JP6313414B2 - 外傷性傷害の処置におけるレボセチリジン及びモンテルカストの使用 - Google Patents

外傷性傷害の処置におけるレボセチリジン及びモンテルカストの使用 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
この特許出願は、2013年3月13日出願の米国仮特許出願第61/780,336号に対する優先権の利益を主張する。上述の出願は、全ての目的で参照により本明細書に完全に組み込まれる。
急性肺傷害(ALI)及び急性呼吸窮迫症候群(ARDS)は、Berlin定義として、2011年に専門家のパネルによって定義された(American Thoracic Society及びSociety of Critical Care Medicineによって支持されたEuropean Society of Intensive Care Medicineのイニシアチブ)。現在、3つの段階が存在する:関連する増加した死亡率及び生存者における機械的人工呼吸の増加した中央値持続時間で、軽度、中程度及び重症。急性呼吸窮迫症候群のBerlin定義(Table VII(表7))によって示されるように、ARDSのカテゴリーは、PaO2/FiO2の比率によって決定される低酸素血症の程度に一部基づき、ここで、PaO2は、動脈血中の酸素の分圧であり、FiO2は、吸入酸素の割合である。ARDSの管理には、基礎状態の処置、機械的又は非侵襲性人工呼吸、輸液療法及び血行動態的治療、日和見感染の処置、栄養法、並びに薬理学的治療が含まれる。現在、ALI/ARDSに対する特異的な薬理学的治療は存在しない。大規模試験において失敗した薬剤には、一部、グルココルチコイド、アルプロスタジル、界面活性剤、ケトコナゾール、N-アセチルシステイン、プロシステイン、リソフィリン及び部位不活化組換え第VIIa因子が含まれる。院内感染又は重症疾患多発ニューロパチーの危険性の増加、並びに死亡率における改善の欠如を考慮すると、ARDSにおけるグルココルチコイドの慣用的な使用は、推奨されない。
低酸素性虚血性脳傷害は、脳外傷、心停止、脈管カタストロフ(出血性卒中、血栓性脳卒中)、中毒(例えば一酸化炭素又は薬物過量投与)及び中枢神経系感染を一部含む、脳傷害の一般的な分類である。改善された技術が、可変の程度の脳傷害を生き延びる、より多くの数の患者を生じている。低体温処置の進化は、心停止及び主要脳外傷の生存者において神経学的罹患率を改善し、死亡率を減少させることにおいて特に有用であった。32〜34℃の標的温度への、軽度から中程度の低体温の誘導は、神経学的アウトカムを改善した;しかし、検証された研究による既存のプロトコールの精緻化が必要とされる。
支持的ケア及び防止的ケア対策は、全ての形態の低酸素性虚血性脳傷害における治療の中心であり続けている。その傷害前状態へと中枢神経系を回復させるための協調努力に加えて、臨床医は、院内感染を防止すること、適切な栄養法を提供すること、並びに静脈血栓塞栓症及び胃のストレス性潰瘍に対する適切な予防を提供することに、更に焦点をあわせている。
重症外傷性脳傷害は、3〜8のグラスゴー昏睡尺度(GCS)スコアと関連する頭部外傷として定義される。伝統的に、ステロイドは、原発性傷害(例えば頭蓋骨骨折、脳挫傷及び出血)によって引き起こされる腫脹及び浮腫を減少させるために、外傷性脳傷害の処置のために高用量で使用された。しかし、より最近、高用量ステロイドが二次感染、胃潰瘍、電解質平衡異常、体液貯留及びステロイド誘導性糖尿病の危険性を増加させるということで意見が一致している。更に、重症外傷性脳傷害を有する患者の処置における高用量メチルプレドニゾロンは、最近禁忌とみなされた。
Kloepfer KMら、Effects of montelukast in patients with asthma after experimental inoculation with human rhinovirus 16. Annals Allergy Asthma Immunology. 2011;106:252〜257 Bisgaard, H.ら、Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncitial virus bronchiolitis in children, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2008; 178:854〜860 Proesmans, M.ら、Montelukast does not prevent reactive airway disease in young children hospitalized for RSV bronchiolitis, Acta Paediatr. 2009; 98:1830〜34 Sears, M.R.及びJohnston, N.W., Understanding the September asthma epidemic. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120:526〜29 Bacharier, L.B.ら、Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122:1127〜35 DiLorenzo Gら、Randomized placebo-controlled trial comparing desloratadine and montelukast in combined therapy for chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004;114-:619〜25 Meltzer, EO. Rhinosinusitis: Developing guidance for clinical trials. J Allergy Clin Immunol 2006年11月; S20 Fokkens Wら、EAACI position paper on rhinosinusitis and nasal polyps executive summary. Allergy, 2005;60, 583〜601. Fokkens, Wら、European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps group (2007) European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology 2007;20,1〜136 Casale Mら、Nasal Polyposis: From Pathogenesis to Treatment, an Update. Inflammation & Allergy - Drug Targets 2011, 10, 158〜163 Eccles R. Understanding the Symptoms of the Common Cold and Influenza. Lancet Infectious Diseases 2005; 5(11): 718〜725 Bullock R. J Neurotrauma. 3. 補遺1. 第24巻. 2007, S1〜S106頁
特定の実施形態は、それを必要とする患者において外傷性傷害又は外傷性傷害の症状を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、この方法は、有効量のレボセチリジン及びモンテルカストの組合せを患者に投与する工程を含む。
一部の実施形態では、それを必要とする患者において肺傷害及び脳傷害を処置する方法が開示される。一部の実施形態では、この方法は、有効量のレボセチリジン及びモンテルカストの組合せを患者に投与する工程を含む。
1つのバリエーションでは、必要とする患者において肺傷害を処置する方法が開示される。この方法は、有効量のレボセチリジン及びモンテルカストの組合せを患者に投与する工程を含む。
別のバリエーションでは、それを必要とする患者において肺傷害の症状を処置する方法が開示される。この方法は、有効量のレボセチリジン及びモンテルカストの組合せを患者に投与する工程を含む。
1つのバリエーションでは、必要とする患者において脳傷害を処置する方法が開示される。この方法は、有効量のレボセチリジン及びモンテルカストの組合せを患者に投与する工程を含む。
別のバリエーションでは、それを必要とする患者において脳傷害の症状を処置する方法が開示される。この方法は、有効量のレボセチリジン及びモンテルカストの組合せを患者に投与する工程を含む。
上記方法又は本明細書の他の箇所に記載される方法のいずれかは、以下の特徴のうちの1つ又は複数を含み得る。
レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、開示された方法のいずれかのために、症状の発生時に投与され得る。一部の場合には、これらの症状は、重度脳卒中に先行する頭痛等、疾患プロセスの性質及び程度に応じて、数日間、数週間、数カ月間又は更には数年間、明白な臨床像に先行し得る。
レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、開示された方法のいずれかのために、診断の時点で投与され得る。
レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、開示された方法のいずれかのために、逐次的様式で投与され得る。
レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、開示された方法のいずれかのために、実質的に同時の様式で投与され得る。
開示された方法の一部の実施形態では、更なる活性薬剤が投与され得る。更なる活性薬剤には、広いスペクトルの抗生物質、抗ウイルス薬、抗寄生生物薬、抗真菌薬、昇圧剤、利尿薬、抗凝固薬、抗痙攣薬物療法、プロトンポンプ阻害剤、グルココルチコイド、H2受容体アンタゴニスト、抗炎症薬及び抗新生物薬物、又はそれらの組合せが含まれるがこれらに限定されない。例えば、この抗生物質は、バンコマイシン、メロペネム、アモキシシリン/ベータクラブラン酸、レボフロキサシン、ピペラシリン/タゾバクタム、セフトリアキソン、クリンダマイシン、アジスロマイシン、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン又はそれらの組合せであり得る。
開示された方法の一部の実施形態では、この組合せは、腸内、静脈内、腹腔内、吸入、筋内、皮下及び経口からなる経路のうちの1つ又は複数によって患者に投与され得る。
一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、同じ経路によって投与され得る。
一実施形態は、急性の肺傷害又は脳傷害を処置するための、方法、製剤及びキットを対象とする。これらの方法及び製剤には、有効濃度のレボセチリジン及びモンテルカストを、必要とする患者に送達するための方法及び製剤が含まれるがこれらに限定されない。これらの方法及び製剤は、患者への薬物送達を提供する、従来の及び/又は改変された放出要素を含み得る。
一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、単一製剤又は別々の製剤のいずれかとして、緊急薬物療法として投与され得る。例えば、一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、単一製剤又は別々の製剤のいずれかとして、症状の発生時に即座に投与され得る。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、単一製剤又は別々の製剤のいずれかとして、症状の発生時又は診断の時点に実質的に近接して投与され得る。
