KR20010033485A - 하나 이상의 류코트리엔 길항제 및 하나 이상의항히스타민제를 포함하는 호흡 및 피부 질환 치료용 조성물 - Google Patents

하나 이상의 류코트리엔 길항제 및 하나 이상의항히스타민제를 포함하는 호흡 및 피부 질환 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본원의 약제학적 조성물은, 계절성 알레르기 비염, 다년성 알레르기 비염, 감기, 이염, 부비강염, 알레르기, 천식, 알레르기성 천식 및/또는 염증과 관련된, 재치기, 소양성 콧물, 비공 충혈, 눈의 충혈, 눈물, 귀 또는 구개의 소양증, 숨참, 기관지 점막의 염증, 1초 동안의 강제 호기량(FEV1: Forced Expiratory Volume in One Second)의 감소, 기침, 피진, 피부 소양증, 두통, 및 통증과 동통을 치료하는데 유용하다. 본 조성물은 i) a) 몬텔루카스트, b) 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판아세트산, c) 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세트산, d) 프란루카스트, 또는 f) [2-[[2-4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸란일]옥시메틸]페닐]아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중에서 선택된 하나 이상의 류코티리엔 길항제의 유효량과 혼합된 ii) 데스카보에톡실로라티딘, 세티리진, 펙소페나딘, 에바스틴, 아스테미졸, 노라스테미졸, 에피나스틴, 에플레티리진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중의 하나 이상의 항히스타민제의 유효량을 포함한다.

Description

하나 이상의 류코트리엔 길항제 및 하나 이상의 항히스타민제를 포함하는 호흡 및 피부 질환 치료용 조성물{Composition for treating respiratory and skin diseases, comprising at least one leukotriene antagonist and at least one antihistamine}
본 발명은 알레르기성 비염 및 기타 알레르기성 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이다. 아라키돈산 대사의 5-리폭시게나제 경로중의 생성물, 특히 류코티리엔은 기관지협착, 점액 분비, 기도 점막 부종, 화학주성 및 천식의 염증 과정에서 기도로의 세포의 이동을 매개할 수 있다. 비록 유용할지라도, 류코티리엔 길항제는, 그 자체로, 기도 질환, 예를 들면 계절성 알레르기 비염, 다년성 알레르기 비염, 감기, 부비강염 및 알레르기성 천식과 관련된 수반 증상과 관련된 다중 증상을 효과적으로 치료할 수 없다. 이러한 질환의 증상에는 재치기, 소양성 콧물, 비공 충혈, 안구 충혈, 눈물, 귀 또는 구개의 소양증, 및 비후방적하와 관련된 기침을 포함한다. 이들의 전반적인 효능을 향상시키기 위하여 상기 류코티리엔 길항제의 효능을 증강시키는 것은 매우 바람직한 일이다.
발명의 요약
일 태양에서, 본 발명은,
i) a) 몬텔루카스트,
b) 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판아세트산,
c) 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐) 페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세트산,
d) 프란루카스트,
e) 자피르루카스트,
f) [2-[[2-4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸란일]옥시메틸]페닐]아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중의 하나 이상의 류코티리엔 길항제의 유효량과 혼합된,
ii) 데스카보에톡실로라티딘, 세티리진, 펙소페나딘, 에바스틴, 아스테미졸, 노라스테미졸, 에피나스틴, 에플레티리진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중의 하나 이상의 항히스타민제의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 고안된다. 바람직하게는, 류코티리엔 길항제는 몬텔루카스트이고, 모노류카스트의 약제학적으로 허용되는 염은 몬텔루카스트 나트륨이다. 모노류카스트의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10mg인 경우가 바람직하다. 가장 바람직하게는, 항히스타민제는 데스카보에톡실로라티딘이다. 바람직하게는, 세티리진 또는 펙소페나딘의 약제학적으로 허용되는 염은 염화수소 염이다. 또한, 바람직하게는 데스카보에톡실로라티딘 또는 세티리진이 약 2.5 내지 20mg인 경우, 더 바람직하게는 약 5, 7.5 또는 10mg인 경우이다. 바람직하게는, 펙소페나딘은 약 60 내지 180mg이다. 더 바람직하게는, 몬텔루카스트의 약제학적으로 허용되는 염은 약 10mg이고, 데스카보에톡실로라티딘은 약 5 또는 7.5mg이다.
