CN103505731A - 1型半胱氨酰白三烯受体拮抗剂在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及1型半胱氨酰白三烯受体(CysLT₁R)拮抗剂在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。研究发现，脑内CysLT₁R介导Aβ聚集及记忆障碍；口服给予CysLT₁R拮抗剂普仑司特、扎鲁司特、孟鲁司特钠可改善Aβ所致的小鼠记忆损害。CysLT₁R拮抗剂：普仑司特、扎鲁司特、孟鲁司特及其类似物：伊拉司特、阿鲁司特、咪曲司特、泊比司特、西那司特、维鲁司特、吡嘧司特和异丁司特对Aβ所致的原代培养的小鼠神经元损伤有显著的保护作用。CysLT₁R拮抗剂：普仑司特、扎鲁司特、孟鲁司特及其类似物：伊拉司特、阿鲁司特、咪曲司特、泊比司特、西那司特、维鲁司特、吡嘧司特和异丁司特可用于制备抗AD药物。

Description

1型半胱氨酰白三烯受体拮抗剂在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及1型半胱氨酰白三烯受体拮抗剂在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。 

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又名老年痴呆症是以脑内β淀粉样蛋白(βamyloid protein，Aβ)斑块为主要病理特征、以认知记忆功能进行性减退为主要临床表现的一种致死性神经退行性疾病。其发病率随着人类现代化和老年化进程的加速而逐年攀升，预计到2050年全球AD病人将突破1亿。这一广泛存在的神经性疾病不仅给患者及其家属带来巨大痛苦，而且成为老年人群致死的第四大病因。但至今还未有有效的医疗方法可以治愈这一疾病。目前美国FDA已批准治疗AD的药物有5种，它们分别是：胆碱酯酶抑制药：他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和N-甲基-D-门冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂如美金刚，这些药物可部分改善AD临床症状，且不良反应较大。因此，人们正努力寻找疗效高、不良反应小的新型治疗AD药物。 

人类1型半胱氨酰白三烯受体(CysLT₁R)基因位于X染色体(Xq13-Xq21)上，至少由3个外显子组成，开放读码框编码产物由337个氨基酸残基组成，理论分子量为38KD。人类CysLT₁R与小鼠CysLT₁R氨基酸序列非常相似，同源性达87.3％。CysLT₁R是由6个亲水环和7个跨膜疏水区组成，为典型的G蛋白偶联受体(J Immunol，2004，173(3)：1503-1510)。CysLT₁R在脾脏和外周血白细胞中表达水平最高，其次是肺、小肠、胰腺和胎盘，在肝脏、肾脏、心脏和脑组织中不表达。CysLT₁R内源性配体是半胱氨酰白三烯(CysLTs)。CysLTs是由5-脂氧酶催化花生四烯酸产生的，CysLTs主要有LTC4、LTD4、LTE4，其中LTD4内在活性最大。目前关于CysLT₁R生理功能尚不清楚，但它的病理作用逐渐被揭示。业已证实，CysLTs通过激动CysLT₁R引起气道平滑肌收缩、血管通透性增加、炎症反应增强，参与哮喘的发生发展过程(Pharmacology，2010；85(6)：336-49)。CysLT₁R拮抗剂普仑司特(pranlukast)、扎鲁司特(zafirlukast)、孟鲁司特(montelukast)通过阻断CysLT₁R发挥抗哮喘作用，是目前临床上一类治疗哮喘病的药物。普仑司特、扎鲁司特和孟鲁司特剂型主要有胶囊剂和片剂，普仑司特成人每天常用量为450mg，扎鲁司特成人每天常用量为20mg，孟鲁司特钠成人每天常用量为10mg。近年来，人们开始关注CysLT₁R及其拮抗剂在中枢神经系统疾病中的作用。魏尔清课题组研究发现，CysLT₁R调节脑缺血后血管性脑水肿，介导星形胶质细胞增殖及炎症 反应，参与整体动物脑缺血及脑外伤后神经损伤(Neuroscence，2006，140(3)：969-979；Neurosci Lett，2004，363(3)：247-251；Acta Pharmacol Sin，2007，26(12)：1526-1536)；CysLT₁R拮抗剂普仑司特可抑制脑缺血动物胶质疤痕形成，促进神经功能恢复Acta Pharmacol Sin，2005，26(4)：435-440；Brain Res，2005，1053(1-2)：116-125；Acta Pharmacol Sin，2006，27(3)：282-288)。这些研究采用的动物是大鼠或小鼠，普仑司特给药途径是腹腔注射，且有效剂量范围是0.03-0.6mg/kg体重。Wang等人报道，腹腔注射扎鲁司特或孟鲁司特(10-30mg/kg体重)可通过阻断实验性自身免疫性脑脊髓炎模型小鼠中枢神经系统内CysLT₁R减轻炎症细胞浸润、降低血脑屏障的通透性，对多发性硬化症有效(J Immunol，2011；187(5)：2336-45)。但迄今尚无任何关于CysLT₁R及其拮抗剂与AD相关性阐述。 

