CN1304319A - 子宫颈管成熟剂及子宫颈管成熟方法 - Google Patents

子宫颈管成熟剂及子宫颈管成熟方法 Download PDF

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Abstract

本发明的以作用于前列腺素EP4受体的药物为有效成分的子宫颈管成熟剂可选择性作用于前列腺素EP4受体,对子宫颈管具有优良的成熟作用,是副作用少的子宫颈管成熟剂。

Description

子宫颈管成熟剂及子宫颈管成熟方法
技术领域
本发明涉及子宫颈管成熟剂，涉及作用于前列腺素EP4受体的药物的新用途。
背景技术
分娩时，为了娩出胎儿，使子宫颈管变柔软充分膨胀以及子宫平滑肌－子宫肌层的收缩两者都是必要的。为了继续妊娠直到妊娠后期子宫颈管都稳定的处于关闭状态，以防流产或早产。另一方面，妊娠36周后为了娩出胎儿子宫颈管逐步变软，同时颈管长度也缩短(分娩时子宫颈消失)。这种变化被称为所谓的子宫颈管成熟。子宫颈管成熟是支配胎儿娩出过程的重要因素，为了使分娩正常进行，这种成熟的顺利进行是必要的。因此，为了安全的分娩，作为分娩的准备阶段在子宫肌层收缩开始前使子宫颈管充分成熟是必要的。
目前，发现20多岁年龄段生育的女性数减少，而在30多岁年龄段或40多岁年龄段生育的女性增加。可以预测10年后在20多岁年龄段分娩的将会进一步减少，而在30多岁年龄段分娩的将会进一步增加。随着生育女性的高龄化，在妇产科领域最大的问题是软产道僵化，进而导致子宫颈管成熟不足。子宫颈管成熟度低时，可以采用机械的方法使子宫口开大，或给予子宫颈管成熟剂使子宫颈管软化。
作为促进子宫颈管成熟的药物，脱氢表雄甾酮硫酸盐Dehydroepiandrosterone Sulfate(以下简称为DHAS)是已知的[Mochizuki,M.et.a1.4cta.Obstet.Gyecol.Scand.,57,397-401(1978)]，目前在临床上得到了广泛的应用。但是，使用DHAS时，存在必须在较长时间内给药的问题。
另外，已知生物体内作为花生四烯酸的代谢产物生成的前列腺素E2(以下简称为PGE2)也具有很强的子宫颈管成熟作用〔Rix,P.etal.,Acta.Obstet.Gynecol.Scand.,75,45-47(1996)〕。但是，PGE2的生理作用并不限于子宫颈管成熟作用，还具有子宫收缩作用、胃酸分泌作用、消化道蠕动的刺激作用、发热作用等非常多的作用。因此，以促进子宫颈管成熟为目的使用PGE2时，这些作用就成了副作用。特别成问题的副作用是子宫颈管收缩作用，投给孕妇时恐怕会发生子宫过度收缩引起子宫破裂。
近年来随着研究的发展，结合PGE2的受体可以分为4种受体亚型，被命名为EP1、EP2、EP3、EP4受体〔Coleman,R.A.etal.,Pharmacol.Rev.,46,205-229(1994)〕。另外，已知各种受体亚型分别与不同的生理作用有关，例如PGE2的子宫收缩作用等是与EP3受体结合引起的。另外，作为与EP4受体选择性结合的化合物，已报道了3,7-二硫代前列腺烷酸衍生物〔特开平10-265454、特开2000-1472〕和吡咯衍生物〔WO98/55468〕，公开指出这些化合物对免疫疾病等有效。
本发明的目的在于提供一种副作用少，可以使子宫颈管充分成熟的优良的子宫颈管成熟促进剂和成熟方法。
发明的公开
本发明是以作用于前列腺素EP4受体的药物为有效成分的子宫颈管成熟剂，以及使用它的子宫颈管成熟方法。
附图的简单说明
图1表示在土拨鼠阴道内给予化合物(A)引起的子宫颈管牵引时最大张力的变化。
图2表示在土拨鼠阴道内给予化合物(A)引起的子宫颈管牵引时斜率的变化。
发明的最佳实施方式
本发明的作用于前列腺素EP4受体的药物是与EP4受体结合的化合物，包括受体激动剂和拮抗剂。
作用于前列腺素EP4受体的药物例如3,7-二硫代前列腺烷酸衍生物和吡咯衍生物。具体的可以列举出下述通式(Ⅰ)表示的3,7-二硫代前列腺烷酸衍生物、与其平衡化合物8-表化合物的混合物、其可药用盐或其环糊精包合化合物，和下述通式(Ⅱ)表示的吡咯衍生物或其可药用盐。
Figure A0080088400121
〔式中，R1为羟基、碳原子数1～6的烷氧基或NR6R7(式中，R6、R7独立地表示氢或碳原子数1～6的烷基)，R2为氢或羟基，R3为单键或碳原子数1～6的亚烷基，R4为
(1)碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基或碳原子数2～8的炔基
(2)被1～3个碳原子数1～6的烷氧基或卤素取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基或碳原子数2～8的炔基
(3)被苯基或碳原子数3～7的环烷基取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基或碳原子数2～8的炔基
