JP2016512262A - 血管炎の処置におけるレボセチリジン及びモンテルカストの使用 - Google Patents

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Abstract

本明細書に記載される実施形態は、血管炎を処置するための方法及び製剤を含む。これらの方法及び製剤には、有効濃度のレボセチリジン及びモンテルカストを、必要とする患者に送達するための方法及び製剤が含まれるがこれらに限定されない。これらの方法及び製剤は、患者への薬物送達を提供する、従来の及び/又は改変された放出要素を含み得る。

Description

関連出願の相互参照
この特許出願は、2013年3月13日出願の米国仮特許出願第61/780,380号に対する優先権の利益を主張する。上述の出願は、全ての目的で参照により本明細書に完全に組み込まれる。
血管炎は、隣接構造への損傷を伴う血管壁における炎症性白血球(leucocyte/white blood cell)の存在によって規定される。血管の完全性の喪失は、出血をもたらし得る。歴史的に、血管炎は、罹患する血管のサイズに関連する3つのカテゴリーに細分され、依然として細分されている:小型、中型及び大型。動脈及び静脈の両方が関与する。以下の障害の多くの正確な機構が未だ明確になっていないことは、医学界で一般に受け入れられている。より最近、抗好中球細胞質抗体(ANCA)の存在又は非存在が、分類を精緻化している。血管炎の型の例は、Table VI(表7)に列挙されており、以下に更に記載される。
これらの血管炎の多くに対する古典的処置は、長期の期間にわたって摂取される場合が多いグルココルチコイドの投与である。治療は、疾患プロセスの性質及び程度に依存し、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、シクロホスファミド等の細胞傷害性薬物、又はメトトレキセート等の免疫抑制薬を含み得る。これらの薬剤の多くは、特に延長された期間にわたって摂取される場合、特定の場合には原発性疾患自体よりも悪い、骨髄抑制(白血球減少症、血小板減少症)、二次的悪性腫瘍、生殖不能、間質性肺線維症、感染及びステロイド誘導性糖尿病等の顕著な副作用を生じる。
Kloepfer KMら、Effects of montelukast in patients with asthma after experimental inoculation with human rhinovirus 16. Annals Allergy Asthma Immunology. 2011;106:252〜257 Bisgaard, H.ら、Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncitial virus bronchiolitis in children, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2008; 178:854〜860 Proesmans, M.ら、Montelukast does not prevent reactive airway disease in young children hospitalized for RSV bronchiolitis, Acta Paediatr. 2009; 98:1830〜34 Sears, M.R.及びJohnston, N.W., Understanding the September asthma epidemic. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120:526〜29 Bacharier, L.B.ら、Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122:1127〜35 DiLorenzo Gら、Randomized placebo-controlled trial comparing desloratadine and montelukast in combined therapy for chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004;114-:619〜25 Meltzer, EO. Rhinosinusitis: Developing guidance for clinical trials. J Allergy Clin Immunol 2006年11月; S20 Fokkens Wら、EAACI position paper on rhinosinusitis and nasal polyps executive summary. Allergy, 2005;60, 583〜601. Fokkens, Wら、European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps group (2007) European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology 2007;20,1〜136 Casale Mら、Nasal Polyposis: From Pathogenesis to Treatment, an Update. Inflammation & Allergy - Drug Targets 2011, 10, 158〜163 Eccles R. Understanding the Symptoms of the Common Cold and Influenza. Lancet Infectious Diseases 2005; 5(11): 718〜725
基礎となる病理機構のうち1つ若しくは複数に対処する及び/又はその顕性症状のいずれかを軽減する処置レジメンを含む、血管炎及び関連障害を処置するための治療アプローチに対する重要な満たされていない要求が存在する。
それを必要とする患者において血管炎を処置する方法を開示する。この方法は、有効量のレボセチリジン及びモンテルカストの組合せを患者に投与する工程を含む。
レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、開示された方法のいずれかのために、症状の発生時に投与され得る。
レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、開示された方法のいずれかのために、逐次的様式で投与され得る。
レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、開示された方法のいずれかのために、実質的に同時の様式で投与され得る。
開示された方法の一部の実施形態では、更なる活性薬剤が投与され得る。一部の実施形態では、この活性薬剤は、グルココルチコイド、例えばプレドニゾンである。この更なる活性薬剤は、一部の実施形態では、ステロイド性抗炎症剤であり得る。この更なる活性薬剤は、一部の実施形態では、非ステロイド性抗炎症剤であり得る。一部の実施形態では、この活性薬剤は、抗生物質、例えばAugmentin(登録商標)(アモキシシリン/ベータクラブラン酸)である。一部の実施形態では、この活性薬剤は、抗ヒスタミン剤、例えばジフェンヒドラミン(Benadryl(登録商標))である。一部の実施形態では、この活性薬剤は、細胞傷害性薬剤又は免疫抑制剤、例えばシクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキセート及びミコフェノール酸モフェチルである。一部の実施形態では、この活性薬剤は、モノクローナル抗体、例えばオマリズマブ(Xolair(登録商標))、リツキシマブ、インターフェロンアルファ及び抗IL5抗体である。レボセチリジン及びモンテルカストの両方の固有の安全性を考慮すると、この組み合わせは、上述の薬剤のほぼいずれとも一緒に使用され得る。治療は、一次的又は二次的であり得、二次的である場合、所望の応答をもたらすために既存の処置を補うために投与される。一旦達成されると(症状における低減/関連の実験室値における改善)、より毒性の以前の治療は、漸減され得、選択された場合には、完全に中断され得る。レボセチリジン+モンテルカストの組み合わせは、特定の型の血管炎が到達した、文献中で伝統的に認められた規定された実験室終点又は臨床的終点まで継続し得る。
開示された方法の一部の実施形態では、この組合せは、腸内、静脈内、腹腔内、吸入、筋内、皮下及び経口からなる経路のうちの1つ又は複数によって患者に投与され得る。
一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、同じ経路によって投与され得る。
一実施形態は、血管炎を処置するための、方法、製剤及びキットを対象とする。これらの方法及び製剤には、有効濃度のレボセチリジン及びモンテルカストを、必要とする患者に送達するための方法及び製剤が含まれるがこれらに限定されない。これらの方法及び製剤は、患者への薬物送達を提供する、従来の及び/又は改変された放出要素を含み得る。
一部の実施形態では、処置方法、製剤及びキットは、毎日の投与のために、例えば、別々の層中にレボセチリジン及びモンテルカストを含む二層錠剤を含み得る。或いは、各薬物療法は、別々に投与され得る(晩に1日当たりレボセチリジンの1つの錠剤及びモンテルカストの1つの錠剤)。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、単一製剤又は別々の製剤のいずれかとして、血管炎の処置のために、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15日間にわたって投与され得る。これらの二層錠剤又は別々の錠剤は、適応症、投与指示及び使用上の注意を含む指示書と共に、7〜10日の治療過程にわたって供給されるブリスターパック中に包装され得る。これらの二層錠剤又は別々の錠剤は、適応症、投与指示及び使用上の注意を含む指示書と共に、30日の治療過程にわたって供給されるブリスターパック中に包装され得る。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせは、単一製剤又は別々の製剤のいずれかとして、最大で数週間、数カ月間又は数年間にわたって、少なくとも1日1回投与され得る。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせは、単一製剤又は別々の製剤のいずれかとして、血管炎の症状を制御するために必要な長さにわたって投与され得る。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせは、単一製剤又は別々の製剤のいずれかとして、炎症を抑制するために必要なだけ、1日1回又は1日2回、投与され得る。