发明内容

本发明提供了一种治疗AD新方法，具体涉及采用CysLT₁R拮抗剂治疗AD。本发明还提供了用于治疗AD的CysLT₁R拮抗剂的有效剂量范围。 

本发明人研究发现，将外源性LTD4定位注射至正常小鼠双侧脑室，海马/皮层区CysLT₁R表达及Aβ水平显著增加，动物记忆功能显著下降；双侧脑室注射CysLT₁R拮抗剂普仑司特可以阻断LTD4诱导的CysLT₁R表达及Aβ水平增加，并改善记忆损害。进一步研究还发现，口服给予CysLT₁R拮抗剂普仑司特、扎鲁司特、孟鲁司特钠可以显著改善Aβ₄₂所致的小鼠记忆损害。且小剂量比常规剂量更为有效。因此，CysLT₁R可作为AD药物的作用靶点；CysLT₁R拮抗剂普仑司特、扎鲁司特、孟鲁司特可用于制备抗AD药物。我们采用原代培养的小鼠神经元模型进一步研究表明，CysLT₁R拮抗剂普仑司特、扎鲁司特以及孟鲁司特钠对Aβ₄₂所致的神经元损伤有显著的保护作用。还发现它们的类似物伊拉司特、阿鲁司特、咪曲司特、泊比司特、西那司特、维鲁司特、吡嘧司特和异丁司特对Aβ₄₂所致的神经元损伤也有显著的保护作用，也可用于制备抗AD药物。 

附图说明

附图1：Morris水迷宫试验中可见平台训练结果 

附图2：Morris水迷宫试验中隐藏平台训练结果 

附图3：Morris水迷宫试验中空间搜索试验中小鼠游泳轨迹图 

附图4：Morris水迷宫试验中空间搜索试验中小鼠在原平台所在象限停留的时间占总时间的百分比 

附图5：Morris水迷宫试验中空间搜索试验中小鼠穿越原平台次数 

附图6：酶联免疫吸附试验(ELISA)测定动物脑内Aβ₄₀含量结果 

附图7：酶联免疫吸附试验(ELISA)测定动物脑内Aβ₄₂含量结果 

附图8：Western blot测定动物脑内Aβ₄₂含量结果 

附图9：免疫组化检测动物脑内Aβ₄₂表达结果 

附图10：Western blot测定动物脑内CysLT₁R蛋白表达水平结果 

附图11：RT-PCR测定动物脑内CysLT₁R基因转录水平结果 

具体实施方式

为了进一步阐述本发明，以下给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。 

实施例1 

脑内CysLT₁R活化导致Aβ聚集和记忆损害 

实验方法 

1、动物及分组 

取8周龄、体重为22-25g的清洁级ICR雄性小鼠40只(由扬州大学比较医学中心提供，SCXK(苏)2007-0001)，分为4组，分别为正常对照组(PBS+PBS)、半胱氨酰白三烯D4组(LTD4+PBS)、普仑司特组(pranlukast+PBS)以及普仑司特加半胱氨酰白三烯D4组(pranlukast+LTD4)，每组10只。双侧脑室注射给药，72小时后用Morris水迷宫试验评价动物记忆功能，Morris水迷宫试验结束处死动物，取脑，分离海马和皮层，分别采用ELISA、Western blot以及RT-PCR检测海马和皮层区Aβ₄₀、Aβ₄₂以及CysLT₁R水平。 

