剤とゼラチン分子間に化学架橋を形成させて得られるハイドロゲルのことである。化学的架橋剤としては、例えばグルタルアルデヒド、例えばＥＤＣ等の水溶性カルボジイミド、例えばプロピレンオキサイド、ジエポキシ化合物、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、チオール基、イミダゾール基などの間に化学結合を作る縮合剤を用いることができる。好ましいものは、グルタルアルデヒドである。また、ゼラチンは、熱処理又は紫外線照射によっても化学架橋することもできる。また、これらの架橋処理を組み合わせて用いることもできる。さらに、塩架橋、静電的相互作用、水素結合、疎水性相互作用などを利用した物理架橋によりハイドロゲルを作製することも可能である。
　得られるゼラチンハイドロゲル粒子の平均粒径は、上述の粒子作製時におけるゼラチン濃度、ゼラチン水溶液とオリーブ油との体積比、および撹拌スピードなどにより変化する。一般には平均粒径は１～１０００μｍであり、目的に応じて適宜必要なサイズの粒子をふるい分けて所望の径を有する粒子を使用すればよい。
　薬剤を含む緩衝液をゼラチンハイドロゲルに加えて、ゼラチンハイドロゲルへ浸み込ませることにより、薬剤含浸ゼラチンハイドロゲルのMS製剤を得ることができる。
　本方法により、各種成長因子、サイトカイン、モノカイン、リンホカイン、その他の生理活性物質などの生体吸収性高分子ハイドロゲルを用いた徐放化製剤が作製される（Adv.Drug Derliv.Rev., 31, 287-301, 1998年、J.R.Soc.Interface,6 Suppl.3, S311-S324, 2009年、J.Biomater.Sci.Polym.Edn., 12, 77-88, 2001年）。
　例えば、ゼラチンハイドロゲルに固定化された状態では、薬剤はハイドロゲルからほとんど放出されないが、生体内でハイドロゲルが分解されるにつれて、ゼラチン分子が水可溶性となり、それに伴って、ゼラチン分子に固定化されている薬剤が放出されるようになる。すなわち、ハイドロゲルの分解によって、薬剤の徐放性を制御することができる。ハイドロゲルの分解性は、ハイドロゲル作製時における架橋程度を調節することにより変えることができる。また、薬剤がゼラチンと相互作用することによって、これらの生体内での安定性、例えば酵素分解抵抗性などが向上する。
　リポソーム製剤とは、生体膜を構成しているリン脂質や糖脂質から構成され、粒子径が100nm程度を有する人工のナノスフェアである細胞様微粒子であり、水溶性や脂溶性の薬剤を包含することにより、徐放性製剤として用いることができる。
　使用されるリン脂質としては、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、カルジオリピン、卵黄レシチン、水添卵黄レシチン、大豆レシチンおよび水添大豆レシチンから選ばれるグリセロリン脂質類；スフィンゴミエリン、セラミドホスホリルエタノールアミンおよびセラミドホスホリルグリセロールから選ばれるスフィンゴリン脂質類；およびプラスマローゲン類等が挙げられる。また、糖脂質としては、例えばジガラクトシルジグリセリドおよびガラクトシルジグリセリド硫酸エステルから選ばれるグリセロ脂質類；ガラクトシルセラミド、ガラクトシルセラミド硫酸エステル、ラクトシルセラミド、ガングリオシドG7、ガングリオシドG6、およびガングリオシドG4から選ばれるスフィンゴ糖脂質類等が挙げられる。
　前記した生体吸収性高分子又は生体内分解性重合物の使用量は、本発明の目的が達成される限り、薬剤の薬理活性の強さと、目的とする薬物放出によって変えることができる。その使用量は、例えば、当該薬剤に対して約0.2ないし10,000倍（質量比）であり、好ましくは約１ないし1,000倍（質量比）、さらに好ましくは約１ないし100倍（質量比）が挙げられる。
　本発明のマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノカプセルナノスフェアは、例えば水中乾燥法（例えば、ｏ／ｗ法、ｗ／ｏ法、ｗ／ｏ／ｗ法等）、相分離法、噴霧乾燥法、超臨界流体による造粒法あるいはこれらに準ずる方法で製造することができる。
　具体的には、一般式（Ｉ）で示される化合物（特に、化合物１）は、その構造的特徴から、乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）またはポリ乳酸（ＰＬＡ）とのマイクロスフェア（ＭＳ）製剤（化合物１ＭＳ）とすることが好ましい。化合物１ＭＳは、投与部位において、乳酸とグリコール酸に加水分解され、含まれている化合物１がほぼ線形的に生体へ放出される様に製剤設計されている。ＰＬＧＡの分子量、乳酸／グリコール酸比、および粒子径等を変化させることにより、１週間～６ヶ月の徐放性製剤とすることも可能である（国際公開第２００８／０４７８６３号）。
