CN109939119B - 栀子苷在制备治疗多发性硬化症药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了栀子苷在制备治疗多发性硬化药物中的应用,及其药物组合物、保健品。该组合物含有生物活性成分、还含有药用添加剂;所述生物活性成分为栀子苷。本发明证明了栀子苷对多发性硬化症的治疗效果,并提供了栀子苷治疗的给药剂量和作用机制,为研发疗效明显、副作用小和价格低的治疗多发性硬化症的药物提供了新的研究方向。
Description
技术领域
本发明属于治疗多发性硬化症药物领域,具体涉及栀子苷在制备治疗多发性硬化症药物中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解,而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)是最常见的中枢神经系统(centralnervous system,CNS)自身免疫性疾病,属慢性炎症性脱髓鞘性疾病,病理特征为白质有T淋巴细胞、巨噬细胞的浸润和局部脱髓鞘病变。多发性硬化症是全球目前最常见的青壮年致残性神经系统疾病之一,比较典型的症状有:行动能力受损、视力障碍、疲乏和认知损害。
近年来,国内报道的多发性硬化症的发病率呈上升趋势,但是该病的发病病因和机制尚未有明确的定论,目前也没有行之有效的治疗方法,因而引起了医学界广泛的关注。越来越多的研究认为,MS是由自身反应性T细胞到达CNS长期生存,并引发一系列级联炎症反应,导致正常神经组织的损伤。可能的过程如下:由髓鞘抗原及其类似物激发了自身免疫性T细胞应答产生大量炎性因子,这些因子促进特异性T细胞的增殖活化并具有致脑炎性,致脑炎性T细胞由外周通过血脑屏障迁移进入CNS并引发炎症反应,导致髓鞘破坏。许多研究认为MS主要是由CD4+T淋巴细胞介导引起的自身免疫性疾病,CD4+T细胞及其亚群在多发性硬化症的整个疾病进程中都起着重要的作用。
根据已经阐明的发病机制和现有的治疗方案总结发现,通过神经保护和抑制炎症来治疗MS是较好的治疗策略。目前美国食品药物管理局(FDA)已批准用于MS治疗的药物有:那他株单抗(natalizumab)、芬戈莫德(fingolimod,FTY720)和干扰素β(INF-β)等,但这些激素和免疫抑制剂等药物的疗效不明显,复发率高而且价格昂贵,以及其潜在的副作用及毒性,迫使我们探索新的方法来限制中枢神经系统的炎症和脱髓鞘。中药资源丰富,有较高的多靶点活性和较小的毒副作用等优势,是药物开发的重要来源。而且免疫性疾病是中医药治疗的优势病种,现代免疫学认为免疫是机体识别“非己”、排斥“异己”,维持自身的相对平衡和稳定,免疫学所强调的免疫平衡观念与中医学的阴阳平衡理论很相似,利用中药调节免疫平衡的“中医药免疫”正引领现代免疫潮流。因此从中药中寻找有效成分是解决MS治疗手段匮乏的途径之一。具有神经保护和抗炎作用的中药对MS的治疗具有较大的潜力,近年来已报道一些有效成分比如雷公藤多甙、苦参素和青藤碱等有减缓疾病进程的作用,但这些成分的作用机制不明确,限制了其临床应用。
栀子属清热泻火药,有泻火除燥,消炎利胆等功用,含栀子的中药复方常具有一定抗炎作用。栀子苷(geniposide)是栀子抗炎的有效成分,属于环烯醚萜苷类化合物。
发明内容
为了克服上述问题,本发明提供了栀子苷在制备治疗多发性硬化药物中的应用,及其药物组合物、保健品。证明了栀子苷对多发性硬化症的治疗效果,并提供了栀子苷治疗的给药剂量和作用机制,为研发疗效明显、副作用小和价格低的治疗多发性硬化症的药物提供了新的研究方向。
本发明的目的之一是发现了栀子苷对治疗多发性硬化症疗效明显、副作用小,且栀子苷价格低,因此,提出了栀子苷在制备治疗多发性硬化症的药物中的应用。
目前,虽然存在多种具有神经保护和抗炎作用的中药,但由于不同疾病的发病机理、药物作用的靶点不同,实验发现:很多中药对多发性硬化症的治疗效果并不明显。为此,发明人在系统研究多发性硬化症发病机理和药物作用机制的基础上,经过大规模实验摸索发现:栀子苷对治疗多发性硬化症疗效明显、副作用小。
本发明的目的之二是提供一种用于治疗的多发性硬化症药物制剂,该药物制剂为栀子苷及常规药物辅料制备而成。优选的实施方案中,上述药物制剂为口服药物制剂或静脉注射剂。进一步优选的,为口服药物制剂。
本发明的目的之三是提供一种用于缓解多发性硬化症的保健品,该保健品成分为栀子苷及常规辅料制备而成。
为实现上述技术目的,本发明采用的技术方案如下:
一种治疗多发性硬化症的药物组合物,该组合物含有生物活性成分、还含有药用添加剂;
所述生物活性成分为栀子苷。
在一些实施例中,所述栀子苷的纯度为96%以上。
