KR20150135339A - 레보세티리진 및 몬테루카스트의 외상성 손상의 치료 용도 - Google Patents

레보세티리진 및 몬테루카스트의 외상성 손상의 치료 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20150135339A
KR20150135339A KR1020157027768A KR20157027768A KR20150135339A KR 20150135339 A KR20150135339 A KR 20150135339A KR 1020157027768 A KR1020157027768 A KR 1020157027768A KR 20157027768 A KR20157027768 A KR 20157027768A KR 20150135339 A KR20150135339 A KR 20150135339A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
montelukast
levocetirizine
combination
administered
treatment
Prior art date
Application number
KR1020157027768A
Other languages
English (en)
Inventor
브루스 챈들러 메이
Original Assignee
인플래머토리 리스폰스 리서치, 아이엔씨.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인플래머토리 리스폰스 리서치, 아이엔씨. filed Critical 인플래머토리 리스폰스 리서치, 아이엔씨.
Publication of KR20150135339A publication Critical patent/KR20150135339A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

본 명세서에 기재된 실시예는 폐 및 뇌 손상의 치료를 위한 방법 및 제형을 포함한다. 본 방법 및 제형은 유효 농도의 레보세티리진 및 몬테루카스트를 이를 필요로 하는 환자에게 전달하기 위한 방법 및 제형을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 방법 및 제형은 환자에게 약물 전달을 위하여 종래 방출 요소 및/또는 변형-방출 요소를 포함할 수 있다.

Description

레보세티리진 및 몬테루카스트의 외상성 손상의 치료 용도 {USE OF LEVOCETIRIZINE AND MONTELUKAST IN THE TREATMENT OF TRAUMATIC INJURY}
관련 출원의 상호 참조
이 출원은 2013년 3월 13일에 출원된 미국 가출원번호 제 61/780,336호의 우선권의 이익을 청구한다. 상기 출원은 모든 목적을 위해 전체 참조로 본 명세서에 포함된다.
급성 폐 손상(Acute lung injury, ALI) 및 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)은 베를린 정의(Berlin Definition)로서 2011년에 (미국 흉부학회(American Thoracic Society) 및 중환자의학회(Society of Critical Care Medicine)에 의해 승인된 유럽 중환자의학회(European Society of Intensive Care Medicine)의 개시) 전문가 위원회에 의해 정의되었다. 현재 3 단계가 있다: 사망률(mortality)의 증가 및 인공호흡 (mechanical ventilation)의 평균 지속기간의 증가에 따라, 생존자에서 경증(mild), 중등도(moderate), 및 중증 (severe). 급성 호흡곤란 증후군의 베를린 정의에 의해 나타난 바와 같이 (표 7), ARDS의 범주는 부분적으로 PaO2/FiO2의 비율에 의해 결정된 저산소증(hypoxemia)의 정도를 기반으로 하고, 여기서 PaO2는 동맥혈에서 산소의 부분압이며 FiO2는 흡입 산소 분율(fraction of inspired oxygen)이다. ARDS의 관리는 기저질환(underlying condition)의 치료, 기계적 또는 비침습적 호흡(mechanical or noninvasive ventilation), 유체 및 혈류역학 요법(fluid and hemodynamic therapy), 기회 감염의 치료, 영양, 및 약물요법(pharmacologic therapy)을 포함한다. 현재, ALI/ARDS에 대한 특정의 약물요법은 없다. 대규모 실험에서 실패한 약제는 부분적으로 글루코코르티코이드, 알프로스타딜(alprostadil), 계면활성제, 케토코나졸, N-아세틸시스테인(N-acetylcysteine), 프로시스테인(procysteine), 리소필린(lisofylline), 및 부위-비활성화 재조합 인자 VIIa(site-inactivated recombinant factor VIIa)를 포함한다. 병원내 감염(nosocomial infection) 또는 중증질환 다발성 신경병증(critical illness polyneuropathy)의 위험 증가, 및 사망률의 개선 부족에 대한 우려를 감안할 때, ARDS에서 글루코코르티코이드의 일상적인 사용은 권장되지 않는다.
저산소성-허혈성 뇌손상(Hypoxic-ischemic brain injury)은, 부분적으로 뇌 외상(brain trauma), 심정지(cardiac arrest), 혈관 파국(vascular catastrophe) (출혈성, 혈전성 뇌졸중(hemorrhagic, thrombotic stroke)), 중독(poisoning) (예를 들어, 일산화탄소 또는 약물 과다복용) 및 중추신경계 감염(central nervous system infection)을 포함하는 뇌손상의 일반적인 분류이다. 개선된 기술로 인하여, 다양한 정도의 뇌손상은 있으나 수많은 환자가 생존할 수 있게 되었다. 저체온 치료(hypothermic treatment)의 발전은 심정지 및 주요 뇌 외상을 갖는 생존자에 있어서 신경학적 이병률의 향상 및 사망률의 감소에 특히 유용하였다. 32-34℃의 표적 온도 범위에서 저체온증(hypothermia)의 유도는 신경학적 결과를 향상시켰다; 그러나, 검증된 연구와 함께 현재의 프로토콜의 개선이 필요하다.
보조 및 예방 치료 조치(Supportive and preventive care measures)는 모든 형태의 저산소성-허혈성 뇌손상 치료의 핵심이다. 중추신경계를 손상 이전의 상태로 회복시키기 위한 혼신의 노력(concerted efforts) 외에도, 임상의는 추가로 병원내 감염을 막고, 충분한 영양분을 제공하며, 정맥 혈전색전증(venous thromboembolism) 및 스트레스성 위궤양에 대해 충분한 예방을 제공하는데 주력한다.
중증의 외상성 뇌손상은 3-8점의 글라스고 혼수 척도(Glasgow Coma Scale, GCS)를 갖는 두부외상(head trauma)으로 정의된다. 통상적으로, 일차 손상 (예를 들어, 두개골절(skull fracture), 뇌좌상(cerebral contusion), 및 출혈 (hemorrhage))에 의해 야기된 종기 및 부종을 감소시키기 위한 외상성 뇌손상의 치료를 위해 고용량의 스테로이드가 사용되었다. 그러나, 최근 들어서, 고용량의 스테로이드가 이차 감염, 위궤양, 전해질 불균형, 수액 정체(fluid retention), 및 스테로이드에 의해 유도되는 당뇨병의 위험을 증가시킨다는 의견이 지배적이다. 또한, 중증의 외상성 뇌손상을 갖는 환자의 치료에서 고용량의 메틸프레드니솔론은 최근 금기시되었다.
특정 실시예는 외상성 손상 또는 외상성 손상의 증상의 치료를 필요로 하는 환자에서 외상성 손상 또는 외상성 손상의 증상의 치료 방법을 제공한다. 일 실시예에서, 본 방법은 유효량의 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 폐 손상 및 뇌 손상의 치료를 필요로 하는 환자에서 폐 손상 및 뇌 손상의 치료 방법을 개시한다. 일 실시예에서, 본 방법은 유효량의 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 폐 손상의 치료를 필요로 하는 환자에서 폐 손상의 치료 방법을 개시한다. 본 방법은 유효량의 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 폐 손상의 증상의 치료를 필요로 하는 환자에서 폐 손상의 증상의 치료 방법을 개시한다. 본 방법은 유효량의 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 뇌 손상의 치료를 필요로 하는 환자에서 뇌 손상의 치료 방법을 개시한다. 본 방법은 유효량의 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 뇌 손상의 증상의 치료를 필요로 하는 환자에서 뇌 손상의 증상의 치료 방법을 개시한다. 본 방법은 유효량의 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
상기 기재된 또는 본 명세서에 기재된 임의의 방법은, 하나 이상의 하기의 특성을 포함할 수 있다.
레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 임의의 개시된 방법에 따라 증상의 발병 시에 투여될 수 있다. 어떤 경우에, 증상은 일, 주, 월 또는 심지어 년도 별로 질환 과정의 특성 및 정도에 따라 명백한 임상 증상, 예를 들어 주요 뇌졸중에 선행하는 두통을 우선할 수 있다.
레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 임의의 개시된 방법에 따라 진단 시에 투여될 수 있다.
레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 임의의 개시된 방법에 따라 순차적인 방식으로 투여될 수 있다.
레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 임의의 개시된 방법에 따라 실질적으로 동시에 투여될 수 있다.
개시된 방법들 중 일 실시예에서, 추가 활성제가 투여될 수 있다. 추가 활성제는 광범위한 항생제, 항바이러스제, 항기생충제, 항진균제, 승압제, 이뇨제, 항응고제, 항경련제, 양성자 펌프 저해제, 글루코코르티코이드, H2 수용체 길항제, 항염증제 및 항종양제, 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 항생제는 반코마이신, 메로페넴, 아목시실린/베타 클라불란산, 레보플록사신, 피페라실린/타조박탐, 세프트리악손, 클린다마이신(clindamycin), 아지트로마이신, 트리메토프림(trimethoprim)/설파메톡사졸(sulfamethoxazole), 독시사이클린 (doxycycline) 또는 이들의 조합일 수 있다.
개시된 방법들 중 일 실시예에서, 상기 조합은 장관, 정맥내, 복강내, 흡입, 근육내, 피하 및 경구로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 동일한 경로에 의해 투여될 수 있다.
일 실시예로서, 본 발명은 급성 폐 또는 뇌 손상의 치료를 위한 방법, 제형 및 키트에 관한 것이다. 본 방법 및 제형은 유효 농도의 레보세티리진 및 몬테루카스트를 이를 필요로 하는 환자에게 전달하기 위한 방법 및 제형을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 방법 및 제형은 환자에게 약물 전달을 위하여 종래 방출 요소 및/또는 변형-방출 요소를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 단일 제형으로 또는 별도의 제형으로 비상약으로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 단일 제형으로 또는 별도의 제형으로 증상의 발병 시에 즉시 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 단일 제형으로 또는 별도의 제형으로 실질적으로 증상의 발병에 가까운 시점 또는 진단 시에 투여될 수 있다.
일 실시예에서, 치료 방법, 제형 및 키트는 일일 투여를 위해, 별도의 층에 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 이중층 정제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 각 약제는 별도로 투여될 수 있다 (매일 밤 레보세티리진 1정 및 몬테루카스트 1정). 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 단일 제형으로 또는 별도의 제형으로 폐 또는 뇌 손상의 치료를 위해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15일 동안 투여될 수 있다. 이중층 정제 또는 별도의 정제는 7 내지 10일 과정의 요법으로 제공되는 블리스터 팩 (blister pack) 내에, 적응증, 투여 설명 및 예방 조치를 포함하는 사용 설명서와 함께 포장될 수 있다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은, 이중층 정제와 같은 단일 제형으로 또는 별도의 제형으로 폐 또는 뇌 손상의 치료를 위해 약 15, 20, 30, 60, 90일 이상 동안 투여될 수 있다. 손상의 특성 및 정도에 따라, 특히 입원기간 동안 여러 절차를 받는 환자에게서 부비동으로부터의 혈액의 제거 및/또는 치료 시간의 단축을 위해 치료 기간의 연장이 필요할 수 있다. 이중층 정제 또는 별도의 정제는 30일 과정의 요법으로 제공되는 블리스터 팩 내에, 적응증, 투여 설명 및 예방 조치를 포함하는 사용 설명서와 함께 포장될 수 있다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 비위관(nasogastric tube)을 통해 하루에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8회로 독립적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 급성, 아급성 및 만성 염증의 치료를 위한 약제로서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합에 관한 것이다. 몇몇 실시예는 비-IgE-매개성 염증, IgE-매개성 염증, 및/또는 비-IgE-매개성 및 IgE-매개성이 조합된 염증의 치료를 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합에 관한 것이다. 전통적인 알러지성 비염은 IgE-매개성 질환이다; 또한, 천식이 있는 환자의 최대 70-80%는 알러지성 비염을 가지고 있다 (아토피성 천식). 레보세티리진 및 몬테루카스트의 병용 투여는 독감, 감기, 알러지성 비염 및 급성, 아급성, 및 만성 염증의 치료에서 상승 효과 및 예상치 못한 우수한 결과를 나타낸다. 또한, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 많은 현재의 치료 프로토콜과 함께 안전하게 사용될 수 있다.
도 1은 스테로이드 모델 경로를 이용한 레보세티리진 및 몬테루카스트의 항-염증 작용 메커니즘을 제시한 모식도이다.
도 2a-b는 환자의 디지털 방사선 CT 영상을 나타낸다. 도 2a는 뇌, 폐, 안면, 및 간 손상을 보이는 18세 남성 외상 환자의 흉부를 찍은 CT 영상을 나타낸다 (실시예 1 참조). 도 2a는 입원일 수(hospital day number) 4일; 레보세티리진과 몬테루카스트의 개시 후 36시간에 조영제로 환자의 흉부의 CT 영상을 측정한 결과이다. 상승적으로 작용하는 항염증제에 의해 병 진행이 멈추었기 때문에, 이물질 (음식)의 제거를 위해 기관지 내시경 검사(bronchoscopy)를 실시하였다. 이후, 환자는 약 1.5일 후에 성공적으로 관을 제거하였다. 도 2b는 손상 후 72시간 및 레보세티리진과 몬테루카스트의 개시 후 약 30시간에 조영제 없이 환자의 뇌의 몽타주 영상을 나타낸다. 뇌부종(cerebral edema)은 안정화되었다. 동시에 환자의 양측 전두엽 좌상(bilateral frontal lobe contusions)에서 약간의 간격으로 개선이 있었다.
도 3은 병용 요법에 대해 입원일 #8 및 5.5일에, 찍은 환자의 흉부 x-선 영상을 나타낸다. 양측기저 혼탁(bibasilar opacities)은 거의 완전히 소산되었다 (실시예 1 참조).
도 4는 내원 후 바로 흡인성 폐렴(aspiration pneumonia) 및 폐좌상 (pulmonary contusion)을 갖는 19세 남성의 흉부를 찍은 디지털 방사선 CT 영상을 나타낸다 (실시예 2 참조). CT 영상은 치료 전 폐좌상 및 흡인과 일치한다.
도 5a-b는 19세 남성 환자의 흉부의 x-선 영상을 나타낸다. 환자는 흡인성 폐렴 및 폐좌상을 가졌다 (실시예 2 참조). 도 5a는 입원 후 이른 아침에 상태가 악화됨으로써 (베를린 정의에 의해 중등도 ARDS), 요법의 개시 전에 찍은 영상을 나타낸다. 도 5b는 손상을 조합 약제인 레보세티리진과 몬테루카스트로 처리한 후 8일에 찍은 영상을 나타낸다. 흉부 x-선은 깨끗하였다. 환자는 입원일 수 2일에 관을 제거하고, 입원일 수 4일에 퇴원하였다. 베를린 정의에 의해 정의된 바와 같이 중등도 ARDS에 대한 평균 삽관 시간(intubation time)은 7일이다.