　化合物１は、非ＰＧ骨格を有する低分子オキシム（ＯＸ）誘導体で、選択的ＩＰアゴニスト作用に加えてＴＸＡ2合成酵素阻害作用を有している。さらに、化合物１は、ＮＨＤＦとＨＵＶＥＣとの共培養下で、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子(ＩＧＦ－１)、ストローマ細胞由来因子（ＳＤＦ－１）、および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）等の各種体内再生因子を誘導する作用を有している。また、内因性ＰＧＩ２およびＰＧＥ２を産生促進することも確認されている。
　これらの各種体内再生因子の産生誘導により、抗アポトーシス作用、血管新生促進作用、幹細胞分化誘導作用、抗線維化作用等が期待できるため、化合物１は、本発明においては最も好適な薬剤である。
（ｂ）薬剤保持剤
　本発明において、薬剤（ただし、ＦＧＦを除く））をステントグラフトに保持するために薬剤保持剤を使用する。上記のように、薬剤自体を徐放性製剤とすることで、持続的に薬剤を放出できるが、薬剤自体が血流等によりステントグラフトから脱離してしまうと所望の効果が得られない場合がある。そこで、薬剤保持剤により薬剤をステントグラフトに強固に保持させることで、上記した徐放性製剤の効果がより有効に発揮されることになる。
　薬剤保持剤としては、体内再生因子産生誘導剤または体内再生因子、および／またはそれを含む徐放性製剤（マイクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤等）をステントグラフトに保持することができる材料であれば特に限定はない。好ましくは、生体吸収性高分子又は生体内分解性重合物であり、より好ましくは、生体吸収性高分子が挙げられる。
　生体吸収性高分子としては、例えば、天然高分子又は合成高分子が挙げられる。
　天然高分子としては、例えば、植物産生多糖（例えば、セルロース、デンプン、アルギン酸等）、動物産生多糖およびタンパク質（例えば、キチン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ゼラチンハイドロゲル、アルブミン、グルコサミノグリカン等）、微生物産生ポリエステルおよび多糖（例えば、ポリ－３－ヒドロキシアルカノエート、ヒアルロン酸等）があるが、好ましくは、フィブリン、ゼラチン、コラーゲン、ヒアルロン酸であり、より好ましくは、フィブリン、アテロコラーゲン、ゼラチンである。
　生体内分解性重合物としては、脂肪酸エステル重合体またはその共重合体、ポリアクリル酸エステル類、ポリヒドロキシ酪酸類、ポリアルキレンオキサレート類、ポリオルソエステル、ポリカーボネートおよびポリアミノ酸類が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。脂肪酸エステル重合体またはその共重合体とは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリ－ε―カプロラクトン、ポリブチレンテレフタレート・アジペートまたは乳酸－グリコール酸共重合体が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。その他に、ポリα－シアノアクリル酸エステル、ポリβ－ヒドロキシ酪酸、ポリトリメチレンオキサート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリγ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸、ポリビニルアルコール、ポリエステルカーボネート、ポリ酸無水物、ポリシアノアクリレート、ポリホスファゼンまたはポリＬ－アラニンの１種類またはそれ以上混合も使用することができる。好ましくは、ゼラチンハイドロゲル、ポリ乳酸、ポリグルコール酸または乳酸－グリコール酸共重合体であり、より好ましくは、乳酸－グリコール酸共重合体である。
　生体内分解性重合物の重量平均分子量は特に限定はなく、約2,000ないし約800,000のものが好ましく、より好ましくは約5,000ないし約200,000である。
　本発明の薬剤保持剤には、必要に応じ、目的に応じて他の添加剤を添加することができる。例えば、分散剤、保存剤、抗酸化剤等が挙げられる。
　本発明では、薬剤保持剤と薬剤を混合して、ステントグラフト外側にコーティング、塗布等できる形態に調製される。例えば、薬剤を薬剤保持剤に浸含させて所望の形状（フィルム状、シート状等）に成形したり、必要に応じ溶剤を用いて薬剤保持剤と薬剤を含有する懸濁液又は溶液とし、スプレー剤、糊剤等の形態にしたりすることができる。得られたフィルム剤、シート剤、スプレー剤、糊剤等の薬剤保持剤と薬剤を含む混合物を、ステントグラフトにコーティングすることにより、本発明の薬剤溶出性ステントグラフを得ることができる。これにより、ステントグラフト外側で、薬剤を持続的に放出することができる。もちろん、薬剤として持続性製剤を採用することが好ましい。
（ｃ）ステントグラフト
　本発明に使用するステントグラフトは、動脈瘤などの血管内手術に用いる人工血管であり、金属線をメッシュ状に編んで円筒形状にし、その内面及び／又は外面を樹脂で被覆した構造を有している。
