JP2008532942A - 内皮細胞接着または遊走を促進する方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その内容全体を引用をもって本願明細書に援用するものとする、2005年2月25日に提出された米国特許仮出願第60/656,360号の優先権を主張する。
心血管疾患と閉塞性血管疾患の治療の進歩が、さまざまな疾患および症状の治療法を生み出した。多様な薬剤溶出性および非薬剤溶出性デバイスの移植を含む、これらの治療法は、患者の生存率と生活の質を劇的に向上させてきた。しかし、これらの治療法には限界があり、副作用がある。
本願発明は、内皮細胞の接着および/または遊走を調節する組成物および方法を提供する。本願発明は、さまざまな心血管疾患および閉塞性血管疾患のための薬物療法およびデバイスによる療法が、致命的にもなりうる副作用を生じることが多い、再狭窄または血栓症を治療および予防するための組成物および方法を提供する。本願発明はさらに、内皮接着を促進し、それによって再狭窄または血栓症を予防するようにデザインされた移植可能なデバイスを提供する。
vivoの方法である。
vivoの方法である。
(Cold Spring Harbor Laboratory Press:2001)、the treatise,
Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.)、Using Antibodies, Second Edition by Harlow and Lane, Cold Spring Harbor
Press, New York, 1999、Current Protocols in Cell
Biology, ed. by Bonifacino, Dasso, Lippincott-Schwartz, Harford, and Yamada,
John Wiley and Sons, Inc., New York, 1999を参照のこと。
(i) 概要
エラスチンおよびエラスチンシグナル伝達経路の生物学的特性は、その内容全体を援用をもって本願明細書に引用するLi et al.(1998) Journal of Clinical
Investigation 102:1783-1787、Li
et al.(1998) Nature 393:276-280、Karnik
et al.(2003) Matrix Biology 22:409-425、Karnik
et al.(2003) Development 130:411-423、およびBrooke et al.(2003) Trends in Cardiovascular Medicine 13:176-181に提供される。簡単に説明すると、これらおよびその他の参考文献は、エラスチンシグナル伝達を調節すると、平滑筋細胞および血管平滑筋細胞に効果を与えることを実証した。しかし、これまで、内皮細胞の接着および遊走の調節のための、トロポエラスチンおよびその生物活性断片の用途は、認識されていなかった。
便宜上、本願明細書、実施例、および添付される特許請求の範囲に用いられる特定の用語をここにまとめる。他に定義のない限り、本願明細書に用いられたすべての技術および科学用語は、本願発明が属する当業者によって普通に理解されるものと同じ意味を有する。
Amino Acids", W. A. Benjamin Inc., New York
and Amsterdam,
1966, p2 および33に記載のような、CH(NH2)COOH 部分以外のアミノ酸部分であって、一般的なアミノ酸のそのような側鎖の例は、-CH2CH2SCH3 (メチオニンの側鎖)、-CH2(CH3)-CH2CH3 (イソロイシンの側鎖)、-CH2CH(CH3)2 (ロイシンの側鎖)またはH-(グリシンの側鎖)である。
CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87の内表紙に従って同定される。さらに本願発明の目的のために、「炭化水素」という用語は、少なくとも1つの水素および1つの炭素原子を有するすべての許容しうる化合物を含むことを意図する。広い局面では、前記の許容しうる炭化水素には、非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環およびヘテロ環、芳香族および非芳香族の、置換または非置換であってよい有機化合物が含まれる。
本願発明は、内皮細胞の接着および/または遊走を促進するために使用することができる組成物、方法およびデバイスを提供する。特に、本願発明は、トロポエラスチンまたはその生物活性断片を含むか、またはそれらから基本的に構成される組成物およびデバイスを提供する。本願発明の方法、組成物、およびデバイスに用いられるトロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片は、未変性トロポエラスチンの機能的/生物学的活性を1つ以上有している。例示的な生物学的活性には、以下の生物学的活性、(i) in vitroにおける内皮細胞の接着の促進、(ii) in vivoにおける内皮細胞の接着の促進、(iii) in vitroにおけるヒト動脈内被細胞(HuAEC)の接着の促進、(iv) in vitroにおけるヒト動脈平滑筋細胞(HuAoSMC)の接着の促進、(v) in vitroにおける内皮細胞の遊走の促進、(vi) in vitroにおけるヒト動脈内被細胞(HuAEC)の遊走の促進、(vii) in vitroにおけるA2058ヒト黒色腫細胞の接着の促進、(viii) in vitroにおけるA2058ヒト黒色腫細胞の遊走の促進、(ix) in vitroにおけるヒト微小血管内皮細胞(HMVEC)の接着の促進の1つ以上が、それらに限定されずに含まれる。
et al. in Peptides: Chemistry and Biology, G.R. Marshall ed., ESCOM Publisher:
Leiden, Netherlands, 1988参照)、置換ガンマラクタム環(Garvey
et al. in Peptides: Chemistry and Biology, G.R. Marshall ed., ESCOM
Publisher: Leiden, Netherlands, 1988, p123)、C-7模倣体(Huffman et al. in Peptides: Chemistry and Biologyy, G.R. Marshall
ed., ESCOM Publisher: Leiden, Netherlands, 1988, p.105)、ケトメチレン擬ペプチド(Ewenson et al. (1986) J
Med Chem 29: 295; and Ewenson et al. in Peptides: Structure and Function
(Proceedings of the 9th American Peptide Symposium) Pierce Chemical Co.
