WO2004032964A1 - アレルギー性疾患治療剤 - Google Patents

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WO2004032964A1
WO2004032964A1 PCT/JP2003/012980 JP0312980W WO2004032964A1 WO 2004032964 A1 WO2004032964 A1 WO 2004032964A1 JP 0312980 W JP0312980 W JP 0312980W WO 2004032964 A1 WO2004032964 A1 WO 2004032964A1
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WO
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allergic
compound
disease
asthma
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PCT/JP2003/012980
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Shuh Narumiya
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for an allergic disease. More specifically, the present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for allergic diseases comprising a compound having an EP3 receptor agonistic activity, which is one of the subtypes of the prostaglandin E2 receptor.
  • Abnormal allergic reactions which are the main causes of asthma, hay fever, rhinitis and dermatitis, are said to be present in more than 20% of the population and are a social problem (Lancet, 351, 1225 (1998 ) N Science, 296, 490 (2002), Nature, 402, B2 (1999)).
  • These allergic reactions follow a process in which antigens such as house dust and pollen bind to IgE, and the complex acts on IgE receptors on mast cells to activate mast cells.
  • Activated mast cells release various chemical mediators such as histamine and cause the progression of allergic reactions and inflammatory conditions.
  • prostaglandins hereinafter abbreviated as PG
  • leukotrienes are used.
  • LT ulcerative colitis
  • PGD2, LTB4, LTC4, and LTD4 are known to enhance allergic symptoms by causing the migration of inflammatory cells represented by eosinophils.
  • PGE 2 prostaglandin E 2
  • PGE2 receptors have different types of subtypes. At present, there are roughly four subtypes known as EP1, EP2, EP3, and EP4, respectively (JBC, 268, 35, 26767- (1993), Mol. Pharmacol , 46, 213- (1994), BBRX, 198, 99-
  • PGE 2 exerts various physiological effects by binding to these receptors, but in some cases, the effects are contradictory by binding to multiple subtypes of receptors, and each subtype has its own effect. May be difficult to detect. Therefore, the present inventors created mice deficient in EP3 receptor, synthesized compounds having EP3 receptor agonizing activity, and used these to study the physiological role of EP3 receptor. I am doing research.
  • EP 3 receptor signal transduction of peripheral nerve (Biochem. J., 340, 365- (1999)), the control of the exothermic reaction in the middle pivot (Nature, 395, 2 8 Les (199 8)), brain Yuyuron In the brain (J. Comp. Neurol., 421, 543- (2000)), neovascularization (Jpn Pharmacologica 117 (4), 283- (2001)), and in the renal tubule Urine reabsorption (Kidney Int Suppl, 55, S183-
  • the present inventors examined the involvement of the EP3 receptor in allergic reactions using the method already reported in the literature (Science, 287, 2013- (2000)).
  • OVA ovalbumin
  • inhaling ovalbumin (hereinafter abbreviated as OVA) into EP3 receptor-deficient mice causes an asthmatic state, and the state of the lung is analyzed.
  • OVA ovalbumin
  • EP3-deficient mice showed a significant increase in cell infiltration and Th2-type cytokine release in lung tissue 'alveoli as compared with wild-type mice.
  • An object of the present invention is to provide a prophylactic and / or therapeutic agent for allergic diseases characterized by selectively mediated by an EP 3 receptor.
  • the present inventors have proposed EP3 receptor activation using an animal model It was investigated whether administration of a compound having activity is effective for treating allergic monogenic disease. As a result, they have found that a compound having EP3 receptor agonist activity has an effect on the treatment and / or prevention of allergic diseases, and completed the present invention.
  • the allergic respiratory disease is bronchial asthma, pediatric asthma, allergic asthma or atopic asthma
  • the allergic nasal disease is allergic rhinitis, spring catarrh, hay fever or chronic allergic rhinitis.
  • the allergic skin disease is atopic dermatitis, or the allergic eye disease is seasonal allergic conjunctivitis, hay fever or chronic allergic conjunctivitis, and / or the prevention and / or Therapeutic agents,
  • R represents an oxo group or a halogen atom
  • R 1 — 1 and R 2 each independently represent a C 1-4 alkyl group
  • R 1 — 3 represents a C 1 —: L 0 alkyl group, a C 2 —: L 0 alkenylene group, a C 2-10 alkyl
  • the ferro and cycloalkyl groups may be substituted by 1-3 C 1-4 alkyl groups, C 1-4 alkoxy groups, halogen atoms, trihalomethyl groups, or nitro groups.
  • a pharmaceutical composition comprising a combination of at least one drug selected from a drug, sodium cromoglycate, a macrolide antibiotic, an immunosuppressant and a desensitizing therapeutic,
  • a method for preventing and / or treating an allergic disease which comprises administering to a mammal an effective amount of a compound having ⁇ 3 receptor agonist activity.
  • a compound having an EP3 receptor agonistic activity for the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for allergic diseases.
  • the present inventors have analyzed the EP3 gene-deficient mouse, which is one of the subtypes of the PGE2 receptor, and found that the acidophilic acid in the alveolar lavage fluid (hereinafter abbreviated as BALF) of the mouse.
  • BALF alveolar lavage fluid
  • EP 3 is involved in the development of allergic reactions based on the results such as a marked increase in sphere infiltration, the number of cells infiltrating into lung tissue, and an increase in the amount of Th2-type cytokines. It is clear.
  • the amount of chemical mediators released during in vitro stimulation of the lungs of sensitized wild-type mice is increased by indomethacin, a PGH-producing enzyme (cyclooxygenase) inhibitor, and suppressed by agonists against EP3 receptor.
  • the present inventors have further studied the effect of a compound having EP3 receptor agonistic activity on an allergic reaction caused by antigen sensitization using an antigen-sensitized asthma model mouse. That is, asthmatic responses were induced using mice sensitized in advance with the antigen OVA, and changes in the number of inflammatory cells in BALF, which is an indicator of allergic reactions, were examined. As a result, as shown in Example 1, administration of a compound having EP3 receptor agonistic activity significantly reduced the number of eosinophils and neutrophils in BALF, and reduced the allergic reaction. It was found that it was suppressed. That is, the asthma model mice were treated for the disease state by administering a compound having EP3 receptor agonist activity. From this, a compound having EP3 receptor agonistic activity was In addition to pilin asthma alone, it has been shown to be useful in the treatment and / or prevention of many allergic diseases caused by exposure to antigens.
  • the compound having an EP3 receptor agonistic activity used in the present invention may be any compound having an agonistic activity on the EP3 receptor, and a compound having an EP3 agonistic activity selectively. Includes compounds with specific EP3 agonist activity.
  • the compound having selective EP 3 agonistic activity may have any prostaglandin receptor agonistic activity other than EP 3.
  • the substance having the strongest activity among those activating activities is 1 Z 10 or less, or 1 to 100 or less, preferably 1 to 1000 or less, of EP 3 activating activity.
  • a compound having a specific EP3 agonistic activity has a prostaglandin receptor agonistic activity other than EP3, which is less than or equal to lZ10 or lZ100 or less, preferably less than EP3 agonistic activity. It includes substances that are 1/1000 or less, more preferably 1% or less.
  • ⁇ ⁇ Represents a single or double bond, represents a double or triple bond, and ⁇ ⁇ 5 represents a single, double or triple bond.
  • alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, alkoxy group, alkylthio group, alkylene group, alkenylene group and alkylene group include straight-chain and branched-chain groups.
  • isomers in double bonds, rings and condensed rings ( ⁇ , ⁇ , cis, trans) and isomers due to the existence of asymmetric carbon (R, S, ⁇ , configuration, enantiomer, diastereomer ⁇ ")
  • Optically active substance having optical activity H, L, d, 1 body
  • polar form high polar form, low polar form
  • Examples of the compound having an EP 3 agonistic activity in the present invention include compounds described in pamphlet of W098 / 34916, and among them, a compound represented by the general formula (I)
  • R represents an oxo group or a halogen atom
  • R 1 - 1 and R 1 - 2 each independently represents C 1 to 4 alkyl groups
  • R 1 3 is C 1 ⁇ : L 0 alkyl, C 2 ⁇ : L 0 alkenylene group, C 2 to 1 0 Alkynylene group, phenyl group, phenoxy group, C3-7 cycloalkyl group, or C1-10 alkyl group substituted with C3-7 cycloalkyloxy group, C2-10 alkenylene group, Or a C 2-10 alkylene group.
  • the phenyl and cycloalkyl groups may be substituted by 1-3 C 1-4 alkyl groups, C 1-4 alkoxy groups, halogen atoms, or trihalomethyl groups, nitro groups. Or a salt thereof or a solvate thereof.
  • the C1-4 alkyl group means methyl, ethyl, propyl, butyl and their branched isomer groups
  • the C1-4 anolekoxy group means methoxy, ethoxy, Proboxy, butoxy and their branched isomers
  • C 1-10 alkyl is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentynole, hexyl, heptinole, octyl, nonyl, desinole.
  • a branched isomer group means a C2-10 alkenyl group
  • the term "BuR, propylinole, putheninole, pentheesle, hexynole, heptynole, octeninole, nonenyl, decenyl and their branched forms C 2-10 alkynyl group means an ethynyl group, ethynyl, propininole, butynyl, penture, hexyl, heptinolole, otatur, no-nolle, deciel, etc.
  • C 3-7 cycloalkyl means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • the halogen atom means a fluorine, chlorine, bromine and iodine atom.
  • R 2 - 1 is - COOR 2 - (the radical, R 2 - 4 represents a hydrogen atom or a C L ⁇ 4 alkyl group,.)
  • R 2 - 4 represents a hydrogen atom or a C L ⁇ 4 alkyl group,.
  • R 2 — 5 and R 2 — 6 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, or a C 1-4 alkyl group substituted with one hydroxyl group.
  • a 2 represents a single bond or a C 1-4 alkylene group.
  • B 2 represents one NR 2 — 3 S0 2 -, or in one S0 2 NR 2-3-(group, P 2 - in 7 (group, R 2 - - 3 is hydrogen atom, Al kill group C L ⁇ 4 or a CH 2 COOR 2, 7 is hydrogen atom or R 2, - 4a (in the radical, R 2 -. 4a is representing an alkyl group of C 1 to 4).
  • R 2 one 2 (1) C l ⁇ 6 alkyl group, C2-6 alkyl group, or C2-67 alkyl group, (2) 1-3 phenyl groups, C4-7 cycloalkyl group, or C1-4 anoalkyl group, C1-4 anorecoxy Group or halogen atom ⁇ Cl to 6 alkyl group, C2 to 6 alkenyl group, or C2 to 6 alkyl group substituted by a selected from 1 to 3 substituents , Or (3) na Represents a futyl group, and represents a single bond or a double bond.
  • R 3 - 1 is a hydrogen atom, C l ⁇ 4 alkyl group, the formula (C L ⁇ 4 alkylene) - COOR 3 - 1 (in 3 groups (group, R 3 - 113 is a hydrogen atom or a C 1, .
  • a 3 represents a single bond, a C 1-6 alkylene group, a C 2-6 anoroke-lene group, one S— (C 1-6 alkylene) group, or one O— (C 1-6 alkylene) group; 3 represents a group represented by the formula NR 3 — 3 CO or CONR 3 — 3 (wherein R 3 — 3 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group);
  • R 3 - 2 is (1) C l ⁇ 6 alkyl group, (2) C2-6 alkenyl, (3) full Eniru groups, C4 to 7 cycloalkyl group, 4 and containing not one naphthyl and nitrogen atom
  • 3 - 7 R 3 8 (wherein, R 3 7 and R 3 8 are independently Fueeru group, Rei_4 ⁇ 7 a cycloalkyl group, a naphthyl group or a nitrogen atom one 4-7 membered containing, .
  • more preferable ones are, for example, 2- [5- [2- [N- (diphenylmethyl) pothamamoyl] ethyl] naphthalene-1-yloxy] acetic acid, or a salt thereof. Or a solvate thereof.
  • a 4 is a hydrogen atom, - (C l ⁇ 4 alkylene) COOR 4 - 1 group (wherein, R 4 1 represents a hydrogen atom or a C 1 ⁇ 4 alkyl group;.), One ( C l to 4 alkylene) CONR 4 - 2 R 4 - 3 group (wherein, represent each R 4 2 and R 4 3 independently represents a hydrogen atom or a C 1 to 4 alkyl group,), -. (C l ⁇ Four Alkylene) mono-OH group, mono- (C 1-4 alkylene) -tetrazolyl group, or mono- (C 1-4 alkylene) -CN group,
  • E 4 represents a single bond or a C 1-6 alkylene group
  • G 4 represents one S—, one SO—, one S ⁇ 2 —, one O—, or one NR 4 — 4 — group (in the group,
  • R 4 — 4 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.
  • Each of the phenyl groups in the group may be substituted with 1-3 C 1-4 alkyl groups, C 1-4 alkoxy groups, halogen atoms, nitro groups, or trifluoromethyl groups.
  • each of the phenyl groups in the group may be substituted with 1 to 3 C 1-4 alkanol groups, C 1-4 alkoxy groups, halogen atoms, nitro groups, or trifluoromethyl groups.
  • G 4 represents one SO— or one S0 2 — group
  • M 4 is ,
  • each phenyl group in the group may be substituted with 1-3 C 1-4 alkyl groups, C 1-4 alkoxy groups, halogen atoms, nitro groups, or trifluoromethyl groups. (4) If ya in L 4 is 0, M 4 is
  • Each phenyl group in the group may be substituted with 1-3 C 1-4 alkyl groups, C 1-4 alkoxy groups, halogen atoms, nitro groups, or trifluoromethyl groups.
  • a 4 Tet The lazolyl group is
  • R 4 - R 4 - 2, R 4 - 3 and R 4 - C 1 to 4 alkyl groups represented by 4 or in M 4, C. 1 to as substituent of Fueyuru group 4 the ⁇ alkyl group, methyl, Echiru, propyl, and means butyl and isomers thereof
  • C 1 to 4 alkylene group in a 4 methylene, ethylene, trimethylene styrene, tetramethylene and their isomers means body group
  • the C 1 to 6 alkylene groups E 4 and L 4 represents a methylene, ethylene, trimethylene, means Te Toramechiren, pentamethylene, to Kisamechiren and isomers thereof
  • M 1 3 in the C 1 to 4 alkoxy groups means a main butoxy, ethoxy, Provo alkoxy, butoxy and isomers thereof
  • the halogen atom in the M 4 means chlorine, bromine, fluorine or iodine atom
  • R 6 4 is hydrogen atom, an alkyl group of C L ⁇ 4 or table a halogen atom, I forgot.
  • R 6 4 is hydrogen atom, an alkyl group of C L ⁇ 4 or table a halogen atom, I forgot.
  • B 6 represents a group represented by the formula
  • q represents. An integer of 1 to 4
  • X is methylene down group, an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 6 1 is an alkyl group of C 1-4
  • Fueeru R 2 represents a hydrogen atom, or a (C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, a nitrogen atom, or a C 2-5 alkanoyl group) -substituted fuel group
  • an alkyl group of C 1 to 4 represents C 1 to 4 alkyl groups, Fueyuru group or a benzyl group,
  • ne Oyopi md each represents 0 or 1.