　樹脂の材質は、熱可塑性樹脂が挙げられる。熱可塑性樹脂としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン－α－オレフィン共重合体などのポリオレフィン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリシクロヘキサンテレフタレート、ポリエチレン－２，６－ナフタレートなどのポリエステル、ＰＴＦＥやＥＴＦＥなどフッ素樹脂などを挙げることができる。さらに好ましくは、化学的に安定で耐久性が大きく、組織反応の少ない、ＰＴＦＥやＥＴＦＥなどのフッ素樹脂、化学的に安定で耐久性が大きく、組織反応の少ない、引張り強度等機械的物性の優れたポリエチレンテレフタレートなどのポリエステルが好ましい。特に好ましくは、体温によりポリエステル樹脂の強度が低下する場合が考えられるため、ガラス転移温度６０℃以上のポリエチレンテレフタレートなどのポリエステルが好ましい。或いは、PET/PGA、PGA/PLLA、PLGA、PDSなどの生体内で溶解しうる素材を用いることもできる。
　当該樹脂は布状であることが好ましく、布は当該樹脂を、綾織、平織、ニット織物にしたものが好ましく、ベロア構造を有してもよい。特に、綾織および平織が、壁厚の薄い引張り強度の大きな布を製造しやすく好ましい。布の厚みは、特に制限されることはないが、１０～１６０μｍの範囲のものが好ましい。特に、布の厚みが１０～９５μｍ、特に２０～９５μｍの範囲のものが好ましい。
　ステントグラフトは、患者の患部にフィットするように患者毎に設計される。
　ステントグラフトとして、例えば、胸部大動脈瘤用のGore TAG（登録商標、米国ゴア（Gore）社製）, VALIANT（登録商標、米国メドトロニック（Medtronic）社製）, Relay Plus（登録商標、スペイン、ボルトン（Bolton）社製）, Zenith TX2（登録商標、米国クック（Cook）社製）、及び腹部大動脈瘤用のエクスクルーダー（登録商標、米国ゴア（Gore）社製）, Zenith (登録商標、米国クック（Cook）社製), Endurant （登録商標、米国メドトロニック（Medtronic）社製）やパワーリンク（米国 エンドロジックス社 （Endologix, Inc.）が挙げられ、いずれも現在日本で薬事承認を得ている。
　本発明の薬剤溶出性ステントグラフトは、上記のステントグラフトの外側（動脈内壁に接する側）に、上記の薬剤（但し、FGFを除く）及び薬剤保持剤を含む混合物をコーティングして得られ、これを哺乳動物の動脈瘤の患部に装着することで、ステントグラフト関連合併症の発生を抑えつつ、効果的に動脈瘤（胸部動脈瘤および腹部動脈瘤）の治療を行うことができる。
　以下に、本発明の具体的な態様を示すが、これは本発明をよく理解するためのものであり、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
　製剤例１（持続性マイクロスフェア製剤の製造）
　以下の手順に従い、持続性マイクロスフェア（ＭＳ）製剤を製造した。
　生分解性ポリマーPLA0020（組成DL-乳酸100%、重量平均分子量20,000、固有粘度0.177-0.216 dl/g、和光純薬工業（株））１ｇ、及び（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸（米国特許第５４８０９９８号に記載の化合物１）250 mgをCH2Cl2 10mLに懸濁させ、メタノール２ｍＬを加えて溶解させた。
　この溶液を、ヒスコトロン（ホモジナイザーNS-60型、ジェネレーターシャフトNS-20型、（株）日音医科理科機器製作所）を用いて、5,000rpmで撹拌させた0.1%（w/v）PVA溶液（リン酸でpH7に調整）1.5L中に、ピペットを用いてシャフト羽横付近に加え乳化させ、o/wエマルションとした。このo/wエマルションを室温で約4 時間撹拌しCH2Cl2及びメタノールを揮発させ、油相を固化させた。
　遠心分離機（himac CR5B2、日立工機（株））を用いて遠心分離（3,000rpm、10分）し、上清を除去した後、精製水（50mL）で分散させ、遠心分離（3,000rpm，10分）した。その上清を除去し、0.2%（w/v）Tween80溶液（30mL）で分散させ、遠心分離（3,000rpm、10分）した。さらに上清を除去し、再度精製水（30mL）で分散させ、遠心分離（3,000rpm、10分）し、上清を除去後、ドライアイス-メタノールで凍結させ、減圧乾燥（約12時間）してＭＳ製剤を得た。
　得られたＭＳ製剤は、化合物１の封入効率は70％以上であり、含有率は17.9%であり、平均粒子径は25.8μｍであった。
＜封入効率及び含有率の測定＞
　製剤例１のＭＳ製剤（約１０ｍｇ）に、適当な内部標準含有のアセトニトリル溶液を加えて、超音波処理し溶解した。この各溶液中の化合物１の含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定し、ＭＳ製剤中の化合物１の封入効率及び含有率を次式により算出した。
封入効率（％）＝（化合物１の測定含有量／化合物１の理論含有量）×１００
含有率（％）＝（化合物１の測定含有量／マイクロスフェア量）×１００
＜粒子径測定＞
　ＭＳ製剤の平均粒子径を、コールターカウンター（MultisizerIII,Beckman Coulter、Inc.,USA）にて測定した。