도 6은 글라스고 혼수 척도(Glasgow Coma Scale, GCS)의 도표를 나타낸다. GCS는 3-15 사이이고, 의식 정도를 객관적으로 평가하기 위해 응급의료 제공자에 의해 사용된 지표이다.
도 7은 기도 기능에 대해 정맥내 및 경구 몬테루카스트의 효과를 비교하는 그림을 나타낸다.
레보세티리진은 항히스타민제이고 몬테루카스트는 류코트리엔 수용체 길항제이다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 레보세티리진과 몬테루카스트 간의 상승 효과는 질환의 진행 과정을 단축시킴으로써, 이병률(morbidity) 및 사망률 (mortality)을 감소시킨다. 또한, 이러한 병용 요법은 증상 / 부작용 / 질환 과정 자체의 개선에 의해 삶의 질을 향상시킬 수 있고, 의료 비용을 감소시킬 수 있다. 이러한 상승 효과는 비-IgE-매개성 염증 및 조합된 비-IgE-매개성 및 IgE-매개성 염증을 치료하기 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 사용에서 관찰될 수 있다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 비-IgE-매개성 반응은 적어도 부분적으로, 레보세티리진 및 몬테루카스트 둘다 염증의 특징으로 간주되는 백혈구인 호산구 이동 (eosinophil migration)에 영향을 미친다는 사실과 관련될 수 있다.
강력한 H1-항히스타민제인 레보세티리진은, 알러지성 비염의 주요 증상인 재채기, 비루(rhinorrhea), 코막힘(nasal congestion), 구개 소양(itchy palate), 및 가렵고 붉고 물기 어린 눈(itchy red and watery eyes)을 야기하는 히스타민의 IgE-매개성 방출을 차단하기 위해 주로 비만세포 및 호염기성 세포(basophils)의 표면 상에서 H1 수용체를 하향조절함으로써 작용한다. 레보세티리진은 최고 혈장 수준까지의 짧은 시간 (0.9시간), 정상 상태 수준까지의 짧은 시간 (40시간), 낮은 분포용적 (0.4 L/kg), 및 산성 pH에서 제 1 세대 메피라민보다 5배의 향상된 수용체 친화도를 제공한다 (많은 급성 염증성 질환 상태는 낮은 생리적 pH인 산증 (acidosis)과 관련 있다). 레보세티리진은 시판되는 항히스타민제 중 가장 높은 ~75%의 24시간 수용체 점유율을 가진다. 제 2 세대 항히스타민제의 수용체 점유율은 피부 팽진 및 발적(skin wheal and flare) 연구에서의 약동학적 활성 및 알러지 유발 항원 자극 챔버(allergen challenge chamber) 연구에서의 효능과 상관관계가 있는 것으로 보인다. 레보세티리진은 미국에서 지속성 알러지성 비염 및 만성 특발성 두드러기의 치료에 대해 6개월의 연령까지로 승인된다.
레보세티리진은 히스타민 유도 팽진 및 발적 데이터를 통해 5개의 현 세대 항히스타민제 중 가장 강력한 것으로서 객관적으로 입증되었다. 예를 들어, 미국에서 하루 5 mg의 레보세티리진은 하루 180 mg의 일반적인 처방 용량의 펙소페나딘보다 더 효과적이다. 유럽에서, 성인의 투여량은 하루 120 mg이다. 레보세티리진은 생리적 투여량에서 펙소페나딘보다 낮은 분포용적, 염증 상태 (낮은 pH)에서 더 큰 히스타민 수용체 친화도, 및 24시간에 더 높은 수용체 점유율을 가진다. 해당 값은 표 1에 나타낸다.
펙소페나딘과 레보세티리진 간의 비교
펙소페나딘 레보세티리진
Vd -L/kg 5.6 L/kg 0.4 L/kg
산성 pH에서 수용체 친화도 2배 증가 5배 증가
24시간에 히스타민 수용체 점유율 ~25% ~75%
정상-상태 수준 3일 40시간
레보세티리진은 시험관 내(in vitro)에서 인간 리노바이러스(rhinovirus) 역가를 log-2로 감소시킨다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 세포의 작용 메커니즘은 결국 I-CAM-1의 감소의 원인이 되는, 세포 내 단백질 복합체 NF-κB (nuclear factor kappa B)의 활성화의 감소와 관련된다. 막관통 단백질인 I-CAM-1은, 인간 리노바이러스가 세포 내로 진입하는 문으로 여겨진다. 리노바이러스는 급성 천식 사례의 ~50%에서 확인될 수 있고, '감기' 사례의 30-50%의 원인이 된다. 바이러스 역가에서 1 로그 감소는 개선된 증상과 상관관계가 있는 것으로 독립적으로 결정되었다. 또한, 레보세티리진은 호산구 이동을 감소시키고 염증성 매개인자인 IL-4, IL-6 및 IL-8을 감소시키는 것으로 나타났다. 신호 단백질인 IL-6은 부분적으로 외상에 대한 신체의 반응인 열 및 급성 (즉시) 기의 알러지 반응을 조절한다.
류코트리엔 수용체 길항제인 몬테루카스트는, 류코트리엔 LTD4의 생리 작용을 저해하기 위해 CysLT1 수용체에 높은 친화도 및 선택도로 결합함으로써 작용한다. 류코트리엔은 그 효과가 염증 과정과 관련된 기도 부종, 평활근 수축 및 변형된 세포 활성을 포함하는, 지방 신호 분자(fatty signaling molecule)이다. 류코트리엔의 과잉 생성은 천식 및 알러지성 비염에서 염증의 주요 원인이다. 시스테이닐 류코트리엔 (LTC4, LTD4, LDE4)은 아라키돈산 대사의 산물이다. 이러한 류코트리엔은 비만 세포 및 호산구를 포함하여 다양한 세포로부터 방출된다. 이들은 인간의 기도 내 수용체 및 호산구와 특정 골수성 줄기세포를 포함하는 기타 전-염증성 (pro-inflammatory) 세포에 결합한다. 시스테이닐 류코트리엔은 천식 및 알러지성 비염의 병태생리학과 상관관계가 있다.
류코트리엔 D4는 수축하는 기도 평활근에서 가장 강력한 시스테이닐 류코트리엔이다. CysLT1과 같은 류코트리엔 수용체는 (기도 평활근 세포 및 기도 대식세포를 포함하여) 호흡기관(respiratory tree)의 세포 전체, 및 체내의 기타 전-염증성 세포, 특히 호산구 및 특정 골수성 줄기세포에서 발견된다. 또한, 류코트리엔은 호산구, 수지상 세포 및 T 세포의 소집을 촉진하도록 작용한다. 호산구 침윤은 일부 권한에 의해 염증의 특징으로 간주된다.
몬테루카스트는 지속성 알러지성 비염, 천식, 계절성 알러지성 비염, 및 운동 유발성 기관지 경련(exercised induced bronchospasm)의 치료제로 미국 FDA에서 승인되었다. 몬테루카스트는 실험적인 리노바이러스 감염에 의해 야기되는 천식 조절 또는 감기 증상 점수를 개선시키는데 효과적이지 않은 것으로 나타났다. 참조 Kloepfer KM, et al., Effects of montelukast in patients with asthma after experimental inoculation with human rhinovirus 16. Annals Allergy Asthma Immunology. 2011;106:252-257. 레보세티리진과는 달리, 바이러스 배출(viral shedding)의 감소는 몬테루카스트로 처리된 리노바이러스-감염 개체에서 관찰되지 않았으며, 보고된 감기 증상 점수에서 위약-처리 개체와 비교하여 유의한 차이가 없었다. 2차 결과의 분석은, 몬테루카스트가 감기 감염에 의해 야기되는 폐 기능의 감소 및 객담 호산구의 증가에 대해 보호할 수 있다는 것을 제안한다. 회복기 동안, 객담 호산구의 퍼센트는 위약 군에서 상승된 반면, 몬테루카스트 군은 기준치 수준을 유지하였다. 또한, 최대호기유속(peak expiratory flow, PEF)은 몬테루카스트-처리 환자에서 감소되지 않았다. 다른 연구는, 몬테루카스트 처리가 급성 호흡기 세포융합 바이러스 세기관지염(acute respiratory syncitial virus bronchiolitis)을 갖는 환자의 호흡기 증상에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었다. 참조 Bisgaard, H., et al., Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncitial virus bronchiolitis in children, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2008; 178:854-860; 및 Proesmans, M., et al., Montelukast does not prevent reactive airway disease in young children hospitalized for RSV bronchiolitis, Acta Paediatr. 2009; 98:1830-34. 그러나, 일부 연구는 몬테루카스트로의 처리가 경미한 알러지성 천식을 갖는 어린이에게서 악화된 천식 증상을 갖는 일 수(number of days) 및 예정에 없던 의사의 방문을 감소시키고, 상부 기도 병(upper respiratory tract illness)의 첫 번째 징후가 주어질 때 재발성 천명(recurrent wheezing)을 갖는 어린이에게서 증상이 소폭 감소된다는 것을 나타낸다. 참조 Sears, M.R. and Johnston, N.W., Understanding the September asthma epidemic. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120:526-29; Bacharier, L.B., et al., Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122:1127-35.
몬테루카스트는 제 2 세대 항히스타민제인 레보세티리진과 유사하게, 2일 이내에 정상 상태 수준에 도달한다. 기타 시판되는 류코트리엔 조절제인 질류톤 (zileuton) 및 자피르루카스트(zafirlukast)와는 달리, 간 기능 검사의 일상적인 모니터링은 요구되지 않는다. 와파린, 테오필린, 디곡신, 테르페나딘, 경구 피임제, 또는 프레드니손과의 약물 상호작용도 없다.
알러지성 질환에 대해 6개월의 연령까지로 미국 FDA에서 승인된, 상기 두 개의 물질은 안전하다. 이들은 독감, 급성 천식 및 감기를 포함하나 이에 한정되지 않는 염증의 치료를 위해 주로 또는 많은 현재의 치료 프로토콜과 함께 제공될 수 있다. 두 약제는 임신 분류(pregnancy category) B이다 (표 2).
임신 분류 정의
분류 정의 설명
A 일반적으로 허용 임신 여성의 관리된 연구는 태아 위험의 증거를 보이지 않음.
B 허용 가능 동물 연구는 위험을 보이지 않으나 인간 연구는 가능하지 않고, 또는 동물 연구는 적은 위험을 보였고 인간 연구는 행해졌으며 위험을 보이지 않았음.
C 이익이 위험을 능가하는 경우 주의하여 사용 동물 연구는 위험을 보이고 인간 연구는 가능하지 않거나, 또는 동물이나 인간 연구 모두 수행되지 않았음.
D 더 안전한 약물을 이용할 수 없는 경우, 생명을 위협하는 응급시에 사용 인간 태아 위험의 양성증거(positive evidence).
X 임신 중 사용 불가 관련 위험이 잠재적 이익을 능가함.
더 안전한 대안이 존재함.
현재의 염증 치료는 증상의 근본적인 상태 및 특성에 초점을 맞춘다. 일반적으로 사용되는 것은 디펜히드라민 (Benadryl®), 산소, 에피네프린, 스테로이드, 베타-작용제, 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory agents, NSAIDS), 해열제, 항생제, 항진균제 및 항바이러스제와 같은 무수한 약제이다. 역설적으로, 일반적으로 사용되는 NSAIDS는 실제로 류코트리엔의 생성을 증가시킨다.
염증을 치료하기 위해 널리 사용되는 스테로이드는, 상당한 단기 및 장기 부작용을 가진다 (표 3). 비부비동염(rhinosinusitis)과 관련된 염증 치료에 관하여, 비강 스테로이드(nasal steroids)는, 특히 노인, 및 뇌졸중과 심장마비의 위험을 감소시키기 위해 처방된 아스피린, 클로피도그렐 또는 와파린을 투여하는 환자에서 한계를 가진다. 심지어 이러한 전통적인 "혈액 희석제(blood thinner)"를 복용하지 않는 환자에서도, 비강 스테로이드 스프레이로부터 자연 코피(spontaneous epistaxis)의 위험은 4-22% 사이이다. 코피의 위험은 약 의존적이다. 코피는 55세 이상의 많은 환자에서 중요한 고려사항이다.
스테로이드 부작용
단기 장기
기회 감염(opportunistic infection)에 대해 증가된 경향
혈압 증가
기분 변화
혈당 증가
안압 증가
수분 보유
체중 증가
울혈성 심부전에 대해 위험 증가
홍조(flushing)
식욕 증가
불면증		 녹내장
백내장
고혈압
심장병
당뇨병
비만
위산 역류/GERD
골다공증
근육병(Myopathy)
기회 감염에 대해 증가된 경향
쿠싱 증후군 (Cushing syndrome)
레보세티리진의 일반적인 1일 투여량은 성인의 경우 5mg이고, 레보세티리진은 하기의 유리한 특성을 나타낸다: i) 단시간에 최고 혈장 수준에 도달 - 0.9시간; ii) 단시간에 정상 상태 수준에 도달 - 40시간; iii) 낮은 분포용적 (표적 수용체에 직접 도달); iv) 24시간에 높은 수용체 점유율 - ~75%; v) 염증 조직에서 증가된 수용체 친화도 (산성 pH; 제 1 세대 분자의 수용체 친화도의 5배까지); vi) 임신 분류 B; vii) 기타 질병 상태, 즉, 지속성 알러지성 비염 및 만성 특발성 두드러기에 대해 6개월까지로 FDA 승인; viii) 항-염증 특성; 및 ix) 항-바이러스 특성. 인간에서의 연구는 최대 30 mg/day의 레보세티리진의 용량이 안전하게 투여될 수 있다는 것을 보여주었다.
류코트리엔 수용체 길항제인 몬테루카스트는, 호흡기관을 보호하는 동시에 염증 연쇄반응(inflammatory cascade)에서 매개인자를 차단하기 위해 작용한다. 몬테루카스트의 일반적인 1일 투여량은 성인의 경우 10mg이고, 몬테루카스트는 하기의 유리한 특성을 나타낸다: i) 몬테루카스트는 CysLT1 수용체에서 LTD4의 생리 작용을 저해하는, 선택적 수용체 길항제이다; ii) 몬테루카스트는 어떠한 작용제 활성을 생성하지 않고 CysLT1 수용체에 높은 친화도 및 선택도로 결합한다; iii) 몬테루카스트는 빠르게 흡수된다; iv) 몬테루카스트는 3-4시간 내에 최고 혈장 농도에 도달한다; v) 몬테루카스트의 경구 생체이용률 및 Cmax는 표준 식이에 의해 영향받지 않는다; vi) 몬테루카스트는 50 mg까지 선형 약동학(linear pharmacokinetics)을 가진다; vii) 성인에서 최소 5 mg의 투여량은 LTD4-유도 기관지수축의 실질적 차단을 야기한다; viii) 위약 대조 교차 연구에서, 몬테루카스트는 항원 자극에 의한 초기 기관지수축을 75%까지 저해한다; ix) 몬테루카스트는 6개월의 연령까지로 FDA 승인된다; 및 x) 몬테루카스트는 와파린, 테오필린, 디곡신, 테르페나딘, 경구 피임제, 또는 프레드니손과 약물 상호작용이 없다. 몬테루카스트는 임상적으로 중요한 부작용 없이 22주 동안 성인 환자에게 최대 200 mg/day 용량으로 투여되고, 단기 연구에서는 약 1주 동안 환자에게 최대 900 mg/day 용량으로 투여되었다.