  • a 7 represents an ethylene group, a vinylene group, or an ethurene group
  • R 7 represents a group represented by the formula
  • R 7 1 represents. An alkyl group or a cycloalkyl group of C 3 to 8, the C 1 to 4) groups represented by or wherein
  • R 7 2 and R 7 - 3 are the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl group of C 1 ⁇ 4,
  • R 7 4 is an alkyl group of C 1 to 4, the C 3 to 8 Cycloalkyl group, C 1-4 alkoxy group, C 3-8 cycloalkoxy group, hydroxy group, C 1-4 hydroxyalkyl group, C 2-8 acyloxy group, C 1-4 alkylthio group, And represents a C 1-4 alkylsulfyl group, a nitro group or an acetylamino group.
  • 11: 6 represents 0 or 1. Or a salt thereof or a solvate thereof.
  • R 8 - 1 and R 8 2 is replacement same or different and each represents a hydrogen atom, ⁇ alkyl group of C L ⁇ 6, cycloalkyl group C 3 to 8, a cycloalkyl group of C 3 to 8 methyl group, monovalent groups of C. 7 to 1 2 of the crosslinked cyclic hydrocarbon, or represents ⁇ Rukirusuruhoeru group or methoxy carbonylation Rumechiru group C L ⁇ 6, or R 8 1 and R 8 2 together In addition, it represents a monovalent group of a heterocyclic compound together with an adjacent nitrogen atom. Or a salt thereof or a solvate thereof.
  • R 9 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having C 1 to 4,
  • D 9 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • E 9 represents a C ⁇ C— bond
  • R9- 2 represents an alkyl group of C. 1 to 2,
  • R 9 — 3 represents a free or hydroxy group protected by a tetrahydrovillalu group. ] Or a salt thereof or a solvate thereof.
  • R 10 - 1 represents a linear or branched aralkyl kill group hydrogen atom or a C 1 ⁇ 12
  • R 1Q - 2 represents a Ariru or heterocyclic group, and these Halogen atom, C 1-4 linear or branched alkyl group, trihalomethynole group, C 2-4 anorecenyl group, pheninole group, C 1-4 alkoxy group, hydroxyl group, nitro group, cyano Group, carboxy group, alkoxycarboxy group, hydroxymethylene group with C 1-4 alkoxy moiety, alkoxymethylene group, sulfino group with C 1-4 alkoxy moiety, alkyl sulfonyl group with C 1-4 alkyl moiety And sulfamoyl, carbamoyl, N-aminoca / levamoyl, amidino, aminoaminohydroxymino groups (each containing nitrogen 03012980
  • the groups are optionally substituted by one or more C 1-4 alkyl groups.
  • Is substituted by one or more substituents selected from: ng represents an integer of 5 to 8,
  • a 10 represents a linear or branched alkylene group of C l ⁇ 12, X 1. Represents an ethylene group or a trans-bilene group, Y 10 represents a carbonyl group, or a CH (OR 10 " 3 ) — group (wherein, R 1Q — 3 represents a hydrogen atom or a lipoxyl group). And Z 1 ( represents a direct bond, an oxygen atom, or a sulfur atom, or
  • nh is 1 or 2
  • me is an integer from 2 to 5
  • R 11 1 represents (1) a phenol group (a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, a C 1-4 alkyl group, a methylthio group, a methylsulfur group, a methylsulfur group, a halogen atom, - COSR 11 2 group (wherein, R 11 2 is a hydrogen atom, C 1 to 4 alkyl groups or Fueyuru group,.), one NHCOR 11 - in 2 groups (group, R 20 2 is defined above force ⁇ or hydroxy groups, CH 3 CONH one is as, or base is optionally substituted by phenyl group Nzoiruamino group), one CONR 11 -.
  • R 1 1 - 4 groups (group, R 11 3 or or R 11 4 is identical or different Ri each represent a hydrogen atom, or a C 1 to 4 alkyl groups), -.. NHCO NH 2 , one CH 2 CH (CONH 2) NHCOCH or formula, Optionally substituted with) or (2) 2-naphthyl group
  • Y 11 is the formula
  • R 11 — 5 , R 116 and R 117 are each a hydrogen atom or a methyl group, and at least one of them is a hydrogen atom
  • Ar 11 is a phenyl group (1 , Or two C 1-4 alkyl groups, C 1-4 alkoxy groups, C 1-4 alkylthio groups, C 1-4 alkyl sulfyl groups, C 1-4 alkyl sulfonyl groups, halogen atoms, Or a compound optionally substituted with a trifluoromethyl group)]
  • a salt or solvate thereof No.
  • more preferable ones include, for example, (1)-[1 (R)-[la (Z), 2 ⁇ (R *), 3a]] — 7— [3 —Hydroxy-1- (2-hydroxy-1-phenoxypropoxy) -15-oxocyclopentyl] -14-heptenoic acid 4- (benzoylamino) phenyl estenole (This compound is also referred to as GR63799X.) Or a salt or solvate thereof.
  • R 12 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 12 — 1 represents a hydrogen atom, bull or a C 1-4 alkyl group
  • a wavy line represents R, or Stands for S stereochemistry
  • Rl 2 -2 , Rl 2-3 and Rl 2-4 are a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, or
  • R 12 - 2 and R 12 - 4 to form a C4 to 6 pieces of a cycloalkyl Kenyir group together with the carbon atoms X and Y. Or a salt thereof or a solvate thereof.
  • ⁇ examples include, for example, Methinole 7— (2 ⁇ — (6— (1-cyclopentinoleinole) 1-4 R—Hydroxy-4 1-Methyl-1 1 ⁇ , 5 ⁇ -hexagenyl) 1 3 oj—Hydroxy-1 5 1-oxo-1 1 R, 1 cyclopentene ( ⁇ ⁇ ) — 4 ⁇ -heptenoic acid (this compound is also referred to as SC-46275), or a salt or solvate thereof.
  • Methinole 7— (2 ⁇ — (6— (1-cyclopentinoleinole) 1-4 R—Hydroxy-4 1-Methyl-1 1 ⁇ , 5 ⁇ -hexagenyl) 1 3 oj—Hydroxy-1 5 1-oxo-1 1 R, 1 cyclopentene ( ⁇ ⁇ ) — 4 ⁇ -heptenoic acid (this compound is also referred to as SC-46275), or a salt or solvate thereof.
  • R 13 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 13 — 1 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group
  • R 13 — 2 is a hydrogen atom, an ortho, meta or para-halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom), an ortho, meta or para-trifluoromethyl group, an ortho, meta or para-alkyl group, or an ortho, meta or Represents a para-anoroxy group.
  • R 13 - when 1 is ⁇ - arrangement hydroxyl groups bonded to the same carbon atom takes an arrangement
  • R 13 - when 1 is one arrangement the hydroxyl group takes the ⁇ - configuration.
  • a salt thereof or a solvate thereof a salt thereof or a solvate thereof.
  • the compound having EP3 agonistic activity in the present invention is more preferable, and as the compound, 16-phenoxy-co-17,18,19,20-tetranonole PGE 2 methylsulfonamide (this compound is , Or also referred to as Sulprostone.) Or a salt or solvate thereof.
  • R 14 — R 14 — 2 and R 14 — 3 are a hydrogen atom or a C 1-7 alkyl group
  • R 14 _ 4 is a C 1-7 alkyl group
  • R 14 - 6 is cycloalkyl group of the alkyl group of C 2 to 4, or C 5 ⁇ 7,
  • X 14 is a carbonyl, hydroxymethylene, or alkanoyloxymethylene group (where the alkanoyl moiety contains 1 to 7 carbon atoms)
  • V 14 is methylene, hydroxymethylene, or alkanoyloxy.
  • a methylene group (however, the alkanoyl moiety contains 1 to 7 carbon atoms), Y 14 is an ethylene or vinylene group, and Y 14 — 1 is a biylene, ethurene, or (In the group, nj is 0 or 1, R 14 — 7 and R 14 — 8 are a hydrogen atom or a C 1-7 alkyl group.), Z 14 is ethylene, vinylene, or It is a thylene group. Or a salt or solvate thereof.
  • preferred compounds are 15-hydroxy-19-oxo-1,5- (15S) -prostan-11-itic acid (this compound is also referred to as AY23626. ) Or a salt or solvate thereof.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a more preferred compound 11a, 15 ⁇ -dimethoxy-9-oxoprostar 5Z, 13E-genic acid, and salts thereof are described in W098 / 34916. It can be produced by the method described in the broth fret.
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ ) and a salt thereof can be produced by the method described in US Pat. No. 5,624,959 or US Pat. No. 5,723,493.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (m), a more preferred compound, 2- [5- [2- [N- (diphenyl-methyl) caprumbamoyl] ethyl] naphthalene-1-inoleoxy] acetic acid and salts thereof are , US Patent No. 5753700, or US Patent No. 6013673.
  • the compound represented by the general formula (IV) and a salt thereof can be produced by the method described in WO 97/05091 pamphlet.
  • the compound represented by the general formula (VI) and a salt thereof can be produced by the method described in JP-A-11-012249.
  • the compound represented by the general formula (VE) or a salt thereof can be produced by the method described in JP-A-10-168056.
  • the compound represented by the general formula (Vm) or a salt thereof can be produced by the method described in JP-A-7-233145.
  • a compound represented by the general formula (DO, more preferably, 5—C (1S, 5S, 6R, 7R) —7-hydroxy-1-6 — [(E) — (S) -4-hydroxy-1-4 Monomethyl-1-octenyl] bicyclo [3.3.0] oct-2-en-3-yl] pentanoic acid and salts thereof can be produced by the method described in US Pat. No. 4,924,642. .
  • (+ Z —)-15 ⁇ -hydroxy-9-oxo-1 16-phenoxy-17,18,19,20, -tetranorprost-1 13-Transonic acid and salts thereof can be produced by the method described in JP-T-51-125255.
  • a compound represented by the general formula ( ⁇ ), and a more preferred compound is methyl-
  • a compound represented by the general formula (XIV), a more preferred compound (+ ⁇ —)-15-dexoxy 16-hi, 1-hydroxy-16-methyl PGE 1 methyl ester, and a salt thereof are disclosed in US Pat. No. 3,965,143 or US Pat. No. 4,301,146.
  • ⁇ 3 receptor agonist activity are useful for prevention and / or treatment of allergic diseases or inflammatory diseases in mammals including humans, particularly in humans.
  • allergic respiratory disease for example, bronchial asthma, pediatric asthma, allergic asthma, atopic asthma, aspirin asthma, allergic monobronchitis
  • allergic nasal disease for example, allergic rhinitis, spring tart, pollen
  • chronic allergic rhinitis allergic skin disease (eg, atopic dermatitis), allergic eye disease (eg, hay fever, seasonal allergic conjunctivitis, or chronic allergic conjunctivitis), chronic bronchitis, airway Hypersensitivity, eosinophilic pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), sarcoidosis, pulmonary fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia, irritable pneumonitis, ursi dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, hives Rash, eczema, herpetic pulmonary disease (COPD),
  • the compounds used in the present invention also include salts produced by known methods.
  • the salt is preferably a pharmacologically acceptable salt, but the compounds specified in the claims herein have a pharmacologically acceptable low toxicity, and It has been confirmed that it is safe enough for use as a medicine.
  • the pharmacologically acceptable salt mentioned here is, when the parent compound is an acidic compound, an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, an ammonium salt, an amine salt, or the like, and the parent compound is a basic compound.
  • the parent compound is an acidic compound, an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, an ammonium salt, an amine salt, or the like, and the parent compound is a basic compound.
  • organic and inorganic acid addition salts and the like can be mentioned.
  • the pharmacologically acceptable salt is preferably a water-soluble salt.
  • Preferred salts include salts of alkali metals (such as potassium and sodium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines and amino acids (eg, tetramethyl Ammonium, triethylamine, methylamine, dimethylamine, pentylamine, benzinoleamine, phenetineoleamine, piperidine, monoethanol ⁇ "noreamine, getanoleamine, tris (hydroxymethylenole) aminomethane, lysine, phanolegin Methyl-D-glucamine).
  • alkali metals such as potassium and sodium
  • salts of alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonium salts eg, tetramethyl Ammonium, triethylamine, methylamine, dimethylamine, pentylamine, benzinoleamine,
  • the acid addition salt is preferably water-soluble.
  • Preferred acid addition salts include, for example, mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, turbinate, tartrate Organic salts such as benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, dalconate .
  • the compound used in the present invention or a salt thereof may be a solvate.
  • solvates are preferably non-toxic and water-soluble.
  • Preferred solvates include, for example, solvates such as water and alcohol solvents (eg, ethanol and the like).
  • the compound used in the present invention may be a prodrug produced by a known method.
  • the prodrug of the compound used in the present invention refers to a compound that is converted into the compound used in the present invention by a reaction with an enzyme or stomach acid in a living body.
  • the prodrug of the compound used in the present invention when the compound used in the present invention has a hydroxyl group, a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or phosphorylated (for example, in the present invention, A compound in which the hydroxyl group of the compound used is acetylated, palmitoylated, propanoylated, piperoylated, succinylated, fumarylated, araellated, dimethylaminomethylcarbonylated, etc.); When the compound has a carboxyl group, the carboxyl group is esterified or amidated (for example, the carboxy group of the compound used in the present invention is ethylesterified, phenylesterified, carboxymethylesterified, dimethylamino).
  • These compounds can be produced by a method known per se.
  • the prodrug of the compound used in the present invention may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • the compound used in the present invention can be obtained by using the method described in GB1351238 or GB1419221 using [Hi], [3-] or [ gamma ] -cyclodextrin, or a mixture thereof. It can be converted to a cyclodextrin inclusion compound. Conversion to a cyclodextrin clathrate compound is convenient for use as a drug because it increases stability and increases water solubility.
  • the prophylactic and / or therapeutic agent of the present invention is usually administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the dosage varies depending on the drug used in the present invention, and may vary depending on the age, body weight, symptoms, and cure.
  • oral administration it is usually administered once to several times a day per adult, in the range of 1 g to 100 mg per dose.
  • parenteral administration it is administered once to several times a day in the range of 0.1 ng to 1 Omg per adult per person, and the parenteral administration form is preferably intravenous. Yes, given intravenously for 1 hour to 24 hours a day.
  • a solid preparation for oral administration a liquid preparation for oral administration, and an injection for parenteral administration, an external preparation, a suppository, an inhalant, Used as nasal preparations.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • Tablets include sublingual tablets, buccal patches, buccal tablets and the like.
  • one or more active substances may be intact or excipients (ratatose, mannitol, darcos, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropyl Cellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrant (calcium fiber glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), stabilizer, solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, etc.) It can be used in the form of a formulation according to a conventional method, and if necessary, coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.) It may be coated with two or more layers. Also of inclusion capsules of absorbable material such as It is.
  • the sublingual tablet is produced according to a known method.
