WO2004009117A1 - Ｅｐ２アゴニストを有効成分とする子宮収縮抑制剤 - Google Patents

Description

明 細 書

E P 2ァゴュストを有効成分とする子宮収縮抑制剤 技術分野

本究明は、 E P 2ァゴュストを有効成分とする子宮収縮抑制剤に関する。 背景技術

月経困難症はいわゆる生理痛 （下腹痛、 腰痛） であるが、 日常生活に支障 をきたし、 治療を必要とする症候群をいう。 月経困難症では頭痛、 悪心、 嘔 吐、 下痢、 めまい、 うつ、 不眠などが、 下腹痛、 腰痛に加え症状として現わ れる。

月経困難症は精神的ストレスの寄与も大きいとされているが、 基本的には 機能的月経困難症と器質的月経困難症に分類される。

機能的月経困難症は子宮発育不全に基づく子宮筋の収縮調節障害や、 月経 時期の子宮内膜でのプロスタグランジン （P G) 産生による過収縮に起因す る。 また、 若年の月経困難症患者の月経血や内膜においては P Gの量が増加 する。 このことから、 内膜から産生された P G、 バソプレシンおよびその他 の物質が血管や子宮を強く収縮させ、 虚血が起こり、 痛みを誘発することが 示唆されている（Prostaglandins 29(2), 273-290 (1985)、 Acta Obstet Gynecol Scand 63(6), 533-538 (1984)) 。

P G E ₂は、 ァラキドン酸カスケードの中の代 Hi産物として知られており、 その作用は、 細胞保護作用、 子宮収縮、 発痛作用、 消化管の蠕動運動促進、 覚醒作用、 胃酸分泌抑制作用、 血圧降下作用、 利尿作用等の多彩な機能を有 していることが知られている。

近年の研究の中で、 P G E ₂受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイ プが存在することが分かってきた。 現時点で知られているサブタイプは、 大 別して 4つあり、 それぞれ、 E P 1、 E P 2、 E P 3、 E P 4と呼ばれてい る （J. Lipid Mediators Cell Signaling 12， 379-391 (1995)) 。 これらの役割分担を 調べることによって、 おのおの他のサブタイプ受容体に結合しな 、化合物を 見出すことにより、 より副作用の少ない薬剤を得ることが可能となった。 これまで、 E P 2ァゴュストとしては、 例えばヨーロッパ特許公開番号 8 6 0 4 3 0号に記載の化合物、 国際特許出願公開番号 WO 9 9 / 3 3 7 9 4 号に記載の化合物、 ョ一口ッパ特許公開番号 9 7 4 5 8 0号に記載の化合物、 国際特許出願公開番号 WO 9 5 Z 1 9 9 6 4号に記載の化合物、 米国特許第 5 6 9 8 5 9 8号に記載の化合物、 米国特許第 6 3 7 6 5 3 3号に記載の化 合物、 国際特許出願公開番号 WO 9 8 / 2 8 2 6 4号に記載の化合物、 国際 特許出願公開番号 WO 9 9 / 1 9 3 0 0号に記載の化合物、 ョ一口ッパ特許 出願公開番号 E P 0 9 1 1 3 2 1号に記載の化合物、 国際特許出願公開番号 WO 9 8 / 5 8 9 1 1号に記載の化合物、 AH— 1 3 2 0 5および C P— 5 3 3 5 3 6等が提案されているが、 米国特許第 6 3 7 6 5 3 3号以外の出願 明細書には月経困難症の治療に有効であることを示唆する記載は全くない。 米国特許第 6 3 7 6 5 3 3号には、 適応症の一つとして月経困難症が挙げら れているが、 有効性を示唆する実験データは示されていない。

本発明者らは、 月経困難症治療に有効であり、 かつ副作用の少ない化合物 を見出すべく検討を重ねた結果、意外にも P G E ₂受容体サブタイプである E P 2受容体に特異的に結合する化合物、 すなわち E P 2ァゴニストが、 非妊 娠ラットにおいてプロスタダランシンによる収縮だけでなくォキシトシン、 バソプレシン、 メタコリンによる子宮筋収縮を抑制する作用を有することを インビポ （in vivo) で初めて見出した。 したがって、 子宮収縮に由来する疾 患、 例えば月経困難症、 子宮痛、 妊娠困難症、 不定愁訴等に有効であり、 さ らに、 子宫破裂、 胎児切迫仮死、 過強陣痛、 子宮収縮剤の過作用等の防止に も有効であるとの知見を得、 本発明を完成した。

月経困難症の主原因は子宮の収縮であるとされているが、 現在、 臨床で主 に用いられている非ステロイド系抗炎症薬はプロスタグランジンによる収縮 のみを抑制すると考えられることから、 EP 2ァゴニストは非ステロイド系 抗炎症薬よりも優れた月経困難症治療薬となりうることが示唆された。 さらに、 本宪明に用いられる化合物は、 サブタイプ EP 2受容体に特異的 に結合し、 その他のサブタイプ EP 1、 EP 3、 EP4等には、 ほとんど結 合しないため、 EP 1によると考えられる発痛、 EP 3によると考えられる 子宮収縮作用がない。 したがって、 本発明に用いられる化合物は月経困難症 治療に有効であり、 かつ副作用が少ないと考えられる。 また、 本発明に用い られる化合物が月経困難症に有用であることは今回初めて確認されたことで める。 発明の開示

