JP5529362B2 - 鼻炎／結膜炎の治療のために、ロイコトリエンの作用に影響する物質による非鎮静抗ヒスタミン薬の新規な組み合わせ - Google Patents

鼻炎／結膜炎の治療のために、ロイコトリエンの作用に影響する物質による非鎮静抗ヒスタミン薬の新規な組み合わせ Download PDF

Info

Publication number
JP5529362B2
JP5529362B2 JP2001559503A JP2001559503A JP5529362B2 JP 5529362 B2 JP5529362 B2 JP 5529362B2 JP 2001559503 A JP2001559503 A JP 2001559503A JP 2001559503 A JP2001559503 A JP 2001559503A JP 5529362 B2 JP5529362 B2 JP 5529362B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
allergic
methoxy
azelastine
excipients
montelukast
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2001559503A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003522803A (ja
Inventor
クス，ヒルデガルト
エンゲル，ユルゲン
スツェレンイ，イストファン
Original Assignee
メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト filed Critical メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト
Publication of JP2003522803A publication Critical patent/JP2003522803A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5529362B2 publication Critical patent/JP5529362B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

技術的分野
本発明は、非鎮静抗ヒスタミン薬及びロイコトリエン作用に影響を及ぼす、ロイコトリエンD4拮抗薬、5リポキシゲナーゼ阻害薬、もしくは5リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)拮抗薬でありうる物質を含む、新規な医薬の組み合わせの組成物に関連する。組み合わせは、アレルギー性及び/もしくは血管神経性の鼻炎又はアレルギー性結膜炎の局所的な治療の為に働く。当該抗ヒスタミン薬は、充血、かゆみ、もしくは腫大として現れる急性症状の急速な除去を供すこの症状の基となる炎症は、この組み合わせに伴うロイコトリエン拮抗薬を使用することでうまくコントロールされる。
先行技術
多くのアレルギー疾患は世界中で際立って増加している。世界で広く全児童及び青年の平均7.5%が鼻・結膜炎(目の症状と結びつく枯草熱)を患っていると調査が示している(Worldwide variation in prevalanace of symptoms of asthma,allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema :ISSAC, Lancet,351 , 1225-1332,1998)。西ヨーロッパにおいて、流行は14%であり、より著しく高い(Annesi-Mesano,I. and Oryszczyn,M.P.:Rhinitis in adolescents,Results of the ISSAC survey, Reveu Francaise d'Allergologie et d'Immunologie Clinique,38,283-289,1998;Norrman,E.,L.Nystrom,E.Jonsson and N.Stjernberg:Prevalence and incidence of asthma and rhinoconjunctivitis in Swedish teenagers,European Journal of Allergy and Clinical Immunology,53,28-35,1998)。
近年の徹底した調査活動が導いたのは、アレルギー性結膜炎は持続する炎症反応という意味深い炎症過程であるという認識である。ヒスタミンはなおも、早期の最も重要な伝達物質として、及び充血、すすり、かゆみ及び分泌過多、鼻漏や流涙のような症状の重要な引き金であるとみなされており、そのうえ、ロイコトリエンのような伝達物質は、鼻詰まり、分泌中に及び炎症の進行(例えば、前炎症性細胞の誘引、細胞浸潤の促進など)に連坐される。それゆえ、治療の狙いが対症療法から、アレルギー性疾患の基となる炎症の作用による付加的な抗炎症性の治療に移ってきている。ヒスタミンおよびロイコトリエンはアレルギー性の早期及び晩期において放出される。
鼻・結膜炎症状の急性症状(かゆみ、充血、腫大、鼻漏及び流涙)はとりわけ、第1及び第2世代の古典的な抗ヒスタミンの助けにより容易にコントロールできる。しかしながらそれらは、疾患の基となり、たいてい進行性である、炎症に対する治療に関連する作用をほとんど持たない。しばしば、アレルギー性疾患(鼻・結膜炎症状)は、患者によって及び医師の双方よって些細な疾患とみなされ、結果的には不十分な治療しかされない。いわゆる段階の変化が起こり、すなはち、比較的害のない鼻炎から発展して重病として扱われる気管支喘息がもたらされる。この理由のために、アレルギー性の鼻・結膜炎でさえ、充分かつ徹底的な治療が不可欠である。そのときにだけ、患者は症状がなく生活でき、そのときにだけ一定の環境の下で生命を脅かす段階の変化を防ぐことができる。
多数の動物実験的および臨床的な研究が、ヒスタミンとLTsはどちらも鼻の分泌物において検出されることを示す (Yamazaki,U.,Matsumoto,S.Fukuda,T.Natayama,H.Nagaya,Y.Ashida.Involvment of thromboxane A2 and histamine in experimental allergic rhinitis of guineapigs.J.Pharmacol.Exp.Ther.82:1046,1997;pipkorn,U,G Karlsson,L Enerbeck. Cellular response of the human allergic nasal mucosa to natural allergen exposure.J.AllergyClin.Immunol.35:234,1998;Volovtitz,B.,S.L. Osur,M.Berstein,P.L.Ogra.LuekotrienC4 release in upper respiratory mucosa during natural exposure to ragweed-sensitive chirdren.J.Allergy Clin.Immunol.82:414,1998 )。ヒスタミンH1レセプターの遮断により、すすり、充血、かゆみ及び鼻もしくは眠性分泌過多は有意に減少した(Simons、F.E.R.,K.J.Simons.Second generation H1-receptor antagonists Ann. Allergy 66:5,1991)。いずれのアレルギー反応の急性期において−場所とは独立して−マスト細胞もしくは塩基性顆粒の脱顆粒及び細胞内の貯蔵が空であることが目立った。これは細胞内もしくは外カルシウムによりコントロールされるプロセスである。
