CN105012292A - 一种药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种3-正丁基苯酞和2-莰醇组合物的组合物，具体涉及该组合物在制备预防和治疗脑缺血疾病、治疗和预防痴呆药物中的应用。其中3-正丁基苯酞和2-莰醇可以是其消旋体化合物或其光学活性化合物。

Description

一种药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及3-正丁基苯酞和2-莰醇药物组合物。以及该药物组合物在制备预防和治疗脑缺血疾病、治疗和预防痴呆疾病药物中的应用。其中3-正丁基苯酞和2-莰醇既可以是其消旋体化合物也可以是其光学活性化合物。。

背景技术

3-正丁基苯酞又名芹菜甲素，最初发现于芹菜籽中，其药效学特点涵盖了很多方面作用：1、能改善缺血脑能量代谢；2、明显缩小大鼠局部脑缺血脑梗塞面积，改善神经功能缺失；3、改善局部脑缺血引起的脑水肿；4、对缺血区局部脑血流和软脑膜微循环有明显改善作用；5、能显著改善局部脑缺血引起的记忆障碍。在中国专利93117148.2中，公开了芹菜甲素在制备预防和治疗哺乳动物或人类脑缺血引起的疾病的药物中的应用。另外在中国专利03137457.3中，公开了L-3-正丁基苯酞在制备预防和治疗痴呆，尤其是阿尔茨海默病、血管性痴呆的药物中的应用。

目前市场上已经有3-正丁基苯酞软胶囊、3-正丁基苯酞氯化钠注射液等产品上市。

3-正丁基苯酞的化学结构式如式（1）：

式（1）；

其光学活性化合物L-3-正丁基苯酞结构式如式（2）：

式（2）；

2-莰醇是中国传统中药（龙脑） 中的主要成分，2-莰醇分为消旋体、右旋异构体、左旋异构体。其中，(+)-2-莰醇为天然冰片（右旋龙脑）主要成分，根据药典（中华人民共和国《药典》2010年版一部）规定，在天然冰片（右旋龙脑）中(+)-2-莰醇含量不少于96.0%；(-)-2-莰醇为艾片（左旋龙脑）主要成分，根据药典（中华人民共和国《药典》2010年版一部）规定，在艾片（左旋龙脑）中(-)-2-莰醇含量不少于85.0%；(±)-2-莰醇为冰片（合成龙脑）主要成分，根据药典（中华人民共和国《药典》2010年版一部）规定，在冰片（合成龙脑）中2-莰醇含量不少于55.0%。作为传统常用中药，冰片具有开窍醒神，清热止痛的功效，在中药中长作为“引药”应用。

(±)-2-莰醇的化学结构式如式（3）：

式（3）；

(+)-2-莰醇的化学结构式如式（4）：

式（4）；

(-)-2-莰醇的化学结构式如式（5）：

式（5）。

现有技术中未见将3-正丁基苯酞和2-莰醇或其各自光学活性化合物作为活性成分同时使用的报道。

发明内容

在寻找一种强效的治疗或预防脑部疾病的药物时，发明人惊喜的发现，将3-正丁基苯酞、2-莰醇两者进行配伍，具有良好的疗效，两者联合使用，疗效远高于单独使用3-正丁基苯酞。于是发明人经过大量的创造性劳动，反复推理、验证、改进完成了本发明。