임의로, 약제학적 조성물은 iii) 제3의 활성 물질로서 충혈제거제(예: 슈도에페드린), 진해제(예: 덱스트로메토판), 거담제/점액용해제(예: 구아이페네신), NSAID 또는 진통제(예: 아스피린, 아세트아미노펜 및 펜아세틴)를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은, 상기한 바와 같은 포유동물용 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 치료를 필요로 하는 포유동물에서 피부 및 기도 질환 및/또는 이와 관련된 수반 증상을 치료하는데 유용하다. 피부 질환에는 아토피성 피부염, 건선 및 만성 특발성 담마진, 및 기타 소양증 및/또는 담마진으로 알려진 질환이 포함된다. 기도 질환에는 계절성 알레르기 비염, 다년성 알레르기 비염, 감기, 이염, 부비강염, 알레르기, 천식, 알레르기성 천식 및/또는 염증이 포함된다. 기도 질환과 관련된 증상에는 재치기, 가렵고/거나 흐르는 콧물, 비공 충혈; 눈의 충혈, 눈물 또는 눈의 소양증; 귀 또는 구개의 소양증, 숨참, 기관지 점막의 염증, 1초 동안의 강제 호기량(FEV1: Forced Expiratory Volume in One Second)의 감소, 기침, 피진, 담마진, 피부 소양증, 두통, 및 통증과 동통이 포함된다. 데스카보에톡실로라티딘, 세티리진, 펙소페나딘, 에바스틴, 아스테미졸, 노라스테미졸, 에피나스틴, 에플레티리핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 류코티리엔 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 앞서 약제학적 조성물에 대해 기술된 바와 같이 분리된 투여형으로 실질적으로 동시에 또는 단위 투여형으로 합하여 투여될 수 있다. 바람직하게는, 포유동물은 사람이다. 바람직하게는, 상기 약제학적 조성물의 분리된 투여형 및 단위 투여형은 경구 투여용으로 고안된다. 바람직하게는, 분리된 투여형 및 단위 투여형은 데스카보에톡실로라티딘 5 또는 7.5mg 및 몬텔루카스트 나트륨 10mg을 포함한다.
항히스타민제
데스카보에톡실로라티딘(DCL)은 비-진정성 항히스타민제이며, 이의 학술명은 8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2]피리딘이다. 이 화합물은 문헌[Quercia, et al., Hosp. Formul., 28: 137-53(1993)], 미국 특허 제4,659,716호 및 WO96/20708에 기술되어 있다. DCL은 H-1 히스타민 수용체 단백질의 길항제이다. H-1 수용체는 통상적인 항히스타민제에 의해 길항되는 반응을 매개하는 것이다. H-1 수용체는, 예를 들면 사람 및 기타 포유동물의 회장, 피부 및 기관지 평활근에 존재한다. 본 조성물의 단위(즉, 단일) 투여형으로 사용될 수 있는 DCL의 양의 범위는 약 2.5 내지 약 20mg, 또한 약 5 내지 10mg, 바람직하게는 약 5 또는 7.5mg이다.
세티리진은 항히스타민제이며, 이의 학술명이 (±)-[2-[4-(p-클로로-α-페닐벤질)-1-피페라지닐]에톡시]아세트산이다. 바람직하게는, 이의 약제학적으로 허용되는 염은 세티리진 하이드로클로라이드로서 공지된 하이드로클로라이드이다. 이 화합물의 화학 구조는 다음과 같다:
본 조성물의 단위 투여형으로 사용될 수 있는 세티리진의 양의 범위는 약 2.5 내지 약 20mg, 또한 약 5 내지 10mg, 바람직하게는 약 10mg이다.
펙소페나딘(MDL 16, 455A)는 비-진정성 항히스타민제이며, 이의 학술명은 4-[1-하이드록시-4-(4-하이드록시-디페닐메틸)-1-피페리디닐)부틸]-α,α-디메틸-벤젠 아세트산이다. 바람직하게는, 이의 약제학적으로 허용되는 염은 펙소페나딘 하이드로클로라이드로서 공지된 하이드로클로라이드이다. 본 조성물의 단위 투여형으로 사용될 수 있는 펙소페나딘의 양의 범위는 약 40 내지 약 200mg, 또한 약 60 내지 180mg, 또한 약 120mg이다.