一部の実施形態では、処置方法、製剤及びキットは、毎日の投与のために、例えば、別々の層中にレボセチリジン及びモンテルカストを含む二層錠剤を含み得る。或いは、各薬物療法は、別々に投与され得る(晩に1日当たりレボセチリジンの1つの錠剤及びモンテルカストの1つの錠剤)。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、単一製剤又は別々の製剤のいずれかとして、肺傷害又は脳傷害の処置のために、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15日間にわたって投与され得る。これらの二層錠剤又は別々の錠剤は、適応症、投与指示及び使用上の注意を含む指示書と共に、7〜10日の治療過程にわたって供給されるブリスターパック中に包装され得る。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、二層錠剤等の単一製剤、又は別々の製剤のいずれかとして、肺傷害又は脳傷害の処置のために、およそ15日間、20日間、30日間、60日間、90日間又はそれ以上の日数以上にわたって投与され得る。傷害の性質及び程度に応じて、延長された処置期間が、特に、その入院の間に複数の手順を受けている患者において、副鼻腔から血液をクリアにするため及び/又は治癒時間を短縮するために、必要とされ得る。これらの二層錠剤又は別々の錠剤は、適応症、投与指示及び使用上の注意を含む指示書と共に、30日の治療過程にわたって供給されるブリスターパック中に包装され得る。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、一日当たり1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回又は8回、鼻腔チューブを介して独立して投与され得る。
ステロイドモデル経路を利用する、レボセチリジン及びモンテルカストの作用の提唱された抗炎症機構の略図を示す図である。 患者のデジタルX線撮影CT画像を示す図である。図2Aは、脳、肺、顔面及び肝臓の傷害を示している18歳の雄性外傷患者の胸部の撮影されたCT画像を示す(実施例1を参照のこと)。図2Aは、コントラストあり、在院4日目;レボセチリジン+モンテルカストの導入の36時間後の、患者の胸部のCT画像を示す。相乗的に作用する抗炎症分子の迅速な発展の失敗は、残存異物(食物)の除去のための気管支鏡検査をもたらす。その後、この患者は、およそ1.5日後に首尾よく抜管された。 患者のデジタルX線撮影CT画像を示す図である。図2Bは、コントラストなし、傷害の72時間後、及びレボセチリジン+モンテルカストの開始のおよそ30時間後の、患者の脳のモンタージュ画像を示す。脳浮腫は安定化されていた。並行して、患者の両側性前頭葉挫傷における僅かな間隔の改善が存在していた。 在院8日目、及び組み合わせた治療で5.5日間の、患者の撮影された胸部x線画像を示す図である。両肺底部の陰影は、ほぼ完全に消散されていた(実施例1を参照のこと)。 病院への提示のすぐ後の、誤嚥性肺炎及び肺挫傷を有する19歳の雄性の胸部の撮影されたデジタルX線撮影CT画像を示す図である(実施例2を参照のこと)。このCT画像は、処置前の肺挫傷及び誤嚥と一致する。 19歳の雄性患者の胸部のx線画像を示す図である。この患者は、誤嚥性肺炎及び肺挫傷を有した(実施例2を参照のこと)。図5Aは、状態が入院後早朝の時間帯に悪化しているので(Berlin定義によって中程度ARDS)、治療の開始前に撮影した画像を示す。この患者は、在院2日目に抜管され、在院4日目に退院した。Berlin定義によって定義される中程度ARDSについての平均挿管時間は7日間である。 19歳の雄性患者の胸部のx線画像を示す図である。この患者は、誤嚥性肺炎及び肺挫傷を有した(実施例2を参照のこと)。図5Bは、傷害及び組み合わせた薬物療法レボセチリジン+モンテルカストによる処置の8日後に撮影した画像を示す。胸部x線はクリアになっていた。この患者は、在院2日目に抜管され、在院4日目に退院した。Berlin定義によって定義される中程度ARDSについての平均挿管時間は7日間である。 グラスゴー昏睡尺度(GCS)の略図を示す図である。GCSは3〜15の範囲であり、意識状態の程度を客観的に提供するために緊急医療提供者によって使用される評価ツールである。 気道機能に対する静脈内及び経口モンテルカストの影響を比較する略図を示す図である。
本発明の実施形態は、急性、亜急性及び慢性の炎症の処置のための医薬品としてのレボセチリジン及びモンテルカストの組合せに関する。いくつかの実施形態は、非IgE媒介性、IgE媒介性、並びに/又は組み合わさった非IgE媒介性及びIgE媒介性の炎症の処置のための、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せに関する。伝統的なアレルギー性鼻炎は、IgE媒介性疾患である;喘息を有する患者のうち最大70〜80%は、アレルギー性鼻炎(アトピー性喘息)もまた有する。組合せでのレボセチリジン及びモンテルカストの投与は、インフルエンザ、感冒、アレルギー性鼻炎並びに急性、亜急性及び慢性の炎症の処置において、相乗効果及び予期せぬ優れた結果を示す。更に、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、多くの既存の処置プロトコールと併せて安全に使用され得る。
レボセチリジンは抗ヒスタミン剤であり、モンテルカストは、ロイコトリエン受容体アンタゴニストである。本明細書に記載するように、レボセチリジンとモンテルカストとの間の相乗性は、疾患プロセスの過程を短縮し、それによって罹患率及び死亡率を減少させる。この組み合わせた治療は、症状/副作用/疾患プロセス自体の寛解によって生活の質を改善することもでき、医療のコストを減少させることができる。この相乗効果は、非IgE媒介性炎症並びに組み合わさった非IgE媒介性及びIgE媒介性の炎症を処置するための、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せの使用において観察され得る。特定の理論に束縛されることは望まないが、この非IgE媒介性応答は、レボセチリジン及びモンテルカストの両方が、炎症の顕著な特徴とみなされる白血球、好酸球の遊走に影響を与えるという事実に、少なくとも一部関連し得る。
強力なH1-抗ヒスタミン剤レボセチリジンは、アレルギー性鼻炎の中核的症状:くしゃみ、鼻漏、鼻閉、痒い口蓋、並びに痒い充血した目及び涙目を引き起こすヒスタミンのIgE媒介性の放出を遮断するために、肥満細胞及び好塩基球の表面上のH1受容体を下方調節することによって主に作用する。レボセチリジンは、ピーク血漿レベルまでの短い時間0.9時間、定常状態レベルまでの短い時間40時間、低い分布容積0.4L/kg、及び酸性pH(多くの急性炎症性疾患状態は、アシドーシス、低い生理学的pHと関連する)における第1世代メピラミンよりも5×増強された受容体親和性を提供する。レボセチリジンは、約75%の24時間受容体占有率を有し、これは市販の抗ヒスタミン剤の中で最も高い。第2世代抗ヒスタミン剤の受容体占有率は、皮膚の膨疹及び発赤研究における薬力学的活性並びにアレルゲンチャレンジチャンバ研究における効力と相関するようである。レボセチリジンは、年齢6カ月に至るまで、通年性アレルギー性鼻炎及び慢性特発性じんま疹の処置のために、米国において承認されている。
レボセチリジンは、ヒスタミン誘導性の膨疹及び発赤のデータによって、5つの現代の世代の抗ヒスタミン剤のうち最も強力であることが客観的に確立されている。例えば、1日当たり5mgのレボセチリジンは、米国における1日当たり180mgの一般に処方される用量のフェキソフェナジンよりも有効である。欧州では、成人用量は1日当たり120mgである。レボセチリジンは、より低い分布容積、炎症状態(低pH)におけるより高いヒスタミン受容体親和性、及びフェキソフェナジンよりも高い、生理学的用量における24時間における受容体占有率を有する。対応する値をTable I(表1)中に示す。
レボセチリジンは、ヒトライノウイルス力価を、in vitroでlog-2減少させる。特定の理論には束縛されないが、細胞の作用機構は、次にI-CAM-1の低減の原因となる、細胞内タンパク質複合体NF-kB(核因子カッパB)の活性化の提唱された低減である。膜貫通タンパク質I-CAM-1は、ヒトライノウイルスの細胞中への侵入の門戸とみなされている。ライノウイルスは、急性喘息の症例の約50%において見出され得、「感冒」の30〜50%の症例の原因である。ウイルス力価における1logの低減は、改善された症状と相関することが、独立して決定されている。更に、レボセチリジンは、好酸球遊走を減少させ、炎症性メディエーターIL-4、IL-6及びIL-8を減少させることが示されている。シグナル伝達タンパク質IL-6は、以下を一部調節する:発熱、外傷に対する身体の応答、及び急性(即時)期のアレルギー性反応。
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、モンテルカストは、CysLT1受容体に対して高い親和性及び選択性で結合することによって作用して、ロイコトリエンLTD4の生理学的作用を阻害する。ロイコトリエンは、その影響が気道浮腫、平滑筋収縮及び炎症性プロセスと関連する変更された細胞活性を含む、脂肪性シグナル伝達分子である。ロイコトリエンの過剰産生は、喘息及びアレルギー性鼻炎における炎症の主要原因である。システイニルロイコトリエン(LTC4、LTD4、LDE4)は、アラキドン酸代謝の産物である。これらのロイコトリエンは、肥満細胞及び好酸球を含む種々の細胞から放出される。これらは、ヒト気道中の並びに好酸球及び特定の骨髄幹細胞を含む他の炎症促進性細胞上の受容体に結合する。これらのシステイニルロイコトリエンは、喘息及びアレルギー性鼻炎の病態生理と相関している。
ロイコトリエンD4は、収縮している気道平滑筋中のシステイニルロイコトリエンのうちで最も強力である。CysLT1等のロイコトリエン受容体は、呼吸樹の細胞(気道平滑筋細胞及び気道マクロファージを含む)並びに身体中の他の炎症促進性細胞、特に好酸球及び特定の骨髄幹細胞の至る所で見出される。ロイコトリエンは、好酸球、樹状細胞及びT細胞の動員を促進するためにも機能する。好酸球浸潤は、数人の権威によって炎症の顕著な特徴とみなされている。
モンテルカストは、通年性アレルギー性鼻炎、喘息、季節性アレルギー性鼻炎及び運動誘発性気管支痙攣の処置のために、米国においてFDA承認されている。モンテルカストは、実験的ライノウイルス感染によって引き起こされる喘息制御又は風邪症状スコアを改善するのに無効であることが示されている。Kloepfer KMら、Effects of montelukast in patients with asthma after experimental inoculation with human rhinovirus 16. Annals Allergy Asthma Immunology. 2011;106:252〜257を参照のこと。レボセチリジンとは異なり、モンテルカストで処置したライノウイルス感染個体において、ウイルス排出における減少は観察されず、プラセボ処置個体と比較して、報告された風邪症状スコアにおいて有意な差異は存在しなかった。二次アウトカムの分析は、モンテルカストが、感冒感染によって引き起こされる肺機能における低減及び痰好酸球における増加に対して防御し得ることを示唆している。回復期の間、痰好酸球の百分率は、プラセボ群において上昇したが、モンテルカスト群はベースラインレベルのままであった。更に、ピーク呼気流は、モンテルカスト処置患者において減少しなかった。他の研究により、モンテルカスト処置が、急性呼吸器合胞体ウイルス細気管支炎を有する患者の呼吸器症状に対して影響を有さないことが示されている。Bisgaard, H.ら、Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncitial virus bronchiolitis in children, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2008; 178:854〜860;及びProesmans, M.ら、Montelukast does not prevent reactive airway disease in young children hospitalized for RSV bronchiolitis, Acta Paediatr. 2009; 98:1830〜34を参照のこと。しかし、一部の研究は、モンテルカストによる処置が、軽度アレルギー性喘息を有する小児において、上気道疾病の最初の徴候時に与えられる場合、悪化した喘息症状を有する日数及び予定外の医師の診察を低減させ、再発性喘鳴を有する小児において症状の控えめな低減を生じたことを示している。Sears, M.R.及びJohnston, N.W., Understanding the September asthma epidemic. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120:526〜29; Bacharier, L.B.ら、Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122:1127〜35を参照のこと。