따라서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 둘 다 미국에서 임신 분류 B이고, 기타 질병 과정에 대해 6개월의 연령까지로 미국 FDA에서 승인된다. 또한, 두 약물은 오직 1일 1회만 투여되고, 대부분의 임상적 상황에 대해 혈액 검사의 일상적인 모니터링은 필요하지 않다. 또한, 두 약물은 기타 약제와 함께 임상적으로 관련된 최소의 상호작용을 나타낸다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 경구 투여된 레보세티리진 및 몬테루카스트는 둘 다 2일 이내에 정상 상태 수준에 도달하여 상승적이고 상호 보완적인 항염증 효과를 빠르게 생성한다.
몬테루카스트 및 제 2 세대 항히스타민제인 펙소페나딘의 투여는, 알러지성 비염의 치료에서 상승 효과를 가진다. 화분병(pollenosis) 또는 고초열(hay fever)로도 알려진 알러지성 비염은, 화분 또는 먼지와 같은 알러지 유발 항원(allergen)이 유전적으로 감수성 면역계를 갖는 개체 (인구의 20 퍼센트 이상으로 추정됨)에 의해 흡입될 때 발생하는 비강 기도(nasal airway)의 알러지성 염증이다. 알러지 유발 항원은 항체 생성, 혈청 특이적 면역글로불린 E (IgE)를 유발하여, 결국 히스타민을 함유하는 비만 세포 및 호염기성 세포에 결합할 수 있다. 질환 유발 항원 (offending antigen)에 재-노출 시, 히스타민이 방출되어, 계절성 알러지를 앓는 환자에게 잘 알려진 가려움, 종기(swelling), 및 점액 생성을 야기한다. 몬테루카스트와 펙소페나딘의 조합은, 주관적으로는 환자 수첩 및 VAS 평가를 이용하여, 객관적으로는 비강통기도 검사(rhinomanometry) 및 신체검사를 이용하여, 펙소페나딘 단독 또는 펙소페나딘 + 위약과 비교하여 통계적으로 유의하게 코막힘을 감소시켰다.
그러나, 과학 문헌은 항히스타민제와 류코트리엔의 조합이 일반적으로 치료에 대해 각각 단독 대비 이점을 제공하는지 여부를 명확하게 제시하지 않는다. 예를 들어, 하나의 만성 염증성 질환 상태인 만성 특발성 두드러기에서, 몬테루카스트는 제 2세대 항히스타민제 데슬로라타딘 대비 이점을 제공하는 것으로 보이지 않았다. 참조 DiLorenzo G, et. al. Randomized placebo-controlled trial comparing desloratadine and montelukast in combined therapy for chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004;114-:619-25. 또한, 2008년 4월에 FDA는 복합 알약(combined pill)의 아무런 이점을 발견하지 못한 채, 알러지성 비염 및 천식의 치료제로 제 2 세대 항히스타민제인 로라타딘과 몬테루카스트의 조합을 승인하였다.
본 명세서에서, 본 발명자들은 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 예상치 못한 상승 효과를 기재한다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 세포 수준에서 레보세티리진의 상세한 약동학 검사는 히스타민의 IgE 매개성 방출 너머까지 미치는 독특한 염증 특성을 설명한다. 레보세티리진은 낮은 분포용적 (0.4L/kg), 산성 pH에서 H1 수용체로부터의 연장된 용해 시간, 순수 이성질체로서 세티리진의 향상된 수용체 친화도, 및 시판되는 항히스타민제 중 24시간에 가장 높은 수용체 점유율을 나타낸다. 이러한 매개변수는 IL-4, IL-6, IL-8 및 세포 부착 분자를 하향 조절함으로써 항-염증 효과를 부여한다. 세포 부착 분자는 세포-대-세포 부착, 세포 소집, 호밍(homing) 및 치료(healing)에 관련된 유도성 면역글로불린, 인테그린 및 셀렉틴의 동종 집단이다. 또한, 레보세티리진은 생체내(in vivo)에서 ICAM-1, IL-6, IL-8, TLR3 발현 및 NF-κB 활성화를 감소시켜 인간 리노바이러스 역가를 log-2로 감소시키는 것으로 나타났다. 많은 리노바이러스 혈청형은 ICAM-1을 세포로 입장하는 문으로 인식하는 동일한 세포 수용체를 공유한다. 레보세티리진은 기도 상피 세포에서 리노바이러스-유도 ICAM-1 및 사이토카인 발현 및 바이러스 복제를 저해한다. 바이러스 배출에서 1 로그 감소는 HRV-감염 (인간 리노바이러스) 환자에서 유의한 임상적 이익을 가져온다.
2009년에 H1N1 유행병으로 미충족 임상 수요(unmet clinical needs)가 생겨났다. 독감에 대한 일차 선택 약물인 오셀타미비르는, 독감 관련 하부 기도 합병증 (lower respiratory tract complications)을 경감시키는 것으로 보이지 않았다. 뉴라미니다제 저해제의 경우, 단지 반나절까지 질병의 단축이 있었고, 이는 뉴라미니다제 저해제가 감염을 예방하거나 또는 비강의 바이러스 배출을 중지시키지 않음으로써, 유행병에서 바이러스 전파를 방해하는 차선책일 수 있다는 것을 나타내었다. 또한, 이 기간 동안, 캘리포니아는 임신 및 출산 후 여성에서 H1N1 독감의 심각성에 관한 놀랄 만한 데이터, 즉 2009년 4월 23일부터 8월 11일까지 임신 또는 출산 후 여성의 22%가 H1N1 치료를 위해 집중 치료가 요구되었고 8%는 사망했다는 데이터를 보고하였다. 임상적으로 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합 (몬테루카스트는 하부 기도를 보호하기 위해 첨가됨; 둘 다 임신 분류 B 이었다)은 독감의 경로를 개선/단축시키는데 안전하고 효과적으로 사용될 수 있다는 것이 입증되었다.
특정 이론에 얽매이지 않고, 스테로이드 모델은 레보세티리진이 비-IgE-매개 능력으로 NF-κB 수준으로 작용하는 반면 (도 1 참조), 몬테루카스트는 LTD4의 생리 작용을 저해하기 위해 CysLT1 수용체에서 작용한다는 것을 제안한다. 상기 두 물질은 호산구의 양 또는 그의 염증 부위로의 이동을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 또한, 몬테루카스트는 수지상 세포 및 T 세포의 소집도 감소시킨다.
레보세티리진 + 몬테루카스트의 작용은 알러지성 비염 및 천식의 치료를 뛰어 넘어, 각각의 개별적 생리적 메커니즘을 능가한다. 이러한 상승 효과를 부여하는 것은, 적어도 부분적으로, 레보세티리진 및 몬테루카스트 둘 다의 호산구 양/이동을 저해하는 능력에 의해 강조되는, 핵인자 kB에 대해 레보세티리진의 항바이러스 및 항염증 특성; 몬테루카스트에 의한 LTD4 작용의 저해이다. 이러한 상승 효과는 무수한 급성 및 만성 염증성 질환 상태에서 유의하게 개선된 임상적 결과에 의해 반영된다.
본 명세서에 기재된 실시예는, 비부비동염으로 알려진 코 및 부비동 (paranasal sinuses)을 부분적으로 포함하는 전체 호흡기관의 염증을 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 치료하는 방법에 관한 것이다. 일정표(timeline)에서 고려되는 비부비동염은, 6주 미만의 기간 (일반적으로 4-6주)을 갖는 급성, 6 내지 12주의 기간을 갖는 아급성, 또는 12주 또는 그 이상의 기간을 갖는 만성일 수 있다. 급성 비부비동염은 화학적 자극, 외상, 알러지성 비염 또는 세균, 바이러스, 또는, 드물게 진균 기원일 수 있는 초기 상부 기도 감염에 한정되지 않는 복수 인자에 의해 촉진될 수 있다. 세균 기원의 급성 부비동염의 가장 일반적인 병인(causative agents)은 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 기타 연쇄상구균 종(streptococci species), 혐기성 세균, 및, 드물게 그람 음성 세균이다. 세균성 부비동염은 바이러스성 비부비동염, 즉, 일반적으로 7 내지 10일 동안 지속되는 감기보다 더 지속적인 경향이 있다.
본 명세서에 기재된 몇몇 실시예는, 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 바이러스 또는 세균 감염에 의해 야기되는 급성 비부비동염의 치료에 관한 것이다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진은 바이러스 기도 감염(viral respiratory tract infection)이, 급성, 종종 기회(opportunistic), 이차 세균성 부비동염, 기관지염 및/또는 폐렴으로 악화되는 것을 막기 위해 예방적으로 투여된다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진은 병원균 (바이러스, 세균, 진균 등)에 노출 후 즉시, 1시간, 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 및/또는 30일에 투여된다. 몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 독감의 임상 증상 (clinical manifestations)을 갖는 환자의 치료에 관한 것이다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진 치료는 독감의 지속기간을 감소시킨다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진 치료는 독감 증상의 중증도를 감소시킨다. 몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 감기의 임상 증상을 갖는 환자의 치료에 관한 것이다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진 치료는 감기의 지속기간을 감소시킨다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진 치료는 감기 증상의 중증도를 감소시킨다.
만성 비부비동염은 12주 또는 그 이상 지속되는 코 및 부비동의 염증성 질병/질환이다. 증상은 부분적으로, 코막힘, 안면 통증, 두통, 기침, 천식 증상의 증가, 권태(malaise), 분비(discharge), 안면 긴장감(feeling of facial tightness), 현기증, 및/또는 치통(aching teeth)의 임의의 조합을 포함한다. 비부비동염은 일반적으로 네 가지 범주로 분류될 수 있다: (1) 급성 세균성 비부비동염(acute bacterial rhinosinusitis, ABRS), (2) 비강 용종증을 동반하지 않는 만성 비부비동염(chronic rhinosinusitis without nasal polyposis, CRSsNP), (3) 비강 용종증을 동반하는 만성 부비동염(chronic sinusitis with nasal polyposis, CRSwNP), 및 (4) 알러지성 진균성 비부비동염(allergic fungal rhinosinusitis, AFRS). 참조 Meltzer, EO. Rhinosinusitis: Developing guidance for clinical trials. J Allergy Clin Immunol 2006 November; S20. 비강 용종증은 코의 염증이 2 이상의 하기 징후 및 증상과 관련되는 만성 비부비동염의 하위 집단이다: 비강 폐색(nasal obstruction) 또는 코막힘, 콧물(nasal discharge), 후각저하(hyposmia) 또는 후각상실(anosmia), 안면 통증 또는 압박감(feeling of pressure), 도관의 부종 또는 점막 폐색과 함께 또는 없이 중비도(middle meatus)로부터 용종(polyps) 또는 점액고름(mucopurulent) 분비의 내시경 흔적, 및 부비동개구 복합체(osteometal complex) 또는 부비동의 점막 변화를 보여주는 CT 영상. 참조 Fokkens W, et. al. EAACI position paper on rhinosinusitis and nasal polyps executive summary. Allergy, 2005;60, 583-601., Fokkens, W, et. al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps group (2007) European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology 2007;20,1-136. 만성 비부비동염의 종래 치료는 종종 기능적 내시경 부비동 수술, 항생제, 전신 및 국소 스테로이드, 및 훨씬 적은 양의 항히스타민제 또는 류코트리엔 조절제를 포함한다. 단지 용종만 있는 환자에서 항히스타민제의 사용은 광범위하게 연구되지 않았다. 참조 Casale M, et. al. Nasal Polyposis: From Pathogenesis to Treatment, an Update. Inflammation & Allergy - Drug Targets 2011, 10, 158-163. 국소 비강 스테로이드 스프레이인 모메타손 푸로에이트 일수화물(Mometasone furoate monohydrate)은, 비강 용종증의 치료를 위해 미국에서 FDA 승인을 받은 유일한 약제이다. 권장되는 투여량은 1일 2회 각 콧구멍에 2회 분출이다.
본 명세서에 기재된 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 만성 비부비동염의 치료에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 비강 용종증의 치료에 관한 것이다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진 치료는 용종의 크기 및/또는 수를 감소시킨다. 일 실시예는 스테로이드, 항생제 또는 수술적 치료 없이 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 만성 비부비동염의 치료에 관한 것이다. 다른 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진은 임상적으로 적용가능한 것으로 간주되는 항생제 및/또는 스테로이드 및/또는 수술적 치료와 함께 투여된다. 기타 치료 방법과 함께 또는 기타 치료 방법 없이 만성 비부비동염 치료 프로토콜은 표 4에 나타낸다:
만성 비부비동염에 대한 치료 프로토콜
레보세티리진 - US
성인:
어린이: 6-11세
어린이: 6개월 내지 5세		 5 mg/day
2.5 mg/day
1.25 mg/day
몬테루카스트 - US
성인:
어린이: 6-14세
어린이: 6개월 내지 5세		 경구 10 mg/day
경구 5 mg/day
경구 4 mg/day
환자는 임상적으로 적절한 경우 진료실에서 적어도 분기별로 코/부비동의 내시경 검사로 진찰받을 수 있다. 부비동의 사전 처리 및 요법의 시작 후 6개월 내지 1년에 추적 검사 CT 스캔을 수행하여 현재의 의료 요법을 조정하기 위한 객관적 데이터를 제공할 수 있다.
몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 콧구멍(nasal passages)의 염증인 비염은, 일반적으로는 감기를 포함하여, 바이러스 또는 세균 감염에 의해 야기되고, 후자는 리노바이러스 및 코로나바이러스에 의해 주로 야기된다. 참조 Eccles R. Understanding the Symptoms of the Common Cold and Influenza. Lancet Infectious Diseases 2005; 5(11): 718-725. 비염은 (i) 감염성 비염; (ii) 비알러지성 비염; 및 (iii) 알러지성 비염으로 분류된다. 몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 감염성 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 비알러지성 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 알러지성 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 만성 비부비동염을 치료하는 것에 관한 것이다. 일 실시예는 스테로이드 또는 항생제 치료 없이 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 만성 비부비동염을 치료하는 것에 관한 것이다. 다른 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진은 항생제 및/또는 스테로이드와 함께 투여된다.
몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 비-IgE-기반 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 조합된 IgE 및 비-IgE-매개성 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
표 5는 알러지성 질환의 치료에서 투여량에 대한 현재의 미국 국가 지침을 나타낸다.