　製剤例２（対照マイクロスフェア製剤の製造）
　化合物１（250ｍｇ）を加えないこと以外は、製剤例１と同様にしてＭＳ製剤を作製した。化合物１を含まない対照物であるＭＳ製剤を得た。平均粒子径25.8μｍであった。
　試験例１（in vitroリリース試験）
　製剤例１で製造したＭＳ製剤を、サンプリングポイント毎に3mgを秤量し（n=3）、0.2（w/v）%Tween80含有 1/15M pH7リン酸緩衝液10mLを加え、ボルテックス（10秒）及び超音波（20秒）により、均一に分散させた後、37℃恒温層で静置させた。経時的に容器ごとサンプリングし、遠心分離（2,000rpm、5分）して上清4mLと、残りの上清を除いて得られたペレットを冷凍保存した。
　このペレットにDMSO 10mLを加えて、ボルテックス（10秒）を用いて、ＭＳ製剤を十分に溶解させた。この溶液 300μLに、内部標準液（IS液）200μL及び移動相（pH3）500μLを加えて十分に混和した。また、上清も同様、300μLに、IS液200μL及び移動相（pH3）500μLを加えて十分に混和した。遠心分離（12,000rpm、3分）の後、上清を10μL、HPLCにインジェクションした。
＜HPLC条件＞
　装置：クロマトグラフ （Shimazu LC-10AT）、UV検出器（Shimazu SPD-10A）、データ解析機器（Shimazu C-R7A）
　検出：UV-265 nm
　カラム：SHISEIDO CAPCELLPACK C18 UG120（4.6 mm i.d×150 mm）
　カラム温度：25℃付近の一定温度
　移動相：アセトニトリル：水：トリエチルアミン＝ 1000：900：3（水：トリエチルアミン＝900：3の溶液をリン酸でpH 3に調整）
　流速：1.0 mL/min
＜内部標準液（IS液）の調製＞
　内部標準物質（IS）：n-プロピルパラベン 100mgを秤量し、エタノールにて100mLにメスアップした。この溶液10mLを量り、エタノールにて100mLにメスアップした。この溶液10mLを量り、エタノールにて100mLにメスアップし、これをIS液として用いた。
　製剤例１で製造したＭＳ製剤のリリース結果を図１に示した。図１に示すように、製剤例１のマイクロスフェア製剤は約４ヶ月で９０％以上の化合物１をリリースした。
　試験例２（in vivoリリース試験）
　SD系雄性ラット（SPF、日本エスエルシー（株））を用いて血中動態を測定した。化合物１量として10mg（製剤例１、２）相当量／ｋｇを23Gディスポーザル注射針（テルモ（株））及びディスポーザル注射筒2.5mL用（テルモ（株））を用いて懸濁液を背部皮下に単回投与を行った。投与量は5mL／kgとした。各群の例数は、5匹で行った。
　各採血ポイントにて、ヘパリンを通した23G注射針付ディスポシリンジを用いて0.5mLの血液を頚静脈より採取し、遠心分離（12,000rpm、10分、4℃）後、血漿を凍結保存（-30℃）した。試験終了後、LC／MS／MSにて化合物１の血中濃度を測定した。
＜LC／MS／MS測定法＞
　MS/MS条件；
　MS/MS：API 4000
　イオン化モード：ESI
　イオン極性モード：ポジティブ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　製剤例１のＭＳ製剤の血中動態を図２に示す。図２より、当該ＭＳ製剤は４ヶ月程度の血中動態を示した。
　実施例１（薬剤溶出性ステントグラフトの製造）
　ゼラチン（製品名：メディゼラチン、種類：HMG-BP、製造販売社名：（株）ニッピ）１ｇを生理食塩水１０ｍLに溶解し、その溶解液０．５ｍLに、製剤例１のＭＳ製剤１００ｍｇ、又は同量の製剤例２のＭＳ製剤を懸濁させて、それぞれ懸濁液１及び懸濁液２を調製した。
　ステンレススチールZステント（製品名：Gianturco Z stent、種類：30 mm、製造販売社名：Cook）とウーブンポリエステルグラフト（製品名：J Graft Woven-Graft、種類：WST series 14、16、18mm、販売会社：ライフライン（株）、製造元：UBE Junken Medical）からなるステントグラフト(SG)(25mm長/14～18mm径)を準備し、懸濁液１又は懸濁液２を、それぞれステントグラフトの外側に塗布し乾燥固着させて、ステントグラフト１及びステントグラフト２を調製した。
　実施例２（組織学的検討及び力学的引張試験）
　20kgのメス、HBD犬（購入先：オリエンタル酵母）を対象とし、全麻下、後腹膜アプローチ経腹部大動脈にて胸部下行大動脈に、それぞれステントグラフト１又はステントグラフト２を挿入した。1、2、3ヶ月において、それぞれ解剖し(各N=4)、組織学的検討、及び力学的引張試験（製品名,種類：Tensilon RTC-1150A, 社名：Orientec Co.）を行った。