モンテルカストは、第2世代抗ヒスタミン剤レボセチリジンと同様、2日間未満で定常状態レベルに達する。他の現在入手可能なロイコトリエンモジュレーター、ジロートン及びザフィルルカストとは異なり、肝臓機能試験の慣用的なモニタリングは必要とされない。ワルファリン、テオフィリン、ジゴキシン、テルフェナジン、経口避妊薬又はプレドニゾンとの薬物相互作用は存在しない。
2種の分子が、安全である、即ち、年齢6カ月に至るまで、アレルギー性障害のために米国においてFDA承認されている。これらは、主に、又はインフルエンザ、急性喘息及び感冒が含まれるがこれらに限定されない炎症の処置のための既存の治療プロトコールの多くと併せて、与えられ得る。両方の薬物療法は、妊娠カテゴリーBである(Table II(表2))。
炎症の既存の処置は、提示の基礎状態及び性質に焦点を当てている。ジフェンヒドラミン(Benadryl(登録商標))、酸素、エピネフリン、ステロイド、ベータ-アゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、解熱薬、抗生物質、抗真菌薬及び抗ウイルス薬等の無数の薬剤が、一般に使用される。逆説的に、一般に使用されるNSAIDは、ロイコトリエンの産生を実際に増加させる。
炎症を処置するために広く使用されるステロイドは、顕著な短期及び長期の副作用を有する(Table III(表3))。鼻副鼻腔炎と関連する炎症を処置することに関して、経鼻ステロイドは、特に高齢患者、並びに脳卒中及び心臓発作の危険性を低減させるために処方されたアスピリン、クロピドグレル又はワルファリンを受けている患者において、制限を有する。これらの伝統的「抗凝血剤」を摂取していない患者においてさえ、経鼻ステロイドスプレーによる自発的鼻血の危険性は、4〜22%の間である。鼻血の危険性は、薬物療法依存的である。鼻血は、55歳以上の多くの患者において、顕著な考慮事項である。
レボセチリジンの典型的な1日投薬量は、成人について5mgであり、レボセチリジンは、以下の有利な特性を示す:i)ピーク血漿レベルに達するまでの短い時間、0.9時間;ii)定常状態レベルまでの短い時間、40時間;iii)低い分布容積(標的受容体に直接向かう);iv)24時間における高い受容体占有率、約75%;v)炎症組織における増加した受容体親和性(酸性pH;第1世代分子の受容体親和性の最大5×);vi)妊娠カテゴリーB;vii)6カ月に至るまで、他の疾患状態、即ち、通年性アレルギー性鼻炎及び慢性特発性じんま疹のために、FDA承認されている;viii)抗炎症特性;並びにix)抗ウイルス特性。ヒトにおける研究により、最大30mg/日までのレボセチリジンの用量が、安全に投与できることが示されている。
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、モンテルカストは、呼吸樹を保護し、並びに炎症性カスケードにおいてメディエーターを遮断するために、並行して作用する。モンテルカストの典型的な1日投薬量は、成人について10mgであり、モンテルカストは、以下の有利な特性を示す:i)モンテルカストは、選択的受容体アンタゴニストであり、CysLT1受容体においてLTD4の生理学的作用を阻害する;ii)モンテルカストは、いずれのアゴニスト活性も生じることなく、CysLT1受容体に対して高い親和性及び選択性で結合する;iii)モンテルカストは、迅速に吸収される;iv)モンテルカストは、3〜4時間でピーク血漿濃度に達する;v)モンテルカストの経口バイオアベイラビリティ及びCmaxは、標準食によって影響を受けない;vi)モンテルカストは、50mgまで線形の薬物動態を有する;vii)成人における5mgという低い用量が、LTD4誘導性の気管支収縮の実質的な遮断を引き起こす;viii)プラセボ対照クロスオーバー研究では、モンテルカストは、抗原チャレンジに起因する初期気管支収縮を75%阻害した;ix)モンテルカストは、年齢6カ月に至るまで、FDA承認されている;並びにx)モンテルカストは、ワルファリン、テオフィリン、ジゴキシン、テルフェナジン、経口避妊薬又はプレドニゾンとの薬物相互作用を有さない。モンテルカストは、臨床的に重要な有害な経験なしに、22週間にわたって及び短期研究において、成人患者に最大200mg/日の用量で投与され、およそ1週間にわたって患者に最大900mg/日で投与されてきた。
従って、レボセチリジン及びモンテルカストの両方が、米国において妊娠カテゴリーBであり、年齢6カ月に至るまで、他の疾患プロセスのために、米国においてFDA承認されている。更に、両方の薬物は、1日1回だけの投薬を有し、血液研究の慣用的なモニタリングは、ほとんどの臨床的状況には必要でない。更に、両方の薬物は、他の薬物療法との、最小限の臨床的に関連する相互作用を示す。本明細書に記載するように、レボセチリジン及びモンテルカストの両方[経口投与される]は、2日以内に定常状態レベルに達して、相乗的で相補的な抗炎症効果を迅速に生じる。
モンテルカスト及び第2世代抗ヒスタミン剤フェキソフェナジンの投与は、アレルギー性鼻炎の処置において相乗効果を有する。花粉症又は枯草熱としても公知のアレルギー性鼻炎は、花粉又は粉塵等のアレルゲンが、遺伝的に感受性の免疫系を有する個体(集団の20パーセントよりも多いと見積もられる)によって吸引されたときに生じる鼻気道のアレルギー性炎症である。アレルゲンは、抗体産生、血清特異的免疫グロブリンE(IgE)を誘発し、これが次に、ヒスタミンを含む肥満細胞及び好塩基球に結合し得る。原因抗原への再曝露の際に、そう痒、腫脹及び粘液産生を引き起こすヒスタミンが放出され、季節性アレルギーに罹患していることが周知である。モンテルカスト及びフェキソフェナジンの組合せは、フェキソフェナジン単独又はプラセボを伴うフェキソフェナジンと比較して統計的有意性で、患者の日記及びVAS評価を使用して主観的に、並びに鼻腔通気度検査及び身体検査を使用して客観的にの両方で、鼻閉を低減させた。
しかし、科学文献は、抗ヒスタミン剤+ロイコトリエンの組合せが、処置のために各々単独を超えた利点を一般に提供するかどうかを、明確に示していない。例えば、1つの慢性炎症性疾患状態、慢性特発性じんま疹では、モンテルカストは、第2世代抗ヒスタミン剤デスロラタジンを超えた利点を提供しないようであった。DiLorenzo Gら、Randomized placebo-controlled trial comparing desloratadine and montelukast in combined therapy for chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004;114-:619〜25を参照のこと。更に、2008年4月に、FDAは、組み合わせた丸剤から利益を見出さずに、これもまた第2世代抗ヒスタミン剤であるロラタジン及びモンテルカストの組合せを、アレルギー性鼻炎及び喘息の処置のために承認した。
本明細書で、本発明者らは、レボセチリジン及びモンテルカストを組み合わせることの、予測できない相乗効果を記載する。特定の理論に束縛されることは望まないが、細胞レベルでのレボセチリジンの薬物動態の詳細な試験は、IgE媒介性のヒスタミン放出を超えて広がる独自の炎症特性を示している。レボセチリジンは、低い分布容積(0.4L/kg)、酸性pHにおけるH1受容体からの延長された溶解時間、セチリジンの純粋な異性体としての増強された受容体親和性、及び任意の現在入手可能な抗ヒスタミン剤の24時間における最も高い受容体占有率を示す。かかるパラメーターは、IL-4、IL-6、IL-8並びに細胞接着分子を下方調節することによって、炎症性効果に影響を与える。後者は、細胞間接着、細胞動員、ホーミング及び治癒に関与する誘導可能な免疫グロブリン、インテグリン及びセレクチンの同質的な群である。更に、レボセチリジンは、ICAM-1、IL-6、IL-8、TLR3発現及びNF-カッパB活性化をin vivoで減少させ、ヒトライノウイルス力価をlog-2減少させることが示されている。多くのライノウイルス血清型は、細胞中への侵入の門戸としてICAM-1を同定する同じ細胞受容体を共有する。レボセチリジンは、気道上皮細胞においてライノウイルス誘導性のICAM-1及びサイトカイン発現並びにウイルス複製を阻害する。ウイルス排出における1logの低減は、HRV感染(ヒトライノウイルス)患者において顕著な臨床的利益を生じる。
満たされていない臨床的要求が、2009年にH1N1パンデミックと共に生じた。インフルエンザのための第1選択薬物オセルタミビルは、インフルエンザ関連の下気道合併症を低減させないようであった。ノイラミニダーゼ阻害剤について、半日〜1日分だけの疾病の短縮が存在し、これは、ノイラミニダーゼ阻害剤が、感染を防止しない又は経鼻ウイルス排泄を停止させないこと、従って、パンデミックにおけるウイルス伝播を妨害する最適以下の手段であり得ることを示した。更に、この時間枠の間に、Californiaは、妊娠及び分娩後女性におけるH1N1インフルエンザの重症度に関する憂慮すべきデータを報告した、即ち、2009年4月23日から8月11日までに、妊娠又は分娩後女性の22%が、H1N1の処置のために集中治療を必要とし、8%が死亡した。臨床的に、レボセチリジン+モンテルカストの組合せ(後者は、下気道を保護するために追加される;その両方が妊娠カテゴリーBであった)が、インフルエンザの過程を寛解/短縮するために安全且つ有効に使用され得るということが実証された。
特定の理論に束縛されることは望まないが、このステロイドモデルは、レボセチリジンが、NF-kBのレベルにおいて非IgE媒介性の能力で作用し(図1を参照のこと)、一方でモンテルカストが、CysLT1受容体において作用して、LTD4の生理学的作用を阻害することを示唆している。両方の分子が、好酸球の量又は炎症部位へのそれらの遊走を低減させることが公知である。モンテルカストは、更に、樹状細胞及びT細胞の動員を減少させる。
レボセチリジン+モンテルカストの作用は、アレルギー性鼻炎及び喘息の処置をはるかに超えて、各々の個々の生理学的機構を上回る。少なくとも一部、これは、核因子kBに対するレボセチリジンの抗ウイルス特性及び抗炎症特性;相乗性を与える、好酸球の量/遊走を阻害するレボセチリジン及びモンテルカストの両方の能力によって強調される、モンテルカストによるLTD4の作用の阻害である。この相乗性は、無数の急性及び慢性の炎症性疾患状態における顕著に改善された臨床的アウトカムによって反映される。
本明細書に記載される実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いて、鼻副鼻腔炎として公知の、鼻及び副鼻腔を一部含む呼吸樹全体の炎症を処置する方法に関する。予定表上で考慮される鼻副鼻腔炎は、6週間未満(通常は4〜6週間)の持続時間を有する急性、6〜12週間の持続時間を有する亜急性、又は12週間以上の持続時間を有する慢性であり得る。急性鼻副鼻腔炎は、化学刺激、外傷、アレルギー性鼻炎、又は細菌起源、ウイルス起源、若しくはあまり一般的ではないが真菌起源であり得る初期上気道感染に限定されない複数の因子によって誘起され得る。細菌起源の急性副鼻腔炎の最も一般的な原因因子は、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、インフルエンザ桿菌(Haemophilus influenzae)、カタル球菌(Moraxella catarrhalis)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、他の連鎖球菌種、嫌気性細菌、及びあまり一般的ではないがグラム陰性細菌である。細菌性副鼻腔炎は、ウイルス性鼻副鼻腔炎、即ち感冒よりも持続性であり、典型的には7〜10日間持続する傾向がある。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、ウイルス感染又は細菌感染によって引き起こされる急性鼻副鼻腔炎の処置に関する。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジンは、ウイルス気道感染が、急性の、しばしば日和見の、二次的細菌性副鼻腔炎、気管支炎及び/又は肺炎にまでエスカレートすることを防止するために、予防的に摂取される。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジンは、病原体(ウイルス、細菌、真菌等)への曝露の直後、1時間後、6時間後、12時間後、1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、8日後、9日後、10日後、11日後、12日後、13日後、14日後、15日後、16日後、17日後、18日後、19日後、20日後、21日後、22日後、23日後、24日後、25日後、26日後、27日後、28日後、29日後及び/又は30日後に、投与される。いくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、インフルエンザの臨床所見を有する患者の処置に関する。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジン処置は、インフルエンザの持続時間を低減させる。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジン処置は、インフルエンザ症状の重症度を低減させる。いくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、感冒の臨床所見を有する患者の処置に関する。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジン処置は、風邪の持続時間を低減させる。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジン処置は、風邪症状の重症度を低減させる。