しかしながら、ヒスタミンはアレルギー症状を誘導する伝達物質として活動するのみではなく、サイトカインの放出の作用に影響することによりアレルギー性の炎症に対しても又働く。ヒト結膜上皮細胞(目)に関する研究において、ヒスタミンがIl−8及びGM−CSF(顆粒マクロファージ刺激因子)の分泌を大いに増やすことが示された。即ち、この反応はH1レセプターを介して取り持たれ、この放出は、ヒスタミンH1レセプターの拮抗薬によって遮断できる (Weimer,L.K.,D.A.Gamach,J.M.Yanni. Histamine-stimulated cytokine serection from human conjunctival epithelial cells: inihibition by histamine H1-antagonist emedastine. Int.Arch.Allergy Immunol.115:288,1998)。更に、アレルギー性刺激はマスト細胞および塩基性顆粒球から細胞内に貯蔵されたヒスタミンを放出するだけではなく、ロイコトリエンのような他の伝達物質のデ・ノボ合成についてももたらすことを我々は知っている。
ロイコトリエンはエイコノサイドグループに属す伝達物質である。それらは、アラキドン酸の誘導体であり、その脂肪酸は膜リン脂質の構成物でもある。ロイコトリエンは5-リポキシゲナーゼ(5-LOX)を介してアラキドン酸から形成される。現在では、LTC4、LTD4及びLTE4が属するため、システイン化-ロイコトリエンの病原性に関係ある役割のみが確認されている。ロイコトリエンの作用はそれらのレセプターの占有によりもしくはそれらの合成の阻害により起こる。5-リポキシゲナーゼの阻害に加えて、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)は又ロイコトリエンの合成を導くことができる。5-リポキシゲナーゼの阻害に加えて、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の阻害も又、ロイコトリエンの合性阻害を導くことができる。数あるLT拮抗薬の中で、いくつか、ザフィルルカスト(zafirlukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト(pranlukast)などは気管支喘息における治療に使用されている。5-LOX阻害薬のジリュートン(zileuton)は既に市場にある。いわゆるFLAP阻害薬など、例えばMK-591、Bay×1005は既に臨床的試験段階にある。
数多くの調査が、アレルギー性疾患におけるロイコトリエンの重要性を確証する。従ってアレルギー性刺激の後、アレルギー性鼻炎を伴う患者の鼻の洗浄流体におけるLT濃度は著しく増加し、早期においても晩期においても検出された(Creticos,P.S.,S.P. Peters,N.F. Adkinson.Peptide lukotrien release after antigen challenge in patients sensitive to ragweed.N.Eng.J.Med.310:1626,1984)。システイン化LTsは分泌過多(鼻漏もしくは流涙)を誘導できるが、ロイコトリエンは鼻詰まりに対してはるか更に重要であるようだ。
ヒスタミンによって誘発される鼻詰まりは、アレルギー反応の初期に存在しほんの数秒続く、一方ロイコトリエンによる詰まりは晩期に至るまで認められ、アレルギー反応の後6−8時間持続する。ヒスタミンとは対照的にすすり及びかゆみがLT刺激の後は起こらない(Okuda,M.,T.watase A.Mazewa,C.M.Liu.The role of leukotrine D4 in allergic rhinitis .Ann.Allergy60:537,1998)。しかしながら、LTD4による刺激の後は、好酸性顆粒球の長く持続する浸潤があり、たいていの場合のそれはアレルギー性炎症の原因である(Fujika,M et al. see Above)。これらいわゆる晩期反応(例えば鼻詰まり)はザフィルカストのようなLT拮抗を使用することで改善できる(Donnelly,A.L.,M.Glass,M.C Minkwitz,T.B.Casale.The leukotriene D4-receptor antagonist ICI 204219 relieves symptoms of acute seasonal allergic rhinitis .Am.J.Resp.Crit.Care Med. 151:1734,1995)(ICI204219=Zafirlukast)。5-LOX阻害薬は又、動物実験においてのみならずヒトの治療においても、著しくアレルギー反応を減少できる(Liu,M.C., L.M. Dube,J.Lancaster,and the zileuton study group. Acute and chronic effects of a 5-lipoxygenase inhibitor in athma:a 6-month randomized multicenter trail.J. Allergy Clin.Immunol.98:859,1996)。
アゼラスチン(Azelastine)は現在ヒスタミン薬の中で唯一有効な化合物であり、全身的(錠剤)及び局所的(鼻のスプレー及び点眼薬)の両方に使うことができる。従って、とても強力なアレルギー症状を発している患者でさえもうまく治療できる。様々な製剤により、種類及び症状の厳しさの程度に依存して患者を各々アゼラスチンで治療でき、そしてこのような疾患の基となる炎症は抑えることができる。