에바스틴은 항히스타민제이며, 이의 학술명은 1-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4-[4-(디페닐메톡시)-1-피페리디닐-1-부타논이다. CAS90729-43-4. 이 화합물은 문헌[EP134124]에 기술되어 있다. 이 화합물의 화학 구조는 다음과 같다:
단위 투여형으로 사용될 수 있는 에바스틴의 양의 범위는 약 5 내지 약 20mg, 바람직하게는 약 10mg이다.
아스테미졸은 항히스타민제이며, 이의 학술명은 1-[4-(플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-(메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤지미다졸-2-아민이다. CAS 68844-77-9. 이 화합물은 문헌[US 4,219,559]에 기술되어 있다. 이 화합물의 화학 구조는 다음과 같다:
단위 투여형으로 사용될 수 있는 아스테미졸의 양의 범위는 약 5 내지 약 20mg, 바람직하게는 약 10mg이다.
노라스테미졸은 항히스타민제이며, 이의 학술명은 1-((4-(플루오로페닐)메틸)-N-4-피페리디닐-1H-벤지미다졸-2-아민이다. CAS 75970-99-9. 당해 화합물은 아스테미졸의 활성 대사물질이다. 이 화합물의 화학 구조는 다음과 같다:
단위 투여형으로 사용될 수 있는 노라스테미졸의 양의 범위는 약 5 내지 약 40mg, 또한 약 10 내지 20mg이다.
에피나스틴은 항히스타민제이며, 이의 학술명은 9,1 3b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀-3-아민이다. CAS 80012-43-7. 이 화합물은 문헌[DE3008944 또는 Jpn.J.Clin. Pharmocol Ther, 1991, 22, page 617]에 기술되어 있다. 이 화합물의 화학 구조는 다음과 같다:
단위 투여형으로 사용될 수 있는 에피나스틴의 양의 범위는 약 1 내지 약 20mg, 바람직하게는 약 2 내지 약 18mg이다.
에플레티리진(UCB-28754)은 항히스타민제이며, 이의 학술명은 [2-[4-[비스(p-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산이다. CAS 140756-35-7. 이 화합물의 화학 구조는 다음과 같다:
단위 투여형으로 사용될 수 있는 에플레티리진의 양의 범위는 약 4 내지 약 60mg이다.
류코티리엔 길항제
상기 특정 화합물중 하나에 대해 언급된 양에 추가하여 및/또는 대신에, 단위 투여형으로 사용될 수 있는 류코티리엔 길항제의 양의 범위는 약 5 내지 약 500mg, 또한 약 50 내지 약 300mg, 및 약 100 내지 약 200mg일 수 있다.
몬텔루카스트는 시스테인일 류코티리엔의 수용체를 길항시킬 수 있는 류코티리엔 D4 길항제이다. 몬텔루카스트의 학술명은 [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸]사이클로프로판아세트산이다. 이 화합물은 문헌[EP 480,717]에 기술되어 있다. 몬텔루카스트의 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 몬텔루카스트 나트륨으로서 공지된 일나트륨 염이다. 본 발명의 단위 투여형으로 사용될 수 있는 몬텔루카스트의 양의 범위는 약 1 내지 100mg, 또한 약 5 내지 약 20mg, 바람직하게는 약 10mg이다.
화합물 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판아세트산은 문헌[WO 97/28797 및 미국 특허 제5,270,324호]에 기술된 류코티리엔 길항제이다. 이 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 나트륨 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판아세테이트로서 공지된 나트륨 염이다.
화합물 1-(((R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세트산은 문헌[WO 97/28797 및 미국 특허 제5,472,964]에 기술된 류코티리엔 길항제이다. 이 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 나트륨 1-(((R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세테이트로서 공지된 나트륨 염이다.
프란루카스트는 문헌[WO97/28797 및 EP 173,516]에 기술된 류코티리엔 길항제이다. 이 화합물의 학술명은 N-[4-옥소-2-(1H-테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-8-일)-p-(4-페닐부톡시)벤즈아미드이다. 단위 투여형으로 사용될 수 있는 프란루카스트의 양의 범위는 약 100 내지 약 700mg, 바람직하게는 약 112 내지 약 675mg; 또한 약 225mg 내지 약 450mg; 약 225 내지 약 300mg이다.
자필루카스트는 문헌[WO97/28797 및 EP 199,543]에 기술된 류코티리엔 길항제이다. 이 화합물의 학술명은 사이클로펜틸-3-[2-메톡시-4-[O-톨릴설포닐)카바모일]벤질]-1-메틸인돌-5-카바메이트이다.