2、Morris水迷宫试验 

Morris水迷宫试验共计六天。第1、2天为可见平台训练，第3、4、5天为隐藏平台训练，第6天为空间搜索试验。①可见平台训练：将插有旗子的平台(旗子高于平台5em)置于水迷宫第4象限，放入25℃左右水至没过平台5mm。每天从1、2、3、4四个象限(4个入水点)分别将小鼠面向池壁放入水中，使其自由游泳90s，90s内小鼠找到平台并上台停留10s后将其从平台上取下休息，计算机监测并记录小鼠从入水开始至爬上平台所需的时间(潜伏期)。若90s内动物未找到平台，则将小鼠引到平台，并停留30s，潜伏期记为90s。②隐藏平台训练：将未插有旗子的平台置于水迷宫第4象限，放入25℃左右水至没过平台5mm。训练方法同可见平台训练。③空间搜索试验：试验第6天撤除平台，任选一象限将各组小鼠依次从该象限面向池壁放入水中，使其自由游泳90s，记录小鼠在第4象限停留的时间 占总时间的百分比(测试过程中应保持光线柔和、房间安静、各参照物位置不变)。 

3、ELISA检测 

将小鼠断头取脑，用预冷生理盐水冲洗表面血液，分离海马和皮层，分别以重量/体积比1∶5加入4℃生理盐水，制成约20％的匀浆，3500r/min 4℃离心15min，取上清液，用考马斯亮蓝定量蛋白，按ELISA试剂盒说明规定的方法测定Aβ40和Aβ42含量，以μg/g protein表示其含量。 

4、Western blot检测 

取海马以及皮层组织，以重量/体积比1∶9加入含有10％PMSF的单去污裂解液研磨匀浆，4℃下以12000r/min离心10min，上清液沸水中变性10min，冷却后取40μg总蛋白上样，SDS-PAGE凝胶电泳分离，电转移至硝酸纤维素膜上，用5％脱脂奶粉封闭，Aβ₄₂兔多克隆抗体(1∶500)、CysLT₁R兔多克隆抗(1∶500)孵育1h后，4℃过夜，加入辣根过氧化物酶标记的羊抗兔二抗(1∶1000)，37℃下孵育2h，ECL法显色。Gel Catcher2850蛋白凝胶系统成像，以β-actin为内参照，蛋白条带积分光密度值用Gel-Pro软件扫描分析。 

5、RT-PCR检测 

取小鼠脑海马和皮层加入1ml Trizol溶液，充分振荡混匀。室温孵育10min后，4℃条件下，12000r/min离心10min，弃去沉淀。按1ml Trizol加入200μl氯仿的比例加入氯仿，剧烈振荡15s，冰浴静置20min，然后4℃条件下12000r/min离心20min。取上清加入450μl异丙醇，混匀，-20℃孵育40min，4℃条件下12000r/min离心20min。弃去上清，向管中加入1ml冰浴的75％乙醇洗涤沉淀，尽可能使沉淀悬浮，4℃条件下7500r/min离心10min，弃去上清。RNA适度干燥后，用20μl无RNA酶水溶解，测定RNA定量。用反转录试剂盒将总RNA反转录为cDNA，cDNA可直接用于PCR扩增。应用Prmier Premier5.0软件，设计引物。CysLT₁R：上游5’-ATTCCTGGAGAACATGAATGG-3，下游5’-CATTGTTCTGCACTGTAGATGAG-3’(1062bp，nucleotides 419-1480in NM_021476.4，GeneBank)β-actin：上游5’-TCTTGGGTATGGAATCCTGTG-3’，下游5’-ATCTCCTTCTGCATCCTGTCA-3’(154bp，nucleotides 876-1029in NM_007393.3，GeneBank)。PCR反应体系为：1μl RT-cDNA用含1×PCR buffer、200μmol/L dNTP、1.5mmol/L MgCl₂、20pmol引物和0.5U Taq DNA聚合酶溶解。反应程序如下：94℃预变性1min，94℃变性30s，63℃退火30s，72℃延伸1min(循环数33)，72℃最后延伸7min，4℃保存。取PCR扩增产物20μl与5μl 6×Loading Buffer混匀，吸取5μl于5％琼脂糖凝胶上进行电泳检测，采用凝胶成像系统拍照， 