  • one or more active substances may include excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropyl cellulose, polybierpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate) ), Disintegrant (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium cellulose glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), swelling agent (hydroxypropylcellulose) , Hydroxypropyl methylcellulose, carboponole, urenoxoxy methinoresenorelose, polybienoleano reconole, xanthan gum, guar gum, etc., swelling aids (glucose, fructose, Manthol, Xyli tonole, Erythri tonole, Manoletose, Tre
  • Stabilizer Polyethylene glycol, Propylene glycol, Glutamic acid, Asparagine) Acid, etc.
  • flavoring agents range, strawberry, mint, lemon, bayura, etc.
  • it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers.
  • additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and the like which are commonly used can be added.
  • the oral patch is manufactured according to a known method.
  • one or more active substances include excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal sily, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polypyrrolidone) , Magnesium metasilicate, etc.), disintegrant (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium cellulose glycolate) ), Lubricants (magnesium stearate, etc.), adhesives (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carbopol, carboxymethinolese / relose, polyvinylidium / rare / recohol, xanthan gum, guar gum, etc.) , Adhesion trapping agent (glucose, fructose, mannitol, xylitol, erythritol tonole, maltose, trehalose, phosphate, citrate, silicate, g
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and the like which are commonly used can be added.
  • the orally rapidly disintegrating tablet is produced according to a known method.
  • one or more active substances may be used as such, or as a suitable coating agent (eg, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methacrylic acid copolymer, etc.) on bulk powder or granulated bulk powder.
  • a suitable coating agent eg, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methacrylic acid copolymer, etc.
  • the active substance coated with an agent is coated with excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binder (hydroxypropyl Cellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrants (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylse / relose, croscarmellose sodium, cellulose glycolate, etc.) , Lubricants (magnesium stearate, etc.), dispersing aids (glucose, fnorectose, mannitol, xylitolone, erythritol, maltose, trehalose, phosphate, citrate, silicate, glycine, The PT / JP2003 / 012980
  • Rutamic acid, Argian, etc. Stabilizer Stabilizer, melting angle auxiliary (polyethylene glycol, propylene glycol, glutamic acid, aspartic acid, etc.), flavoring agent (orange, strawberry, mint, lemon, bayura, etc.) It is formulated and used according to the law. Further, if necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropinolemethino recellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and the like which are commonly used can be added.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended, or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol, or a mixture thereof).
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Topical dosage forms for parenteral administration include, for example, ointments, gels, creams, compresses, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, aerosols, eye drops And nasal drops and the like. These contain one or more active substances and are manufactured by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by mixing or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acids, higher fatty acid esters (adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), waxes ( Beeswax, whale wax, ceresin, etc.), surfactant (polyoxyethylene) Alkyl ether phosphate, etc.), higher alcohols (cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), silicone oils (dimethylpolysiloxane, etc.), hydrocarbons (hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, fluid) Paraffins), glycols (ethylene
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones. For example, lower alcohols (ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (carboxymethyl cenoroleose, hydroxyxetinoresenorelose, hydroxypropinoresenolose, ethyl cellulose, etc.), neutralizing agents ( Triethanolamine, diisopropanolamine, etc.), surfactants (polyethylene glycol monostearate, etc.), gums, water, absorption enhancers, anti-rash agents, or a mixture of two or more. Used. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxy Ethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption promoters, and anti-shake agents are used alone or as a mixture of two or more. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, spreading the mixture on a support as a kneaded product, and producing the mixture.
  • the compress base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polybutylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, zinc oxide, talc, calcium) , Magnesium, etc.), water, solubilizers, tackifiers, and rash inhibitors are used alone or in combination of two or more. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and spreading and coating on a support.
  • the base for the patch is selected from those known or commonly used. For example, those selected from polymer bases, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers and anti-rash agents are used alone or in combination of two or more. In addition, preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like may be included.
  • the liniment is produced by a known or commonly used formulation.
  • one or more active substances can be dissolved in water, alcohol (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acid, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc., alone or in two or more. It is manufactured by suspending or emulsifying. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • Propellants, inhalants, and sprays may be used in addition to commonly used diluents, such as buffering agents to provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example.
  • buffering agents such as sodium bisulfite
  • it may contain an isotonic agent such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections which are used by dissolving or suspending in a solvent for use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, alcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, and ethanol, and a combination thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (daltamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. It may be.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be produced and sterilized before use, or dissolved in sterile distilled water for injection or another solvent before use.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosol formulations, powders for inhalation, and solutions for inhalation, which are dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use. May be used.
  • preservatives benzalcoium chloride, paraben, etc.
  • coloring agents for example, coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), tonicity agents (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.)
  • buffering agents for example, sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • tonicity agents for example, sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • a thickening agent such as cariboxybul polymer
  • an absorption promoter as needed.
  • lubricants stearic acid salt and the like
  • binders starch, dextrin, etc.
  • excipients lactose, senorelose, etc.
  • coloring agents preservatives (benzalcoium chloride) , Parabens, etc.)
  • absorption promoters and the like are appropriately selected as necessary and prepared.
  • atomizers atomizers, nebulizers 1
  • inhalers for powdered drugs are usually used.
  • compositions for parenteral administration include one or more active substances, including suppositories for rectal administration and pessaries for vaginal administration, formulated in a conventional manner. It is.
  • the compound of the present invention can be continuously and directly supplied to the site of the disease, and examples of the administration form include implantable preparations.
  • the bioabsorbable polymer used in the film base of the sustained-release film-form preparation of the therapeutic agent of the present invention includes fatty acid ester polymers or copolymers thereof, polyacrylates, polyhydroxybutyrate, Examples thereof include polyalkylene oxalates, polyorthoesters, polycarbonates and polyamino acids, which can be used alone or in combination of one or more.
  • the fatty acid ester polymer or its copolymer includes polylactic acid, polyglycolic acid, polycunic acid, polymalic acid, poly (epsilon) -force prolatataton, polydioxanone, polyphosphazene, and a mixture of two or more of these.
  • Darabut, block, alternating, and random copolymers can be used, and these can be used alone or in combination.
  • poly ⁇ -cyanoacrylate, poly-hydroxybutyric acid, poly trimethylene oxalate, polio / resoesterol, polyorthocarbonate, polyethylene carbonate, poly ⁇ -benzyl-L-glutamic acid and poly-L-alanine Yes, two or more of these components, a copolymer with the above-described materials, or a mixture of one or more of them can be used.
  • it is polylactic acid, polydarcholic acid, or lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • the lactic acid used in the polylactic acid or lactic acid-glycolic acid copolymer includes L-lactic acid or DL-lactic acid.
  • the average molecular weight of the bioabsorbable polymer used in the present invention is preferably about 2,000 to about 800,000, more preferably about 5,000 to about 200,000.
  • polylactic acid preferably has a weight average molecular weight of about 5,000 to about 100,000, more preferably about 6,000 to about 50,000.
  • Polylactic acid can be synthesized according to a production method known per se.
  • the composition ratio of lactic acid and glycolic acid is from about 10 OZO to about 100 (W / W), more preferably about 90 to 100 (W / W). Those having a value of about 370 (W / W) can be used according to the purpose.
  • the weight average molecular weight of the lactic acid-glycolic acid copolymer used is preferably about 5,000 to about 100,000, more preferably about 10,000 to about 80,000.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer can be synthesized according to a production method known per se.
  • the production method of the film-form preparation is not particularly limited.
  • the prophylactic and / or therapeutic agent of the present invention has a sustained release effect of the active ingredient (compound), and the sustained release period varies depending on the type and amount of the bioabsorbable polymer. Since it has a sustained release period of three weeks to three months, it can be used for diseases caused by cartilage disorders. Of these, particularly in the case of the patient concerned, the affected area is often fixed and covered with a cast, etc., so that it is desired to avoid frequent administration and to promote sustained healing with a single administration. Is especially effective for
  • the dose of the prophylactic or therapeutic agent of the present invention will depend on the duration of drug release, It depends on the animal to be administered, but may be any effective amount of the compound used in the present invention.
  • the dose per administration is about 0.001 mg to 50 mg, preferably about 0.01 mg to 5 mg, as an active ingredient per adult (body weight 5 O kg).
  • Omg may be given once a week or every three months.
  • the prophylactic and / or therapeutic agent of the present invention may be used to complement and / or enhance its prophylactic and / or therapeutic effects, improve kinetics, improve absorption, reduce dosage, and reduce Z or side effects. It can be used in combination with, or co-formulated with, a therapeutic agent for unisexual or inflammatory diseases.
  • anti-asthmatics eg, pro-power terol
  • inhaled steroids eg, beclomethasone, flutizone, pudesonide
  • inhaled bi-stimulants eg, fenoteronore, subtamoneole, foslemotero monole, sanoremetenorone
  • Methylxanthine asthma drugs eg, theophylline
  • antiallergic drugs eg, suplatast tosylate
  • histamine HI-antagonists eg, ketotifen fumarate, terfenadine, azelastine hydrochloride, epinastine hydrochloride, oxatomide, mequitazine, mequitazine, fumastatine
  • Emedastine acid astemizole, evastine, fexofenadine hydrochloride, olopatadine hydrochloride, bepotastine be
  • thromboxane antagonists eg, ozadarel hydrochloride, seratrodast, ramatroban
  • leukotriene antagonists eg, pranlukast, montelukast, zafrilukast, zaryuton
  • mediator release inhibitors eg, tranilast, amlexanox, repirinast, Ibudilast, tazanolast, ⁇ milolast
  • LTD4 antagonist PAF antagonist, phosphodiesterase inhibitor, / 32 agonist, steroid drug eosinophil Chemotaxis inhibitors, DSCG (sodium cromoglycate), macrolide antibiotics (eg, erythromycin, roxithromycin), immunosuppressants (eg, cyclosporine, FK506), desensitization therapy (specific (Allergen) or in combination.
  • DSCG sodium cromoglycate
  • macrolide antibiotics eg
  • the combination of the prophylactic and / or therapeutic agent of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or in the form of separate preparations for administration. You may use it.
  • simultaneous administration and administration at different times are included.
  • the administration according to the time difference may be performed by administering the drug of the present invention first and then administering the other drug later, or administering the other drug first and then administering the agent of the present invention later.
  • the respective administration methods may be the same or different.
  • the amounts of the prophylactic and / or therapeutic agents of the present invention and other drugs are not particularly limited, and may be any amounts that can be safely used.
  • Other drugs that complement and / or enhance the therapeutic effect of the agents of the present invention also include known and / or novel compounds.
  • the other drugs mentioned herein may be in any commonly used dosage form.
  • solid preparations eg, tablets, tablets, pills, capsules, powders, granules, etc.
  • liquid preparations e.g., solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs, etc.
  • pulmonary diseases eg, bronchial asthma, pediatric asthma, allergic asthma, atopic asthma, aspirin asthma, allergic monobronchitis
  • allergic nasal diseases eg, allergic rhinitis, spring power
  • Tall, hay fever, chronic allergic rhinitis allergic skin disease (eg, atopic dermatitis)
  • allergic eye disease eg, hay fever, seasonal allergic conjunctivitis, or chronic allergic conjunctivitis
  • chronic bronchi Inflammation airway hypersensitivity, eosinophilic pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), sarcoidosis, pulmonary fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia, irritable pneumonitis, ursi dermatitis, contact dermatitis, psoriasis It is useful for treating and / or preventing urticaria, ecze
  • FIG. 1 shows the asthma-treating effect of the compound of formula (1-1), which is an agonist for the EP3 receptor, using the number of eosinophils in BALF as an index in an OVA-sensitized mouse asthma model.
  • FIG. 2 shows the therapeutic effect of the compound of the formula (1-1), which is an agonist on the EP3 receptor, using the number of neutrophils in BALF as an index in an OVA-sensitized mouse asthma model.
  • FIG. 3 shows the therapeutic effect of agonists on EP 3 receptor asthma using the number of eosinophils in BALF as an index in an OVA-sensitized mouse asthma model.
  • FIG. 4 shows the therapeutic effect of agonists on the EP3 receptor asthma using the number of neutrophils in BALF as an index in an OVA-sensitized mouse asthma model.
  • Example 3 times at 43 intervals using wild-type mice (C57 / BL6) sensitized twice with OVA beforehand (day 0, day 12) (day 22, day 26, day 30) The inhalation sensitization of the drug induced an asthmatic response, and then the change in the number of inflammatory cells in BALF, which is an indicator of an allergic reaction, was examined.
  • the following components were mixed in a conventional manner, and the mixture was tableted to obtain 100 tablets each containing 0.5 mg of the active ingredient.
  • the solution is sterilized by the conventional method, filled into vials in a volume of 1 ml, freeze-dried by the conventional method, and 100 vials containing 0.2 mg of the active ingredient in one vial are added. Obtained.