本発明は、 EP 2ァゴニストを有効成分とする子宮収縮抑制剤に関する。 詳しくは、

1. EP 2ァゴ-ス トを有効成分として含有する子宮収縮抑制剤。

2. 子宮収縮に由来する疾患の治療および Zまたは予防剤である前記 1記 載の子宮収縮抑制剤、

3. 子宮収縮に由来する疾患が月経困難症である前記 2記載の子宮収縮抑 制剤、

4. EP 2ァゴニストが、 式 （I)

(式中、 R】はカルボキシ基またはヒドロキシメチル基を表わし、 R¹一¹はォ キソ基、メチレン基またはハ口ゲン原子を表わし、 R ¹一²は水素原子、水酸基、 または C 1〜4のアルコキシ基を表わし、 R¹一³は水素原子、 C l〜8のアル キル基、 C 2〜8のアルケニル基、 C 2〜8のアルキニル基、 または 1〜3 個の以下の （1) 〜 （5) の基で置換されている C 1〜8のアルキル基、 C 2〜 8のアルケュル基または C 2〜8のアルキニル基を表わし： （1) ハロ ゲン原子、 （2) C l〜4のアルコキシ基、 （3) C 3〜7のシクロアルキ ル基、 （4) フエュル基、 または （5) 1〜 3個のハロゲン原子、 C l〜4 のアルキル基、 C l〜4のアルコキシ基、 ニトロ基またはトリフルォロメチ ル基で置換されているフエ-ル基、 n ¹は 0または 1~4の整数を表わし、 ― は一重結合または二重結合を表わし、

は二重結合または三重結合を表わし、

^ は一重結合、 二重結合または三重結合を表わす。 ただし、 （1) 5— 6 位が三重結合を表わすとき、 13—14位は三重結合を表わさず、 （2) 1 3— 14位が二重結合を表わすとき、 その二重結合は E体、 Z体または EZ 体の混合物を表わす。 ) で示される ω—シクロアルキル一プロスタグランジ ン Ε誘導体、 そのエステル、 その塩、 またはそのシクロデキストリン包接化 合物である前記 1記載の子宮収縮抑制剤、

5. ΕΡ 2ァゴニストが、 式 （I—a) .

(卜 a)

(式中、 R¹はェチル基または n_ 2—プロぺニル基を表わす。 )

で示されるプロスタグランジン誘導体、 そのエステル、 その塩、 またはその シクロデキストリン包接化合物である前記 4記載の子宮収縮抑制剤、

6. EP 2ァゴュストが、 国際特許出願公開番号 WO 99Z33794号 に記載の化合物、 ョ一口ッパ特許公開番号 974580号に記載の化合物、 国際特許出願公開番号 WO 95/19964号に記載の化合物、 米国特許第 5698598号に記載の化合物、 国際特許出願公開番号 WO 98/282 64号に記載の化合物、 国際特許出願公開番号 WO 99/19300号に記 載の化合物、 ョ一口ッパ特許出願公開番号 E P0911321号に記載の化 合物、 国際特許出願公開番号 WO 98/58911号に記載の化合物、 AH -13205または C P— 533536である前記 1記載の子宫収縮抑制剤、 7. EP 2ァゴエストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする子 宫収縮に由来する疾患の治療および/または予防する方法、

8. 子宮収縮に由来する疾患の治療および/または予防剤を製造するため の EP 2ァゴエストの使用に関する。

本発明に用いられる EP 2ァゴニストとしては、 現在までに知られている EP 2ァゴュストゃ今後見出される EP 2ァゴエストをすべて包含する。 例 えば、 現在までに知られている選択的な EP 2ァゴニストとしては、 以下の 化合物等が挙げられる。

ョ一口ッパ特許公開番号 860430号には、 式 （ I ) 1-2

R 13 14

(式中、 R¹はカルボキシ基またはヒドロキシメチル基を表わし、 R¹一¹はォ キソ基、メチレン基またはハ口ゲン原子を表わし、 R ¹— ²は水素原子、水酸基、 または C 1〜4のアルコキシ基を表わし、 R¹— ³は水素原子、 C l〜8のアル キル基、 C 2〜8のァルケ-ル基、 C 2〜8のアルキニル基、 または 1〜3 個の以下の （1) 〜 （5) の基で置換されている C 1〜8のアルキル基、 C 2〜8のアルケニル基または C 2〜8のアルキュル基を表わし： （1) ハロ ゲン原子、 （2) C l〜4のアルコキシ基、 （3) C 3〜7のシクロアルキ ル基、 （4) フエュル基、 または （5) 1〜 3個のハロゲン原子、 C l〜4 のアルキル基、 C 1〜4のァ コキシ基、 ニトロ基またはトリフルォロメチ ル基で置換されているフエニル基； 11 ま0〜4を表ゎし、

は一重結合または二重結合を表わし、

^ は二重結合または三重結合を表わし、

™ は一重結合、 二重結合または三重結合を表わす。 ただし、 （1) 5— 6 位が三重結合を表わすとき、 13—14位は三重結合を表わさない。 （2) 13—14位が二重結合を表わすとき、 その二重結合は Ε体、 Ζ体または Ε Ζ体の混合物を表わす。 ) で示される ω—シクロアルキル一プロスタグラン ジン Ε₂誘導体、それらの非毒性塩、それらのプロドラッグまたはシクロデキ ストリン包接化合物が開示されている。