慢性鼻副鼻腔炎は、12週間以上にわたって持続する、鼻及び副鼻腔の炎症性状態/疾患である。症状には、鼻閉、顔面疼痛、頭痛、咳嗽、喘息症状における増加、倦怠感、分泌物、顔面こわばりの感覚、めまい及び/又は歯痛の任意の組合せが一部含まれる。鼻副鼻腔炎は、一般に、4つのカテゴリーにカテゴリー化され得る:(1)急性細菌性鼻副鼻腔炎(ABRS)、(2)鼻ポリープを伴わない慢性鼻副鼻腔炎(CRSsNP)、(3)鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎(CRSwNP)、及び(4)アレルギー性真菌性鼻副鼻腔炎(AFRS)。Meltzer, EO. Rhinosinusitis: Developing guidance for clinical trials. J Allergy Clin Immunol 2006年11月; S20を参照のこと。鼻ポリープは、鼻の炎症が以下の徴候及び症状のうちの2つ以上と関連する、慢性鼻副鼻腔炎の下位群である:鼻閉塞又は鼻閉、鼻汁、嗅覚減弱又は無嗅覚症、顔面疼痛又は圧力の感覚、道の浮腫又は粘膜閉塞あり又はなしの、ポリープ又は中鼻道からの粘膿性分泌物の内視鏡的証拠、及び中鼻道自然口ルート(osteomeatal complex)又は副鼻腔の粘膜変化を示すCT画像。Fokkens Wら、EAACI position paper on rhinosinusitis and nasal polyps executive summary. Allergy, 2005;60, 583〜601.、Fokkens, Wら、European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps group (2007) European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology 2007;20,1〜136を参照のこと。慢性鼻副鼻腔炎に対する従来の処置は、機能的内視鏡的洞手術、抗生物質、全身性及び外用ステロイド、並びにかなり低い程度ではあるが抗ヒスタミン剤若しくはロイコトリエンモジュレーターを含む場合が多い。ポリープのみを有する患者における抗ヒスタミン剤の使用は、大々的には研究されていない。Casale Mら、Nasal Polyposis: From Pathogenesis to Treatment, an Update. Inflammation & Allergy - Drug Targets 2011, 10, 158〜163を参照のこと。フロ酸モメタゾン一水和物、外用経鼻ステロイドスプレーは、鼻ポリープの処置のために米国においてFDA承認された唯一の薬物療法である。推奨される用量は、1日に2回、各外鼻孔に2噴射である。
本明細書に記載される実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、慢性鼻副鼻腔炎の処置に関する。本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、鼻ポリープの処置に関する。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジン処置は、ポリープのサイズ及び/又は数を低減させる。一部の実施形態は、ステロイド、抗生物質又は外科的処置の非存在下での、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、慢性鼻副鼻腔炎の処置に関する。他の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジンは、臨床的に適用可能と判断される場合、抗生物質及び/又はステロイド及び/又は外科的処置と併せて投与される。他の処置モダリティーあり又はなしの慢性鼻副鼻腔炎処置プロトコールが、Table IV(表4)中に示される。
患者は、臨床的に適切な場合、鼻/副鼻腔の内視鏡検査で、診療室で少なくとも年に4回、診察され得る。副鼻腔の処置前及び治療の開始後6カ月〜1年の時点の追跡CTスキャンが、既存の医学療法を個別化するための客観的データを提供するために実施され得る。
いくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、鼻炎を処置する方法に関する。鼻炎、鼻孔の炎症は、感冒を含むウイルス感染又は細菌感染によって一般に引き起こされ、そのうち後者は、ライノウイルス及びコロナウイルスによって主に引き起こされる。Eccles R. Understanding the Symptoms of the Common Cold and Influenza. Lancet Infectious Diseases 2005; 5(11): 718〜725を参照のこと。鼻炎は、以下のようにカテゴリー化される:(i)感染性鼻炎;(ii)非アレルギー性鼻炎;及び(iii)アレルギー性鼻炎。いくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、感染性鼻炎を処置する方法に関する。一部の実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、非アレルギー性鼻炎を処置する方法に関する。一部の実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、アレルギー性鼻炎を処置する方法に関する。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、慢性鼻副鼻腔炎の処置に関する。一部の実施形態は、ステロイド又は抗生物質処置の非存在下での、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、慢性鼻副鼻腔炎の処置に関する。他の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジンは、抗生物質及び/又はステロイドと併せて投与される。
いくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、非IgEベースの炎症を処置する方法に関する。
いくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、組み合わさったIgE及び非IgE媒介性の炎症を処置する方法に関する。
Table V(表5)は、アレルギー性障害の処置における投薬量に関する既存の米国のガイドラインを示す。
いくつかの実施形態は、細菌感染を処置するための、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せの使用に関する。レボセチリジン及びモンテルカストの組合せによって処置され得る細菌感染の例には、急性細菌性鼻副鼻腔炎(ABRS)が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、局所的提示によって決定されるように、抗生物質と共に投与され得る。
いくつかの実施形態は、滲出液を伴う中耳炎並びに慢性乳様突起炎及び耳管(eustachian tube)機能不全(耳管(auditory tube)は鼻の後ろから中耳に延びる)等の関連する耳の障害を処置するための、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せの使用に関する。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、例えば、化膿性滲出性中耳炎を伴う急性中耳炎を処置するために、抗生物質と共に投与され得る。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、慢性滲出性中耳炎、例えば、慢性中耳炎を処置するために、抗生物質なしで投与され得る。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、ステロイド及び/又は抗ウイルス剤等であるがこれらに限定されない他の処置モダリティーと共に投与され得る。
いくつかの実施形態は、アレルギー性真菌性鼻副鼻腔炎(AFRS)を処置するための、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せの使用に関する。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、ステロイド及び/又は抗真菌薬等であるがこれらに限定されない他の処置モダリティーと共に投与され得る。
レボセチリジン及びモンテルカスト(後者は、米国において現在調査中である)の静脈内治療は、経口薬物療法の投与で現在見られる個々の及び組み合わせた臨床的応答を増強し得る。静脈内モンテルカスト血漿濃度曲線化面積プロフィール7mgは、承認された10mg経口モンテルカスト錠剤と匹敵する。前者は、プラセボと比較した場合、10分の時点において、急性喘息患者においてFEV1(1秒間努力呼気量)を顕著に改善することが示されている。
従って、急性炎症のための投薬は、10日の治療過程にわたって両方の薬物療法を含む二重層錠剤として、及び/又はブリスターパックとして、同じ設定で個々に、上に描写したように毎日であり得る。中程度から重症の臨床像について、レボセチリジン成分は、40時間未満で分子の定常状態レベルに達するために、最初の1日24時間の間、ゼロ時間(5mg)、12時間(5mg)及び24時間(5mg)において与えられ得る。レボセチリジンのヒト投薬安全性研究は、最大30mg/日で実施されてきた。鎮静は、より高い用量で経験される主な副作用である。独立した研究により、レボセチリジン単独が、特発性じんま疹の重症症例を処置するために、20mg/日で投薬され得ることが示されている。
レボセチリジン及びモンテルカストの組合せのための適用には、以下の症状を処置、寛解又は防止することが含まれるが、これらに限定されない。インフルエンザについて、この組合せは、季節性インフルの過程を短縮し、下気道感染/合併症の発症を防止若しくは最小化するため、及び/又は次のパンデミック、例えば、その関連する50%の死亡率を有するH5N1の前に、インフルエンザに対する改善された安全な世界的プロトコールを確立するために、有用であり得る。ライノウイルスに限定されない上気道感染について、この組合せは、感染自体を制限するため、並びに/又は二次的副鼻腔炎、気管支炎及び肺炎の潜在的な発症を防止若しくは低減させるために、有用であり得る。この組合せは、特に呼吸器病変を有する患者であるがこれらに限定されない患者の、エプスタイン・バーウイルスの処置のために有用であり得る。