一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせは、単一製剤又は別々の製剤として、以下のように投与され得る:分割用量で1日2回のレボセチリジン5〜15mg/日及び分割用量で1日2回のモンテルカスト10〜20mg/日。
ステロイドモデル経路を利用する、レボセチリジン及びモンテルカストの作用の提唱された抗炎症機構の略図を示す図である。 実施例1に記載される、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせの処置に応答する、チャーグ・ストラウス症候群を有する患者の、2011年7月から2012年7月までの1年間のピーク呼気流データ(L/分)を示す略図を示す図である。
本発明の実施形態は、血管炎の処置のための医薬品としてのレボセチリジン及びモンテルカストの組合せに関する。組合せでのレボセチリジン及びモンテルカストの投与は、血管炎の処置において、相乗効果及び予期せぬ優れた結果を示す。更に、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せは、多くの既存の処置プロトコールと併せて安全に使用され得る。
レボセチリジンは抗ヒスタミン剤であり、モンテルカストは、ロイコトリエン受容体アンタゴニストである。本明細書に記載するように、レボセチリジンとモンテルカストとの間の相乗性は、疾患プロセスの過程を短縮し、それによって罹患率及び死亡率を減少させる。この組み合わせた治療は、症状/副作用/疾患プロセス自体の寛解によって生活の質を改善することもでき、医療のコストを減少させることができる。この相乗効果は、非IgE媒介性炎症並びに組み合わさった非IgE媒介性及びIgE媒介性の炎症を処置するための、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せの使用において観察され得る。特定の理論に束縛されることは望まないが、この非IgE媒介性応答は、レボセチリジン及びモンテルカストの両方が、炎症の顕著な特徴とみなされる白血球、好酸球の遊走に影響を与えるという事実に、少なくとも一部関連し得る。
強力なH1-抗ヒスタミン剤レボセチリジンは、アレルギー性鼻炎の中核的症状:くしゃみ、鼻漏、鼻閉、痒い口蓋、並びに痒い充血した目及び涙目を引き起こすヒスタミンのIgE媒介性の放出を遮断するために、肥満細胞及び好塩基球の表面上のH1受容体を下方調節することによって主に作用する。レボセチリジンは、ピーク血漿レベルまでの短い時間0.9時間、定常状態レベルまでの短い時間40時間、低い分布容積0.4L/kg、及び酸性pH(多くの急性炎症性疾患状態は、アシドーシス、低い生理学的pHと関連する)における第1世代メピラミンよりも5×増強された受容体親和性を提供する。レボセチリジンは、約75%の24時間受容体占有率を有し、これは市販の抗ヒスタミン剤の中で最も高い。第2世代抗ヒスタミン剤の受容体占有率は、皮膚の膨疹及び発赤研究における薬力学的活性並びにアレルゲンチャレンジチャンバ研究における効力と相関するようである。レボセチリジンは、年齢6カ月に至るまで、通年性アレルギー性鼻炎及び慢性特発性じんま疹の処置のために、米国において承認されている。
レボセチリジンは、ヒスタミン誘導性の膨疹及び発赤のデータによって、5つの現代の世代の抗ヒスタミン剤のうち最も強力であることが客観的に確立されている。例えば、1日当たり5mgのレボセチリジンは、米国における1日当たり180mgの一般に処方される用量のフェキソフェナジンよりも有効である。欧州では、成人用量は1日当たり120mgである。レボセチリジンは、より低い分布容積、炎症状態(低pH)におけるより高いヒスタミン受容体親和性、及びフェキソフェナジンよりも高い、生理学的用量における24時間における受容体占有率を有する。対応する値をTable I(表1)中に示す。
Figure 2016512262
レボセチリジンは、ヒトライノウイルス力価を、in vitroでlog-2減少させる。特定の理論には束縛されないが、細胞の作用機構は、次にI-CAM-1の低減の原因となる、細胞内タンパク質複合体NF-kB(核因子カッパB)の活性化の提唱された低減である。膜貫通タンパク質I-CAM-1は、ヒトライノウイルスの細胞中への侵入の門戸とみなされている。ライノウイルスは、急性喘息の症例の約50%において見出され得、「感冒」の30〜50%の症例の原因である。ウイルス力価における1logの低減は、改善された症状と相関することが、独立して決定されている。更に、レボセチリジンは、好酸球遊走を減少させ、炎症性メディエーターIL-4、IL-6及びIL-8を減少させることが示されている。シグナル伝達タンパク質IL-6は、以下を一部調節する:発熱、外傷に対する身体の応答、及び急性(即時)期のアレルギー性反応。
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、モンテルカストは、CysLT1受容体に対して高い親和性及び選択性で結合することによって作用して、ロイコトリエンLTD4の生理学的作用を阻害する。ロイコトリエンは、その影響が気道浮腫、平滑筋収縮及び炎症性プロセスと関連する変更された細胞活性を含む、脂肪性シグナル伝達分子である。ロイコトリエンの過剰産生は、喘息及びアレルギー性鼻炎における炎症の主要原因である。システイニルロイコトリエン(LTC4、LTD4、LDE4)は、アラキドン酸代謝の産物である。これらのロイコトリエンは、肥満細胞及び好酸球を含む種々の細胞から放出される。これらは、ヒト気道中の並びに好酸球及び特定の骨髄幹細胞を含む他の炎症促進性細胞上の受容体に結合する。これらのシステイニルロイコトリエンは、喘息及びアレルギー性鼻炎の病態生理と相関している。
ロイコトリエンD4は、収縮している気道平滑筋中のシステイニルロイコトリエンのうちで最も強力である。CysLT1等のロイコトリエン受容体は、呼吸樹の細胞(気道平滑筋細胞及び気道マクロファージを含む)並びに身体中の他の炎症促進性細胞、特に好酸球及び特定の骨髄幹細胞の至る所で見出される。ロイコトリエンは、好酸球、樹状細胞及びT細胞の動員を促進するためにも機能する。好酸球浸潤は、数人の権威によって炎症の顕著な特徴とみなされている。
モンテルカストは、通年性アレルギー性鼻炎、喘息、季節性アレルギー性鼻炎及び運動誘発性気管支痙攣の処置のために、米国においてFDA承認されている。モンテルカストは、実験的ライノウイルス感染によって引き起こされる喘息制御又は風邪症状スコアを改善するのに無効であることが示されている。Kloepfer KMら、Effects of montelukast in patients with asthma after experimental inoculation with human rhinovirus 16. Annals Allergy Asthma Immunology. 2011;106:252〜257を参照のこと。レボセチリジンとは異なり、モンテルカストで処置したライノウイルス感染個体において、ウイルス排出における減少は観察されず、プラセボ処置個体と比較して、報告された風邪症状スコアにおいて有意な差異は存在しなかった。二次アウトカムの分析は、モンテルカストが、感冒感染によって引き起こされる肺機能における低減及び痰好酸球における増加に対して防御し得ることを示唆している。回復期の間、痰好酸球の百分率は、プラセボ群において上昇したが、モンテルカスト群はベースラインレベルのままであった。更に、ピーク呼気流は、モンテルカスト処置患者において減少しなかった。他の研究により、モンテルカスト処置が、急性呼吸器合胞体ウイルス細気管支炎を有する患者の呼吸器症状に対して影響を有さないことが示されている。Bisgaard, H.ら、Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncitial virus bronchiolitis in children, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2008; 178:854〜860;及びProesmans, M.ら、Montelukast does not prevent reactive airway disease in young children hospitalized for RSV bronchiolitis, Acta Paediatr. 2009; 98:1830〜34を参照のこと。しかし、一部の研究は、モンテルカストによる処置が、軽度アレルギー性喘息を有する小児において、上気道疾病の最初の徴候時に与えられる場合、悪化した喘息症状を有する日数及び予定外の医師の診察を低減させ、再発性喘鳴を有する小児において症状の控えめな低減を生じたことを示している。Sears, M.R.及びJohnston, N.W., Understanding the September asthma epidemic. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 120:526〜29; Bacharier, L.B.ら、Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122:1127〜35を参照のこと。
モンテルカストは、第2世代抗ヒスタミン剤レボセチリジンと同様、2日間未満で定常状態レベルに達する。他の現在入手可能なロイコトリエンモジュレーター、ジロートン及びザフィルルカストとは異なり、肝臓機能試験の慣用的なモニタリングは必要とされない。ワルファリン、テオフィリン、ジゴキシン、テルフェナジン、経口避妊薬又はプレドニゾンとの薬物相互作用は存在しない。
2種の分子が、安全である、即ち、年齢6カ月に至るまで、アレルギー性障害のために米国においてFDA承認されている。これらは、主に、又はインフルエンザ、急性喘息及び感冒が含まれるがこれらに限定されない炎症の処置のための既存の治療プロトコールの多くと併せて、与えられ得る。両方の薬物療法は、妊娠カテゴリーBである(Table II(表2))。