Rockland, IL, 1985)、βターンジペプチド核(Nagai et al. (1985) Tetrahedron Lett
26: 647; and Sato et al. (1986) J Chem Soc Perkin Trans 1: 1231)、βアミノアルコール(Gordon
et al.(1985) Biochem Biophys Res Commun126:419; and Dann et al.(1986) Biochem
Biophys Res Commun 134:71), diaminoketones (Natarajan et al.(1984) Biochem
Biophys Res Commun 124:141)、およびメチレンアミノ修飾(Roark et al. in Peptides:Chemistry
and Biology, G.R. Marshall ed., ESCOM Publisher: Leiden, Netherlands, 1988,
p134)を用いて生成することができる。また、一般的にはPeptides: Chemistry and Biology, G.R.Marshall ed., ESCOM Publisher:Leiden,
Netherlands, 1988}の中の例示的実施態様の分析および合成方法を参照。
28:3225に記載の方法によって、および当業に知られるその他の方法によって、合成することができる。引用した方法またはその他の入手可能な方法における変更は、使用した試薬の性質によって必要になる場合もある。
Science Publishers, Leiden, 1988, p. 118)、Petrillo et al. in Peptides:Structure
and Function (Proceedings of the 9th American Peptide Symposium, Pierce
Chemical Co. Rockland, IL, 1985)を参照。
et al.(1996) J. Med. Chem. 39:1345-1348参照)を組み込んでもよい。さらに他の実施態様では、あるアミノ酸残基は、たとえば単環式または二環式芳香族またはヘテロ芳香族核、または二芳香族、芳香族、ヘテロ芳香族、または二ヘテロ芳香族核などのアリールおよび二アリールで置換することができる。
本願明細書は、トロポエラスチンまたはその生物活性断片を含む組成物を用いて、内皮細胞および内皮前駆細胞の接着および遊走を促進するための方法および組成物を説明する。再狭窄および血栓症を予防および/または減少させるために有効なデバイス、方法、および組成物を提供する重要性を鑑み、本願発明はトロポエラスチン変異ポリペプチド、トロポエラスチンの生物活性断片、ならびに内皮細胞の接着および/または遊走を促進するのに有用であると考えられるペプチド模倣体を同定するためのスクリーニングの有用性を認識する。本願発明の方法によって同定および/または特徴付けされる例示的な断片、変異体、およびペプチド模倣体は、未変性トロポエラスチンの以下の機能的活性を1つ以上有している。それは、(i) in vitroにおける内皮細胞の接着の促進、(ii) in vivoにおける内皮細胞の接着の促進、(iii) in vitroにおけるヒト動脈内被細胞(HuAEC)の接着の促進、(iv) in vitroにおけるヒト動脈平滑筋細胞(HuAoSMC)の接着の促進、(v) in vitroにおける内皮細胞の遊走の促進、(vi) in vitroにおけるヒト動脈内被細胞(HuAEC)の遊走の促進、(vii) in vitroにおけるA2058ヒト黒色腫細胞の接着の促進、(viii) in vitroにおけるA2058ヒト黒色腫細胞の遊走の促進、(ix) in vitroにおけるヒト微小血管内皮細胞(HMVEC)の接着の促進である。本願発明のスクリーニングの方法によって同定された変異体、断片、およびペプチド模倣体は、in vivoにおける再狭窄および/または血栓症の治療または予防のために有用であるかどうかを決定するためにさらに分析することができる。
本願発明はさらに、トロポエラスチンポリペプチド、およびその生物活性断片を含む薬学的組成物を意図する。ある実施態様では、その薬学的組成物は、従来の製薬技術にしたがって調剤された、トロポエラスチンポリペプチド、およびその生物活性断片を含む。たとえば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990, Mack Publishing