6、统计学处理：所有数据均用 

表示，采用SPSS11.5软件进行分析，数据比较采用 方差分析。 

实验结果 

1、脑内CysLT₁R活化导致小鼠记忆损害 

Morris水迷宫可见平台试验显示各组小鼠的潜伏期无显著差异(F(3，287)＝0.168，P＝0.918；附图1)，说明各组小鼠之间的视力及对目标的识别能力无差异。隐藏平台试验显示LTD4组小鼠潜伏期较正常对照组显著增加(P＜0.001；附图2)，而CysLT₁R拮抗剂普仑司特能改善LTD4引起记忆损害，使潜伏期缩短(P＜0.001；附图2)。在空间探索试验中，除了LTD4组小鼠，其他各组小鼠都表现出对原平台区域的喜好(附图3)；LTD4组小鼠在原平台区域的时间及穿越原平台的次数都较正常对照组显著减少，而CysLT₁R拮抗剂普仑司特显著增加小鼠在原平台区域的时间及穿越原平台的次数(P＜0.001；附图4、5)。 

2、脑内CysLT₁R活化导致小鼠Aβ生成增加 

我们用ELISA法检测小鼠脑海马和皮层区Aβ₄₀和Aβ₄₂水平，结果显示LTD4组小鼠脑海马和皮层区Aβ₄₀和Aβ₄₂水平较正常对照组显著升高，而CysLT₁R拮抗剂普仑司特能显著减少LTD4引起的Aβ产生(P＜0.05或P＜0.01；附图6、7)。Western blot和免疫组化检测也显示相同的结果(附图8、9)。 

3、CysLTD4诱导小鼠脑内CysLT₁R表达 

Western blot和RT-PCR检测CysLT₁R显示，LTD4组脑海马和皮层区CysLT₁R表达水平较正常对照组显著增加，而CysLT₁R拮抗剂普仑司特能显著抑制LTD4诱导的CysLT₁R表达(P＜0.001，附图10、11)。 

实施例2 

CysLT₁R拮抗剂对侧脑室注射Aβ₄₂致痴呆模型小鼠学习记忆障碍的改善作用药物来源与结构 

普仑司特、扎鲁司特、孟鲁司特钠均为制药公司生产的原料药，它们结构如下： 

普仑司特(pranlukast) 

(分子式：C₂₇H₂₃N₅O₄分子量：481.50) 

扎鲁司特(zafirlukast) 

(分子式：C₃₁H₃₃N₃O₆S分子量：575.68) 

孟鲁司特(montelukast) 

(分子式：C₃₅H₃₆ClNO₃S分子量：586.18) 

实验方法 

1、建立模型与给药 

取8周龄、体重为22-25g的清洁级ICR小鼠120只，雌雄各半(由扬州大学比较医学中心提供，SCXK(苏)2007-0001)，经10％水合氯醛(350mg/kg)麻醉后，固定于小鼠立体定位仪上，常规消毒皮肤，正中矢状切口，分离骨膜，锥颅器钻开颅骨，暴露硬脑膜。110只动物每侧脑室注射Aβ溶液2.5μl(含Aβ₄₂410pmol，以无菌生理盐水溶解，37℃120h使其成凝聚态)。小鼠双侧脑室注射位置为：前囟后0.5mm，矢状缝左右旁开1.0mm，脑表面下2.5mm。注射速度为1μ1/min，注射结束留针3min。术后正常饲养2天后按体重随机分为11组：阴性对照组、阳性对照组、普仑司特低、中、高剂量组(0.5mg/kg、1.0mg/kg及2.0mg/kg体重)、扎鲁司特低、中、高剂量组(1.0mg/kg、2.0mg/kg及4.0mg/kg体重)，孟鲁司特钠低、中、高剂量组(0.5mg/kg、1.0mg/kg及2.0mg/kg体重)，并设正常对照组(双侧脑室注射等体积生理盐水)，用0.5％CMC-Na溶液将药物配置成混悬液，连续灌胃给药2周。阳性对照组灌胃给予盐酸多奈哌齐(2mg/kg体重)，正常对照组及阴性对照组分别给予等量的0.5％CMC-Na溶液。 

2、Morris水迷宫试验 

给药至第3周开始水迷宫试验，第1、2天为可见平台训练，第3、4、5天为隐藏平台训练，第6天为空间搜索试验。水迷宫试验期间继续每天灌胃给药，给药后1小时开始试验。①可见平台训练：将插有旗子的水迷宫平台(旗子高于平台5cm)置于水迷宫第4象限，放入25℃左右水至没过平台5mm。每天从1、2、3、4象限(4个入水点)分别将小鼠面向池壁放入水中，使其自由游泳90s，90s内小鼠找到平台并上台停留10s后将其从平台上取下休息，计算机监测并记录小鼠从入水开始至爬上平台所需的时间(潜伏期)。若90s内动物未找到平台，则将小鼠引到平台，并停留30s，潜伏期记为90s。②隐藏平台训练：将未插有旗子的水迷宫平台置于水迷宫第4象限，放入25℃左右水至没过平台5mm。训练方法同可见平台训练。③空间搜索试验：试验第6天撤除平台，任选一个象限将各组小鼠依次从该象限面向池壁放入水中，使其自由游泳90s，记录小鼠在第4象限停留的时间占总时间的百分比(行为学测试过程中应保持光线柔和，房间安静，各参照物位置不变)。数据采集和处理均由有图像自动监视和处理系统完成。 