本发明的目的一方面在于提供一种药用组合物，其包括3-正丁基苯酞、2-莰醇和药学上可接受的载体。

作为本发明进一步的改进，所述3-正丁基苯酞为DL-3-正丁基苯酞或L-3-正丁基苯酞。

作为本发明进一步的改进，所述2-莰醇为(±)-2-莰醇、（+）-2-莰醇或（-）-2-莰醇。

本发明的另一个目的在于提供包含制备预防和治疗脑缺血疾病、治疗和预防痴呆疾病药物中的应用。

本发明的有益效果是：3-正丁基苯酞、2-莰醇两者的配伍，根据药效试验结果，针对脑缺血疾病、治疗和预防痴呆疾病治疗中，两者具有显著增加药效的协同作用。

具体实施方式

为更好地说明本发明，以下将结合动物实验数据以实施例的方式对本发明做进一步的详细说明，给出本发明的实施细节，但是不应被认为是对本发明的限制。

实施例1：对局灶性脑缺血再灌损伤的保护作用

1.1材料与方法

1.1.1实验动物

Sprague-Dawley(SD)大鼠，雄性，清洁级，体重260-290g。

1.1.2方法

1.1.2.1脑缺血模型的制备

采用颈内动脉线栓法制备大脑中动脉阻塞（Middle cerebral artery occlusion，MCAO）脑缺血再灌注模型。动物用7%水合三氯乙醛（6ml/kg）麻醉后,俯卧位固定于手术台上，消毒皮肤，颈部正中切开，分离右侧颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉，轻轻剥离迷走神经，结扎并剪断颈外动脉，循颈内动脉向前，结扎翼腭动脉。夹闭颈总动脉近心端，从颈外动脉的结扎线的远端作一切口，插入外径为0.285mm的尼龙线，进过颈总动脉分叉进入颈内动脉，然后徐徐插入至有轻微阻力为止（自分叉处约20mm），阻断大脑中动脉的所有血供，右侧脑缺血2.Oh后，轻轻拔出尼龙线，恢复血供进行再灌注，缝合皮肤，消毒。

1.1.2.2动物分组与给药

实验动物分为DL-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组、DL-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组、DL-3-正丁基苯酞/(±)-2-莰醇组、L-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组、L-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组、L-3-正丁基苯酞/(±)-2-莰醇组，阳性药DL-3-正丁基苯酞组、L-3-正丁基苯酞组及模型对照组，共9组。制备脑缺血模型后，将动物机率均等单盲分配至各组。动物于再灌注后立即静脉给药1次，模型组动物给予等体积的生理盐水。脑缺血后24小时评价神经缺陷症状，而后处死动物，取脑，染色，拍照测定脑梗死面积。

1.1.2.3给药剂量

表1给药剂量

组　别	只数	剂量（g/kg.d）	相当于临床的倍数关系
				模型对照组	12	——	——
DL-3-正丁基苯酞组	12	80mg/kg	10
				L-3-正丁基苯酞	12	40mg/kg	10
DL-3-正丁基苯酞/(±)-2-莰醇组	12	80mg/kg+8mg/kg	10
				DL-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组	12	80mg/kg+8mg/kg	10
DL-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组	12	80mg/kg+8mg/kg	10
				L-3-正丁基苯酞/(±)-2-莰醇组	12	40mg/kg+8mg/kg	10
L-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组	12	40mg/kg+8mg/kg	10
				L-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组	12	40mg/kg+8mg/kg	10

1.1.2.4神经缺陷症状评分及脑梗死面积的测定

采用改良Bederson 5分制法进行神经缺陷症状评价。采用单盲法评价脑缺血后大鼠的神经缺陷症状，即由试验设计者将动物按组标记，对神经缺陷症状进行评分的试验者不知道动物的分组情况，评分结束后，评分者将各种标记的评分结果呈交设计者，由设计者揭盲，获得各试验组每只动物的评分。

附表2：神经缺陷症状评分Bederson 5分制法

神经缺陷症状评分Bederson 5分制法
	0：提尾悬空时，动物的两前肢均伸向地板方向，且无其他行为缺陷。
1：提尾悬空时，动物的手术对（左）侧前肢表现为腕肘屈曲、肩内旋、肘外展、紧贴胸壁。
	2：将动物置于光滑平板上，推手术侧肩向对侧移动时阻力降低。
3：动物自由行走时，向手术对侧环行或转圈。
	4：肢体软瘫,肢体无自发活动。

脑梗死程度的测定，动物处死后，断头取脑，去除嗅球、小脑和低位脑干，用生理盐水冲洗大脑表面血迹，吸去表面残留水迹，于-20℃放置20min，取出后立即于视线交叉平面垂直向下作冠状切面，并向后每隔2mm切一片，将脑片置于2%TTC染液中孵育（37℃90min），正常脑组织染成深红色，缺血脑组织则呈苍白色，用生理盐水冲洗后，迅速将脑片从前向后按顺序排成一排，吸干表面残留水迹，拍照。