国際特許出願公開番号 WO 99/33794号には、 式 （Π)

(式中、 A¹¹はベンゼン、 チォフェンまたはフラン環を表わし、 R¹¹— ¹は水 酸基、 C 1〜 6のァノレコキシ基、 または NR¹¹— ^R¹¹— ¹¹ (基中、 R¹¹- 1 °および R¹¹— ¹¹は、 独立して水素原子または C 1〜4のアルキル基を表わ す。 ） で示される基を表わし、 R¹¹一²は C 1〜4のアルキレン基、 C2〜4 のァルケ二レン基、 一S— C 1〜4のァノレキレン基、 一S— C2〜4のァノレ ケニレン基または C 1〜4のアルキレン一 S—基を表わし、 R³はォキソ基、 メチレン基、 ハロゲン原子、 または R¹¹— ³²— COO— (基中、 R¹¹— ³²は C l〜4のァノレキル基、 C l〜4のアルコキシ基、 フエニル基、 フエ二ルー C 1~4のアルキル基、 R¹¹— ³³— OOC— C 1〜4のアルキル基または R^{1 1}一³³— OOC— C 2〜4のァルケ-ル基 （基中、 R¹¹— ³³は水素原子または C 1〜4のアルキル基を表わす。 ） を表わす。 )

で示される基を表わし、 R¹¹一⁴は水素原子、 水酸基または C 1〜4のアルコ キシ基を表わし、 R^{11_ 5}は C 1〜8のアルキル基、 C 2〜8のアルケニル基、 C 2〜8のアルキュ /レ基、 1〜 3個の以下の （1) 〜 （5) の基で置換され ている C 1〜8のアルキル基、 C 2〜8のアルケュル基または C 2〜8のァ ルキエル基を表わし： （1) ハロゲン原子、 （2) C 1〜4のアルコキシ基、 (3) C 3〜 7のシクロアルキル基、 （4) フエニル基、 または （5) 1〜 3個のハロゲン原子、 C l〜4のアルキノレ基、 C l〜4のアルコキシ基、 二 トロ基またはトリフルォロメチル基で置換されているフエニル基、 nは 0〜 4を表わし、

― は、 単結合または二重結合を表わす。

ただし、 8— 9位が二重結合を表わす場合は、 R¹¹一³は R¹¹— ³²— COO— (基中、 R¹¹— ³²は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される基であり、 R¹¹ 一¹は C 1〜6のアルコキシを表わす。 ）

で示される co—シクロアルキル一プロスタグランジン E₂誘導体、それらの非 毒性塩またはそれらのシクロデキストリン包接化合物が開示されている。 ョ一口ッパ特許公開番号 ₉74580号には、 式 （ΠΙ) 、

(式中、 R^111-1はヒドロキシ基、 C 1〜6のアルコキシ基または NR¹¹¹一 HR¹¹¹一¹²基（基中、 R¹¹¹— ¹¹および R¹¹¹— ¹²は独立して、水素原子また は C 1〜6のアルキル基を表わす。 ) を表わし、 X¹¹¹は塩素原子またはフッ 素原子を表わし、 R^111-2は水素原子、 C l〜8のアルキル基、 C2〜8の アルケュル基、 C2〜8のアルキニル基、 1〜 3個の以下の （1) 〜 （5) の基で置換されている C 1〜8のアルキル基、 C 2〜 8のアルケニル基また は C 2〜 8のァノレキュノレ基を表わし： （1) ハロゲン原子、 （2) C l〜4 のアルコキシ基、 （3) C 3〜 7のシクロアルキル基、 （4) フエニル基、 または （5) ハロゲン原子、 C l〜4のアルキル基、 C l〜4のアルコキシ 基、 エトロ基およびトリフルォロメチル基から選ばれる 1〜 3個の基で置換 されているフエ-ル基、 n¹¹¹は 0~4を表わし、

― は単結合、 二重結合または三重結合を表わす。 ) で示される ω—シクロ アルキル一プロスタグランジン Ei誘導体、それらの非毒性塩またはシクロデ キストリン包接 f匕合物が開示されている。

国際特許出願公開番号 WO 95/19964号には、 式 （IV)

(式中、 すべての記号は国際特許出願公開番号 WO 9 5 / 1 9 9 6 4号に定 義されたとおりである。 ）

で示される化合物が開示されている。

米国特許第 5 6 9 8 5 9 8号には、 式 （V) 、

式 （VI) 、

および式 （νπ)

(式中、 すべての記号は米国特許第 5 6 9 8 5 9 8号に定義されたとおりで ある。 ）

で示される化合物が開示されている。 国際特許出願公開番号 WO 98/28264号には、 式 （VIII)

VIII

A^VI11ゝ -

(VIII)

_Kvm— _Mvm

(式中、 すべての記号は国際特許出願公開番号 WO 98/28264号に定 義されたとおりである。 ）

で示される化合物が開示されている。

国際特許出願公開番号 WO 99/19300号には、 式 （IX)

(式中、 すべての記号は国際特許出願公開番号 WO 99/19300号に定 義されたとおりである。 ）

で示される化合物が開示されている。

ヨーロッパ特許出願公開番号 EP 0911321号には、 式 （X)