近代抗ヒスタミン薬のうちで、アゼラスチンは治療上関連の投与量もしくは濃度において、アレルギー性の炎症反応に重要なロイコトリエンの合成の阻害が観察された最初であった(Achterrath-Tuckermann,U.,Th.Simmet,W.Luck,I.Szelenyi,B.A. Peskar.Inhibition of cysteinyl-leukotriene production by azelastine and its biological significance.Agents and Action 24:217,1998)。アゼラスチンのこの抗ロイコトリエン効果は又、アレルギーにおけるコントロールした臨床的研究において認められた(Shin,M.H.,F.M Baroody,D.Proud,A.Kagey-Sobotka,L.M Lichtenstein,M.Naclerio.The effect of azelastine on the early allergic response.Clin. Exp.Allergy 22:289,1992)。この反応により、バデソニド(Budesonide)、グルココルチコイド(Glucocorticoid)に匹敵するアゼラスチンの臨床的な効き目は、次いで又説明できる(Wang、D.Y.,J Smitz,M.De Waele,P.Clement.Effect of topical applications of budesonide and mediator release in atpoic patients after nasal allergen challenge during the pollenseason. Int.Arch.Allergy Immunol.114:185,1997;Gastpar ,H.R.Aurich,U.Petzold.Intaranasal treatment of,perennial rhinitis:Comparison of azelastine nasal spray and budsenoide nasal aerosol. Arzn. Forsch.-Drug Res.43:475,1993)。
アゼラスチンが阻害するLT合成及びLT放出の為の反応の機構は独特であり、他の抗ヒスタミン薬の場合は記述されていない。知られているように、多くの放出プロセスは、エフェクター細胞のアレルギー刺激により発生する細胞内Ca2+の増加レベルを介して進行し、なぜなら、細胞内Ca2+は増加したロイコトリエンの合成及び放出に渡り決定的な段階を開始させるからである。アゼラスチンは細胞内Ca2+の放出を阻む(Tanaka,K. Effects of azerastin on plymorphonuclear leukocytes:arachidonate cascade inhibition mechanism.Progress Med.275,1987;Chand,N.,et al.Inhibition of allergic and non-allergic leukotriene formation and histamine secretion by azelastine:Immplication for its mechanism ofaction .Int .Arch. Allergy Appl.Immunol.90:67,1989;Senn,N.,et al.Action of azerastine on intracellualar Ca2+ in cultured airaway smooth muscle.Eur.J. Pharmacol.205:29,1991;Chand,N.,R.D.Sofia. A novel in vivo inhibitor of leukotriene biosynthesis :A possible mechanism of action :A minireview .J.Asthm.32:227,1995)。
LTレセプター拮抗薬の作用の機構は「シンプル」である。それらは、レセプター拮抗物質としてLTレセプターを占有する。従って、放出されたロイコトリエンはそれらのレセプターに接近することができ、当該レセプターによって仲介されて為されるそれらの作用を披露することができる。
鼻腔内の適用の為の組み合わせであって、糖質コルチコイド及び、もし適切であれば充血除去剤、抗アレルギー薬、ムコリティクス(mucolytics)、ノノピオイド(nonopioid)、鎮痛薬、リポキシゲナーゼ阻害薬並びにロイコトリエンレセプター拮抗薬と一緒に、ロイコトリエン阻害特性を持つ抗ヒスタミン薬を含むものは、EP0780127A1にて開示されており、アレルギー性鼻・結膜炎の治療に宛てて推薦されている。抗ヒスタミン薬と糖質コルチコイドとの共同作用は治療の効率性を増加させるだろう。
鼻炎の局所的な治療に関して、効果を増やすため、例えば、少なくとも血管収縮薬、ロイコトリエン阻害薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、ムコリティクス、強壮薬、抗コリン作用薬もしくはノイラミニターゼ阻害薬が加えられた。糖質コルチコイドの形態の抗炎症剤の用途をWO98/48839が開示する。
WO98/34611にて開示されたように、アレルギー性鼻炎の局所的な治療のため、組み合わせが提案され、それは非鎮静抗ヒスタミンのロラタジンの代謝産物であるデカルボエトキシロラタジン(descarboethoxyloratidine)及び、ロイコトリエンD4拮抗物質であるロイコトリエン拮抗薬、5-リポキシゲナーゼ阻害薬もしくはFLAP拮抗薬から成る。デカルボエトキシロラタジンの使用はロラタジン及び他の抗ヒスタミン薬の数多くの所望されぬ副作用を防ぐであろう。
Roquet らは経口的な投与により、喘息のアレルゲン誘導性の気道疾患における、ロラタジン及びロイコトリエン拮抗薬ザフィルルカスト双方の活性化合物の組み合わせの作用を調査した。(combined antagonism of leukotrienes and Histamine produces predomoinant inhibition of allergen-induced early and late phase airway obstraction in asthmatics .Am.J.Respir.Crit, Care Med.,1997,155;1856-1863)。Merckらによって行われた研究とWO97/28797から、抗ヒスタミン薬と5の選ばれたロイコトリエン阻害薬である、モネツルカスト(monetlukast)、ザフィルルカスト(zafirlukast)、プランルカスト(pranlukast)、ナトリウム1-(((R)-3-(2-(6,7-ジフロロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)-フェニル)チオ)メチル)シクロプロパンアセテート、1-(((1R)-3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-１-メチルエチル)フェニル)-プロピル)チオ)メチル）シクロプロパン酢酸を喘息、アレルギー及び炎症において経口的にもしくは非経口的に投与することがまた知られている。
アレルギー性鼻炎/結膜炎の治療に関して、取り入れられた調合剤のおびただしい副作用、治療上の成功の欠如及びある場合における非特異的治療の為に、高い効率性及び安全性を伴う組み合わせに向けての更なる大きな要求性が存する。
本発明はそれゆえ、アレルギー性鼻炎/結膜炎の治療の為の有効な新規の組み合わせ発見し、創作する目的に基づいている。
発明の詳細な説明