急性喘息について、ライノウイルス(症例のうちの約50%)によって引き起こされる増悪に限定されないが、既存のプロトコールと併せて、この組合せは、事象の過程を短縮し、入院及び死亡を低減させるために、有用であり得る。この組合せは、抗菌治療を必要とする、1つ又は複数のクラスの抗生物質に対してアレルギー性の患者の事前処置のために有用であり得る。これらの患者は、一般的集団を超えて4〜10×の、引き続くALE(アレルギー性様事象)を発症する危険性がある。二重/三重抗生物質を必要とする中程度から重症の生命を危うくする疾患を有する患者について、この組合せは、一次処置薬物療法からの副作用を生じる可能性を低減させるために有用であり得る。この組合せは、炎症性応答を寛解させるための放射線治療の間及びその後に、有用であり得る。この組合せは、ステロイド誘導性の合併症の発症の危険性が他の方法で増加した、炎症の処置のためにステロイドを必要としている患者にとって、有用であり得る。例には以下が含まれるがこれらに限定されない:i)顔面麻痺等の、感染を伴う重症インスリン依存性糖尿病性、及びii)潜伏結核を有する患者。急性疾患に対する抗ウイルス薬物療法を受けている患者について、この組合せは、薬物療法と関連する合併症並びに疾患プロセス自体と関連する合併症を防止するために使用され得る。この組合せは、ステロイドあり又はなしで、血清病を処置するために使用され得る。免疫療法を受けている患者の事前処置のために、この組合せは、全身性反応の危険性を防止又は寛解させるために使用され得る。生命を危うくする全身性事象を生じる可能性がある高危険性患者の例には、重症喘息患者、並行的な気道感染を有する患者及び全身性反応の以前の病歴を有する患者が含まれるがこれらに限定されない。化学療法を受けている患者の事前処置及び中間処置(intra-treatment)のために、この組合せは、化学療法薬物の投与と関連する副作用を寛解させるために使用され得る。輸血反応を示す患者について、この組合せは、初期反応の間に、及び任意の必要な引き続く輸血のための準備において、副作用/生命を危うくする事象を制限するために使用され得る。
当業者に容易に明らかなように、投与されるレボセチリジン及びモンテルカストの有用なin vivo投薬量並びに特定の投与様式は、患者の年齢、体重、医学的状態、処置される状態の重症度、投与の経路、患者の腎機能及び肝機能、並びに処置される哺乳動物種、使用される特定の化合物、並びにこれらの化合物が使用される特定の使用に応じて変動する。所望の結果を達成するために必要な投薬量レベルである有効投薬量レベルの決定は、慣用的な薬理学的方法を使用して、当業者によって達成され得る。典型的には、生成物のヒト臨床適用は、より低い投薬量レベルで開始され、投薬量レベルは、所望の効果が達成されるまで増加される。有利なことに、本発明の実施形態の化合物は、例えば、単一1日用量で投与され得、又は合計1日投薬量が、1日に2回、3回若しくは4回の分割用量で投与され得る。
急性プロセスの重症度に応じて、Table VI(表6)中の用量は、改変され得る。例えば、レボセチリジンについての年齢に応じた用量が、ゼロ時間(提示の時点)に与えられ得、12時間目に更なる年齢に応じた用量が与えられ得る。特に気管支炎/肺炎に直面して、下気道を保護するために、モンテルカストの用量が、ゼロ時間(提示の時点)に与えられ得、12時間目に更なる年齢に応じた用量のモンテルカストが与えられ得る。この様式で、2種の薬物の定常状態レベルは、24時間に近づく。モンテルカストは、レボセチリジンと同様、非常に安全な分子とみなされている。モンテルカストは、臨床的に重要な有害事象なしに、22週間にわたって及び短期研究において、成人患者に最大200mg/日(20×標準的な成人1日用量)の用量で投与され、およそ1週間にわたって患者に最大900mg/日(90×標準的な成人1日用量)で投与されてきた。投薬の持続時間は、そのそれぞれの疾患状態についての一般に受容されたプロトコールと並行であり得る。例えば、急性感染性疾患プロセスに対する従来の治療は、典型的には、5〜14日間にわたって投与される。組み合わせたレボセチリジン1日1回+モンテルカスト1日1回の過程は、同じ持続時間にわたって与えられ得る。慢性炎症性疾患状態の処置のために、各薬物療法の年齢に応じた1日1回の投薬もまた、投与され得る。
脳傷害
低酸素性虚血性脳傷害は、脳外傷、心停止、脈管カタストロフ(出血性卒中、血栓性脳卒中)、及び中毒(一酸化炭素又は薬物過量投与等)及び中枢神経系感染を一部含む、脳傷害の一般的な分類である。改善された技術が、可変の程度の脳傷害を生き延びる、より多くの数の患者を生じている。低体温処置の進化は、心停止及び主要脳外傷の生存者において神経学的罹患率を改善し、死亡率を減少させることにおいて特に有用であった。32〜34℃の標的温度への、軽度から中程度の低体温の誘導は、神経学的アウトカムを改善した;しかし、検証された研究による既存のプロトコールの精緻化が必要とされる。
支持的ケア及び防止的ケア対策は、全ての形態の低酸素性虚血性脳傷害における治療の中心であり続けている。その傷害前状態へと中枢神経系を回復させるための協調努力に加えて、臨床医は、院内感染を防止すること、適切な栄養法を提供すること、並びに静脈血栓塞栓症及び胃のストレス性潰瘍に対する適切な予防を提供することに、更に焦点をあわせている。
重症外傷性脳傷害は、3〜8のグラスゴー昏睡尺度(GCS)スコアと関連する頭部外傷として定義される。GCSは3〜15の範囲であり、意識状態の程度を客観的に提供するために緊急医療提供者によって使用される評価ツールである。以下の方程式が使用される:E+M+V=3〜15;図6は、これらの変数の各々についての定義を提供する。9以上のGCSスコアは、典型的には、患者が昏睡状態にないことを示す。より具体的には、9〜11のスコアは、中程度の重症度を示し、12以上のスコアは、軽微な傷害を示す。従って、8のGCSスコアは、重大なスコアである:8以下のGCSスコアを有する患者の50%は、6時間において死亡し、8以下のGCSスコアを有する患者の90%は、昏睡状態にある。
外傷性脳傷害(TBI)の全てのカテゴリーのための処置の概算費用は、1年当たり800億ドルである。TBIは、1歳と45歳との間の年齢の米国人について、死亡率の第1位の原因である。過去20年間にわたって、特にWorld Health Organization Committee in Neurotramatologyによって支持されるガイドラインが、傷害アウトカムを改善するために進化してきた。
現代の文献から、外傷性脳傷害が、2つの別個の期間: 原発性及び二次的に分割されることが見出され得る。原発性脳傷害は、外傷性事象、例えば、頭蓋骨骨折、脳挫傷及び出血の間に生じる、実質(組織、血管)に対する物理的損傷である。
二次的傷害は、次の数時間〜数日間にわたって起こる複雑なプロセスの結果である。多数の二次的脳侵襲は、頭蓋内、頭蓋外及び全身性治療又はそれらの欠如の結果として生じ得る。主に性質が虚血性の二次的脳侵襲には、脳浮腫、血腫、水頭症、頭蓋内圧亢進症、血管攣縮、代謝異常、興奮毒性、カルシウムイオン毒性、感染及び発作が一部含まれる。他の障害(例えば、細菌性髄膜炎)は、二次的虚血及び従ってニューロン傷害もまた含み得る。
伝統的に、ステロイドは、原発性傷害(例えば頭蓋骨骨折、脳挫傷及び出血)によって引き起こされる腫脹及び浮腫を減少させるために、外傷性脳傷害の処置のために高用量(例えば、24時間で24mgのデキサメタゾン)で使用された。ステロイドは、酸素フリーラジカル、興奮性アミノ酸、サイトカイン及び他の炎症性メディエーターの放出と関連する外傷後虚血を寛解させることにおいて、少なくとも一部有効であった。2004年5月に、CRASH研究は、外傷性脳傷害の2週間以内の全ての原因による死亡の危険性が、プラセボ群に対してステロイド群においてより高かった(それぞれ17.9%及び21.1%)ことを示した、10,008人の患者に関するデータを公開した。死亡の危険性における上昇は不明確であったが、高用量ステロイドが二次的感染、胃潰瘍、電解質平衡異常、体液貯留及びステロイド誘導性糖尿病の危険性を増加させるということで意見が一致している。その全体が参照として本明細書に組み込まれるBullock R. J Neurotrauma. 3. 補遺1. 第24巻. 2007, S1〜S106頁によって公開された最近のガイドラインは、重症外傷性脳傷害を有する患者の処置における高用量メチルプレドニゾロンが禁忌であることを述べている。
更に、例えば細菌性髄膜炎に関する二次的虚血の処置のためのグルココルチコイドの使用は、議論の余地があった。しかし、一部の研究は、細菌性髄膜炎の処置のためにデキサメタゾンを受けている成人は、プラセボを受けた被験体と比較して、死亡を含む好ましくないアウトカムのより低い百分率を有したことを報告している;小児科患者の研究では、デキサメタゾンを受けている患者もまた、プラセボを受けた患者と比較して、髄膜炎症の低減並びに減少した聴能学的及び神経学的続発症を示した。更に、B型インフルエンザ桿菌(hemophilus influenza)感染に対してステロイドで処置された患者は、抗生物質単独で処置された患者よりも少ない長期難聴を有する。しかし、デキサメタゾンは、中枢神経系中への抗生物質の透過もまた減少させ得、従って、ステロイドの使用は、脳脊髄液からの高度耐性細菌株の根絶を妨害し得、海馬体におけるニューロン損傷を悪化させ得る。
レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせた投与は、脳傷害、特に外傷性脳傷害の処置において、相乗効果及び予測できない優れた結果を示す。特定の理論には束縛されないが、レボセチリジン及びモンテルカストは、それぞれ、H1受容体及びロイコトリエン受容体を遮断するように作用する。従って、レボセチリジン及びモンテルカストは、ロイコトリエンの放出を阻害することによって、ヒスタミンの放出を迅速に遮断して、全身性腫脹及び改善された肺機能を低減させる。更に、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、相乗的に、好酸球(炎症の顕著な特徴とみなされる白血球)の遊走及び量を減少させる。更に、レボセチリジンは、IL-6(インターロイキン6)を遮断する。シグナル伝達タンパク質として、IL-6は、傷害及び発熱に対する急性期反応の最も重要なメディエーターの1つである。重要なことに、IL-6は、血液脳関門を横断することが可能であり、このことが、あまり重症でない閉鎖性頭部傷害の存在下であっても、IL-6を重要なサイトカインにしている。
その外傷に対して一次的にも二次的にもARDSで死亡した患者の肺から収集された剖検標本は、好中球の存在によって強調される。レボセチリジンは、更に、標的細胞、主に好中球において走化性を担う、傷害の部位にそれらの細胞を遊走させるシグナル伝達タンパク質IL-8(インターロイキン8)を遮断する。好中球に加えて、同様にIL-8に応答する、広範な他の細胞、例えば、内皮細胞、肥満細胞、マクロファージ及びケラチノサイトが存在する。従って、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、外傷性脳傷害に罹患している患者において罹患率及び死亡率を減少させ、感染の消散を増加させ、長期神経学的アウトカムを増強すると予測される。
有利なことに、ステロイドの使用は回避できる。実施例1で更に議論するように、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、急性脳外傷プロトコールへのレボセチリジン及びモンテルカストの組合せの追加後に、患者の臨床的応答を増強することもできる(短縮された治癒時間)。従って、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、多くの既存の処置プロトコール(例えば、急性脳傷害、急性肺傷害、急性脳卒中、髄膜炎、肺炎、敗血症)と併せて安全に使用され得る。例えば、典型的な抗生物質が、レボセチリジン及びモンテルカストと組み合わせて患者に投与され得る;かかる抗生物質には、バンコマイシン、メロペネム、アモキシシリン/ベータクラブラン酸、レボフロキサシン、ピペラシリン/タゾバクタム、セフトリアキソン、クリンダマイシン、アジスロマイシン、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン又はそれらの組合せが含まれるがこれらに限定されない。更なる薬剤には、広いスペクトルの抗生物質、抗ウイルス薬、抗寄生生物薬及び抗真菌薬もまた含まれるがこれらに限定されない。更に、レボセチリジン及びモンテルカストの両方の優れた安全性プロフィールを考慮すると、この組合せは、昇圧剤、利尿薬、抗凝固薬、抗痙攣薬物療法、プロトンポンプ阻害剤、グルココルチコイド(必要な場合)、H2受容体アンタゴニスト、解熱剤、抗炎症薬及び抗新生物薬物が含まれるがこれらに限定されない、集中治療、病院又は外来設定において使用される薬物療法の多くの一般的なクラスと共に投与され得る。基礎にある肝臓又は腎臓の不全を考慮した用量調整以外の主要な処置問題(例えば、顕著な薬物相互作用)を提起する急性/救命救急薬物療法は非常に少ない。
レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、腸内、腹腔内、吸入、筋内、皮下及び経口等の経路のうちの1つ又は複数によって患者に投与され得る。更に、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、例えば、二重緊急薬物療法としてこの組合せを迅速に送達するために静脈内投与され得、それによって、より一層頑強な応答を惹起する。