(式中、 すべての記号はョ一口ッパ特許出願公開番号 EP 091 1321号 に定義されたとおりである。 ）

で示される化合物が開示されている。

国際特許出願公開番号 WO 98/5891 1号には、 式 （XI)

(式中、 すべての記号は国際特許出願公開番号 WO 9 8/58 9 1号に定 義されたとおりである。 ）

で示される化合物が開示されている。

さらに、 AH— 1 3 20 5は

で示される化合物であり、 EP 2ァゴニスト活性を持つことが知られている _t また、 CP— 533 5 36も本発明に用いられる化合物に含まれる。

本発明に用いられる好ましい EP 2ァゴニストは、 式 （I )

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示されるプロスタグランジン誘導体、 そのエステル、 その非毒性塩、 また はそれらのシクロデキストリン包接化合物である。

より好ましい化合物は、 例えば （5 Z, 9 β, 1 1ひ， 1 3 Ε) - 1 7, 1 7—プロパノー 1 1， 1 6—ジヒドロキシ一 9一クロ口一 20—ノルプロ スター 5， 1 3—ジェン酸および （5 Ζ, 9 β> 1 1 a, 1 3 Ε) - 1 7, 1 7—プロパノ一 1 1， 1 6—ジヒドロキシ一 9一クロ口プロスター 5， 1 3， 1 9—トリェン酸と、 それらのリジン塩またはそれらの a—シクロデキ ストリン包接化合物である。

本発明においては、 特に断わらない限り、 当業者にとって明らかなように 記号 ..,、、、、 は紙面の向こう側 （すなわち 一配置） に結合していることを表 わし、 ノ は紙面の手前側 （すなわち 一配置） に結合していることを表わ し、 Z は α—配置、 J3—配置またはそれらの混合物であることを表わし、

Z は、 α—配置と 3—配置の混合物であることを表わす。

[エステル]

本発明に用いられる化合物のうち、 カルボキシ基を有する化合物は、 公知 の方法により、 エステルとすることが出来る。 エステルの形にすることによ り、安定性、吸収性が増すため、医薬品としてより有用である。好ましくは、 アルキルエステルである。 より好ましくは、 C 1〜4のアルキルエステルで ある。 最も好ましいエステルは、 メチルエステルである。

[塩]

本発明に用いられる化合物のうち、 カルボキシ基を有する化合物は、 公知 の方法で相当する塩に変換される。 塩は、 毒性のない、 水溶性のものが好ま しい。 適当な塩としては、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テトラメチルアンモユウム、 トリェチルァ ミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァ ミン、 フエネチ /レアミン、 ピぺリジン、 モノエタノーノレアミン、 ジエタノー ルァミン、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミン、 リジン、 アルギユン、 Ν— メチル—D—ダルカミン等） の塩が挙げられる。 好ましくは、 リジン塩であ る。

また、 本発明に用いられる化合物は、 公知の方法により水和物に変換する こともできる。

[包接化合物]

本発明に用いられる化合物、 そのエステノレは、 ひ一、 β―、 あるいは γ— シクロデキストリン、 あるいはこれらの混合物を用いて、 GB 1, 351, 238号、 または GB 1, 419, 221号明細書記載の方法を用いること により、 シクロデキストリン包接化合物に変換することができる。 シクロデ キストリン包接化合物に変換することにより、 安定性が増大し、 また水溶性 が大きくなるため、 薬剤として使用する際好都合である。

[本発明に用いられる化合物の製造方法]

本発明に用いられる化合物、 そのエステル、 その塩は、 ヨーロッパ特許公 開番号 860430号明細書、 国際特許出願公開番号 WO 99/33794 号明細書、 ョ一口ッパ特許公開番号 974580号明細書、 国際特許出願公 開番号 WO 95/19964号明細書、米国特許第 5698598号明細書、 米国特許第 6376533号明細書、 国際特許出願公開番号 WO 98/28 264号明細書、 国際特許出願公開番号 WO 99/1 9300号明細書、 ョ 一口ッパ特許出願公開番号 Ε Ρ 091 1321号明細書、 国際特許出願公開 番号 W098/5891 1号明細書に記載の方法により製造することができ る。

[毒性]

本発明に用いられる化合物の毒性は、 十分に低いものであり、 医薬品とし て使用するために十分安全であることが確認された。 例えば、 本発明に用い られる式 （I一 a) で示される化合物のうち、 （5 Z， 9 β, 1 1 α, 13 Ε) - 1 7, 17—プロパノ一 11， 16—ジヒドロキシ一 9—クロ口一 2 0—ノルプロスター 5， 1 3—ジェン酸' リジン塩の最大耐用量は、 ラット 静脈内投与で 3 Omg/k g動物体重以上であった。 産業上の利用可能性

[医薬品への適用]

本宪明に用いられる化合物は子宮収縮に由来する疾患、例えば月経困難症、 子宮痛、 妊娠困難症、 不定愁訴等に有効である。 さらに、 E P 2ァゴュスト は子宮破裂、 胎児切迫仮死、 過強陣痛、 子宮収縮剤の過作用等の防止にも有 効である。