알러지성 질환의 치료에서 투여량에 대한 지침
레보세티리진 - US
성인:
어린이: 6-11세
어린이: 6개월 내지 5세		 5 mg/day
2.5 mg/day
1.25 mg/day
몬테루카스트 - US
성인:
어린이: 6-14세
어린이: 6개월 내지 5세		 경구 10 mg/day
경구 5 mg/day
경구 4 mg/day
몇몇 실시예는 세균 감염을 치료하기 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 용도에 관한 것이다. 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합에 의해 치료될 수 있는 세균 감염의 예는, 급성 세균성 비부비동염 (ABRS)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 국소 양상에 의해 결정된 항생제와 함께 투여될 수 있다.
몇몇 실시예는 삼출액(effusion)을 갖는 중이염 및 관련된 귀 질환, 예를 들어, 만성 유양돌기염(mastoiditis) 및 유스타키오관 기능장애(eustachian tube dysfunction) (코의 뒤로부터 중이에 이르는 이관(auditory tube))를 치료하기 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 용도에 관한 것이다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 화농성 중이 삼출액(purulent middle ear effusion)을 갖는 급성 중이염을 치료하기 위해 항생제와 함께 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 만성 중이 삼출액, 예를 들어 만성 중이염을 치료하기 위해 항생제 없이 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 기타 치료 방법, 예를 들어 스테로이드 및/또는 항바이러스제와 함께 투여될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
몇몇 실시예는 알러지성 진균성 비부비동염 (AFRS)을 치료하기 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 용도에 관한 것이다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 기타 치료 방법, 예를 들어 스테로이드 및/또는 항바이러스제와 함께 투여될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
레보세티리진과 미국에서 현재 연구 중인 몬테루카스트의 정맥 요법은, 현재 경구 약제의 투여로 보이는 개별 및 조합된 임상 반응을 향상시킬 것이다. 곡선 프로파일 아래 IV 몬테루카스트 혈장 농도 면적인 7 mg은, 승인된 10 mg 경구 몬테루카스트 정제와 비교할 만하다. 전자는 급성 천식에서 위약과 비교할 때 10분에서의 FEV1 (1초 강제 호기량)을 유의하게 개선시키는 것으로 나타났다.
따라서, 급성 염증에 대한 투여는 10일 과정의 요법으로, 두 약제를 함유하는, 이중-층 정제(들), 및/또는 블리스터 팩으로서, 동일한 환경에서 상기 기술된 바와 같이 매일 개별적으로 이루어질 수 있다. 중등도 내지 중증(moderate to severe) 임상 증상의 경우, 레보세티리진 성분은 40시간 이내에 분자의 정상 상태 수준을 달성하기 위하여, 먼저 하루 24시간 동안, 0시간 (5 mg), 12시간 (5 mg) 및 24시간 (5 mg)에 제공될 수 있다. 레보세티리진의 인간 투여 안전성 연구는 최대 30 mg/day에서 수행되었다. 진정 작용은 더 높은 투여량에서 경험되는 주요한 부작용이다. 독자적인 연구는, 단독의 레보세티리진이 특발성 두드러기의 중증 사례를 치료하기 위해 20 mg/day 으로 투여될 수 있다는 것을 나타내었다.
레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합의 적용은, 하기의 증상을 치료, 개선, 또는 예방하는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 독감의 경우, 상기 조합은 계절성 독감의 경로 단축, 하부 기도 감염/합병증의 발병을 예방 또는 최소화, 및/또는 다음 유행병에 앞선 독감, 예를 들어, 이의 관련된 50%의 사망률을 갖는 H5N1에 대해 개선되고, 안전한, 전 세계적인 프로토콜을 확립하는데 유용할 수 있다. 리노바이러스에 한정되지 않는, 상부 기도 감염의 경우, 상기 조합은 감염 자체를 제한, 및/또는 이차 부비동염, 기관지염 및 폐렴의 잠재적 발병을 예방 또는 감소시키는데 유용할 수 있다. 상기 조합은 특히, 호흡기 침범(respiratory involvement)을 갖는 환자에 한정되지 않는 엡스타인-바 바이러스(Ebstein-Barr Virus)의 치료에 유용할 수 있다.
리노바이러스에 의해 야기되는 악화(exacerbation) (사례의 ~ 50%)를 포함하여, 급성 천식의 경우, 현재의 프로토콜과 함께 상기 조합은 진행 과정을 단축시키고, 입원 및 사망을 감소시키는데 유용할 수 있다. 상기 조합은 항미생물 요법을 요구하는, 하나 이상의 종류의 항생제에 대해 알러지를 갖는 환자의 전-처리에 유용할 수 있다. 이러한 환자는 차후의 ALE(allergic-like event)의 발병 위험이 일반 인구의 4-10배 이다. 이중/삼중 항생제를 요구하는 중등도 내지 중증의 생명을 위협하는 질환을 갖는 환자의 경우, 상기 조합은 일차 치료 약제로부터 부작용(들)의 발생 확률을 감소시키는데 유용할 수 있다. 상기 조합은 염증 반응을 개선시키기 위해 방사선 요법 동안 및 후에 유용할 수 있다. 또한, 상기 조합은 염증 치료를 위해 스테로이드를 필요로 하지만 스테로이드에 의해 유도되는 합병증의 발병 위험이 증가되어 있는 환자에게 유용할 수 있다. 예로는 i) 안면마비와 같은 감염을 갖는 중증 인슐린 의존성 당뇨병, 및 ii) 잠복 결핵을 갖는 환자를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 급성 질환에 대해 항바이러스 약제를 쓰는 환자의 경우, 상기 조합은 약(들)에 관련된 합병증 및 질환 과정 자체와 관련된 합병증을 예방하는데 사용될 수 있다. 상기 조합은 스테로이드와 함께 또는 스테로이드 없이 혈청병(serum sickness)을 치료하는데 사용될 수 있다. 면역요법을 받는 환자의 전-처리의 경우, 상기 조합은 전신 반응의 위험을 예방 또는 개선하는데 사용될 수 있다. 생명을 위협하는, 전신 반응을 발생시킬 가능성이 있는 고 위험 환자의 예는, 중증 천식, 동시 발생하는 기도 감염을 갖는 환자, 및 전신 반응의 이전 병력을 갖는 환자를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 화학요법을 받는 환자의 사전 및 치료 내(intra-treatment)의 경우, 상기 조합은 화학요법 약물(들)의 투여와 관련된 부작용을 개선시키는데 사용될 수 있다. 수혈 반응을 보이는 환자의 경우, 상기 조합은 초기 반응 동안 및 임의의 필수적인 차후 수혈에 대하여 부작용/생명을 위협하는 반응을 제한하는데 사용될 수 있다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 투여될 레보세티리진 및 몬테루카스트의 유용한 생체내(in vivo) 투여량 및 특정한 투여 방법은 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 치료받을 질병의 중증도, 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 치료받는 포유류 종, 사용된 특정 화합물, 및 이러한 화합물이 사용되는 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 유효량 수준, 즉 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 수준의 결정은, 통상의 약리학적 방법을 이용하여 당업자에 의해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 제품의 인간 임상 적용은 낮은 투여량 수준에서 시작하여, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량 수준이 증가된다. 유리하게, 본 실시예의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있고, 또는 총 1일 투여량은 하루에 2, 3, 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
독감 및 감기에 한정되지 않는 급성 염증에 대한 치료 프로토콜
레보세티리진 - US
성인:
어린이: 6-11세
어린이: 6개월 내지 5세		 5 mg/day
2.5 mg/day
1.25 mg/day
몬테루카스트 - US
성인:
어린이: 6-14세
어린이: 6개월 내지 5세		 경구 10 mg/day
경구 5 mg/day
경구 4 mg/day
급성 과정의 중증도에 따라, 표 6에서 투여량은 변형될 수 있다. 예를 들어, 레보세티리진의 연령에 맞는 투여량은 12시간에 연령에 맞는 추가 투여량과 함께 (제시 대로) 0시간에 제공될 수 있다. 특히 기관지염/폐렴의 경우, 하부 기도를 보호하기 위하여, 몬테루카스트의 투여량은 12시간에 몬테루카스트의 연령에 맞는 추가 투여량과 함께 (제시 대로) 0시간에 제공될 수 있다. 이런 방식으로, 두 약물의 정상 상태 수준은 24시간에 근접할 것이다. 레보세티리진과 마찬가지로, 몬테루카스트는 매우 안전한 물질로 간주된다. 몬테루카스트는 임상적으로 중요한 부작용 없이 성인 환자에게 22주 동안 최대 200 mg/day (표준 성인 1일 투여량의 20배)로 투여되었고, 단기 연구에서, 환자에게 약 1주 동안 최대 900 mg/day (표준 성인 1일 투여량의 90배)로 투여되었다. 투여 기간은 각자의 질환 상태에 대해 일반적으로 허용되는 프로토콜과 병행할 수 있다. 예를 들어, 급성 감염성 질환 과정의 종래의 요법은 일반적으로 5-14일 동안 투여된다. 1일 1회 레보세티리진과 1일 1회 몬테루카스트를 조합한 과정이 동일한 기간 동안 제공될 수 있다. 만성 염증성 질환 상태의 치료를 위해, 각 약제의 연령에 맞는 1일 1회 투여량이 투여될 수도 있다.
뇌손상
저산소성-허혈성 뇌손상은, 부분적으로 뇌 외상, 심정지, 혈관 파국 (출혈성, 혈전성 뇌졸중), 중독 (예를 들어, 일산화탄소 또는 약물 과다복용) 및 중추신경계 감염을 포함하는 뇌손상의 일반적인 분류이다. 개선된 기술은 뇌손상의 가변도와 함께 살아남은 수많은 환자를 야기한다. 저체온 치료의 발전은 심정지 및 주요 뇌 외상의 생존자의 신경학적 이병률의 향상 및 사망률의 감소에서 특히 유용하였다. 32-34℃의 표적 온도로 경증 내지 중증도 저체온증의 유도는 신경학적 결과를 향상시켰다; 그러나, 검증된 연구와 함께 현재의 프로토콜의 개선이 필요하다.
보조 및 예방 치료 조치는 모든 형태의 저산소성-허혈성 뇌손상에서 치료의 중추이다. 이의 미리-응급 상태에 대한 중추신경계를 회복시키기 위한 혼신의 노력 외에도, 임상의는 추가로 병원내 감염을 막고, 충분한 영양분을 제공하며, 정맥 혈전색전증 및 스트레스성 위궤양에 대해 충분한 예방을 제공하는 것에 주력하였다.
중증의 외상성 뇌손상은 3-8점의 글라스고 혼수 척도 (GCS)와 관련된 두부외상으로 정의된다. GCS는 3-15 사이이고, 의식 정도를 객관적으로 제공하기 위해 응급의료 제공자에 의해 사용된 평가 도구이다. 하기 방정식은 E + M + V = 3 내지 15를 사용한다; 도 6은 각각의 이러한 변수에 대한 정의를 제공한다. 일반적으로 9보다 크거나 같은 GCS 점수는 환자가 혼수상태에 있지 않다는 것을 나타낸다. 더 상세하게는, 9-11의 점수는 적당한 중증도를 나타내고, 12보다 크거나 같은 점수는 경미한 손상을 나타낸다. 따라서, 8의 GCS 점수가 임계 점수(critical score)이다: 8보다 적거나 같은 GCS 점수를 갖는 환자의 50%는 6시간째에 죽고, 8보다 적거나 같은 GCS 점수를 갖는 환자의 90%는 혼수상태에 있다.
모든 범주의 외상성 뇌손상(traumatic brain injury, TBI)의 예상되는 치료 비용은 매년 800억 달러이다. TBI는 1 내지 45세 사이의 미국인의 주요 사망 원인이다. 지난 20년 동안, 지침은 특히 세계보건기구 신경손상 위원회(World Health Organization Committee in Neurotramatology)에 의해 승인된 손상 결과를 개선시키기 위해 발전되어 왔다.
현대 문헌으로부터, 외상성 뇌손상은 두 개의 뚜렷한 기간으로 나뉜다: 일차 및 이차. 일차 뇌손상은 충격적인 사건, 예를 들어, 두개골절, 뇌좌상, 및 출혈 동안 발생하는 유조직(parenchyma) (조직, 혈관)에 대한 물리적 손상이다.
이차 손상은 몇 시간 내지 몇 일 계속해서 일어나는 동안 발생하는 복잡한 과정의 결과이다. 많은 이차 뇌 손상은 두개내(intracranial), 두개외 (extracranial), 및 전신 요법의 결과로서 또는 이의 부족으로서 발생할 수 있다. 사실상 주로 허혈성인 이차 뇌손상은, 부분적으로 뇌부종, 혈종(hematomas), 뇌수종(hydrocephalus), 두개내압상승(intracranial hypertension), 혈관경련 (vasospasm), 대사적 교란(metabolic derangement), 흥분독성(excitotoxicity), 칼슘 이온 독성(calcium ions toxicity), 감염, 및 발작(seizures)을 포함한다. 또한, 기타 질환 (예를 들어, 세균성 수막염(bacterial meningitis))은 이차 허혈성을 수반할 수 있고, 이로써 신경 손상을 야기할 수 있다.
통상적으로, 스테로이드는 일차 손상 (예를 들어, 두개골절, 뇌좌상, 및 출혈)에 의해 야기된 종기 및 부종을 감소시키기 위해 외상성 뇌손상의 치료에 고용량 (예를 들어, 24시간 내 24 mg 덱사메타손)으로 사용되었다. 스테로이드는 산소 자유 라디칼, 흥분성 아미노산(excitatory amino acids), 사이토카인 및 기타 염증성 매개인자의 방출과 관련된 외상후 허혈(posttraumatic ischemia)의 개선에서 적어도 부분적으로 효과적이었다. 2004년 5월에, 2주내의 외상성 뇌손상의 모든 원인으로부터의 사망 위험을 나타내는 10,008 명의 환자에 관한 CRASH 연구의 발표된 데이터는 위약군 (17.9%)에 비해 스테로이드 군 (21.1%)에서 더 높았다. 비록 사망 위험의 증가가 불명확할지라도, 고용량의 스테로이드가 이차 감염, 위궤양, 전해질 불균형, 수액 정체, 및 스테로이드에 의해 유도되는 당뇨병의 위험을 증가시킨다는 의견이 지배적이다. 전체 참조로 본 명세서에 포함된, Bullock R. J Neurotrauma. 3. Supple 1. Vol. 24. 2007, pp. S1-S106 에 의해 발표된 최근 지침에 의하면, 중증의 외상성 뇌손상을 갖는 환자의 치료에서 고용량의 메틸프레드니솔론은 금기시되었다.
또한, 세균성 수막염과 관련된 이차 허혈의 치료를 위한 글루코코르티코이드의 사용은 논란이 되어왔다. 그러나, 일부 연구는 세균성 수막염의 치료를 위해 덱사메타손을 수여받은 성인이 위약을 수여받은 피험자에 비해, 사망을 포함한 불리한 결과의 낮은 퍼센트를 가졌으며; 소아 환자의 연구에서도, 덱사메타손을 수여받은 환자가 위약을 수여받은 환자에 비해, 수막 염증(meningeal inflammation)의 감소 및 청력과 신경학적 후유증(audiologic and neurologic sequelae)의 감소를 나타내었다고 보고하였다. 또한, 헤모필루스 인플루엔자(hemophilus influenza) B형 감염에 대해 스테로이드로 치료받은 환자는 항생제 단독으로 치료받은 환자보다 장기간 청력 손실이 적다. 그러나, 덱사메타손도 중추신경계로 항생제 침투를 감소시킬수 있고, 이로써 스테로이드의 사용은 뇌척수액(cerebral spinal fluid)으로부터 고도 내성 세균 균주의 박멸을 방해하고 해마형성체(hippocampal formation)의 신경 손상을 악화시킬 수 있다.