当業者に容易に明らかなように、投与されるレボセチリジン及びモンテルカストの有用なin vivo投薬量並びに特定の投与様式は、患者の年齢、体重、医学的状態、処置される状態の重症度、投与の経路、患者の腎機能及び肝機能、並びに処置される哺乳動物種、使用される特定の化合物、並びにこれらの化合物が使用される特定の使用に応じて変動する。所望の結果を達成するために必要な投薬量レベルである有効投薬量レベルの決定は、慣用的な薬理学的方法を使用して、当業者によって達成され得る。典型的には、生成物のヒト臨床適用は、より低い投薬量レベルで開始され、投薬量レベルは、所望の効果が達成されるまで増加される。有利なことに、本発明の実施形態の化合物は、例えば、単一1日用量で投与され得、又は合計1日投薬量が、1日に2回、3回若しくは4回の分割用量で投与され得る。
肺傷害
急性肺傷害(ALI)及び急性呼吸窮迫症候群(ARDS)は、Berlin定義として、2011年に専門家のパネルによって定義された(American Thoracic Society及びSociety of Critical Care Medicineによって支持されたEuropean Society of Intensive Care Medicineのイニシアチブ)。現在、3つの段階が存在する:関連する増加した死亡率(それぞれ、27%;95%CI、24%〜30%;32%;95%CI、29%〜34%;及び45%;95%CI、42%〜48%;P<.001)及び生存者における機械的人工呼吸の増加した中央値持続時間(それぞれ、5日間;四分位間[IQR]、2〜11;7日間;IQR、4〜14;及び9日間;IQR、5〜17;P<.001)で、軽度、中程度及び重症。この定義を、4つの多施設臨床データセットからのARDSを有する4188人の患者及び生理学的情報を含む3つの単一施設データセットからのARDSを有する269人の患者の、患者レベルでのメタ分析を使用して実験的に評価した。ARDSのカテゴリーは、PaO2/FiO2の比率によって決定される低酸素血症の程度に基づき、ここで、PaO2は、動脈血中の酸素の分圧であり、FiO2は、吸入酸素の割合である。特に、このカテゴリー化は、以下の通りである:(1)軽度ARDS:200mmHg<PaO2/FiO2及び300mmHg以下;(2)中程度ARDS:100mmHg<PaO2/FiO2及び≦200mmHg以下;並びに(3)重症ARDS:PaO2/FiO2は100mmHg以下である。Table VII(表7)は、完全な急性呼吸窮迫症候群のBerlin定義を示す。
データは、重大な疾病のスペクトルを併発するこの一般的なICU問題が、米国において1年当たり概算で190,000症例であることを示唆している。健康な肺は、少量の間質液及び乾いた肺胞を維持するように流体を調節するが、肺傷害は、間質及び肺胞の両方において過剰な流体を引き起こす。傷害の結果には、障害されたガス交換、減少した肺コンプライアンス及び増加した肺動脈圧が一部含まれる。
ARDSの原因は、60よりも多く列挙されており、最も一般的なものは以下である:敗血症、誤嚥、肺炎、重症外傷(両側性肺挫傷、長骨骨折後の脂肪塞栓症、重症の外傷又は熱傷の数日後に発症する敗血症、及び大規模な外傷性組織傷害)、大規模輸血、輸血関連急性肺傷害、肺及び造血幹細胞移植、薬物及びアルコール、並びに界面活性剤タンパク質B(SP-B)遺伝子中の変異等の遺伝的決定因子。
病態生理は複雑であり、未だ完全には理解されていない。好中球は、初期炎症性応答において重要な役割を果たす。初期ALI/ARDSは、プロテアーゼ並びにゼラチナーゼA及びB等の傷害性物質を次に放出する、肺胞区画中への好中球の遊走を特徴とする。
臨床的に、急性期は、肺浮腫、低酸素血症及び呼吸仕事量増加と一致する、X線撮影浸潤物の発生によって示される。7〜10日間後に明らかな後期は、線維化する肺胞を特徴とする。X線撮影により、肉芽組織で満たされた気腔によって強調される線状の陰影が明らかになる。特徴的なことに、高レベルのPEEP(終末呼気陽圧)及び高レベルの吸入酸素(FiO2)で機械的人工呼吸を継続する必要がある。
ARDSの管理(Table VIII(表8))には、基礎状態の処置、機械的又は非侵襲性人工呼吸、輸液療法及び血行動態的治療、日和見感染の処置、栄養法、並びに薬理学的治療が含まれる。現在、ALI/ARDSに対する特異的な薬理学的治療は存在しない。大規模試験において失敗した薬剤には、グルココルチコイド、アルプロスタジル、界面活性剤、ケトコナゾール、N-アセチルシステイン、プロシステイン、リソフィリン及び部位不活化組換え第VIIa因子が一部含まれる。院内感染又は重症疾患多発ニューロパチーの危険性の増加、並びに死亡率における改善の欠如を考慮すると、ARDSにおけるグルココルチコイドの慣用的な使用は、推奨されない。
レボセチリジン+モンテルカストの使用は、救命救急医薬のこの領域における、満たされていない要求を満たす。特定の理論に束縛されないが、レボセチリジンは、有効な抗ヒスタミン剤であるだけでなく、生理学的用量でIL-8(インターロイキン-8)を遮断するようにも作用する。Il-8は、ALI/ARDSの急性期において経験される好中球の流入を調節するシグナル伝達タンパク質(ケモカイン)である。更に、レボセチリジンは、傷害及び発熱の両方に対する急性期応答の主要メディエーターとして作用するシグナル伝達タンパク質IL-6(インターロイキン-6)を遮断する。モンテルカストは、安全で有効なロイコトリエン受容体アンタゴニストであり、収縮している気道平滑筋中のシステイニルロイコトリエンのうちで最も強力なLTD4の作用を遮断する。経口又は静脈内で与えると、FEV1(1秒間努力呼気量)における15%改善が、図7に示されるように、数分間〜数時間で実現され得る。
特定の理論に束縛されないが、両方の分子が、好酸球の量及び/又は遊走を減少させるように相乗的に作用し、この好酸球は、炎症の顕著な特徴とみなされている。妊娠カテゴリーBの薬物療法として、レボセチリジン+モンテルカストの組合せは、無数のICU臨床設定において、既存の処置プロトコールを補強するために安全に使用され得、それによって罹患率/死亡率を減少させる。
以下の実施例2で更に議論するように、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、早期抜管を促進することによって、気管支鏡検査及び気管切開術等の手術手順の要求を減少させる。これは次に、集中治療室において一般に見出される合併症、例えば、院内感染、機械的人工呼吸に対して二次的な気胸、血栓塞栓、二次的出血、ストレス及び褥瘡性潰瘍における低減をもたらす。短縮された肺及びCNS(中枢神経系)の治癒時間は、病院滞在の長さを効果的に減少させ、上述の合併症の非排他的リストに加えて、デジタル画像化及び修正手術の要求を低減させる。患者は、改善された肺機能及び神経学的アウトカムから利益を得る。例えば、実施例2に示すように、国際的基準による閉鎖性頭部傷害及び中程度ARDSを有する患者を、鼻腔チューブを介してレボセチリジン+モンテルカストの組合せで処置した。この患者は、2日目に抜管し、4日目に退院した。このカテゴリーの肺傷害における挿管単独についての統計的平均時間は、7日間である。
有利なことに、グルココルチコイドの使用は回避できる。更に、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、多くの既存の処置プロトコール(例えば、急性脳傷害、急性肺傷害、急性脳卒中、髄膜炎、肺炎、敗血症)と併せて安全に使用され得る。例えば、典型的な抗生物質が、レボセチリジン及びモンテルカストと組み合わせて患者に投与され得る;かかる抗生物質には、バンコマイシン、メロペネム、アモキシシリン/ベータクラブラン酸、レボフロキサシン、ピペラシリン/タゾバクタム、セフトリアキソン、クリンダマイシン、アジスロマイシン、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン又はそれらの組合せが含まれるがこれらに限定されない。更なる薬剤には、広いスペクトルの抗生物質、抗ウイルス薬、抗寄生生物薬及び抗真菌薬もまた含まれるがこれらに限定されない。更に、レボセチリジン及びモンテルカストの両方の優れた安全性プロフィールを考慮すると、この組合せは、昇圧剤、利尿薬、抗凝固薬、抗痙攣薬物療法、プロトンポンプ阻害剤、グルココルチコイド(必要な場合)、H2受容体アンタゴニスト、解熱剤、抗炎症薬及び抗新生物薬物が含まれるがこれらに限定されない、集中治療、病院又は外来設定において使用される薬物療法の多くの一般的なクラスと共に投与され得る。基礎にある肝臓又は腎臓の不全を考慮した用量調整以外の主要な処置問題(例えば、顕著な薬物相互作用)を提起する急性/救命救急薬物療法は非常に少ない。
レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、腸内、腹腔内、吸入、筋内、皮下及び経口等の経路のうちの1つ又は複数によって患者に投与され得る。更に、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、例えば、緊急組合せとしてこの組合せを迅速に送達するために静脈内投与され得る。
当業者に容易に明らかなように、投与されるレボセチリジン及びモンテルカストの有用なin vivo投薬量並びに特定の投与様式は、患者の年齢、体重、医学的状態、処置される状態の重症度、投与の経路、患者の腎機能及び肝機能、並びに処置される哺乳動物種、使用される特定の化合物、並びにこれらの化合物が使用される特定の使用に応じて変動する。所望の結果を達成するために必要な投薬量レベルである有効投薬量レベルの決定は、慣用的な薬理学的方法を使用して、当業者によって達成され得る。典型的には、生成物のヒト臨床適用は、より低い投薬量レベルで開始され、投薬量レベルは、所望の効果が達成されるまで増加される。有利なことに、本発明の実施形態の化合物は、例えば、単一1日用量で投与され得、又は合計1日投薬量が、1日に2回、3回若しくは4回の分割用量で投与され得る。
定義
用語「有効量」は、例えば、肺傷害及び/又は脳傷害を処置するのに十分な、所望の結果を達成するための、必要な投薬量で及び必要な期間にわたって有効な量を含む。有効量のレボセチリジン及びモンテルカストは、被験体の疾患状態、年齢及び体重、並びにレボセチリジン及びモンテルカストが被験体において所望の応答を惹起する能力等の因子に従って、変動し得る。投薬量レジメンは、最適な治療応答を提供するために調整され得る。有効量は、レボセチリジン及びモンテルカストの任意の毒性又は有害効果(例えば、副作用)を、治療的に有益な効果が上回る量でもある。
「寛解する」、「寛解」、「改善」等とは、例えば、例えば少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、100%又はこれらの値の任意の2つの間の範囲の、被験体において又は被験体の少なくとも少数派において生じる改善と一致する、検出可能な改善又は検出可能な変化を指す。かかる改善又は変化は、レボセチリジン及びモンテルカストで処置していない被験体と比較して、処置した被験体において観察され得、未処置の被験体は、同じ若しくは類似の疾患、状態、症状等を有している、又はそれらを発症することとなる。疾患、状態、症状又はアッセイパラメーターの寛解は、例えば、被験体による自己評価によって、臨床医の評価によって、或いは例えば、生活の質の評価、疾患若しくは状態の減速した進行、疾患若しくは状態の低減された重症度、又は生体分子、細胞のレベル若しくは活性についての適切なアッセイを含む適切なアッセイ又は測定を実施することによって、被験体における呼吸器若しくは炎症性障害の検出によって、及び/或いは写真、ビデオ、デジタル画像化及び肺機能試験等であるがこれらに限定されないモダリティーによって、主観的に又は客観的に決定され得る。寛解は、一過的、長期若しくは永続的であり得るか、或いは寛解は、レボセチリジン及びモンテルカストが被験体に投与される又は本明細書若しくは引用文献に記載されるアッセイ若しくは他の方法において使用される間又はその後の適切な時点において、例えば、以下に記載される時間枠内に、或いはレボセチリジン及びモンテルカストの投与若しくは使用の約1時間後〜被験体がかかる処置を受けた約28日又は1、3、6、9カ月若しくはそれ以上後において、可変性であり得る。