Abstract

本発明は、プロスタグランジンE2受容体のサブタイプのひとつであるEP3受容体作動活性を有する化合物を含有するアレルギー性疾患の予防および/または治療剤に関する。さらに詳しく言えば、気管支喘息、小児喘息、アレルギー性喘息、またはアトピー性喘息等のアレルギー性呼吸器疾患の治療において、EP3受容体作動活性を有する化合物は有効であり、さらに選択性に優れた化合物は、より顕著な治療効果を期待することができる。

Description

明 細 書 ァレルギ一性疾患治療剤 技術分野
本発明は、 アレルギー性疾患の予防および/または治療剤に関する。 さら に詳しく言えば、 プロスタグランジン E 2受容体のサブタイプのひとつであ る E P 3受容体作動活性を有する化合物を含有するァレルギ一性疾患の予防 および/または治療剤に関する。 背景技術
喘息、 花粉症、 鼻炎、 皮膚炎の主な原因であるアレルギー反応の異常は、 人口の 20%以上が有しているといわれ、社会上の問題となっている （Lancet, 351, 1225 (1998)N Science, 296, 490 (2002)、 Nature, 402, B2 (1999)) 。 これらの アレルギー反応は、 ハウスダストや花粉などの抗原が I gEと結合し、 その 複合体が肥満細胞上の I g E受容体に作用することにより肥満細胞が活性化 するという過程をたどる。 活性化した肥満細胞は、 ヒスタミンを始めとした 種々のケミカルメディエーターを遊離し、 ァレルギ一反応の進展や炎症状態 を引き起こすが、 その際に、 プロスタグランジン （以下、 PGと略記する。 ） やロイコトリェン （以下、 LTと略記する。 ） といった脂質メディエータ一 も多量に産生される （Clin Allergy Immunol, 16, 223 (2002)) 。 これら脂質メデ イエ一ターのうち、 PGD 2、 LTB4、 LTC4、 LTD4は好酸球に代 表される炎症細胞の遊走を引き起こすなどして、 アレルギー症状を亢進させ ることが知られている。
一方で、 大量に産生されるプロスタグランジン E 2 (以下、 PGE 2と略 記する。 ） については、 その生理活性が多岐に渡り、 細胞保護作用、 胃酸分 PC漏 003/012980
泌抑制作用、 子宮収縮作用、 消化管の蠕動運動亢進作用、 発痛作用、 覚醒作 用、 血圧降下作用などが知られているが、 アレルギー反応に対する作用につ いては明確ではなかった。
近年の研究の中で、 P G E 2受容体にはそれぞれ役割の異なったサブタイ プが存在することがわかってきた。 現時点で知られているサブタイプは大別 して 4種類あり、 それぞれ E P 1、 E P 2、 E P 3、 E P 4と呼ばれている (J.B.C, 268, 35, 26767- (1993)、 Mol. Pharmacol, 46, 213- (1994)、B.B.RX， 198, 99-
(1994)、 J.B.C, 269, 11873- (1994)、 J. Lipid Mediators Cell Signalling, 12, 379-391
(1995) ) 。 P G E 2はこれら受容体に結合することにより様々な生理作用を発 揮するが、 場合によっては複数のサブタイプの受容体に結合することによつ て作用が相反し、 各サブタイプ独自の作用が検出し難くなることもある。 そ のため、 発明者らは、 E P 3受容体を欠損させたマウスを作出し、 また、 E P 3受容体作動活性を有する化合物を合成し、 これらを用いて E P 3受容体 の生理的役割について研究を行なつている。
E P 3受容体は、 末梢神経の情報伝達 （Biochem. J.， 340， 365- (1999)) 、 中 枢における発熱反応の制御（Nature, 395, 28レ（1998))、脳内ュユーロンに発現 して記憶の形成（J. Comp. Neurol., 421, 543- (2000))、血管の新生 (日薬理誌 117 (4), 283- (2001)) 、 腎尿細管に発現し原尿の再吸収 （Kidney Int Suppl，55, S183-
(1996) ) 、 子宫収縮作用、 A C T H産生、 血小板凝集 (Circulation 104, 1176- (2001)) に関与していること、 また、 血管平滑筋、 心臓や消化管にも発現して いることが知られている。 しかしながら、 アレルギーの発症に対して特異的 に関与していることは知られていなかった。
発明者らは、 アレルギー反応における E P 3受容体の関与を調べる目的で、 すでに文献に報告している方法（Science, 287, 2013- (2000))を用いて検討した。 すなわち、 E P 3受容体欠損マウスに卵白アルブミン （以下、 O VAと略記 する。 ） を吸入させることにより喘息状態を引き起こし、 その肺の状態を分 析した。 その結果、 E P 3欠損マウスでは、野生型マウスと比較し、 肺組織' 肺胞中の細胞浸潤と T h 2型サイトカイン遊離の有意の増加を示すことを見 出した。 また、 感作した野生型マウスの肺を摘出し、 インビトロで抗原刺激 した時放出されるヒスタミン、 L T量は、 P GH産生酵素 （シクロォキシゲ ナーゼ） 阻害剤であるインドメタシンによって増加し、 E P 3受容体に対す るァゴニストによって抑制されることを見出した。 これらについては既に発 表済みであるが、 上記 E P 3受容体欠損マウスを用いた実験では、 E P 3受 容体欠損マウスは野生型に比し、 ァレルギ一性喘息症状の亢進を示すものの、 野生型でも有意の喘息症状を示した。 この結果は、 これら動物では抗原刺激 に伴い、 P G E 2が産生され、 これが野生型では E P 3受容体に働いて喘息 発作の軽減を起こすことを示した。 しカゝし、 この実験では E P 3受容体に対 するァゴニストによる E P 3受容体刺激がこのようなフィードバック抑制を こえて野生型での喘息ァレルギ一症状の抑制につながるかは全く不明であつ た。 また、 E P 3受容体に対するァゴニストの感作肺放出ヒスタミン量の抑 制は、 インドメタシンによって増強した部分の改善に過ぎないことから、 シ クロォキシゲナーゼ阻害剤の服用によって引き起こされると考えられている 種類の喘息 （いわゆるアスピリン喘息） への効果は期待されるものの、 生活 環境にある抗原によって引き起こされる様々なアレルギー性疾患に対する効 果まで示唆されていなかった。 発明の開示
本発明者らは、 アレルギー治療における新たな標的として、 E P 3受容体 作動活性を有する化合物に注目した。 本発明の課題は、 選択的に E P 3受容 体を介することを特徴とするアレルギー性疾患の予防および Zまたは治療剤 の提供にある。
本発明者らは、 アレルギー性疾患動物モデルを用いて、 E P 3受容体作動 活性を有する化合物の投与が、 ァレルギ一性疾患治療に有効であるか否かを 検討した。 その結果、 E P 3受容体作動活性を有する化合物が、 アレルギー 性疾患の治療および Zまたは予防に効果を有することを見出し本発明を完成 すなわち、 本発明は
( 1 ) E P 3受容体作動活性を有する化合物を含有するアレルギー性疾患の 予防および/または治療剤、
( 2 ) ァレルギ一性疾患力 ァレルギ一性呼吸器疾患、ァレルギ一性鼻疾患、 ァレルギ一性皮膚疾患、 またはァレルギ一性眼疾患である前記 1記載のァレ ルギー性疾患の予防および/または治療剤、
( 3 ) アレルギー性呼吸器疾患が、 気管支喘息、 小児喘息、 アレルギー性喘 息もしくはアトピー性喘息であり、 アレルギー性鼻疾患が、 アレルギー性鼻 炎、 春季カタル、 花粉症もしくは慢性アレルギー性鼻炎であり、 アレルギー 性皮膚疾患がアトピー性皮膚炎であり、 またはアレルギー性眼疾患が、 季節 性ァレルギ一性結膜炎、 花粉症もしくは慢性ァレルギ一性結膜炎である前記 2記載のァレルギ一性疾患の予防および/または治療剤、
( 4 ) アレルギー性呼吸器疾患が、 気管支喘息、 小児喘息、 アレルギー性喘 息、 またはァトピー性喘息である前記 2記載のァレルギ一性疾患の予防およ び または治療剤、
( 5 ) E P 3受容体作動活性を有する化合物が、 一般式 （ I )
Figure imgf000005_0001
[式中、 Rはォキソ基、 またはハロゲン原子を表わし、 R1— 1および R 2はそれぞれ独立して、 C 1〜4アルキル基を表わし、 R1— 3は C 1〜： L 0アルキル基、 C 2〜： L 0アルケニレン基、 C2〜10アル キ-レン基、 フエニル基、 フエノキシ基、 C 3〜7シクロアルキル基、 また は C 3〜 7シクロアルキルォキシ基で置換されている C 1〜10アルキル基、 C 2〜 10アルケニレン基、 または C 2〜 10アルキニレン基を表わす。 フ ェュルおよぴシクロアルキル基は、 1〜 3個の C 1〜4アルキル基、 C l〜 4アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリハロメチル基、 またはニトロ基で置換 されていてもよい。 ] で示される化合物、 またはその塩もしくはその溶媒和 物である前記 1記載のァレルギ一性疾患の予防および/または治療剤、
(6) 1 1 α, 15 α—ジメトキシ一 9—ォキソプロスタ一 5 Ζ, 1 3E— ジェン酸、 またはその塩もしくはその溶媒和物である前記 5記載のアレルギ 一性疾患の予防および/または治療剤、
(7) ΕΡ 3受容体作動活性を有する化合物が、 ミソプロストール、 または スルプロストンである前記 1記載のァレルギ一性疾患の予防および または 治療剤、
(8) 前記 1記載の ΕΡ 3受容体作動活性を有する化合物と、 抗喘息薬、 吸 入ステロイ ド薬、 吸入 2刺激薬、 メチルキサンチン系喘息薬、 抗アレルギ 一薬、 ヒスタミン HI—拮抗薬、 抗炎症薬、 抗コリン薬、 トロンボキサン拮 抗薬、 ロイコトリェン拮抗薬、 LTD4拮抗薬、 PAF拮抗薬、 ホスホジェ ステラーゼ阻害薬、 β 2作動薬、ステロイド薬、 メディエーター遊離抑制薬、 好酸球化学遊走抑制薬、クロモグリク酸ナトリウム、マクロライド系抗生剤、 免疫抑制剤および減感作療法剤から選択される 1種以上の薬剤との組み合わ せからなる医薬組成物、
(9) ΕΡ 3受容体作動活性を有する化合物の有効量を哺乳動物に投与する ことを特徴とするアレルギー性疾患を予防および Ζまたは治療する方法、 お ょぴ ( 1 0 ) アレルギー性疾患の予防およびノまたは治療剤を製造するための E P 3受容体作動活性を有する化合物の使用に関するものである。
本発明者らは、 これまでに、 P G E 2受容体のサブタイプの 1つである E P 3遺伝子欠損マウスの解析によって、 同マウスの肺胞洗浄液 （以下、 B A L Fと略記する。 ） 中の好酸球浸潤の顕著な増加、 肺組織への浸潤細胞数、 および T h 2型サイトカイン量の増加がより顕著に認められたこと等の結果 から、 E P 3がアレルギー反応の発症に関与していることを明らかとしてい る。 さらに、 感作した野生型マウスの肺をインビトロで抗原刺激した時に放 出されるケミカルメディエーター量が、 P G H産生酵素 （シクロォキシゲナ ーゼ） 阻害剤であるインドメタシンによって増加し、 E P 3受容体に対する ァゴニストによって抑制されることを見出している。 しかしながら、 この抑 制は、 インドメタシンによって増強した部分の改善に過ぎないことから、 シ クロォキシゲナーゼ阻害剤の服用によって引き起こされると考えられている、 いわゆるアスピリン喘息のみへの効果は期待されるもの、 抗原によって引き 起こされる他の多くのァレルギ一性疾患に対してまでは効果が期待されない とものと考えられていた。
本発明者らは、 新たに、 抗原感作によって引き起こされるアレルギー反応 への E P 3受容体作動活性を有する化合物の作用を、 抗原感作喘息モデルマ ウスを用いて更に鋭意研究した。 すなわち、 予め、 抗原である O VAで感作 したマウスを用い、 喘息反応を誘導し、 その後、 アレルギー反応の指標であ る B A L F中の炎症性細胞数の変化について検討を行った。 その結果、 実施 例 1に示されるように、 E P 3受容体作動活性を有する化合物を投与するこ とにより、 B A L F中の好酸球数、 および好中球数が著しく減少し、 アレル ギー反応が抑制されていることがわかった。すなわち、喘息モデルマウスは、 E P 3受容体作動活性を有する化合物を投与されることにより、 病態が治療 されていた。 このことから、 E P 3受容体作動活性を有する化合物が、 ァス ピリン喘息のみに留まらず、 抗原に暴露されることを原因とする多くのァレ ルギー性疾患の治療および/または予防に有用であることが示された。
本発明に用いられる E P 3受容体作動活性を有する化合物としては、 E P 3受容体に対して作動活性を有している化合物ならいかなるものでもよく、 選択的に E P 3作動活性を有する化合物、 さらに特異的に E P 3作動活性を 有する化合物を含む。
選択的に E P 3作動活性を有する化合物は、 E P 3以外のプロスタグラン ジン受容体作動活性のいずれを有していてもよい。 好ましくは、 それら作動 活性のうち一番強い活性が、 E P 3作動活性の 1 Z 1 0以下、 または 1 _ 1 0 0以下、 好ましくは 1ノ 1000以下である物質を含む。 一方、 特異的に E P 3作動活性を有する化合物は、 E P 3以外のプロスタグランジン受容体作動 活性のいずれもが、 E P 3作動活性の l Z l 0以下または l Z l 0 0以下、 好ましくは 1 /1000以下、より好ましくは 1 Ζιοοοο以下である物質を含む。 本発明に係る化合物の式中、 特に断わらない限り、 当業者にとって明らか なように、 記号 .,,、、 は紙面の向こう側 （すなわち o;—配置） に結合してい ることを表わし、 Z は紙面の手前側 （すなわち 配置） に結合している ことを表わし、 Ζ は α—配置、 —配置またはそれらの混合物であること を表わし、 Ζ は、 α—配置と ] 3 _配置の混合物であることを表わし、 =^ は一重結合または二重結合を表わし、 は二重結合または三重結合を表わ し、 Ξ÷5 は一重結合、 二重結合または三重結合を表わす。
本発明に使用される化合物については、 特に指示しない限り異性体はこれ をすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァ ルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルキレン基、 アルケニレン基、 アルキユレ ン基には直鎖のものおよぴ分枝鎖のものが含まれる。 さらに、二重結合、環、 縮合環における異性体 （Ε、 Ζ、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等に よる異性体 （R、 S体、 α、 配置、 ェナンチォマー、 ジァステレオマ^") 、 旋光性を有する光学活性体 （ひ、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離によ る極性体 （高極性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 回転異性体、 これらの任意 の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。
本発明中の E P 3作動活性を有する化合物として、 W098/34916号パンフレ ットに記載の化合物が挙げられ、さらに、そのうちの好ましい化合物として、 一般式 （ I )
(!)