本発明はアレルギー性及び/もしくは血管神経性の鼻炎又はアレルギー性結膜炎において局所的のみならず、又経口的に投与できる製薬の物の供給に関連している。有効な量の、ロラタジン型の化合物を除いた非鎮静抗ヒスタミン薬、好適にはアゼラスチンであるが、例えば、又レボカバスチン(levocabastine)、セチリジン(cetirizin)、フェキソフェナジン(fexofenadine)、ミゾラスチン(mizｏｌａstine)、アステミゾール(astemizole)を含むこれらは、ロイコトリエンの作用に影響を与えるロイコトリエンD4拮抗薬、例えばモンテルカスト、ザフィルルカストもしくはプランルカストと、又は5-リポキシゲナーゼ阻害薬、例えばジリュートン、ピリポスト(piripost)もしくはAWD23-115(1-[4-(キノリン-2-イル-メトキシ)ベンジル]-5-メトキシ-1H-インダゾール-3オル ジハイドロ-クロライド)と、又はFLAP拮抗薬である例えばMK-591、MK-886、Bay×1005とそれぞれ組み合わさり、及びもし適切であれば更に、これに医薬的に許容できる賦形剤又は/もしくは伸展剤又は補形薬をも一緒に含む 。
本発明は更に、有効な量の、ロラタジン型の化合物を除いた非鎮静抗ヒスタミン薬、好適にはアゼラスチンであるが、例えば、またレボカバスチン、セチリジン、フェキソフェナジン、ミゾラスチン、アステミゾールと、ロイコトリエンの作用に影響するロイコトリエンD4拮抗薬、例えばモンテルカスト、ザフィルルカフトもしくはプランルカストとの、または5-リポキシゲナーゼ阻害薬、例えばジリュートン、ピリポストもしくはAWD23-115との、又はFLAP拮抗薬である例えばMK-591、MK-886、Bay×1005との組み合わせを投与することにより、哺乳類の体におけるアレルギー性又は/もしくは血管神経性鼻炎又はアレルギー性結膜炎の予防及び治療の為のプロセスの提供に関連する。投与は同時に、連続してもしくは別々に実行できる。
本発明は更に、ロラタジン型の化合物を除いた非鎮静抗ヒスタミン薬、好適にはアゼラスチンであるが、例えば、またレボカバスチン、セチリジン、フェキソフェナジン、ミゾラスチン、アステミゾールと、ロイコトリエンの活動に作用するロイコトリエンD4拮抗薬、例えばモネツルカスト、ザフィルルカフトもしくはプランルカストと、または5-リポキシゲナーゼ阻害薬、例えばジリュートン、ピリポストもしくはAWD23-115と、又はFLAP拮抗薬である例えばMK-591、MK-886、Bay×1005との組み合わせにける個々の最適な投与形態の提供に関連し、これらは例えば、スプレーもしくは滴もしくは錠剤の形態で、簡易な局所もしくは経口的な投与に最適ある。
ロラタジン型の化合物を除いた抗ヒスタミン薬、好適にはアゼラスチンであるが、例えば、又レボカバスチン、セチリジン、フェキソフェナジン、ミゾラスチン、アステミゾールと、ロイコトリエンの反応に影響を与えるロイコトリエンD4拮抗薬、例えばモンテルカスト、ザフィルルカフトもしくはプランルカストとの、または5-リポキシゲナーゼ阻害薬、例えばジリュートン、ピリポストもしくはAWD23-115との、又はFLAP拮抗薬である例えばMK-591、MK-886、Bay×1005との新規な組み合わせ(医薬的に許容される塩として存在できる)は又、固定化された組み合わせとしてもしくは個々の物質において、同時に、連続してもしくは互いに独立して局所的(鼻腔内もしくは眼内)又は経口的に本発明に従って付与されうる。もし独立した製剤が存在すれば、これらは互いに仕上げられ、並びにそれらが組み合わせでもって存在しうる時と同じ容量及び対応の重量比での服投与単位において、それぞれの活性化合物を包含する。
組み合わせの結果、急激な作用の開始のみではなく、上記活性化合物の作用の方式が相互に相補的であり、又薬物動力学的に同じように振舞うため、強い抗炎症反応が付随する高い治療上の効率ももたらす。作用の長期の持続は毎日2回の投与を可能にした。もし活性化合物が固定化された組み合わせの形態で存在すれば、双方の活性化合物が一つの錠剤もしくは一つのコンテナに包含される為、患者にとって投与が簡素になる。本発明に係る抗ヒスタミン薬の成分の濃度は0.001%から0.5%の範囲にありうる。
組み合わせにおけるロイコトリエン拮抗薬の濃度は0.01%から5%の範囲にありうる。
好適な濃度は抗ヒスタミン薬成分にとっては0.05%から0.2%であり、ロイコトリエンにとっては0.5%から2%である。
予定した投与は毎日１から2回行う。抗ヒスタミン薬の個々の投与量は50−500μgであり、好ましくは200−400μgを局所的に投与した。局所的な適用上、ロイコトリエンD4拮抗薬の投与量は100−2000μgの間であり、好ましくは200−1000μgである。5-LOXもしくはFLAP阻害薬は50−2000μg、好ましくは200−1000μgの間である。
抗ヒスタミン薬（例としてアゼラスチン）の投与量は0.5−16mg/日であり、好ましくは2−8mg/日の間である。ロイコトリエンD4拮抗薬(例としてはモンテルカスト)場合は、個々の投与量は1−50mg/日、好ましくは5−10mg/日である。
ジリュートンのような5-LOX阻害薬の経口的な投与量は1−6g/日、好ましくは0.6−2g/日の間である。FLAP阻害薬の場合、当該投与量は50−2000mg/日、好ましくは100−500mg/日である。
言及した抗ヒスタミン薬及びロイコトリエン拮抗薬の化合物並びにそれらの調製の方法は既知である。
組み合わせを与える為の化合物の薬学的な取り扱いは、抗ヒスタミン薬及びロイコトリエン拮抗薬を個々に、もし適切なら、賦形剤及び/もしくは伸展剤もしくは補形薬と一緒に好適に混合し、並びにこのようにして得た混合物を最適な投与形態に転化することによる、慣習の標準的な方法に従って行われる。
活性化合物は混合物の形態で局所的もしくは形態的で投与され、これは慣用の医薬の伸展剤、補形薬もしくは賦形剤を医薬的な目的の為に含んでいる。
経口的もしくは局所的な投与の為の組成物は様々な、医薬的に許容される投与形態、例えば、鼻のスプレー、鼻摘、点眼薬、錠剤、カプセルまたは微粒子である。活性化合物とは別に、本発明に係る組成は、様々な典型的な製薬の形態成分である例えば、抗微生物保存剤、浸透圧剤、増粘剤、pH調整もしくは緩衝系のための補形薬を更に含むことができる。
抗微生物保存物質は例えば、塩化ベンザルコニウム、塩素/臭化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロルヘキシジンアセテート、クロルヘキシジンHCl、クロルヘキシジンジグルカネート、クロロクレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノキシエタノール、フェニル水銀塩類、ソルビン酸、チオメルサール等である。
保存の目的の為に、エデト酸ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムの組み合わせが好んで使用される。エデト酸ナトリウムは0.05%−0.1%の濃度で、及び塩化ベンザルコニウムは0.005−0.05%濃度で使用される。
張度もしくは重量オスモル濃度を調整する為の適切な伸展剤には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、グルコース、ソルビトール、グリセロールもしくはプロピレングリコールを、およそ濃度0.1から10%で使う。