Co., Easton, PA)を参照。本願発明の薬学的製剤は、活性作用物質、または活性作用物質の薬学的に許容な塩を含んでよい。これらの組成物には、活性作用物質に加えて、当業に公知の薬学的に許容な賦形剤、担体、バッファ、安定剤、またはその他の物質が含まれてよい。そのような物質は無毒性であって、その活性作用物質の有効性を阻害してはならない。好ましい薬学的組成物は、非発熱性である。さらなる好ましい薬学的組成物は、非抗原性である。その担体は、たとえば、静脈、筋肉内、経口、くも膜下腔、神経鞘または非経口、経皮、経肺など、投与経路によってさまざまな形状をとってよい。さらに、その担体は、トロポエラスチンポリペプチド、またはその生物活性断片の金属デバイスへの共有結合に適している。
Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA 1985)などに記載される。これらの賦形剤には、注射可能な「沈殿製剤」が含まれる。
図1は、CHO細胞、ヒト胚腎細胞(HEK 293)、ヒト動脈平滑筋細胞(HuAoSMC)、およびヒト動脈内皮細胞(HuAEC)の接着への、フィブロネクチンおよびトロポエラスチンの作用を示す。0.1% BSA(対照)、10 ug/ml フィブロネクチン(FN)、または10 ug/ml組換えトロポエラスチンのいずれかでコーティングされた培養プレートに細胞を播種し、コーティングされた基質への接着を調べた。
図3では、トロポエラスチンが内皮細胞の遊走を促進したことを実証する結果をグラフにまとめる。HuAECのBSA、フィブロネクチン、および組換えトロポエラスチンへの遊走を測定した。組換えトロポエラスチンは内皮細胞遊走を促進した。さらに、トロポエラスチンは、フィブロネクチンと同程度、細胞遊走を促進した。
図4は、A2058ヒトメラノーマ細胞の接着への、フィブロネクチン、トロポエラスチン、およびトロポエラスチンの生物活性断片の作用を示す。A2058細胞は、BSA(対照)、フィブロネクチン、トロポエラスチン、または6量体配列VGVAPGの1回反復に相当するトロポエラスチンの生物活性断片でコーティングされた基質への接着についてアッセイした。BSAへの接着と比較して、A2058細胞は、フィブロネクチン、トロポエラスチン、またはトロポエラスチンの生物活性断片でコーティングされた基質に接着した。特に、トロポエラスチンへの接着は用量依存性で、細胞は、フィブロネクチン10 ug/ml と同様にトロポエラスチン50
ug/ml に接着した。さらに、10 μM の6量体配列VGVAPG(たとえばトロポエラスチンの生物活性断片)の1回反復は、BSAと同等に、および完全長トロポエラスチン10 ug/ml と同等のレベルで、A2058細胞の接着を促進した。
本願発明は、トロポエラスチンおよびその生物活性断片が、内皮細胞の接着および遊走を促進するという発見に基づいている。この発見により、ヒトまたは非ヒト動物に移植される、またはすることができるデバイスへの内皮細胞の接着を促進する方法および組成物のデザインが可能になる。本出願全体に詳述するように、内皮細胞によるデバイスのコーティング(たとえば体内へのまたはin vivoにおける配置のいずれかの前)は、再狭窄および血栓症の予防を助ける。
血栓症および再狭窄を予防または治療するために、本願発明は、内皮細胞の接着および/または遊走を促進する方法およびデバイスを提供する。ある実施態様では、内皮細胞は移植可能な医療用デバイスに結合し、それによって血栓症または再狭窄を低減または予防する。本願発明は、デバイスを内皮細胞(たとえば、患者自身の内皮細胞か、または別のヒトまたは動物に由来する内皮細胞のいずれかなど)でコーティングできることを意図する。代替的には、本願発明は、患者にデバイスを移植した後、患者自身の内皮細胞(たとえば内皮細胞または内皮前駆細胞)が移植デバイスに接着することを意図する。理論に束縛されることなく、細胞でデバイスの全体または一部分をコーティングし、血栓症および/または再狭窄の予防または低減を助けることができる。
前述の実験では、以下の方法を用いた。
96穴プレートを一晩4℃で2回、10μg/mlのコラーゲン、フィブロネクチン、トロポエラスチン、または0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)でコーティングした。細胞を、0.25%トリプシン/1mM EDTAで収集し、接着バッファ(基礎培地で0.5%BSA)の中で3回洗浄し、接着バッファに作業密度5 x 105/ml で懸濁し、37℃で1時間(5%CO2)かけて回収した。インテグリン阻害アッセイのために、25μ/ml抗インテグリン抗体(ケミコン社、カリフォルニア州テメキュラ)、または対照IgG(ジャクソン・イムノリサーチラボラトリーズ社、ペンシルバニア州ウェストグローブ)を、回収期間中に細胞懸濁液に加えた。細胞の回収中、コーティングした96穴プレートをdPBS中で2回洗浄し、25℃、5.0% BSA
(dPBS)で1時間ブロッキングした。ブロッキング溶液を取り除き、ウェルをdPBS中で2回洗浄した。回収した細胞を、1ウェルにつき100μlの容量のコーティングされたウェルに加え、37℃で30分(5% CO2)放置した。このインキュベーション後、アッセイプレートを裏返して、アッセイウェルを100μlのdPBSで2回洗浄し、非特異性の接着細胞を取り除いた。その後、そのウェルをザンボニ固定液に固定し、ギル1ヘマトキシリンで染色し、80%グリセロールで覆った。このアッセイは、拡大率100倍で画像化し、ツァイス社製アキシオカムデジタルカメラを搭載したツァイス社製アキシオバート 200倒立顕微鏡で3ヶ所の無作為の視野/ウェルを捕捉した。目盛りの読みは、1ウェルあたりの接着細胞の数を表す(高性能100倍視野6ヶ所の平均で、2つの別々のウェルから3ヶ所とった)。
予め抗CD34抗体、トロポエラスチン、コーティング賦形剤でコーティングするか、またはコーティングしていない金属6mmステンレス鋼ディスク(Orbus Medical Technologies社、フロリダ州フォートローダーデール)での接着アッセイを、上述に同様の方法で行った。ただし、以下の変更を加えた。48穴プレートを用いて、アッセイ時間中にディスクの操作を容易にするためにディスクを支え、細胞懸濁液の体積を2倍(200μl/ウェル)用いた。それぞれのディスクに共有結合させた例示的な総タンパク量は、約100μgだった。接着後、非特異的に接着した細胞を取り除くために、そのウェルをdPBS中で渦運動を用いて2回洗浄した。ウェルは、4%中性緩衝ホルマリンの中で25℃で10分間固定し、dPBS中で3回洗浄し、0.5%トリトンX-100(dPBS)中を透過させて、5%無脂肪乳(dPBS)でブロッキングし、オレゴングリーン488を結合させたファロイジン(モレキュラー・プローブス/インビトロジェン社、カリフォルニア州カールスバッド)でアクチン線維集合体を染色した。そのディスクを、ベクタシールド取り付け媒体+ DAPI(ベクター・ラボラトリーズ社、カリフォルニア州バーリンゲーム)を有する改良顕微鏡スライドにのせ、水銀ランプの下、ツァイス社製アキシカムデジタルカメラを装着したツァイス社製アキシオプラン顕微鏡で画像化した。
簡単に説明すると、アッセイの16時間前に、集密性が70%のヒトメラノーマA2058細胞(ATCC、3乃至12代)、またはヒト動脈内皮細胞(HAEC、カンブレックス社、4-7代)の75cm2フラスコを、基本培地(それぞれdMEM + 0.1%BSA、またはEBM-2 + 0.1%FCS)に保持した。細胞を、0.25%トリプシン/1mM EDTAで取り出し、.5% BSA (dMEM) で希釈して、基礎培地で(dMEM + 0.5%BSA)または(EBM-2 +
0.1%FCS)の中で3回洗浄し、作業密度(A2058では2 x 106/ml 、または HAECでは1.5x106 HAEC)の懸濁液で37℃で1時間(5%CO2)かけて回収した。遊走阻害アッセイのために、その細胞を、25μ/ml抗インテグリン抗体(ケミコン社、カリフォルニア州テメキュラ)、または対照IgG(ジャクソン・イムノリサーチラボラトリーズ社、ペンシルバニア州ウェストグローブ)の中で、回収期間中30分間、プレインキュベートした。すべての遊走アッセイは、48穴ボイデンチャンバー装置(ニューロプローブ社、メリーランド州キャビンジョン)で3回行った。回収した細胞を、30μlの下部チャンバーに加えた。そのウェルを8μm孔ポリカーボネート膜(ニューロプローブ社、メリーランド州キャビンジョン)で覆い、A2058細胞については100μg/mlラットテールコラーゲン(トレビジェン社、メリーランド州ガイザーズバーグ)で、HAECについてはブタ皮膚由来のアセチル化1%ゼラチン(シグマ社、ミズーリ州セントルイス)でコーティングした。この装置は、37℃(5%CO2)で組み立てて、2時間の接着時間、逆転させて保存した。この装置を再び逆転させて、走化性因子52μl、10mg/mlのフィブロネクチン、200ng/mlのトロポエラスチン、10μMのエラスチン由来ペプチド、VGVAPGおよびIFPGGACLGKACGRKRK(C末端ペプチド)、または0.1%BSA/dMEM (希釈、無作為遊走対照)を上部チャンバに加え、37℃(5%CO2)で加湿したインキュベータの中で2時間遊走させた。膜を取り除き、メタノールで固定して、ヘマ3染色セット(フィッシャーサイエンティフィック社、ペンシルバニア州ピッツバーグ)で染色して、50 x 75mm のスライドガラスに遊走側を下にして載せた。90%封入剤(キシレン溶液)を適用する前に、湿らせた綿棒で、膜の遊走していない暴露面から遊走していない細胞を取り除いた。目盛りの読みは、膜全体を遊走する細胞の数を示す(2つの高性能 X 20視野/ウェルの合計、それぞれ6ウェルセットの平均)。
アフェレーシス法によって収集した末梢血単核細胞調製物から、ヒトCD34+細胞を精製した。収集手順を行う前の4日間、ドナーを10μg/kg 顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)で動態化した。この操作は、ユタ大学学内倫理委員会に認証されたとおりである。CD34+の精製は、自動化細胞選択装置CliniMACS(ミルテニー・バイオテック社、カリフォルニア州オーバーン)を用いて、密封および滅菌システム中で行われた。標的細胞を、酸化鉄とマウスCD34モノクローナル抗体に結合させデキストランを含む超常磁性粒子で標識した。標識後、その細胞を、高勾配磁気分離カラムを用いて分離した。磁気的に標識した細胞は、帯磁したカラムの中に留まるが、未標識の細胞は通過した。カラムから磁場を取り除いてCD34+細胞を回収し、その細胞を洗浄して収集バッグに入れた。
内因性シグナル配列を除去し、10Xヒスチジンタグで置換した。このcDNAは、イソプロピル-β-D-チオガラクトシド(IPTG)誘導性作製物(pETシステム、ノバジェン/EMDバイオサイエンシズ社、カリフォルニア州サンディエゴ)にクローニングし、大腸菌宿主株Rosetta-2 (DE3) pLysS (ノバジェン社)で発現させた。50 μg/ml アンピシリンおよび3450 μg/ml クロラムフェニコールを含有するLB成長培地に、組換えトロポエラスチンプラスミドを含有するRosetta-2 (DE3) pLysS バクテリアを播種し、その培養物を、600nmの光学密度が0.4乃至0.6になるまで、37℃で増殖させた。誘導は、IPTGを最終濃度1mMになるまで加えて行い、培養物は37℃で4時間インキュベートした。バクテリアペレットを、16,000 x gで4℃で20分間遠心分離して収集した。そのペレットを、Bugbuster HT + リソザイムの中に再懸濁させ、脱イオン化H2Oで1:10で希釈したBugbusterで洗浄(合計4回)してから40乃至5,000 x gで遠心分離して、封入体を精製した。最後の洗浄後、その封入体を、16,000 x gで4℃で15分間、遠心分離して収集した。封入体を、pH7.9に調整された(尿素の添加後)6M尿素を含有する1Xバインドバッファ(500 mM NaCl、20 mM Tris-HCl、5 mM イミダゾール)に再懸濁させた。ペレットを、4℃で一晩溶解させた。それから、不溶性物質を、16,000 x gで30分間遠心分離して除去した。その上清を0.45μmシリンジフィルタでろ過した。それから、その試料を、6M尿素で1Xバインドバッファに予め平衡化させたHis-Mag ビーズ(ノバジェン社)に加えて、5分間、ロッカーに置いた。Magnatight
stand (ノバジェン社)を用いてビーズを収集し、6M尿素(pH7.9に調整)を含有する1X洗浄バッファ(500 mM NaCl、60 mM イミダゾール、20 mM Tris-HCl)で4回洗浄した。最後の洗浄後、タンパク質を、500 mM イミダゾール、500 mM NaCl、20 mM Tris-HCl、6M 尿素、 pH 7.9で、ビーズから溶出させた。その後、その試料を、10,000 MWCO を有するSlide-A-Lyzer 透析カセット(ピアース社)を用いて、HBSSに対して透析した。得られたタンパク質を、標準技術によるSDS-PAGE 分析によって分析し、-80℃で保存した。
接着実験用に、ヒトコラーゲンIおよびフィブロネクチンを、バイオメディカルテクノロジーズ社(マサチューセッツ州ストートン)から購入した。エラスチン由来のペプチドを、ユタ大学DNA/ペプチド施設で合成した。
WO00/50068
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当業者であれば、ごく普通の実験を用いるのみで、ここに説明した本願発明の特定の実施態様の等価物を数多く認識し、または確認できることであろう。このような等価物は、添付の請求の範囲の包含するところである。
Claims (64)
- 内皮細胞の接着を促進させる方法であって、当該内皮細胞を、トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片を内皮細胞の接着を促進させるのに有効な量含む組成物と接触させるステップを含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、または配列番号6に少なくとも80%同一なアミノ酸配列を含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、または配列番号6に同一なアミノ酸配列を含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記組成物が基本的に、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、または配列番号6に少なくとも80%同一なアミノ酸配列からなる、方法。
- 請求項4に記載の方法であって、前記組成物が基本的に、配列番号5番に示される生物学活性断片の少なくとも1回の反復からなる、方法。
- 請求項4に記載の方法であって、前記組成物が基本的に、配列番号6番に示される生物学活性断片からなる、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片が、65℃、0.2XSSCの洗浄ステップを含むストリンジェントな条件下で、配列番号1番に示される核酸配列にハイブリダイズした核酸によってコードすることができるアミノ酸配列を含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片がデバイスに共有結合し、トロポエラスチンまたはその生物活性断片のその量が前記デバイスへの内皮細胞の接着を促進するのに有効である、方法。
- 請求項8に記載の方法であって、前記デバイスが、金属、プラスチック、シリコーン、ダクロン、またはPTFEからつくられるか、またはそれらでコーティングされる、方法。
- 請求項8に記載の方法であって、トロポエラスチンまたはその生物活性断片の当該量が、生理学的に関連する流体の流速および/または管圧における内皮細胞の接着を促進および維持するのに有効である、方法。
- 請求項10に記載の方法であって、前記の生理学的に関連する流体の流速および/または管圧が、静脈または動脈の流速または圧と同等な流速または圧である、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記内皮細胞が内皮幹細胞である、方法。
- 内皮細胞を、トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片を、内皮細胞の遊走を促進させるのに有効な量含む組成物と接触させるステップを含む、内皮細胞の遊走を促進させる方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、または配列番号6に少なくとも80%同一なアミノ酸配列を含む、方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、または配列番号6に同一なアミノ酸配列を含む、方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記組成物が基本的に、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、または配列番号6に少なくとも80%同一なアミノ酸配列からなる、方法。
- 請求項16に記載の方法であって、前記組成物は基本的に、配列番号5番に示される生物学活性断片の少なくとも1回の反復からなる、方法。
- 請求項16に記載の方法であって、前記組成物は基本的に、配列番号6番に示される生物学活性断片からなる、方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片が、65℃、0.2XSSCの洗浄ステップを含むストリンジェントな条件下で、配列番号1番に示される核酸配列にハイブリダイズした核酸によってコードすることができるアミノ酸配列を含む、方法。
- 内皮細胞を、トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片をある量含む組成物を含むデバイスと接触させるステップを含む、内皮細胞とデバイスの接着を促進する方法であって、前記量が、内皮細胞の前記デバイスへの接着を促進させるのに有効な量であって、前記トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片を前記デバイスに共有的に結合させる、方法。
- 請求項20に記載の方法であって、トロポエラスチンまたはその生物活性断片の量が生理学的に関連する流体の流速および/または管圧における内皮細胞の接着を促進および維持するのに有効である、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記の生理学的に関連する流体の流速および/または管圧が、静脈または動脈の流速または圧と同等である、方法。
- 請求項20に記載の方法であって、前記デバイスがステンレス鋼デバイスである、方法。
- 請求項20に記載の方法であって、前記デバイスが、プラスチック、ダクロン、シリコーン、またはPTFEからつくられる、またはそれらによってコーティングされる方法。
- 請求項20に記載の方法であって、前記デバイスがカテーテル、ステント、シャント、ワイヤ、またはその他の腔内デバイスから選択される、方法。
- 請求項20に記載の方法であって、前記デバイスがペースメーカ、心臓徐細動器、心室補助装置、血管移植片、人工弁、経鼻胃チューブ、人工呼吸管、または胸腔チューブから選択される、方法。
- 請求項20に記載の方法であって、前記トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、または配列番号6に少なくとも80%同一なアミノ酸配列を含む、方法。
- 請求項20に記載の方法であって、前記トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、または配列番号6に同一なアミノ酸配列を含む、方法。
- 請求項20に記載の方法であって、前記組成物が基本的に、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、または配列番号6に少なくとも80%同一なアミノ酸配列からなる、方法。
- 請求項28に記載の方法であって、前記組成物は基本的に、配列番号5番に示される生物学活性断片の少なくとも1回の反復からなる、方法。
- 請求項28に記載の方法であって、前記組成物は基本的に、配列番号6番に示される生物学活性断片からなる、方法。
- 請求項20に記載の方法であって、前記トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片が、65℃、0.2XSSCの洗浄ステップを含むストリンジェントな条件下で、配列番号1番に示される核酸配列にハイブリダイズした核酸によってコードすることができるアミノ酸配列を含む、方法。
- 再狭窄を治療または予防的に処置するのに有効な量のトロポエラスチンまたは生物活性断片を含む組成物を投与するステップを含む、再狭窄の治療または予防の方法であって、前記トロポエラスチンまたはその生物活性断片はデバイスに共有的に結合しており、前記組成物の投与が前記デバイスへの内皮細胞の接着を促進して再狭窄を治療または予防する、方法。
- 請求項33に記載の方法であって、前記デバイスがステント、カテーテル、シャント、ワイヤ、またはその他の腔内デバイスから選択される、方法。
- 請求項33に記載の方法であって、前記デバイスがステンレス鋼デバイスである、方法。
- 請求項33に記載の方法であって、前記デバイスが、プラスチック、シリコーン、ダクロン、ポリウレタン、ポリプロピレン、またはPTFEからつくられるか、またはそれらによってコーティングされる、方法。
- 請求項33に記載の方法であって、その方法が、体内の管の中の細胞損傷の部位に経脈管的に前記デバイスを投与するステップを含む、方法。
- 請求項33に記載の方法であって、その方法が、1つ以上のさらなる薬剤を併用投与するステップを含む、方法。
- 請求項37に記載の方法であって、前記の体内の管は動脈、静脈、総胆管、膵管、腎管、食道、気管、尿道、膀胱、尿道、卵管、ファローピウス管、輸精管、前立腺管、またはリンパ管のいずれかから選択される、方法。
- 請求項33に記載の方法であって、前記トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、または配列番号6に少なくとも80%同一なアミノ酸配列を含む、方法。
- 請求項33に記載の方法であって、前記トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、または配列番号6に同一なアミノ酸配列を含む、方法。
- 請求項33に記載の方法であって、前記組成物が基本的に、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、または配列番号6に少なくとも80%同一なアミノ酸配列からなる、方法。
- 請求項42に記載の方法であって、前記組成物は基本的に、配列番号5番に示される生物学活性断片の少なくとも1回の反復からなる、方法。
- 請求項42に記載の方法であって、前記組成物は基本的に、配列番号6番に示される生物学活性断片からなる、方法。
- 請求項33に記載の方法であって、前記トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片が、65℃、0.2XSSCの洗浄ステップを含むストリンジェントな条件下で、配列番号1番に示される核酸配列にハイブリダイズした核酸によってコードすることができるアミノ酸配列を含む、方法。
- 血栓症を治療または予防的に処置するのに有効な量の、トロポエラスチンまたは生物活性断片を含む組成物を投与するステップを含む、血栓症の治療または予防の方法であって、前記トロポエラスチンまたはその生物活性断片はデバイスに共有的に結合しており、前記組成物の投与が内皮細胞の前記デバイスへの接着を促進して血栓症を治療または予防する、方法。
- 請求項46に記載の方法であって、前記デバイスがステント、カテーテル、シャント、ワイヤ、またはその他の腔内デバイスから選択される、方法。
- 請求項46に記載の方法であって、前記デバイスがペースメーカ、心臓徐細動器、血管移植片、心室補助装置、人工弁、経鼻胃チューブ、人工呼吸管、または胸腔チューブから選択される、方法。
- 請求項46に記載の方法であって、前記デバイスがステンレス鋼デバイスである、方法。
- 請求項46に記載の方法であって、前記デバイスが、プラスチック、ダクロン、シリコーン、ポリウレタン、ポリプロピレン、またはPTFEからつくられる、またはそれらによってコーティングされる方法。
- 請求項46に記載の方法であって、その方法が、1つ以上のさらなる薬剤を併用投与するステップを含む、方法。
- 請求項46に記載の方法であって、前記トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、または配列番号6に少なくとも80%同一なアミノ酸配列を含む、方法。
- 請求項46に記載の方法であって、前記トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、または配列番号6に同一なアミノ酸配列を含む、方法。
- 請求項46に記載の方法であって、前記組成物が基本的に、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、または配列番号6に少なくとも80%同一なアミノ酸配列からなる、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、前記組成物は基本的に、配列番号5番に示される生物学活性断片の少なくとも1回の反復からなる、方法。
- 54に記載の方法であって、前記組成物は基本的に、配列番号6番に示される生物学活性断片からなる、方法。
- 請求項46に記載の方法であって、前記トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片が、65℃、0.2XSSCの洗浄ステップを含むストリンジェントな条件下で、配列番号1番に示される核酸配列にハイブリダイズした核酸によってコードすることができるアミノ酸配列を含む、方法。
- トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片を含むデバイスであって、前記トロポエラスチンポリペプチドまたはその生物活性断片が前記デバイスに共有的に結合し、前記デバイスが内皮細胞の前記デバイスへの接着を促進させるのに有効な量のトロポエラスチンまたはその生物活性断片を含む、デバイス。
- 請求項58に記載のデバイスであって、前記デバイスがステンレス鋼デバイスである、デバイス。
- 請求項58に記載のデバイスであって、前記デバイスが、プラスチック、シリコーン、ダクロン、ポリウレタン、ポリプロピレン、またはPTFEからつくられるか、またはそれらによってコーティングされるデバイス。
- 請求項58に記載のデバイスであって、前記デバイスがカテーテル、ステント、シャント、ワイヤ、またはその他の腔内デバイスから選択される、デバイス。
- 請求項58に記載のデバイスであって、前記デバイスがペースメーカ、心臓徐細動器、人工弁、心室補助装置、血管移植片、経鼻胃チューブ、人工呼吸管、または胸腔チューブから選択される、デバイス。
- 請求項58に記載のデバイスであって、トロポエラスチンまたはその生物活性断片の前記有効量が、生理学的に関連する流体の流速および/または管圧における内皮細胞の接着を促進および維持するのに十分である、方法。
- 請求項63に記載のデバイスであって、前記の生理学的に関連する流速および/または圧が、静脈または動脈の流速または圧と同等である、方法。
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