在一些实施例中,所述药用添加剂包括载体、稀释剂、溶剂、填料、润滑剂、赋形剂、粘合剂或稳定剂。
在一些实施例中,所述药物组合物是通过全身性、口服或任何临床可接受的/医疗可接受的方法施用的组合物。
在一些实施例中,所述药物组合物的剂量为50~120mg/kg/d,以栀子苷含量计。
在一些实施例中,所述药物组合物的剂量为100mg/kg/d,以栀子苷含量计。
本发明还提供了栀子苷在制备治疗多发性硬化症药物、或缓解多发性硬化症的保健品中的应用。
本发明还提供了栀子苷在制备具有“降低EAE的发病率、延长EAE的起病时间及疾病严重度,同时抑制EAE引起的体重减少”作用的药物中的应用。
本发明还提供了栀子苷在制备降低小鼠Th1细胞数量中的应用。
在一些实施例中,栀子苷被单独使用或与药用载体结合使用。
本发明的有益效果在于:
(1)本发明证明了栀子苷对多发性硬化症的治疗效果,并提供了栀子苷治疗的给药剂量和作用机制,为研发疗效明显、副作用小和价格低的治疗多发性硬化症的药物提供了新的研究方向。
(2)本申请原料来源简单、成本低、具有普适性,易于规模化生产。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解,本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请,并不构成对本申请的不当限定。
图1.实施例1中各组动物平均体重变化。Conrol group为对照组,Model group为模型组,GPH group为栀子苷高浓度治疗组,GPM group为栀子苷中浓度治疗组,GPL group为栀子苷低浓度治疗组。*,P<0.05,VS Control group,#,P<0.05,VS Model group。
图2.实施例1中栀子苷改善EAE小鼠神经功能评分和发病率。Conrol group为对照组,Model group为模型组,GPH group为栀子苷高浓度治疗组,GPMgroup为栀子苷中浓度治疗组,GPL group为栀子苷低浓度治疗组。*,P<0.05,VS Control group,#,P<0.05,VSModel group。
图3.实施例1中栀子苷改善EAE脊髓组织的炎性细胞的浸润。Conrol group为对照组,Model group为模型组,GPH group为栀子苷高浓度治疗组,GPM group为栀子苷中浓度治疗组,GPL group为栀子苷低浓度治疗组。*,P<0.05,VS Control group,#,P<0.05,VSModel group。
图4.实施例1中栀子苷降低EAE小鼠脾脏中Th1(CD4+IFN-γ+)细胞的比例。Conrolgroup为对照组,Model group为模型组,GPH group为栀子苷高浓度治疗组,GPM group为栀子苷中浓度治疗组,GPL group为栀子苷低浓度治疗组。*,P<0.05,VS Control group,#,P<0.05,VS Model group。
图5.实施例1中栀子苷降低EAE小鼠脊髓组织中IFN-γ和TNF-α的水平。Conrolgroup为对照组,Model group为模型组,GPH group为栀子苷高浓度治疗组,GPM group为栀子苷中浓度治疗组,GPL group为栀子苷低浓度治疗组。*,P<0.05,VS Control group,#,P<0.05,VS Model group。
具体实施方式
应该指出,以下详细说明都是例示性的,旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明,本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是,这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式,而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的,除非上下文另外明确指出,否则单数形式也意图包括复数形式,此外,还应当理解的是,当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时,其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的,针对目前激素和免疫抑制剂等药物治疗MS的疗效不明显,复发率高而且价格昂的问题。因此,本发明提出栀子苷在制备治疗多发性硬化症药物中的应用。