CZ301349B6 - Prostredek k lécbe respiracních a kožních onemocnení, který obsahuje alespon jednoho antagonistu leukotrienu a alespon jedno antihistaminikum - Google Patents

Abstract

Farmaceutický prostredek obsahující i) úcinné množství alespon jednoho antagonisty leukotrienu vybraného z a) montelukastu nebo b) pranlukastu; nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli; ve smesi s ii) úcinným množstvím alespon jednoho antihistaminika, kterým je dekarboethoxyloratidin, fexofenadin, ebastin, norastemizol, nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli. Použití tohoto prostredku pro prípravu léciva pro lécbu kožních onemocnení, onemocnení dýchacího ústrojí a/nebo príznaku, které tato onemocnení u savcu doprovázejí.

Description

Prostředek k léčbě respiraěních a kožních onemocnění, který obsahuje alespoň jednoho antagonistu leukotríenu a alespoň jedno antihistaminikum

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká prostředků určených k léčbě alergických zánětů nosní sliznice a jiných alergických onemocnění.

io

Dosavadní stav techniky

Produkty metabolismu kyseliny arachidonové přes 5-lipoxygenázu, zvláště leukotrieny, mohou zprostředkovávat zúžení průdušek, hlenovou sekreci, otoky sliznic dýchacích cest, chemotaxi a mobilizaci buněk do dýchacích cest při zánětlivém procesu u astmatu. I když užiteční antagonisté leukotríenu nejsou schopni samostatně účinně léčit množství příznaků, které doprovázejí onemocnění dýchacího ústrojí, jako jsou například alergické záněty nosní sliznice, trvalé alergické záněty nosní sliznice, běžná nachlazení, záněty vedlejších nosních dutin a průvodní příznaky, které doprovázejí alergické astma. Mezi příznaky těchto onemocnění patří kýchání, svědění nosu, překrvení nosní sliznice, zarudlé oči, slzení očí, svědění uší nebo horního patra, a kašel, který může doprovázet výtok z nosohltanu. Bylo by vysoce žádoucí zesílit účinnost těchto antagonistů leukotríenu tak, aby se zlepšila jejich celková účinnost.

Některé specifické zlepšené prostředky obsahující antagonisty leukotríenu jsou uváděny ve stavu techniky, např. WO97/28797 popisuje kombinaci loratadinu s různými antagonisty leukotríenu, včetně montelukastu a pranlukastu, jejichž kombinace je účinnější v léčbě alergií, než kdyby byly jednotlivé složky použity samostatně.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků, které obsahují:

i) účinné množství alespoň jednoho antagonisty leukotríenu vybraného z následujících látek:

a) montelukastu, nebo

b) pranlukastu; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; ve směsi s:

ii) účinným množstvím alespoň jednoho antihistaminika, kterým je dekarboethoxyloratidin, fexofenadin, ebastin, norastemizol, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Farmaceutický prostředek je s výhodou navrhován pro podávání ústy. Leukotrienovým antago45 nistou je s výhodou montelukast a farmaceuticky přijatelnou solí montelukastu je montelukastan sodný. Dále je výhodné, když farmaceuticky přijatelná sůl montelukastu obsahuje asi 10 miligramů (mg). Nejvýhodnějším antihistaminikem je dekarboethoxyloratidin. Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí fexofenadinu je sůl kyseliny chlorovodíkové. Dále je výhodné, když prostředek obsahuje 2,5 až 20 mg dekarboethoxyloratidinu, ještě výhodnější je, když prostředek obsahuje 5,

7,5 nebo 10 mg. Je výhodné, když prostředek obsahuje 60 až 180 mg fexofenadinu. Ještě výhodnější je, když farmaceuticky přijatelná sůl obsahuje 10 mg montelukastu a 5 nebo 7,5 mg dekarboethoxyloratidinu.

- I CZ 301349 B6

Farmaceutický prostředek může dále případně obsahovat třetí aktivní přísadu, kterou může být:

iii) látka pro odkrvení sliznice (jako je například pseudoefedrin), látka pro utlumení kašle (jako je například dextromethorfan), látka podporující odkašlávání a odhlenění (jako je například guaifenesin), nesteroidní protizánětlívé léky nebo analgetika (jako je například aspirin, acetaminofen nebo fenacetin).