照片用图像分析软件处理，根据公式计算左脑相应的体积以及梗死灶体积，求出梗死灶百分比。

梗死体积计算法：

V=t（A₁+A₂+A₃+................. +A_n）

t为切片厚度，A为梗死面积。

%I=100%×（VC-VL）/VC

%I为梗死体积百分比，VC为对照侧（左脑半球）脑体积，VL为梗死侧（右脑半球）非梗死区域体积。

1.1.2.5统计学分析

定量资料表示为均值±标准差。脑梗死面积和神经缺陷症状评分采用单因素方差分析，Scheffe's检验测定两组间的差异显著性。将差异P<0.05定义为差异显著。

1.2实验结果

1.2.1对神经缺陷症状的影响

神经缺陷症状的程度见表3，与模型组相比，DL-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组、DL-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组、DL-3-正丁基苯酞/(±)-2-莰醇组、L-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组、L-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组、L-3-正丁基苯酞/(±)-2-莰醇组均能显著改善神经缺陷症状。DL-3-正丁基苯酞组、L-3-正丁基苯酞与模型组比较，虽有改善神经缺陷症状的趋势，但未达到显著水平。

表3.对神经缺陷症状的影响

组别	动物数	神经缺陷症状评分
			模型组	11	2.53±1.04
DL-3-正丁基苯酞组	10	1.50±1.26
			L-3-正丁基苯酞组	10	1.49±1.27
DL-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组	9	0.72±0.69*
			DL-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组	9	0.73±0.71*
DL-3-正丁基苯酞/(±)-2-莰醇组	9	0.71±0.72*
			L-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组	9	0.63±0.66*
L-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组	9	0.62±0.62*
			L-3-正丁基苯酞/(±)-2-莰醇组	9	0.60±0.62*

X±SD，*，与模型组相比，p<0.05。

1.2.2对脑梗塞面积的影响

对脑梗塞面积的影响见表4，与模型组相比，DL-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组、DL-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组、DL-3-正丁基苯酞/(±)-2-莰醇组、L-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组、L-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组、L-3-正丁基苯酞/(±)-2-莰醇组均能显著减小动物缺血再灌后脑梗塞面积。DL-3-正丁基苯酞组、L-3-正丁基苯酞与模型组比较，虽有减小脑梗面积的趋势，但未达到显著水平。

表4.对脑梗塞面积的影响

组别	动物数	脑梗面积（％）
			模型组	11	36.9±14.8
DL-3-正丁基苯酞组	10	23.1±16.0
			L-3-正丁基苯酞组	10	23.1±16.0
DL-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组	9	11.3±10.7*
			DL-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组	9	11.2±10.6*
DL-3-正丁基苯酞/（±)-2-莰醇组	9	11.5±10.5*
			L-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组	9	9.4±9.4*
L-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组	9	9.3±9.2*
			L-3-正丁基苯酞/（±)-2-莰醇组	9	9.6±10.0*

X±SD，*，与模型组相比，p<0.05。

实施例2： 对东莨菪碱所致痴呆小鼠学习能力的影响

2.1材料：

药物：

哈伯因（石杉碱甲片）。

氢溴酸东莨菪碱注射液。

健康清洁级ICR小鼠,5-6周龄,18～22g,雌雄各半。

仪器：成都泰盟DT200小鼠跳台仪。

2.2实验方法：

剂量与分组：

如表5，小鼠按体重随机分为11组，每组12只。

表5东莨菪碱所致小鼠痴呆模型实验分组和给药剂量

组　别	只数	剂量（g/kg.d）	相当于临床的倍数关系
				空白对照组	12	——	——
模型对照组	12	——	——
				哈伯因组	12	66.67ug/kg	10
DL-3-正丁基苯酞组	12	30mg/kg	10
				L-3-正丁基苯酞	12	15mg/kg	10
DL-3-正丁基苯酞/(±)-2-莰醇组	12	30mg/kg+3mg/kg	10
				DL-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组	12	30mg/kg+3mg/kg	10
DL-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组	12	30mg/kg+3mg/kg	10
				L-3-正丁基苯酞/(±)-2-莰醇组	12	15mg/kg+3mg/kg	10
L-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组	12	15mg/kg+3mg/kg	10
				L-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组	12	15mg/kg+3mg/kg	10