本発明に用いられる化合物またはその塩は、

1 ) その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、

2 ) その化合物の動態，吸収改善、 投与量の低減、

および または

3 ) その化合物の副作用の軽減

のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤として投与してもよい。

本発明に用いられる化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分 を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与する 形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与お よび時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 本発明に用 いられる化合物を先に投与し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤 を先に投与し、 本発明に用いられる化合物を後に投与してもよい。 それぞれ の投与方法は同じでも異なっていてもよい。

上記併用剤により、 予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 本発明に用いられる化合物の予防およひブまたは治療効果を補完お よび Zまたは増強する疾患であればよ 、。

例えば、 本発明に用いられる化合物の月経困難症に対する予防および/ま たは治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、 鎮痛剤 （非ステロイド系抗炎症薬 (N S A I D) 、 シクロォキシゲナーゼ（C O X) 阻害剤等） 、 経口避妊薬、 ホルモン製剤、 鎮痙剤、 作動薬、 バソプ レシン V I a拮抗剤、 プロスタグランジン合成酵素阻害剤、 局所麻酔薬、 力 ルシゥムチャネル拮抗剤、力リゥムチャネル遮断薬、ロイコトリェン遮断薬、 平滑筋弛緩剤、 血管拡張薬等が挙げられる。

非ステロイド系抗炎症薬としては、 例えば、 サザピリン、 サリチル酸ナト リウム、 アスピリン、 アスピリン 'ダイアルミネート配合、 ジフル二サル、 インドメタシン、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチノレイソプロピノレア ズレン、 ブフエキサマク、 フエ/レビナク、 ジクロフエナク、 トノレメチンナト リウム、 クリノリル、 フェンブフェン、 ナプメ トン、 プログルメタシン、 ィ ンドメタシンファノレネシノレ、 ァセメタシン、 マレイン酸プログノレメタシン、 アンフエナクナトリウム、 モフエゾラク、 エトドラク、 イブプロフェン、 ィ ブプロフェンピコノール、 ナプロキセン、 フ/レノレビプロフェン、 フルルビプ 口フェンアキセチル、 ケトプロフェン、 フエノプロフェンカルシウム、 チア プロフェン、 ォキサプロジン、 プラノプロフェン、 ロキソプロフェンナトリ ゥム、 アルミノプロフェン、 ザ/レトプロフェン、 メフエナム酸、 メフエナム 酸アルミニウム、 トルフエナム酸、 フロクタフェニン、 ケトフェニルブタゾ ン、 ォキシフェンプタゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカ ム、 ェピリゾール、 塩酸チアラミ ド、 塩酸チノリジン、 ェモルファゾン、 ス ルピリン、 ミグレユン、 サリ ドン、セデス G、 アミピロ一 N、 ソルボン、 ピリ ン系感冒薬、ァセトァミノフェン、フエナセチン、メシル酸ジメ トチアジン、 シメ トリ ド配合剤、 非ピリン系感冒薬、 ブロムフエナク、 フエナメート、 ス リンダク、 ナブメ トン、 ケトロラタ等が挙げられる。

C O X阻害剤としては、 例えば、 セレコキシブ、 口フエコキシブ、 ェトリ コキシプ等が挙げられる。

鎮痙剤としては、 例えば、 スコポラミン等が挙げられる。

作動薬としては、 例えば、 イソタスプリン、 テルプタリン、 サルプタモ ール、 メタプロテレノール、 リ トドリン等が挙げられる。 バソプレシン V I a拮抗剤としては、 例えば、 レルコバプチン等が挙げら れる。

プロスタグランジン合成酵素阻害剤としては、 例えば、 サラゾスルファピ Vジン、 メサラジン、ォサラジン、 4ーァミノサリチル酸、 J T E— 5 2 2、 オーラノフィン、 力ノレプロフェン、 ジフェンビラミド、 フ ノキサプロフエ ン、 フノレレビプロフェン、 インドメタシン、 ケトプロフェン、 口ノレノキシ力 ム、 ロキソプロフェン、 メロキシカム、 ォキサプロジン、 バーサルミ ド、 ピ プロキセン、 ピロキシカム、 ピロキシカムベータデックス、 ピロキシカムシ ンナメート、 トロピンインドメタシネート、 ザルトプロフェン、 プラノプロ フェン、 当帰芍薬散、 芍薬甘草湯等が挙げられる。

局所麻酔薬としては、 例えば、 塩酸コカイン、 塩酸プロ力イン、 リ ドカイ ン、 塩酸ジブ力イン、 塩酸テトラカイン、 メピバ力イン、 ェチド力イン、 プ ビバカイン、 塩酸一 2—クロロブチロカイン等が挙げられる。

カルシウム拮抗剤としては、 例えば、 二フエジピン、 塩酸べニジピン、 塩 酸ジルチアゼム、 塩酸べラパミル、 二ソルジピン、 二トレンジピン、 塩酸べ プリジル、 ベシル酸アムロジピン、 塩酸ロメリジン、 イスラジピン、 ニモジ ピン、 フエロジピン、 二カルジピン等が挙げられる。

カリウムチャネル遮断薬としては、例えば、 ドフエチリ ド、 Ε— 4 0 3 1、 アルモカラント、 セマチリ ド、 アムバシリ ド、 アジミリ ド、 テジサミル、 R Ρ 5 8 8 6 6、 ソタロール、 ピロキシカム、 イブチリ ド等が挙げられる。 血管拡張薬としては、 例えば、 ニトログリセリン、 イソソルビドジェトレ 一ト、一硝酸イソソルビド等が挙げられる。