Předkládaný vynález je užitečný pro léčbu onemocnění kůže, dýchacího ústrojí a/nebo příznaků, které tato onemocnění doprovázejí u savců, kteří potřebují léčbu, která zahrnuje podávání výše uvedené farmaceutické prostředky zmíněným savcům. Mezi kožní onemocnění patří atopická dermatitida, psoriáza a chronická idiopatická urtikárie, tedy onemocnění známá jako svědění kůže a/nebo kopřivka. Onemocnění dýchacího ústrojí zahrnují sezónní alergické záněty nosní sliznice, trvalé alergické záněty nosní sliznice, běžná nachlazení, záněty středního ucha, záněty vedlejších nosních dutin, alergie, astma, alergické astma a/nebo zánět. Mezi příznaky, které tato onemocnění dýchacího ústrojí patří kýchání, svědění nosu a/nebo rýma, překrvení nosní sliznice; zarudlé oči, slzení nebo svědění očí, svědění uší nebo horního patra, dušnost, zánět sliznice průdušek, snížený usilovný výdechový objem za jednu sekundu (Forced Expiratory Volume in One Second = FEV|), kašel, kožní vyrážka, kopřivka, svědění kůže, bolesti hlavy a bolesti.

Dekarboethoxyloratidin, fexofenadin, ebastin, norastemizol nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a montelukat nebo pranlukast nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou podávat buď současně v oddělených dávkových formách, nebo jsou sloučeny do jedné dávkové formy tak, jak je popsán farmaceutický prostředek výše. Výhodným savcem je člověk. Oddělené dávkové formy a jediná dávková forma jsou výhodně navrhovány pro použití ústy. Oddělené dávkové formy a jediná dávková forma s výhodou obsahují 5 nebo 7,5 mg dekarboethoxyloratidinu a 10 mg montelukastanu sodného.

Podrobný popis vynálezu

Antihistaminika

Dekarboethoxyloratidin (DCL) je antihistaminikum bez uklidňujícího účinku, jehož technický název je 8-chIor-ó,l 1-dihydro-l l-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cykIohepta[l,2]pyridin. Tuto látku popisuje Quercia a kol., Hosp. Formuk, 28 137 až 53 (1993) v Patent US 4 659 716 a ve WO 96/20708. Dekarboethoxyloratidin je antagonista proteinu H-l histaminového receptoru. H-l receptory jsou ty, které zprostředkovávají odpověď, která je antagonizována běžnými antihistaminiky, H-l receptory se vyskytují například v tenkém střevě, v kůži v hladké svalovině průdušek u člověka i jiných savců. Množství dekarboethoxyloratidinu, které obsahuje jedna dávková forma současných prostředků je v rozmezí od 2,5 do 20 m, také od 5 do 10 mg, s výho40 dou 5 nebo 7,5 mg.

Fexofenadin (MDL 16,455A) je antihistaminikum bez uklidňujícího účinku, jehož technický název kyselina 4-[ 1 -hydroxy-4-(hydroxy-difenylmethyl)“lpíperidíny l)butyl]-a,a-dimethylbenzenoetová. Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí je sůl kyseliny chlorovodíkové, která je známá také jako fexofenadin hydrochlorid. Množství fexofenadinu, které se používá pro jednu dávkovou formu tohoto prostředku je v rozmezí od 40 do 200 mg, také od 60 do 180 mg, s výhodou 120 mg,

Ebastin je antihistaminikum, jehož technický název je 1—[4—(1,1—dimethylethyl)fenyl]—4—[4— (difenylmethoxy)-l-piperidinyl-l-butanon. CAS90729-43^k Látka je popsána v EP 134124. Chemická struktura této látky obecného vzorce II je uvedena níže:

-2CZ 301349 B6

(Η)

Množství ebastinu, které se používá pro jednu dávkovou formu tohoto prostředkuje v rozmezí od 5 do 20 mg, s výhodou 10 mg.

Norastemizol je antihistaminikum, jehož technický název je l-((4-fluorfenyl)methyl)-N^4— piperidinyl—1 H-benzimidazol-2-amin. CAS 75970-99-9. Látka je aktivním metabolitem astemizolu. Chemická struktura této látky obecného vzorce IV je uvedena níže:

Množství norastemízolu, které se používá pro jednu dávkovou formu tohoto prostředkuje v rozmezí od 5 do 20 mg, s výhodou 10 mg.

Antagonisté leukotrienu

Kromě a/nebo místo množství uvedených pro jednotlivé látky, množství antagonisty leukotrienu, které se používá pro jednu dávkovou formu je v rozmezí od 5 do 500 miligramů, také od 50 do 300 miligramů, také od 100 do 200 miligramů.