(4)苯基、苯氧基、碳原子数3～7的环烷基或碳原子数3～7的环烷氧基
(5)呋喃基、呋喃氧基、噻吩基、噻吩氧基、萘基、萘氧基、N-邻苯二酰苯胺基(phthalanyl)或N-邻苯二酰苯胺氧基(phthalanyloxy)
(6)被1～3个下述基团取代的苯基、苯氧基、碳原子数3～7的环烷基或碳原子数3～7的环烷氧基：
碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数2～6的炔基、碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数2～6的烯氧基取代的碳原子数1～6的烷基、被1～3个羟基取代的碳原子数1～6的烷基、被1～3个卤素取代的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷硫基、被碳原子数1～6的烷硫基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数1～6的烷硫基取代的碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数2～6的烯硫基取代的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷基磺酰基、卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数3～7的环烷氧基、被碳原子数3～7的环烷基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数3～7的环烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、苯基、苯氧基、被苯基取代的碳原子数1～6的烷基、被苯基取代的碳原子数2～6的烯基、被苯基取代的碳原子数2～6的炔基、被苯氧基取代的碳原子数1～6的烷基、被苯氧基取代的碳原子数2～6的烯基、被苯氧基取代的碳原子数2～6的炔基、呋喃基、呋喃氧基、被呋喃基取代的碳原子数1～6的烷基、被呋喃氧基取代的碳原子数1～6的烷基、噻吩基、噻吩氧基、被噻吩基取代的碳原子数1～6的烷基或被噻吩氧基取代的碳原子数1～6的烷基(上述苯基、呋喃基、噻吩基、环烷基也可以被1～3个碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、硝基、卤素、三卤代甲基、氨基、羟基取代)；或
(7)被1～3个下述基团取代的呋喃基、呋喃氧基、噻吩基、噻吩氧基、萘基、萘氧基、N-邻苯二酰苯胺基(phthalanyl)或N-邻苯二酰苯胺氧基(phthalanyloxy)：
碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数2～6的炔基、碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数2～6的烯氧基取代的碳原子数1～6的烷基、被1～3个羟基取代的碳原子数1～6的烷基、被1～3个卤素取代的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷硫基、被碳原子数1～6的烷硫基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数1～6的烷硫基取代的碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数2～6的烯硫基取代的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷基磺酰基、卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数3～7的环烷氧基、被碳原子数3～7的环烷基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数3～7的环烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、苯基、苯氧基、被苯基取代的碳原子数1～6的烷基、被苯基取代的碳原子数2～6的烯基、被苯基取代的碳原子数2～6的炔基、被苯氧基取代的碳原子数1～6的烷基、被苯氧基取代的碳原子数2～6的烯基、被苯氧基取代的碳原子数2～6的炔基、呋喃基、呋喃氧基、被呋喃基取代的碳原子数1～6的烷基、被呋喃氧基取代的碳原子数1～6的烷基、噻吩基、噻吩氧基、被噻吩基取代的碳原子数1～6的烷基或被噻吩氧基取代的碳原子数1～6的烷基(上述苯基、呋喃基、噻吩基、环烷基也可以被1～3个碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、硝基、卤素、三卤代甲基、氨基、羟基取代)