Figure 2016512262
炎症の既存の処置は、提示の基礎状態及び性質に焦点を当てている。ジフェンヒドラミン(Benadryl(登録商標))、酸素、エピネフリン、ステロイド、ベータ-アゴニスト、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、解熱薬、抗生物質、抗真菌薬及び抗ウイルス薬等の無数の薬剤が、一般に使用される。逆説的に、一般に使用されるNSAIDは、ロイコトリエンの産生を実際に増加させる。
炎症を処置するために広く使用されるステロイドは、顕著な短期及び長期の副作用を有する(Table III(表3))。鼻副鼻腔炎と関連する炎症を処置することに関して、経鼻ステロイドは、特に高齢患者、並びに脳卒中及び心臓発作の危険性を低減させるために処方されたアスピリン、クロピドグレル又はワルファリンを受けている患者において、制限を有する。これらの伝統的「抗凝血剤」を摂取していない患者においてさえ、経鼻ステロイドスプレーによる自発的鼻血の危険性は、4〜22%の間である。鼻血の危険性は、薬物療法依存的である。鼻血は、55歳以上の多くの患者において、顕著な考慮事項である。
Figure 2016512262
レボセチリジンの典型的な1日投薬量は、成人について5mgであり、レボセチリジンは、以下の有利な特性を示す:i)ピーク血漿レベルに達するまでの短い時間、0.9時間;ii)定常状態レベルまでの短い時間、40時間;iii)低い分布容積(標的受容体に直接向かう);iv)24時間における高い受容体占有率、約75%;v)炎症組織における増加した受容体親和性(酸性pH;第1世代分子の受容体親和性の最大5×);vi)妊娠カテゴリーB;vii)6カ月に至るまで、他の疾患状態、即ち、通年性アレルギー性鼻炎及び慢性特発性じんま疹のために、FDA承認されている;viii)抗炎症特性;並びにix)抗ウイルス特性。ヒトにおける研究により、最大30mg/日までのレボセチリジンの用量が、安全に投与できることが示されている。
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、モンテルカストは、呼吸樹を保護し、並びに炎症性カスケードにおいてメディエーターを遮断するために、並行して作用する。モンテルカストの典型的な1日投薬量は、成人について10mgであり、モンテルカストは、以下の有利な特性を示す:i)モンテルカストは、選択的受容体アンタゴニストであり、CysLT1受容体においてLTD4の生理学的作用を阻害する;ii)モンテルカストは、いずれのアゴニスト活性も生じることなく、CysLT1受容体に対して高い親和性及び選択性で結合する;iii)モンテルカストは、迅速に吸収される;iv)モンテルカストは、3〜4時間でピーク血漿濃度に達する;v)モンテルカストの経口バイオアベイラビリティ及びCmaxは、標準食によって影響を受けない;vi)モンテルカストは、50mgまで線形の薬物動態を有する;vii)成人における5mgという低い用量が、LTD4誘導性の気管支収縮の実質的な遮断を引き起こす;viii)プラセボ対照クロスオーバー研究では、モンテルカストは、抗原チャレンジに起因する初期気管支収縮を75%阻害した;ix)モンテルカストは、年齢6カ月に至るまで、FDA承認されている;並びにx)モンテルカストは、ワルファリン、テオフィリン、ジゴキシン、テルフェナジン、経口避妊薬又はプレドニゾンとの薬物相互作用を有さない。モンテルカストは、臨床的に重要な有害な経験なしに、22週間にわたって及び短期研究において、成人患者に最大200mg/日の用量で投与され、およそ1週間にわたって患者に最大900mg/日で投与されてきた。
従って、レボセチリジン及びモンテルカストの両方が、米国において妊娠カテゴリーBであり、年齢6カ月に至るまで、他の疾患プロセスのために、米国においてFDA承認されている。更に、両方の薬物は、1日1回だけの投薬を有し、血液研究の慣用的なモニタリングは、ほとんどの臨床的状況には必要でない。更に、両方の薬物は、他の薬物療法との、最小限の臨床的に関連する相互作用を示す。本明細書に記載するように、経口投与されるレボセチリジン及びモンテルカストの両方は、2日以内に定常状態レベルに達して、相乗的で相補的な抗炎症効果を迅速に生じる。
モンテルカスト及び第2世代抗ヒスタミン剤フェキソフェナジンの投与は、アレルギー性鼻炎の処置において相乗効果を有する。花粉症又は枯草熱としても公知のアレルギー性鼻炎は、花粉又は粉塵等のアレルゲンが、遺伝的に感受性の免疫系を有する個体(集団の20パーセントよりも多いと見積もられる)によって吸引されたときに生じる鼻気道のアレルギー性炎症である。アレルゲンは、抗体産生、血清特異的免疫グロブリンE(IgE)を誘発し、これが次に、ヒスタミンを含む肥満細胞及び好塩基球に結合し得る。原因抗原への再曝露の際に、そう痒、腫脹及び粘液産生を引き起こすヒスタミンが放出され、季節性アレルギーに罹患していることが周知である。モンテルカスト及びフェキソフェナジンの組合せは、フェキソフェナジン単独又はプラセボを伴うフェキソフェナジンと比較して統計的有意性で、患者の日記及びVAS評価を使用して主観的に、並びに鼻腔通気度検査及び身体検査を使用して客観的にの両方で、鼻閉を低減させた。
しかし、科学文献は、抗ヒスタミン剤+ロイコトリエンの組合せが、処置のために各々単独を超えた利点を一般に提供するかどうかを、明確に示していない。例えば、1つの慢性炎症性疾患状態、慢性特発性じんま疹では、モンテルカストは、第2世代抗ヒスタミン剤デスロラタジンを超えた利点を提供しないようであった。DiLorenzo Gら、Randomized placebo-controlled trial comparing desloratadine and montelukast in combined therapy for chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004;114-:619〜25を参照のこと。更に、2008年4月に、FDAは、組み合わせた丸剤から利益を見出さずに、これもまた第2世代抗ヒスタミン剤であるロラタジン及びモンテルカストの組合せを、アレルギー性鼻炎及び喘息の処置のために承認した。
本明細書で、本発明者らは、レボセチリジン及びモンテルカストを組み合わせることの、予測できない相乗効果を記載する。特定の理論に束縛されることは望まないが、細胞レベルでのレボセチリジンの薬物動態の詳細な試験は、IgE媒介性のヒスタミン放出を超えて広がる独自の炎症特性を示している。レボセチリジンは、低い分布容積(0.4L/kg)、酸性pHにおけるH1受容体からの延長された溶解時間、セチリジンの純粋な異性体としての増強された受容体親和性、及び任意の現在入手可能な抗ヒスタミン剤の24時間における最も高い受容体占有率を示す。かかるパラメーターは、IL-4、IL-6、IL-8並びに細胞接着分子を下方調節することによって、炎症性効果に影響を与える。後者は、細胞間接着、細胞動員、ホーミング及び治癒に関与する誘導可能な免疫グロブリン、インテグリン及びセレクチンの同質的な群である。更に、レボセチリジンは、ICAM-1、IL-6、IL-8、TLR3発現及びNF-カッパB活性化をin vivoで減少させ、ヒトライノウイルス力価をlog-2減少させることが示されている。多くのライノウイルス血清型は、細胞中への侵入の門戸としてICAM-1を同定する同じ細胞受容体を共有する。レボセチリジンは、気道上皮細胞においてライノウイルス誘導性のICAM-1及びサイトカイン発現並びにウイルス複製を阻害する。ウイルス排出における1logの低減は、HRV感染(ヒトライノウイルス)患者において顕著な臨床的利益を生じる。
満たされていない臨床的要求が、2009年にH1N1パンデミックと共に生じた。インフルエンザのための第1選択薬物オセルタミビルは、インフルエンザ関連の下気道合併症を低減させないようであった。ノイラミニダーゼ阻害剤について、半日〜1日分だけの疾病の短縮が存在し、これは、ノイラミニダーゼ阻害剤が、感染を防止しない又は経鼻ウイルス排泄を停止させないこと、従って、パンデミックにおけるウイルス伝播を妨害する最適以下の手段であり得ることを示した。更に、この時間枠の間に、Californiaは、妊娠及び分娩後女性におけるH1N1インフルエンザの重症度に関する憂慮すべきデータを報告した、即ち、2009年4月23日から8月11日までに、妊娠又は分娩後女性の22%が、H1N1の処置のために集中治療を必要とし、8%が死亡した。臨床的に、レボセチリジン+モンテルカストの組合せ(後者は、下気道を保護するために追加される;その両方が妊娠カテゴリーBであった)が、インフルエンザの過程を寛解/短縮するために安全且つ有効に使用され得るということが実証された。
特定の理論に束縛されることは望まないが、このステロイドモデルは、レボセチリジンが、NF-kBのレベルにおいて非IgE媒介性の能力で作用し(図1を参照のこと)、一方でモンテルカストが、CysLT1受容体において作用して、LTD4の生理学的作用を阻害することを示唆している。両方の分子が、好酸球の量又は炎症部位へのそれらの遊走を低減させることが公知である。モンテルカストは、更に、樹状細胞及びT細胞の動員を減少させる。
レボセチリジン+モンテルカストの作用は、アレルギー性鼻炎及び喘息の処置をはるかに超えて、各々の個々の生理学的機構を上回る。少なくとも一部、これは、核因子kBに対するレボセチリジンの抗ウイルス特性及び抗炎症特性;相乗性を与える、好酸球の量/遊走を阻害するレボセチリジン及びモンテルカストの両方の能力によって強調される、モンテルカストによるLTD4の作用の阻害である。この相乗性は、無数の急性及び慢性の炎症性疾患状態における顕著に改善された臨床的アウトカムによって反映される。