레보세티리진 및 몬테루카스트의 병용 투여는 뇌손상, 특히 외상성 뇌손상의 치료에서 상승 효과 및 예상치 못한 우수한 결과를 나타낸다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 각각 H1 및 류코트리엔 수용체를 차단하도록 작용한다. 따라서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 류코트리엔의 방출을 저해함으로써 전신 종기를 감소시키고 폐 기능을 개선시키기 위해 히스타민의 방출을 빠르게 차단한다. 또한, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 상승 작용에 의해 호산구 (염증의 특징으로 간주된 백혈구) 이동 및 양을 감소시킨다. 또한, 레보세티리진은 IL-6 (인터루킨 6)을 차단한다. 신호 단백질로서, IL-6은 손상 및 열에 대한 급성기 반응의 가장 중요한 매개인자 중 하나이다. 중요하게, IL-6는 덜 심각한 폐쇄성 두부 손상의 존재 하에도 중요한 사이토카인을 만드는, 혈액뇌관문 (blood-brain barrier)을 횡단할 수 있다.
ARDS로 죽은 환자의 폐로부터 얻은 부검 표본(Autopsy specimens), 즉 그의 외상으로부터의 첫 번째 및 두 번째 부검 표본은, 호중구의 존재에 의해 명백해진다. 레보세티리진은 추가로 표적 세포, 주로 호중구에서 주화성(chemotaxis)의 원인이 되는 신호 단백질인 IL-8 (인터루킨 8)을 차단하고, 이들을 손상 부위로 이동시킨다. 호중구 외에도, 다양한 기타 세포, 예를 들어 IL-8에 반응하는 내피 세포, 비만세포, 대식세포, 및 각질형성세포가 있다. 따라서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 외상성 뇌손상을 앓는 환자의 이병률 및 사망률을 감소시키고, 감염의 소산(resolution of infection)을 증가시키며, 장기간 신경학적 결과를 향상시키는 것으로 예상된다.
유리하게도, 스테로이드의 사용은 피할 수 있다. 실시예 1에서 더 논의된 바와 같이, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 급성 뇌 외상 프로토콜에 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합을 첨가한 후에 환자의 임상 반응 (단축된 치료 시간)도 향상시킬 수 있다. 따라서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 많은 현재의 치료 프로토콜 (예를 들어, 급성 뇌손상, 급성 폐손상, 급성 뇌졸중, 수막염, 폐렴, 패혈증)과 함께 안전하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 일반적인 항생제는 레보세티리진 및 몬테루카스트와 병용하여 환자에게 투여될 수 있다; 이러한 항생제는 반코마이신, 메로페넴, 아목시실린/베타 클라불란산, 레보플록사신, 피페라실린/타조박탐, 세프트리악손, 클린다마이신, 아지트로마이신, 트리메토프림/설파메톡사졸, 독시사이클린 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또한, 추가 활성제는 광범위한 항생제, 항바이러스제, 항기생충제 및 항진균제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또한, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 우수하고 안전한 프로파일을 감안하면, 상기 조합은 집중치료, 입원 또는 외래환자 환경에서 사용되는 많은 일반 분류의 약제, 예를 들어 승압제, 이뇨제, 항응고제, 항경련제, 양성자 펌프 저해제, 글루코코르티코이드 (필요하다면), H2 수용체 길항제, 해열제, 항염증제 및 항종양제를 포함하나 이에 한정되지 않는 약제와 함께 투여될 수 있다. 근본적인 간부전 또는 신부전을 고려하기 위한 투여량 조절 외에, 주요 치료 문제 (예를 들어, 상당한 약물 상호작용)를 제기할 급성/중환자 치료 약제(critical care medications)는 거의 없다.
레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 장관, 복강내, 흡입, 근육내, 피하 및 경구로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 또한, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 이중 비상약으로서 상기 조합을 빠르게 전달하기 위해 정맥내로 투여될 수 있고, 이렇게 함으로써 더욱 강력한 반응을 이끌어낼 수 있다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 투여될 레보세티리진 및 몬테루카스트의 유용한 생체내(in vivo) 투여량 및 특정한 투여 방법은 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 치료받을 질병의 중증도, 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 치료받는 포유류 종, 사용된 특정 화합물, 및 이러한 화합물이 사용되는 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 유효량 수준, 즉 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 수준의 결정은, 통상의 약리학적 방법을 이용하여 당업자에 의해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 제품의 인간 임상 적용은 낮은 투여량 수준에서 시작하여, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량 수준이 증가된다. 유리하게, 본 실시예의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있고, 또는 총 1일 투여량은 하루에 2, 3, 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
폐손상
급성 폐 손상(ALI) 및 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)은 베를린 정의로서 2011년에 전문가 위원회에 의해 정의되었다 (미국 흉부학회 및 중환자의학회에 의해 승인된 유럽 중환자의학회의 개시). 현재 3 단계가 있다: 생존자에서 관련된 사망률의 증가 (각각 27%; 95% CI, 24%-30%; 32%; 95% CI, 29%-34%; 및 45%; 95% CI, 42%-48%; P　<　.001) 및 인공호흡의 평균 지속기간의 증가 (각각 5일; 사분위 (interquartile) [IQR], 2-11; 7일; IQR, 4-14; 및 9일; IQR, 5-17; P　<　.001)와 함께 경증(mild), 중등도(moderate), 및 중증(severe). 정의는 4 다기관 임상 데이터 세트(multicenter clinical data sets)로부터 ARDS를 갖는 4188 명의 환자 및 생리적 정보를 함유하는 3 단일-기관 데이터 세트로부터 ARDS를 갖는 269 명의 환자의 환자-수준 메타-분석(patient-level meta-analysis)을 이용하여 경험적으로 평가되었다. ARDS의 범주는 PaO2/FiO2의 비율에 의해 결정된 저산소증의 정도를 기반으로 하고, 여기서 PaO2는 동맥혈에서 산소의 부분압이며 FiO2는 흡입 산소 분율이다. 특히, 분류는 다음과 같다: (1) 경증 ARDS: 200 mm Hg　< PaO2/FiO2 및 300 mm Hg 보다 적거나 같음; (2) 중등도 ARDS: 100 mm Hg　< PaO2/FiO2　및 ≤ 200 mm Hg; 및 (3) 중증 ARDS: PaO2/FiO2는　100 mm Hg 보다 적거나 같음. 표 7은 급성 호흡곤란 증후군의 완전한 베를린 정의를 나타낸다.
[표 7]
급성 호흡곤란 증후군의 베를린 정의
Figure pct00001
데이터는 다양한 중증 질환을 악화시키는 이러한 일반적인 ICU 문제가 매년 미국에서 190,000 사례로 추정된다는 것을 제안한다. 건강한 폐는 소량의 간질액 (interstitial fluid) 및 건조한 폐포(dry alveoli)를 유지하기 위해 수액을 조절하는 반면, 폐손상은 간질(interstitium) 및 폐포 둘 다에서 과량의 수액을 야기한다. 손상의 결과는 부분적으로 손상된 가스 교환, 감소된 폐탄성(lung compliance), 및 증가된 폐동맥압을 포함한다.
ARDS의 원인은 가장 일반적인 패혈증, 흡인(aspiration), 폐렴, 중증 외상 (양측 폐좌상, 장골 골절 후 지방색전증(fat embolism after long bone fracture), 중증 외상 또는 화상 후 수일 내에 발병하는 패혈증, 및 매우 심한 외상성 조직 손상), 대량 수혈(massive transfusion), 급성 폐손상과 관련된 수혈, 폐 및 조혈모세포 이식, 약물 및 알콜, 및 계면활성제 단백질 B (SP-B) 유전자의 돌연변이와 같은 유전적 결정요인(genetic determinants)과 함께 60 이상이 열거되었다.
병태생리학은 복잡하고, 불완전하게 이해된다. 호중구는 초기 염증 반응에서 중요한 역할을 한다. 초기 ALI/ARDS는 결국 프로테아제 및 젤라티나제 A 및 B와 같은 유해 물질을 방출하는 폐포 구획(alveolar compartment)으로 호중구의 이동에 의해 특징지워진다.
임상적으로, 급성기는 폐부종, 저산소증 및 증가된 호흡 일(work of breathing)과 일치하는 방사선 침윤물(radiographic infiltrates)의 시작에 의해 묘사된다. 7 내지 10일 후에 뚜렷해진 후기는 섬유성 폐포염(fibrosing alveolitis)으로 특징지워진다. 방사선사진술로(Radiographically), 선형 혼탁 발병은 육아조직(granulation tissue)으로 채워진 공간(airspaces)에 의해 강조되었다. 특징적으로, 높은 수준의 PEEP (호기말양압(positive end expiratory pressure)) 및 높은 수준의 흡입 산소 (FiO2)와 함께 인공호흡을 계속하는 것이 필요하다.
ARDS의 관리 (표 8)는 기저질환의 치료, 기계적 또는 비침습적 호흡, 유체 및 혈류역학 요법, 기회 감염의 치료, 영양, 및 약물요법을 포함한다. 현재, ALI/ARDS에 대한 특정의 약물요법은 없다. 대규모 실험에서 실패한 약제는 부분적으로 글루코코르티코이드, 알프로스타딜, 계면활성제, 케토코나졸, N-아세틸시스테인, 프로시스테인, 리소필린, 및 부위-비활성화 재조합 인자 VIIa를 포함한다. 병원내 감염 또는 중증질환 다발성 신경병증의 위험 증가, 및 사망률의 개선 부족에 대한 우려를 감안할 때, ARDS에서 글루코코르티코이드의 일상적인 사용은 권장되지 않는다.
[표 8]
ARDS를 갖는 환자의 관리
Figure pct00002
레보세티리진 및 몬테루카스트의 사용은 이러한 중환자 치료약 분야에서 미해결 과제를 충족시킨다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 레보세티리진은 효과적인 항히스타민제일뿐만 아니라 생리적 용량으로 IL-8 (인터루킨-8)을 차단하기 위해 작용한다. IL-8은 급성기의 ALI/ARDS에서 입증된 호중구의 유입을 조절하는 신호 단백질 (케모카인)이다. 또한, 레보세티리진은 손상 및 열에 대한 급성기 반응의 주요한 매개인자로서 작용하는 신호 단백질인 IL-6 (인터루킨-6)을 차단한다. 몬테루카스트는 안전하고 효과적인 류코트리엔 수용체 길항제이고, 수축하는 기도 평활근에서 가장 강력한 시스테이닐 류코트리엔인 LTD4의 작용을 차단한다. 경구 또는 정맥내를 감안하면, 도 7에 나타난 바와 같이 FEV1 (1초 강제 호기량)의 15% 개선은 몇 분 내지 몇 시간 이내에 실현될 수 있다.
특정 이론에 얽매이지 않고, 두 물질은 염증의 특징으로 간주되는 호산구의 양 및/또는 이동을 감소시키기 위해 상승적으로 작용한다. 임신 분류 B 약제로서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 수많은 ICU 임상 환경에서 안전하게 사용되어 현재의 치료 프로토콜을 증가시키고, 이렇게 함으로써 이병률/사망률을 감소시킬 수 있다.
하기 실시예 2에서 더 논의된 바와 같이, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 초기 발관(extubation)을 용이하게 함으로써 기관지 내시경 검사 및 기관 절개술(tracheotomy)과 같은 수술적 방법의 요건을 감소시킬 것이다. 결국, 이것은 중환자실(Intensive Care Unit)에서 흔히 발견되는 합병증, 예를 들어 병원내 감염, 인공호흡에 이차적으로 발생한 기흉(pneumothorax), 혈전색전증, 이차 출혈, 스트레스 및 욕창 궤양(decubitus ulcers)의 감소로 이어질 것이다. 폐 및 CNS (중추신경계) 치료 시간의 단축은 입원일 수를 효과적으로 감소시킬 것이고, 이전에 언급된 합병증의 비독점적인 목록 이외에 디지털 영상 및 재수술의 요건을 감소시킬 것이다. 환자는 개선된 폐 기능 및 신경학적 결과로부터 유익할 것이다. 예를 들어, 실시예 2에 나타난 바와 같이, 국제 기준에 의한 폐쇄성 두부 손상 및 중등도 ARDS를 갖는 환자는 비위관을 통해 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합으로 치료받았다. 그는 2일째에 발관하고, 4일째에 병원에서 퇴원하였다. 이러한 범주의 폐손상에서 단독으로 삽관(intubation)을 위한 통계적 평균 시간은 7일이다.
유리하게도, 글루코코르티코이드의 사용은 피할 수 있다. 또한, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 많은 현재의 치료 프로토콜 (예를 들어, 급성 뇌손상, 급성 폐손상, 급성 뇌졸중, 수막염, 폐렴, 패혈증)과 함께 안전하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 일반적인 항생제는 레보세티리진 및 몬테루카스트와 병용하여 환자에게 투여될 수 있다; 이러한 항생제는 반코마이신, 메로페넴, 아목시실린/베타 클라불란산, 레보플록사신, 피페라실린/타조박탐, 세프트리악손, 클린다마이신, 아지트로마이신, 트리메토프림/설파메톡사졸, 독시사이클린 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또한, 추가 활성제는 광범위한 항생제, 항바이러스제, 항기생충제 및 항진균제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또한, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 우수하고 안전한 프로파일을 감안하면, 상기 조합은 집중치료, 입원 또는 외래환자 환경에서 사용되는 많은 일반 분류의 약제, 예를 들어 승압제, 이뇨제, 항응고제, 항경련제, 양성자 펌프 저해제, 글루코코르티코이드 (필요하다면), H2 수용체 길항제, 해열제, 항염증제 및 항종양제를 포함하나 이에 한정되지 않는 약제와 함께 투여될 수 있다. 근본적인 간부전 또는 신부전을 고려하기 위한 투여량 조절 외에, 주요 치료 문제 (예를 들어, 상당한 약물 상호작용)를 제기할 급성/중환자 치료 약제는 거의 없다.