本発明に用いられる化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。

他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。

また、 本発明に用いられる化合物の予防および/または治療効果を補完お よび Ζまたは増強する他の薬剤には、 上記したメカェズムに基づいて、 現在 までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。 本発明に用いられる化合物、 または本発明に用いられる化合物と他の薬剤 の併用剤を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口ま たは非経口の形で投与される。

投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 1 n gから 1 0 O m gの範囲 で一曰一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、 0 . 1 n gから 1 O m gの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、 ま たは一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。

もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。

本発明に用いられる化合物、 または本発明に用いられる化合物と他の薬剤 の併用剤を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用液剤お ょぴ、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤、 点眼剤、 吸入剤等として 用いられる。

経口投与のための內服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセノレ剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。 また錠剤には舌下錠、 口腔内貼付錠、 口腔内速崩壊锭などが含 まれる。

このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラタトース、 マンュトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビュルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊 維素ダリコール酸カルシウム等） 、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。

舌下錠は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上 の活性物質に賦形剤 （ラタ トース、 マンュトール、 グルコース、 微結晶セル ロース、 コロイダルシリカ、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセ ルロース、ポリビニノレピロリ ドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、 崩壌剤 （デンプン、 Lーヒ ドロキシプロピルセルロース、 カルポキシメチル セルロース、 クロスカルメロースナトリウム、 繊維素グリコール酸カルシゥ ム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 膨潤剤 （ヒドロキシプロ ピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 カーボポール、 力 ルポキシメチルセルロース、 ポリビュルアルコール、 キサンタンガム、 グァ 一ガム等） 、 膨潤補助剤 (グノレコース、 フルクトース、 マンニトール、 キシ リ トール、 エリスリ トーノレ、 マノレトース、 トレハロース、 リン酸塩、 クェン 酸塩、 ケィ酸塩、 グリシン、 グルタミン酸、 アルギユン等） 安定剤、 溶解捕 助剤 （ポリエチレングリコーノレ、 プロピレングリコール、 グノレタミン酸、 了 スパラギン酸等） 、 香味料 （オレンジ、 ス トロベリー、 ミント、 レモン、 ノ ユラ等） 等と混合され、 常法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要に よりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 また、 必要に応じて常用される防腐 剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の添加物を加えることもできる。

口腔内貼付錠は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたはそ れ以上の活性物質に賦形剤 （ラタトース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 コロイダルシリカ、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロ ピルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシゥ ム等） 、 崩壌剤 （デンプン、 L—ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキ シメチルセノレロース、 クロスカルメロースナトリウム、 繊維素グリコール酸 カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 付着剤 （ヒドロ キシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 カーボポ ール、 カノレポキシメチノレセノレロース、 ポリビエノレアノレコール、 キサンタンガ ム、 グァーガム等） 、 付着補助剤 （グルコース、 フルクトース、 マンュトー ル、 キシリ トーノレ、 エリスリ トール、 マノレトース、 トレハロース、 リン酸塩、 クェン酸塩、 ケィ酸塩、 グリシン、 グルタミン酸、 アルギニン等) 安定剤、 溶解補助剤 （ポリエチレングリコール、 プロピレングリコーノレ、 グルタミン 酸、 ァスパラギン酸等） 、 香味料 （オレンジ、 ストロベリー、 ミント、 レモ ン、 バニラ等） 等と混合され、 常法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロー ス、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等） で被覆していても よいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 また、 必要に応じて常用さ れる防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の添加物を加えることもできる。 口腔内速崩壌錠は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたは それ以上の活性物質をそのまま、 あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当 なコーティング斉 U (ェチ 7レセノレロース、 ヒドキシプロピノレセノレロース、 ヒ ド ロキシプロピルメチルセルロース、ァクリル酸メタクリル酸コポリマー等）、 可塑剤 （ポリエチレングリコール、 クェン酸トリェチル等） を用いて被覆を 施した活性物質に賦形剤 （ラタトース、 マンュトール、 グルコース、 微結晶 セルロース、 コロイダルシリカ、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピ ルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケィ酸アルミン酸マグネシゥム 等） 、 崩壊剤 （デンプン、 Lーヒドロキシプロピルセルロース、 カルポキシ メチルセルロース、 クロスカルメロースナトリウム、 繊維素グリコール酸力 ルシゥム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 分散補助剤 （ダル コース、 フスレク トース、 マンニトーノレ、 キシリ トーノレ、 エリスリ トーノレ、 マ ルトース、 トレハロース、 リン酸塩、 クェン酸塩、 ケィ酸塩、 グリシン、 グ ルタミン酸、アルギェン等）安定剤、溶解捕助剤（ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 、 香味料 （ォレ ンジ、 ストロベリー、 ミント、 レモン、 バユラ等） 等と混合され、 常法に従 つて製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラ チン、 ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 ヒ ドロキシプロピルメチノレセノレロー スフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆していて もよい。 また、 必要に応じて常用される防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤 等の添加物を加えることもできる。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。