3、避暗试验 

水迷宫试验结束后开始避暗试验，为期2天。第1天进行学习记忆，第2天进行测试，避暗试验期间继续每天灌胃给药，给药后1小时开始试验。将小鼠面部背向洞口放入明室， 待小鼠进入暗室时受到电击后，将小鼠取出，即为学习过程。24h后进行测试，将小鼠面部背向洞口放入明室，同时启动计时器。动物穿过洞口进入暗室时受到电击，计时自动停止。取出小鼠，记录小鼠从放入明室进入暗室遇到电击所需的时间(潜伏期)，如小鼠在5min内未进入暗室，其潜伏期以300s计，并记录5min内小鼠进入暗室的次数(错误次数)。 

4、统计学处理：所有数据均用 

表示采用SPSS 11.5软件进行分析，数据比较采用方差分析。 

实验结果 

1、Morris水迷宫试验结果 

在空间探索试验中，与阴性对照组相比，普仑司特、扎鲁司特和孟鲁司特钠低、中、高剂量组小鼠在原平台所在象限停留时间和穿越原平台次数显著增加(P＜0.05或P＜0.01)，见表1。 

2、避暗试验结果 

与阴性对照组相比，普仑司特，扎鲁司特和孟鲁司特钠低、中、高剂量组小鼠潜伏期显著增加，错误次数显著减少(P＞0.05或P＜0.04)，见表2。 

表1.CysLT₁R拮抗剂对侧脑室注射Aβ₄₂致痴呆模型小鼠Morris水迷宫试验的影响 

( 

n＝8-10) 

*P＜0.05，**P＜0.01，与阴性对照组相比 

表2.CysLT₁R拮抗剂对侧脑室注射Aβ₄₂致痴呆模型小鼠避暗试验的影响 

( 

n＝8-10) 

*P＜0.05**P＜0.01，与阴性对照组相比 

实施例3 

CysLT₁R拮抗剂及其类似物对Aβ₄₂致原代培养的小鼠神经元损伤的保护作用药物来源与结构 

普仑司特、扎鲁司特和孟鲁司特三种药物结构同上。 

伊拉司特、阿鲁司特、咪曲司特、泊比司特、西那司特、维鲁司特、吡嘧司特、异丁司特八种药物购于不同的制药或化工公司，它们的结构如下： 

伊拉司特(iralukast) 

(分子式：C₃₈H₃₇F₃O₈S    分子量：710.76) 

阿鲁司特(ablukast) 

(分子式：C₂₈H₃₄O₈    分子量：498.56) 

咪曲司特(imitrodast) 

(分子量：C₁₃H₁₂N₂O₂S    分子式：260.31) 

泊比司特(pobilukast) 

(分子量：C₂₆H₃₄O₅S    分子式：458.61) 

西那司特(cinalukast) 

(分子式：C₂₃H₂₈N₂O₃S    分子量：412.54) 

维鲁司特(verlukast) 

(分子式：C₂₆H₂₇ClN₂O₃S₂    分子量：515.09) 

吡嘧司特(pemirolast) 

(分子式：C₁₀H₈N₆O    分子量：228.21) 

异丁司特(ibudilast) 

(分子式：C₁₄H₁₈N₂O    分子量：230.31) 

实验方法 

1、小鼠原代神经元培养 

在无菌条件下取孕期为14-18天的胎鼠，剥离出大脑半球，在解剖显微镜下剥除软脑膜及血管，分离出大脑皮层组织，冷PBS漂洗3次，然后用2.5％胰酶37℃消化20min，用含10％血清的DMEM/F12培养液终止胰酶，接着用DNaseI处理细胞3min，最后用吸管将组织吹打分离成为单细胞悬液，以含有10％B27、5％Pen/Strep、25μM Glutamat的Neurobasal Medium将细胞接种于24孔培养皿中，接种密度为1×10⁶个/ml。次日，以10％B27、5％Pen/Strep、0.5mM Glutamine的Neurobasal Medium全量换液，继续培养3天后半量换液，加入10μM阿糖胞苷抑制胶质细胞生长。每3天半量换液。取培养9天的细胞进行实验。 