레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 장관, 복강내, 흡입, 근육내, 피하 및 경구로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 또한, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 비상 조합으로서 상기 조합을 빠르게 전달하기 위해 정맥내로 투여될 수 있다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 투여될 레보세티리진 및 몬테루카스트의 유용한 생체내(in vivo) 투여량 및 특정한 투여 방법은 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 치료받을 질병의 중증도, 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 치료받는 포유류 종, 사용된 특정 화합물, 및 이러한 화합물이 사용되는 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 유효량 수준, 즉 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 수준의 결정은, 통상의 약리학적 방법을 이용하여 당업자에 의해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 제품의 인간 임상 적용은 낮은 투여량 수준에서 시작하여, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량 수준이 증가된다. 유리하게, 본 실시예의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있고, 또는 총 1일 투여량은 하루에 2, 3, 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
정의
용어 "유효량"은 필요한 기간 동안 투여량으로 원하는 결과를 이루기 위해 효과적인 양, 예를 들어, 폐 및/또는 뇌 손상을 치료하는데 충분한 양을 포함한다. 레보세티리진 및 몬테루카스트의 유효량은 피험자의 질환 상태, 연령, 체중, 및 피험자에게서 원하는 반응을 야기하는 레보세티리진 및 몬테루카스트의 효능과 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 투여 계획은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 또한, 유효량은 치료학적으로 유익한 효과에 의해 레보세티리진과 몬테루카스트의 임의의 독성 또는 해로운 효과 (예를 들어, 부작용)를 능가하는 양이다.
"개선하다", "개선", "향상" 등은 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100% 또는 이들 값들 중 임의의 두 값 사이의 범위에서, 피험자에서 또는 적어도 소수의 피험자에서 발생하는 개선과 일치하는 검출 가능한 개선 또는 검출 가능한 변화를 나타낸다. 이러한 개선 또는 변화는, 비처리된 피험자가 동일 또는 유사한 질환, 질병, 증상 등을 갖거나, 또는 발병하기 쉬운 경우, 레보세티리진 및 몬테루카스트로 처리되지 않은 피험자와 비교하여 처리된 피험자에서 관찰될 수 있다. 질환, 질병, 증상 또는 어세이 매개변수의 개선은, 피험자의 자기-평가, 임상의의 평가, 또는 피험자에서 호흡기 또는 염증성 질환의 검출, 및/또는 사진, 비디오, 디지털 영상 및 폐기능 검사와 같으나 이에 한정되지 않는 방법에 의해, 삶의 질 평가, 질환(들) 또는 질병(들)의 느린 진행, 질환(들) 또는 질병(들)의 감소된 중증도, 또는 생체분자(들), 세포(들)의 수준 또는 활성(들)에 대한 적당한 어세이(들)을 포함한 적당한 어세이 또는 측정을 수행함으로써, 주관적으로 또는 객관적으로 결정될 수 있다. 개선은 일시적, 지속적 또는 영구적일 수 있거나 또는 레보세티리진 및 몬테루카스트를 피험자에게 투여하는 동안 또는 후에, 또는 본 명세서 또는 인용 문헌에 기재된 어세이 또는 기타 방법에서 사용되는 동안 또는 후에, 적절한 시간에, 예를 들어, 아래에 기재된 기간 내에, 또는 레보세티리진 및 몬테루카스트의 투여 또는 사용 후 약 1시간 내지 피험자(들)이 이러한 처리를 받은 후 약 28일, 또는 1, 3, 6, 9개월 이상까지 변할 수 있다.
물질의 증상, 수준 또는 생물학적 활성 등의 "조절"은, 검출 가능하게 증가 또는 감소되는 증상 또는 활성 등을 나타낸다. 이러한 증가 또는 감소는, 비처리된 피험자가 동일 또는 유사한 질환, 질병, 증상 등을 갖거나, 또는 발병하기 쉬운 경우, 레보세티리진 및 몬테루카스트로 처리되지 않은 피험자와 비교하여 처리된 피험자에서 관찰될 수 있다. 이러한 증가 또는 감소는, 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 1000% 이상 또는 이들 값들 중 임의의 두 값 사이의 임의의 범위 내일 수 있다. 조절은 피험자의 자기-평가, 임상의의 평가, 또는 피험자 내 및/또는 사진, 비디오, 디지털 영상 및 폐기능 검사와 같으나 이에 한정되지 않는 방법에 의해, 분자, 세포 또는 세포 이동의 수준 또는 활성에 대해 적당한 어세이인 삶의 질 평가를 포함한 적당한 어세이 또는 측정을 수행함으로써, 주관적으로 또는 객관적으로 결정될 수 있다. 조절은 일시적, 지속적 또는 영구적일 수 있거나 또는 레보세티리진 및 몬테루카스트를 피험자에게 투여하는 동안 또는 후에, 또는 본 명세서 또는 인용 문헌에 기재된 어세이 또는 기타 방법에서 사용되는 동안 또는 후에, 적절한 시간에, 예를 들어, 아래 기재된 기간 내에, 또는 레보세티리진 및 몬테루카스트의 투여 또는 사용 후 약 1시간 내지 피험자(들)이 레보세티리진 및 몬테루카스트를 받은 후 약 3, 6, 9개월 이상까지 변할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 폐 및/또는 뇌 손상의 재발, 발병, 또는 발달의 예방을 나타낸다. 예방하는 것은 상부 및/또는 하부 기도 감염의 발생 및 중증도에 대해 보호하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "예방학적 유효량"은 폐 및/또는 뇌 손상의 발달, 재발, 또는 발병의 예방을 야기하거나, 또는 다른 요법의 예방 효과(들)을 향상 또는 개선시키기에 충분한 요법 (예를 들어, 몬테루카스트 및 레보세티리진을 포함하는 약학적 조성물)의 양을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "피험자(subject)"는 폐 및/또는 뇌 손상, 또는 몬테루카스트와 레보세티리진의 조합에 의해 치료가능한 기타 질환을 앓을 수 있거나, 또는 그렇지 않으면 본 명세서에 기재된 바와 같이 몬테루카스트 및 레보세티리진의 투여로부터 이익을 얻을 수 있는 유기체, 예를 들어 인간 및 비-인간 동물을 포함한다. 바람직한 인간 동물은 인간 피험자를 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유류, 예를 들어 설치류, 예를 들어 마우스, 및 비-포유류, 예를 들어 비-인간 영장류, 예를 들어, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다.
하기 실시예는 예시의 목적으로 제시될 뿐, 이에 한정적으로 설명되어서는 안된다.
실시예
실시예 1
사례 연구: 뇌, 폐, 안면 및 간 손상을 갖는 18세 남성 외상 환자
Figure pct00003
환자는 02/17/2012 대략 자정에 캘리포니아 이슬라 비스타의 낭떠러지에서 떨어진 후 산타 바바라 코티지 병원 외과계 중환자실에서 진찰받고 평가된 18세 남성이다. 폭포의 예상 높이는 30-35 피트이었다. 입원시 그의 글라스고 혼수 척도는 7/15 이었고, 이는 50% 이상의 사망 위험을 나타낸다. 기여 인자: 오후 9시와 자정 사이에 10잔의 음료의 소비와 함께 알콜 (BAC .252 g/dL).
사회력: 산타 바바라, 캘리포니아 대학교 학생
기존의 주요 의료 문제: 없음
해당 신체검사:
상담시, 02/18/2012 토요일(10:30-13:15 시간)에 CR은 삽관하고 인공 호흡기 (ventilator)로 진정제를 주었다.
생체 징후: 온도 36.9℃ 혈압(B/P) 95/39 mm Hg 맥박 76 beats/min
20 /분으로 조절된 호흡수
1회 호흡량(Tidal volume) 500 ml FiO2 (흡입 산소) 40%. PEEP: 5 cm H2O
체중: 73 kg 키: 177.8 cm
HEENT :
Figure pct00004
실험 데이터:
02/18/2012, 11:13 시간에
동맥혈 가스(Arterial blood gases): pH 7.28, PaO2 129 mm Hg, FiO2 .40, PaCO2 41mm Hg
WBC: 19,100 cells/μL, 헤모글로빈 11.8 g/dL, 적혈구 용적률 33.3%,
혈소판수 253,000 /μL
BAC (혈중 알콜 농도(blood alcohol content)) .252 g/dL, 12:40 시간에
PT 12.8 초, PTT 30.1 초, 04:55 시간에
나트륨 139 mEq/L, 칼륨 4.0 mEq/L, 염화물 109 mEq/L,
중탄산염 19 mEq/L, BUN 17 mg/dL, 크레아티닌 0.83 mg/dL
영상: 영상의학으로 재검토: 입원일 #1
02/18/2012, 01:10에 조영제 없이 두부(head)의 CT 스캔: 좌측보다는 우측에, 점상출혈(punctate hemorrhages)을 갖는 전두엽 좌상.
02/18/2012, 01:10에 얼굴의 CT 스캔: 다발성 분쇄 골절(multiple comminuted fractures)
- 코뼈
- 사골 부비동(ethmoid sinus)으로 우측 안와(right orbit)로부터 탈출하는 지방이 있는 우측 상악동(maxillary sinus), 및 상악동으로 아래로, 즉 안와저파열골절(blowout fracture) ~ 1.25 cm
- 우측 상악동의 내측면 벽(lateral and medial walls)의 골절; 우측 광대뼈의 비전위 골절(nondisplaced fracture of the right zygoma).
02/18/2012, 01:18 시간에, 흉부, 복부 및 골반(pelvis)의 CT 스캔:
좌측보다는 우측에 흡인성 폐렴과 일치, 즉 좌측보다는 우측 폐의 종속 부분 내에 밀집 경화(dense consolidations) 및 양방향으로 폐의 전측면 내에 간유리 혼탁(ground glass opacities within the anterior aspects of the lungs), 및 흡인과 일치하는 말단 세기관지(distal bronchioles) 내에서 보이는 잔해
복부 및 골반: 간의 측엽(lateral lobe)의 불확실한 병소 열상(questionable focal laceration)
목: 묘사된 골절 없음. 일반적인 경추전만의 교정(Straightening of the usual cervical lordosis)
평가: 02/17/2012, 자정 직전에 캘리포니아 이슬라 비스타의 낭떠러지로부터 30-35 피트 폭포에서 떨어진 후 18세 남성 상태
묘사된 바와 같이 다발성 안면 골절
좌측보다는 우측에, 전두엽 뇌좌상
좌측보다는 우측에, 흡인성 폐렴
간의 우측 엽의 병소 열상 치료 방법:
Figure pct00005
중환자실에서 스테로이드는 이병률 및 사망률의 증가와 관련된 이차 감염의 위험 증가와 상관관계가 있었다.
임상 경과 (폐):
환자는 두 가지 병상 기관지 내시경 검사를 받았으며, 이들 중 첫 번째는 입원일 #2, 02/19/2012의 저녁에 하부 기도에서 진한 분비물만 확인하였다. 247.4의 관련된 PaO2/FiO2 (경증 ARDS의 베를린 정의)와 함께 악화의 증가는 입원일 #2, 02/19/2012의 저녁에 비위관을 통해 레보세티리진 및 몬테루카스트 요법의 투여로 이어졌다.
요법으로 36시간, 입원일 #4, 02/21/2012, 09:30 시간에 찍은 환자의 흉부 CT 스캔 (도 2a에 나타냄)은, (1) 우측 하엽(right lower lobe)에서 다결절성 외관 (multinodular appearance) 및 밀집 경화와 함께 우측 상엽(right upper lobe)에서 고르지 못한 침윤(patchy infiltrate)을 나타내었고, 이는 다소성 폐렴(multifocal pneumonia)을 제안한다. 흡인은 배제될 수 없었다. (2) 또한, 무기폐(atelectasis) 또는 폐렴의 제 3 구역을 나타내는 후 좌측 하엽에서 경화와 함께 (3) 알려진 것은 좌측보다는 우측에, 작은 양측 흉막 삼출액(small bilateral pleural effusions)이었다. 폐색전증(pulmonary embolism)의 CT 증거는 없었다. 이러한 데이터를 갖는, 두 번째 기관지 내시경 검사는, 입원일 #4, 02/21/2012에 수행되었으며, 특히 우측 주기관지(right mainstem bronchus)에서 상당한 음식 이물질을 확인하고 추출하였다. 이후, 환자는 레보세티리진과 몬테루카스트의 영향 하에 예상된 만큼 빠르게 향상되었고, 입원일 #6, 02/23/2012, 09:30 시간에 관을 제거하였다.
(도 3에 나타낸) 입원일 #8, 02/25/2012에 추적 검사 흉부 x-선은 늑골횡격막각(costophrenic angles)의 악화없이 (그렇지 않으면 수액 또는 무기폐를 반영하는) 거의 단호한 양기저부 혼탁(resolved bibasilar opacities) (이로써 부피 손실을 반영하는 것과 같음)을 나타내었다. 또한, x-선은 새로운 침윤물, 삼출액, 또는 울혈성 심부전(congestive heart failure)을 나타내지 않았다. 제자리에서 좌측 쇄골하 라인(subclavian line)은 남아있었다.
흡인성 폐렴의 빠른 소산은 객관적인 마커로서 영상을 이용하여 레보세티리진과 몬테루카스트의 사용에 의해 도움받았다 (종래의 요법과 비교하여 수일까지로 상당히 짧은 제거 시간, 즉 #4 일, 이물질 제거일 및 #8 일 사이에 거의 완전한 제거). 입원 동안 추가 폐 개입(pulmonary intervention)은 필요하지 않았다.
임상 경과 (뇌):
환자는 손상일 #4 후, 02/22/2012에 진정제 투여를 중단하였다. (도 2b에 나타난 바와 같이) 02/22/2012, 0243 시간에 찍은 환자의 뇌 CT 스캔은, 하기의 것을 나타내었다: (1) 실질 좌상(parenchymal contusions)과 일치하는 양측 전두엽 도처에 다발성 결절 음영(multiple nodular densities)의 약간의 간격 개선; 양측 하전두엽(inferior frontal lobes) 내에 안정한 뇌부종; (2) 우측 외측 뇌실(right lateral ventricle)에서 안정한 우측 전면 방법 뇌실조루술 카테터 팁 (ventriculostomy catheter tip) 및 우측 전두엽 내 압력 모니터; (3) 얼굴의 CT 스캔 전에 더 잘 보이는 것처럼 다발성 안면 골절(multiple facial fractures); 및 (4) 안정한 부비동.
결과들은 뇌 외상 프로토콜에 대해 레보세티리진 + 몬테루카스트의 첨가 (02/19/2012 PM, 입원일 #2) 후에 2.5일 미만에 향상된 임상 반응 (치료 시간 단축)을 반영한다. 훨씬 더 강력한 반응은 응급실 (시간 0)에서 증상에 대해 제공된 레보세티리진 + 몬테루카스트의 조합의 정맥내(IV) 투여 (현재는 이용하지 않음) 로부터 실현될 것이다.
환자는 흡인 및 두 가지 기관지 내시경 검사에도 불구하고, 손상일 #5 후, 02/23/2012, 09:30에 관을 제거하였다. 그는 혼수상태에서 벗어났고, 안정화되었으며, 본질적으로 란초(Rancho) 4 단계의 인지기능에서 코티지 재활병원(Cottage Rehabilitation Hospital)으로 03/02/2012, 입원일 #14에 이송되었다. 상악 안면 골절(Maxillofacial fractures)은 이송되기 전 03/01/2012에 고쳤다. 그는 동부 해안의 집에 가기 위해 그의 부모에게로 03/14/2012에 퇴원하였다.