供试品的给予

灌胃给药，每日一次，连续10天，对照组给予相同体积溶剂对照。

观测的指标

小鼠跳台装置为六个长方形反射箱，大小为10cm*10cm*30cm，用黑色塑料板分隔成为6间。底面为不锈钢网栅，网栅间距为0.5cm。每间左后角放置一高和直径4.5cm的橡胶站台。将小鼠面向墙角轻轻放置与站台上，适应环境3min，然后通以32V电流。若动物跳下站台则受电击，其正常反应应该是跳回站台以躲避伤害性刺激，多数动物可能会再次或多次跳至网栅上，受到电击后又迅速跳回站台。本实验末次给药后1小时进行跳台训练，24小时后测试记忆成绩。模型组及各给药组于测试前30分钟腹腔注射东莨菪碱2mg/kg,对照组小鼠腹腔注射等体积生理盐水。将小鼠面向墙角放置于站台上，观察并记录5分钟内小鼠跳下站台而遭受电击的次数和潜伏期。5min内未跳下的小鼠其跳台潜伏期按300s计算。

统计方法

所有数据用均数±标准差（±s）表示。采用SPSS软件，对符合正态分布的数据，均数比较用单因素方差分析，若方差齐，两两比较采用最小显著差法，若方差不齐则采用Dunnett’s T3检验行两两比较；如不符合正态分布，则用非参数检验Kruskal—Wallis进行统计分析。

2.3结果

表6对东莨菪碱所致小鼠痴呆模型的跳台实验的影响(±s)

组　别	动物数（只）	潜伏期（s）	错误次数（次）
				空白对照组	12	252.0±88.2	0.7±1.3
模型对照组	12	49.6±53.1△△	7.2±5.3△△
				哈伯因组	12	122.1±113.5*	3.1±2.4*
DL-3-正丁基苯酞组	12	120.0±115.6*	2.0±2.1*
				L-3-正丁基苯酞	12	134.3±131.0*	1.8±1.3*
DL-3-正丁基苯酞/(±)-2-莰醇组	12	170.0±168.7**	1.3±1.5**
				DL-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组	12	184.3±197.5**	1.4±1.3*
DL-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组	12	171.6±153.2**	1.4±1.7*
				L-3-正丁基苯酞/(±)-2-莰醇组	12	197.8±103.5**	1.2±1.4**
L-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组	12	206.5±195.8**	1.0±2.1**
				L-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组	12	198.2±172.5**	1.1±1.1**

注：与模型对照组比较：*P≤0.05，**P≤0.01；与空白对照组比较：^△P≤0.05，^△△P≤0.01

由表6可见，与空白对照组比，模型组潜伏期明显缩短（P<0.01），错误次数明显增加（P<0.01）。哈伯因组与模型组比小鼠潜伏期明显延长（P<0.05），错误次数明显减少（P<0.05）。与模型组相比， DL-3-正丁基苯酞组、L-3-正丁基苯酞、DL-3-正丁基苯酞/(±)-2-莰醇组、DL-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组、DL-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组、L-3-正丁基苯酞/(±)-2-莰醇组、L-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组、L-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组潜伏期均有不同程度的延长，错误次数也明显减少，均具有统计学差异（P<0.01或，P<0.05）。复方各组合较单方组潜伏期延长，错误次数减少。

老年痴呆即阿尔茨海默病是以进行性认知功能障碍为主要临床表现的神经病性疾病，与脑胆碱能神经元损伤及其受体功能不足有关，具体发病机制尚不清晰，目前尚无治愈的有效药物。应用增强胆碱能的药物对老年痴呆患者记忆功能有一定的改善作用。东莨菪碱为M胆碱受体阻断剂，可对抗乙酰胆碱，能模拟乙酰胆碱分泌不足造成可逆的记忆障碍，是常用的抗老年性痴呆药物研究的初筛模型。本实验数据显示，所设各复方组合均可以延长模型小鼠跳台潜伏期，减少错误次数，提示该药物对东莨菪碱所致小鼠记忆障碍有改善作用。

实施例3： 对大鼠慢性脑缺血所致认知功能障碍的保护作用

3.1材料：

药物：

哈伯因（石杉碱甲片）。

健康清洁级雄性SD大鼠，200～220g。

仪器：中国科学院药物研究所morris水迷宫

3.2实验方法：

剂量与分组

如表7，大鼠按体重随机分为10组，每组12只。

表7大鼠慢性脑缺血实验分组和给药剂量

组　别	只数	剂量（mg/kg.d）	相当于临床的倍数关系
				假手术组	12	——	——
模型对照组	12	——	——
				DL-3-正丁基苯酞组	12	30mg/kg	8
L-3-正丁基苯酞	12	15mg/kg	8
				DL-3-正丁基苯酞/(±)-2-莰醇组	12	30mg/kg+3mg/kg	8
DL-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组	12	30mg/kg+3mg/kg	8
				DL-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组	12	30mg/kg+3mg/kg	8
L-3-正丁基苯酞/(±)-2-莰醇组	12	15mg/kg+3mg/kg	8
				L-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组	12	15mg/kg+3mg/kg	8
L-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组	12	15mg/kg+3mg/kg	8