非経口投与のための外用剤の剤形には、 例えば、 軟膏剤、 ゲル剤、 タリー ム剤、 湿布剤、 貼付剤、 リニメント剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 エア ゾル剤、 点眼剤、 および点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以 上の活性物質を含み、 公知の方法または通常使用されている処方により製造 される。

軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、 または溶融させて製造され る。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、 高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル （アジピン酸、 ミリスチン酸、 パルミ チン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 アジピン酸エステル、 ミリスチン酸ェ ステル、 パルミチン酸エステル、 ステアリン酸エステル、 ォレイン酸エステ ル等） 、 ロウ類 （ミツロウ、 鯨ロウ、 セレシン等） 、 界面活性剤 （ポリオキ シエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等） 、 高級アルコール （セタノ ール、 ステアリルアルコール、 セトステアリルアルコール等） 、 シリコン油

(ジメチルポリシロキサン等） 、炭化水素類（親水ワセリン、 白色ワセリン、 精製ラノリン、 流動パラフィン等） 、 グリコール類 （エチレングリコール、 ジエチレングリコーノレ、 プロピレングリコーノレ、 ポリエチレングリコーノレ、 マク口ゴーノレ等）、植物油（ヒマシ油、オリープ油、ごま油、テレビン油等）、 動物油 （ミンク油、卵黄油、 スクヮラン、 スクワレン等） 、水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保湿剤、 保存剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよ い。

ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造される。 ゲル基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコ ール (エタノール、 イソプロピルアルコール等) 、 ゲル化剤 (力ルポキシメ チノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレ口 ース、 ェチルセルロース等） 、 中和剤 （トリエタノールァミン、 ジイソプロ パノールアミン等） 、 界面活性剤 （モノステアリン酸ポリエチレングリコー ル等） 、 ガム類、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独また は 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を 含んでいてもよい。

クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例え ば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造さ れる。 クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アルコ^" ル （プロピレングリコール、 1， 3—プチレンダリコール等） 、 高級アルコ ール （2—へキシルデカノール、 セタノール等） 、 乳化剤 （ポリオキシェチ レンアルキルエーテル類、 脂肪酸エステル類等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ 防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。

湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に 展延塗布して製造される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの から選ばれる。 例えば、 増粘剤 （ポリアクリル酸、 ポリビュルピロリ ドン、 アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、 メチルセルロース等） 、湿潤剤（尿素、 グリセリン、 プロピレングリコール等） 、 充填剤 （カオリン、 酸化亜鉛、 タ ルク、 カルシウム、 マグネシウム等） 、 水、 溶解補助剤、 粘着付与剤、 かぶ れ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さら に、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。

貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布し て製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選 ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保 存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。

リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例 えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物を水、 アルコール （エタノール、 ポリ エチレングリコール等） 、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セッケン、 乳化剤、 懸 濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、 懸濁または乳化させ て製造される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。 噴霧剤、 吸入剤、 およびスプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に 亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例え ば塩化ナトリゥム、 タエン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を 含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868，691 号およぴ同第 3，095，355号に詳しく記載されている。

非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等おょぴ それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （ダルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与 のためのペッサリー等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態

本発明化合物が、 子宫収縮に由来する疾患の治療に有効であることは、 以 下の実験により確認された。 実施例 1 ：非妊娠ラットにおける P G F _{2 a}、 P G E ₂、バソプレシン、ォキシ トシン、 メタコリン誘発の子宮収縮に対する本発明に用いられる化合物の抑 制作用 実験日前日にエストラジオ一ノレ (500 _β g/k g) を皮下投与すること により性周期を同期化した非妊娠雌性ラットを用いた。子宮角に切開を加え、 生理食塩液を満たしたオープンェンドカテーテルを揷入した。 子宮内圧は圧 トランスデューサー、 歪み圧アンプを介して記録した。 子宮内圧が安定した 後、誘発剤 （PGF₂„ : 100 iz g/k g、 PGE₂ : 100 /z g/k g、 ノ ソプレシン： 1 OUZk g、 ォキシトシン： 1 0 OmU/k gまたはメタコ リン： 50 μ g/k g) を静脈内投与し子宮内圧を上昇させた。 誘宪剤によ る子宮内圧上昇を再度確認した後に、 被験物質、 すなわち、 （5 Z， 9 β, 1 1 α, 1 3 Ε) - 1 7, 1 7—プロパノ一 1 1， 1 6—ジヒドロキシー9 —クロ口一 20—ノルプロスタ一5， 1 3—ジェン酸■ リジン塩 （以下、 化 合物 Αと略記する。 ） を 1， 3または 1 0 ; gZk gZm i nの用量で静脈 内持続注入した。 被験物質の持続注入開始 30分以後に誘発剤を投与した。 被験物質による抑制作用は、 誘発剤投与により上昇した子宮内圧曲線下面積 (PGF_2aと PGE₂については投与後 5分間、バソプレシンについては投与 後 2分間、 ォキシトシンについては投与後 1 0分間、 メタコリン投与後 1分 間の曲線下面積） を求め， 被験物質投与前に対する抑制率で評価した。

非妊娠ラットにおける PGF_2a、 PGE₂、 バソプレシン、 ォキシトシン、 メタコリン誘発の子宫収縮に対する化合物 Aの抑制率を以下の表 1に示す。 表 1