組成は、粘度の増加する為並びに生体組織と医薬の間の接触を持続させる為及び、改善する為増結剤を頻繁に含む。これら増粘剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン、ポリアクリレート、ポリアクリルアミド、デキストラン、ゲランガム、ポロキサマーもしくはセルロースアセテートフタレート等である。
更に、本発明に係る組成物は医薬的に許容される、pHを調節出来てかつ約4から8、好ましくは5.5から7.5の範囲に保つような緩衝剤を含んで成る。この型の緩衝剤はクエン酸塩、リン酸塩、トロメタミン、グリシン、ホウ酸塩、アセテートである。これらの緩衝剤は又、クエン酸、第１又は第2リン酸ナトリウム、グリシン、ホウ酸、ナトリウム四ホウ酸塩、酢酸、及び酢酸ナトリウムのような型の物質に由来しうる。尚も、更なる塩酸もしくは水酸化ナトリウムのような補形薬はpHの調整の為に使用される。
本発明は、いくつかの実施例により証明されるであろう。
Figure 0005529362
溶液の調製：
約45kgの純水を適当な攪拌容器に入れた。活性化合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エデト酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム及びソルビトール溶液を逐次加え、次いで攪拌し溶かす。生じた溶液を純水で体積49.5Lにする。1Nの水酸化ナトリウム溶液を使い溶液のpHを6.0に整える。純水で最終体積を50.0Ｌにして攪拌する。孔径0.2μmのフィルター膜を通して溶液を濾し、ボトルに分注する。
Figure 0005529362
調製：
45kgの純水を適当なホモジナイズ装置がある容器に入れ、そこにおいてAvicel RC 591を高スピードでホモジナイズする。次いで逐次、物質、Polysorbate 80、ソルビト−ル溶液、エデト酸ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを攪拌し溶かす。その後、活性化合物のモンテルカストを均一な懸濁物が生じる迄高スピードでホモジナイズする。それから、純水で最終体積を50Lに仕立て、更にホモジナイズする。今度は、生じている気泡を取り除く為に、懸濁物を真空にかける。生じた懸濁物はその後ボトルに分注する。
Figure 0005529362
 調製：
45kgの純水を適当なホモジナイズ装置がある容器に入れ、そこにおいてAvicel RC 591を高スピードでホモジナイズする。次いで逐次、活性化合物である塩酸アゼラスチン及び補形薬Polysorbate 80、ソルビト−ル溶液、エデト酸ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムを攪拌し溶かす。その後、反応性化合物のモンテルカストを均一な懸濁物が生じる迄高スピードでホモジナイズする。それから、純水で最終体積を50Lにし仕立て、更にホモジナイズする。今度は、生じている気泡を取り除く為に、懸濁物を真空にかける。生じた懸濁物はその後ボトルに分注する。
抗ヒスタミン薬及びまたLT拮抗薬もしくは5-LOX並びにFLAP阻害薬の作用のスペクトルから、アレルギー性鼻・結膜炎の症状に対する双方の物質の組み合わせが示す相乗効果を推理できる。
以下の医薬の研究は、アゼラスチン及びモンテルカストのそれら独自の及び組み合わせにおける茶色ノルエウェーラットによる鼻炎モデルに対する作用を記述する。本茶色ノルウェーラットを、2日連続で生理学的食塩溶液中の卵白アルブミン及び水酸化アルミニウムの懸濁物の2度の腹腔注射により活発に感作した。感作の後3週間、動物の呼吸を維持する為チオペンタールナトリウム麻酔の下で、カテーテルを動物の気管に直立歩行(orthograde)様式につなぎこんだ。そして更に、カテーテルを鼻孔の局所灌流に備えて、気管の中に後鼻孔の開口部迄逆行性式に進めて固定した。鼻の灌流液はこのように鼻孔を通して滴り落ち、フラクションコレクターによって受け入れられる。当該試験物質はチロースに浮遊させた(モンテルカスト)か、生理学的食塩水に溶かし(アゼラスチン)、アレルゲン刺激の60分前に腹膜内に注射した。鼻から粘液を洗い流す為、ローラーポンプ(灌流レート0.5ml/min)を使い鼻孔に30分に渡り灌流した。局所的な適用の場合、当該試験物質をモル濃度において灌流液に添加し、溶液をアレルギー性刺激の30分前に鼻の中に灌流した。エバンスブルー(Evans Blue)血しょうマーカー (1ml/動物 それぞれPBS中の1％強の溶液)を、次いで頚動脈に注射した。次いで灌流における15分間の休憩があり、その間に流体を収集した。アレルギゲン刺激(負荷)を、その後60分に渡るPBS中の卵白アルブミン(PBSにおける卵白アルブミン10mg/ml)の溶液で鼻孔の灌流によって実行し、この間、灌流渡はフラクションコレクターにおいて15分における分画で収集した。試料/動物の全量は5つであった。当該試料を遠心し、次いでマイクロタイタープレートに(microtiter plate)に固相化し、デジスキャン光度計(Digiscan photoeter)を使い620nmの波長で測定した。盲検の値は自動的に差し引かれた。60分の間の反応の推移はAUCプログラムを使用して計算した。試料群の物質の作用は賦形剤の対照に対して%で計算した。
アレルゲン刺激の後に増加した粘膜の浸透性は、ヒスタミンやロイコトリエンのようなメッセンジャーの放出の信号として評価される。抗原が接触した後、アレルギーのある人々においてさえもこの現象は起こり、増加した流体の分泌及び鼻の遮断状態によって明示される。
Figure 0005529362
腹腔内0.01mg/kgの投与量におけるアゼラスチンの単独の投与は11％の血管神経の透過性について小さな阻害を引き起こす。モンテルカストは同様に、腹腔内の0.1mg/kg投与において7%阻害のわずかな作用がある。腹腔内に0.01mg/kgのアゼラスチンの投与量及び腹腔内に0.1mg/kgのモンテルカストの投与量における組み合わせ投与は40%の粘膜の血しょう溢出の超相加的な阻害を引き起こした(p<0.05)。
FLAP阻害薬であるBAY×1005は、腹腔内に0.1mg/kgの投与量で鼻の粘膜の透過性を31%阻害した。AWD 23-115、5-LOX阻害薬は、腹腔内の投与量の範囲0.03から10mg/kgで、投与量に依存する血管神経の浸透性の阻害（37−54%）を引き越した。
Figure 0005529362
局所的な投与により、ヒスタミンH1遮断薬であるアゼラスチンは、0.003から0.03μmol/Lの濃度であっても粘膜の血しょう溢出の強い阻害をみせる。5-LOX阻害薬であるAWD23-115は投与量依存性の様式において、血管神経の透過性を0.3及び1μmol/lで其々32％及び49%近く阻害する。もし、アゼラスチンが0.003μmol/lの濃度でAWD 23-115(0.1μmol/l)と組み合わせて与えられれば、粘膜の溢出阻害は31%である(p<0.05)。