Figure imgf000009_0001
[式中、 Rはォキソ基、 またはハロゲン原子を表わし、
R1 - 1および R1 - 2はそれぞれ独立して、 C 1〜4アルキル基を表わし、 R1 3は C 1〜： L 0アルキル基、 C 2〜： L 0アルケニレン基、 C 2〜1 0アル キニレン基、 フエニル基、 フエノキシ基、 C 3〜 7シクロアルキル基、 また はじ 3〜 7シクロアルキルォキシ基で置換されている C 1〜 1 0アルキル基、 C 2〜l 0アルケニレン基、 または C 2〜1 0アルキ-レン基を表わす。 フ ェニルおよぴシクロアルキル基は、 1〜 3個の C 1〜4アルキル基、 C l ~ 4アルコキシ基、 ハロゲン原子、 またはトリハロメチル基、 ニトロ基で置換 されていてもよい。 ] で示される化合物、 またはその塩もしくはその溶媒和 物が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 C l〜4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチルおよびこれらの分枝型異性体基を意味し、 C 1 ~ 4ァノレコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシおよびこれらの分枝型異性体基 を意味し、 C 1 ~ 1 0アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチノレ、 へキシル、 へプチノレ、 ォクチル、 ノニル、 デシノレおょぴこれらの 分枝型異性体基を意味し、 C 2〜10アルケニル基とは、 ビュル、 プロぺニ ノレ、 プテニノレ、 ペンテエスレ、 へキセュノレ、 ヘプテュノレ、 ォクテ二ノレ、 ノネ二 ル、 デセニルおよびこれらの分枝型異性体基を意味し、 C 2〜10アルキニ ル基とは、 ェチニル、 プロピニノレ、 プチニル、 ペンチュル、 へキシュル、 へ プチ二ノレ、 オタチュル、 ノュ-ノレ、 デシエルおょぴこれらの分枝型異性体基 を意味し、 C 3〜 7シクロアルキル基とは、 シクロプロピル、 シク口プチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルおよぴシクロへプチル基を意味する。 一般 式 （I) 中、 ハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素原子を意 味する。
一般式（I) で示される化合物のうち、 より好ましいものとして、例えば、 1 1 α, 15 as—ジメトキシ一 9—ォキソプロスター 5 Z， 13E—ジェン 酸 （W098/34916号パンフレット参照） 、 またはその塩もしくはその溶媒和物 が挙げられる。
さらに、 本発明の ΕΡ 3作動活性を有する化合物として、 米国特許第 5624959号、 または米国特許第 5723493号明細書に記載の化合物が挙げられ、 そのうちの好ましい化合物として、 一般式 （Π)
A2— Β2— R2"2
(II)
[式中、 R2— 1は— COOR2-4基 （基中、 R2— 4は水素原子、 または C l〜4 アルキル基を表わす。 ) 、 — CONR2— 5R2— 6基 （基中、 R2— 5および R2— 6 はそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜4のアルキル基、 または水酸基が 1 個置換している C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、 または一 CH2OHを表わ し、
Figure imgf000011_0001
(基中、 A2は単結合、 または C 1〜4のアルキレン基を表わす。 ) 、 または
Figure imgf000011_0002
(基中、 A2は式
Figure imgf000011_0003
(基中、 mfおよび nmはそれぞれ 0または 1〜4の整数を表わす。 ただし、 mf +nmは 2〜4の整数である。 ) で示される基を表わし、 B2は一 NR2— 3 S02—、 または一 S02NR2-3— （基中、 P 2-3は水素原子、 C l〜4のアル キル基、または一 CH2COOR2— 7 (基中、 R2— 7は水素原子、または R2— 4a (基 中、 R2-4aは C 1〜4のアルキル基を表わす。 ) を表わす。 ) を表わし、 R2一2 は （1) C l〜6アルキル基、 C 2〜6のアルケュル基、 または C 2〜67 ルキ-ル基、 （2) 1〜 3個のフエニル基、 C4〜 7のシクロアルキル基、 あるいは C 1〜4ァノレキル基、 C l〜4ァノレコキシ基、 またはハロゲン原子 力 ^選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されたフエュル基によって置換されて いる C l〜6アルキル基、 C2〜6のアルケニル基、 または C 2〜6アルキ ュル基、 または （3) ナフチル基を表わし、 中、 は、 単結合、 または二重結合を表わす。 ] で示される
Figure imgf000011_0004
化合物、 またはその塩もしくはその溶媒和物が挙げられる c さらに、 本発明の E P 3作動活性を有する化合物として、 米国特許第 5753700号、 または米国特許第 6013673号明細書に記載の化合物が挙げられ、 そのうちの好ましい化合物として、 一般式 （ΠΙ)
Figure imgf000012_0001
[式中、 R3-1は水素原子、 C l~4アルキル基、 式 （C l〜4アルキレン） — COOR3-1(3基 （基中、 R3-113は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） で示される基、 （C l〜4アルキレン） 一 OH基、 式 （C l〜4 アルキレン） 一 CONR3— 4R3— 5 (式中、 R3-4および R3— 5はそれぞれ独立 して水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） で示される基、式（C 1〜4アルキレン） 一 CONR3-6— (C l〜4アルキレン） 一 OH (式中、 R3— 6は水素原子、 または C 1〜4のアルキル基を表わす。 ） で示される基、 式 （C l〜4アルキレン） 一 NR3— 4R3— 5 (式中、 R3— 4および R3-5は前記 と同じ意味を表わす。 ） で示される基、 （C l~4アルキレン） 一 CN基、 または （C l〜4アルキレン） ーテトラゾリル基を表わし、
A3は単結合、 C l〜6アルキレン基、 C 2〜6ァノレケ-レン基、 一 S— (C 1〜6アルキレン） 基、 または一 O— (C l〜6アルキレン） 基を表わし、 B3は式 NR3— 3CO、 または CONR3— 3 (式中、 R3— 3は水素原子または C 1〜4のアルキル基を表わす。 ） で示される基を表わし、
R3-2は （1) C l~6アルキル基、 （2) C2〜6アルケニル基、 （3) フ ェニル基、 C4〜 7シクロアルキル基、 ナフチル基および窒素原子 1個を含 有する 4〜 7員のへテロ環から任意に選択される 1〜 3個の置換基で置換さ れた C 1〜 6のアルキル基、 （ 4 ) フエニル基、 C 4〜 7シクロアルキル基、 ナフチル基および窒素原子 1個を含有する 4〜 7員のへテ口環から任意に選 択される 1~ 3個の置換基で置換された C 2〜6のアルケニル基、 （5) 式 R3-7R3 8 (式中、 R3 7および R3 8は独立して、 フエエル基、 〇4〜7シ クロアルキル基、 ナフチル基、 または窒素原子 1個を含有する 4〜7員のへ テロ環を表わす。 ） で示される基、 または （6) 式 （C l〜6アルキレン） -NR3-7R3 8 (式中、 R3 7および R3 8は前記と同じ意味を表わす。 ） で 示される基を表わす。 ただし、 R3 2中の環は、 1〜3個の〇 1〜4ァルキル 基、 C l〜4アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 またはトリフルォロ メチル基で置換されていてもよい。 ] で示される化合物、 またはその塩もし くはその溶媒和物が挙げられる。
一般式 （m) で示される化合物のうち、 より好ましいものとして、例えば、 2— [5— [2— [N— (ジフエニルメチル） 力ルバモイル] ェチル] ナフ タレン一 1—ィルォキシ] 酢酸、 またはその塩もしくはその溶媒和物が挙げ られる。
さらに、本発明の E P 3作動活性を有する化合物として、 WO97/05091号パ ンフレツトに記載の化合物が挙げられ、 そのうちの好ましい化合物として、 一般式 （IV)
4、(
(IV)
[式中、 A4は、 水素原子、 ― （C l〜4アルキレン） COOR4-1基 （基 中、 R4 1は水素原子、 または C 1~4アルキル基を表わす。 ；） 、 一 （C l〜 4アルキレン） CONR4— 2R4-3基 （基中、 R4 2および R4 3はそれぞれ 独立して水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、 ― （C l〜4 アルキレン） 一OH基、 一 （C l〜4アルキレン） 一テトラゾリル基、 また は一 （C l〜4アルキレン） 一 CN基を表わし、
E4は、 単結合、 または C 1〜6アルキレン基を表わし、
G4は、一 S—、一SO—、一 S〇2—、一 O—、または一NR4— 4—基（基中、
R4— 4は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。 ) を表わし、
L4は、 C l〜6アルキレン基、 一 （CH2) mc-CH=CH- (CH2) nd 一基 （基中、 mcは 0または 1〜3の整数、 n dは 0または 1〜3の整数を 表わす。 ） 、 または一 （CH2) xa-CH (OH) ― (CH2) ya—基 （基中、 x aは 1〜3の整数、 y aは 0または 1〜 3の整数を表わす。 ） を表わし、
M4は、
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
(基中の各フエ二ル基は 1〜3個の C 1〜4アルキル基、 C 1〜4アルコキ シ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 またはトリフルォロメチル基で置換されて いてもよい。 ) を表わし、 中、 は単結合、 または二重結合を表わす。
Figure imgf000014_0003
ただし、 （1) G4がー SO—、 または S02—基の場合、 M4は、
Figure imgf000015_0001
(基中の各フエ二ル基は 1〜 3個の C 1〜4ァノレキノレ基、 C 1〜4アルコキ シ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 またはトリフルォロメチル基で置換されて いてもよい。 ） を表わさず、 （2) L4中の mcが 0の場合、 G4は一 SO—、 または一 S02—基を表わし、 （3) L4中の n dが 0の場合、 M4は、
Figure imgf000015_0002
(基中の各フエ二ル基は 1〜 3個の C 1〜4アルキル基、 C 1〜4アルコキ シ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 またはトリフルォロメチル基で置換されて いてもよい。 ） を表わし、 （4) L4中の y aが 0の場合、 M4は、
Figure imgf000015_0003
(基中の各フエ二ル基は 1〜 3個の C 1〜4アルキル基、 C 1〜4アルコキ シ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 またはトリフルォロメチル基で置換されて いてもよい。 ） を表わし、 （5) A4が水素原子の場合、 L4は一 （CH2) mc -CH=CH- (CH2) nd—基 （基中、 mcおよび n dは前記と同じ意味を 表わす。 ） 、 または一 （CH2) xa-CH (OH) 一 (CH2) ya—基 （基中、 X aおよび y aは前記と同じ意味を表わす。 ） を表わし、 （6) A4中のテト ラゾリル基は、
Figure imgf000016_0001
H を表わす。 ] で示される化合物、 またはその塩もしくはその溶媒和物が挙げ られる。
一般式 （IV) 中、 R4— R4— 2、 R4- 3および R4— 4によって表わされる C 1〜4アルキル基、 または M4中の、 フエュル基の置換基としての C 1〜4ァ ルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチルおよびこれらの異性体基 を意味し、 A4中の C 1〜4アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメ チレン、 テトラメチレンおよびこれらの異性体基を意味し、 E4および L4が 表わす C 1〜6アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テ トラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレンおよびこれらの異性体基を 意味し、 M1 3中の C 1〜4アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、ブトキシおよびこれらの異性体基を意味し、 M4中のハロゲン原子とは、 塩素、 臭素、 フッ素、 またはヨウ素原子を意味し、 一O— A4で示される側鎖 の結合位置は 1〜 4位のどこでもよいが、 好ましくは 1位であり、 一 E4—G4 一 L4一 M4で示される側鎖の位置は 5〜 8位のどこでもよいが、 好ましくは 5 位もしくは 6位である。
さらに、本発明の E P 3作動活性を有する化合物として、 W099/25358号パ ンフレツトに記載の化合物が挙げられ、 そのうちの好ましい化合物として、 一般式 （V)
Figure imgf000017_0001
[式中、 R5は、 少なくとも 2個のペン ント置換基を有する置換へテロァリ ール基であり、 該ペンダント置換基は、 C l〜6アルキル、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 COR5"\ COCF3、 S02NR5_\ NO2および C Nからなる群から選択される力、 あるいは R5は、 少なくとも 1個のシァノ基 を有する置換へテロアリーノレ基であり、 R5—1は水素原子、 または炭素数 6ま での低級アルキル基であり、 X5は一 OR5-1および一 N (R5—つ 2からなる 群から選択される基であり、 Y5は =0、 または 2個の水素原子である。 ] で 示される化合物、 またはその塩もしくはその溶媒和物が挙げられる。
さらに、 本発明の E P 3作動活性を有する化合物として、 特開平 11-012249 号公報に記載の化合物が挙げられ、 そのうちの好ましい化合物として、 一般 式 （VI)
Figure imgf000017_0002
[式中、 A6は式
Figure imgf000017_0003
(式中、 R6 4は水素原子、 C l〜4のアルキル基、 またはハロゲン原子を表 わす。 ） で示される基、 または式
Figure imgf000018_0001
(式中、 pは 0または 1〜3の整数を表わす。 ） で示される基を表わし、 B 6 は式
Figure imgf000018_0002
(式中、 R6_4は前記と同意義である。 ） で示される基、 または式 ~ CH2V
(式中、 qは 1〜4の整数を表わす。 ） で示される基を表わし、 Xはメチレ ン基、 酸素原子、 または硫黄原子を表わし、 R6 1は C 1〜4のアルキル基、 フエエル基、 または （C l〜4のアルキル基、 C l〜4のアルコキシ基、 ノヽ ロゲン原子、 または C 2〜 5のアルカノィル基） で置換されたフエュル基を 示し、 R6 2は水素原子、 または C 1〜4のアルキル基を示し、 R6 3は C 1 〜4のアルキル基、 フエュル基、 またはベンジル基を表わし、 n eおよぴ m dはそれぞれ 0または 1を表わす。 ] で示される化合物、 またはその塩もし くはその溶媒和物が挙げられる。
さらに、 本発明の E P 3作動活性を有する化合物として、 特開平 10-168056 号公報に記載の化合物が挙げられ、 そのうちの好ましい化合物として、 一般 式 （νπ)
Figure imgf000019_0001
[式中、 A7はエチレン基、 ビニレン基、 またはェチュレン基を表わし、 R7は式
0
R7-1
(式中、 R7 1は C 1〜4のアルキル基、 または C 3〜8のシクロアルキル基 を表わす。 ） で示される基、 または式
Figure imgf000019_0002
(式中、 R 7 2および R 7— 3は同一、 または異なって、 水素原子、 または C 1 〜 4のアルキル基を表わし、 R7 4は C 1〜4のアルキル基、 C 3〜8のシク 口アルキル基、 C l〜4のアルコキシ基、 C 3〜8のシクロアルコキシ基、 ヒドロキシ基、 C 1〜4のヒドロキシアルキル基、 C 2〜8のァシルォキシ 基、 C 1〜4のアルキルチオ基、 C 1〜4のアルキルスルフィエル基、 ニト 口基、 またはァセチルァミノ基を表わす。 ） で示される基を示し、 11：6は0 または 1を表わす。 ] で示される化合物、 またはその塩もしくはその溶媒和 物が挙げられる。
さらに、 本発明の E P 3作動活性を有する化合物として、 特開平 7-233145 号公報に記載の化合物が挙げられ、 そのうちの好ましい化合物として、 一般 式 （预）
Figure imgf000020_0001
[式中、 R8—1および R8 2は同一もしくは異なって水素原子、 C l〜6のァ ルキル基、 C 3〜8のシクロアルキル基、 C 3〜8のシクロアルキル基で置 換されたメチル基、 C 7〜 1 2の架橋環式炭化水素の 1価基、 C l〜6のァ ルキルスルホエル基もしくはメトキシカルボ二ルメチル基を表わすか、 また は R 8 1と R 8 2は一緒になつて隣接する窒素原子と共に複素環式化合物の 1 価基を表わす。 ] で示される化合物、 またはその塩もしくはその溶媒和物が 挙げられる。
さらに、 本発明の E P 3作動活性を有する化合物として、 米国特許第 4692464号明細書に記載の化合物が挙げられ、そのうちの好ましい化合物とし て、 一般式 （CO
Figure imgf000020_0002
[式中、 R9 1は水素原子、 または C 1〜4のアルキル基を表わし、
A9はトランス C H= C H—を表わし、
は遊離、 またはテトラヒドロビラニル基によつて保護されたヒドロキシメ チル基を表わし、
D9は炭素原子 1〜 5個を有する直鎖状、 または分枝状のアルキル基を表わし、 E9は一 C≡ C—結合を表わし、
R9-2は C 1〜 2のアルキル基を表わし、
R9— 3は遊離、 またはテトラヒドロビラュル基によって保護されたヒドロキシ 基を表わす。 ] で示される化合物、 またはその塩もしくはその溶媒和物が挙 げられる。