R5为氢或碳原子数1～6的烷基，式中符号
Figure A0080088400141
表示双键或单键。其中，R2为氢时，R3表示的碳原子数1～6的亚烷基也可以被1个羟基取代。〕〔式中，R8为
(1)用羟基、被保护的羧基或羧基取代的碳原子数1～6的烷基
(2)羧基
(3)被保护的羧基
(4)氨基甲酰基
(5)杂环
(6)氰基
(7)碳原子数1～6的卤代烷基磺酰氧基
(8)用羟基或氨基甲酰基取代的碳原子数1～6的烷氧基
(9)用羧基、被保护的羧基、氨基甲酰基或杂环取代的芳基
(10)可以用被保护的羧基或碳原子数1～6的烷基磺酰基取代的氨基
R9为氢或碳原子数1～6的烷基，R10为可以被卤素取代的芳基，R11为可以被卤素取代的芳基，Q表示下述基团
Figure A0080088400151
(其中-A1-表示单键或碳原子数1～6的亚烷基，
Figure A0080088400152
表示碳原子数5～9的环烯烃、碳原子数3～9的环烷烃、碳原子数6～9的二环烯烃或碳原子数5～9的二环烷烃，-A3-表示单键或碳原子数1～6的亚烷基)
X表示O、NH或S〕
这里杂环表示至少1个杂原子选自氮、硫或氧的饱和或不饱和单环或多环构成的基团，被保护的羧基表示(1)碳原子数1～6的烷基酯、(2)碳原子数2～6的烯基酯、(3)碳原子数2～6的炔基酯、(4)可以被碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、苯基、硝基或卤素取代的芳烷基酯或(5)可以被碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、苯基、硝基或卤素取代的芳基酯，芳基表示可以被碳原子数1～6的烷基取代的苯基或萘基。
可药用盐例如钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、甲基哌啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐等胺盐，铵盐，碱性氨基酸盐，醋酸盐、马来酸盐等有机酸盐，盐酸盐、硫酸盐等无机酸盐或酸性氨基酸盐等。
本发明的子宫颈管成熟剂，可以将一种或数种作用于前列腺素EP4受体的药物或其盐直接投给阴道或子宫，也可以在添加了药剂制剂化过程中通常使用的赋形剂、稳定剂等之后投药。这种添加剂可以使用例如动物油、植物油、石蜡、阿拉伯胶或淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇等糖类，碳酸钙、硫酸钙等无机酸盐，枸橼酸钠、乳酸钠、硬脂酸镁等有机酸盐，甲基纤维素、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等水溶性聚合物，乙醇、甘油、丙二醇、山梨醇等醇，脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等表面活性剂等。
本发明的子宫颈管成熟剂可以采取各种剂型使用，具体的说例如阴道内撒布剂等液体制剂，软膏剂、霜剂、凝胶剂等半固体制剂，阴道片、阴道内胶囊剂、阴道环、阴道栓剂等固体制剂等通常使用的剂型。另外，也可以作为皮下、静脉、局部等的注射剂使用。而且，也可以制成用于口服的片剂、粉末剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂等剂型。
本发明的子宫颈管成熟剂的给药量随症状、年龄、子宫状态、给药剂型等有所不同，通常可以是成人每人0.0001mg～10000mg，优选0.001mg～1000mg，一次或分数次给药。
本发明的子宫颈管成熟剂也可以用于人以外的动物。也就是说，投给人以外的动物使子宫颈管成熟，从而可以促进胎仔的娩出，因此可以应用于妊娠时的治疗或处置。
实施例
下面结合实施例更详细的说明本发明。
实施例1
子宫颈管成熟作用：
针对通式(Ⅰ)表示的报告指出与EP4受体选择性结合〔特开平10-265454〕的下述化合物(A)讨论子宫颈管成熟作用。
Figure A0080088400161
使用Hartley系成熟土拨鼠(全部9周龄)，1组5只或6只，进行试验。将化合物(A)溶解于二甲基亚砜后，用磷酸缓冲食盐水稀释，用时与3％羟丙基纤维素混合。将化合物(A)(10μg)或其基质在9点、17点和次日9点投至阴道内，最后一次给药的4小时后进行解剖，摘除子宫颈管。之后，以2mm/min的速度牵引子宫颈管，经时的测定组织产生的张力。作为颈管成熟的指标，测定直到组织破裂的期间所产生的最大张力以及除以直到产生组织破裂的牵引距离得到的斜率。这些值减少则看作是出现了子宫颈管的成熟。
图1及图2表示化合物(A)引起的最大张力的变化、斜率的变化。  (*：P＜0.05,**：P＜0.01,t-test，与基质给予组比较。)从图中可以看出，化合物(A)与基质给予组相比最大张力和斜率显著降低。