Claims (10)

  1. 以下の成分を別々にもしくは一緒に含み、それぞれの用量が局所的もしくは経口的な投与に最適であって、アレルギー性及び／もしくは血管運動神経性の鼻炎又はアレルギー性結膜炎の治療のための医薬製剤：
    ａ）有効な量のアゼラスチン
    ｂ）モンテルカスト及び1-[4-(キノリン-２-イル-メトキシ)ベンジル]-5-メトキシ-1H-インダゾール-3-オール ジヒドロクロライドから成る群から選択される、有効な量のロイコトリエン拮抗薬又はその医薬的に許容される塩
    ｃ）慣用の生理学的に許容される賦形剤及び／もしくは伸展剤または補形剤。
  2. ０．００１％〜０．５％のアゼラスチンを含む請求項１記載の医薬製剤。
  3. ０．０１％〜５％のモンテルカスト成分を含む請求項１記載の医薬製剤。
  4. ０．０１％〜５％の1-[4-(キノリン-２-イル-メトキシ)ベンジル]-5-メトキシ-1H-インダゾール-3-オール ジヒドロクロライド成分を含む請求項１記載の医薬製剤。
  5. 局所的な投与形態における請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬製剤。
  6. 経口的な投与形態における請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬製剤。
  7. スプレーの局所的な投与形態における請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬製剤。
  8. 鼻滴もしくは点眼薬の局所的な投与形態における請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬製剤。
  9. 以下の成分を、固定化もしくは遊離した組み合わせにおいて含有し、局所的又は経口的投与に適する、アレルギー性及び／もしくは血管運動神経性の鼻炎又はアレルギー性結膜炎の治療のための医薬：
    ａ）有効な量のアゼラスチン
    ｂ）モンテルカスト及び1-[4-(キノリン-２-イル-メトキシ)ベンジル]-5-メトキシ-1H-インダゾール-3-オール ジヒドロクロライドから成る群から選択される、有効な量のロイコトリエン拮抗薬又はその医薬的に許容される塩
    ｃ）慣用の生理学的に許容される賦形剤及び／もしくは伸展剤または補形剤。
  10. アゼラスチン及びモンテルカスト及び1-[4-(キノリン-２-イル-メトキシ)ベンジル]-5-メトキシ-1H-インダゾール-3-オール ジヒドロクロライドから成る群から選択されるロイコトリエン拮抗薬を独立に又は一緒に、賦形剤及び／もしくは伸展剤または補形剤と共に加工し、そしてこのようにして得られた混合物を適切な投与形態に転換することを特徴とする、請求項９に記載の医薬を製造するための方法。
JP2001559503A 2000-02-17 2001-02-05 鼻炎／結膜炎の治療のために、ロイコトリエンの作用に影響する物質による非鎮静抗ヒスタミン薬の新規な組み合わせ Expired - Fee Related JP5529362B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10007203A DE10007203A1 (de) 2000-02-17 2000-02-17 Neue Kombination nichtsedierender Antihistaminika mit Substanzen, die die Leukotrienwirkung beeinflussen, zur Behandlung der Rhinitis/Konjunktivitis
DE10007203.8 2000-02-17
PCT/EP2001/001190 WO2001060407A2 (de) 2000-02-17 2001-02-05 Neue kombination nichtsedierender antihistaminika mit substanzen, die die leukotrienwirkung beeinflussen, zur behandlung der rhinitis/konjunktivitis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003522803A JP2003522803A (ja) 2003-07-29
JP5529362B2 true JP5529362B2 (ja) 2014-06-25