Montelukast je D4 antagonista leukotrienu, který má schopnost antagonizovat receptory pro cysteinylové Ieukotrieny. Technický název montelukastu je kyselina [R—(E)]—l—[[[l—[3—[2—(7— chIor-2-chinoíinyl)ethenyI]feny I]—3—[2—(1 -hydroxy- l-methylethyl)feny l]propyl]thio]methyl]cyklopropanoctová. Látka je popsána v EP 480 717. Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí montelukastu je monosodná sůl, která je také známa jako montelukastan sodný. Množství montetukastu, které se používá pro jednu dávkovou formu současného vynálezu je v rozmezí od 1 do 100 miligramů, také od 5 do 20 miligramů, s výhodou 10 miligramů.

Pranlukast je antagonista leukotrienu a je popsán ve WO 97/28797 a v EP 173 516. Technický název této látky je N-[4-oxo-2-( 1 H-tetrazol-5-yl)-4H-l-benzpyran-8-y l]-p-(4-fenylbutoxy)benzamid. Množství pranlukastu, které se používá pro jednu dávkovou formu je v rozmezí od 100 do 700 mg, s výhodou od 112 do 675 mg; také od 225 do 450 mg; také od 225 do 300 mg.

Farmaceutické prostředky současného vynálezu se podávají v závislosti na věku pacienta, pohla35 ví, hmotnosti a závažnosti léčeného stavu. Obecně lidská dávková forma pro podání ústy, která obsahuje dekarboethoxyloratidin, fexofenadin, ebastin, norastemizol, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a antagonistu leukotrienu, se podává 1 nebo 2-krát denně.

-3CZ 301349 B6

Níže uvedená tabulka uvádí upřednostňované kombinace antagonisty leukotrienu a antihistaminika.

Antagonista leukotrienu + antihistaminikum

Montelukast + dekarboethoxyloratidin Pranlukast + dekarboethoxyloratidin Montelukast + fexofenadin Pranlukast + fexofenadin

Montelukast + ebastin Pranlukast + ebastin Montelukast + norastemizol Pranlukast + norastemizol

Zkratka „NSAID“ tak, jak je zde použita znamená jakoukoliv neomamnou nesteroídní protizánětlivou a analgetickou látku, včetně farmaceuticky přijatelné soli, která patří do jedné z pěti strukturálních tříd kromě aspirinu, acetaminofenu a fenacetinu. Viz níže:

1) Deriváty kyseliny propanové, jako je například ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, fenopro20 fen, ketoprofen, fenbufen a fluprofen;

2) Deriváty kyseliny octové, jako je například tolmentin natrium sulindac a indometacin;

3) Deriváty kyseliny fenamové, jako je například kyselina mefenamová a meklofenamát sodný;

4) Deriváty kyseliny bifenylkarboxy lové, jako je například diflunizal a flufenizal; a

5) Oxikamy, jako je například piroxikam, sudoxikam a izoxicam.

Analgetika jsou léky, které zmírňují bolest, včetně aspirinu, acetaminofenu a fenacetinu.

U těchto farmaceutických prostředků a způsobů současného vynálezu dříve zmíněné aktivní přísady se typicky budou podávat ve směsi s vhodnými farmaceutickými rozpouštědly, vehikuly nebo nosiči (zde souhrnně označované jako nosiče) vhodně vybrané s ohledem na zamýšlený způsob podání, tj. tablety pro podávání ústy, kapsle (jak plněné tuhou látkou, tak i polotuhou nebo tekutou látkou), prášky, želé pro podávání ústy, elixíry, sirupy, suspenze, roztoky, nosní spreje, oční kapky, lokální krémy apod. a v souladu s tradičními farmaceutickými praktikami. Například pro podávání ve formě tablet nebo kapslí, aktivní složka se může kombinovat s kterýmkoli v netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jako je například laktóza, škrob, sacharóza, celulóza, stearát hořečnatý, hydrogenfosforečnan draselný, síran vápenatý, manitol, ethylalkohol (tekuté formy) apod. Dále, pokud je žádoucí nebo zapotřebí, mohou se do směsi přidat i vhodné pojivo, mazadlo, rozmělňující látky a barviva. Mezi vhodná pojivá patří škrob, želatina, přírodní cukry, kukuřičná sladidla a přírodní a syntetické pryskyřice, jako je například akácie, alginát sodný, karboxymethylcelulóza, polyethylenglykol a vosky. Mezi mazadla, o kterých by stálo za to se zmínit a která by se mohla použít v těchto lékových formách, patří kyselina orthoboritá, benzoan sodný, octan sodný, chlorid sodný, apod. Mezi rozmělňující látky patří škrob, methylcelulóza, pryskyřice apod. Tam, kde je to vhodné, se mohou přidat také sladidla, dochucovadla a konzervační látky.