　ステントグラフト１を挿入した後の化合物１の血中濃度を表２に示した。投与直後(7.21±1.90 ng/dl)においてピークを認め、2ヶ月後においても薬剤放出(0.57±0.57 ng/dl)が維持できていることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　ステントグラフト１を挿入した後、ステントグラフト部における化合物１の血管組織内濃度を測定した（表３）。３ヶ月後においても、化合物１が血管組織内に残留していることが示された。ステントグラフトと大動脈壁の組織学的な接着には、グラフト内への細胞の遊走、及びそこでのコラーゲンファイバーなど、細胞外基質（ECM）の増生による大動脈壁との組織学的連続化が必要である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　グラフト内の細胞数（α-SMA陽性細胞；平滑筋細胞）をHE染色した切片においてグラフト内の核の個数 (A)、およびグラフト部分の面積(B)を計測し、グラフト内細胞密度＝A/B (x103個/μm2)の定義の下、計算し、グラフト内の細胞数を測定した結果を表４に示した。製剤例１は製剤例２に比し、グラフト内の細胞数を増加させていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　また、組織学的検討では新生内膜表面にはCD31陽性細胞（大動脈内皮細胞）を、その下層にα-SMA陽性細胞（大動脈平滑筋細胞）の増生を認め、時間を経るに従い良好な再組織化が認められた。また、マッソントリクローム染色した切片のグラフト－大動脈間の組織の青色の部分(線維化部分:Ａ)、白色を除いた部分(組織全体:Ｂ)の面積をそれぞれBiorevo BZ-9000 (Keyence)を用いて計測し、線維化率＝Ａ／Ｂ(%)の定義の下、計算し、線維化率を測定した。その結果、表５に示した様に、製剤例１において有意に線維組織化の促進が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　また、力学的引張試験では、5 x 10mm大の短冊状に切り出した大動脈壁とグラフトおよび大動脈壁組織を、モスキート鉗子を介してTensilon RTC-1150Aのアームにとりつけ、50mm/minのスピードで張力を負荷し、グラフトと大動脈壁組織が引き剥がれる最大荷重を計測した。その結果、表６に示した様に、剥脱に必要な最大荷重は製剤例１において2ヶ月において1.17倍(P=0.025)、3ヶ月において1.17倍(P=0.014)となっており、固着力の増加を認めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　以上より、化合物１を徐放する薬剤溶出型ステントグラフトを大動脈に留置したところ、ステントグラフト－大動脈壁間の再組織化を促進し、固着力を向上させた。薬剤溶出型ステントグラフトにより、ステントグラフトと大動脈間の不十分な固着に起因する合併症を回避できることが明らかとなった。
　実施例３（in vitro正常ヒト大動脈平滑筋細胞（AoSMC）培養における化合物１のcAMP産生促進作用）
　細胞（製造: Lonza、購入:タカラバイオ、製品名：正常ヒト大動脈平滑筋細胞（AoSMC）、製品コード：CC-2571)を、培養液(製造: Lonza、購入:タカラバイオ、製品名：平滑筋細胞培地キット-2（5% FBS）、SmGMTM-2 BulletKitTM、製品コード：CC-3182）で72時間培養後、細胞数 4.0 x 105 cellsにて Serum freeにした培養液にDMSOで溶かした化合物１を100nM, 1000nMになるように添加した。コントロールは同量のDMSOを培養液に添加した。72時間培養後、上清を回収し、培養液中のcAMPをcAMP EIA kit Code.581001にて測定した。
　その結果を表７に示した。これより、化合物１は、正常ヒト大動脈平滑筋細胞（AoSMC）にてcAMP産生を増加させた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022

Claims (33)

  1. 　薬剤溶出性ステントグラフトであって、
    （ａ）薬剤（但し、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）を除く）、
    （ｂ）薬剤保持剤、及び
    （ｃ）ステントグラフト
    を含んでなる、薬剤溶出性ステントグラフト。
  2. 前記薬剤（ａ）及び薬剤保持剤（ｂ）を含む混合物がステントグラフト（ｃ）にコーティングされてなる、請求項１に記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  3. 前記薬剤（ａ）が、体内再生因子産生誘導剤又は体内再生因子を含む、請求項１又は２に記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  4. 前記薬剤（ａ）が、体内再生因子産生誘導剤又は体内再生因子を含む徐放性製剤である、請求項１～３のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  5. 前記薬剤（ａ）が、体内再生因子産生誘導剤又は体内再生因子と生体内分解性重合物とを含む徐放性製剤である、請求項１～４のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  6. 