화합물 [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸란일]옥시메틸]페닐]아세트산은 류코티리엔 길항제 및/또는 억제제이며, 이의 제조 방법은 문헌[미국 특허 제5,296,495호 및 일본 특허 제JP 08325265 A호]에 기술되어 있다. 이 화합물의 또 다른 명칭은 2-[[[2-[4-(1,1-디메틸에틸)-2-티아졸릴]-5-벤조푸란일]옥시]메틸 ]-벤젠아세트산이다. 이 화합물의 코드 번호는 FK011 또는 FR150011이다. 당해 화합물의 분자식은 C24H23NO4S이며, 이의 분자량 421.52이다. 이 화합물의 화학 구조는 다음과 같다:
본 발명의 약제학적 조성물은 환자의 연령, 성별, 체중 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달리 투여될 수 있다. 일반적으로, 데스카보에톡실로라티딘, 세티리진, 펙소페나딘, 에바스틴, 아스테미졸, 노라스테미졸, 에피나스틴, 에플레티리진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 류코티리엔 길항제를 함유하는 사람 경구 투여형은 1일당 1 또는 2회 투여될 수 있다.
하기 표는 류코티리엔 길항제 및 항히스타민제의 바람직한 조합을 기술한다.
류코티리엔 길항제 + 항히스타민제
몬텔루카스트 + 데스카보에톡실로라티딘
프란루카스트 + 데스카보에톡실로라티딘
몬텔루카스트 + 세티리진
프란루카스트 + 세티리진
몬텔루카스트 + 펙소페나딘
프란루카스트 + 펙소페나딘
몬텔루카스트 + 에바스틴
프란루카스트 + 에바스틴
몬텔루카스트 + 노라스테미졸
프란루카스트 + 노라스테미졸
몬텔루카스트 + 에플레티리진
프란루카스트 + 에플레티리진
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "NSAID"는 비-마취성 진통제인 비-스테로이드형 항염증성 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것을 의미하는 것으로 의도되며, 이는 다음 5개의 구조 부류중의 하나에 속하나, 단 아스피린, 아세트아미노펜 및 펜아세틴은 제외된다:
1) 프로피온산 유도체, 예를 들면 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 펜부펜 및 플루프로펜;
2) 아세트산 유도체, 예를 들면 톨메틴 나트륨 술린닥 및 인도메타신;
3) 페남산 유도체, 예를 들면 메파남산 및 메클로페나메이트 나트륨;
4) 비페닐카복실산 유도체, 예를 들면 디플루니살 및 플루페니살; 및
5) 옥시캄, 예를 들면 피록시캄, 수독시캄 및 이속시캄.
진통제는, 아스피린, 아세트아미노펜 및 펜아세틴을 포함한, 통증을 경감시키는 약물 또는 화합물이다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 방법에서, 전술한 활성 성분은, 의도된 투여형, 즉 경구용 정제, 캡슐제(고체-충전, 반고체-충전 또는 액체 충전), 구성용 산제, 경구용 겔, 엘릭서제, 시럽제, 현탁제, 용제, 비강 스프레이, 안용 점적제, 경구용 점적제, 국소 크림, 등에 따라 적당히 선택하고, 통상의 약제학적 관행과 일치하게, 적합한 약제학적 희석제, 부형제 또는 담체(본원에서는 담체 물질로서 총칭한다)와 혼합하여 투여하는 것이 전형적이다. 예를 들면, 정제 또는 캡슐제의 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 성분은 약제학적으로 허용되는 경구용 비-독성 불활성 담체, 예를 들면 락토즈, 전분, 수크로즈, 셀롤로즈, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 에틸 알코올(액체 형), 등 중의 하나와 배합될 수 있다. 또한, 경우에 따라, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제도 또한 당해 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당류, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 고무, 예를 들면 아라비아고무, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스가 포함된다. 윤활제중에서, 상기 투여형에 사용될 수 있는 것으로, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 등이 언급될 수 있다. 붕해제에는 전분, 메틸셀룰로즈, 구아(guar) 고무, 등이 포함된다. 감미제, 향미제 및 방부제는 경우에 따라 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물을 하나 이상의 성분 또는 활성 성분의 속도-조절 방출을 얻기 위하여 서방형으로 제형화하여, 치료 효과, 즉 류코티리엔 길항, 항히스타민, 등을 최적화할 수 있다. 서방용으로 적합한 투여형에는, 다양한 붕해 속도 또는 조절된 방출을 제공하는, 활성 성분이 충진되고 정제형으로 형성된 중합체 매트릭스의 층을 함유하는 층상 정제, 또는 상기와 같은 충진되거나 캡슐화된 다공성 중합체 매트릭스를 함유하는 캡슐제가 포함된다.