采用髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白35-55(myelin oligo-dendrocyteglycoprotein,MOG 35-55)诱导C57BL/6小鼠建立多发性硬化症的动物模型-实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental allergic encephala-omyelitis,EAE)模型,小鼠造模后分别给予生理盐水和不同剂量的栀子苷,正常组小鼠始终给予生理盐水。通过观察病程中小鼠体重、临床神经功能评分和发病率等指标的时间动态变化,以及模型小鼠发病高峰期时小鼠脊髓炎性细胞浸润、髓鞘脱失,外周Th1细胞亚群和脊髓中炎症因子等指标,探究栀子苷的治疗活性和作用机制。
实施例1:
1实验动物和试剂
实验动物:C57BL/6小鼠,雌性,8周龄,体重18-22g,北京维通利华实验动物技术有限公司提供(动物合格证号:SCXK(京)2012-0001),饲养室温度为(23±1)℃,12h明暗交替采光,饲喂无菌普通鼠粮,自由饮水。
实验试剂:MOG 35-55多肽,购自Mimotopes Peptides公司。弗氏完全佐剂购自Chondrex公司;百日咳毒素购自List Biological Laboratories公司;栀子苷购自江西临川之信生物技术公司;ELISA试剂盒购自武汉云克隆科技股份有限公司;流式染色抗体和Pharmingen固定/破膜试剂盒购自BD公司;X1R高性能通用台式离心机购自ThermoScientific公司;FACS Aria II流式细胞仪购自美国BD公司。
2实验方法
2.1 C57BL/6小鼠EAE模型的建立
MOG 35-55多肽用PBS稀释后,与弗氏完全佐剂(CFA)按等体积混合,多次涡旋成油包水的乳剂,于小鼠两侧腹股沟上方皮下分别注射0.1mL MOG 35-55乳剂,包含100μL MOG35-55(200μg)+100μL CFA(含0.4mg结核分枝杆菌株H37RA),在免疫的当天和48h后,每只小鼠腹腔注射200ng的PT。正常组注射等体积的PBS。
2.2动物分组和给药处理
C57BL/6小鼠分为5组,分别为对照组、模型组、栀子苷高浓度治疗组,栀子苷中浓度治疗组和栀子苷低浓度治疗组,每组10只小鼠。对照组即没进行免疫刺激的正常C57BL/6小鼠,模型组为MOG多肽诱导C57BL/6小鼠构建的EAE模型。在免疫后的第7天,小鼠开始灌胃给予生理盐水或不同浓度的栀子苷,每天给药一次,连续给药至第21天。栀子苷高浓度治疗组,栀子苷中浓度治疗组和栀子苷低浓度治疗组给予浓度分别为200mg/kg/d,100mg/kg/d和50mg/kg/d。对照组和模型组灌胃给予等体积的生理盐水。
2.3动物模型指标的检测
2.3.1小鼠体重记录
每天称量小鼠体重,记录小鼠的体重变化情况。
2.3.2 C57BL/6小鼠EAE病情评分
临床神经功能评分及发病率的计算方法为:采用盲法,每天在同一时间按Benson评分标准,对EAE严重性进行临床评估。Benson评分标准:0分:无任何临床症状;1分:尾部张力消失,可见轻度步态笨拙;2分:双后肢无力,被动翻身后可以恢复;3分:双后肢瘫痪,被动翻身后不能恢复,但给予刺激后可以挪动;4分:双后肢瘫痪,前肢瘫痪或肌力减弱伴尿便失禁;5分:濒死状态或死亡。症状介于两者标准之间者以±0.5计。按Benson评分标准,EAE临床神经功能评分≥2分者定为发病,进行发病率的计算。
2.3.3 HE染色观察脊髓形态学改变
取免疫后18d的小鼠,用1%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉小鼠,快速打开胸腔,左心室主动脉插管,先后以预冷生理盐水和4%多聚甲醛溶液冲洗血液,并进行心脏灌流,取出脊髓的腰骶段,置于4%多聚甲醛固定液中。常规脱水、透明、浸蜡、包埋、切片后,进行烤片和脱蜡、水化、苏木精染色、伊红染色,二甲苯透明后,中性树胶封片。在光镜下观察拍照。
2.3.4细胞因子表达的测定
取脊髓,用4℃冰生理盐水洗净,除去血污,滤纸吸干,称重。依据脊髓重量加入50mmo1/L磷酸盐缓冲液(PBS,pH=6.0,0.1g/m L)。用超声波匀浆器在冰浴中制成匀浆,10000xg低温离心20min,取上清液,-20℃备用。ELISA检测IFN-γ或TNFα:每孔加IFN-γ或TNF-α标准品/样品100μL,密封,37℃孵育1h,加100μL生物素化的抗体,密封,37℃孵育1h,洗板5次,加100μL链酶亲和素化的HRP溶液,密封,37℃孵育0.5h,洗板5次,加100μLTMB底物溶液,37℃孵育20min,加100μL终止液,终止反应,450nm波长测定。