코티지 재활병원에 입원시, CR의 기능 상태는 급식에 대해 그를 관리해야할 것으로 보였다. 차림새(Grooming)는 최소한으로 도와주었다. 목욕은 최소한으로 도와주었다. 상체 및 하체 의상은 관리받았다. 그는 자신의 장과 방광을 처리할 수 있었으나, 약간의 충동성 때문에 감독이 필요하였다. 그는 이동을 위해 관리받았다. 그는 다소 충동적이었고, 계속 돌아다니려는 강한 충동을 가졌다. 그는 앉아서 쉬는 것이 매우 어려웠다. 그는 입원시 복시(diplopia)에 대해 아프다고 호소하였으나, 이것은 입원 과정 동안 개선되었다. 그의 기억은 의사 결정(decision-making) 및 문제 해결(problem-solving)과 같은 것에 적당히 손상되었다. 처음에 그는 때때로 및 하루하루 매우 나쁜 기억력 및 나쁜 후유증(carryover)을 가졌다.
퇴원까지, 그는 기억을 위한 최소한의 자극 및 문제 해결을 위한 최소한의 방향을 필요로 하였다. 사회적 상호작용은 독립적으로 변형되었다.
그의 아들에 대해 확고부동한 두 부모와 함께 05/08/2012에 전화 상의는 잘 하고 있었고, 2012년 가을에 학교와 스포츠를 다시 방문하였다.
개요:
이 사례는 두 개의 매우 안전한 물질 (급성 폐 및 뇌 손상의 치료를 위한 레보세티리진과 몬테루카스트) 사이에서 현저한 항-염증 상승 효과를 보여주는 임상적 예이다. 그의 입원/재활 기간 중 초기 15일 동안 투여된 1일 2회 및 매일 투여로 인한 합병증은 없었다.
실시예 2
사례 연구: 흡인성 폐렴 / 폐좌상 / 폐쇄성 두부 손상을 갖는 19세 남성
Figure pct00006
환자는 10/28/2012, 토요일, 01:00 시간에, 캘리포니아 이슬라 비스타에 있는 20 피트 높이의 빌딩에서 떨어진 후 그에 따른 상당한 안면 중앙부 골절, 폐좌상, 흡인 및 폐쇄성 두부 손상을 갖는 19세 남성이다. 현장에서 의식 지수로서 글라스고 혼수 척도는 3/15 이었다 (정상 15/15). 그는 무의식적인 동작(spontaneous movement)이 없었고, 심한 안면 외상이 나타났다. 이어서 EL은 평가와 입원을 위해 구급차로 산타 바바라 코티지 병원 응급실로 이송되었다. 초기 이비인후과 평가 당시, 그는 SICU (외과계 중환자실(Surgical Intensive Care Unit))에서 인공호흡기에 관을 삽입하였다. 인공호흡기 세팅은 다음과 같다: FIO2 60% (흡입 산소), PEEP 5 cm H2O, 1회 호흡량 500 ml, SMIV, 압력 보조(pressure support) 10 cm H2O
생체 징후: 온도 100.5°F/38.1℃ 심박동수 114 beat/min
호흡수 29 - 32 breaths /minute 혈압(B/P) 117/50 mmHg
체중 58 kg 키 167 cm BMI 24.2
HEENT :
Figure pct00007
입원전 약제: 없음
과거 수술 병력: 없음
주요 의료 문제: 없음
사회력: 캘리포니아 루터(Cal Lutheran) 대학교 학생
약제에 대한 알러지: 없음
실험 데이터: 10/28/2012, 0456 시간: 백혈구수 5000 cells/μL,
헤모글로빈 15.1 g/dL, 적혈구 용적률 45.3%, 혈소판수 171,000 /μL,
트로포닌 0.03 μg/L 미만, 나트륨 137 mEq/L, 칼륨 3.3 mEq/L, 염화물 106 mEq/L, 중탄산염 22 mEq/L, BUN 11 mg/dL, 크레아티닌 0.7 mg/dL, 포도당 138 mg/dL, BAC (혈중 알콜 농도) .225 g/dL
10/28/2012, 일요일, 정오에 동맥혈 가스: FiO2 .50, pH 7.28,
PaCO2 30mm Hg, PaO2 68 mm Hg, 중탄산염 14 mEq/L. (중등도 ARDS의 베를린 정의 - 7일의 예상된 평균 삽관 기간)
영상: 10/28/2012 아침, 영상의학으로 재검토
02/18/2012, 0152 시간에 뇌 및 안면골의 CT 스캔:
급성 두개내 병소(acute intracranial patholog)가 확인되지 않음.
우측 뺨의 연조직 종기.
오래된 중격 골절(Old septal fracture) - 우측.
새로운 분쇄 비중격 골절(comminuted nasoseptal fracture).
우측 안와지판(right lamina papyracea)의 골절.
좌측 상악 측벽(lateral wall of the left maxilla)의 골절.
우측 안와(right orbit)에서 공기.
비강기도, 사골 부비동, 좌측 전두동(left frontal sinus) 및 좌측 상악동에서 혈액.
C-척추(spine) 01:52 시간, 10/28/2012: 골절 없음.
흉부 x-선 02:50 시간, 10/28/2012: 양측성 침윤(bilateral infiltrates). 요법 개시 전, 10/28/2012, 0503 시간에, 찍은 두 번째 흉부 x-선은 도 5a에 나타낸다.
흉부의 CT 스캔: 01:59 시간, 10/28/2012: (도 4에 나타난 바와 같이) 양측성 폐좌상/흡인을 나타내었다.
골반의 X-선, 01:33 시간, 10/28/2012: 골절에 대해 음성.
항생제: 열거된 손상 (개방 안면 외상(open facial trauma) + 흡인성 폐렴)에 대해 표준 요법을 나타내는 반코마이신 1 gram 8시간 마다 정맥내(IV), Zosyn® (피페라실린/타조박탐) 3.375 mg 6시간 마다 IV.
계획:
기준치 CRP (C-반응성 단백질) 및 SED (침강) 속도
레보세티리진 5 mg/구위관, 12시간 마다 2회 투여한 다음, 5 mg 24시간 마다 x 10일.
몬테루카스트 10 mg/구위관, 12시간 마다 2회 투여한 다음, 10 mg 24시간 마다
~ 24시간에 정상 상태를 달성하기 위해 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합을 투여하였다 (대조적으로 ~ 40 시간); 스테로이드를 사용하지 않고 상승 작용에 의해 급성 염증 반응을 차단한다.
입원 과정:
환자는 상기한 프로토콜로 현저히 회복되었다. 그는 10/29/2012, 입원일 #2에 관을 제거하고, 10/30/2012, 입원일 #3에 이송되었으며, 10/31/2012, 입원일 #4에 집으로 퇴원하였다. Augmentin® (아목시실린/베타-클라불란산) 및 Levaquin® (레보플록사신) 항생제는 레보세티리진 및 몬테루카스트 뿐만 아니라, 외래환자 기준으로 계속 투여되었다. 그의 비중격 골절은 11/07/2012에 외래환자 수술로 고정시켰다. 손상일 #8 후, 11/5/2012에 흉부 x-선 (도 5b)은 객관적으로 환자의 폐가 깨끗함을 나타내고, 이는 폐좌상 / 양측성 폐 침윤의 소산을 나타낸다.
개요:
이 사례는 두 개의 매우 안전한 물질 (급성 폐 손상의 치료에서 레보세티리진과 몬테루카스트) 사이에서 현저한 항-염증 상승 효과를 보여주는 예이다: 간격 기관지 내시경 검사가 필요하지 않고, 주요 외상으로 인한 합병증은 없었다. 2 내지 3주와는 대조적으로, 단축된 폐 회복 시간 (8일) 외에, 폐는 배양 / 괴사 조직 제거 (debridement)에 대해 기관지 내시경 검사 개입 없이 깨끗하였고, 이러한 중증질환 환자(critically ill patient)에서 합병증은 없었다.
환자는 입원일 #2에 관을 제거하고 입원일 #4에 퇴원하였다. 베를린 정의에 의해 설명된 바와 같이 중등도 ARDS에 대해 단독의 평균 삽관 시간은 32%의 관련된 사망 위험과 함께 7일이다.
실시예 3
예측 연구: 경증, 중등도, 및 중증의 성인 호흡곤란 증후군을 갖는 환자.
이 연구에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합을 경증 성인 호흡곤란 증후군 (ARDS)을 앓는 환자, 중등도 ARDS를 앓는 환자, 및 중증 ARDS를 앓는 환자에게 투여한다. 하기의 특정 매개변수를 모니터한다: 입원일 수, (삽관된) 인공호흡기의 일수, 사망률, 및 이차 감염. 모든 환자는 증상이 나타나면 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합을 제공받는다. 물질의 내재적인 안전성 및 다수의 경로가 외상에 대해 급성기 또는 선천성 기 반응 동안 차단되는 상승적인 방법을 감안할 때, 초기 그룹의 20명 환자는 현재의 프로토콜로 치료된 환자로부터 얻은 소급 데이터와 비교한다.
예상 결과는 하기의 것을 포함한다:
동일 또는 유사한 정도의 손상 및 동일한 베를린 분류를 나타내는 환자와 비교하였을 때 삽관 시간의 감소;
입원일 수의 감소;
사망률 감소; 및
병원내 감염 수 감소.
레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합
특정 이론에 얽매이지 않고, 단독의 몬테루카스트는 폐 기능을 개선시키고 총 삽관 시간을 잠재적으로 감소시키는 반면, 레보세티리진은 저절로 환자의 폐를 깨끗이 하기에는 충분한 효과가 있지 않을 것이라고 여겨진다. 그러나, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 상기 확인된 3 부류의 환자 (경증, 중등도, 중증)에서 ARDS 및 이와 관련된 증상을 효과적으로 치료하기 위해 상승 효과를 나타낸다.
상기 효과는 세포 과학으로부터 합리적으로 추정될 수 있다. 레보세티리진은 항히스타민제로서 뿐만 아니라 톨-유사 수용체, 인터루킨 6 (IL-6) 및 인터루킨 8 (IL-8)의 조절을 부분적으로 포함하는 이의 항-염증 특성을 통해 손상에 대한 급성기 또는 선천성 기 반응을 차단한다. IL-6은 손상 및 열에 대한 급성기 반응의 가장 중요한 매개인자 중 하나이다.
또한, ARDS로 죽은 환자의 폐로부터 얻은 부검 표본, 즉 그의 외상으로부터의 첫 번째 및 두 번째 부검 표본은, 호중구의 존재에 의해 명백해진다. 레보세티리진은 표적 세포, 주로 호중구에서 주화성의 원인이 되는 신호 단백질인 IL-8을 차단하고, 이들을 손상 부위로 이동시킨다. 호중구 외에도, 다양한 기타 세포, 예를 들어 IL-8에 반응하는 내피 세포, 비만세포, 대식세포, 및 각질형성세포가 있다. 몬테루카스트는 수용체에서 LTD4의 작용을 차단한다. 류코트리엔 D4는 수축하는 기도 평활근에서 가장 강력한 시스테이닐 류코트리엔이다. 이것은 호산구, 수지상 세포 (항원 제시 세포) 및 T 세포의 소집을 촉진하고, 결국 세포 소집 및 활성화를 증가시킨다. 임상적으로, 몬테루카스트는 투여 후 몇 분 내지 몇 시간 내에 FEV1 (1초의 날숨(expiration)에서 강제 호기량)을 15%로 증가시키는 것으로 나타났다.
레보세티리진 및 몬테루카스트는 둘 다 호산구 양/이동에 영향을 미친다. 호산성 침윤(eosinophilic infiltrate)은 염증의 특징으로 간주된다.
따라서, 물질의 안전성에 의해 강조된 염증 경로 내에 다수의 작용 부위를 감안하면, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 현재의 프로토콜에 비해 결과를 개선시킬 것이고, 이러한 환자 집단에서 이병률 및 사망률을 감소시킬 것이다.
실시예 4
예측 연구: 급성 뇌손상 / 외상성 뇌손상을 갖는 환자
이 연구에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합을 급성 뇌손상을 앓는 환자 또는 외상성 뇌손상을 앓는 환자에게 투여한다.
하기의 특정 매개변수를 모니터한다: LICOX (뇌조직 O2 및 온도 데이터), 신경학적 기준치 평가 및 환자가 30일 동안 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합으로 치료된 후 얻은 해당 데이터, 글라스고 혼수 척도 (처음 2주의 입원 동안 사망률에 대해 통계적으로 유의함), APACHE III 점수 (입원 2주 후 사망률에 대해 통계적으로 유의함), 입원일 수, (삽관된) 인공호흡기의 일수, 사망률, 및 이차 감염. 모든 환자는 증상이 나타나면 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합을 제공받는다. 물질의 내재적인 안전성 및 다수의 경로가 외상에 대해 급성기 또는 선천성 기 반응 동안 차단되는 상승적인 방법을 감안할 때, 초기 그룹의 20명 환자는 현재의 프로토콜로 치료된 환자로부터 얻은 소급 데이터와 비교한다.
예상 결과는 하기의 것을 포함한다:
인지 기능의 표준 척도를 이용한 신경학적 기능의 개선
동일 또는 유사한 정도의 손상 및 동일한 베를린 분류를 나타내는 환자와 비교하였을 때 삽관 시간의 감소;
입원일 수의 감소;
사망률 감소; 및
병원내 감염 수 감소.
레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합
특정 이론에 얽매이지 않고, 단독의 몬테루카스트는 최소 효과를 가지는 반면, 레보세티리진은 부종 및 조직 저산소증/허혈을 감소시킨다고 여겨진다. 그에 비해, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 현저한 상승 효과를 나타냄으로써, 급성 뇌손상 또는 외상성 뇌손상 및 이와 관련된 증상을 효과적으로 치료한다.
상기 효과는 세포 과학으로부터 합리적으로 추정될 수 있다. 레보세티리진은 항히스타민제로서 뿐만 아니라 톨-유사 수용체, IL-6 및 IL-8의 조절을 부분적으로 포함하는 이의 항-염증 특성을 통해, 손상에 대한 급성기 또는 선천성 기 반응을 차단한다. IL-6은 손상 및 열에 대한 급성기 반응의 가장 중요한 매개인자 중 하나이다. 중요하게, IL-6는 덜 심각한 폐쇄성 두부 손상 시에도 중요한 사이토카인 작용을 나타낼 수 있도록, 혈액뇌관문을 통과할 수 있다.
ARDS로 죽은 환자의 폐로부터 얻은 부검 표본, 즉 그의 외상으로부터의 첫 번째 및 두 번째 부검 표본 결과, 호중구가 존재하는 특성이 있다. 레보세티리진은 추가로 표적 세포, 주로 호중구에서 주화성의 원인이 되는 신호 단백질인 IL-8 (인터루킨 8)을 차단하고, 이들을 손상 부위로 이동시킨다. 호중구 외에도, 다양한 기타 세포, 예를 들어 IL-8에 반응하는 내피 세포, 비만세포, 대식세포, 및 각질형성세포가 있다.