本明細書に記載される実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いて、鼻副鼻腔炎として公知の、鼻及び副鼻腔を一部含む呼吸樹全体の炎症を処置する方法に関する。予定表上で考慮される鼻副鼻腔炎は、6週間未満(通常は4〜6週間)の持続時間を有する急性、6〜12週間の持続時間を有する亜急性、又は12週間以上の持続時間を有する慢性であり得る。急性鼻副鼻腔炎は、化学刺激、外傷、アレルギー性鼻炎、又は細菌起源、ウイルス起源、若しくはあまり一般的ではないが真菌起源であり得る初期上気道感染に限定されない複数の因子によって誘起され得る。細菌起源の急性副鼻腔炎の最も一般的な原因因子は、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、インフルエンザ桿菌(Haemophilus influenzae)、カタル球菌(Moraxella catarrhalis)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、他の連鎖球菌種、嫌気性細菌、及びあまり一般的ではないがグラム陰性細菌である。細菌性副鼻腔炎は、ウイルス性鼻副鼻腔炎、即ち感冒よりも持続性であり、典型的には7〜10日間持続する傾向がある。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、ウイルス感染又は細菌感染によって引き起こされる急性鼻副鼻腔炎の処置に関する。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジンは、ウイルス気道感染が、急性の、しばしば日和見の、二次的細菌性副鼻腔炎、気管支炎及び/又は肺炎にまでエスカレートすることを防止するために、予防的に摂取される。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジンは、病原体(ウイルス、細菌、真菌等)への曝露の直後、1時間後、6時間後、12時間後、1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、8日後、9日後、10日後、11日後、12日後、13日後、14日後、15日後、16日後、17日後、18日後、19日後、20日後、21日後、22日後、23日後、24日後、25日後、26日後、27日後、28日後、29日後及び/又は30日後に、投与される。いくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、インフルエンザの臨床所見を有する患者の処置に関する。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジン処置は、インフルエンザの持続時間を低減させる。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジン処置は、インフルエンザ症状の重症度を低減させる。いくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、感冒の臨床所見を有する患者の処置に関する。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジン処置は、風邪の持続時間を低減させる。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジン処置は、風邪症状の重症度を低減させる。
慢性鼻副鼻腔炎は、12週間以上にわたって持続する、鼻及び副鼻腔の炎症性状態/疾患である。症状には、鼻閉、顔面疼痛、頭痛、咳嗽、喘息症状における増加、倦怠感、分泌物、顔面こわばりの感覚、めまい及び/又は歯痛の任意の組合せが一部含まれる。鼻副鼻腔炎は、一般に、4つのカテゴリーにカテゴリー化され得る:(1)急性細菌性鼻副鼻腔炎(ABRS)、(2)鼻ポリープを伴わない慢性鼻副鼻腔炎(CRSsNP)、(3)鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎(CRSwNP)、及び(4)アレルギー性真菌性鼻副鼻腔炎(AFRS)。Meltzer, EO. Rhinosinusitis: Developing guidance for clinical trials. J Allergy Clin Immunol 2006年11月; S20を参照のこと。鼻ポリープは、鼻の炎症が以下の徴候及び症状のうちの2つ以上と関連する、慢性鼻副鼻腔炎の下位群である:鼻閉塞又は鼻閉、鼻汁、嗅覚減弱又は無嗅覚症、顔面疼痛又は圧力の感覚、道の浮腫又は粘膜閉塞あり又はなしの、ポリープ又は中鼻道からの粘膿性分泌物の内視鏡的証拠、及び中鼻道自然口ルート(osteomeatal complex)又は副鼻腔の粘膜変化を示すCT画像。Fokkens Wら、EAACI position paper on rhinosinusitis and nasal polyps executive summary. Allergy, 2005;60, 583〜601.、Fokkens, Wら、European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps group (2007) European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhinology 2007;20,1〜136を参照のこと。慢性鼻副鼻腔炎に対する従来の処置は、機能的内視鏡的洞手術、抗生物質、全身性及び外用ステロイド、並びにかなり低い程度ではあるが抗ヒスタミン剤若しくはロイコトリエンモジュレーターを含む場合が多い。ポリープのみを有する患者における抗ヒスタミン剤の使用は、大々的には研究されていない。Casale Mら、Nasal Polyposis: From Pathogenesis to Treatment, an Update. Inflammation & Allergy - Drug Targets 2011, 10, 158〜163を参照のこと。フロ酸モメタゾン一水和物、外用経鼻ステロイドスプレーは、鼻ポリープの処置のために米国においてFDA承認された唯一の薬物療法である。推奨される用量は、1日に2回、各外鼻孔に2噴射である。
本明細書に記載される実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、慢性鼻副鼻腔炎の処置に関する。本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、鼻ポリープの処置に関する。一部の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジン処置は、ポリープのサイズ及び/又は数を低減させる。一部の実施形態は、ステロイド、抗生物質又は外科的処置の非存在下での、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、慢性鼻副鼻腔炎の処置に関する。他の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジンは、臨床的に適用可能と判断される場合、抗生物質及び/又はステロイド及び/又は外科的処置と併せて投与される。他の処置モダリティーあり又はなしの慢性鼻副鼻腔炎処置プロトコールは、以下の通りである。
Figure 2016512262
患者は、臨床的に適切な場合、鼻/副鼻腔の内視鏡検査で、診療室で少なくとも年に4回、診察され得る。副鼻腔の処置前及び治療の開始後6カ月〜1年の時点の追跡CTスキャンが、既存の医学療法を個別化するための客観的データを提供するために実施され得る。
いくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、鼻炎を処置する方法に関する。鼻炎、鼻孔の炎症は、感冒を含むウイルス感染又は細菌感染によって一般に引き起こされ、そのうち後者は、ライノウイルス及びコロナウイルスによって主に引き起こされる。Eccles R. Understanding the Symptoms of the Common Cold and Influenza. Lancet Infectious Diseases 2005; 5(11): 718〜725を参照のこと。鼻炎は、以下のようにカテゴリー化される:(i)感染性鼻炎;(ii)非アレルギー性鼻炎;及び(iii)アレルギー性鼻炎。いくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、感染性鼻炎を処置する方法に関する。一部の実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、非アレルギー性鼻炎を処置する方法に関する。一部の実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、アレルギー性鼻炎を処置する方法に関する。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、慢性鼻副鼻腔炎の処置に関する。一部の実施形態は、ステロイド又は抗生物質処置の非存在下での、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、慢性鼻副鼻腔炎の処置に関する。他の実施形態では、モンテルカスト及びレボセチリジンは、抗生物質及び/又はステロイドと併せて投与される。
いくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、非IgEベースの炎症を処置する方法に関する。
いくつかの実施形態は、モンテルカスト及びレボセチリジンを用いた、組み合わさったIgE及び非IgE媒介性の炎症を処置する方法に関する。
以下のTable V(表5)は、アレルギー性障害の処置における投薬量に関する既存の国のガイドラインを示す。
Figure 2016512262
いくつかの実施形態は、細菌感染を処置するための、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せの使用に関する。レボセチリジン及びモンテルカストの組合せによって処置され得る細菌感染の例には、急性細菌性鼻副鼻腔炎(ABRS)が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、局所的提示によって決定されるように、抗生物質と共に投与され得る。
いくつかの実施形態は、滲出液を伴う中耳炎並びに慢性乳様突起炎及び耳管(eustachian tube)機能不全(耳管(auditory tube)は鼻の後ろから中耳に延びる)等の関連する耳の障害を処置するための、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せの使用に関する。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、例えば、化膿性滲出性中耳炎を伴う急性中耳炎を処置するために、抗生物質と共に投与され得る。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、慢性滲出性中耳炎、例えば、慢性中耳炎を処置するために、抗生物質なしで投与され得る。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、ステロイド及び/又は抗ウイルス剤等であるがこれらに限定されない他の処置モダリティーと共に投与され得る。