一般式（K) で示される化合物のうち、 より好ましいものとして、例えば、 (1 S, 5 S, 6 R, 7 R) —5— [7—ヒ ドロキシ一 6— [3 (S) ーヒ ドロキシ一 3—メチルー 1 (E) —オタテュル] ビシクロ [3. 3. 0] ォ クトー 2—ェン一 3—ィル] ペンタン酸 （この化合物は、 TEI-3356 とも称さ れる。 ） 、 またはその塩もしくはその溶媒和物が挙げられる。
さらに、 本宪明の EP 3作動活性を有する化合物として、 特表昭 51-125255 号公報に記載の化合物が挙げられ、 そのうちの好ましい化合物として、 一般 式 （X)
(X)
Figure imgf000021_0001
[式中、 R10-1は水素原子、 または C 1〜12の直鎖状、 または分枝状アル キル基を表わし、 R1Q— 2はァリール基、 または複素環式基を表わし、 これら はハロゲン原子、 C l〜4の直鎖状、 または分枝状アルキル基、 トリハロメ チノレ基、 C 2〜4のァノレケニル基、 フエ二ノレ基、 C l〜4のアルコキシ基、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 カルボキシ基、 アルコキシ部分が C 1〜4の アルコカルボ二ル基、 ヒ ドロキシメチレン基、 アルコキシ部分が C 1〜4の アルコキシメチレン基、 スルフィノ基、 アルキル部分が C 1〜 4のアルキル スルホニル基およびスルファモイル、 力ルバモィル、 N—アミノカ /レバモィ ル、 アミジノ、 ァミノおょぴヒドロキシィミノ基 （それぞれの上記窒素含有 03012980
基は場合により C 1〜4の1個、 またはそれ以上のアルキル基により置換さ れている。） から選択される 1個、またはそれ以上の置換基により置換され、 n gは 5〜 8の整数を表わし、
(1) A10は、 C l〜12の直鎖状、 または分枝状アルキレン基を表わし、 X1。はエチレン基、 またはトランスービ-レン基を表わし、 Y10はカルボ二 ル基、 または一 CH (OR10"3) —基 （基中、 R1Q— 3は水素原子、 または力 ルポキシル性ァシル基を表わす。 ） を表わし、 Z1(は直接結合、 酸素原子、 または硫黄原子を表わすか、 あるいは
(2) A1。および Z10は、 共に直接結合を表わし、 X1。および Y1Qはそれぞ れ同時にエチレンと力ルポュル、 トランスービュレンと力ルポニル、 または エチレンと一 CH (OR10"3) —基 （基中、 R10— 3は前述の定義を有する。 ） を表わす。 ] で示される化合物、 またはその塩もしくはその溶媒和物が挙げ られる。
一般式 （X) で示される化合物のうち、 より好ましいものとして、 例えば (+/-) — 15 α—ヒドロキシ一 9一ォキソ一 16—フエノキシ一 17， 18， 1 9， 20—テトラノルプロスト一 13—トランス一ェン酸 （この化 合物は、 Μ&Β28767 とも称される。 ） 、 またはその塩もしくはその溶媒和物 が挙げられる。
さらに、 本発明の ΕΡ 3作動活性を有する化合物として、 特開昭 61-249951 号公報に記載の化合物が挙げられ、 そのうちの好ましい化合物として、 一般 式 （XI)
Figure imgf000022_0001
[式中、 nhは 1または 2であり、 meは 2〜5の整数であって、 X11はシス、 またはトランス一 CH=CH— もしくは一 CH2— CH2—であり、 あるいは
meは 1〜4の整数であって、 X11は一 CH=C = CH—であり、
R11 1は （1) フエ-ル基 （C l〜4アルキル基、 C l〜4アルコキシ基、 C 1〜 4アル力ノィル基、 メチルチオ基、 メチルスルフィュル基、 メチルス ルホュル基、 ハロゲン原子、 — COsR11 2基 （基中、 R11 2は水素原子、 C 1〜4アルキル基、 またはフエュル基である。 ） 、 一 NHCOR11-2基 （基 中、 R20 2は上記定義の通りである力 \ またはヒドロキシ基、 CH3CONH 一、 またはべンゾィルァミノ基で任意に置換されてフエニル基である。 ） 、 一 CONR11— 3 R1 1— 4基 （基中、 R11 3または R11 4は同一か、 または異な り、 それぞれ水素原子、 または C 1〜4アルキル基である。 ） 、 — NHCO NH2、 一 CH2CH (CONH2) NHCOCH。、 または式
Figure imgf000023_0001
で任意に置換されたもの） 、 または （2) 2—ナフチル基であり
Y11は式
Figure imgf000023_0002
[式中、 R11— 5、 R11 6および R11 7はそれぞれ水素原子、 またはメチル基 であるが、 これらのうち少なくとも 1個は水素原子であって、 Ar11はフエ -ル基 （1個、 または 2個の C 1〜4アルキル基、 C l〜4アルコキシ基、 C 1〜 4アルキルチオ基、 C 1 ~ 4アルキルスルフィ -ル基、 C 1〜 4アル キルスルホニル基、 ハロゲン原子、 またはトリフルオルメチル基で任意に置 換されたもの） ] で示される化合物、 またはその塩もしくはその溶媒和物が 挙げられる。
一般式 （XI) で示される化合物のうち、 より好ましいものとして、 例えば (一） 一 [1 (R) - [l a (Z) , 2 β (R*) , 3 a] ] — 7— [3—ヒ ドロキシ一 2— (2—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロポキシ） 一 5—ォキ ソシクロペンチル] 一 4—ヘプテン酸 4一 （ベンゾィルァミノ） フエニル エステノレ （この化合物は、 GR63799Xとも称される。 ） 、 またはその塩もしく はその溶媒和物が挙げられる。
さらに、 本発明の E P 3作動活性を有する化合物として、 米国特許第 4863961号明細書に記載の化合物が挙げられ、そのうちの好ましい化合物とし て、 一般式 （ΧΠ)
Figure imgf000024_0001
[式中、 R12は、 水素原子、 または C 1〜4のアルキル基を表わし、 R12— 1は、 水素原子、 ビュル、 または C 1〜4のアルキル基を表わし、 波線 は、 R、 または S立体化学を表わし、
Rl 2- 2、 Rl 2-3、 および Rl 2- 4は水素原子、 または C 1〜 4のアルキル基で あり、 または
R12— 2および R12— 3は炭素原子 Yとともに C4〜 6個のシクロアルケ二ノレ基 を形成し、 または
R12-2および R12-4は炭素原子 Xおよび Yとともに C4〜 6個のシクロアル ケニル基を形成する。 ] で示される化合物、 またはその塩もしくはその溶媒 和物が挙げられる。
一般式（ΧΠ)で示される化合物のうち、より好ましいものとして、例えば、 メチノレ一 7— ( 2 β— (6— ( 1—シクロペンチノレ一ィノレ） 一 4 R—ヒドロ キシ一 4一メチル一 1 Ε， 5 Ε—へキサジェニル） 一 3 oj—ヒドロキシ一 5 一ォキソ一 1 R， 1 シクロペンチ Λ^) — 4 Ζ—ヘプテン酸 （この化合物 は、 SC-46275 とも称される。 ） 、 またはその塩もしくはその溶媒和物が挙げ られる。
さらに、 本発明の Ε Ρ 3作動活性を有する化合物として、 米国特許第 3985791号明細書に記載の化合物が挙げられ、そのうちの好ましい化合物とし て、 一般式 （xm)
Figure imgf000025_0001
[式中、 R13は水素原子、 または C 1〜4のアルキル基を表わし、
R13—1は水素原子、 メチル基、 またはェチル基を表わし、
R13— 2は水素原子、オルト、メタもしくはパラーハロゲン原子（フッ素原子、 塩素原子、 または臭素原子） 、 オルト、 メタもしくはパラ一トリフルォロメ チル基、 オルト、 メタもしくはパラーアルキル基、 またはオルト、 メタもし くはパラーァノレコキシ基を表わす。
ただし、 R13— 1が α—配置の時、 同じ炭素原子に結合している水酸基は 一配置をとり、 R13-1が 一配置の時は、 同水酸基は α—配置をとる。 ] で 示される化合物、 またはその塩もしくはその溶媒和物が挙げられる。
一般式（xm)で示される化合物のうち、より好ましいものとして、例えば、 9—ォキソ一 1 1ひ， 1 5 α—ジヒドロキシー 1 6—フエノキシ一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0—テトラノルプロスター 4， 5， 1 3—トランス一トリェン 酸メチルエステル（この化合物は、 EnprostiKェンプロスチル）とも称される。）、 またはその塩もしくはその溶媒和物が挙げられる。
さらに、 本発明中の E P 3作動活性を有する化合物のより好まし 、化合物 として、 16—フエノキシ一co— 17， 18， 1 9, 20—テトラノノレ一 P GE 2メチルスルフォナミド （この化合物は、 Sulprostone (スルプロストン） とも称される。 ） 、 またはその塩もしくはその溶媒和物が挙げられる。
さらに、 本発明の EP 3作動活性を有する化合物として、 米国特許第 3965143号明細書に記載の化合物が挙げられ、そのうちの好ましい化合物とし て、 一般式 （XIV)
Figure imgf000026_0001
[式中、 R14— R14— 2、 および R14— 3は水素原子、 または C l〜7のアル キル基であり、 R14_4は C 1〜 7のアルキル基であり、 R14— 5は水素原子、 C l〜7のアルキル基、 または C 1〜 7のアルカノィル基であり、 R14-6は C 2〜4のアルキル基、 または C 5~7のシクロアルキル基であり、 X14は カルボニル、 ヒドロキシメチレン、 またはアルカノィルォキシメチレン基（た だし、 アルカノィル部は 1〜 7個の炭素原子を含む。 ） であり、 V14はメチ レン、 ヒドロキシメチレン、またはアルカノィルォキシメチレン基（ただし、 アルカノィル部は 1〜 7個の炭素原子を含む。 ） であり、 Y14はエチレン、 またはビニレン基であり、 Y14—1はビエレン、 ェチュレン、 または以下の基
Figure imgf000026_0002
(基中、 n jは 0または 1であり、 R 1 4— 7および R 1 4— 8は水素原子、 または C 1〜7のアルキル基である。 ） 、 Z 1 4はエチレン、 ビニレン、 またはェチ 二レン基である。 ] で示される化合物、 またはその塩もしくはその溶媒和物 が挙げられる。
一般式 （XIV) で示される化合物のうち、 より好ましいものとして、 例えば (+ノー） 一 1 5—デォキシ一 1 6— α , ]3—ヒドロキシ一 1 6—メチル P G E 1メチノレエステノレ （この化合物は、 Misoprostol (ミソプロストール） とも 称される。 ） 、 またはその塩もしくはその溶媒和物が挙げられる。
その他、 本発明の E P 3作動活性を有する化合物のうち、 好ましい化合物 として 1 5—ヒドロキシ一 9ーォキソ一， （1 5 S ) —プロスタン一 1ーォ イツク酸 （この化合物は、 AY23626 とも称される。 ） 、 またはその塩もしく はその溶媒和物が挙げられる。
[本発明に用いられる化合物の製造方法]
一般式 （I ) で示される本発明の化合物、 より好ましい化合物である 1 1 a , 1 5 α—ジメトキシー 9—ォキソプロスター 5 Z， 1 3 E—ジェン酸、 およびそれらの塩は、 W098/34916号パンフレツトに記載の方法により製造す ることができる。
一般式 （Π) で示される化合物およびその塩は、 米国特許第 5624959号、 ま たは米国特許第 5723493号明細書に記載の方法により製造することができる。 一般式 （m) で示される本発明の化合物、 より好ましい化合物である 2— [ 5— [ 2— [N— (ジフエ-ルメチル） 力ルバモイル] ェチル] ナフタレ ンー 1—イノレオキシ] 酢酸およびその塩は、 米国特許第 5753700号、 または 米国特許第 6013673号明細書に記載の方法により製造することができる。 一般式（IV) で示される化合物およぴその塩は、 WO97/05091号パンフレツ トに記載の方法により製造することができる。
一般式 （V) で示される化合物おょぴその塩は、 W099/25358号パンフレツ トに記載の方法により製造することができる。
一般式（VI) で示される化合物およびその塩は、特開平 11-012249号公報に 記載の方法により製造することができる。
一般式 （VE) で示される化合物おょぴその塩は、 特開平 10-168056号公報 に記載の方法により製造することができる。
一般式 （Vm) で示される化合物おょぴその塩は、 特開平 7-233145号公報 に記載の方法により製造することができる。
一般式（DO で示される化合物、 より好ましい化合物である 5— C (1 S, 5 S, 6 R, 7R) — 7—ヒドロキシ一 6— [ (E) ― (S) -4ーヒドロ キシ一 4一メチル一 1—ォクテニル] ビシクロ [3. 3. 0] ォクト一2— ェンー 3—ィル] ペンタン酸、 およびその塩は、 米国特許第 4692464号明細 書に記載の方法により製造することができる。
一般式 （X) で示される化合物、 より好ましい化合物である （+Z— ) -1 5 α—ヒドロキシー 9—ォキソ一 1 6—フエノキシ一 1 7， 1 8, 1 9， 20 —テトラノルプロスト一 13—トランスーェン酸、 およびその塩は、 特表昭 51-125255号公報に記載の方法により製造することができる。
一般式 （XI) で示される化合物、 より好ましい化合物である [1 R— [1 a (Z) , 2 β (R* ) , 3 α] ] —4— （ベンゾィルァミノ） フエニル一 7 ― [3—ヒドロキシー 2— (2—ヒドロキシー 3—フエノキシプロポキシ） — 5—ォキソシクロペンチル] —4—ヘプテン酸、 およびその塩は、 特開昭 61-249951号公報に記載の方法により製造することができる。
一般式 （ΧΠ) で示される化合物、 より好ましい化合物であるメチル一 7—
( 2 J3 - (6 - ( 1—シクロペンチル一ィル） 一 4 R—ヒドロキシ一 4—メ チルー I E, 5 E—へキサジェエル）一 3 α;—ヒドロキシ一 5—ォキソ一 1 R， l a—シクロペンチル） 一 4 Z—ヘプテン酸、 およびその塩は、 米国特許第 4863961号明細書に記載の方法により製造することができる。 一般式 （xm) で示される化合物、 より好ましい化合物である 9—ォキソ一
1 1 α , 1 5 CK—ジヒドロキシ一 1 6—フエノキシ一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テトラノルプロスター 4， 5， 1 3—トランス一トリェン酸メチルエステ ル、およびその塩は、米国特許第 3985791号明細書、または欧州特許第 0139608 号明細書に記載の方法により製造することができる。
一般式 （XIV) で示される化合物、 より好ましい化合物である （+Ζ—） - 1 5—デォキシ一 1 6—ひ， 一ヒドロキシ一 1 6—メチル P G E 1メチ ルエステル、 およびその塩は、 米国特許第 3965143 号、 または米国特許第 4301146号明細書に記載の方法により製造することができる。
[医薬品への応用]
Ε Ρ 3受容体作動活性を有する化合物は、 ヒ トを含めた哺乳動物、 特にヒ トにおいて、 ァレルギ一性疾患あるいは炎症性疾患の予防および/または治 療に有用である。 例えば、 アレルギー性呼吸器疾患 （例えば、 気管支喘息、 小児喘息、 アレルギー性喘息、 アトピー性喘息、 アスピリン喘息、 アレルギ 一性気管支炎） 、 アレルギー性鼻疾患 （例えば、 アレルギー性鼻炎、 春季力 タル、 花粉症、 慢性アレルギー性鼻炎） 、 アレルギー性皮膚疾患 （例えば、 アトピー性皮膚炎） 、 アレルギー性眼疾患 （例えば、 花粉症、 季節性アレル ギー性結膜炎、 または慢性アレルギー性結膜炎） 、 慢性気管支炎、 気道過敏 症、 好酸球性肺炎、 慢性閉塞性肺疾患 （C O P D ) 、 サルコィド症、 肺線維 症、特発性間質性肺炎、過敏性肺臓炎、 ウルシ皮膚炎、接触性皮膚炎、 乾癬、 じんま疹、 湿疹、 疱疹性皮膚炎、 食物アレルギー、 炎症性大腸炎、 潰瘍性大 腸炎、 クローン病、 または関節炎の治療および Ζまたは予防に有用である。 より好ましくは、 気管支喘息の治療および Ζまたは予防に有用である。
本発明に用いられる化合物には、 公知の方法で製造される塩も当然含まれ る。 塩は薬理学的に許容される塩が好ましいが、 本明細書おょぴ特許請求の 範囲に特記された化合物は、 薬理学的に許容し得る程度に低毒性であり、 医 薬品として使用するために十分安全であることが確認されている。
ここでいう薬理学的に許容される塩とは、 親化合物が酸性化合物である場 合はアルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 アンモ ウム塩、 アミン塩等で あり、 親化合物が塩基性化合物である場合は有機、 無機の酸付加塩等が挙げ られる。
さらに、 薬理学的に許容される塩は、 水溶性のものが好ましい。 好ましい 塩としては、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類 金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモ-ゥム塩、 薬学的に許容 される有機アミンゃアミノ酸 （例えば、 テトラメチルアンモ-ゥム、 トリエ チルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シク口ペンチルァミン、 ベン ジノレアミン、 フエネチノレアミン、 ピぺリジン、 モノエタノ^"ノレアミン、 ジェ タノーノレアミン、 トリス （ヒ ドロキシメチノレ） ァミノメタン、 リジン、 ァノレ ギェン、 N—メチルー D—グルカミン等） の塩が挙げられる。
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。 好ましい酸付加塩としては、 例 えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩の ような無機酸塩、 または酢酸塩、 乱酸塩、 酒石酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸 塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ト ルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩のよ うな有機酸塩が挙げられる。
また、 本発明に用いられる化合物、 またはその塩は、 溶媒和物であっても よい。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であるものが好ましい。 好ましい溶媒和物と しては、 例えば水、 アルコール系の溶媒 （例えば、 エタノール等） のような 溶媒和物が挙げられる。