2.3.5流式细胞术分析脾脏中的淋巴细胞
用FACS缓冲液(含有1%FCS、5mmol·L-1EDTA和0.1%NaN3的PBS溶液)配制表面抗体染色液,包括抗CD45-APCCy7、抗CD44-FITC、抗CD25-BV650、抗CD4-PECy7和抗CD8-BV605等抗体。将细胞重悬于染色液中,孵育染色30min。加入FACS buffer清洗细胞后,用破膜液(BD Pharmingen固定/破膜试剂盒)处理细胞20min,再用抗IFNγ-PECF594等抗体,对细胞进行胞内染色30min。FACSbuffer清洗细胞后,利用流式细胞仪分析,用FlowJo v10软件对数据进行进一步分析。
2.4统计学分析
数据统计学分析利用SPSS 19.0软件,结果以x±s表示。独立实验组间均值差异进行独立样本双侧T-检验。
3实验结果
3.1栀子苷对EAE模型小鼠体重改善的作用
如附图1所示,与对照组相比,MOG35-55造模后的小鼠从第4天开始体重出现逐渐下降的趋势。在第21天时,栀子苷处理组的小鼠平均体重明显高于模型组小鼠,其中100mg/kg/d剂量的栀子苷处理组小鼠体重下降幅度最小。
3.2栀子苷对EAE模型小鼠神经功能评分的改善作用
如附图2所示,模型组小鼠在免疫后第10天时神经功能评分开始升高,且评分曲线表现为快速上升;栀子苷治疗组小鼠临床评分开始升高的时间较模型组晚,且上升趋势缓和,平均评分较低。其中100mg/kg/d剂量的栀子苷处理组小鼠临床评分开始升高的时间最晚,平均评分最低。
3.3栀子苷降低EAE模型小鼠的发病率
如附图2所示,栀子苷处理组发病率均低于模型组小鼠,其中100mg/kg/d剂量的栀子苷处理组小鼠发病率最低。
3.4 HE染色结果
取各组小鼠脊髓组织(腰段)HE染色后如附图3显示,对照组小鼠脊髓灰质和白质均未见明显淋巴细胞浸润;模型组小鼠灰质和白质有大量炎性细胞浸润,血管周围炎性浸润有“袖套样”改变。栀子苷处理组脊髓组织浸润的炎性细胞数量明显少于模型组,其中100mg/kg/d剂量的栀子苷处理组小鼠炎性细胞数目最少。
3.5流式细胞术检测小鼠脾脏中Th1细胞亚群变化
Th1细胞的增殖和活化是EAE发病的启动因子。在免疫后第21天,利用流式细胞术分析了各组小鼠脾脏中Th1细胞亚群变化。结果如附图4所示,与模型组小鼠相比,栀子苷处理组小鼠脾脏中Th1细胞亚群比例明显降低。其中100mg/kg/d剂量的栀子苷处理组小鼠脾脏组织中Th1细胞亚群降低最明显。
3.6 ELISA检测各组血清中细胞因子的表达
炎性因子IFN-γ和TNF-α为Th1细胞免疫应答的标志。如附图5所示,栀子苷给药组与模型组相比较,脊髓组织的IFN-γ和TNF-α含量降低。其中100mg/kg/d剂量的栀子苷处理组小鼠脊髓组织中IFN-γ和TNF-α含量降低最明显。
4结论
栀子苷降低EAE的发病率、延长EAE的起病时间及疾病严重度,同时抑制EAE引起的体重减少,且按照100mg/kg/d的剂量给予栀子苷的效果最好。EAE是Th1细胞介导的自身免疫疾病,IFN-γ和TNF-α是Th1细胞免疫应答的标志,脊髓组织中IFN-γ和TNF-α的减少与细胞和单核细胞浸润减轻有关。实验结果表明,栀子苷处理组小鼠脾脏组织中Th1细胞的比例明显低于模型组,同时,脊髓组织中浸润的炎性细胞数目以及IFN-γ和TNF-α的水平明显低于模型组小鼠。因此,栀子苷可以通过降低小鼠Th1细胞的比例进而减少脊髓组织中的浸润炎性细胞的数目和炎症因子的水平,从而发挥治疗多发性硬化症的作用。
最后应该说明的是,以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的技术人员来说,其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述,但并非对本发明保护范围的限制,所属领域技术人员应该明白,在本发明的技术方案的基础上,本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (4)
1.栀子苷作为唯一活性成分在制备治疗或缓解多发性硬化症药物中的应用。
2.栀子苷作为唯一活性成分在制备具有“降低自身免疫性脑脊髓炎的发病率、延长自身免疫性脑脊髓炎的起病时间及疾病严重度,同时抑制自身免疫性脑脊髓炎引起的体重减少”作用的药物中的应用。
3.栀子苷作为唯一活性成分在制备降低多发性硬化症诱发的小鼠Th1细胞数量增高药物中的应用。
4.权利要求1-3任一项所述的应用,其特征在于,栀子苷被单独使用或与药用载体结合使用。
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