몬테루카스트는 수용체에서 류코트리엔 D4 (LTD4)의 작용을 차단한다. LTD4는 수축하는 기도 평활근에서 가장 강력한 시스테이닐 류코트리엔이다. 이것은 호산구, 수지상 세포 (항원 제시 세포) 및 T 세포의 소집을 촉진하고, 결국 세포 소집 및 활성화를 증가시킨다. 임상적으로, 몬테루카스트는 투여 후 몇 분 내지 몇 시간 내에 FEV1을 15%로 증가시키는 것으로 나타났다.
레보세티리진 및 몬테루카스트는 둘 다 호산구 양/이동에 영향을 미친다. 호산성 침윤은 염증의 특징으로 간주된다.
결론적으로, 물질의 안전성과 함께 염증 경로 내에 다수의 작용 부위를 고려할 때, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 현재의 프로토콜에 비해 결과를 개선시킬 것이고, 이러한 환자 집단에서 이병률 및 사망률을 감소시킬 것이다.

Claims (14)

  1. 유효량의 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 외상성 손상 또는 외상성 손상의 증상의 치료를 필요로 하는 환자에서 외상성 손상 또는 외상성 손상의 증상의 치료 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 외상성 손상은 폐 손상인 것을 특징으로 하는, 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 외상성 손상의 증상은 폐 손상의 증상인 것을 특징으로 하는, 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 외상성 손상은 뇌 손상인 것을 특징으로 하는, 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 외상성 손상의 증상은 뇌 손상의 증상인 것을 특징으로 하는, 방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합은 증상의 발병 시에 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  7. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합은 진단 시에 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  8. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합은 순차적인 방식으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  9. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합은 실질적으로 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  10. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 활성제의 투여를 더 포함하는, 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 추가 활성제는 항생제, 항바이러스제, 항기생충제, 항진균제, 승압제, 이뇨제, 항응고제, 항경련제, 양성자 펌프 저해제, H2 수용체 길항제, 해열제, 항염증제, 항종양제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 항생제는 반코마이신, 메로페넴, 아목시실린/베타 클라불란산, 레보플록사신, 피페라실린/타조박탐, 세프트리악손, 클린다마이신, 아지트로마이신, 트리메토프림/설파메톡사졸, 독시사이클린 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  13. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합은 장관, 정맥내, 복강내, 흡입, 근육내, 피하 및 경구로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 경로에 의해 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  14. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 동일한 경로에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
KR1020157027768A 2013-03-13 2014-03-07 레보세티리진 및 몬테루카스트의 외상성 손상의 치료 용도 KR20150135339A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361780336P 2013-03-13 2013-03-13
US61/780,336 2013-03-13
PCT/US2014/021706 WO2014164282A1 (en) 2013-03-13 2014-03-07 Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of traumatic injury

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150135339A true KR20150135339A (ko) 2015-12-02

Family

ID=51658846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157027768A KR20150135339A (ko) 2013-03-13 2014-03-07 레보세티리진 및 몬테루카스트의 외상성 손상의 치료 용도

Country Status (12)

Country Link
US (4) US9522148B2 (ko)
EP (2) EP2969002B8 (ko)
JP (1) JP6313414B2 (ko)
KR (1) KR20150135339A (ko)
CN (1) CN105517631A (ko)
AU (1) AU2014249531B2 (ko)
CA (1) CA2901410C (ko)
ES (2) ES2660494T3 (ko)
HK (1) HK1222818A1 (ko)
MX (1) MX2015012315A (ko)
RU (1) RU2672871C2 (ko)
WO (1) WO2014164282A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130050952A (ko) 2010-06-16 2013-05-16 브루스 챈들러 메이 인플루엔자, 감기 및 염증의 치료에서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 용도
EP2969010B1 (en) 2013-03-13 2017-10-11 Inflammatory Response Research, Inc. Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of autoimmune disorders
ES2660494T3 (es) 2013-03-13 2018-03-22 14779507 Uso de levocetirizina y montelukast en el tratamiento de una lesión traumática
JP2016512262A (ja) 2013-03-13 2016-04-25 インフラマトリー・レスポンス・リサーチ・インコーポレイテッド 血管炎の処置におけるレボセチリジン及びモンテルカストの使用
WO2016044095A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Inflammatory Response Research, Inc. Levocetirizine and montelukast in the treatment of inflammation mediated conditions
WO2017210417A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 Inflammatory Response Research, Inc. Levocetirizine and montelukast in the treatment of radiation-mediated conditions
CN115300508A (zh) * 2017-07-05 2022-11-08 艾缇亚(上海)制药有限公司 包含孟鲁司特与贻贝粘附蛋白的组合的局部制剂
EP4153178A4 (en) * 2020-05-19 2024-06-05 Irr, Inc. LEVOCETIRIZINE AND MONTELUKAST IN THE TREATMENT OF SEPSIS AND SYMPTOMS THEREOF

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4801612A (en) 1986-07-03 1989-01-31 Regents Of The University Of California Method of inhibiting inflammatory response
US5211958A (en) 1987-11-30 1993-05-18 Gist-Brocades, N.V. Pharmaceutical composition and process for its preparation
US5147637A (en) * 1988-06-07 1992-09-15 The Rockefeller University Method of inhibiting the influx of leukocytes into organs during sepsis or other trauma
DK0612256T3 (da) * 1991-11-14 1999-04-26 Alliance Pharma Apparat til partiel væskeventilation ved hjælp af fluorcarboner
WO1995009652A1 (en) 1993-10-06 1995-04-13 The Kennedy Institute For Rheumatology Treatment of autoimmune and inflammatory disorders
EP0994717A4 (en) 1997-01-24 2000-07-26 Autoimmune Inc TREATING AUTOIMMUNE DISEASES BY TOLERANCE INCREASED BY COMBINING WITH METHOTREXATE
PT1041990E (pt) 1997-12-23 2006-10-31 Schering Corp Composicao para o tratamento de doencas respiratorias e doencas de pele, compreendendo pelo menos um antagonista de leucotrieno e pelo menos um anti-histaminico
WO1999037155A1 (en) * 1998-01-27 1999-07-29 Nutramax Laboratories, Inc. Combinations of tyrosine, methylating agents, phospholipids, fatty acids, and st. john's wort for the treatment of mental disturbances
US6384038B1 (en) 1998-04-14 2002-05-07 Sepracor Inc. Methods and compositions using cetirizine in combination with leukotriene inhibitors or decongestants
US7186555B1 (en) * 1999-04-13 2007-03-06 The Feinstein Institute For Medical Research Prevention of brain damage in stroke
US20020052312A1 (en) 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
EA008612B1 (ru) 2000-07-28 2007-06-29 Иммуфарм Апс Способ лечения обычной простуды, аллергического ринита и инфекций дыхательных путей
US7718198B2 (en) 2001-06-20 2010-05-18 Metaproteomics, Llc Treatment modalities for autoimmune diseases
ATE432068T1 (de) 2001-06-28 2009-06-15 Ucb Farchim Sa Cetirizin und pseudoephedrin enthaltende tablette
WO2003002109A2 (en) 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating autoimmune diseases
HU224941B1 (en) 2001-08-10 2006-04-28 Bgi Innovacios Kft Phototerapy apparatus
WO2003101434A2 (en) 2001-12-21 2003-12-11 Sampad Bhattacharya Intranasal pharmaceutical compositions comprising an antihistamine and a leukotriene inhibitor
US20050256131A1 (en) 2002-05-24 2005-11-17 Carl-Fr Coester Pharmaceutical active substance combination and the use thereof
US7291331B1 (en) 2002-09-11 2007-11-06 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Methods of treating OX40 medicated recall immune responses
US20040180868A1 (en) 2003-03-12 2004-09-16 Mullally John P. Composition and method for treating inflammations by reducing C-reactive protein
US7666417B2 (en) 2003-04-22 2010-02-23 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods and compositions for treating autoimmune diseases or conditions
US20060263350A1 (en) 2003-09-26 2006-11-23 Fairfield Clinical Trials Llc Combination antihistamine medication
WO2006010283A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-02 Universität Zürich Prevention and treatment of thrombus formation
RU2411956C2 (ru) 2004-10-05 2011-02-20 Дженентек, Инк. Способ лечения васкулита
US20070225285A1 (en) 2005-11-04 2007-09-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
US20070244128A1 (en) 2005-11-04 2007-10-18 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
WO2007056510A2 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 The Children's Hospital Of Philadelphia Chloride transport upregulation for the treatment of traumatic brain injury
PT1971369E (pt) 2005-12-21 2009-10-20 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Combinação de r,r-glicopirrolato, rolipram e budesonida para o tratamento de doenças inflamatórias
US7589076B2 (en) * 2006-05-18 2009-09-15 Pgx Health, Llc Substituted aryl piperidinylalkynyladenosines as A2AR agonists
EP2170317A4 (en) 2007-02-12 2011-03-23 Mike Nicolaou TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD), GASTRO-OESOPHAGEAL REFLUX DISEASE (GERD), FOOD ALLERGIES, AND OTHER DISEASES AND GASTROINTESTIN DISORDERS AFFECTED BY APPROPRIATE MANAGEMENT OF HISTAMINE USING A COMBINATION OF INHIBITORS HISTIDINE DECARBOXYLASE, MEDICAMEN
EP2650303A1 (en) * 2007-02-26 2013-10-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of heart failure and other disorders
WO2009022327A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Chemagis Ltd. Novel process for preparing highly pure levocetirizine and salts thereof
AU2008316794B2 (en) 2007-10-25 2015-04-23 Revalesio Corporation Compositions and methods for modulating cellular membrane-mediated intracellular signal transduction
US20090227018A1 (en) 2007-10-25 2009-09-10 Revalesio Corporation Compositions and methods for modulating cellular membrane-mediated intracellular signal transduction
US20100305080A1 (en) * 2007-10-25 2010-12-02 O'shea Paul Novel Crystalline Salts of Montelukast
US8946265B2 (en) 2009-03-02 2015-02-03 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of lenalidomide
WO2010107404A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations
US8263581B2 (en) 2009-07-03 2012-09-11 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
GB2474748B (en) * 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
CN102858338A (zh) * 2010-01-28 2013-01-02 默沙东公司 治疗疼痛及其它适应症的药物组合物
KR20130050952A (ko) 2010-06-16 2013-05-16 브루스 챈들러 메이 인플루엔자, 감기 및 염증의 치료에서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 용도
JP2013535456A (ja) * 2010-07-28 2013-09-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系及び炎症性疾患の治療用医薬組成物
TR201009398A2 (tr) 2010-11-11 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Fiziksel özellikleri geliştirilmiş tablet formülasyonları
US20130030009A1 (en) 2010-12-30 2013-01-31 Ziv Harish Method for the treatment and/or prevention of oral allergic symptions of the lips due to oral contact with a food allergen
WO2012092594A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Harish Ziv M D Preparations for topical prevention and/or treatment of oral allergic symptoms due to oral contact with fruits and/or vegetables
WO2012142501A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Revalesio Corporation Compositions and methods for inhibiting and/or modulating effector t-cells involved in inflammatory neurodegenerative disease
EP2520292A1 (en) 2011-05-06 2012-11-07 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Use of spirangiens for the treatment or prevention of IL-8 or IL-6 mediated disorders
KR20130009553A (ko) * 2011-07-15 2013-01-23 한미약품 주식회사 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제
CA2843022C (en) 2011-07-26 2019-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinolines and their use as medicaments
CN102895661A (zh) 2011-07-28 2013-01-30 中国科学院上海药物研究所 靶向CysLT1的药物在制备用于预防或治疗自身免疫性疾病的药物中的用途
WO2013148366A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Duke Unversity Compositions and methods for the prevention and treatment of mast cell-induced vascular leakage
CN103505731A (zh) 2012-06-15 2014-01-15 中国药科大学 1型半胱氨酰白三烯受体拮抗剂在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途
WO2014090990A1 (en) 2012-12-13 2014-06-19 Ludwig Aigner Leukotriene pathway antagonists for the treatment of dementia, cognitive deficits in parkinson's disease and/or learning and memory deficiencies in parkinson's disease
ES2660494T3 (es) * 2013-03-13 2018-03-22 14779507 Uso de levocetirizina y montelukast en el tratamiento de una lesión traumática
EP2969010B1 (en) 2013-03-13 2017-10-11 Inflammatory Response Research, Inc. Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of autoimmune disorders
KR20150138848A (ko) 2013-03-13 2015-12-10 인플래머토리 리스폰스 리서치, 아이엔씨. 레보세티리진 및 몬테루카스트의 과민증 치료 용도
JP2016512262A (ja) 2013-03-13 2016-04-25 インフラマトリー・レスポンス・リサーチ・インコーポレイテッド 血管炎の処置におけるレボセチリジン及びモンテルカストの使用
WO2016044095A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Inflammatory Response Research, Inc. Levocetirizine and montelukast in the treatment of inflammation mediated conditions
WO2017210417A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Inflammatory Response Research, Inc. Levocetirizine and montelukast in the treatment of radiation-mediated conditions

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014164282A1 (en) 2014-10-09
US20170056395A1 (en) 2017-03-02
EP3308835A1 (en) 2018-04-18
AU2014249531A1 (en) 2015-08-27
US11103500B2 (en) 2021-08-31
JP6313414B2 (ja) 2018-04-18
US20180185357A1 (en) 2018-07-05
ES2770760T3 (es) 2020-07-03
ES2660494T3 (es) 2018-03-22
ES2660494T8 (es) 2018-04-19
EP2969002B1 (en) 2018-01-10
JP2016516033A (ja) 2016-06-02
RU2015134421A3 (ko) 2018-03-19
EP3308835B1 (en) 2020-01-01
RU2015134421A (ru) 2017-04-19
US9522148B2 (en) 2016-12-20
RU2672871C2 (ru) 2018-11-20
HK1222818A1 (zh) 2017-07-14
US9937166B2 (en) 2018-04-10
EP2969002B8 (en) 2018-02-21
MX2015012315A (es) 2015-12-16
US20150352104A1 (en) 2015-12-10
AU2014249531B2 (en) 2018-11-29
EP2969002A1 (en) 2016-01-20
CA2901410A1 (en) 2014-10-09
CN105517631A (zh) 2016-04-20
CA2901410C (en) 2023-09-12
US20220096465A1 (en) 2022-03-31
EP2969002A4 (en) 2016-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220096465A1 (en) Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of traumatic injury
US11344545B2 (en) Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of autoimmune disorders
KR101801864B1 (ko) 인플루엔자, 감기 및 염증의 치료에서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 용도
US20200101067A1 (en) Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of anaphylaxis
KR20160125283A (ko) 레보세티리진 및 몬테루카스트의 혈관염의 치료 용도
EP3131545A2 (en) Use of enoximone in the treatment of atopic immune-related disorders, in pharmaceutical composition as well as in pharmaceutical preparation

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application