また、 本発明に用いられる化合物は、 公知の方法で製造されるプロドラッ グであってもよい。 本発明に用いられる化合物のプロドラッグは、 生体内において酵素や胃酸 等による反応により本発明に用いられる化合物に変換する化合物をいう。 本 発明に用いられる化合物のプロドラッグとしては、 本発明に用いられる化合 物が水酸基を有する場合、 該水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホ ゥ酸化された化合物 （例えば、 本宪明に用いられる化合物の水酸基がァセチ ル化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ピパロイル化、 サクシュル化、 フ マリル化、 ァラエル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物 等） ；本発明に用いられる化合物がカルボキシ基を有する場合、 該カルボキ シ基がエステル化、 アミ ド化された化合物 （例えば、 本発明に用いられる化 合物のカルポキシ基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシ メチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメ チルエステル化、 エトキシカルボュルォキシェチルエステル化、 フタリジル エステル化、 （5—メチル一2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルボエルェチルエステル化、 メ チルアミド化された化合物等） 等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知 の方法によって製造する とができる。 また、 本発明に用いられる化合物の プロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
本発明に用いられる化合物、またはそのエステルは、 ひ一、 ]3—あるいは、 γ—シクロデキストリン、 あるいはこれらの混合物を用いて、 GB1351238 号 明細書、 または GB1419221号明細書記載の方法を用いることにより、 シクロ デキストリン包接化合物に変換することができる。 シクロデキストリン包接 化合物に変換することにより、 安定性が増大し、 また水溶性が大きくなるた め、 薬剤として使用する際好都合である。
本発明の予防および/または治療剤は、 通常、 全身的、 または局所的に、 経口、 または非経口の形で投与される。
投与量は、 本発明に用いる薬物により異なり、 また年齢、 体重、 症状、 治 療効果、 投与方法、 処理時間等により異なるが、 経口投与の場合は、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 1 gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回か ら数回投与される。 非経口投与の場合は、 成人一人あたり、 1回につき、 0.1 n gから 1 O m gの範囲で、 1日 1回から数回投与され、 その非経口投与形 態は、 好ましくは、 静脈内投与であり、 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静 脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。
本発明の予防および Zまたは治療剤を投与する際には、 経口投与のための 内服用固形剤、 内服用液剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐 剤、 吸入剤、 経鼻剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 頼 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。 また錠剤には舌下錠、 口腔内貼付錠、 口腔内速崩壌錠などが含 まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が そのままか、 または賦形剤 （ラタ トース、 マンニトール、 ダルコ^ "ス、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壌剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等） 、滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。 また、必要によりコーティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
舌下錠は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上 の活性物質に賦形剤 （ラタトース、 マンュトール、 グルコース、 微結晶セル ロース、 コロイダルシリカ、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセ ルロース、 ポリビエルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壌剤 （デンプン、 Lーヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチル セルロース、 クロスカルメロースナトリウム、 繊維素グリコール酸カルシゥ ム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 膨潤剤 （ヒドロキシプロ ピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カーボポーノレ、 力 ノレボキシメチノレセノレロース、 ポリビエノレアノレコーノレ、 キサンタンガム、 グァ 一ガム等） 、 膨潤補助剤 （グルコース、 フルク トース、 マンュトール、 キシ リ トーノレ、 エリスリ トーノレ、 マノレトース、 トレハロース、 リン酸塩、 クェン 酸塩、 ケィ酸塩、 グリシン、 グルタミン酸、 アルギニン等） 安定剤、 溶解補 助剤 （ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 グルタミン酸、 ァ スパラギン酸等） 、 香味料 （オレンジ、 ストロベリー、 ミント、 レモン、 バ ユラ等） 等と混合され、 常法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要に よりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 また、 必要に応じて常用される防腐 剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の添加物を加えることもできる。 口腔内貼 付錠は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活 性物質に賦形剤 （ラタトース、 マンュトール、 グルコース、 微結晶セルロー ス、 コロイダルシリ力、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒ ドロキシプロピルセル口 ース、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩 壊剤 （デンプン、 Lーヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセ ルロース、 クロスカルメロースナトリウム、 繊維素グリコール酸カルシウム 等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 付着剤 （ヒドロキシプロピ ルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 カーボポール、 カル ポキシメチノレセ /レロース、 ポリビ二/レア/レコ一ノレ、 キサンタンガム、 グァー ガム等） 、 付着捕助剤 （グルコース、 フルクトース、 マンニトール、 キシリ トール、 エリスリ トーノレ、 マルトース、 トレハロース、 リン酸塩、 クェン酸 塩、 ケィ酸塩、 グリシン、 グルタミン酸、 アルギニン等) 安定剤、 溶解補助 剤 （ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 グルタミン酸、 ァス パラギン酸等） 、 香味料 （オレンジ、 ストロベリー、 ミント、 レモン、 バニ ラ等） 等と混合され、 常法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によ りコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒド ロキシプロピルメチルセルロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 また、 必要に応じて常用される防腐 剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の添加物を加えることもできる。
口腔内速崩壊錠は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたは それ以上の活性物質をそのまま、 あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当 なコーティング剤 （ェチルセルロース、 ヒドキシプロピルセルロース、 ヒド ロキシプロピルメチルセルロース、ァクリル酸メタクリル酸コポリマー等）、 可塑剤 (ポリエチレンダリコール、 クェン酸トリェチル等） を用いて被覆を 施した活性物質に賦形剤 （ラタトース、 マン-トール、 グルコース、 微結晶 セルロース、 コロイダルシリカ、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピ ルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 等） 、 崩壌剤 （デンプン、 Lーヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシ メチルセ/レロース、 クロスカルメロースナトリウム、 繊維素グリコール酸力 ルシゥム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 分散補助剤 （グル コース、 フノレク トース、 マンニトーノレ、 キシリ トーノレ、 エリスリ トーノレ、 マ ルト一ス、 トレハロース、 リン酸塩、 クェン酸塩、 ケィ酸塩、 グリシン、 グ P T/JP2003/012980
ルタミン酸、 アルギェン等） 安定剤、溶角军補助剤 （ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 、 香味料 （ォレ ンジ、 ストロベリー、 ミント、 レモン、 バユラ等） 等と混合され、 常法に従 つて製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラ チン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピノレメチノレセルロー スフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆していて もよい。 また、 必要に応じて常用される防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤 等の添加物を加えることもできる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシ /レ剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ル、 またはそれらの混液等） に溶解、 懸濁、 または乳化される。 さらにこの 液剤は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩 衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、 例えば、 軟膏剤、 ゲル剤、 クリー ム剤、 湿布剤、 貼付剤、 リニメント剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 エア ゾル剤、 点眼剤、 およぴ点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以 上の活性物質を含み、 公知の方法、 または通常使用されている処方により製 造される。
軟膏剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に混和、 または溶融させて製造され る。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、 高級脂肪酸、 高級脂肪酸エステル （アジピン酸、 ミリスチン酸、 パルミチン 酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 アジピン酸エステル、 ミリスチン酸エステ ル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、ォレイン酸エステル等）、 ロウ類 （ミツロウ、 鯨ロウ、 セレシン等） 、 界面活性剤 （ポリオキシェチレ ンアルキルエーテルリン酸エステル等） 、 高級アルコール （セタノール、 ス テアリルアルコール、 セトステアリルアルコール等） 、 シリコン油 （ジメチ ルポリシロキサン等） 、 炭化水素類 （親水ワセリン、 白色ワセリン、 精製ラ ノリン、 流動パラフィン等） 、 グリコール類 （エチレングリコール、 ジェチ レングリコーノレ、 プロピレングリコーノレ、 ポリエチレングリコーノレ、 マクロ ゴール等） 、 植物油 （ヒマシ油、 ォリーブ油、 ごま油、 テレビン油等） 、 動 物油 （ミンク油、 卵黄油、 スクヮラン、 スクワレン等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるものが単独で、 または 2種以上を混合して用いら れる。 さらに、 保湿剤、 保存剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでい てもよい。
ゲル剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造される。 ゲル基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコ ール （エタノール、 イソプロピルアルコール等） 、 ゲル化剤 (カルボキシメ チルセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレ口 ース、 ェチルセルロース等） 、 中和剤 （トリエタノールァミン、 ジイソプロ パノールアミン等） 、 界面活性剤 （モノステアリン酸ポリエチレングリコー ル等） 、 ガム類、水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるものが単独で、 または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤 等を含んでいてもよい。
クリーム剤は、 公知または通常使用されている処方により製造される。 例 えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融、 または乳化させて製 造される。 クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれ る。 例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アル コール （プロピレングリコール、 1， 3—プチレングリコール等） 、 高級ァ ルコール （2—へキシルデカノール、 セタノール等） 、 乳化剤 （ポリオキシ エチレンアルキルエーテル類、 脂肪酸エステル類等） 、 水、 吸収促進剤、 、 ぶれ防止剤から選ばれるものが単独で、 または 2種以上を混合して用いられ る。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に 展延塗布して製造される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの 力 ら選ばれる。 例えば、 増粘剤 （ポリアクリル酸、 ポリビュルピロリ ドン、 アラビアゴム、 デンプン、ゼラチン、 メチルセルロース等） 、湿潤剤 （尿素、 グリセリン、 プロピレングリコール等） 、 充填剤 （カオリン、 酸化亜鉛、 タ ルク、 カルシウム、 マグネシウム等） 、 水、 溶解補助剤、 粘着付与剤、 かぶ れ防止剤から選ばれるものが単独で、 または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は、公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布し て製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選 ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるものが単独で、 または 2種以上を混合して用いられる。 さら に、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は、 公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物を水、 アルコール （エタノール、 ポ リエチレングリコール等） 、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セッケン、 乳化剤、 懸濁化剤等から選ばれるものが単独で、 または 2種以上に溶解、 懸濁、 また は乳化させて製造される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでい てもよい。