例えば、症状、分子のレベル又は生物学的活性等の「モジュレーション」とは、例えば、検出可能に増加又は減少される症状又は活性等を指す。かかる増加又は減少は、レボセチリジン及びモンテルカストで処置していない被験体と比較して、処置した被験体において観察され得、未処置の被験体は、同じ若しくは類似の疾患、状態、症状等を有している、又はそれらを発症することとなる。かかる増加又は減少は、少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、1000%若しくはそれ以上、又はこれらの値の任意の2つの間の任意の範囲内であり得る。モジュレーションは、例えば、被験体の自己評価によって、臨床医の評価によって、又は例えば、生活の質の評価、被験体内の分子、細胞若しくは細胞遊走のレベル若しくは活性についての適切なアッセイを含む適切なアッセイ若しくは測定を実施することによって、及び/或いは写真、ビデオ、デジタル画像化及び肺機能試験等であるがこれらに限定されないモダリティーによって、主観的に又は客観的に決定され得る。モジュレーションは、一過的、長期若しくは永続的であり得るか、或いはモジュレーションは、レボセチリジン及びモンテルカストが被験体に投与される又は本明細書若しくは引用文献に記載されるアッセイ若しくは他の方法において使用される間又はその後の適切な時点において、例えば、以下に記載される時間枠内に、又はレボセチリジン及びモンテルカストの投与若しくは使用の約1時間後〜被験体がレボセチリジン及びモンテルカストを受けた約3、6、9カ月若しくはそれ以上後において、可変性であり得る。
本明細書で使用する場合、用語「防止する」、「防止すること」及び「防止」とは、肺傷害及び/又は脳傷害の再発、発生又は発症の防止を指す。防止することには、上気道感染及び/又は下気道感染の出現及び重症度に対して防御することが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「予防的有効量」とは、肺傷害及び/若しくは脳傷害の発症、再発若しくは発生の防止を生じるのに十分な、又は別の治療の予防効果を増強若しくは改善するのに十分な、治療(例えば、モンテルカスト及びレボセチリジンを含む医薬組成物)の量を指す。
本明細書で使用する場合、「被験体」には、肺傷害及び/若しくは脳傷害、又はモンテルカスト及びレボセチリジンの組合せによって処置可能な他の障害に罹患することが可能な生物、或いは本明細書に記載されるようにモンテルカスト及びレボセチリジンの投与から他の方法で利益を得うる生物、例えば、ヒト及び非ヒト動物が含まれる。好ましいヒト動物には、ヒト被験体が含まれる。用語「非ヒト動物」には、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば、げっ歯類、例えば、マウス、及び非哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、例えば、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類等が含まれる。
以下の実施例は、例示の目的で提示されているのであって、限定と解釈すべきではない。
(実施例1)
症例研究:脳、肺、顔面及び肝臓の傷害を有する18歳の雄性外傷患者
この患者は、診察時に18歳の雄性であり、2012年2月17日のおよそ真夜中にIsla Vista、Californiaで崖から落ちた後に、Santa Barbara Cottage Hospital Surgical ICUにおいて評価される。落下の推定高さは、30〜35フィートであった。この患者の入院時のグラスゴー昏睡尺度は、死亡率の50パーセントよりも大きい確率を反映して、7/15であった。寄与因子:午後9時と真夜中との間に10杯摂取したアルコール(BAC.252g/dL)。
社会歴:University of California、Santa Barbaraの学生
既存の主要な医学的問題:なし
関連の身体検査:
受診の時点、2012年2月18日土曜日(時間10:30〜13:15)に、CRを、人工呼吸器につないで挿管し、鎮静化した。
バイタルサイン:体温36.9℃ B/P 95/39mmHg 脈拍76拍/分 呼吸数制御20/分
一回換気量500ml FiO2(吸入酸素)40%。PEEP:5cm H2O
体重:73kg 身長:177.8cm
実験室データ:
2012年2月18日、時間11:13
動脈血ガス:pH7.28、PaO2 129mmHg、FiO2.40、PaCO2 41mmHg
WBC:19,100細胞/μL、ヘモグロビン11.8g/dL、ヘマトクリット33.3%、
血小板数253,000/μL
時間12:40におけるBAC(血中アルコール含量).252g/dL
時間04:55におけるPT 12.8秒、PTT 30.1秒
ナトリウム139mEq/L、カリウム4.0mEq/L、クロライド109mEq/L、
ビカーボネート19mEq/L、BUN 17mg/dL、クレアチニン0.83mg/dL
画像化:放射線医学で検討:在院1日目
コントラストなしの頭部のCTスキャン、01:10、2012年2月18日:点状出血を伴う前頭葉の挫傷、右が左を上回る。
顔面のCTスキャン、01:10、2012年2月18日:多発性粉砕骨折
- 鼻骨
- 右眼窩から篩骨洞中への、並びに上顎洞中に下方への脂肪脱出を伴う右上顎洞、即ち、吹き抜け(blowout)骨折約1.25cm
- 右上顎洞の側壁及び内壁の骨折;右頬骨の転位なし骨折。
胸部、腹部及び骨盤のCTスキャン:時間01:18、2012年2月18日:右が左を上回り、誤嚥肺炎と矛盾しない、即ち、右が左を上回る肺の依存的部分内の高密度の硬化及び両側性の肺の前側側面内のスリガラス陰影、並びに誤嚥と一致する遠位細気管支内で見られるデブリ。
腹部及び骨盤:肝臓の側葉の疑わしい局所性裂傷
首:輪郭のはっきりした骨折なし。通常の頚部脊柱前弯の矯正
評価:2012年2月17日の真夜中直前にIsla Vista、Ca.で崖から約30〜35フィート落ちた後の18歳の雄性の状況。
輪郭のはっきりした多発性顔面骨折
脳の前頭葉挫傷、右が左を上回る
誤嚥性肺炎、右が左を上回る
肝臓の右葉の局所性裂傷
この救命救急設定におけるステロイドは、罹患率及び死亡率における関連する増加と共に、二次的感染の増加した危険性と相関していた。
臨床過程(肺):
患者は、2回のベッドサイド気管支鏡検査を受けたが、そのうち1回目は、2012年2月19日、在院2日目の晩に、下気道において濃厚な分泌を同定しただけである。247.4の関連するPaO2/FiO2(軽度ARDSのBerlin定義)で増加している悪化は、2012年2月19日、在院2日目の晩に、鼻腔チューブを介したレボセチリジン及びモンテルカスト治療の投与をもたらした。
時間09:30、2012年2月21日、在院4日目、治療に入って36時間の時点で撮影した患者の胸部のCTスキャン(図2A中に示す)は、以下を明らかにした:(1)多巣性肺炎を示唆する、右下葉における多結節性の外観及びより高密度の硬化と共に、右上葉におけるパッチ状浸潤物。誤嚥は排除できなかった。(2)右が左を上回る小さい両側性胸水貯留も注目される、(3)無気肺又は肺炎の3分の1の面積を示す後左下葉における硬化。肺塞栓症のCT上の証拠は存在しなかった。このデータを得た上で、2回目の気管支鏡検査を、2012年2月21日、在院4日目に実施したところ、特に右主気管支において、顕著な食物異物が同定及び抽出された。その後、この患者は、レボセチリジン+モンテルカストの傘の下で、予測された通りに迅速に改善し、時間09:30、2012年2月23日、在院6日目に抜管した。
2012年2月25日、在院8日目(図3中に示される)の追跡胸部x線により、肋骨横隔膜角の鈍化なしに(流体又は無気肺を他の方法で反映する)両肺底部の陰影(及び従っておそらくは容積喪失を反映する)がほぼ消散されたことが実証された。x線はまた、新たな浸潤物、滲出液又はうっ血性心不全を示さなかった。左鎖骨下線は、定位置のままであった。
誤嚥性肺炎の迅速な消散を、客観的マーカーとして画像化を使用して、レボセチリジン+モンテルカストの使用によって補助した(従来の治療と比較した場合、数日間顕著により短いクリアリング時間、即ち、異物除去の日である4日目と8日目との間でのほぼ完全なクリアリング)。入院の間に更なる肺介入は必要としなかった。
臨床過程(脳):
患者を、2012年2月22日、傷害後4日目に、鎮静から外した。時間0243、2012年2月22日に撮影された患者の脳のCTスキャン(図2B中に示される)は、以下を実証した:(1)実質挫傷と一致した、両側性の、前頭葉の至る所の多発性結節性密集度の僅かな間隔の改善;下前頭葉内の両側性の安定な脳浮腫;(2)右側脳室における安定な右前アプローチの脳室開窓術カテーテル先端及び右前頭葉内の圧力モニタリング;(3)顔面の以前のCTスキャンにおいてよりよく見られる多発性顔面骨折;並びに(4)安定な副鼻腔。
これらの知見は、脳外傷プロトコールへのレボセチリジン+モンテルカストの追加(2012年2月19日午後、在院2日目)の後2.5日間未満で増強された臨床的応答(短縮された治癒時間)を反映している。更にいっそう頑強な応答が、救急救命室への提示(ゼロ時間)の際に与えられる静脈内レボセチリジン+モンテルカストの組合せ(現在利用可能でない)によって実現される。
患者を、誤嚥及び2回の気管支鏡検査にもかかわらず、時間09:30、2012年2月23日、傷害後5日目に抜管した。この患者は昏睡を切り抜け、安定化し、本質的にRancho4レベルの認知機能で、2012年3月2日、在院14日目に、Cottage Rehabilitation Hospitalに転院した。顎顔面骨折は、転院前に、2012年3月1日に矯正した。この患者は、East Coastに帰宅するために、2012年3月14日に両親の元に退院した。
Cottage Rehabilitation Hospitalへの入院に際して、CRの機能的状況は、この患者は食餌について監督すべきであることを示した。身繕いは最小限に補助した。入浴は最小限に補助した。上半身及び下半身の更衣動作を監督した。この患者は、彼自身の腸及び膀胱を管理することができたが、幾分かの衝動性に起因して監督を必要とした。この患者を、転院について監督した。この患者は、かなり衝動的であり、歩行を継続する強い意欲を有した。この患者にとって、座ってくつろぐことは非常に困難であった。この患者は、入院時に複視を訴えたが、これは入院の過程を通じて改善した。この患者の記憶は、意思決定及び問題解決と同様、中程度に障害されていた。最初、この患者は、非常に乏しい記憶並びにセッションからセッションへの及び日毎の乏しい持越しを有した。
退院までに、この患者は、記憶のための最小の促し及び問題解決のための最小の方向付けを必要とした。社会的相互作用は、修正されて独立であった。
2012年5月8日の両親との電話会議によって、この患者が経過良好であり、2012年の秋には学校及びスポーツの両方に戻ることが確認された。
概要:
この症例は、急性肺及び脳傷害の処置のための2つの非常に安全な分子:レボセチリジン+モンテルカスト間の顕著な抗炎症相乗性の臨床例である。この患者の病院滞在/リハビリテーション滞在の最初の15日の期間の間に投与された1日2回及び1日1回の投薬からの合併症は存在しなかった。
(実施例2)
症例研究:誤嚥性肺炎/肺挫傷/閉鎖性頭部傷害を有する19歳の雄性
この患者は、時間01:00、日曜日、2012年10月28日にIsla Vista、Californiaにおいて建物から20フィート落ちた後の19歳の雄性の情況であり、結果として顕著な顔面中央骨折、肺挫傷、誤嚥及び閉鎖性頭部傷害を有する。現場での意識状態の指数としてのグラスゴー昏睡尺度は、3/15(正常15/15)であった。この患者は、自発的な運動を有さず、重症顔面外傷を有するようであった。ELは続いて、評価及び入院のために、救急車でSanta Barbara Cottage Hospital Emergency Roomに運ばれた。最初の耳鼻咽喉科の評価の時点で、この患者を、SICU(外科系集中治療室)において人工呼吸装置につないで挿管した。人工呼吸装置の設定は以下の通りであった:FIO2 60% (吸入酸素)、PEEP 5cm H2O、一回換気量500ml、SMIV、圧支持10cm H2O。
バイタルサイン:体温100.5°F/38.1℃ 心拍114拍/分
呼吸数29〜32呼吸/分 B/P 117/50mmHg
体重58kg 身長167cm BMI 24.2
入院前の薬物療法:なし
過去の手術歴:なし
主要な医学的問題:なし
社会歴:Cal Lutheranの学生
薬物療法に対するアレルギー:なし
実験室データ:時間0456、2012年10月28日の時点:白血球数5000細胞/μL、
ヘモグロビン15.1g/dL、ヘマトクリット45.3%、血小板数171,000/μL。トロポニン0.03μg/L未満。ナトリウム137mEq/L、カリウム3.3mEq/L、クロライド106mEq/L、ビカーボネート22mEq/L、BUN 11mg/dL、クレアチニン0.7mg/dL、グルコース138mg/dL、BAC(血中アルコール含量).225g/dL。