Prostředky předkládaného vynálezu se mohou vyrábět ve formě, která umožňuje trvalé uvolňování, aby se zajistil stupeň řízeného uvolňování kterékoliv nebo i více složek aktivních ingrediencí, a tím aby byl optimalizován léčebný účinek, tj. antagonismus leukotrienu, antihistaminický účinek, apod. Mezi vhodné lékové formy s trvalým uvolňováním patří vrstvené tablety, které obsa50 hují jednotlivé vrstvy s různým stupněm rozpadávání nebo polymemí matrice s řízeným uvolňo-4CZ 301349 B6 váním, které jsou impregnovány aktivními složkami a tvarované do tablet nebo kapslí, které obsahují takto impregnované nebo opouzdrené porézní polymemí matrice.

Léková forma - prostředek dekarboethoxyloratidin, fexofenadin, ebastin, norastemizol nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a antagonista leukotrienu se připraví spolu s neaktivními přísadami pro podávání, tj. tableta, kapsle, prášek nebo suspenze.

Kapsle - znamená speciální obal nebo kryt, který je vyrobený z methylcelulózy, polyvinylových alkoholů nebo denaturované želatiny nebo škrobu tak, aby udržel prostředky, mezi které patří ío dekarboethoxyloratidin, fexofenadin a antagonista leukotrienu. Kapsle s tvrdým povrchem jsou typicky vyrobené ze směsi relativně silně rosolovitých kostí a vepřové kůže. Kapsle samy o sobě mohou obsahovat malé množství barviv, neprůhledných látek, změkčovadel a konzervačních látek.

Tableta - znamená stlačenou nebo formovanou pevnou lékovou formu, která obsahuje aktivní přísady (dekarboethoxyloratidin, fexofenadin a antagonista leukotrienu) s vhodnými rozpouštědly. Tableta se připravuje stlačením směsi nebo granulací, která se získá mokrou granulací, vlhkou granulací nebo kompaktací.

Gely pro podávání ústy - znamenají dekarboethoxyloratidin, fexofenadin a antagonistu leukotrienu rozptýlené nebo rozpuštěné v hydrofilní polotuhé matrix.

Prášky znamenají práškové směsi, které obsahují (dekarboethoxyloratidin, fexofenadin a antagonista leukotrienu a vhodné diluenty, které se mohou rozpustit ve vodě nebo v tekutinách.

Diluent- znamená látky, které se obvykle vytvářejí hlavní podíl prostředku nebo lékové formy. Mezi vhodné diluenty patří cukiy, jako je například laktóza, sacharoza, manitol a sorbitol; škroby získané z pšenice, kukuřičné rýže a brambor; celulózy jako je například mikrokrystalická celulóza. Množství diluentu v prostředku bývá v rozmezí 10 až 90 % hmotnosti celkového prostředku, s výhodou od 25 do 75 % a nejvýhodněji od 30 do 60 % hmotnosti a dokonce nejvýhodněji od 12 do 60 %.

Rozmělňující látky - znamenají látky, které se přidávají k prostředku, aby byl usnadněn jeho rozklad (dezintegrace) a uvolňování léčiva. Mezí vhodné rozmělňující látky patří škroby; upravené škroby „rozpustné ve studené vodě“ jako je například natrium karboxymethylový škrob; přírodní a syntetické pryskyřice jako je akátový bob, karaya, guar, tragakant a agar; deriváty celulózy jako je například methylcelulóza a natrium karboxymethylcelulóza; mikrokrystalické celulózy a mikrokrystalické celulózy s příčnými vazbami jako je například natrium kroskarmelóza; algináty jako je například kyselina alginová nebo natrium alginát; jíly jako jsou například bentonity;

a šumivé směsi. Množství rozmělňující látky v prostředku bývá v rozmezí od 2 do 15 % hmotnosti celkového prostředku, s výhodou od 4 do 10 %.

Pojivá - znamená látky, které váží nebo lepí“ prášek dohromady a utváří z něj soudržná granula. Takto slouží jako adhezivní látky. Pojivá zesilují soudržnou sílu, která je jíž dána diluentem.