噴霧剤、 吸入剤、 およびスプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に 亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例え ば塩化ナトリゥム、 クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を 含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2868691 号明細書および米国特許第 3095355号明細書に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解、 または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひと つまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁、 または乳化させて用いら れる。 溶剤としては、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレ ングリコール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類 等およびそれらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助剤 （ダルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商 標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいても よい。 これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。 また無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化、 また は無菌の注射用蒸留水、 または他の溶剤に溶解して使用することもできる。 非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾノレ剤、 吸入用粉末剤、 また は吸入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水、 または他の適当な媒体 に溶解、 または懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩化ベンザルコユウム、 パラべ ン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等） 、 等張 化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 増粘剤 （カリボキシビュルポリ マー等） 、 吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸おょぴその塩等） 、 結合 剤 （デンプン、 デキストリン等） 、 賦形剤 （乳糖、 セノレロース等） 、着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコユウム、 パラベン等） 、 吸収促進剤などを必要に応 じて適宜選択して調製される。 吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ一、 ネプライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。
非経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活 性物質を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投 与のためのペッサリー等が含まれる。
持続性製剤としては、 疾患の部位へ直接、 本発明記載の化合物を持続的に 供給できればよく、 その投与形態としては埋め込み製剤が挙げられる。
本宪明の治療剤の持続性フィルム状製剤のフィルム基材で使用する生体内 吸収性高分子としては、 脂肪酸エステル重合体、 またはその共重合体、 ポリ アクリル酸エステル類、 ポリヒドロキシ酪酸類、 ポリアルキレンォキサレー ト類、 ポリオルソエステル、 ポリカーボネートおよびポリアミノ酸類が挙げ られ、 これらは 1種類、 またはそれ以上混合して使用することができる。 脂 肪酸エステル重合体、 またはその共重合体とは、 ポリ乳酸、 ポリグリコーノレ 酸、 ポリクェン酸、 ポリリンゴ酸、 ポリ一 ε—力プロラタトン、 ポリジォキ サノン、 ポリフォスファゼンなど、 およびこれらの 2成分以上からなるダラ ブト、 プロック、 交互、 ランダム共重合体が挙げられ、 これらは 1種類、 ま たはそれ以上混合して使用することができる。 その他に、 ポリ α—シァノア クリル酸エステル、ポリ —ヒドロキシ酪酸、ポリ トリメチレンォキサ一ト、 ポリオ/レソエステノレ、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、 ポリ γ—ベンジルー L―グルタミン酸およぴポリ Lーァラニンなどがあり、 これらの 2成分以上、 または上述材料との共重合体など、 あるいは 1種類、 またはそれ以上混合も使用することができる。 好ましくは、 ポリ乳酸、 ポリ ダルコール酸、 または乳酸一グリコ一ル酸共重合体である。
ポリ乳酸あるいは乳酸一グリコール酸共重合体で使用される乳酸としては、 L—乳酸、 または D L—乳酸が挙げられる。 本亮明に使用される前記生体内吸収性高分子重合物の平均分子量は約 2,000 〜約 800,000のものが好ましく、 約 5,000〜約 200,000がより好ましい。 例え ば、 ポリ乳酸において、 その重量平均分子量は約 5,000〜約 100,000ものが好 ましく、 さらに約 6，000〜約 50,000が好ましい。 ポリ乳酸は、 それ自体公知の 製造方法に従って合成できる。
乳酸一グリコール酸共重合物においては、 その乳酸とグリコール酸との耝 成比は約 1 0 O Z O〜約 0ノ1 0 0 (W/W) までのもの、 より好ましくは 約 9 0ノ1 0〜約 3 0 7 0 (W/W) のものを目的に応じて用いることが できる。 使用する乳酸一グリコール酸共重合物の重量平均分子量は約 5,000〜 約 100，000が好ましく、 さらに約 10，000〜約 80，000が好ましい。 乳酸一グリ コール酸共重合物は、 それ自体公知の製造方法に従って合成できる。
フィルム状製剤の製造方法は、 特に制限されないが、 例えば前記の生体内 吸収性高分子と本発明の有効化合物を有機溶媒に溶解した後、 蒸留乾固、 風 乾、 または凍結乾燥してフィルム状とする方法、 生体内吸収性高分子を有機 溶媒に溶解し、 本発明で用いる化合物を水あるいは前者有機溶媒と混和しな い溶媒に溶解した後に乳化混合して凍結乾燥する方法、 あるいは生体内吸収 性高分子と本発明で用いる化合物を適当な溶剤に溶かした後、 増粘剤 （セル ロース類、 ポリカーボネート類等） を加えて、 ゲル化する方法により製造す ることができる。
本発明の予防および Ζまたは治療剤は、 有効成分 （化合物） の作用が徐放 性を有し、 生体内吸収性高分子の種類、 配合量などによりその徐放期間は異 なるが、 通常 1週から 3力月の徐放期間を有するので、 軟骨障害に起因する 疾患等に用いることができる。 これらの中で特に当該患者の場合、 患部を固 定しギプスなどで覆うことが多いため、 頻回投与を避け 1回の投与で持続的 に治癒促進することが望まれるため、 本発明の剤には特に有効である。
本発明の予防おょぴ Ζまたは治療剤の投与量は、 薬物放出の持続時間、 投 与対象動物などにより異なるが、本発明で用いる化合物の有効量であればよい。 例えばフィルム状製剤として関節部位に使用する場合、 1回当りの投与量とし て、 成人 （体重 5 O k g ) 当り、 有効成分として約 0.001m gから 5 0 O m g を、 好ましくは約 0.01m gから 5 O m gを 1週間ないし 3力月に 1回投与す ればよい。
本発明の予防および または治療剤は、 その予防および /または治療効果 の補完および または増強のため、 動態 '吸収改善、 投与量の低減のため、 および Zまたは、 副作用の軽減のために既存のァレルギ一性疾患あるいは炎 症性疾患の治療薬と併用、 あるいは共に製剤化することができる。
例えば、 抗喘息薬 （例えば、 プロ力テロール） 、 吸入ステロイ ド薬 （例え ば、 ベクロメタゾン、 フルチ力ゾン、 プデソナイド） 、 吸入 2刺激薬 （例 えば、フエノテローノレ、サブタモーノレ、 フォスレモテロ一ノレ、サノレメテローノレ） 、 メチルキサンチン系喘息薬 （例えば、 テオフィリン） 、 抗アレルギー薬 （例 えば、 トシル酸スプラタスト） 、 ヒスタミン H I—拮抗薬 （例えば、 フマル 酸ケトチフェン、 テルフエナジン、 塩酸ァゼラスチン、 塩酸ェピナスチン、 ォキサトミド、 メキタジン、 フマル酸ェメダスチン、 ァステミゾール、 エバ スチン、 塩酸フエキソフエナジン、 塩酸ォロパタジン、 べシル酸べポタスチ ン、 塩酸セチリジン） 、 抗炎症薬 （例えば、 ジクロフェナクナトリウム、 ィ ブプロフェン、 インドメタシン） 、 抗コリン薬 （例えば、 臭化ィプラトロピ ゥム、 臭化フルト口ピウム、 臭化ォキシトロピウム、 臭化チオト口ピウム） などが挙げられる。 また、 トロンボキサン拮抗薬（例えば、塩酸ォザダレル、 セラトロダスト、 ラマトロバン） 、 ロイコトリェン拮抗薬 （例えば、 プラン ルカスト、 モンテルカス ト、 ザフリルカスト、 ザイリユートン） 、 メデイエ 一ター遊離抑制薬 （例えば、 トラニラスト、 アンレキサノクス、 レピリナス ト、 イブジラスト、 タザノラスト、 ぺミロラスト） 、 L T D 4拮抗薬、 P A F拮抗薬、 ホスホジエステラーゼ阻害薬、 /3 2作動薬、 ステロイド薬好酸球 化学遊走抑制薬、 D S C G (クロモグリク酸ナトリウム） 、 マクロライド系 抗生剤 （例えば、 エリスロマイシン、 ロキシスロマイシン）、免疫抑制剤 （例 えば、 シクロスポリン、 F K 5 0 6 ) 、 減感作療法剤 （特異的アレルゲン） と併用あるいは共に製剤化することができる。
本発明の予防および/または治療剤と他の薬剤の併用は、 1つの製剤中に 両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投 与する形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時 投与および時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 本発 明の薬剤を先に投与し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤を先に 投与し、 本発明の薬剤を後に投与してもかまわず、 それぞれの投与方法は同 じでも異なっていてもよい。
本発明の予防および/または治療剤と他の薬物の使用量は特に限定されず、 安全に使用される量ならいかなる量でもよい。 また、 本発明の薬剤の治療効 果を補完およひゾまたは増強する他の薬物には、 既知および/または新規化 合物も含まれる。
さらに、 ここでいう他の薬物は、 一般的に使用されるいかなる剤形であつ てもよい。 例えば、 固形剤 （例えば、 錠剤、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤等） 、 液剤 （水剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等） 等 が挙げられる。 産業上の利用可能性
E P 3受容体作動活性を有する化合物は、 ヒトを含めた哺乳動物、 特にヒ トにおいて、 ァレルギ一性疾患あるいは炎症性疾患の治療おょぴ Zまたは予 防に有用である。 例えば、 アレルギー性呼吸器疾患 （例えば、 気管支喘息、 小児喘息、 アレルギー性喘息、 アトピー性喘息、 アスピリン喘息、 アレルギ 一性気管支炎） 、 アレルギー性鼻疾患 （例えば、 アレルギー性鼻炎、 春季力 タル、 花粉症、 慢性アレルギー性鼻炎） 、 アレルギー性皮膚疾患 （例えば、 アトピー性皮膚炎） 、 アレルギー性眼疾患 （例えば、 花粉症、 季節性アレル ギー性結膜炎、 または慢性アレルギー性結膜炎） 、 慢性気管支炎、 気道過敏 症、 好酸球性肺炎、 慢性閉塞性肺疾患 （C O P D ) 、 サルコイド症、 肺線維 症、 特発性間質性肺炎、過敏性肺臓炎、 ウルシ皮膚炎、接触性皮膚炎、 乾癬、 じんま疹、 湿疹、 疱疹性皮膚炎、 食物アレルギー、 炎症性大腸炎、 潰瘍性大 腸炎、 クローン病、 または関節炎の治療および Zまたは予防に有用である。 より好ましくは、 気管支喘息の治療および Zまたは予防に有用である。 図面の簡単な説明
第 1図は、 O V A感作マゥス喘息モデルでの B A L F中の好酸球数を指標 とした E P 3受容体に対するァゴニストである式 （1— 1 ) の化合物の喘息 治療効果を示す。
第 2図は、 O VA感作マウス喘息モデルでの B A L F中の好中球数を指標 とした E P 3受容体に対するァゴニストである式 （1— 1 ) の化合物の喘息 治療効果を示す。
第 3図は、 O V A感作マゥス喘息モデルでの B A L F中の好酸球数を指標 とした E P 3受容体に対するァゴニストの喘息治療効果を示す。
第 4図は、 O V A感作マゥス喘息モデルでの B A L F中の好中球数を指標 とした E P 3受容体に対するァゴニストの喘息治療効果を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明に関する実施例および製剤例を挙げて本発明をより具体的に 説明するが、 これらは本発明の範囲を制限するものではない。 実施例 予め、 OVAで 2回 （0日目、 12日目） 抗原感作した野生型マウス （C 57/BL6) を用い、 43間隔で計 3回 （22日目、 26日目、 30日目） の吸入感作を行う事により喘息反応を誘導し、 その後、 アレルギー反応の指 標である B AL F中の炎症性細胞数の変化について検討を行った。
その結果、 その感作の期間中 （22日目〜 33日目） 、 EP 3受容体作動 活性を有する化合物 (1 -1) (W098/34916号明細書記載の実施例 1の化合 物） で示される化合物
Figure imgf000044_0001
を 1 Ο μ g/k gで 1日 2回皮下投与することにより、 BALF中の好酸球 数、 好中球数が有意に減少し、 アレルギー反応が抑制されていることがわか つた （第 1図および第 2図に示す） 。 一方、 EP 1、 EP 2、 EP 3、 およ ぴ E P 4受容体に対する非選択的作動活性を有する化合物であることが知ら れている （Br.J.Pharmacol., 122, 217-(1997), Mol. Pharmacol., 59, 1446- (2001)) 1 6, 16—ジメチル PGE 2 (dmPGE 2) は、 Ι Ο/z g/k gの 1日 2 回皮下投与では有意な効果は認められなかった（第 1図および第 2図に示す）。 また、 dmPGE 2、 および EP 1若しくは EP 3受容体に対する作動活性 を有する化合物であることが知られている Sulprostone (Br.J.Pharmacol, 122, 217- (1997)) は共に、 200 gZk gの 1日 2回の皮下投与では有意な効果 を認めた （第 3図および第 4図に示す） 。 すなわち、 喘息等のアレルギー性 疾患の治療において、 EP 3受容体に対する作用を有する化合物は有効であ り、 EP 3受容体に選択的な作動化合物に、 より顕著な治療効果を期待する ことができる。 製剤例 1
以下の各成分を常法により混合したのち、 打錠して、 1錠中に 0.5 m gの 活性成分を含有する錠剤 100錠を得た。
· 1 1 α， 1 5 α—ジメ トキシ一 9—ォキソプロスタ一5 Ζ, 13E—ジェ ン酸 5 Omg
'カルボキシメチルセルロース カルシウム 20 Omg
'ステアリン酸マグネシウム l O Omg
'微結晶セルロース 9.2 g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合したのち、 溶液を常法により滅菌し、 1m 1ずつバイアルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1バイアル中 0.2m gの 活性成分を含有するバイアル 100本を得た。
■ 1 1 α, 1 5 α—ジメ トキシー 9一ォキソプロスター 5 Ζ, 13 Ε—ジェ ン酸 2 Omg
•マンュット 5 g
-蒸留水 10 Oml

Claims

請 求 の 範 囲
1 . E P 3受容体作動活性を有する化合物を含有するアレルギー性疾患の 予防およぴ Zまたは治療剤。
2 . ァレルギ一性疾患が、ァレルギ一性呼吸器疾患、ァレルギ一性鼻疾患、 了レルギ一性皮膚疾患、 またはァレルギ一性眼疾患である請求の範囲 1記載 のァレルギ一性疾患の予防および /"または治療剤。
3 . アレルギー性呼吸器疾患が、 気管支喘息、 小児喘息、 アレルギー性喘 息もしくはアトピー性喘息であり、 アレルギー性鼻疾患が、 アレルギー性鼻 炎、 春季カタル、 花粉症もしくは慢性アレルギー性鼻炎であり、 アレルギー 性皮膚疾患がアトピー性皮膚炎であり、 またはアレルギー性眼疾患が、 季節 性アレルギー性結膜炎、 花粉症もしくは慢性アレルギー性結膜炎である請求 の範囲 2記載のァレルギ一性疾患の予防および/または治療剤。
4 . アレルギー性呼吸器疾患が、 気管支喘息、 小児喘息、 アレルギー性喘 息、 またはァトピー性喘息である請求の範囲 2記載のァレルギ一性疾患の予 防およひ または治療剤。
5 . E P 3受容体作動活性を有する化合物が、 一般式 （ I )
Figure imgf000046_0001
[式中、 Rはォキソ基、 またはハロゲン原子を表わし、
R1-1および R1— 2はそれぞれ独立して、 C 1〜4アルキル基を表わし、 R1-3は C 1〜10アルキル基、 C 2〜； L 0アルケニレン基、 2〜10ァル キニレン基、 フエュル基、 フエノキシ基、 C 3〜 7シクロアルキル基、 また は C 3〜7シクロアルキルォキシ基で置換されている C 1〜10アルキル基、 C 2〜 10アルケニレン基、 または C 2〜 10アルキエレン基を表わす。 フ ェニルおよぴシクロアルキル基は、 1〜3個の。 1〜4ァルキル基、 C l〜 4ァノレコキシ基、 ハロゲン原子、 トリハロメチル基、 またはニトロ基で置換 されていてもよい。 ] で示される化合物、 またはその塩もしくはその溶媒和 物である請求の範囲 1記載のァレルギ一性疾患の予防および Zまたは治療剤。
6. 1 1 α, 15 α—ジメ トキシ一 9一ォキソプロスター 5 Ζ, 13 E— ジェン酸、 またはその塩もしくはその溶媒和物である請求の範囲 5記載のァ レルギ一性疾患の予防および Zまたは治療剤。
7. EP 3受容体作動活性を有する化合物が、 ミソプロストール、 または スルプロストンである請求の範囲 1記載のアレルギー性疾患の予防および Z または治療剤。
8. 請求の範囲 1記載の EP 3受容体作動活性を有する化合物と、 抗喘息 薬、 吸入ステロイド薬、 吸入 ]3 2刺激薬、 メチルキサンチン系喘息薬、 抗ァ レルギ一薬、 ヒスタミン HI—拮抗薬、 抗炎症薬、 抗コリン薬、 トロンポキ サン拮抗薬、 ロイコトリェン拮抗薬、 LTD 4拮抗薬、 PAF拮抗薬、 ホス ホジエステラーゼ阻害薬、 2作動薬、 ステロイド薬、 メディエーター遊離 抑制薬、 好酸球化学遊走抑制薬、 クロモグリク酸ナトリウム、 マクロライド 系抗生剤、 免疫抑制剤および減感作療法剤から選択される 1種以上の薬剤と の組み合わせからなる医薬組成物。
9. EP 3受容体作動活性を有する化合物の有効量を哺乳動物に投与する ことを特徴とするァレルギ一性疾患を予防および/または治療する方法。
10. ァレルギ一性疾患の予防おょぴノまたは治療剤を製造するための E P 3受容体作動活性を有する化合物の使用。
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