いくつかの実施形態は、アレルギー性真菌性鼻副鼻腔炎(AFRS)を処置するための、レボセチリジン及びモンテルカストの組合せの使用に関する。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストは、ステロイド及び/又は抗真菌薬等であるがこれらに限定されない他の処置モダリティーと共に投与され得る。
レボセチリジン及びモンテルカスト(後者は、米国において現在調査中である)の静脈内治療は、経口薬物療法の投与で現在見られる個々の及び組み合わせた臨床的応答を増強し得る。静脈内モンテルカスト血漿濃度曲線化面積プロフィール7mgは、承認された10mg経口モンテルカスト錠剤と匹敵する。前者は、プラセボと比較した場合、10分の時点において、急性喘息患者においてFEV1(1秒間努力呼気量)を顕著に改善することが示されている。
従って、急性炎症のための投薬は、10日の治療過程にわたって両方の薬物療法を含む二重層錠剤として、及び/又はブリスターパックとして、同じ設定で個々に、上に描写したように毎日であり得る。中程度から重症の臨床像について、レボセチリジン成分は、40時間未満で分子の定常状態レベルに達するために、最初の1日24時間の間、ゼロ時間(5mg)、12時間(5mg)及び24時間(5mg)において与えられ得る。レボセチリジンのヒト投薬安全性研究は、最大30mg/日で実施されてきた。鎮静は、より高い用量で経験される主な副作用である。独立した研究により、レボセチリジン単独が、特発性じんま疹の重症症例を処置するために、20mg/日で投薬され得ることが示されている。
レボセチリジン及びモンテルカストの組合せのための適用には、以下の症状を処置、寛解又は防止することが含まれるが、これらに限定されない。インフルエンザについて、この組合せは、季節性インフルの過程を短縮し、下気道感染/合併症の発症を防止若しくは最小化するため、及び/又は次のパンデミック、例えば、その関連する50%の死亡率を有するH5N1の前に、インフルエンザに対する改善された安全な世界的プロトコールを確立するために、有用であり得る。ライノウイルスに限定されない上気道感染について、この組合せは、感染自体を制限するため、並びに/又は二次的副鼻腔炎、気管支炎及び肺炎の潜在的な発症を防止若しくは低減させるために、有用であり得る。この組合せは、特に呼吸器病変を有する患者であるがこれらに限定されない患者の、エプスタイン・バーウイルスの処置のために有用であり得る。
急性喘息について、ライノウイルス(症例のうちの約50%)によって引き起こされる増悪に限定されないが、既存のプロトコールと併せて、この組合せは、事象の過程を短縮し、入院及び死亡を低減させるために、有用であり得る。この組合せは、抗菌治療を必要とする、1つ又は複数のクラスの抗生物質に対してアレルギー性の患者の事前処置のために有用であり得る。これらの患者は、一般的集団を超えて4〜10×の、引き続くALE(アレルギー性様事象)を発症する危険性がある。二重/三重抗生物質を必要とする中程度から重症の生命を危うくする疾患を有する患者について、この組合せは、一次処置薬物療法からの副作用を生じる可能性を低減させるために有用であり得る。この組合せは、炎症性応答を寛解させるための放射線治療の間及びその後に、有用であり得る。この組合せは、ステロイド誘導性の合併症の発症の危険性が他の方法で増加した、炎症の処置のためにステロイドを必要としている患者にとって、有用であり得る。例には以下が含まれるがこれらに限定されない:i)顔面麻痺等の、感染を伴う重症インスリン依存性糖尿病性、及びii)潜伏結核を有する患者。急性疾患に対する抗ウイルス薬物療法を受けている患者について、この組合せは、薬物療法と関連する合併症並びに疾患プロセス自体と関連する合併症を防止するために使用され得る。この組合せは、ステロイドあり又はなしで、血清病を処置するために使用され得る。免疫療法を受けている患者の事前処置のために、この組合せは、全身性反応の危険性を防止又は寛解させるために使用され得る。生命を危うくする全身性事象を生じる可能性がある高危険性患者の例には、重症喘息患者、並行的な気道感染を有する患者及び全身性反応の以前の病歴を有する患者が含まれるがこれらに限定されない。化学療法を受けている患者の事前処置及び中間処置(intra-treatment)のために、この組合せは、化学療法薬物の投与と関連する副作用を寛解させるために使用され得る。輸血反応を示す患者について、この組合せは、初期反応の間に、及び任意の必要な引き続く輸血のための準備において、副作用/生命を危うくする事象を制限するために使用され得る。
当業者に容易に明らかなように、投与されるレボセチリジン及びモンテルカストの有用なin vivo投薬量並びに特定の投与様式は、患者の年齢、体重、医学的状態、処置される状態の重症度、投与の経路、患者の腎機能及び肝機能、並びに処置される哺乳動物種、使用される特定の化合物、並びにこれらの化合物が使用される特定の使用に応じて変動する。所望の結果を達成するために必要な投薬量レベルである有効投薬量レベルの決定は、慣用的な薬理学的方法を使用して、当業者によって達成され得る。典型的には、生成物のヒト臨床適用は、より低い投薬量レベルで開始され、投薬量レベルは、所望の効果が達成されるまで増加される。有利なことに、本発明の実施形態の化合物は、例えば、単一1日用量で投与され得、又は合計1日投薬量が、1日に2回、3回若しくは4回の分割用量で投与され得る。
Figure 2016512262
急性プロセスの重症度に応じて、Table VI(表6)中の用量は、改変され得る。例えば、レボセチリジンについての年齢に応じた用量が、ゼロ時間(提示の時点)に与えられ得、12時間目に更なる年齢に応じた用量が与えられ得る。特に気管支炎/肺炎に直面して、下気道を保護するために、モンテルカストの用量が、ゼロ時間(提示の時点)に与えられ得、12時間目に更なる年齢に応じた用量のモンテルカストが与えられ得る。この様式で、2種の薬物の定常状態レベルは、24時間に近づく。モンテルカストは、レボセチリジンと同様、非常に安全な分子とみなされている。モンテルカストは、臨床的に重要な有害事象なしに、22週間にわたって及び短期研究において、成人患者に最大200mg/日(20×標準的な成人1日用量)の用量で投与され、およそ1週間にわたって患者に最大900mg/日(90×標準的な成人1日用量)で投与されてきた。投薬の持続時間は、そのそれぞれの疾患状態についての一般に受容されたプロトコールと並行であり得る。例えば、急性感染性疾患プロセスに対する従来の治療は、典型的には、5〜14日間にわたって投与される。組み合わせたレボセチリジン1日1回+モンテルカスト1日1回の過程は、同じ持続時間にわたって与えられ得る。慢性炎症性疾患状態の処置のために、各薬物療法の年齢に応じた1日1回の投薬もまた、投与され得る。
血管炎
いくつかの実施形態は、血管炎の処置のための、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせの使用に関する。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、小型血管炎、中型血管炎及び大型血管炎の処置のための、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせの使用に関する。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせは、抗好中球細胞質抗体関連血管炎の処置のために使用される。一部の実施形態では、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせは、非抗好中球細胞質抗体関連血管炎の処置のために使用される。
血管炎は、隣接構造への損傷を伴う血管壁における炎症性白血球(leucocyte/white blood cell)の存在によって規定される。動脈及び静脈の両方が関与する。血管の完全性の喪失は、出血をもたらし得る。歴史的に、血管炎は、罹患する血管のサイズに関連する3つのカテゴリーに細分され、依然として細分されている:小型、中型及び大型。Table VI(表7)に列挙した障害の多くの正確な機構が未だ明確になっていないことは、医学界で一般に受け入れられている。
Figure 2016512262
小型血管炎には、ベーチェット症候群、チャーグ・ストラウス症候群、皮膚血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、顕微鏡的多発血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、クリオグロブリン血症性血管炎、過敏性血管炎、結合組織障害に対して二次的な血管炎及びウイルス感染に対して二次的な血管炎が含まれるがこれらに限定されない。
ウイルス感染と関連する後者の型の血管炎は、B型肝炎ウイルス及びC型肝炎ウイルスで一般に見られるが、HIV、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス及びパルボウイルスB-19でも見ることができる。より最近、抗好中球細胞質抗体(ANCA)の存在又は非存在が、分類を精緻化している。
中型血管炎には、閉塞性血栓血管炎(小型及び中型)、皮膚血管炎(小型及び中型)、川崎病、結節性多発動脈炎(小型及び中型)及び原発性中枢神経系血管炎が含まれるがこれらに限定されない。
大型血管炎には、リウマチ性多発筋痛、高安動脈炎、側頭(巨細胞)動脈炎が含まれるがこれらに限定されない。