투여형은 데스카보에톡실로라티딘, 세티리진, 펙소페나딘, 에바스틴, 아스테미졸, 노라스테미졸, 에피나스틴, 에플레티리진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 류코티리엔 길항제를 불활성 성분과 함께 전달 시스템, 즉 정제, 캡슐제, 경구용 겔, 구성용 산제 또는 현탁제내로 제형화한 조성물이다.
캡슐제는 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알코올, 또는 변성된 젤라틴 또는 전분으로 제조된, 데스카보에톡실로라티딘, 세티리진 또는 펙소페나딘 및 류코티리엔 길항제를 포함하는 조성물을 보유하거나 수용하기 위한 특수한 용기 또는 봉입물이다. 경질 캡슐제는 통상적으로 비교적 높은 겔 강도의 골 및 돼지 피부 젤라틴의 혼합물로 제조된다. 캡슐제 그 자체는 소량의 염료, 불투명제, 가소제 및 방부제를 포함할 수 있다.
정제는 활성 성분(데스카보에톡실로라티딘, 세티리진 또는 펙소페나딘 및 류코티리엔 길항제)과 함께 적당한 희석제를 함유하는 압축된 또는 성형된 고체 투여형을 의미한다. 정제는 습윤 과립화, 건식 과립화 또는 압축에 의해 수득된 혼합물 또는 과립물을 압축시켜 제조한다.
경구용 겔은 친수성 반고체 매트릭스중에 분산되거나 용해된 데스카보에톡실로라티딘, 세티리진 또는 펙소페나딘 및 류코티리엔 길항제를 의미한다.
구성용 산제는 데스카보에톡실로라티딘, 세티리진 또는 펙소페나딘 및 류코티리엔 길항제와 물 또는 즙액중에서 현탁될 수 있는 적당한 희석제를 함유하는 분말 혼합물을 의미한다.
희석제는 통상적으로 조성물 또는 투여형의 주요 부분을 이루는 물질을 의미한다. 적당한 희석제에는 당류, 예를 들면 락토즈, 수크로즈, 만니톨 및 소르비톨; 밀, 옥수수 쌀 및 감자로 부터 유래된 전분; 및 셀룰로즈, 예를 들면 미세결정형 셀룰로즈가 포함된다. 조성물중의 희석제의 양은 총 조성물의 약 10 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 75중량%, 더 바람직하게는 약 30 내지 약 60중량%, 특히 더 바람직하게는 약 12 내지 60중량%의 범위내일 수 있다.
붕해제는 조성물이 분해(붕해)되어 약제가 방출될 수 있도록 조성물에 가해진 물질을 의미한다. 적당한 붕해제에는 전분; "냉수 가용성"으로 개질된 전분, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 전분; 천연 및 합성 고무, 예를 들면 로커스트 콩, 카라야, 구아, 트라가칸트 및 아가; 셀룰로즈 유도체, 예를 들면 메틸 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸셀룰로즈; 미세결정형 셀룰로즈 및 가교된 미세결정형 셀룰로즈, 예를 들면 나트륨 크로스카멜로즈; 알기네이트, 예를 들면 알긴산 및 나트륨 알기네이트; 점토, 예를 들면 벤토나이트; 및 포화제가 포함된다. 조성물중의 붕해제의 양은 조성물의 약 2 내지 약 15중량%, 바람직하게는 약 4 내지 약 10중량%의 범위내일 수 있다.
결합제는 분말을 서로 결합시키거나 접착시켜 이들이 과립을 형성하여 응집되도록함으로써, 제형물중에서 "접착제"로서 작용하는 물질을 의미한다. 결합제는 희석제 또는 벌크제(bulking agent)중에서 이미 유효한 응집 강도를 더해준다. 적당한 결합제에는 당류, 예를 들면 수크로즈; 밀, 옥수수 쌀 및 감자로 부터 유도된 전분; 천연 고무, 예를 들면 아라비아고무, 젤라틴 및 트라가칸트; 해초의 유도체, 예를 들면 알긴산, 나트륨 알기네이트 및 암모늄 칼슘 알기네이트; 셀룰로즈성 물질, 예를 들면 메틸셀롤로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈; 폴리비닐피롤리돈; 및 무기물질, 예를 들면 마그네슘 알루미늄 실리케이트가 포함된다. 조성물중의 결합제의 양은 조성물의 약 2 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 3 내지 약 10중량%, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 6중량%의 범위내일 수 있다.