前記薬剤（ａ）が、体内再生因子産生誘導剤を含む徐放性製剤である、請求項４に記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  7. 前記薬剤（ａ）が、体内再生因子産生誘導剤を含むマイクロスフェア製剤である、請求項６に記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  8. 前記薬剤（ａ）が、体内再生因子産生誘導剤と生体内分解性重合物とを含むマイクロスフェア製剤である、請求項５～７のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  9. 前記体内再生因子産生誘導剤が、プロスタグランジンＩ２アゴニスト、ＥＰ２アゴニスト、及びＥＰ４アゴニストからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項２～８のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  10. 前記体内再生因子産生誘導剤がプロスタグランジンＩ２アゴニストである、請求項２～９のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  11. 前記プロスタグランジンＩ２アゴニストが、以下の一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     であり、
    　Ｒ１は、水素原子またはＣ１～４アルキル基であり、
    　Ｒ２は、（ｉ）水素原子、（ii）分岐または環を形成していてもよいＣ１～８アルキル基、（iii）フェニル基またはＣ４～７シクロアルキル基、（iv）窒素原子１個を含む４～７員単環、（ｖ）ベンゼン環またはＣ４～７シクロアルキル基で置換されているＣ１～４アルキル基、または（vi）窒素原子１個を含む４～７員単環で置換されているＣ１～４アルキル基であり、
    　Ｒ３は、（ｉ）分岐または環を形成していてもよいＣ１～８アルキル基、（ii）フェニル基またはＣ４～７シクロアルキル基、（iii）窒素原子１個を含む４～７員単環、（iv）ベンゼン環またはＣ４～７シクロアルキル基で置換されているＣ１～４アルキル基、または（ｖ）窒素原子１個を含む４～７員単環で置換されているＣ１～４アルキル基であり、
    　ｅは３～５の整数であり、ｆは１～３の整数であり、ｐは１～４の整数であり、ｑは１または２であり、そしてｒは１～３の整数であり、ただし、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
      
    が該（iii）または（iv）で示される基である場合には、－（ＣＨ２）ｐ－および＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｒ－は、環上のａまたはｂの位置に結合するものとし、Ｒ２およびＲ３中の環は、１個から３個のＣ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロメチル基で置換されていてもよい）で示される化合物又はその塩である、請求項９又は１０に記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  12. 前記プロスタグランジンＩ２アゴニストが、（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸又はその塩である、請求項１０又は１１に記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  13. 前記プロスタグランジンＩ２アゴニストが、（±）－（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）－２，３，３ａ，８ｂ－テトラヒドロ－２－ヒドロキシ－１－［（Ｅ）－（３Ｓ，４ＲＳ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－１－オクテン－６－イニル］－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－５－ブタン酸又はその塩である、請求項１０に記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  14. 前記薬剤（ａ）が、（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸又はその塩を含む徐放性製剤である、請求項６に記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  15. 前記薬剤（ａ）が、（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸又はその塩を含むマイクロスフェア製剤である、請求項７に記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  16. 