特定の理論には束縛されないが、レボセチリジン及びモンテルカストは、それぞれ、H1受容体及びロイコトリエン受容体を遮断するように作用する。従って、レボセチリジン及びモンテルカストは、ロイコトリエンの放出を阻害することによって、ヒスタミンの放出を効率的に遮断して、全身性腫脹/浮腫を低減させ、肺機能を改善する。しかし、炎症を低減させるにあたってその前任者よりも科学的により有効である原型抗ヒスタミン剤ジフェンヒドラミンよりもおよそ70年新しいのが、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせである。レボセチリジンは、抗ヒスタミン剤としてだけでなく、その抗炎症特性を介して、傷害に対する急性期応答を遮断し、この特性には、インターロイキン6(IL-6)及びインターロイキン8(IL-8)の抑制が一部含まれる。IL-6は、傷害及び発熱の両方に対する急性期反応の最も重要なメディエーターの1つである。
更に、レボセチリジンは、標的細胞、主に好中球において走化性を担う、傷害/炎症の部位にそれらの細胞を遊走させるシグナル伝達タンパク質IL-8を遮断する。好中球に加えて、同様にIL-8に応答する、広範な他の細胞、例えば、内皮細胞、肥満細胞、マクロファージ及びケラチノサイトが存在する。
モンテルカストは、受容体においてロイコトリエンD4の作用を遮断する。ロイコトリエンD4は、収縮している気道平滑筋中のシステイニルロイコトリエンのうちで最も強力である。ロイコトリエンD4は、好酸球、樹状細胞(抗原提示細胞)及びT細胞の動員を促進し、これが次に、細胞の動員及び活性化を増加させる。臨床的に、モンテルカストは、投与後数分間〜数時間で、FEV1を15%増加させることが示されている。
レボセチリジン及びモンテルカストの両方が、好酸球の量/遊走を減少させる。好酸球浸潤は、数人の権威によって炎症の顕著な特徴とみなされている。両方の分子が、炎症に対する急性期応答及び後期応答を遮断する。連続的投薬を用いて、急性期が遮断されると、この後期は、以前よりも問題にならなくなるが、T細胞記憶は、時間と共に消散する。これらの分子の安全性によって強調される炎症性経路内の複数の作用部位を考慮すると、独自の相乗性が、レボセチリジンとモンテルカストとの間で同定され得る。この相乗性は、多数の形態の血管炎を処置する際に有効である。
組み合わせでのレボセチリジン及びモンテルカストの投与は、血管炎の処置において予想外の優れた結果を示す。更に、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせは、多くの既存の処置プロトコールと併せて安全に使用され得る。両方が、妊娠カテゴリーBの薬物療法であり、年齢6カ月に至るまで、他の疾患状態の処置のために、米国において両方ともFDA承認されている。例えば、抗生物質、例えばアモキシシリン/ベータクラブラン酸(Augmentin(登録商標))が、レボセチリジン及びモンテルカストと組み合わせて患者に投与され得る。別の例として、プレドニゾンが含まれるがこれらに限定されないグルココルチコイドもまた、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせで処置される患者に投与され得る。更に、細胞傷害性薬剤及び免疫抑制薬剤、例えばシクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、オマリズマブ(Xolair(登録商標))、リツキシマブ、インターフェロンアルファ及び抗IL5抗体が、レボセチリジン及びモンテルカストと組み合わせて使用され得る。レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせは、短期治療又は長期治療として投与され得る。
レボセチリジン及びモンテルカストの両方の固有の安全性を考慮すると、一部の実施形態では、この組み合わせは、上述の薬剤のほぼいずれとも一緒に使用され得る。治療は、一次的又は二次的であり得、二次的である場合、所望の応答をもたらすために既存の処置を補うために投与される。一旦達成されると(症状における低減/関連の実験室値における改善)、より毒性の以前の治療は、漸減され得、選択された場合には、完全に中断され得る。レボセチリジン+モンテルカストの組み合わせは、特定の型の血管炎が到達した、文献中で伝統的に認められた規定された実験室終点又は臨床的終点まで継続し得る。
当業者に容易に明らかなように、投与されるレボセチリジン及びモンテルカストの有用なin vivo投薬量並びに特定の投与様式は、患者の年齢、体重、医学的状態、処置される状態の重症度、投与の経路、患者の腎機能及び肝機能、並びに処置される哺乳動物種、使用される特定の化合物、並びにこれらの化合物が使用される特定の使用に応じて変動する。所望の結果を達成するために必要な投薬量レベルである有効投薬量レベルの決定は、慣用的な薬理学的方法を使用して、当業者によって達成され得る。典型的には、生成物のヒト臨床適用は、より低い投薬量レベルで開始され、投薬量レベルは、所望の効果が達成されるまで増加される。有利なことに、本発明の実施形態の化合物は、例えば、単一1日用量で投与され得、又は合計1日投薬量が、1日に2回、3回若しくは4回の分割用量で投与され得る。
特定の型の血管炎の性質及び程度に応じて、1日1回又は1日2回の投薬が、炎症を抑制するために必要とされ得る。非限定的な例は、側頭動脈炎の処置にある。
側頭動脈炎又は巨細胞動脈炎は、頭部の大動脈及び中動脈の炎症性障害である。一般的な症状には、発熱、頭痛、視力低下、頭皮圧痛及び耳鳴が一部含まれる。伝統的な処置は、延長された期間、即ち、数カ月間〜数年間にわたる、比較的高い用量:40〜60mg/日での、プレドニゾン等のグルココルチコイドの使用を含む。ステロイドの長期使用は、Table III(表3)に列挙した無数の副作用と関連する。従って、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせを用いて側頭動脈炎を処置することの非限定的な例は、Table VII(表8)にまとめたように達成され得る。
Figure 2016512262
いくつかの実施形態は、チャーグ・ストラウス症候群の処置のための、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせの使用に関する。チャーグ・ストラウス症候群は、壊死をもたらす中及び小血管の非遺伝性で非伝染性の血管炎である。これは、慢性鼻副鼻腔炎、喘息及び末梢血好酸球増多を特徴とする、多臓器障害である。血管炎は通常、この疾患の初期段階においては明らかでない。喘息は、中核的特徴であり、症例の90%に存在する。耳鼻咽喉科的な徴候及び症状、例えば鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ及び滲出性中耳炎が、患者のおよそ50%において見出される。心血管所見が死亡の半分を占める;末梢神経障害、通常は多発性単神経炎は、症例の75%において見出される。他の一般に関与する臓器系は、皮膚、胃腸管及び腎臓である。
チャーグ・ストラウス症候群に対する一次的治療は、全身性グルココルチコイドである。細胞傷害性薬剤又は免疫抑制剤(シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキセート等)は、進行した疾患を有する患者又はステロイドに応答できない患者において、追加される。いくつかの症例は、高用量静脈内ガンマグロブリンの追加後に、不応性疾患を有する患者において改善を報告している。抗IgE治療(Xolair(登録商標)、オマリズマブ)、ミコフェノール酸モフェチル、ヒドロキシウレア、リツキシマブ、インターフェロンアルファ及び抗IL5抗体も同様に、種々の程度の成功で試験されてきた。ほとんどの薬剤は、その長期使用を妨げる副作用の群れを伴っている。
チャーグ・ストラウス症候群の処置の1つの議論を呼ぶ領域は、ロイコトリエンモジュレーターの使用にある。チャーグ・ストラウスは、ロイコトリエン改変剤、例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト又はジロートンでも処置された、通常はグルココルチコイド低減の情況にある、グルココルチコイド依存性喘息を有する患者における稀な合併症として報告された。特定の理論に束縛されないが、これらの場合には、ロイコトリエンは、この症候群を制御するために不充分であったと考えられる。別々に、ロイコトリエン治療によって促進されたグルココルチコイド休薬が、疾患プロセス自体の顕在化をもたらした可能性がある。
しかし、これらの理論及びチャーグ・ストラウス症候群を誘起するモンテルカストの報告された合併症は、好酸球の量及び/又は遊走を減少させるように相乗的に一部作用するレボセチリジン+モンテルカストの組み合わせ使用によって克服される。実施例1は、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせで首尾よく処置された、チャーグ・ストラウス症候群を有する78歳の雄性の症例研究である。
一部の実施形態は、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)の処置のための、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせの使用にも関する。HSPは、小児において一般に見出される未知の病因の全身性血管炎である。症状の古典的な3つ組には、紫斑病(皮膚における小さい出血)、関節炎及び腹部疼痛が含まれる。この疾患は通常、咽頭炎等の感染症の後にくる。患者は、脚及び臀部上の紫斑病、膝、足首及び肘を含む関節疼痛、並びに悪心、嘔吐、下痢又は便秘を伴う腹部疼痛を、特徴的に示す。
IgAを含む免疫複合体の沈着は、患者の40%において腎臓疾患をもたらし得る。HSP自体は自己限定的とみなされるが、患者のおよそ1%は、関連する高血圧を伴う慢性腎臓疾患を発症する。
医学療法は、伝統的に、抗炎症性薬物療法:抗ヒスタミン剤及び非ステロイド性炎症性薬剤からなる。より不応性の症例は、特に再発する症例の33%において、ステロイドで処置される。
イブプロフェン及びジフェンヒドラミン等の他の治療剤に対して応答性が低い再発性HSPを含む、HSP及びその症状は、顕著に安全で相乗的なレボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせを用いて有効に処置され得る。実施例2は、レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせで首尾よく処置された、HSPを有する9歳の雄性の症例研究である。
定義