Family

ID=7631276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001559503A Expired - Fee Related JP5529362B2 (ja) 2000-02-17 2001-02-05 鼻炎／結膜炎の治療のために、ロイコトリエンの作用に影響する物質による非鎮静抗ヒスタミン薬の新規な組み合わせ

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6436924B2 (ja)
EP (1) EP1265615B1 (ja)
JP (1) JP5529362B2 (ja)
KR (1) KR100764329B1 (ja)
CN (1) CN1241569C (ja)
AR (1) AR027528A1 (ja)
AT (1) ATE287266T1 (ja)
AU (1) AU781177B2 (ja)
BR (1) BR0108445A (ja)
CZ (1) CZ296395B6 (ja)
DE (2) DE10007203A1 (ja)
DK (1) DK1265615T3 (ja)
ES (1) ES2236189T3 (ja)
HK (1) HK1053792A1 (ja)
HU (1) HU228927B1 (ja)
IL (2) IL151106A0 (ja)
MX (1) MXPA02008064A (ja)
NO (1) NO328153B1 (ja)
NZ (1) NZ520470A (ja)
PL (1) PL198357B1 (ja)
PT (1) PT1265615E (ja)
RU (1) RU2292208C2 (ja)
SK (1) SK285990B6 (ja)
TW (1) TWI296525B (ja)
UA (1) UA72587C2 (ja)
WO (1) WO2001060407A2 (ja)
ZA (1) ZA200206575B (ja)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2373186A (en) * 2001-02-23 2002-09-18 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation
FR2833493B1 (fr) * 2001-12-18 2005-09-23 Ioltechnologie Production Forme galenique solide et soluble pour l'administration occulaire de principes actifs et procede de fabrication d'un insert ophtalmique solide et soluble
WO2003101434A2 (en) * 2001-12-21 2003-12-11 Sampad Bhattacharya Intranasal pharmaceutical compositions comprising an antihistamine and a leukotriene inhibitor
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US7507531B2 (en) 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
EP1579010A4 (en) * 2002-10-17 2010-07-21 Decode Genetics Ehf SUSCEPTIBILITY GENE FOR MYOCARDIAL INFARCTION AND METHODS OF TREATMENT
US20040198743A1 (en) * 2003-01-31 2004-10-07 Schering Corporation Methods for treating allergic skin and allergic ocular conditions using combinations of histamine receptor antagonists
US20040235807A1 (en) * 2003-05-21 2004-11-25 Weinrich Karl P. Formulations including a topical decongestant and a topical corticosteroid suitable for nasal administration and method for treating obstructive sleep apnea
US20050272051A1 (en) * 2003-09-17 2005-12-08 Decode Genetics Ehf. Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction
US20060263350A1 (en) * 2003-09-26 2006-11-23 Fairfield Clinical Trials Llc Combination antihistamine medication
WO2005030331A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Fairfield Clinical Trials, Llc Combination antihistamine medication
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
CA2550848C (en) * 2004-02-06 2013-02-26 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of anticholinergics and inhibitors of phosphodiesterase type 4 for the treatment of respiratory diseases
SI1713473T1 (sl) * 2004-02-06 2013-06-28 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Kombinacija antiholinergikov in glukokortikoidov za dolgotranjno zdravljenje astme in KOPB
PE20060484A1 (es) * 2004-07-14 2006-07-06 Ucb Farchim Sa Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina
KR20070104884A (ko) 2004-11-24 2007-10-29 메드포인트 헬쓰케어 인크. 아젤라스틴을 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US8758816B2 (en) 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
SI1863476T1 (sl) * 2005-03-16 2016-05-31 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Kombinacija antiholinergikov in antagonistov receptorja levkotriena za zdravljenje respiratornih bolezni
US7405302B2 (en) * 2005-10-11 2008-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
SI1971369T1 (sl) 2005-12-21 2009-12-31 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Kombinacija R,R-glikopirolata,roliprama in budezonida za zdravljenje vnetnih bolezni
WO2007126865A2 (en) * 2006-03-30 2007-11-08 Patrin Pharma Leukotriene antagonists via nasal drug delivery
EP2086531A4 (en) 2006-11-30 2009-09-30 Amira Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND TREATMENTS COMPRISING 5-LIPOXYGENASE-ACTIVATING PROTEIN INHIBITORS AND NITRIC OXIDE MODULATORS
WO2009067317A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Bausch & Lomb Incorporated Use of levocabastine for modulating generation of pro- inflammatory cytokines
US8569273B2 (en) 2009-03-17 2013-10-29 Aciex Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use
EP3943069A1 (en) 2009-03-17 2022-01-26 Nicox Ophthalmics, Inc. Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use
CA2754996A1 (en) * 2009-03-17 2010-09-23 Aciex Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations of ketotifen and methods of use
NZ624963A (en) 2009-04-29 2016-07-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
KR101418404B1 (ko) * 2012-01-06 2014-07-10 한미약품 주식회사 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제
MX365950B (es) 2013-03-13 2019-06-19 Flatley Discovery Lab Llc Compuestos de piridazinona y metodos para el tratamiento de la fibrosis quistica.
CA2901421A1 (en) 2013-03-13 2014-10-09 Bruce Chandler May Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of autoimmune disorders
KR101555908B1 (ko) * 2013-12-19 2015-09-25 한미약품 주식회사 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액상 제제 및 이의 제조방법
ES2878405T3 (es) 2014-02-04 2021-11-18 Bioscience Pharma Partners Llc Uso de inhibidores de flap para reducir la lesión mediada por neuroinflamación en el sistema nervioso central