前記生体内分解性重合物が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸－グリコール酸共重合体、ハイドロゲル、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項５又は８に記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  17. 前記マイクロスフェア製剤が、（Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸又はその塩と、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸－グリコール酸共重合体、ハイドロゲル、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種の生体内分解性重合物をと含むマイクロスフェア製剤である、請求項７又は８に記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  18. 前記生体内分解性重合物が、重量平均分子量６，０００～５０，０００を有する、請求項１６又は１７に記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  19. 前記徐放性製剤が、マイクロスフェア製剤である、請求項４～６のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  20. 前記マイクロスフェア製剤における体内再生因子産生誘導剤又は体内再生因子の含有率が５～３０重量％である、請求項１９に記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  21. 前記マイクロスフェア製剤の平均粒子径が１５～５０μｍである、請求項１９又は２０に記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  22. 前記薬剤保持剤（ｂ）が、生体吸収性高分子である、請求項１～２１のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  23. 前記生体吸収性高分子が、フィブリン、ゼラチン、コラーゲン、及びヒアルロン酸からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項２２に記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  24. 前記生体吸収性高分子が、フィブリン、アテロコラーゲン、及びゼラチンからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項２３に記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  25. （Ｅ）－［５－［２－［１－フェニル－１－（３－ピリジル）メチリデンアミノオキシ］エチル］－７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ］酢酸を含有するマイクロスフェア製剤及びゼラチンを含む混合物を、ステントグラフト外側に塗布してなる、請求項１～２４のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  26. 哺乳動物の動脈瘤部に装着するために使用される、請求項１～２５のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  27. ステントグラフト関連合併症を予防するために用いる、請求項１～２６のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  28. 前記ステントグラフト関連合併症が、マイグレーション及び／又はエンドリークである、請求項２７に記載の薬剤溶出性ステントグラフト。
  29. （ａ）薬剤（但し、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）を除く）及び（ｂ）薬剤保持剤を含む混合物を、（ｃ）ステントグラフトにコーティングすることを特徴とする、薬剤溶出性ステントグラフトの製造方法。
  30. 請求項１～２８のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフトを、動脈瘤部に装着することを特徴とする、動脈瘤の治療方法。
  31. 請求項１～２８のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフトからなる、動脈瘤の治療材。
  32. 請求項１～２８のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフトを、動脈瘤部に装着することを特徴とする、ステントグラフト関連合併症の予防方法。
  33. 請求項１～２８のいずれかに記載の薬剤溶出性ステントグラフトからなる、ステントグラフト関連合併症の予防材。
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