N.D.=no data 表 1に示されるように化合物 Aは、 非妊娠動物において、 用量依存的に P GF₂„誘発子宮収縮を抑制した。 また、 化合物 Aは、 PGF_2a以外にも PG E₂、バソプレシン、ォキシトシンまたはメタコリン誘発の子宫収縮を抑制し た。 従って、 本発明に用いられる化合物は子宮筋収縮に由来する疾患、 例え ば月経困難症に有効であり、 プロスタグランジン産生を抑制する NS A I D ゃバソプレシン、 ォキシトシンなどの拮抗剤よりも高い効果が期待される。 製剤例 1 ：

化合物 A2.8 gおよびマルトース 400 gを蒸留水に溶解した後、 リン酸水 素 2ナトリウム 12水和物 20 gを加え、蒸留水にて全量を 4000m Lとした。 濾塵フィルターで除塵後、溶液を 0. 2 μπι除菌フィルターを用いて滅菌し、 lmLづっアンプルに充填し、 1アンプル中化合物 AO. 7m gを含有する 注射剤 4000本を得た。 製剤例 2 ：

化合物 A5.6 gおよびマルトース 400 gを蒸留水に溶解した後、 リン酸水 素 2ナトリウム 12水和物 20 gを加え、蒸留水にて全量を 4000m Lとした。 濾塵フィルターで除塵後、溶液を 0.2 //m除菌フィルターを用いて滅菌し、 1 m Lづっバイアルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1バイアル中化合物 A 1.4m gを含有する注射剤 4000本を得た。 製剤例 3 ：

以下の各成分を常法により混合したのち、 打錠して、 1錠中に化合物 A 5 m gを含有する直径 6.5mm、 厚さ 3 mm、 重量 1 0 0 m gの錠剤 1000錠を 得た。

•化合物 A 5 g

•カルボキシメチルセルロース カルシウム 1 5 g

•ステアリン酸マグネシウム 1 0 g

•乳糖 7 0 g

Claims

請 求 の 範 囲

1. EP 2ァゴュストを有効成分として含有する子宮収縮抑制剤。

2. 子宮収縮に由来する疾患の治療および Zまたは予防剤である請求の範 囲 1記載の子宮収縮抑制剤。

3. 子官収縮に由来する疾患が月経困難症である請求の範囲 2記載の子宮 収縮抑制剤。

4. EP 2ァゴュストが、 式 （I)

(式中、 R¹はカルボキシ基またはヒドロキシメチル基を表わし、 R¹— ¹はォ キソ基、メチレン基またはハ口ゲン原子を表わし、 R ¹一²は水素原子、水酸基、 または C 1〜4のアルコキシ基を表わし、 R¹— ³は水素原子、 C l〜8のアル キル基、 C2〜8のアルケニル基、 C2〜8のアルキニル基、 または 1〜3 個の以下の （1) 〜 （5) の基で置換されている C 1〜8のアルキル基、 C 2〜 8のアルケュル基または C 2〜 8のアルキ-ル基を表わし： （1) ハロ ゲン原子、 （2) C l〜4のアルコキシ基、 （3) C3〜7のシクロアルキ ル基、 （4) フエニル基、 または （5) 1〜3個のハロゲン原子、 C l〜4 のアルキル基、 C l〜4のアルコキシ基、 ニトロ基またはトリフルォロメチ ル基で置換されているフエ-ル基、 n ¹は 0または 1〜4の整数を表わし、 ― は一重結合または二重結合を表わし、

^ は二重結合または三重結合を表わし、

™ は一重結合、 二重結合または三重結合を表わす。 ただし、 （1) 5— 6 位が三重結合を表わすとき、 13—14位は三重結合を表わさず、 （2) 1

3— 14位が二重結合を表わすとき、 その二重結合は E体、 Z体または EZ 体の混合物を表わす。 ) で示される ω—シクロアルキル一プロスタグランジ ン Ε誘導体、 そのエステル、 その塩、 またはそのシクロデキストリン包接ィ匕 合物である請求の範囲 1記載の子宮収縮抑制剤。

5. Ε Ρ 2ァゴエストが、 式 （ I一 a )

(式中、 R¹はェチル基または n— 2—プロべエル基を表わす。 ）

で示されるプロスタグランジン誘導体、 そのエステル、 その塩、 またはその シクロデキストリン包接化合物である請求の範囲 4記載の子宫収縮抑制剤。

6. EP 2ァゴ-ストが、 国際特許出願公開番号 WO 99 Z33794号 に記載の化合物、 ョ一口ッパ特許公開番号 974580号に記載の化合物、 国際特許出願公開番号 WO 95/19964号に記載の化合物、 米国特許第 5698598号に記載の化合物、 国際特許出願公開番号 WO 98/282 64号に記載の化合物、 国際特許出願公開番号 WO 99/1 9300号に記 載の化合物、 ョ一口ッパ特許出願公開番号 E P 091 1321号に記載の化 合物、 国際特許出願公開番号 WO 98/58911号に記載の化合物、 AH - 13205または CP— 533536である請求の範囲 1記載の子宫収縮 抑制剤。

7. EP 2ァゴエストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする子 宫収縮に由来する疾患の治療およぴ/または予防する方法。

8. 子宮収縮に由来する疾患の治療および Zまたは予防剤を製造するため の EP 2ァゴエストの使用。