用語「有効量」は、例えば、患者又は被験体において血管炎を処置するのに十分な、所望の結果を達成するための、必要な投薬量で及び必要な期間にわたって有効な量を含む。有効量のレボセチリジン及びモンテルカストは、被験体の疾患状態、年齢及び体重、並びにレボセチリジン及びモンテルカストが被験体において所望の応答を惹起する能力等の因子に従って、変動し得る。投薬量レジメンは、最適な治療応答を提供するために調整され得る。有効量は、レボセチリジン及びモンテルカストの任意の毒性又は有害効果(例えば、副作用)を、治療的に有益な効果が上回る量でもある。
「寛解する」、「寛解」、「改善」等とは、例えば、例えば少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、100%又はこれらの値の任意の2つの間の範囲の、被験体において又は被験体の少なくとも少数派において生じる改善と一致する、検出可能な改善又は検出可能な変化を指す。かかる改善又は変化は、レボセチリジン及びモンテルカストで処置していない被験体と比較して、処置した被験体において観察され得、未処置の被験体は、同じ若しくは類似の疾患、状態、症状等を有している、又はそれらを発症することとなる。疾患、状態、症状又はアッセイパラメーターの寛解は、例えば、被験体による自己評価によって、臨床医の評価によって、或いは例えば、生活の質の評価、疾患若しくは状態の減速した進行、疾患若しくは状態の低減された重症度、又は生体分子、細胞のレベル若しくは活性についての適切なアッセイを含む適切なアッセイ又は測定を実施することによって、被験体における呼吸器若しくは炎症性障害の検出によって、及び/或いは写真、ビデオ、デジタル画像化及び肺機能試験等であるがこれらに限定されないモダリティーによって、主観的に又は客観的に決定され得る。寛解は、一過的、長期若しくは永続的であり得るか、或いは寛解は、レボセチリジン及びモンテルカストが被験体に投与される又は本明細書若しくは引用文献に記載されるアッセイ若しくは他の方法において使用される間又はその後の適切な時点において、例えば、以下に記載される時間枠内に、或いはレボセチリジン及びモンテルカストの投与若しくは使用の約1時間後〜被験体がかかる処置を受けた約28日又は1、3、6、9カ月若しくはそれ以上後において、可変性であり得る。
例えば、症状、分子のレベル又は生物学的活性等の「モジュレーション」とは、例えば、検出可能に増加又は減少される症状又は活性等を指す。かかる増加又は減少は、レボセチリジン及びモンテルカストで処置していない被験体と比較して、処置した被験体において観察され得、未処置の被験体は、同じ若しくは類似の疾患、状態、症状等を有している、又はそれらを発症することとなる。かかる増加又は減少は、少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、1000%若しくはそれ以上、又はこれらの値の任意の2つの間の任意の範囲内であり得る。モジュレーションは、例えば、被験体の自己評価によって、臨床医の評価によって、又は例えば、生活の質の評価、被験体内の分子、細胞若しくは細胞遊走のレベル若しくは活性についての適切なアッセイを含む適切なアッセイ若しくは測定を実施することによって、及び/或いは写真、ビデオ、デジタル画像化及び肺機能試験等であるがこれらに限定されないモダリティーによって、主観的に又は客観的に決定され得る。モジュレーションは、一過的、長期若しくは永続的であり得るか、或いはモジュレーションは、レボセチリジン及びモンテルカストが被験体に投与される又は本明細書若しくは引用文献に記載されるアッセイ若しくは他の方法において使用される間又はその後の適切な時点において、例えば、以下に記載される時間枠内に、又はレボセチリジン及びモンテルカストの投与若しくは使用の約1時間後〜被験体がレボセチリジン及びモンテルカストを受けた約3、6、9カ月若しくはそれ以上後において、可変性であり得る。
本明細書で使用する場合、用語「防止する」、「防止すること」及び「防止」とは、血管炎の再発、発生又は発症の防止を指す。防止することには、上気道感染及び/又は下気道感染の出現及び重症度に対して防御することが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「予防的有効量」とは、血管炎の発症、再発若しくは発生の防止を生じるのに十分な、又は別の治療の予防効果を増強若しくは改善するのに十分な、治療(例えば、モンテルカスト及びレボセチリジンを含む医薬組成物)の量を指す。
本明細書で使用する場合、「被験体」には、血管炎、又はモンテルカスト及びレボセチリジンの組合せによって処置可能な他の障害に罹患することが可能な生物、或いは本明細書に記載されるようにモンテルカスト及びレボセチリジンの投与から他の方法で利益を得うる生物、例えば、ヒト及び非ヒト動物が含まれる。好ましいヒト動物には、ヒト被験体が含まれる。用語「非ヒト動物」には、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば、げっ歯類、例えば、マウス、及び非哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、例えば、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類等が含まれる。
以下の実施例は、例示の目的で提示されているのであって、限定と解釈すべきではない。
(実施例1)
症例研究:チャーグ・ストラウス症候群(好酸球性血管炎)を有する78歳の雄性
Figure 2016512262
この患者は、数十年間遡る慢性鼻副鼻腔炎及びアレルギー性鼻炎のために、2012年3月20日に診察室で診察及び評価した、78歳の雄性である。4〜5年間にわたって、この患者は、喘息についても処置されていた。症状には、咳嗽、うっ血、後鼻腔ドレナージ、喘鳴及び間欠性嗄声が含まれた。最初の来院の時点で、この患者は、第2世代マクロライド抗生物質アジスロマイシンの2週間の過程を完了していた。
職業歴:公衆衛生の教授/弁護士
主要な医学的問題:
喘息
アレルギー性鼻炎
慢性鼻副鼻腔炎
上昇した好酸球数
提示の時点で36%の駆出率を有する重症心臓疾患(正常:55〜75%).
顕著に上昇した総血清IgE:439IU/dl(正常<158IU/ml)
重症喘息についてのXolair(登録商標)(オマリズマブ)の2010年の失敗に終わった試験/機構-それによってメディエーターの放出を減少させる、肥満細胞及び好塩基球に結合するモノクローナル抗体。重篤反応には、アナフィラキシー、悪性腫瘍、重症血小板減少症(低い血小板数)及び重症注射部位反応が含まれる。
手術:
停留精巣-2歳
虫垂切除術-8歳
小児時の扁桃摘出術
洞手術-2009年12月18日、先行する12カ月の期間内の5回のステロイドの使用によって強調される
嗜癖:
コーヒー-1日2〜3杯
アルコール-1日1〜2杯のワイン
タバコ使用-大学在学中のパイプ喫煙
提示時の薬物療法:
Advair 500/50(登録商標)1日2回(フルチカゾン/サルメテロール吸入器、即ち、長時間作用性気管支拡張薬を伴う吸入ステロイド。この製品は、3つの強度100/50、250/50及び500/50で提供される。)
Spiriva(登録商標)(チオトロピウム)-1日1回(気管支拡張を生じるための吸入抗コリン作用薬)
Nasonex(登録商標)(モメタゾン)経鼻ステロイドスプレー-各外鼻孔に2噴射。
プレドニゾン-20mg、1日2回
アジスロマイシン250mg/日/治療過程を完了(第2世代マクロライド抗生物質)
経口カルベジロール6.25mg、1日2回(ベータブロッカー)
リシノプリル2.5mg、1日2回(ACE阻害剤)
オメプラゾール20mg、1日2回(患者がステロイドを受けている間に胃潰瘍の防止のための予防薬として通常用量の2倍で使用されるプロトンポンプ阻害剤)
スピロノラクトン25mg、1日1.5回(カリウム保持性利尿薬)
Flomax(登録商標)(タムスロシン)0.4mg、1日1回(尿流を改善するための末梢作用型アルファブロッカー)
Zyrtec(登録商標)(セチリジン)10mg、1日1回(半分の受容体親和性及び純粋異性体レボセチリジンの2倍の鎮静プロフィールを有する、第2世代鎮静性抗ヒスタミン剤)
関連の身体検査:
体重:160ポンド/72.7kg
身長:5'7"/170cm
Figure 2016512262
2012年3月29日の心臓病学評価から:
バイタルサイン:B/P着席時104/56及び起立時104/50-左腕;心拍60拍/分かつ一定
実験室データ:
Figure 2016512262
Figure 2016512262
Figure 2016512262
B型ナトリウム利尿ペプチドは、ストレスの期間の間に心室によって分泌される32アミノ酸のペプチドである。20分間の半減期を考慮すると、その有用性は、値が100未満である場合、90%の感受性まで、急性心事象を排除することである。
本症例では、B型ナトリウム利尿ペプチドは、2012年3月20日に開始した精緻化された処置プロトコールの前に上昇した。この上昇は、ステロイド及び抗ヒスタミン剤セチリジンの使用にもかかわらず存在した。
Figure 2016512262
基礎的血球数及び化学-正常
2012年3月20日
WBC:10000/μL、ヘモグロビン14.2g/dL、ヘマトクリット41.6%、血小板数246,000/μL、ナトリウム139mEq/L、カリウム4.2mEq/L、クロライド103mEq/L、ビカーボネート32mEq/L、BUN 21mg/dL、クレアチニン0.85mg/dL
2012年7月16日
WBC:7300/μL、ヘモグロビン13.6g/dL、ヘマトクリット39.3%、血小板数191,000/μL、ナトリウム139mEq/L、カリウム4.8mEq/L、クロライド104mEq/L、ビカーボネート31mEq/L、BUN 21mg/dL、クレアチニン1.02mg/dL、アルカリホスファターゼ39U/L、ALT 21U/L、AST 31U/L、総タンパク質6.4g/dL、アルブミン3.9g/dL、グロブリン2.5g/dL
画像化:
洞のCTスキャン:
2012年3月8日-左上顎洞、前頭洞及び篩骨洞における顕著な粘膜肥厚
2012年4月9日-レボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせ使用を一部反映する、以前に報告された病理のほぼ完全な排除
自転車運動エコーストレス試験(Bicycle Exercise Echo Stress Test):
2012年2月28日:トゥルーボリューム(true volume)技術によってLVEF(左心室駆出率)36%(正常:55〜75%)。正常RVEF(右心室駆出率)。上昇した肺動脈収縮期圧41mmHg/およそ27mmHgの平均。平均が安静時に25mmHgを超える場合には肺高血圧が存在する。
駆出率は、各心拍によって心臓(心室)から駆出される血液の百分率である。その正常範囲は55〜75%である。左心室及び右心室の性能のエコー容積測定は、収縮期の心室と拡張期の心室との間の心室間の寸法の比率として、世界中で使用されている。
2012年7月17日:トゥルーボリューム技術によって、2012年2月28日と比較して36%から58%に改善した左心室駆出率。7.4cmから6.8cmに改善した左心室拡張期直径(正常:<5.7cm)。心拍出量における顕著な改善及び肺高血圧の消散を全体として反映する、36mmHgへと又は23.6mmHgの概算平均へと改善した収縮期肺動脈圧。
評価:チャーグ・ストラウス症候群/関連する重症の心臓及び肺疾患を有する78歳の雄性。
処置レジメン:2012年3月20日に開始
1日1回のZyrtec(登録商標)(セチリジン)10mgを停止し、経口の、1日5mgの純粋な異性体レボセチリジンで置き換える。
1日10mgの経口モンテルカストを追加する。
製品の性質、安全性、経路及び科学を、詳細に議論した。その目的は、心肺機能を改善することであった。
臨床過程:
この患者をその後、2012年4月23日の経過観察において診察した。先立つ1カ月間にわたり、減少した咳嗽、うっ血及び後鼻腔ドレナージで、症状における劇的な改善が存在していた。更に、好酸球数は安定し、肺ピーク呼気流測定値が改善された。リットル/分で記録された最近のピーク呼気流データは、2012年1月29日の約380L/分とは対照的に、450〜470L/分の高さであった。更に、2012年2月以降10〜40mg/日の間であったプレドニゾンは、新たな処置プロトコールを受けた2週間半後に、5mg/日に漸減されていた。引き続いて、プレドニゾンを、ひと夏かけて1日おきに2.5mgまで低下させて、2012年9月の終わりに完全に中断した。
2012年7月17日に、この患者は、組み合わせ薬物療法:レボセチリジン+モンテルカストに対する4カ月の応答をグラフで示す1年間のピーク流データを生じた。この患者のピーク呼気流は、490〜500L/分で、「これまでで最も高いレベル」であった。その年齢及び身長での正常は465L/分である。2011年7月から2012年7月までのピーク呼気流データは、図2に示される。このグラフは、2012年3月20日に開始したレボセチリジン及びモンテルカストの組み合わせに対する顕著な応答を実証している。
独立した心臓病学評価、2012年7月17日:
精緻化された処置プロトコール、レボセチリジン+モンテルカストの開始の4カ月後の独立した心臓病学評価は、顕著に改善した心拍出量並びに患者の肺高血圧の消散を報告した。2012年2月28日と比較した場合の2012年7月17日の反復心エコー図は、36%から58%への、左心室駆出率における改善を詳しく示した(正常55〜75%)。左心室拡張期直径は、6.8cmに改善した;収縮期肺動脈圧は、正常36mmHgに改善した。
概要:
この症例は、血管炎の一形態、チャーグ・ストラウス症候群の処置のための、2つの非常に安全な分子:レボセチリジン+モンテルカスト間の顕著な抗炎症性相乗性の臨床例である。この組み合わせ治療は、ステロイドの毎日の使用を排除し、心肺機能を回復させることによって、生活の質を劇的に改善した。客観的データには、連続的ピーク呼気流測定、血清BNP(B型ナトリウム利尿ペプチド)試験及び連続的心エコー図が含まれる。
(実施例2)
症例研究:ヘノッホ・シェーンライン紫斑病を有する9歳の雄性
Figure 2016512262
この患者は、脚の後側側面上の発疹及び歩行困難が前兆であったヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)について、2012年2月16日〜2012年2月18日に、London、Englandで元々診察及び評価した9歳の雄性である。Royal Free Hospitalでの一晩の滞在後、ZHは、1週間にわたり1日3回の経口イブプロフェン160mgを受けて、両親の元に退院した。地元のアレルギー専門医によってセフジニルが与えられた明らかな上気道感染によって強調された、紫斑病及び関節炎の第2のエピソードが、2012年3月14日に発生した。第3のエピソードは、Mammoth Lakes、Caへの旅行の間に、2012年3月23日に始まった。左手、左足及び陰茎の腫脹が報告された。処置は、経口イブプロフェン300mg、1日2回及びジフェンヒドラミンからなった。その後、この患者を、2012年4月2日に本発明者らの診察室で診察し、夜間に経口で2.5mgのレボセチリジン及び夜間に経口で5mgのモンテルカストの、90日の試験下に置いた。イブプロフェン及びジフェンヒドラミンを中断した。
ZHは、2012年5月3日に、咽頭炎及び発熱を伴って経過観察のために戻った。感染前のHSPに関して、腫脹、紫斑病又は関節疼痛の復活は存在しなかった。この患者を培養し、10日間にわたって経口アモキシシリン/ベータクラブラン酸(Augmentin(登録商標))600mg、1日2回の下に置いた。この培養物は、A群のベータ溶血性連鎖球菌(strep)を増殖させた。次の日2012年5月4日に発生した紫斑病及び腫脹の軽度の増悪は、レボセチリジン及びモンテルカストの用量を1日2回にまで一時的に増加させることによって、24時間以内に応答した。長期治療を、疾患プロセスの間欠期の増悪なしに、2012年8月の終わりに中断した。
身体検査:初回来診、2012年4月2日
バイタルサイン:体温-無熱性
体重 76ポンド/34.5k
Figure 2016512262
身体検査:経過観察来診、2012年5月3日
体温99°F鼓室
体重76ポンド/34.5kg
Figure 2016512262
薬物療法(2012年4月2日):先行する2週間にわたって1日2回のイブプロフェン300mg、必要に応じて、追加のジフェンヒドラミン(Benadryl(登録商標))25mg、必要に応じて、アレルギーのためにクロモリン(NasalCrom(登録商標))、経口セフジニル250mg/5cc-ティースプーン1杯、1日2回、2012年3月24日に終了
手術歴:鼓膜切開術チューブ2歳、扁桃摘出術及びアデノイド切除術4歳、ピン-左腕2011年6月、修正アデノイド切除術2012年5月23日
主要な医学的問題:なし
社会歴:4年生
薬物療法に対するアレルギー:なし
実験室データ:
2012年5月19日
CBC:白血球数4.3K/μL、ヘモグロビン13.2g/dL、ヘマトクリット38.5%、血小板数245,000/μL
腎パネル:ナトリウム141mEq/L、カリウム4.6mEq/L、クロライド107mEq/L、ビカーボネート29mEq/L、BUN 14mg/dL、クレアチニン0.55mg/dL、グルコース74。
包括的代謝パネル-正常。
尿検査:血液もタンパク質もなし
2012年5月23日
T細胞及びB細胞パネル:
ナチュラルキラー細胞-426細胞/μL(正常74〜254細胞/μL)以外は正常
NK細胞:21%、上昇(正常4〜14%)
IgG1 581mg/dL
IgG2 326mg/dL
IgG3 44.1mg/dL
IgG4 76.9mg/dL
総IgG 1003mg/dL(正常598〜1379mg/dL)
IgA 154mg/dL(正常33〜258mg/dL)
IgE 11IU/ml(正常0〜60IU/ml)
IgM 67mg/dL(正常47〜200mg/dL)
評価:再発性ヘノッホ・シェーンライン紫斑病
処置レジメン:
夜間に経口で2.5mgのレボセチリジン×90日間
夜間に経口で5mgのモンテルカストの×90日間
用量は、2012年5月に確認されたA群の連鎖球菌感染に対する抗生物質処置の間に1日2回×10日間まで、安全に増加した。
概要:
この症例は、イブプロフェン及びジフェンヒドラミン(Benadryl(登録商標))に対する応答性が低い再発性ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)の処置のための、2つの非常に安全な分子:レボセチリジン+モンテルカスト間の顕著な抗炎症性相乗性の一例である。1日1回の投薬及び1日2回の投薬からの合併症は存在しなかった。

Claims (22)

  1. それを必要とする患者において血管炎を処置する方法であって、有効量のレボセチリジン及びモンテルカストの組合せを患者に投与する工程を含む、方法。
  2. 前記血管炎が小型血管炎である、請求項1に記載の方法。
  3. 前記血管炎が中型血管炎である、請求項1に記載の方法。
  4. 前記血管炎が大型血管炎である、請求項1に記載の方法。
  5. 小型血管炎が抗好中球細胞質抗体関連血管炎を含む、請求項2に記載の方法。
  6. 小型血管炎が非抗好中球細胞質抗体関連血管炎を含む、請求項2に記載の方法。
  7. 血管炎がヘノッホ・シェーンライン紫斑病を含む、請求項1に記載の方法。
  8. 血管炎がチャーグ・ストラウス症候群を含む、請求項1に記載の方法。
  9. 前記組合せが、逐次的様式で投与される、請求項1に記載の方法。
  10. 前記組合せが、実質的に同時の様式で投与される、請求項1に記載の方法。
  11. 前記組合せが、症状の発生時に投与される、請求項1に記載の方法。
  12. 前記組合せが、腸内、静脈内、腹腔内、吸入、筋内、皮下及び経口からなる経路のうちの1つ又は複数によって前記患者に投与される、請求項1に記載の方法。
  13. 前記レボセチリジン及びモンテルカストが、同じ経路によって投与される、請求項13に記載の方法。
  14. 前記組み合わせが、症状の発生時に投与される、請求項1に記載の方法。
  15. 活性薬剤の投与を更に含む、請求項1から4に記載の方法。
  16. 前記活性薬剤がグルココルチコイドである、請求項15に記載の方法。
  17. 前記活性薬剤がステロイド性抗炎症剤である、請求項15に記載の方法。
  18. 前記活性薬剤が非ステロイド性抗炎症剤である、請求項15に記載の方法。
  19. 前記活性薬剤が抗ヒスタミン剤である、請求項15に記載の方法。
  20. 前記活性薬剤が細胞傷害性薬物である、請求項15に記載の方法。
  21. 前記活性薬剤が免疫抑制剤である、請求項15に記載の方法。
  22. 前記活性薬剤がモノクローナル抗体である、請求項15に記載の方法。
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