2、CysLT₁R拮抗剂对Aβ₄₂损伤神经元的保护作用 

实验分为正常对照组；阴性对照组(20μM Aβ₄₂)；阳性对照组(1μM盐酸多奈哌齐)；普仑司特低浓度组(0.1μM)、中浓度组(1μM)及高浓度组(10μM)；扎鲁司特低浓度组(0.1μM)、中浓度组(1μM)、高浓度组(10μM)；孟鲁司特低浓度组(0.1μM)、中浓度组(1μM)、高浓度组(10μM)；伊拉司特低浓度组(0.1μM)、中浓度组(1μM)、高浓度组(10μM)；阿鲁司特低浓度组(0.1μM)、中浓度组(1μM)、高浓度组(10μM)；咪曲司特低浓度组(0.1μM)、中浓度组(1μM)、高浓度组(10μM)；泊比司特低浓度组(0.1μM)、中浓度组(1μM)、高浓度组(10μM)；西那司特低浓度组(0.1μM)、中浓度组(1μM)、高浓度组(10μM)；维鲁司特低浓度组(0.1μM)、中浓度组(1μM)、高浓度组(10μM)；吡嘧司特低浓度组(0.1μM)、中浓度组(1μM)、高浓度组(10μM)；异丁司特低浓度组(0.1μM)、中浓度组(1μM)、高浓度组(10μM)，用不同浓度药物预处理细胞1小时，然后加入终浓度为20μM Aβ₄₂处理细胞24小时，采用MTT法测定细胞存活率。药物配制采用DMSO和PBS缓冲液。 

3、统计学处理：所有数据均用 

表示，采用SPSS 11.5软件进行分析，数据比较采用方差分析。 

实验结果 

表1结果显示，0.1-10μM普仑司特、0.1-10μM扎鲁司特以及0.1-10μM孟鲁司特对Aβ₄₂所致的神经元损伤有显著的保护作用(P＜0.05，n＝4)。 

表2结果显示，1-10μM伊拉司特、0.1-10μM阿鲁司特以及1-10μM咪曲司特对Aβ₄₂所致的神经元损伤有显著的保护作用(P＜0.05，n＝4)。 

表3结果显示，1-10μM泊比司特、0.1-10μM西那司特以及0.1-10μM维鲁司特对Aβ₄₂所致的神经元损伤有显著的保护作用(P＜0.05，n＝4)。 

表4结果显示，0.1-10μM吡嘧司特、异丁司特对Aβ₄₂所致的神经元损伤有显著的保护作用(P＜0.05，n＝4)。 

表1普仑司特、扎鲁司特及孟鲁司特钠对Aβ₄₂损伤神经元的保护作用( 

n＝4) 

*P＜0.05，与Aβ₄₂组相比 

表2伊拉司特、阿鲁司特及咪曲司特对A β₄₂损伤神经元的保护作用( 

n＝4) 

*P＜0.05，与Aβ₄₂组相比 

表3泊比司特、西那司特及维鲁司特对Aβ₄₂损伤神经元的保护作用( 

n＝4) 

*P＜0.05，与Aβ₄₂组相比 

表4吡嘧司特、异丁司特对Aβ₄₂损伤神经元的保护作用( 

n＝4) 

*P＜0.05，与Aβ₄₂组相比。 

Claims (4)

1.1型半胱氨酰白三烯受体拮抗剂在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。

2.根据权利要求1的用途，其特征在于包括该类化合物所有药物剂型如消化道给药、静脉给药剂型。

3.如权利要求1和2的用途，其特征在于包括1型半胱氨酰白三烯受体拮抗剂普仑司特、扎鲁司特、孟鲁司特及其类似物伊拉司特、阿鲁司特、咪曲司特、泊比司特、西那司特、维鲁司特、吡嘧司特和异丁司特。

4.如权利要求1、2和3的用途，其特征在于人用有效日剂量分别是：普仑司特为0.01-1.0mg/kg体重、扎鲁司特为0.01-0.4mg/kg体重、孟鲁司特为0.01-0.2mg/kg体重。

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