JP2017526728A (ja) 2014-09-15 2017-09-14 インフラマトリー・レスポンス・リサーチ・インコーポレイテッド 炎症介在性状態の治療におけるレボセチリジン及びモンテルカスト
JP2022517316A (ja) * 2019-01-11 2022-03-08 ネイジス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ロイコトリエン合成阻害剤
CN110721189A (zh) * 2019-11-19 2020-01-24 贵州云峰药业有限公司 一种皮肤消毒剂
JP7314421B2 (ja) 2020-02-03 2023-07-25 タロー・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド 局所用モンテルカスト製剤
CN116284470B (zh) * 2023-02-15 2024-08-02 广西中医药大学 一种海蛇尾多糖硫酸酯衍生物的制备方法及应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3813384A (en) 1972-01-17 1974-05-28 Asta Werke Ag Chem Fab Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
ES2053678T3 (es) 1987-11-13 1994-08-01 Asta Medica Ag Procedimiento para preparar un medicamento con contenido de azelastina para la aplicacion nasal y/u ocular.
EP0345931B1 (en) * 1988-04-27 1993-01-20 Schering Corporation Certain paf antagonist/antihistamine combinations and methods
ATE363283T1 (de) * 1992-08-03 2007-06-15 Sepracor Inc Terfenadin-carboxylat und die behandlung von hautreizung
CA2245162A1 (en) * 1996-02-08 1997-08-14 Merck & Co., Inc. Method of treatment and pharmaceutical composition
DE19610882A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Dresden Arzneimittel Neue 1,3,5-trisubstituierte Indazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5900421A (en) * 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
JP2001524108A (ja) * 1997-04-30 2001-11-27 ワーナー−ランバート・カンパニー 局所経鼻抗炎症組成物
US6242179B1 (en) * 1997-12-17 2001-06-05 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Human phosphatases
IL136461A0 (en) * 1997-12-23 2001-06-14 Schering Corp Composition for treating respiratory and skin diseases, comprising at least one leukotriene antagonist and at least one antihistamine
US6194431B1 (en) * 1998-04-14 2001-02-27 Paul D. Rubin Methods and compositions using terfenadine metabolites in combination with leukotriene inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
RU2292208C2 (ru) 2007-01-27
WO2001060407A3 (de) 2002-03-07
DE10007203A1 (de) 2001-08-23
RU2002123345A (ru) 2004-03-20
NO20023818D0 (no) 2002-08-12
CN1400903A (zh) 2003-03-05
CZ20022700A3 (cs) 2002-11-13
IL151106A (en) 2008-06-05
KR20020083161A (ko) 2002-11-01
PT1265615E (pt) 2005-05-31
EP1265615A2 (de) 2002-12-18
AR027528A1 (es) 2003-04-02
MXPA02008064A (es) 2004-04-05
PL355818A1 (en) 2004-05-17
SK11752002A3 (sk) 2002-11-06
JP2003522803A (ja) 2003-07-29
ES2236189T3 (es) 2005-07-16
TWI296525B (en) 2008-05-11
EP1265615B1 (de) 2005-01-19
HUP0204079A2 (hu) 2003-04-28
CN1241569C (zh) 2006-02-15
ZA200206575B (en) 2003-05-14
AU781177B2 (en) 2005-05-12
CZ296395B6 (cs) 2006-03-15
HU228927B1 (en) 2013-06-28
HUP0204079A3 (en) 2006-07-28
AU4058401A (en) 2001-08-27
KR100764329B1 (ko) 2007-10-05
IL151106A0 (en) 2003-04-10
UA72587C2 (uk) 2005-03-15
PL198357B1 (pl) 2008-06-30
NO328153B1 (no) 2009-12-21
ATE287266T1 (de) 2005-02-15
NZ520470A (en) 2004-05-28
DK1265615T3 (da) 2005-05-30
WO2001060407A2 (de) 2001-08-23
BR0108445A (pt) 2003-04-01
US6436924B2 (en) 2002-08-20
SK285990B6 (sk) 2008-01-07
US20010025040A1 (en) 2001-09-27
HK1053792A1 (en) 2003-11-07
NO20023818L (no) 2002-08-12
DE50105126D1 (de) 2005-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5529362B2 (ja) 鼻炎／結膜炎の治療のために、ロイコトリエンの作用に影響する物質による非鎮静抗ヒスタミン薬の新規な組み合わせ
US6258816B1 (en) Anti-allergy anti-inflammatory composition
US20020037297A1 (en) Process for the topical treatment of rhinitis, conjunctivitis cold, and cold-like and flu symptoms
KR20010033485A (ko) 하나 이상의 류코트리엔 길항제 및 하나 이상의항히스타민제를 포함하는 호흡 및 피부 질환 치료용 조성물
US20050222102A1 (en) Treatment of rhinitis with anticholinergics alone or in combination with antihistamines, phosphodiesterase 4 inhibitors, or corticosteroids
TW201206936A (en) Methods and compositions for the treatment of allergy
CA2337571C (en) Antihistamine leukotriene combinations
US20110253133A1 (en) Methods and compositions for administration of oxybutynin
Meltzer Pharmacological treatment options for allergic rhinitis and asthma.
CA2328074C (en) Methods and compositions using terfenadine metabolites in combination with leukotriene inhibitors
WO2010038240A9 (en) Pharmaceutical composition comprising nimesulide and levocetirizine
WO2005063253A1 (ja) アレルギー症状治療用医薬組成物
MXPA06008935A (en) Treatment of rhinitis with anticholinergics alone in combination with antihistamines phosphodiesterase 4 inhibitors, or corticosteroids

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080124

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110118

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110418

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110906

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120105

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20120106

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20120307

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20120420

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20131008

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20131011

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140417

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5529362

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees