KR20160125283A

KR20160125283A - 레보세티리진 및 몬테루카스트의 혈관염의 치료 용도

Info

Publication number: KR20160125283A
Application number: KR1020157027767A
Authority: KR
Inventors: 브루스 챈들러 메이
Original assignee: 인플래머토리 리스폰스 리서치, 아이엔씨.
Priority date: 2013-03-13
Filing date: 2014-03-07
Publication date: 2016-10-31
Also published as: JP2016512262A; MX2015011905A; EP2968309A2; AU2014249534A1; CN105263579A; US20150352101A1; WO2014164285A2; CA2901413A1; US20170231980A1; EP2968309A4; RU2015134422A; US10206919B2; CN105263579B; US9669025B2; AU2014249534B2; WO2014164285A3

Abstract

본 명세서에 기재된 실시예는 혈관염의 치료를 위한 방법 및 제형을 포함한다. 본 방법 및 제형은 유효 농도의 레보세티리진 및 몬테루카스트를 이를 필요로 하는 환자에게 전달하기 위한 방법 및 제형을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 방법 및 제형은 환자에게 약물 전달을 위하여 종래 방출 요소 및/또는 변형-방출 요소를 포함할 수 있다.

Description

레보세티리진 및 몬테루카스트의 혈관염의 치료 용도 {USE OF LEVOCETIRIZINE AND MONTELUKAST IN THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE VASCULITIS}

관련 출원의 상호 참조

이 출원은 2013년 3월 13일에 출원된 미국 가출원번호 제 61/780,380호의 우선권의 이익을 청구한다. 상기 출원은 모든 목적을 위해 전체 참조로 본 명세서에 포함된다.

혈관염은 인접한 구조물에 손상이 있는 혈관벽에서 염증성 백혈구 (white blood cells)의 존재에 의해 정의된다. 혈관 무결성(vessel integrity)의 손실은 출혈로 이어질 수 있다. 역사적으로, 혈관염은 침범된 혈관(affected vessel)의 크기와 관련하여 3가지 범주로 나뉜다: 소혈관, 중혈관, 및 대혈관. 동맥 및 정맥은 둘다 포함된다. 이것은 많은 하기의 질환들의 정확한 메커니즘이 아직 정의되지 않은 의료 사회에서 일반적으로 인정되고 있다. 최근에, 항호중구 세포질 항체 (antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)의 존재 또는 부재에 의하여 세분화되었다. 혈관염의 유형의 예는 표 6에 열거하였고, 하기에 더 설명된다.

많은 이러한 혈관염의 전형적인 치료는 종종 장기간 동안 글루코코르티코이드의 투여에 의해 행해졌다. 치료는 질환 과정의 특성 및 정도에 따라 다르고, 비스테로이드성 항염증제, 항히스타민제, 시클로포스파미드와 같은 세포독성 약물, 또는 메토트렉세이트와 같은 면역억제제를 포함할 수 있다. 특히 장기간에 걸쳐 투여된 많은 이러한 약물들은 골수 억제 (백혈구 감소증(leucopenia), 혈소판 감소증 (thrombocytopenia)), 속발성 악성종양(secondary malignancy), 불임, 간질성 폐섬유증(interstitial pulmonary fibrosis), 감염, 및 스테로이드 유도 당뇨병과 같은 심각한 부작용을 생성하고, 특정 경우에는 원발성 질환 자체를 악화시킨다.

하나 이상의 근본적인 병리학적 메커니즘의 설명 및/또는 이의 임의의 명백한 증상을 완화하는 치료 방법을 포함하여, 혈관염 및 관련 질환을 치료하기 위한 치료법에 대해 중요한 미해결 과제가 존재한다.

본 발명은 혈관염의 치료를 필요로 하는 환자에서 혈관염의 치료 방법을 개시한다. 본 방법은 유효량의 레보세티리진(levocetirizine) 및 몬테루카스트 (montelukast)의 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 임의의 개시된 방법에 따라 증상의 발병 시에 투여될 수 있다.

레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 임의의 개시된 방법에 따라 순차적인 방식으로 투여될 수 있다.

레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 임의의 개시된 방법에 따라 실질적으로 동시에 투여될 수 있다.

개시된 방법들 중 일 실시예에서, 추가 활성제가 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 활성제는 글루코코르티코이드, 예를 들어 프레드니손이다. 일 실시예에서, 추가 활성제는 스테로이드성 항염증제일 수 있다. 일 실시예에서, 추가 활성제는 비-스테로이드성 항염증제일 수 있다. 일 실시예에서, 활성제는 항생제, 예를 들어 Augmentin^® (아목시실린/베타 클라불란산) 이다. 일 실시예에서, 활성제는 항히스타민제, 예를 들어 디펜히드라민 (Benadryl^®) 이다. 일 실시예에서, 활성제는 세포독성제 또는 면역억제제, 예를 들어 시클로포스파미드, 아조티아프린, 메토트렉세이트, 및 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil) 이다. 일 실시예에서, 활성제는 단일클론 항체, 예를 들어 오말리주맙(omalizumab) (Xolair^®), 리툭시맙 (rituximab), 인터페론 알파 및 항-IL 5 항체이다. 레보세티리진 및 몬테루카스트의 내재적인 안전성(intrinsic safety)을 감안할 때, 상기 조합은 거의 임의의 상기 약제들과 함께 사용될 수 있다. 요법은 일차 또는 이차일 수 있으며, 만일 이차이면 원하는 반응에 영향을 미치기 위해 현재의 치료를 보완하도록 투여된다. 일단 달성되면, (증상의 감소 / 관련 실험값의 개선) 더 독성인 이전 요법은 감량될 수 있고, 선택 사례에서 완전히 중단될 수 있다. 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은, 특정 유형의 혈관염에 대하여 문헌에서 전통적으로 인정된 실험 또는 임상결과가 달성될 때까지, 계속할 수 있다.

개시된 방법들 중 일 실시예에서, 상기 조합은 장관, 정맥내, 복강내, 흡입, 근육내, 피하 및 경구로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다.

일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 동일한 경로에 의해 투여될 수 있다.

일 실시예로서, 본 발명은 혈관염의 치료를 위한 방법, 제형 및 키트에 관한 것이다. 본 방법 및 제형은 유효 농도의 레보세티리진 및 몬테루카스트를 이를 필요로 하는 환자에게 전달하기 위한 방법 및 제형을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 방법 및 제형은 환자에게 약물 전달을 위하여 종래 방출 요소 및/또는 변형-방출 요소를 포함할 수 있다.

일 실시예에서, 치료 방법, 제형 및 키트는 일일 투여를 위해, 별도의 층에 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 이중층 정제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 각 약제는 별도로 투여될 수 있다 (매일 밤 레보세티리진 1정 및 몬테루카스트 1정). 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 단일 제형으로 또는 별도의 제형으로 혈관염의 치료를 위해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15일 동안 투여될 수 있다. 이중층 정제 또는 별도의 정제는 7 내지 10일 과정의 요법으로 제공되는 블리스터 팩(blister pack) 내에, 적응증, 투여 설명 및 예방 조치를 포함하는 사용 설명서와 함께 포장될 수 있다. 이중층 정제 또는 별도의 정제는 30일 과정의 요법으로 제공되는 블리스터 팩 내에, 적응증, 투여 설명 및 예방 조치를 포함하는 사용 설명서와 함께 포장될 수 있다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은, 단일 제형으로 또는 별도의 제형으로 최대 몇 주, 월 또는 년 동안 적어도 하루에 한번 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은, 단일 제형으로 또는 별도의 제형으로 혈관염의 증상을 조절하기 위해 필요할 때까지 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은, 단일 제형으로 또는 별도의 제형으로 염증 억제가 필요할 때까지 매일 또는 하루에 두번 투여될 수 있다.

일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은, 단일 제형으로 또는 별도의 제형으로 하기와 같이 투여될 수 있다: 레보세티리진의 하루에 두번 분할 용량으로 5-15 mg/day 및 몬테루카스트의 하루에 두번 분할 용량으로 10-20 mg/day.

본 발명은 혈관염의 치료를 위한 약제로서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합에 관한 것이다. 레보세티리진 및 몬테루카스트의 병용 투여는 혈관염의 치료에서 상승 효과 및 예상치 못한 우수한 결과를 나타낸다. 또한, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 많은 현재의 치료 프로토콜과 함께 안전하게 사용될 수 있다.

도 1은 스테로이드 모델 경로를 이용한 레보세티리진 및 몬테루카스트의 항-염증 작용 메커니즘을 제시한 모식도이다.
도 2는 실시예 1에 기재된 바와 같이 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합 치료에 반응하는 척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss Syndrome)을 갖는 환자의 2011년 7월부터 2012년 7월까지의 1년의 최대호기유속 데이터(peak expiratory flow data, L/min)를 나타내는 그림이다.

레보세티리진은 항히스타민제이고 몬테루카스트는 류코트리엔 수용체 길항제이다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 레보세티리진과 몬테루카스트 간의 상승 효과는 질환의 진행 과정을 단축시킴으로써, 이병률(morbidity) 및 사망률 (mortality)을 감소시킨다. 또한, 이러한 병용 요법은 증상 / 부작용 / 질환 과정 자체의 개선에 의해 삶의 질을 향상시킬 수 있고, 의료 비용(health-care cost)을 감소시킬 수 있다. 이러한 상승 효과는 비-IgE-매개성 염증 및 조합된 비-IgE-매개성 및 IgE-매개성 염증을 치료하기 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 사용에서 관찰될 수 있다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 비-IgE-매개성 반응은 적어도 부분적으로, 레보세티리진 및 몬테루카스트 둘다 염증의 특징으로 간주되는 백혈구인 호산구 이동(eosinophil migration)에 영향을 미친다는 사실과 관련될 수 있다.

강력한 H1-항히스타민제인 레보세티리진은, 알러지성 비염의 주요 증상인 재채기, 비루(rhinorrhea), 코막힘(nasal congestion), 구개 소양(itchy palate), 및 가렵고 붉고 물기 어린 눈(itchy red and watery eyes)을 야기하는 히스타민의 IgE-매개성 방출을 차단하기 위해 주로 비만세포 및 호염기성 세포(basophils)의 표면 상에서 H1 수용체를 하향조절함으로써 작용한다. 레보세티리진은 최고 혈장 수준까지의 짧은 시간 (0.9시간), 정상 상태 수준까지의 짧은 시간 (40시간), 낮은 분포용적 (0.4 L/kg), 및 산성 pH에서 제 1 세대 메피라민보다 5배의 향상된 수용체 친화도를 제공한다 (많은 급성 염증성 질환 상태는 낮은 생리적 pH인 산증 (acidosis)과 관련 있다). 레보세티리진은 시판되는 항히스타민제 중 가장 높은 ~75%의 24시간 수용체 점유율을 가진다. 제 2 세대 항히스타민제의 수용체 점유율은 피부 팽진 및 발적(skin wheal and flare) 연구에서의 약동학적 활성 및 알러지 유발 항원 자극 챔버(allergen challenge chamber) 연구에서의 효능과 상관관계가 있는 것으로 보인다. 레보세티리진은 미국에서 지속성 알러지성 비염 및 만성 특발성 두드러기의 치료에 대해 6개월의 연령까지로 승인된다.

레보세티리진은 히스타민 유도 팽진 및 발적 데이터를 통해 5개의 현 세대 항히스타민제 중 가장 강력한 것으로서 객관적으로 입증되었다. 예를 들어, 미국에서 하루 5 mg의 레보세티리진은 하루 180 mg의 일반적인 처방 용량의 펙소페나딘보다 더 효과적이다. 유럽에서, 성인의 투여량은 하루 120 mg이다. 레보세티리진은 생리적 투여량에서 펙소페나딘보다 낮은 분포용적, 염증 상태 (낮은 pH)에서 더 큰 히스타민 수용체 친화도, 및 24시간에 더 높은 수용체 점유율을 가진다. 해당 값은 표 1에 나타낸다.

펙소페나딘과 레보세티리진 간의 비교

	펙소페나딘	레보세티리진
Vd -L/kg	5.6 L/kg	0.4 L/kg
산성 pH에서 수용체 친화도	2배 증가	5배 증가
24시간에 히스타민 수용체 점유율	~25%	~75%
정상-상태 수준	3일	40시간

레보세티리진은 시험관 내(in vitro)에서 인간 리노바이러스(rhinovirus) 역가를 log^-2로 감소시킨다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 세포의 작용 메커니즘은 결국 I-CAM-1의 감소의 원인이 되는, 세포 내 단백질 복합체 NF-κB (nuclear factor kappa B)의 활성화의 감소와 관련된다. 막관통 단백질인 I-CAM-1은, 인간 리노바이러스가 세포 내로 진입하는 문으로 여겨진다. 리노바이러스는 급성 천식 사례의 ~50%에서 확인될 수 있고, '감기' 사례의 30-50%의 원인이 된다. 바이러스 역가에서 1 로그 감소는 개선된 증상과 상관관계가 있는 것으로 독립적으로 결정되었다. 또한, 레보세티리진은 호산구 이동을 감소시키고 염증성 매개인자인 IL-4, IL-6 및 IL-8을 감소시키는 것으로 나타났다. 신호 단백질인 IL-6은 부분적으로 외상에 대한 신체의 반응인 열 및 급성 (즉시) 기의 알러지 반응을 조절한다.

류코트리엔 수용체 길항제인 몬테루카스트는, 류코트리엔 LTD4의 생리 작용을 저해하기 위해 CysLT1 수용체에 높은 친화도 및 선택도로 결합함으로써 작용한다. 류코트리엔은 그 효과가 염증 과정과 관련된 기도 부종, 평활근 수축 및 변형된 세포 활성을 포함하는, 지방 신호 분자(fatty signaling molecule)이다. 류코트리엔의 과잉 생성은 천식 및 알러지성 비염에서 염증의 주요 원인이다. 시스테이닐 류코트리엔 (LTC4, LTD4, LDE4)은 아라키돈산 대사의 산물이다. 이러한 류코트리엔은 비만 세포 및 호산구를 포함하여 다양한 세포로부터 방출된다. 이들은 인간의 기도 내 수용체 및 호산구와 특정 골수성 줄기세포를 포함하는 기타 전-염증성 (pro-inflammatory) 세포에 결합한다. 시스테이닐 류코트리엔은 천식 및 알러지성 비염의 병태생리학과 상관관계가 있다.

류코트리엔 D₄는 수축하는 기도 평활근에서 가장 강력한 시스테이닐 류코트리엔이다. CysLT₁과 같은 류코트리엔 수용체는 (기도 평활근 세포 및 기도 대식세포를 포함하여) 호흡기관(respiratory tree)의 세포 전체, 및 체내의 기타 전-염증성 세포, 특히 호산구 및 특정 골수성 줄기세포에서 발견된다. 또한, 류코트리엔은 호산구, 수지상 세포 및 T 세포의 소집을 촉진하도록 작용한다. 호산구 침윤은 일부 권한에 의해 염증의 특징으로 간주된다.

몬테루카스트는 지속성 알러지성 비염, 천식, 계절성 알러지성 비염, 및 운동 유발성 기관지 경련(exercised induced bronchospasm)의 치료제로 미국 FDA에서 승인되었다. 몬테루카스트는 실험적인 리노바이러스 감염에 의해 야기되는 천식 조절 또는 감기 증상 점수를 개선시키는데 효과적이지 않은 것으로 나타났다. 참조 Kloepfer KM, et al., Effects of montelukast in patients with asthma after experimental inoculation with human rhinovirus 16. Annals Allergy Asthma Immunology. 2011;106:252-257. 레보세티리진과는 달리, 바이러스 배출 (viral shedding)의 감소는 몬테루카스트로 처리된 리노바이러스-감염 개체에서 관찰되지 않았으며, 보고된 감기 증상 점수에서 위약-처리 개체와 비교하여 유의한 차이가 없었다. 2차 결과의 분석은, 몬테루카스트가 감기 감염에 의해 야기되는 폐 기능의 감소 및 객담 호산구의 증가에 대해 보호할 수 있다는 것을 제안한다. 회복기 동안, 객담 호산구의 퍼센트는 위약 군에서 상승된 반면, 몬테루카스트 군은 기준치 수준을 유지하였다. 또한, 최대호기유속(peak expiratory flow, PEF)은 몬테루카스트-처리 환자에서 감소되지 않았다. 다른 연구는, 몬테루카스트 처리가 급성 호흡기 세포융합 바이러스 세기관지염(acute respiratory syncitial virus bronchiolitis)을 갖는 환자의 호흡기 증상에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었다. 참조 Bisgaard, H., et al., Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncitial virus bronchiolitis in children, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2008; 178:854-860; 및 Proesmans, M., et al., Montelukast does not prevent reactive airway disease in young children hospitalized for RSV bronchiolitis, Acta Paediatr. 2009; 98:1830-34. 그러나, 일부 연구는 몬테루카스트로의 처리가 경미한 알러지성 천식을 갖는 어린이에게서 악화된 천식 증상을 갖는 일 수(number of days) 및 예정에 없던 의사의 방문을 감소시키고, 상부 기도 병(upper respiratory tract illness)의 첫 번째 징후가 주어질 때 재발성 천명(recurrent wheezing)을 갖는 어린이에게서 증상이 소폭 감소된다는 것을 나타낸다. 참조 Sears, M.R. and Johnston, N.W., Understanding the September asthma epidemic. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120:526-29; Bacharier, L.B., et al., Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122:1127-35.

몬테루카스트는 제 2 세대 항히스타민제인 레보세티리진과 유사하게, 2일 이내에 정상 상태 수준에 도달한다. 기타 시판되는 류코트리엔 조절제인 질류톤 (zileuton) 및 자피르루카스트(zafirlukast)와는 달리, 간 기능 검사의 일상적인 모니터링은 요구되지 않는다. 와파린, 테오필린, 디곡신, 테르페나딘, 경구 피임제, 또는 프레드니손과의 약물 상호작용도 없다.

알러지성 질환에 대해 6개월의 연령까지로 미국 FDA에서 승인된, 상기 두 개의 물질은 안전하다. 이들은 독감, 급성 천식 및 감기를 포함하나 이에 한정되지 않는 염증의 치료를 위해 주로 또는 많은 현재의 치료 프로토콜과 함께 제공될 수 있다. 두 약제는 임신 분류(pregnancy category) B이다 (표 2).

임신 분류 정의

분류	정의	설명
A	일반적으로 허용	임신 여성의 관리된 연구는 태아 위험의 증거를 보이지 않음.
B	허용 가능	동물 연구는 위험을 보이지 않으나 인간 연구는 가능하지 않고, 또는 동물 연구는 적은 위험을 보였고 인간 연구는 행해졌으며 위험을 보이지 않았음.
C	이익이 위험을 능가하는 경우 주의하여 사용	동물 연구는 위험을 보이고 인간 연구는 가능하지 않거나, 또는 동물이나 인간 연구 모두 수행되지 않았음.
D	더 안전한 약물을 이용할 수 없는 경우, 생명을 위협하는 응급시에 사용	인간 태아 위험의 양성증거(positive evidence).
X	임신 중 사용 불가	관련 위험이 잠재적 이익을 능가함. 더 안전한 대안이 존재함.

현재의 염증 치료는 증상의 근본적인 상태 및 특성에 초점을 맞춘다. 일반적으로 사용되는 것은 디펜히드라민 (Benadryl^®), 산소, 에피네프린, 스테로이드, 베타-작용제, 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory agents, NSAIDS), 해열제, 항생제, 항진균제 및 항바이러스제와 같은 무수한 약제이다. 역설적으로, 일반적으로 사용되는 NSAIDS는 실제로 류코트리엔의 생성을 증가시킨다.

염증을 치료하기 위해 널리 사용되는 스테로이드는, 상당한 단기 및 장기 부작용을 가진다 (표 3). 비부비동염(rhinosinusitis)과 관련된 염증 치료에 관하여, 비강 스테로이드(nasal steroids)는, 특히 노인, 및 뇌졸중과 심장마비의 위험을 감소시키기 위해 처방된 아스피린, 클로피도그렐 또는 와파린을 투여하는 환자에서 한계를 가진다. 심지어 이러한 전통적인 "혈액 희석제(blood thinner)"를 복용하지 않는 환자에서도, 비강 스테로이드 스프레이로부터 자연 코피(spontaneous epistaxis)의 위험은 4-22% 사이이다. 코피의 위험은 약 의존적이다. 코피는 55세 이상의 많은 환자에서 중요한 고려사항이다.

스테로이드 부작용

단기	장기
기회 감염(opportunistic infection)에 대해 증가된 경향 혈압 증가 기분 변화 혈당 증가 안압 증가 수분 보유 체중 증가 울혈성 심부전에 대해 위험 증가 홍조(flushing) 식욕 증가 불면증	녹내장 백내장 고혈압 심장병 당뇨병 비만 위산 역류/GERD 골다공증 근육병(Myopathy) 기회 감염에 대해 증가된 경향 쿠싱 증후군 (Cushing syndrome)

레보세티리진의 일반적인 1일 투여량은 성인의 경우 5mg이고, 레보세티리진은 하기의 유리한 특성을 나타낸다: i) 단시간에 최고 혈장 수준에 도달 - 0.9시간; ii) 단시간에 정상 상태 수준에 도달 - 40시간; iii) 낮은 분포용적 (표적 수용체에 직접 도달); iv) 24시간에 높은 수용체 점유율 - ~75%; v) 염증 조직에서 증가된 수용체 친화도 (산성 pH; 제 1 세대 분자의 수용체 친화도의 5배까지); vi) 임신 분류 B; vii) 기타 질병 상태, 즉, 지속성 알러지성 비염 및 만성 특발성 두드러기에 대해 6개월까지로 FDA 승인; viii) 항-염증 특성; 및 ix) 항-바이러스 특성. 인간에서의 연구는 최대 30 mg/day의 레보세티리진의 용량이 안전하게 투여될 수 있다는 것을 보여주었다.

류코트리엔 수용체 길항제인 몬테루카스트는, 호흡기관을 보호하는 동시에 염증 연쇄반응(inflammatory cascade)에서 매개인자를 차단하기 위해 작용한다. 몬테루카스트의 일반적인 1일 투여량은 성인의 경우 10mg이고, 몬테루카스트는 하기의 유리한 특성을 나타낸다: i) 몬테루카스트는 CysLT₁ 수용체에서 LTD₄의 생리 작용을 저해하는, 선택적 수용체 길항제이다; ii) 몬테루카스트는 어떠한 작용제 활성을 생성하지 않고 CysLT₁ 수용체에 높은 친화도 및 선택도로 결합한다; iii) 몬테루카스트는 빠르게 흡수된다; iv) 몬테루카스트는 3-4시간 내에 최고 혈장 농도에 도달한다; v) 몬테루카스트의 경구 생체이용률 및 C_max는 표준 식이에 의해 영향받지 않는다; vi) 몬테루카스트는 50 mg까지 선형 약동학(linear pharmacokinetics)을 가진다; vii) 성인에서 최소 5 mg의 투여량은 LTD₄-유도 기관지수축의 실질적 차단을 야기한다; viii) 위약 대조 교차 연구에서, 몬테루카스트는 항원 자극에 의한 초기 기관지수축을 75%까지 저해한다; ix) 몬테루카스트는 6개월의 연령까지로 FDA 승인된다; 및 x) 몬테루카스트는 와파린, 테오필린, 디곡신, 테르페나딘, 경구 피임제, 또는 프레드니손과 약물 상호작용이 없다. 몬테루카스트는 임상적으로 중요한 부작용 없이 22주 동안 성인 환자에게 최대 200 mg/day 용량으로 투여되고, 단기 연구에서는 약 1주 동안 환자에게 최대 900 mg/day 용량으로 투여되었다.

따라서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 둘 다 미국에서 임신 분류 B이고, 기타 질병 과정에 대해 6개월의 연령까지로 미국 FDA에서 승인된다. 또한, 두 약물은 오직 1일 1회만 투여되고, 대부분의 임상적 상황에 대해 혈액 검사의 일상적인 모니터링은 필요하지 않다. 또한, 두 약물은 기타 약제와 함께 임상적으로 관련된 최소의 상호작용을 나타낸다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 경구 투여된 레보세티리진 및 몬테루카스트는 둘 다 2일 이내에 정상 상태 수준에 도달하여 상승적이고 상호 보완적인 항염증 효과를 빠르게 생성한다.

몬테루카스트 및 제 2 세대 항히스타민제인 펙소페나딘의 투여는, 알러지성 비염의 치료에서 상승 효과를 가진다. 화분병(pollenosis) 또는 고초열(hay fever)로도 알려진 알러지성 비염은, 화분 또는 먼지와 같은 알러지 유발 항원(allergen)이 유전적으로 감수성 면역계를 갖는 개체 (인구의 20 퍼센트 이상으로 추정됨)에 의해 흡입될 때 발생하는 비강 기도(nasal airway)의 알러지성 염증이다. 알러지 유발 항원은 항체 생성, 혈청 특이적 면역글로불린 E (IgE)를 유발하여, 결국 히스타민을 함유하는 비만 세포 및 호염기성 세포에 결합할 수 있다. 질환 유발 항원 (offending antigen)에 재-노출 시, 히스타민이 방출되어, 계절성 알러지를 앓는 환자에게 잘 알려진 가려움, 종기(swelling), 및 점액 생성을 야기한다. 몬테루카스트와 펙소페나딘의 조합은, 주관적으로는 환자 수첩 및 VAS 평가를 이용하여, 객관적으로는 비강통기도 검사(rhinomanometry) 및 신체검사를 이용하여, 펙소페나딘 단독 또는 펙소페나딘 + 위약과 비교하여 통계적으로 유의하게 코막힘을 감소시켰다.

그러나, 과학 문헌은 항히스타민제와 류코트리엔의 조합이 일반적으로 치료에 대해 각각 단독 대비 이점을 제공하는지 여부를 명확하게 제시하지 않는다. 예를 들어, 하나의 만성 염증성 질환 상태인 만성 특발성 두드러기에서, 몬테루카스트는 제 2세대 항히스타민제 데슬로라타딘 대비 이점을 제공하는 것으로 보이지 않았다. 참조 DiLorenzo G, et. al. Randomized placebo-controlled trial comparing desloratadine and montelukast in combined therapy for chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004;114-:619-25. 또한, 2008년 4월에 FDA는 복합 알약(combined pill)의 아무런 이점을 발견하지 못한 채, 알러지성 비염 및 천식의 치료제로 제 2 세대 항히스타민제인 로라타딘과 몬테루카스트의 조합을 승인하였다.

본 명세서에서, 본 발명자들은 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 예상치 못한 상승 효과를 기재한다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 세포 수준에서 레보세티리진의 상세한 약동학 검사는 히스타민의 IgE 매개성 방출 너머까지 미치는 독특한 염증 특성을 설명한다. 레보세티리진은 낮은 분포용적 (0.4L/kg), 산성 pH에서 H1 수용체로부터의 연장된 용해 시간, 순수 이성질체로서 세티리진의 향상된 수용체 친화도, 및 시판되는 항히스타민제 중 24시간에 가장 높은 수용체 점유율을 나타낸다. 이러한 매개변수는 IL-4, IL-6, IL-8 및 세포 부착 분자를 하향 조절함으로써 항-염증 효과를 부여한다. 세포 부착 분자는 세포-대-세포 부착, 세포 소집, 호밍(homing) 및 치료(healing)에 관련된 유도성 면역글로불린, 인테그린 및 셀렉틴의 동종 집단이다. 또한, 레보세티리진은 생체내 실험(in vivo)에서 ICAM-1, IL-6, IL-8, TLR3 발현 및 NF-κB 활성화를 감소시켜 인간 리노바이러스 역가를 log^-2로 감소시키는 것으로 나타났다. 많은 리노바이러스 혈청형은 ICAM-1을 세포로 입장하는 문으로 인식하는 동일한 세포 수용체를 공유한다. 레보세티리진은 기도 상피 세포에서 리노바이러스-유도 ICAM-1 및 사이토카인 발현 및 바이러스 복제를 저해한다. 바이러스 배출에서 1 로그 감소는 HRV-감염 (인간 리노바이러스) 환자에서 유의한 임상적 이익을 가져온다.

2009년에 H1N1 유행병으로 미충족 임상 수요(unmet clinical needs)가 생겨났다. 독감에 대한 일차 선택 약물인 오셀타미비르는, 독감 관련 하부 기도 합병증 (lower respiratory tract complications)을 경감시키는 것으로 보이지 않았다. 뉴라미니다제 저해제의 경우, 단지 반나절까지 질병의 단축이 있었고, 이는 뉴라미니다제 저해제가 감염을 예방하거나 또는 비강의 바이러스 배출을 중지시키지 않음으로써, 유행병에서 바이러스 전파를 방해하는 차선책일 수 있다는 것을 나타내었다. 또한, 이 기간 동안, 캘리포니아는 임신 및 출산 후 여성에서 H1N1 독감의 심각성에 관한 놀랄 만한 데이터, 즉 2009년 4월 23일부터 8월 11일까지 임신 또는 출산 후 여성의 22%가 H1N1 치료를 위해 집중 치료가 요구되었고 8%는 사망했다는 데이터를 보고하였다. 임상적으로 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합 (몬테루카스트는 하부 기도를 보호하기 위해 첨가됨; 둘 다 임신 분류 B 이었다)은 독감의 경로를 개선/단축시키는데 안전하고 효과적으로 사용될 수 있다는 것이 입증되었다.

특정 이론에 얽매이지 않고, 스테로이드 모델은 레보세티리진이 비-IgE-매개 능력으로 NF-κB 수준으로 작용하는 반면 (도 1 참조), 몬테루카스트는 LTD4의 생리 작용을 저해하기 위해 CysLT1 수용체에서 작용한다는 것을 제안한다. 상기 두 물질은 호산구의 양 또는 그의 염증 부위로의 이동을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 또한, 몬테루카스트는 수지상 세포 및 T 세포의 소집도 감소시킨다.

레보세티리진 + 몬테루카스트의 작용은 알러지성 비염 및 천식의 치료를 뛰어 넘어, 각각의 개별적 생리적 메커니즘을 능가한다. 이러한 상승 효과를 부여하는 것은, 적어도 부분적으로, 레보세티리진 및 몬테루카스트 둘 다의 호산구 양/이동을 저해하는 능력에 의해 강조되는, 핵인자 kB에 대해 레보세티리진의 항바이러스 및 항염증 특성; 몬테루카스트에 의한 LTD4 작용의 저해이다. 이러한 상승 효과는 무수한 급성 및 만성 염증성 질환 상태에서 유의하게 개선된 임상적 결과에 의해 반영된다.

본 명세서에 기재된 실시예는, 비부비동염으로 알려진 코 및 부비동 (paranasal sinuses)을 부분적으로 포함하는 전체 호흡기관의 염증을 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 치료하는 방법에 관한 것이다. 일정표(timeline)에서 고려되는 비부비동염은, 6주 미만의 기간 (일반적으로 4-6주)을 갖는 급성, 6 내지 12주의 기간을 갖는 아급성, 또는 12주 또는 그 이상의 기간을 갖는 만성일 수 있다. 급성 비부비동염은 화학적 자극, 외상, 알러지성 비염 또는 세균, 바이러스, 또는, 드물게 진균 기원일 수 있는 초기 상부 기도 감염에 한정되지 않는 복수 인자에 의해 촉진될 수 있다. 세균 기원의 급성 부비동염의 가장 일반적인 병인(causative agents)은 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 기타 연쇄상구균 종(streptococci species), 혐기성 세균, 및, 드물게 그람 음성 세균이다. 세균성 부비동염은 바이러스성 비부비동염, 즉, 일반적으로 7 내지 10일 동안 지속되는 감기보다 더 지속적인 경향이 있다.

본 명세서에 기재된 몇몇 실시예는, 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 바이러스 또는 세균 감염에 의해 야기되는 급성 비부비동염의 치료에 관한 것이다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진은 바이러스 기도 감염(viral respiratory tract infection)이, 급성, 종종 기회(opportunistic), 이차 세균성 부비동염, 기관지염 및/또는 폐렴으로 악화되는 것을 막기 위해 예방적으로 투여된다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진은 병원균 (바이러스, 세균, 진균 등)에 노출 후 즉시, 1시간, 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 및/또는 30일에 투여된다. 몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 독감의 임상 증상 (clinical manifestations)을 갖는 환자의 치료에 관한 것이다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진 치료는 독감의 지속기간을 감소시킨다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진 치료는 독감 증상의 중증도를 감소시킨다. 몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 감기의 임상 증상을 갖는 환자의 치료에 관한 것이다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진 치료는 감기의 지속기간을 감소시킨다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진 치료는 감기 증상의 중증도를 감소시킨다.

만성 비부비동염은 12주 또는 그 이상 지속되는 코 및 부비동의 염증성 질병/질환이다. 증상은 부분적으로, 코막힘, 안면 통증, 두통, 기침, 천식 증상의 증가, 권태(malaise), 분비(discharge), 안면 긴장감(feeling of facial tightness), 현기증, 및/또는 치통(aching teeth)의 임의의 조합을 포함한다. 비부비동염은 일반적으로 네 가지 범주로 분류될 수 있다: (1) 급성 세균성 비부비동염 (acute bacterial rhinosinusitis, ABRS), (2) 비강 용종증을 동반하지 않는 만성 비부비동염(chronic rhinosinusitis without nasal polyposis, CRSsNP), (3) 비강 용종증을 동반하는 만성 부비동염(chronic sinusitis with nasal polyposis, CRSwNP), 및 (4) 알러지성 진균성 비부비동염(allergic fungal rhinosinusitis, AFRS). 참조 Meltzer, EO. Rhinosinusitis: Developing guidance for clinical trials. J Allergy Clin Immunol 2006 November; S20. 비강 용종증은 코의 염증이 2 이상의 하기 징후 및 증상과 관련되는 만성 비부비동염의 하위 집단이다: 비강 폐색(nasal obstruction) 또는 코막힘, 콧물(nasal discharge), 후각저하(hyposmia) 또는 후각상실(anosmia), 안면 통증 또는 압박감(feeling of pressure), 도관의 부종 또는 점막 폐색과 함께 또는 없이 중비도(middle meatus)로부터 용종(polyps) 또는 점액고름(mucopurulent) 분비의 내시경 흔적, 및 부비동개구 복합체(osteometal complex) 또는 부비동의 점막 변화를 보여주는 CT 영상. 참조 Fokkens W, et. al. EAACI position paper on rhinosinusitis and nasal polyps executive summary. Allergy, 2005;60, 583-601., Fokkens, W, et. al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps group (2007) European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology 2007;20,1-136. 만성 비부비동염의 종래 치료는 종종 기능적 내시경 부비동 수술, 항생제, 전신 및 국소 스테로이드, 및 훨씬 적은 양의 항히스타민제 또는 류코트리엔 조절제를 포함한다. 단지 용종만 있는 환자에서 항히스타민제의 사용은 광범위하게 연구되지 않았다. 참조 Casale M, et. al. Nasal Polyposis: From Pathogenesis to Treatment, an Update. Inflammation & Allergy - Drug Targets 2011, 10, 158-163. 국소 비강 스테로이드 스프레이인 모메타손 푸로에이트 일수화물(Mometasone furoate monohydrate)은, 비강 용종증의 치료를 위해 미국에서 FDA 승인을 받은 유일한 약제이다. 권장되는 투여량은 1일 2회 각 콧구멍에 2회 분출이다.

본 명세서에 기재된 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 만성 비부비동염의 치료에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 비강 용종증의 치료에 관한 것이다. 일 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진 치료는 용종의 크기 및/또는 수를 감소시킨다. 일 실시예는 스테로이드, 항생제 또는 수술적 치료 없이 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 만성 비부비동염의 치료에 관한 것이다. 다른 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진은 임상적으로 적용가능한 것으로 간주되는 항생제 및/또는 스테로이드 및/또는 수술적 치료와 함께 투여된다. 기타 치료 방법과 함께 또는 기타 치료 방법 없이 만성 비부비동염 치료 프로토콜은 하기와 같다:

만성 비부비동염에 대한 치료 프로토콜

레보세티리진 - US
성인: 어린이: 6-11세 어린이: 6개월 내지 5세	5 mg/day 2.5 mg/day 1.25 mg/day
몬테루카스트 - US
성인: 어린이: 6-14세 어린이: 6개월 내지 5세	경구 10 mg/day 경구 5 mg/day 경구 4 mg/day

환자는 임상적으로 적절한 경우 진료실에서 적어도 분기별로 코/부비동의 내시경 검사로 진찰받을 수 있다. 부비동의 사전 처리 및 요법의 시작 후 6개월 내지 1년에 추적 검사 CT 스캔을 수행하여 현재의 의료 요법을 조정하기 위한 객관적 데이터를 제공할 수 있다.

몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 콧구멍(nasal passages)의 염증인 비염은, 일반적으로는 감기를 포함하여, 바이러스 또는 세균 감염에 의해 야기되고, 후자는 리노바이러스 및 코로나바이러스에 의해 주로 야기된다. 참조 Eccles R. Understanding the Symptoms of the Common Cold and Influenza. Lancet Infectious Diseases 2005; 5(11): 718-725. 비염은 (i) 감염성 비염; (ii) 비알러지성 비염; 및 (iii) 알러지성 비염으로 분류된다. 몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 감염성 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 비알러지성 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 알러지성 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 명세서에 기재된 몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 만성 비부비동염을 치료하는 것에 관한 것이다. 일 실시예는 스테로이드 또는 항생제 치료 없이 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 만성 비부비동염을 치료하는 것에 관한 것이다. 다른 실시예에서, 몬테루카스트 및 레보세티리진은 항생제 및/또는 스테로이드와 함께 투여된다.

몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 비-IgE-기반 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

몇몇 실시예는 몬테루카스트 및 레보세티리진으로 조합된 IgE 및 비-IgE-매개성 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

하기 표 5는 알러지성 질환의 치료에서 투여량에 대한 현재의 국가 지침을 나타낸다.

알러지성 질환의 치료에서 투여량에 대한 지침

몇몇 실시예는 세균 감염을 치료하기 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 용도에 관한 것이다. 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합에 의해 치료될 수 있는 세균 감염의 예는, 급성 세균성 비부비동염 (ABRS)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 국소 양상에 의해 결정된 항생제와 함께 투여될 수 있다.

몇몇 실시예는 삼출액(effusion)을 갖는 중이염 및 관련된 귀 질환, 예를 들어, 만성 유양돌기염(mastoiditis) 및 유스타키오관 기능장애(eustachian tube dysfunction) (코의 뒤로부터 중이에 이르는 이관(auditory tube))를 치료하기 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 용도에 관한 것이다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 화농성 중이 삼출액(purulent middle ear effusion)을 갖는 급성 중이염을 치료하기 위해 항생제와 함께 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 만성 중이 삼출액, 예를 들어 만성 중이염을 치료하기 위해 항생제 없이 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 기타 치료 방법, 예를 들어 스테로이드 및/또는 항바이러스제와 함께 투여될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

몇몇 실시예는 알러지성 진균성 비부비동염 (AFRS)을 치료하기 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 용도에 관한 것이다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 기타 치료 방법, 예를 들어 스테로이드 및/또는 항바이러스제와 함께 투여될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

레보세티리진과 미국에서 현재 연구 중인 몬테루카스트의 정맥 요법은, 현재 경구 약제의 투여로 보이는 개별 및 조합된 임상 반응을 향상시킬 것이다. 곡선 프로파일 아래 IV 몬테루카스트 혈장 농도 면적인 7 mg은, 승인된 10 mg 경구 몬테루카스트 정제와 비교할 만하다. 전자는 급성 천식에서 위약과 비교할 때 10분에서의 FEV1 (1초 강제 호기량(forced expiratory volume at one sec))을 유의하게 개선시키는 것으로 나타났다.

따라서, 급성 염증에 대한 투여는 10일 과정의 요법으로, 두 약제를 함유하는, 이중-층 정제(들), 및/또는 블리스터 팩으로서, 동일한 환경에서 상기 기술된 바와 같이 매일 개별적으로 이루어질 수 있다. 중등도 내지 중증(moderate to severe) 임상 증상의 경우, 레보세티리진 성분은 40시간 이내에 분자의 정상 상태 수준을 달성하기 위하여, 먼저 하루 24시간 동안, 0시간 (5 mg), 12시간 (5 mg) 및 24시간 (5 mg)에 제공될 수 있다. 레보세티리진의 인간 투여 안전성 연구는 최대 30 mg/day에서 수행되었다. 진정 작용은 더 높은 투여량에서 경험되는 주요한 부작용이다. 독자적인 연구는, 단독의 레보세티리진이 특발성 두드러기의 중증 사례를 치료하기 위해 20 mg/day 으로 투여될 수 있다는 것을 나타내었다.

레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합의 적용은, 하기의 증상을 치료, 개선, 또는 예방하는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 독감의 경우, 상기 조합은 계절성 독감의 경로 단축, 하부 기도 감염/합병증의 발병을 예방 또는 최소화, 및/또는 다음 유행병에 앞선 독감, 예를 들어, 이의 관련된 50%의 사망률을 갖는 H5N1에 대해 개선되고, 안전한, 전 세계적인 프로토콜을 확립하는데 유용할 수 있다. 리노바이러스에 한정되지 않는, 상부 기도 감염의 경우, 상기 조합은 감염 자체를 제한, 및/또는 이차 부비동염, 기관지염 및 폐렴의 잠재적 발병을 예방 또는 감소시키는데 유용할 수 있다. 상기 조합은 특히, 호흡기 침범(respiratory involvement)을 갖는 환자에 한정되지 않는 엡스타인-바 바이러스(Ebstein-Barr Virus)의 치료에 유용할 수 있다.

리노바이러스에 의해 야기되는 악화(exacerbation) (사례의 ~ 50%)를 포함하여, 급성 천식의 경우, 현재의 프로토콜과 함께 상기 조합은 진행 과정을 단축시키고, 입원 및 사망을 감소시키는데 유용할 수 있다. 상기 조합은 항미생물 요법을 요구하는, 하나 이상의 종류의 항생제에 대해 알러지를 갖는 환자의 전-처리에 유용할 수 있다. 이러한 환자는 차후의 ALE(allergic-like event)의 발병 위험이 일반 인구의 4-10배 이다. 이중/삼중 항생제를 요구하는 중등도 내지 중증의 생명을 위협하는 질환을 갖는 환자의 경우, 상기 조합은 일차 치료 약제로부터 부작용(들)의 발생 확률을 감소시키는데 유용할 수 있다. 상기 조합은 염증 반응을 개선시키기 위해 방사선 요법 동안 및 후에 유용할 수 있다. 또한, 상기 조합은 염증 치료를 위해 스테로이드를 필요로 하지만 스테로이드 유도 합병증의 발병 위험이 증가되어 있는 환자에게 유용할 수 있다. 예로는 i) 안면마비와 같은 감염을 갖는 중증 인슐린 의존성 당뇨병, 및 ii) 잠복 결핵을 갖는 환자를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 급성 질환에 대해 항바이러스 약제를 쓰는 환자의 경우, 상기 조합은 약(들)에 관련된 합병증 및 질환 과정 자체와 관련된 합병증을 예방하는데 사용될 수 있다. 상기 조합은 스테로이드와 함께 또는 스테로이드 없이 혈청병(serum sickness)을 치료하는데 사용될 수 있다. 면역요법을 받는 환자의 전-처리의 경우, 상기 조합은 전신 반응의 위험을 예방 또는 개선하는데 사용될 수 있다. 생명을 위협하는, 전신 반응을 발생시킬 가능성이 있는 고 위험 환자의 예는, 중증 천식, 동시 발생하는 기도 감염을 갖는 환자, 및 전신 반응의 이전 병력을 갖는 환자를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 화학요법을 받는 환자의 사전 및 치료 내(intra-treatment)의 경우, 상기 조합은 화학요법 약물(들)의 투여와 관련된 부작용을 개선시키는데 사용될 수 있다. 수혈 반응을 보이는 환자의 경우, 상기 조합은 초기 반응 동안 및 임의의 필수적인 차후 수혈에 대하여 부작용/생명을 위협하는 반응을 제한하는데 사용될 수 있다.

당업자에게 명백한 바와 같이, 투여될 레보세티리진 및 몬테루카스트의 유용한 생체내(in vivo) 투여량 및 특정한 투여 방법은 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 치료받을 질병의 중증도, 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 치료받는 포유류 종, 사용된 특정 화합물, 및 이러한 화합물이 사용되는 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 유효량 수준, 즉 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 수준의 결정은, 통상의 약리학적 방법을 이용하여 당업자에 의해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 제품의 인간 임상 적용은 낮은 투여량 수준에서 시작하여, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량 수준이 증가된다. 유리하게, 본 실시예의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있고, 또는 총 1일 투여량은 하루에 2, 3, 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.

독감 및 감기에 한정되지 않는 급성 염증에 대한 치료 프로토콜

급성 과정의 중증도에 따라, 표 6에서 투여량은 변형될 수 있다. 예를 들어, 레보세티리진의 연령에 맞는 투여량은 12시간에 연령에 맞는 추가 투여량과 함께 (제시 대로) 0시간에 제공될 수 있다. 특히 기관지염/폐렴의 경우, 하부 기도를 보호하기 위하여, 몬테루카스트의 투여량은 12시간에 몬테루카스트의 연령에 맞는 추가 투여량과 함께 (제시 대로) 0시간에 제공될 수 있다. 이런 방식으로, 두 약물의 정상 상태 수준은 24시간에 근접할 것이다. 레보세티리진과 마찬가지로, 몬테루카스트는 매우 안전한 물질로 간주된다. 몬테루카스트는 임상적으로 중요한 부작용 없이 성인 환자에게 22주 동안 최대 200 mg/day (표준 성인 1일 투여량의 20배)로 투여되었고, 단기 연구에서, 환자에게 약 1주 동안 최대 900 mg/day (표준 성인 1일 투여량의 90배)로 투여되었다. 투여 기간은 각자의 질환 상태에 대해 일반적으로 허용되는 프로토콜과 병행할 수 있다. 예를 들어, 급성 감염성 질환 과정의 종래의 요법은 일반적으로 5-14일 동안 투여된다. 1일 1회 레보세티리진과 1일 1회 몬테루카스트를 조합한 과정이 동일한 기간 동안 제공될 수 있다. 만성 염증성 질환 상태의 치료를 위해, 각 약제의 연령에 맞는 1일 1회 투여량이 투여될 수도 있다.

혈관염

몇몇 실시예는 혈관염의 치료를 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 몇몇 실시예는 소혈관염, 중혈관염, 및 대혈관염의 치료를 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 용도에 관한 것이다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 항호중구 세포질 항체-관련 혈관염의 치료에 사용된다. 일 실시예에서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 비-항호중구 세포질 항체-관련 혈관염의 치료에 사용된다.

혈관염은 인접한 구조물에 손상이 있는 혈관벽에서 염증성 백혈구 (white blood cells)의 존재에 의해 정의된다. 동맥 및 정맥은 둘다 포함된다. 혈관 무결성의 손실은 출혈로 이어질 수 있다. 역사적으로, 혈관염은 침범된 혈관의 크기와 관련하여 3가지 범주로 나뉜다: 소혈관, 중혈관, 및 대혈관. 이것은 표 6에 열거된 많은 질환들의 정확한 메커니즘이 아직 정의되지 않은 의료 사회에서 일반적으로 인정되고 있다.

혈관 크기에 의한 혈관염의 분류

소혈관	- 베체트 증후군 - 척-스트라우스 증후군 - 피부 혈관염 - 헤노흐-쉔라인 자반증(Henoch-Schonlein purpura) - 현미경적 다발혈관염(Microscopic polyangiitis) - 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis) - 한랭글로불린 혈관염(cryoglobulinemic vasculitis) - 과민성 혈관염(hypersensitivity vasculitis) - 결합 조직 질환에 이차적으로 발생한 혈관염 - 바이러스 감염에 이차적으로 발생한 혈관염
중혈관	- 폐쇄성 혈전 혈관염(Thromboangiitis obliterans) (소혈관 및 중혈관) - 피부 혈관염 (소혈관 및 중혈관) - 가와사키병 - 결절성 다발동맥염(Polyarteritis nodosa) (소혈관 및 중혈관) - 원발성 중추신경계 혈관염
대혈관	- 류마티스 다발성 근육통(Polymyalgia rheumatica) - 다카야수 동맥염(Takayasu's arteritis) - 측두 (거대세포) 동맥염(Temporal (giant cell) arteritis)

소혈관염은 베체트 증후군, 척-스트라우스 증후군, 피부 혈관염, 헤노흐-쉔라인 자반증, 현미경적 다발혈관염, 베게너 육아종증, 한랭글로불린 혈관염, 과민성 혈관염, 결합 조직 질환에 이차적으로 발생한 혈관염, 및 바이러스 감염에 이차적으로 발생한 혈관염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

바이러스 감염과 관련된 후기 유형의 혈관염은, 일반적으로 B형 및 C형 간염 바이러스와 함께 보이나, HIV, 엡스타인-바 바이러스, 사이토메갈로바이러스 (cytomegalovirus) 및 파르보바이러스(Parvovirus) B-19와도 함께 보일 수 있다. 최근에, 항호중구 세포질 항체 (ANCA)의 존재 또는 부재에 의하여 세분화되었다.

중혈관염은 폐쇄성 혈전 혈관염 (소혈관 및 중혈관), 피부 혈관염 (소혈관 및 중혈관), 가와사키병, 결절성 다발동맥염 (소혈관 및 중혈관), 및 원발성 중추신경계 혈관염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

대혈관염은 류마티스 다발성 근육통, 다카야수 동맥염, 측두 (거대세포) 동맥염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

특정 이론에 얽매이지 않고, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 각각 H1 및 류코트리엔 수용체를 차단하도록 작용한다. 따라서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 류코트리엔의 방출을 저해함으로써 전신 종기/부종을 감소시키고, 히스타민의 방출을 효과적으로 차단함으로써 폐 기능을 개선시킨다. 그러나, 원형(prototype) 항히스타민제인 디펜히드라민보다 약 70년 더 새로운, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 염증의 감소에서 이전 물질보다 과학적으로 더 효과적이다. 레보세티리진은 항히스타민제로서 뿐만 아니라 인터루킨 6 (IL-6) 및 인터루킨 8 (IL-8)의 억제를 부분적으로 포함하는 이의 항-염증 특성을 통해 손상에 대한 급성기 반응을 차단한다. IL-6은 손상 및 열에 대한 급성기 반응의 가장 중요한 매개인자 중 하나이다.

또한, 레보세티리진은 표적 세포, 주로 호중구에서 주화성(chemotaxis)의 원인이 되는 신호 단백질인 IL-8을 차단하고, 이들을 손상/염증의 부위로 이동시킨다. 호중구 외에도, 다양한 기타 세포, 예를 들어 IL-8에 반응하는 내피 세포, 비만세포, 대식세포, 및 각질형성세포가 있다.

몬테루카스트는 수용체에서 류코트리엔 D₄의 작용을 차단한다. 류코트리엔 D₄는 수축하는 기도 평활근에서 가장 강력한 시스테이닐 류코트리엔이다. 이것은 호산구, 수지상 세포 (항원 제시 세포) 및 T 세포의 소집을 촉진하고, 결국 세포 소집 및 활성화를 증가시킨다. 임상적으로, 몬테루카스트는 투여 후 몇 분 내지 몇 시간 내에 FEV1을 15%로 증가시키는 것으로 나타났다.

레보세티리진 및 몬테루카스트는 둘 다 호산구 양/이동을 감소시킨다. 호산구 침윤은 일부 권한에 의해 염증의 특징으로 간주된다. 두 물질은 염증에 대한 급성기 및 후기 반응을 차단한다. 지속적인 투여와 함께, 만일 급성기가 차단되면, 후기는 쟁점이 적어지는 반면, T-세포 기억은 시간이 흐름에 따라 소멸된다. 물질의 안전성에 의해 강조되는 염증 경로 내에서 다수의 작용 부위가 제공되면, 레보세티리진 및 몬테루카스트 사이에서 독특한 상승 효과가 확인될 수 있다. 이러한 상승 효과는 많은 형태의 혈관염의 치료에서 효과적이다.

레보세티리진 및 몬테루카스트의 병용 투여는 혈관염의 치료에서 예상치 못한 우수한 결과를 나타낸다. 또한, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 많은 현재의 치료 프로토콜과 함께 안전하게 사용될 수 있다. 둘 다 임신 분류 B 약제이고, 기타 질환 상태의 치료를 위해 6개월의 연령까지로 미국 FDA에서 승인된다. 예를 들어, 아목시실린 / 베타 클라불란산 (Augmentin^®)과 같은 항생제는 레보세티리진 및 몬테루카스트와 병용하여 환자에게 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 프레드니손을 포함하나 이에 한정되지 않는 글루코코르티코이드는 레보세티리진 및 몬테루카스트와 병용하여 치료받는 환자에게 투여될 수도 있다. 또한, 세포독성제 및 면역억제제, 예를 들어 시클로포스파미드, 아조티아프린, 메토트렉세이트, 및 미코페놀레이트 모페틸, 오말리주맙 (Xolair^®), 리툭시맙, 인터페론 알파 및 항-IL 5 항체는 레보세티리진 및 몬테루카스트와 병용하여 사용될 수 있다. 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은 단기 요법으로 또는 장기 요법으로 투여될 수 있다.

레보세티리진 및 몬테루카스트의 내재적인 안전성을 감안할 때, 일 실시예에서, 상기 조합은 거의 임의의 상기 약제들과 함께 사용될 수 있다. 요법은 일차 또는 이차일 수 있으며, 만일 이차이면 원하는 반응에 영향을 미치기 위해 현재의 치료를 보완하도록 투여된다. 일단 달성되면, (증상의 감소 / 관련 실험값의 개선) 더 독성인 이전 요법 (또는 요법들)은 감량될 수 있고, 선택 사례에서 완전히 중단될 수 있다. 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합은, 특정 유형의 혈관염이 퍼지는 것에 대한 문헌에서 정의된 실험실 또는 임상결과변수가 전통적으로 인정될 때까지, 계속할 수 있다.

특정 유형의 혈관염의 특성 및 정도에 따라, 염증을 억제하기 위해 매일 또는 1일 2회 투여량이 필요할 수 있다. 비-제한적인 예는 측두 동맥염의 치료에 있다.

측두 동맥염 또는 거대세포 동맥염은 머리의 대동맥 및 중동맥의 염증성 질환이다. 일반적인 증상은 부분적으로 열, 두통, 시력 감소(reduced visual acuity), 두피 압통(scalp tenderness), 및 이명(tinnitus)을 포함한다. 전통적인 치료는 장기간, 즉 몇 개월 내지 몇 년 동안 상대적으로 고용량인 40-60 mg/day 으로 프레드니손과 같은 글루코코르티코이드의 사용을 포함한다. 스테로이드의 장기간 사용은 표 3에 열거된 수많은 부작용과 관련 있다. 따라서, 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합으로 측두 동맥염의 치료의 비-제한적인 예는 표 8에 요약된 바와 같이 이루어질 수 있다.

전형적인 예로서 혈관염 - 측두 동맥염의 치료를 위한 레보세티리진 및 몬테루카스트의 투여량

레보세티리진	분할 용량으로 매일 또는 1일 2회 투여된 5-15 mg 총 용량 / day
몬테루카스트	분할 용량으로 매일 또는 1일 2회 투여된 10-20 mg 총 용량 / day
기간	6-18 개월
실험실 표적	20 mm/hr 미만의 침강 속도
진단시 평균 침강 속도 (침강 속도는 비-특이적 염증 지수이다)	45-55 mm/hr

몇몇 실시예는 척-스트라우스 증후군의 치료를 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 용도에 관한 것이다. 척-스트라우스 증후군은 괴사를 야기하는 중혈관 및 소혈관의 비-유전적 및 비-전염성(nontransmissible) 혈관염이다. 이것은 만성 비부비동염, 천식 및 말초 호산구증가증(peripheral eosinophilia)으로 특징지워진 다발성 질환이다. 혈관염은 일반적으로 초기 단계의 질환에서 뚜렷하지 않다. 천식은 주요한 특징이고, 사례의 90%에서 존재한다. 비부비동염, 비강 용종증, 및 장액성 중이염(serous otitis media)과 같은 이비인후과 징후 및 증상은 환자의 약 50%에서 확인된다. 심혈관계 증상은 사망의 반을 설명한다; 말초 신경병증 (peripheral neuropathy), 일반적으로 다발성 단신경병증(mononeuitis multiplex)은 사례의 75%에서 확인된다. 기타 일반적으로 관련된 장기 시스템은 피부, 위장관 (gastrointestinal tract) 및 신장이다.

척-스트라우스 증후군에 대한 일차 요법은 전신 글루코코르티코이드이다. 세포독성제 또는 면역억제제 (시클로포스파미드, 아조티아프린, 메토트렉세이트 등) 를 중증 환자 또는 스테로이드에 반응하지 않는 환자에 첨가한다. 몇몇 사례는 고용량의 감마 글로불린을 정맥내(IV)로 첨가한 후에 난치성 질환을 갖는 환자의 개선을 보고하였다. 또한, 항-IgE 요법 (Xolair^®, 오말리주맙), 미코페놀레이트 모페틸, 히드로우레아(hydrourea), 리툭시맙, 인터페론 알파 및 항-IL 5 항체는 다양한 정도의 성공으로 시도되었다. 대부분의 약제는 그의 장기간 사용을 배제하는 부작용의 무리를 야기한다.

척-스트라우스 증후군의 치료의 하나의 논쟁 영역은 류코트리엔 조절제의 사용에 있다. 척-스트라우스는 일반적으로 글루코코르티코이드 감소의 환경에서 류코트리엔 조절제, 예를 들어 자피르루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트 (pranlukast), 또는 질류톤으로 치료된 글루코코르티코이드 의존성 천식을 갖는 환자에서 희귀한 합병증으로서 보고되었다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 이러한 경우에 류코트리엔은 증후군을 조절하는데 불충분하였다고 생각된다. 별도로, 류코트리엔 요법에 의해 촉진된 글루코코르티코이드 중단이 질환 과정 자체의 증상을 야기하는 것이 가능하다.

그러나, 이러한 이론 및 척-스트라우스 증후군을 촉진시키는 몬테루카스트의 보고된 합병증은, 부분적으로 호산구 양 및/또는 이동을 감소시키기 위해 상승적으로 작용하는 레보세티리진 및 몬테루카스트의 병용에 의해 극복한다. 실시예 1은 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합으로 성공적으로 치료된 척-스트라우스 증후군을 갖는 78세 남성의 사례 연구이다.

일 실시예는 HSP(Henoch Schonlein Purpura)의 치료를 위한 레보세티리진과 몬테루카스트의 조합의 용도에 관한 것이다. HSP는 어린이에게서 흔히 발견되는 원인 불명의 전신성 혈관염이다. 대표적인 3가지 증상은 자반증 (피부에서 작은 출혈), 관절염, 및 복통을 포함한다. 상기 질환은 일반적으로 인두염(pharyngitis)과 같은 감염을 동반한다. 환자는 특징적으로 다리 및 엉덩이에 대한 자반증, 무릎, 발목 및 팔꿈치를 포함하는 관절 통증, 및 구역질, 구토, 설사 또는 변비를 동반한 복통을 나타낸다.

IgA를 함유하는 면역 복합체의 침적(Deposition)은 환자의 40%에서 신장 질환을 야기할 수 있다. 비록 HSP 자체가 자기-제어(self-limiting)를 고려할지라도, 환자의 약 1%는 동반된 고혈압과 함께 만성 신장 질환에 걸린다.

의학 요법은 전통적으로 항-염증제인 항히스타민제 및 비-스테로이드성 항염증제로 이루어진다. 더 난치성인 경우, 특히 재발하는 33%의 사례에서는 스테로이드로 치료된다.

이부프로펜 및 디펜히드라민과 같은 기타 치료제에 좋지 않게 반응하는 재발성 HSP를 포함하여, HSP 및 이의 증상들은 레보세티리진 및 몬테루카스트의 현저하게 안전하고 상승적인 조합으로 효과적으로 치료될 수 있다. 실시예 2는 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합으로 성공적으로 치료된 9세 남아의 HSP 사례 연구이다.

정의

용어 "유효량"은 필요한 기간 동안 투여량으로 원하는 결과를 이루기 위해 효과적인 양, 예를 들어, 환자 또는 피험자에서 혈관염을 치료하는데 충분한 양을 포함한다. 레보세티리진 및 몬테루카스트의 유효량은 피험자의 질환 상태, 연령, 체중, 및 피험자에게서 원하는 반응을 야기하는 레보세티리진 및 몬테루카스트의 효능과 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 투여 계획은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 또한, 유효량은 치료학적으로 유익한 효과에 의해 레보세티리진과 몬테루카스트의 임의의 독성 또는 해로운 효과 (예를 들어, 부작용)를 능가하는 양이다.

"개선하다", "개선", "향상" 등은 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100% 또는 이들 값들 중 임의의 두 값 사이의 범위에서, 피험자에서 또는 적어도 소수의 피험자에서 발생하는 개선과 일치하는 검출 가능한 개선 또는 검출 가능한 변화를 나타낸다. 이러한 개선 또는 변화는, 비처리된 피험자가 동일 또는 유사한 질환, 질병, 증상 등을 갖거나, 또는 발병하기 쉬운 경우, 레보세티리진 및 몬테루카스트로 처리되지 않은 피험자와 비교하여 처리된 피험자에서 관찰될 수 있다. 질환, 질병, 증상 또는 어세이 매개변수의 개선은, 피험자의 자기-평가, 임상의의 평가, 또는 피험자에서 호흡기 또는 염증성 질환의 검출, 및/또는 사진, 비디오, 디지털 영상 및 폐기능 검사와 같으나 이에 한정되지 않는 방법에 의해, 삶의 질 평가, 질환(들) 또는 질병(들)의 느린 진행, 질환(들) 또는 질병(들)의 감소된 중증도, 또는 생체분자(들), 세포(들)의 수준 또는 활성(들)에 대한 적당한 어세이(들)을 포함한 적당한 어세이 또는 측정을 수행함으로써, 주관적으로 또는 객관적으로 결정될 수 있다. 개선은 일시적, 지속적 또는 영구적일 수 있거나 또는 레보세티리진 및 몬테루카스트를 피험자에게 투여하는 동안 또는 후에, 또는 본 명세서 또는 인용 문헌에 기재된 어세이 또는 기타 방법에서 사용되는 동안 또는 후에, 적절한 시간에, 예를 들어, 아래에 기재된 기간 내에, 또는 레보세티리진 및 몬테루카스트의 투여 또는 사용 후 약 1시간 내지 피험자(들)이 이러한 처리를 받은 후 약 28일, 또는 1, 3, 6, 9개월 이상까지 변할 수 있다.

물질의 증상, 수준 또는 생물학적 활성 등의 "조절"은, 검출 가능하게 증가 또는 감소되는 증상 또는 활성 등을 나타낸다. 이러한 증가 또는 감소는, 비처리된 피험자가 동일 또는 유사한 질환, 질병, 증상 등을 갖거나, 또는 발병하기 쉬운 경우, 레보세티리진 및 몬테루카스트로 처리되지 않은 피험자와 비교하여 처리된 피험자에서 관찰될 수 있다. 이러한 증가 또는 감소는, 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 1000% 이상 또는 이들 값들 중 임의의 두 값 사이의 임의의 범위 내일 수 있다. 조절은 피험자의 자기-평가, 임상의의 평가, 또는 피험자 내 및/또는 사진, 비디오, 디지털 영상 및 폐기능 검사와 같으나 이에 한정되지 않는 방법에 의해, 분자, 세포 또는 세포 이동의 수준 또는 활성에 대해 적당한 어세이인 삶의 질 평가를 포함한 적당한 어세이 또는 측정을 수행함으로써, 주관적으로 또는 객관적으로 결정될 수 있다. 조절은 일시적, 지속적 또는 영구적일 수 있거나 또는 레보세티리진 및 몬테루카스트를 피험자에게 투여하는 동안 또는 후에, 또는 본 명세서 또는 인용 문헌에 기재된 어세이 또는 기타 방법에서 사용되는 동안 또는 후에, 적절한 시간에, 예를 들어, 아래 기재된 기간 내에, 또는 레보세티리진 및 몬테루카스트의 투여 또는 사용 후 약 1시간 내지 피험자(들)이 레보세티리진 및 몬테루카스트를 받은 후 약 3, 6, 9개월 이상까지 변할 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 혈관염의 재발, 발병, 또는 발달의 예방을 나타낸다. 예방하는 것은 상부 및/또는 하부 기도 감염의 발생 및 중증도에 대해 보호하는 것을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "예방학적 유효량"은 혈관염의 발달, 재발, 또는 발병의 예방을 야기하거나, 또는 다른 요법의 예방 효과(들)을 향상 또는 개선시키기에 충분한 요법 (예를 들어, 몬테루카스트 및 레보세티리진을 포함하는 약학적 조성물)의 양을 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "피험자(subject)"는 혈관염, 또는 몬테루카스트와 레보세티리진의 조합에 의해 치료가능한 기타 질환을 앓을 수 있거나, 또는 그렇지 않으면 본 명세서에 기재된 바와 같이 몬테루카스트 및 레보세티리진의 투여로부터 이익을 얻을 수 있는 유기체, 예를 들어 인간 및 비-인간 동물을 포함한다. 바람직한 인간 동물은 인간 피험자를 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유류, 예를 들어 설치류, 예를 들어 마우스, 및 비-포유류, 예를 들어 비-인간 영장류, 예를 들어, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다.

하기 실시예는 예시의 목적으로 제시될 뿐, 이에 한정적으로 설명되어서는 안된다.

실시예

실시예 1

사례 연구: 척-스트라우스 증후군을 갖는 78세 남성

환자는 지난 10년 동안 만성 비부비동염 및 알러지성 비염에 대해 03/20/2012에 진료실에서 진찰받고 평가된 78세 남성이다. 4 내지 5년 동안, 그는 천식 치료도 받았다. 증상은 기침, 코막힘, 비후 배액(postnasal drainage), 쌕쌕거림 및 간헐적 쉰목소리(intermittent hoarseness)를 포함하였다. 초기 방문시, 그는 제 2세대 마크로라이드계 항생제(macrolide antibiotic)인 아지트로마이신 (azithromycin)의 2주 과정을 완료하였다.

직업력: 공중보건교수 / 변호사

주요 의료 문제:

천식

알러지성 비염

만성 비부비동염

호산구수 상승

증상에 대해 36%의 박출계수(ejection fraction)를 갖는 중증 심장병 (정상: 55-75%)

총 혈청 IgE의 유의한 상승: 439 IU/dl (정상 < 158 IU/ml)

중증 천식에 대해 2010년에 Xolair^® (오말리주맙)의 성공하지 못한 시험 / 메커니즘 - 비만세포 및 호염기성 세포에 결합함으로써 매개인자의 방출을 감소시키는 단일클론 항체. 심각한 반응은 과민증, 악성 종양, 중증 혈소판 감소증 (낮은 혈소판수) 및 중증의 주사부위반응을 포함한다.

수술:

불강하 고환(Undescended testicle) - 2세

맹장수술 - 8세

어릴 때 편도선 절제술(Tonsillectomy)

부비동 수술 - 12/18/2009 12개월 전에 5배의 스테로이드의 사용에 의해 명백해짐.

습관:

커피 - 2-3 잔/day

알콜 - 와인 1-2 잔/day

담배 사용 - 대학 시절에 파이프 담배를 피움

증상에 대한 약제:

Advair 500/50^® 하루에 두번 (플루티카손(fluticasone) / 살메테롤 흡입기 (salmeterol inhaler), 즉, 장시간-작용하는 기관지 확장제(long-acting bronchodilator)가 있는 흡입형 스테로이드. 제품은 3가지 강도 100/50, 250/50 및 500/50로 이루어진다.)

Spiriva^® (티오트로피움(tiotropium)) - 하루에 한번 (기관지확장을 생성하기 위한 흡입형 항콜린제(anticholinergic))

Nasonex^® (모메타손) 비강 스테로이드 스프레이 - 각 콧구멍에 매일 2회 분출

프레드니손 - 20 mg 하루에 두번

아지트로마이신 250 mg/day / 요법의 과정 완료 (제 2세대 마크로라이드계 항생제)

카르베딜롤(carvedilol) 6.25 mg 경구로 하루에 두번 (베타 차단제)

리시노프릴(lisinopril) 2.5 mg 하루에 두번 (ACE 저해제)

오메프라졸 20 mg 하루에 두번 (환자가 스테로이드를 복용하는 동안 위궤양의 예방을 위한 예방약으로 일반적인 투여량의 2배로 사용된 양성자 펌프 저해제)

스피로노락톤 25 mg, 1.5 per day (칼륨 결핍 이뇨제)

Flomax^® (탐술로신(tamsulosin)) 0.4 mg 하루에 한번 (소변 흐름을 개선시키기 위해 말초적으로 작용하는 알파 차단제)

Zyrtec^® (세티리진) 10 mg 하루에 한번 (수용체 친화도의 절반 및 순수 이성질체인 레보세티리진의 2배의 진정 프로파일을 갖는 제 2세대 진정작용을 지닌 항히스타민제)

해당 신체검사:

체중: 160 # / 72.7 kg

키: 5'7" / 170 cm

HEENT :

심장학 평가로부터 03/29/2012:

생체 징후: 혈압(B/P) 104/56 앉았을 때(sitting) 및 104/50 서 있을 때 (standing) - 왼팔; 심박동수 60 beats/minute 및 규칙적.

실험 데이터:

병력 호산구 수준

호산구수

B-형 나트륨 이뇨 펩티드( natriuretic peptide ) (BNP)

B-형 나트륨 이뇨 펩티드는 스트레스 기간 동안 심장 심실(heart ventricles)에 의해 분비되는 32 아미노산 펩티드이다. 20분의 반감기를 감안할 때, 이의 유용성은 값이 100 미만이면 90%의 민감도에 대해 급성 심장발작(acute cardiac event)을 배제한다.

본 사례에서, B-형 나트륨 이뇨 펩티드는 03/20/2012에 시작된 개선된 치료 프로토콜 전에 상승하였다. 스테로이드 및 항히스타민제인 세티리진의 사용에도 불 구하고 상승이 나타났다.

IgE (면역글로불린 E)

기본적인 혈구수 및 화학 - 정상

03/20/2012

WBC: 10000 /μL, 헤모글로빈 14.2 g/dL, 적혈구 용적률(hematocrit) 41.6%, 혈소판수 246,000 /μL, 나트륨 139 mEq/L, 칼륨 4.2 mEq/L, 염화물 103 mEq/L, 중탄산염(bicarbonate) 32 mEq/L, BUN 21 mg/dL, 크레아티닌 0.85 mg/dL

07/16/2012

WBC: 7300 /μL, 헤모글로빈 13.6 g/dL, 적혈구 용적률 39.3%, 혈소판수 191,000 /μL, 나트륨 139 mEq/L, 칼륨 4.8 mEq/L, 염화물 104 mEq/L, 중탄산염 31 mEq/L, BUN 21 mg/dL, 크레아티닌 1.02 mg/dL, 알칼리성 포스파타제(alkaline phosphatase) 39 U/L, ALT 21 U/L, AST 31 U/L, 총 단백질 6.4 g/dL, 알부민 3.9 g/dL, 글로불린 2.5 g/dL

영상:

부비동(Sinuses)의 CT 스캔:

03/08/2012 - 좌측 상악동, 전두동 및 사골동(left maxillary, frontal and ethmoid sinuses)에서 진해지는 중요한 점막

04/09/2012 - 레보세티리진 및 몬테루카스트의 병용을 부분적으로 반영하는 이전에 기록된 병소의 거의 완전한 제거

자전거 운동 에코 스트레스 검사(Bicycle Exercise Echo Stress Test):

02/28/2012: 진용적 기술(true volume technique)에 의한 LVEF (좌심실 박출계수(left ventricular ejection fraction)) 36% (정상: 55-75%). 정상 RVEF (우심실 박출계수(right ventricular ejection fraction)). 상승된 폐동맥 수축기 압력 (pulmonary artery systolic pressure) 41 mm Hg / 평균 약 27 mm Hg. 폐고혈압은 휴식 시 평균이 25 mm Hg를 초과할 때 나타난다.

박출계수는 각 고동(beat)과 함께 심장 (심실)에서 생산된 혈액의 퍼센트이다. 정상 범위는 55-75% 이다. 좌심실 및 우심실의 성능의 에코 용적 측정은 심장 수축(systole) 및 심장 확장(diastole)의 심실 사이의 치수 비율로서 전세계적으로 사용된다.