正午、日曜日、2012年10月28日の時点での動脈血ガス:FIO2.50、pH7.28、
PaCO2 30mmHg、PaO2 68mmHg、ビカーボネート14mEq/L。(中程度ARDSのBerlin定義-予想される平均挿管期間7日間)。
画像化:2012年10月28日の午前中に放射線医学で検討:
時間0152、2012年10月28日における脳及び顔面骨のCTスキャン:
急性頭蓋内の病態は同定されず。
右頬の軟組織腫脹。
古い中隔骨折-右。
新しい粉砕鼻中隔(nasoseptal)骨折。
右眼窩板(lamina papyracea)の骨折。
左上顎骨の側壁の骨折。
右眼窩中の空気。
鼻気道、篩骨洞、左前頭洞及び左上顎洞における血液。
C-spine、時間01:52、2012年10月28日:骨折なし。
胸部x線、時間02:50、2012年10月28日:両側性浸潤物。治療の開始前に、時間0503、2012年10月28日に撮影した2回目の胸部x線は図5A中に示される。
胸部のCTスキャン:時間01:59、2012年10月28日:両側性肺挫傷/誤嚥を実証した(図4中に示される)。
骨盤のX線、時間01:33、2012年10月28日:骨折について陰性。
抗生物質:列挙された傷害(開放性顔面外傷+誤嚥性肺炎)についての標準的な治療を示す、8時間毎にバンコマイシン1グラム静脈内、6時間毎にZosyn(登録商標)(ピペラシリン/タゾバクタム)3.375mg静脈内。
計画:
ベースラインCRP(C反応性タンパク質)及びSED(沈降)速度
12時間毎×2用量の経口胃チューブ当たりレボセチリジン5mg、その後24時間毎に5mg×10日間。
12時間毎×2用量の経口胃チューブ当たりモンテルカスト10mg、その後24時間毎に10mg。
レボセチリジン及びモンテルカストの組合せを投与して、約24時間において定常状態レベルを達成した(約40時間とは対照的に);ステロイドを使用することなく、急性炎症性応答を相乗的に遮断する。
病院での過程:
患者は、上述のプロトコールで顕著に回復した。この患者は、在院2日目、2012年10月29日に抜管し、在院3日目、2012年10月30日にフロアに移し、4日目、2012年10月31日に退院して帰宅した。Augmentin(登録商標)(アモキシシリン/ベータ-クラブラン酸)及びLevaquin(登録商標)(レボフロキサシン)抗生物質、並びにレボセチリジン及びモンテルカストを、外来基礎で継続した。この患者の鼻中隔骨折は、2012年11月7日に外来手術で固定した。傷害後8日目、2012年11月5日の胸部x線(図5B)は、患者の肺がクリアになったことを客観的に示し、肺挫傷/両側性肺浸潤物の消散を実証している。
概要:
この症例は、急性肺傷害の処置における2つの非常に安全な分子:レボセチリジン+モンテルカスト間の顕著な抗炎症相乗性の一例である。間欠期の気管支鏡検査は必要とされず、主要外傷からの合併症は存在しなかった。2〜3週間とは対照的な短縮された肺回復時間(8日間)に加えて、肺は、培養/デブリードマンのための気管支鏡検査介入なしにクリアになり、この決定的に病気の患者において合併症は存在しなかった。
この患者は、在院2日目に抜管し、在院4日目に退院した。Berlin定義によって表される中程度ARDSのための平均挿管時間単独は、32%の死亡率の関連する危険性を伴って、7日間である。
(実施例3)
予言的研究:軽度、中程度及び重症の成人呼吸窮迫症候群を有する患者
この研究では、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せを、軽度成人呼吸窮迫症候群(ARDS)に罹患している患者、中程度ARDSに罹患している患者、及び重症ARDSに罹患している患者に投与する。以下の特定のパラメーターをモニタリングする:病院滞在の長さ、人工呼吸器につながれる(挿管されている)日数、死亡率及び二次的感染。全ての患者に、提示の際にレボセチリジン及びモンテルカストの組合せを与える。分子の固有の安全性及び、外傷に対する急性期又は生得期(innate phase)応答の間に複数の経路が遮断される相乗的様式を考慮して、20人の患者の初期群を、既存のプロトコールで処置した患者から収集した後向きデータと比較する。
予想されるアウトカムには以下が含まれる:
同じ又は類似の程度の傷害及び同じBerlin分類を示す患者と比較した場合の、低減された挿管時間;
低減された病院滞在の長さ;
減少した死亡率;並びに
減少した院内感染数。
レボセチリジン及びモンテルカストの組合せ
特定の理論に束縛されないが、モンテルカスト単独は、肺機能を改善し、総挿管時間を潜在的に減少させるが、レボセチリジンは、患者の肺をクリアにするためにそれ自体十分には強力でないと考えられる。しかし、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、上で同定した患者の3つのクラス(軽度、中程度、重症)のARDS及びその関連症状を効果的に処置するという相乗性を示す。
この効果は、細胞科学から合理的に外挿され得る。レボセチリジンは、抗ヒスタミン剤としてだけでなく、その抗炎症特性を介して、傷害に対する急性期又は生得期応答を遮断し、この特性には、toll様受容体、インターロイキン6(IL-6)及びインターロイキン8(IL-8)のモジュレーションが一部含まれる。IL-6は、傷害及び発熱に対する急性期反応の最も重要なメディエーターの1つである。
更に、その外傷に対して一次的にも二次的にもARDSで死亡した患者の肺から収集された剖検標本は、好中球の存在によって強調される。レボセチリジンは、標的細胞、主に好中球において走化性を担う、傷害の部位にそれらの細胞を遊走させるシグナル伝達タンパク質IL-8を遮断する。好中球に加えて、同様にIL-8に応答する、広範な他の細胞、例えば、内皮細胞、肥満細胞、マクロファージ及びケラチノサイトが存在する。モンテルカストは、受容体においてLTD4の作用を遮断する。ロイコトリエンD4は、収縮している気道平滑筋中のシステイニルロイコトリエンのうちで最も強力である。ロイコトリエンD4は、好酸球、樹状細胞(抗原提示細胞)及びT細胞の動員を促進し、これが次に、細胞の動員及び活性化を増加させる。臨床的に、モンテルカストは、投与後数分間〜数時間で、FEV1(最初の1秒間の呼気中の努力呼気量)を15%増加させることが示されている。
レボセチリジン及びモンテルカストの両方が、好酸球の量/遊走に影響を与える。好酸球浸潤物は、炎症の顕著な特徴とみなされている。
従って、分子の安全性によって強調される炎症性経路内の作用の複数の部位を考慮すると、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、既存のプロトコールを超えてアウトカムを改善し、この患者集団における罹患率及び死亡率を減少させる。
(実施例4)
予言的研究:急性脳傷害/外傷性脳傷害を有する患者
この研究では、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せを、急性脳傷害に罹患している患者又は外傷性脳傷害に罹患している患者に投与する。
以下の特定のパラメーターをモニタリングする:LICOX(脳組織O2及び体温データ)、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せで30日間患者を処置した後に取得した神経学的ベースライン評価及び対応するデータ、グラスゴー昏睡尺度(入院の最初の2週間死亡率について統計的に有意)、APACHE IIIスコア(2週間の入院後に死亡率について統計的に有意)、病院滞在の長さ、人工呼吸器につながれる(挿管されている)日数、死亡率並びに二次的感染。全ての患者に、提示の際にレボセチリジン及びモンテルカストの組合せを与える。分子の固有の安全性、及び外傷に対する急性期又は生得期応答の間に複数の経路が遮断される相乗的様式を考慮して、20人の患者の初期群を、既存のプロトコールで処置した患者から収集した後向きデータと比較する。
予想されるアウトカムには以下が含まれる:
認知機能の標準的な尺度を使用して、改善された神経学的機能
同じ又は類似の程度の傷害及び同じBerlin分類を示す患者と比較した場合の、低減された挿管時間。
低減された病院滞在の長さ
減少した死亡率
減少した院内感染数。
レボセチリジン及びモンテルカストの組合せ
特定の理論に束縛されないが、モンテルカスト単独は、最少の効果を有するが、レボセチリジンは腫脹を減少させ、組織低酸素/虚血を限定すると考えられる。比較として、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、急性脳傷害又は外傷性脳傷害及びそれらの関連症状を効果的に処置するという顕著な相乗性を安全に示す。
この効果は、細胞科学から合理的に外挿され得る。レボセチリジンは、抗ヒスタミン剤としてだけでなく、その抗炎症特性を介して、傷害に対する急性期又は生得期応答を遮断し、この特性には、toll様受容体、IL-6及びIL-8のモジュレーションが一部含まれる。IL-6は、傷害及び発熱に対する急性期反応の最も重要なメディエーターの1つである。重要なことに、IL-6は、血液脳関門を横断することが可能であり、このことが、あまり重症でない閉鎖性頭部傷害の存在下であっても、IL-6を重要なサイトカインにしている。
その外傷に対して一次的にも二次的にもARDSで死亡した患者の肺から収集された剖検標本は、好中球の存在によって強調される。レボセチリジンは、更に、標的細胞、主に好中球において走化性を担う、傷害の部位にそれらの細胞を遊走させるシグナル伝達タンパク質IL-8(インターロイキン8)を遮断する。好中球に加えて、同様にIL-8に応答する、広範な他の細胞、例えば、内皮細胞、肥満細胞、マクロファージ及びケラチノサイトが存在する。
モンテルカストは、受容体においてロイコトリエンD4(LTD4)の作用を遮断する。LTD4は、収縮している気道平滑筋中のシステイニルロイコトリエンのうちで最も強力である。LTD4は、好酸球、樹状細胞(抗原提示細胞)及びT細胞の動員を促進し、これが次に、細胞の動員及び活性化を増加させる。臨床的に、モンテルカストは、投与後数分間〜数時間で、FEV1を15%増加させることが示されている。
レボセチリジン及びモンテルカストの両方が、好酸球の量/遊走に影響を与える。好酸球浸潤物は、炎症の顕著な特徴とみなされている。
結論として、分子の安全性によって強調される炎症性経路内の作用の複数の部位を考慮すると、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、既存のプロトコールを超えてアウトカムを改善し、この患者集団における罹患率及び死亡率を減少させる。

Claims (10)

  1. 肺傷害若しくは脳傷害から選択される外傷性傷害、または肺傷害の症状若しくは脳傷害の症状から選択される外傷性傷害の症状を処置する方法における、それを必要とする患者に投与するための、有効量のレボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせ医薬品。
  2. 症状の発生時に投与される、請求項１に記載の組み合わせ医薬品。
  3. 診断の時点で投与される、請求項１に記載の組み合わせ医薬品。
  4. 逐次的様式で投与される、請求項１に記載の組み合わせ医薬品。
  5. 実質的に同時の様式で投与される、請求項１に記載の組み合わせ医薬品。
  6. 更なる活性薬剤の投与を更に含む、請求項１に記載の組み合わせ医薬品。
  7. 前記更なる活性薬剤が、抗生物質、抗ウイルス薬、抗寄生生物薬、抗真菌薬、昇圧剤、利尿薬、抗凝固薬、抗痙攣薬物療法、プロトンポンプ阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、解熱剤、抗炎症薬物、抗新生物薬物及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項６に記載の組み合わせ医薬品。
  8. 前記抗生物質が、バンコマイシン、メロペネム、アモキシシリン/ベータクラブラン酸、レボフロキサシン、ピペラシリン/タゾバクタム、セフトリアキソン、クリンダマイシン、アジスロマイシン、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン又はそれらの組合せを含む、請求項７に記載の組み合わせ医薬品。
  9. 腸内、静脈内、腹腔内、吸入、筋内、皮下及び経口からなる経路のうちの1つ又は複数によって前記患者に投与される、請求項１に記載の組み合わせ医薬品。
  10. 前記レボセチリジン及びモンテルカストが、同じ経路によって投与される、請求項１に記載の組み合わせ医薬品。
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