Mezi vhodná pojivá patří cukry jako je například sacharoza; škroby získané z pšenice, kukuřičné rýže a brambor, přírodní a syntetické pryskyřice jako je klovatina, želatina a tragakant; deriváty chaluh, jako je například kyselina alginová, alginát sodný a alginát draselno-amonný; celulózové látky, jako je například methylcelulóza a natrium karboxymethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza; polyvinylpyrrolidon; a anorganické látky, jako je například křemičitan hlinito— hořečnatý. Množství pojivá v prostředku bývá v rozmezí od 2 do 20 % hmotnosti celkového prostředku, s výhodou od 3 do 10 % a dokonce výhodněji od 3 do 6 % hmotnosti.

Mazadla - znamenají látky, které se přidávají k lékové formě, aby se usnadnilo vyndávání tablet, granulí apod. z formiček tím, že snižují tření. Mezi vhodná mazadla patří stearáty kovu, jako je například stearát hořečnatý, stearát draselný nebo stearát vápenatý; kyselina stearová, vosky

-5CZ 301349 B6 s vysokou teplotou tání; a mazadla rozpustná ve vodě, jako je například chlorid sodný, benzoan sodný, octan sodný, oleát sodný, polyethylenglykoly a D-leucin. Mazadla se obvykle přidávají až k úplně posledním kroku před kompresí, protože musí být přítomny na povrchu granulí a mezi nimi a mezi lisem tablet. Množství mazadla v prostředku bývá v rozmezí od 0,2 do 5 % hmot5 nosti celkového prostředku, s výhodou od 0,5 do 2 % a ještě výhodněji od 0,3 do 1,5 % hmotnosti.

Kluzné látky - látky, které brání slepování a zlepšují tekuté vlastnosti granulací, tak že hmota je hladká a uniformní. Mezi vhodné kluzné látky patří oxid křemičitý a talek. Množství kluzné látky ío v prostředku bývá v rozmezí od 0,1 do 5 % hmotnosti celkového prostředku, s výhodou od 0,5 do % hmotnosti.

Barviva - látky, které zajišťují obarvení prostředku nebo lékové formy. Mezi takovéto látky patří potravinářská barviva a potravinářská barviva, která se adsorbují na adsorbent, jako je například jíl nebo oxid hlinitý. Množství barviva v prostředku bývá v rozmezí od 0,1 do 5 % hmotnosti celkového prostředku, s výhodou od 0,1 do 1 % hmotnosti.

Biologická dostupnost - znamená stupeň a rozsah, jak je aktivní přísada léku nebo léčebné látky vstřebávána do systémového krevního oběhu z podané lékové formy v porovnání se standardní kontrolou.

Tradiční způsoby přípravy tablet jsou známy. Mezi tyto způsoby patří suché způsoby, jako je například suché stlačování a stlačování granulací vytvořených kompaktací, nebo mokré způsoby nebo jiné speciální postupy.

Claims (11)

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje:

i) účinné množství alespoň jednoho antagonisty leukotrienu vybraného ze skupiny látek obsa35 bující:

a) montelukast, nebo

b) pranlukast;

40 nebo jej ich farmaceuticky přijatelnou sůl;

ve směsi s:

i i) účinným množstvím alespoň jednoho antihistaminika, kterým je dekarboethoxyloratidin, 45 fexofenadin, ebastin, norastemizol, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že antagonista leukotrienu je montelukast nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

50

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že antihistaminikum je dekarboethoxyloratidin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

4. Farmaceutický prostředek podle nároků 2a 3, vyznačující se tím, že účinné množství montelukastu je 10 miligramů a účinné množství dekarboethoxyloratidinu je 5 nebo

55 7,5 miligramů.

-óCZ 301349 B6

5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že antagonista leukotrienu je b) pranlukast nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

5

6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že antihistaminikum je dekarboethoxyloratidin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje třetí aktivní přísadu, kterou je:

iii) látka pro odkrvení sliznice, látka pro utlumení kašle, látka podporující odkašlávání a odhlenění nebo analgetikum.

8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že látkou pro 15 odkrvení sliznice je pseudoefedrin.

9. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že látkou pro utlumení kašle je dextromethorfan,

20

10. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že látkou podporuj ící odkašlávání a odhlenění je guaifenesin.

11. Použití prostředku uvedeného v jakémkoliv nároku 1 až 10 pro přípravu léčiva pro léčbu kožních onemocnění, onemocnění dýchacího ústrojí a/nebo příznaků, které tato onemocnění

25 u savců doprovázejí.