07/17/2012: 좌심실 박출계수는 진용적 기술에 의해 02/28/2012와 비교하여 36%에서 58%로 향상되었다. 좌심실 심장 확장기 직경은 7.4 cm에서 6.8 cm로 향상되었다 (정상: < 5.7 cm). 수축기 폐동맥 압력은 심박출량( cardiac output ) 및 폐고혈압의 해상도의 현저한 향상을 반영하는 전체 36 mm Hg 또는 평균 약 23.6 mm Hg으로 향상되었다.

평가: 척-스트라우스 증후군 / 관련된 중증 심장병 및 폐 질환을 갖는 78세 남성

치료 방법: 03/20/2012에 개시

일일 Zyrtec^® (세티리진) 10 mg 을 중지하고, 경구로 순수 이성질체인 레보세티리진 5 mg/day 으로 대체한다.

경구로 몬테루카스트 10 mg/day 을 첨가한다.

제품의 특성, 안전성, 경로 및 과학을 상세히 논의하였다. 목표는 심폐기능 (cardiopulmonary function)을 향상시키는 것이었다.

임상 경과:

이후, 환자는 04/23/2012에 추적검사로 진찰받았다. 한달 전에 기침, 코막힘 및 비후 배액의 감소와 함께 증상이 현저히 향상되었다. 또한, 호산구수가 안정되었고 폐 최대호기유속 치수가 향상되었다. 01/29/2012에 ~ 380 L/min와는 대조적으로, 최근 리터/분으로 기록된 최대호기유속 데이터는 450-470 L/min 만큼 높았다. 또한, 2012년 2월 이래로 10-40 mg/day 사이의 프레드니손은 새로운 치료 프로토콜에 대해 2주일 반(two and one half weeks) 후에 5 mg/day 으로 감량되었다. 프레드니손은 이어서 여름 동안 격일로 2.5 mg으로 감소되었고, 2012년 9월 말에는 완전히 중단되었다.

07/17/2012에, 환자는 조합된 약제인 레보세티리진과 몬테루카스트에 대한 그의 4개월 반응을 그래프로 나타내는 1년의 최대호기유속 데이터를 제공하였다. 그의 최대호기유속은 490-500 L/min 에서 "가장 높은 수준" 이었다. 연령 및 키에 대한 정상은 465 L/min 이다. 2011년 7월부터 2012년 7월까지의 최대호기유속 데이터는 도 2에 나타내었다. 그래프는 03/20/2012에 개시된 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합에 대한 현저한 반응을 입증한다.

독립적인 심장학 평가 07/17/2012:

개선된 치료 프로토콜인 레보세티리진과 몬테루카스트의 개시 후 4개월간 독립적인 심장학 평가는, 상당히 향상된 심박출량 및 환자의 폐고혈압의 해상도를 기록하였다. 07/17/2012의 반복 초음파 심전도(repeat echocardiogram)는 02/28/2012와 비교하여 좌심실 박출계수가 36%에서 58%로 향상됨을 상세히 설명하였다 (정상 55-75%). 좌심실 심장 확장기 직경은 6.8 cm로 향상되었고; 수축기 폐동맥 압력은 정상 36 mm Hg으로 향상되었다.

개요:

이 사례는 혈관염의 하나의 형태인 척-스트라우스 증후군의 치료를 위해 2개의 매우 안전한 물질인 레보세티리진과 몬테루카스트 사이의 현저한 항-염증 상승 효과의 임상적 예이다. 병용 요법은 스테로이드의 일일 사용을 없애고 심페기능을 회복시킴으로써 삶의 질을 현저하게 향상시켰다. 객관적인 데이터는 일련의 최대호기유속 치수, 혈청 BNP (B-형 나트륨 이뇨 펩티드) 검사 및 일련의 심전도를 포함한다.

실시예 2

사례 연구: 헤노흐-쉔라인 자반증(Henoch-Schonlein purpura)을 갖는 9세 남아

환자는 그의 다리의 뒷면에 있는 발진 및 보행장애에 의해 예고된 HSP (Henoch Schonlein Purpura)에 대해, 02/16/2012-02/18/2012에 영국 런던에서 처음부터 진찰받고 평가된 9세 남아이다. 로열 프리 병원(Royal Free Hospital)에서 하룻밤 머문 후, ZH는 일주일 동안 하루에 3번, 경구로 이부프로펜 160 mg을 투여하고 그의 부모에게로 퇴원하였다. 03/14/2012에 발생된 자반증 및 관절염의 두 번째 증상은 그가 지역의 알러지 전문의에 의해 세프디니르(cefdinir)를 제공받는 동안 뚜렷한 상부 기도 감염에 의해 명백해졌다. 세 번째 증상은 캘리포니아 맘모스 호수(Mammoth Lakes, Ca)로 여행하는 동안 03/14/2012에 시작하였다. 왼손, 왼발 및 음경의 종기를 기록하였다. 치료는 하루에 두번, 경구로 이부프로펜 300 mg 및 디펜히드라민으로 이루어졌다. 이후, 그는 04/02/2012에 진료실에서 진찰받고, 밤에 경구로 레보세티리진 2.5 mg 및 밤에 경구로 몬테루카스트 5 mg의 90일 시험을 하였다. 이부프로펜 및 디펜히드라민을 중단하였다.

ZH는 인후염(sore throat) 및 열로 05/03/2012에 추적 검사를 위해 다시 방문하였다. 사전-감염 HSP에 관하여, 종기, 자반증 또는 관절 통증의 재생은 없었다. 환자는 10일 동안 하루에 두번, 경구로 아목시실린/베타 클라불란산 (Augmentin^®) 600 mg을 복용하고 배양되었다. 배양물은 그룹 A 베타-용혈성 연쇄상구균(beta-hemolytic strep)을 성장시켰다. 다음날 발생하는 자반증 및 종기의 가벼운 악화는, 05/04/2012에 하루에 두번씩 레보세티리진 및 몬테루카스트의 투여량을 일시적으로 증가시켜 24시간 내에 반응하였다. 장기 요법은 질환 과정의 간격 악화 없이 2012년 8월 말에 중단하였다.

신체검사: 초기 방문 04/02/2012

생체 징후: 온도 - 열병(febrile)

체중 76# / 34.5 kg

HEENT :

신체검사: 추적 검사 방문 05/03/2012

온도 99°F 고실

체중 76# / 34.5 kg

HEENT :

약제 (04/02/2012): 2주 전에 이부프로펜 300 mg 2x / day, 보충 디펜히드라민 (Benadryl^®) 25 mg, 필요에 따라, 알러지에 대해 Cromolyn (NasalCrom^®), 필요에 따라, 세프디니르 250 mg / 5 cc - 경구로 하나의 티스푼, 하루에 두번 03/24/2012에 종료.

수술 병력( Surgical history ): 고막 튜브(tympanostomy tubes) 2세, 편도선 절제술 및 아데노이드 절제술(adenoidectomy) 4세, 핀 - 왼팔 06/2011, 교정 아데노이드 절제술 05/23/2012

주요 의료 문제: 없음

사회력: 4학년 학생

약제에 대한 알러지: 없음

실험 데이터:

05/19/2012

CBC: 백혈구수 4.3 K/μL, 헤모글로빈 13.2 g/dL, 적혈구 용적률 38.5%, 혈소판수 245,000 /μL

신장 기능 검사(Renal panel): 나트륨 141 mEq/L, 칼륨 4.6 mEq/L, 염화물 107 mEq/L, 중탄산염 29 mEq/L, BUN 14 mg/dL, 크레아티닌 0.55 mg/dL, 포도당 74

포괄적인 대사 검사(Comprehensive metabolic panel) - 정상

소변 검사(Urinalysis): 혈뇨 또는 단백뇨 없음

05/23/2012

T 및 B 세포 검사:

자연살해세포를 제외하고 정상 - 426 cells/μL (정상 74-254 cells/μL)

NK 세포: 21% 상승 (정상 4-14%)

IgG1 581 mg/dL

IgG2 326 mg/dL

IgG3 44.1mg/dL

IgG4 76.9 mg/dL

총 IgG 1003 mg/dL (정상 598-1379 mg/dL)

IgA 154 mg/dL (정상 33-258 mg/dL)

IgE 11 IU/ml (정상 0-60 IU/ml)

IgM 67 mg/dL (정상 47-200 mg/dL)

평가: 재발성 헤노흐-쉔라인 자반증

치료 방법:

레보세티리진 2.5 mg 밤에 경구로 x 90일

몬테루카스트 5 mg 밤에 경구로 x 90일

05/2012에 만성 그룹 A 연쇄상구균 감염에 대해 항생제 치료 동안 하루에 두번(bid) x 10일로 안전하게 증가된 투여량

개요:

이 사례는 이부프로펜 및 디펜히드라민 (Benadryl^®)에 대해 좋지 않게 반응하는 재발성 HSP(Henoch Schonlein Purpura)의 치료를 위해 2개의 매우 안전한 물질인 레보세티리진과 몬테루카스트 사이의 현저한 항-염증 상승 효과의 예이다. 매일 및 1일 2회 투여로 인한 합병증은 없었다.

Claims

유효량의 레보세티리진 및 몬테루카스트의 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 혈관염의 치료를 필요로 하는 환자에서 혈관염의 치료 방법.
제 1항에 있어서, 상기 혈관염은 소혈관염인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 혈관염은 중혈관염인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 혈관염은 대혈관염인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 2항에 있어서, 상기 소혈관염은 항호중구 세포질 항체-관련 혈관염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
제 2항에 있어서, 상기 소혈관염은 비-항호중구 세포질 항체-관련 혈관염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 혈관염은 헤노흐-쉔라인 자반증(Henoch-Schonlein purpura)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 혈관염은 척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss Syndrome)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 조합은 순차적인 방식으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 조합은 실질적으로 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 조합은 증상의 발병 시에 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 조합은 장관, 정맥내, 복강내, 흡입, 근육내, 피하 및 경구로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 경로에 의해 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 레보세티리진 및 몬테루카스트는 동일한 경로에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 조합은 증상의 발병 시에 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제의 투여를 더 포함하는, 방법.
제 15항에 있어서, 상기 활성제는 글루코코르티코이드인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 15항에 있어서, 상기 활성제는 스테로이드성 항염증제인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 15항에 있어서, 상기 활성제는 비-스테로이드성 항염증제인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 15항에 있어서, 상기 활성제는 항히스타민제인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 15항에 있어서, 상기 활성제는 세포독성 약물인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 15항에 있어서, 상기 활성제는 면역억제제인 것을 특징으로 하는, 방법.
제 15항에 있어서, 상기 활성제는 단일클론 항체인 것을 특징으로 하는, 방법.