윤활제는 정제, 과립제, 등이 압축된 후 마찰 또는 마모를 감소시켜 주형 또는 틀로 부터 방출될 수 있도록 하기 위하여 투여형에 가해지는 물질을 의미한다. 적당한 윤활제에는 금속성 스테아레이트, 예를 들면 스테아르산마그네슘레이트, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산칼륨; 스테아르산; 고 융점의 왁스; 및 수용성 윤활제, 예를 들면 염화나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 올레산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 및 d'l-루이신이 포함된다. 윤활제는 통상적으로 압축전 맨 마지막 단계에서 가해지는데, 이는 이들이 과립의 표면상 및 이들과 정제 압축기의 부분사이에 존재하여야 하기 때문이다. 조성물중의 윤활제의 양은 조성물의 약 0.2 내지 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2중량%, 더 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.5중량%의 범위내일 수 있다.
활주제는 캐이킹을 방지하고 과립물의 유동성을 향상시켜, 유동이 원활하고 균일하도록 하는 물질이다. 적당한 활주제는 이산화규소 및 활석을 포함한다. 조성물중의 활주제의 양은 총 조성물의 약 0.1 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2중량%의 범위내일 수 있다.
착색제는 조성물 또는 투여형에 색조를 제공해주는 부형제이다. 이러한 부형제는 식품 등급 안료, 및 점토 또는 산화알루미늄과 같은 적당한 흡착제상에 흡착된 식품 등급 안료를 포함할 수 있다. 착색제의 양은 조성물의 약 0.1 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 1중량%의 범위내일 수 있다.
생물학적 이용효능은, 표준물 또는 대조물과 비교하여, 상기 활성 약물 성분 또는 치료 성분이 투여된 투여형으로 부터 전신 순환계로 흡수되는 속도 및 정도를 의미한다.
정제를 제조하는 종래의 방법은 공지되어 있다. 이러한 방법은 직접 압축, 및 압착에 의해 생성된 과립의 압축과 같은 건식 방법, 또는 습윤 방법이나 기타 특수한 방법이 포함된다.

Claims (12)

  1. i) a) 몬텔루카스트,
    b) 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판아세트산,
    c) 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐) 페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세트산,
    d) 프란루카스트,
    e) 자피르루카스트,
    f) [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸란일]옥시메틸]페닐]아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중에서 선택된 하나 이상의 류코티리엔 길항제 의 유효량과 혼합된,
    ii) 데스카보에톡실로라티딘, 세티리진, 펙소페나딘, 에바스틴, 아스테미졸, 노라스테미졸, 에피나스틴, 에플레티리진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중에서 선택된 하나 이상의 항히스타민제의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 류코티리엔 길항제가 a) 몬텔루카스트이고, 항히스타민제가 데스카보에 톡실로라티딘, 세티리진, 펙소페나딘, 에바스틴, 노라스테미졸 또는 에플레티리진인 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 항히스타민제가 데스카보에톡실로라티딘인 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 몬텔루카스트가 약 10mg이고, 데스카보에톡실로라티딘이 약 5 또는 7.5mg인 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 류코티리엔 길항제가 d) 프란루카스트이고, 항히스타민제가 데스카보에톡실로라티딘, 세티리진, 펙소페나딘, 에바스틴, 노라스테미졸 또는 에플레티리진인 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 항히스타민제가 데스카보에톡실로라티딘인 약제학적 조성물.
  7. 제1항 또는 제5항에 있어서, iii) 제3의 활성 물질로서 충혈제거제, 진해제, 거담제/점액용해제 또는 진통제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 충혈제거제가 슈도에페드린인 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 진해제가 덱스트로메토판인 약제학적 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 거담제/점액용해제가 구아이페네신인 약제학적 조성물.
  11. 제1항의 약제학적 조성물을 포유동물에 투여함을 특징으로 하여, 이러한 포유동물에서 피부 질환, 기도 질환 및/또는 이와 관련된 수반 증상을 치료하는 방법.
  12. 포유동물에서 피부 질환, 기도 질환 및/또는 이와 관련된 수반 증상을 치료하는데 유용한 약제를 제조하는데 있어서의 제1항 내지 제10항중의 어느 한 항의 조성물의 용도.
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