根据以上结果，说明化合物(A)具有优良的子宫颈管成熟作用。
工业实用性
本发明的子宫颈管成熟剂，选择性作用于前列腺素EP4受体，对子宫颈管具有优良的成熟作用，作为副作用少的子宫颈管成熟剂是非常有用的。

Claims (8)

1．子宫颈管成熟剂，其中，以作用于前列腺素EP4受体的药物为有效成分。
2．按权利要求1所述的子宫颈管成熟剂，其中，作用于前列腺素EP4受体的药物为3,7-二硫代前列腺烷酸衍生物或吡咯衍生物。
3．按权利要求1所述的子宫颈管成熟剂，其中，作用于前列腺素EP4受体的药物是下述通式(Ⅰ)表示的3,7-二硫代前列腺烷酸衍生物、与其平衡化合物8-表化合物的混合物、其可药用盐或其环糊精包合化合物，
Figure A0080088400021
〔式中，R1为羟基、碳原子数1～6的烷氧基或NR6R7(式中，R6、R7独立地表示氢或碳原子数1～6的烷基)，R2为氢或羟基，R3为单键或碳原子数1～6的亚烷基，R4为
(1)碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基或碳原子数2～8的炔基
(2)被1～3个碳原子数1～6的烷氧基或卤素取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基或碳原子数2～8的炔基
(3)被苯基或碳原子数3～7的环烷基取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基或碳原子数2～8的炔基
(4)苯基、苯氧基、碳原子数3～7的环烷基或碳原子数3～7的环烷氧基
(5)呋喃基、呋喃氧基、噻吩基、噻吩氧基、萘基、萘氧基、N-邻苯二酰苯胺基或N-邻苯二酰苯胺氧基
(6)被1～3个下述基团取代的苯基、苯氧基、碳原子数3～7的环烷基或碳原子数3～7的环烷氧基：
碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数2～6的炔基、碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数2～6的烯氧基取代的碳原子数1～6的烷基、被1～3个羟基取代的碳原子数1～6的烷基、被1～3个卤素取代的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷硫基、被碳原子数1～6的烷硫基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数1～6的烷硫基取代的碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数2～6的烯硫基取代的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷基磺酰基、卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数3～7的环烷氧基、被碳原子数3～7的环烷基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数3～7的环烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、苯基、苯氧基、被苯基取代的碳原子数1～6的烷基、被苯基取代的碳原子数2～6的烯基、被苯基取代的碳原子数2～6的炔基、被苯氧基取代的碳原子数1～6的烷基、被苯氧基取代的碳原子数2～6的烯基、被苯氧基取代的碳原子数2～6的炔基、呋喃基、呋喃氧基、被呋喃基取代的碳原子数1～6的烷基、被呋喃氧基取代的碳原子数1～6的烷基、噻吩基、噻吩氧基、被噻吩基取代的碳原子数1～6的烷基或被噻吩氧基取代的碳原子数1～6的烷基(上述苯基、呋喃基、噻吩基、环烷基也可以被1～3个碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、硝基、卤素、三卤代甲基、氨基、羟基取代)；或
(7)被1～3个下述基团取代的呋喃基、呋喃氧基、噻吩基、噻吩氧基、萘基、萘氧基、N-邻苯二酰苯胺基或N-邻苯二酰苯胺氧基：
碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数2～6的炔基、碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数2～6的烯氧基取代的碳原子数1～6的烷基、被1～3个羟基取代的碳原子数1～6的烷基、被1～3个卤素取代的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷硫基、被碳原子数1～6的烷硫基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数1～6的烷硫基取代的碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数2～6的烯硫基取代的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷基磺酰基、卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数3～7的环烷氧基、被碳原子数3～7的环烷基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数3～7的环烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、苯基、苯氧基、被苯基取代的碳原子数1～6的烷基、被苯基取代的碳原子数2～6的烯基、被苯基取代的碳原子数2～6的炔基、被苯氧基取代的碳原子数1～6的烷基、被苯氧基取代的碳原子数2～6的烯基、被苯氧基取代的碳原子数2～6的炔基、呋喃基、呋喃氧基、被呋喃基取代的碳原子数1～6的烷基、被呋喃氧基取代的碳原子数1～6的烷基、噻吩基、噻吩氧基、被噻吩基取代的碳原子数1～6的烷基或被噻吩氧基取代的碳原子数1～6的烷基(上述苯基、呋喃基、噻吩基、环烷基也可以被1～3个碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、硝基、卤素、三卤代甲基、氨基、羟基取代)
R5为氢或碳原子数1～6的烷基，式中符号 表示双键或单键，其中，R2为氢时，R3表示的碳原子数1～6的亚烷基也可以被1个羟基取代〕。
4．按权利要求1所述的子宫颈管成熟剂，其中，作用于前列腺素EP4受体的药物是下述通式(Ⅱ)表示的吡咯衍生物或其可药用盐，〔式中，R8为
(1)用羟基、被保护的羧基或羧基取代的碳原子数1～6的烷基
(2)羧基
(3)被保护的羧基
(4)氨基甲酰基
(5)杂环
(6)氰基
(7)碳原子数1～6的卤代烷基磺酰氧基
(8)用羟基或氨基甲酰基取代的碳原子数1～6的烷氧基
(9)用羧基、被保护的羧基、氨基甲酰基或杂环取代的芳基
(10)可以用被保护的羧基或碳原子数1～6的烷基磺酰基取代的氨基
R9为氢或碳原子数1～6的烷基，R10为可以被卤素取代的芳基，R11为可以被卤素取代的芳基，Q表示下述基团(其中-A1-表示单键或碳原子数1～6的亚烷基，
表示碳原子数5～9的环烯烃、碳原子数3～9的环烷烃、碳原子数6～9的二环烯烃或碳原子数5～9的二环烷烃，-A3-表示单键或碳原子数1～6的亚烷基)，
X表示O、NH或S〕。
5．子宫颈管成熟方法，其特征在于将有效量的作用于前列腺素EP4受体的药物投给人或动物。
6．按权利要求5所述的子宫颈管成熟方法，作用于前列腺素EP4受体的药物为3,7-二硫代前列腺烷酸衍生物或吡咯衍生物。
7．按权利要求5所述的子宫颈管成熟方法，作用于前列腺素EP4受体的药物是下述通式(Ⅰ)表示的3,7-二硫代前列腺烷酸、与其平衡化合物8-表化合物的混合物、其可药用盐或其环糊精包合化合物，〔式中，R1为羟基、碳原子数1～6的烷氧基或NR6R7(式中，R6、R7独立地表示氢或碳原子数1～6的烷基)，R2为氢或羟基，R3为单键或碳原子数1～6的亚烷基，R4为
(1)碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基或碳原子数2～8的炔基
(2)被1～3个碳原子数1～6的烷氧基或卤素取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基或碳原子数2～8的炔基
(3)被苯基或碳原子数3～7的环烷基取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基或碳原子数2～8的炔基
(4)苯基、苯氧基、碳原子数3～7的环烷基或碳原子数3～7的环烷氧基
(5)呋喃基、呋喃氧基、噻吩基、噻吩氧基、萘基、萘氧基、N-邻苯二酰苯胺基或N-邻苯二酰苯胺氧基
(6)被1～3个下述基团取代的苯基、苯氧基、碳原子数3～7的环烷基或碳原子数3～7的环烷氧基：
碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数2～6的炔基、碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数2～6的烯氧基取代的碳原子数1～6的烷基、被1～3个羟基取代的碳原子数1～6的烷基、被1～3个卤素取代的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷硫基、被碳原子数1～6的烷硫基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数1～6的烷硫基取代的碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数2～6的烯硫基取代的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷基磺酰基、卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数3～7的环烷氧基、被碳原子数3～7的环烷基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数3～7的环烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、苯基、苯氧基、被苯基取代的碳原子数1～6的烷基、被苯基取代的碳原子数2～6的烯基、被苯基取代的碳原子数2～6的炔基、被苯氧基取代的碳原子数1～6的烷基、被苯氧基取代的碳原子数2～6的烯基、被苯氧基取代的碳原子数2～6的炔基、呋喃基、呋喃氧基、被呋喃基取代的碳原子数1～6的烷基、被呋喃氧基取代的碳原子数1～6的烷基、噻吩基、噻吩氧基、被噻吩基取代的碳原子数1～6的烷基或被噻吩氧基取代的碳原子数1～6的烷基(上述苯基、呋喃基、噻吩基、环烷基也可以被1～3个碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、硝基、卤素、三卤代甲基、氨基、羟基取代)；或
(7)被1～3个下述基团取代的呋喃基、呋喃氧基、噻吩基、噻吩氧基、萘基、萘氧基、N-邻苯二酰苯胺基或N-邻苯二酰苯胺氧基：
碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数2～6的炔基、碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数2～6的烯氧基取代的碳原子数1～6的烷基、被1～3个羟基取代的碳原子数1～6的烷基、被1～3个卤素取代的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷硫基、被碳原子数1～6的烷硫基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数1～6的烷硫基取代的碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数2～6的烯硫基取代的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷基磺酰基、卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数3～7的环烷氧基、被碳原子数3～7的环烷基取代的碳原子数1～6的烷基、被碳原子数3～7的环烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、苯基、苯氧基、被苯基取代的碳原子数1～6的烷基、被苯基取代的碳原子数2～6的烯基、被苯基取代的碳原子数2～6的炔基、被苯氧基取代的碳原子数1～6的烷基、被苯氧基取代的碳原子数2～6的烯基、被苯氧基取代的碳原子数2～6的炔基、呋喃基、呋喃氧基、被呋喃基取代的碳原子数1～6的烷基、被呋喃氧基取代的碳原子数1～6的烷基、噻吩基、噻吩氧基、被噻吩基取代的碳原子数1～6的烷基或被噻吩氧基取代的碳原子数1～6的烷基(上述苯基、呋喃基、噻吩基、环烷基也可以被1～3个碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、被碳原子数1～6的烷氧基取代的碳原子数1～6的烷基、硝基、卤素、三卤代甲基、氨基、羟基取代)
R5为氢或碳原子数1～6的烷基，下述符号
Figure A0080088400081
表示双键或单键，其中，R2为氢时，R3表示的碳原子数1～6的亚烷基也可以被1个羟基取代〕。
8．按权利要求5所述的子宫颈管成熟方法，其中，作用于前列腺素EP4受体的药物是下述通式(Ⅱ)表示的吡咯衍生物或其可药用盐，〔式中，R8为
(1)用羟基、被保护的羧基或羧基取代的碳原子数1～6的烷基
(2)羧基
(3)被保护的羧基
(4)氨基甲酰基
(5)杂环
(6)氰基
(7)碳原子数1～6的卤代烷基磺酰氧基
(8)用羟基或氨基甲酰基取代的碳原子数1～6的烷氧基
(9)用羧基、被保护的羧基、氨基甲酰基或杂环取代的芳基
(10)可以用被保护的羧基或碳原子数1～6的烷基磺酰基取代的氨基
R9为氢或碳原子数1～6的烷基，R10为可以被卤素取代的芳基，R11为可以被卤素取代的芳基，Q表示下述基团
Figure A0080088400091
(其中-A1-表示单键或碳原子数1～6的亚烷基，
Figure A0080088400092
表示碳原子数5～9的环烯烃、碳原子数3～9的环烷烃、碳原子数6～9的二环烯烃或碳原子数5～9的二环烷烃，-A3-表示单键或碳原子数1～6的亚烷基)
X表示O、NH或S〕。
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