供试品的给予

给药，每日一次，从手术当天开始，连续灌胃给药37天，对照组给予相同体积溶剂对照。

造模方法与观测指标

造模方法：大鼠禁食12小时，禁水4小时，用戊巴比妥钠40mg/kg腹腔麻醉，4号手术消毒线分离并结扎双侧双向颈总动脉，将远近结扎点间剪断动脉，永久性结扎双侧颈动脉，缝合伤口。假手术组仅作分离双侧颈总动脉即刻缝合，创口青霉素干粉预防感染。正常对照组不作任何处置。手术中注意动物保温和无菌操作。

morris水迷宫定位航行与空间探索试验

Morris水迷宫：由圆形水池，可移动透明平台和自动记录系统三部分组成。水池直径120cm，高50cm，池壁由不锈钢板组成，池内水深30cm。平台直径9cm，高28cm。自动记录系统包括摄像机、监视器和计算机。摄像机安装在水池上方约2m处，并与监视器和计算机相连接。大鼠在水池中的全部活动情况可在监视屏中看到，利用计算机软件对其活动进行全程跟踪，并显示整个活动轨迹。水池分为4个象限（东、南、西、北），平台放置于其中一个象限的中心。水温保持在24±2℃，水面高出平台1.0cm。实验前1d，让动物在不含平台的水池中自由游泳90s，上午、下午各一次，使其熟悉迷宫环境。试验时平台位置固定不变，置于东北象限中央，平台中点离池壁22.5cm。在平台对侧选两个与之距离相等的点作为入水点，训练时将动物面朝池壁轻轻放入水中，记录大鼠从入水至找到平台的游泳路线的长度及找到平台的时间(逃避潜伏期，escapelatency)，然后让大鼠在平台上停留10s。如果90s内找不到平台，潜伏期记为90s，并将大鼠置于平台上休息10s。训练结束后，将大鼠置于笼中，并注意保暖、用吹风机烘干鼠毛。每天在2个入水点各训练1次，以两次潜伏期的算术均值作为这一天的成绩进行统计分析。连续监测5天（定位航行试验）。隐蔽平台试验结束24h后，撤除平台。然后任选一相同入水点将大鼠放入水中，记录大鼠在60s内的游泳路径，对大鼠在原平台象限的停留时间进行统计分析。观察受试大鼠的空间定位能力（空间探索试验）。

统计方法：

所有数据用均数±标准差（±s）表示。采用SPSS统计软件包，首先进行正态性检验，符合正态分布的数据，均数比较用单因素方差分析(One Way ANOVA)，若方差齐，两两比较采用最小显著差法，若方差不齐则采用Dunnett’s T3检验行两两比较；如不符合正态分布，则用非参数检验Kruskal—Wallis进行统计分析.Morris水迷宫数据采用重复测量数据的双因素方差分析(Two Way ANOVA with repeated measures)。

3.3结果：

1)Morris水迷宫：

结果表明，经过5天的训练，正常对照组大鼠找到平台的潜伏期从(60.12±21.31)秒降至（37.67±17.39)秒；模型组的潜伏期从(68.79±15.27)秒降至(60.55±21.44)秒，两组相比有显著性差异(P＜0.01)。各复方组与各单方组均可以降低面性脑缺血大鼠的逃离潜伏期，各复方组效果明显优于各单方组，与模型组相比均有统计学差异(P〈0.05)。

训练阶段结束后，进行空间探索实验。如表9所示，模型组较空白对照组大鼠在平台所在象限的停留时间明显缩短（P＜0.05），穿越平台位置的次数减少(P＜0.05），平均游泳速度降低(P＜0.01）。各复方组与单方组均可以不同程度的改善上述三个指标，复方组较单方组疗效明显。

2)试验期间，大鼠一般状况一般行为学观察：术前各组大鼠活动，饮食，二便正常，毛发有光泽。术后早期大鼠精神状态差，少动，平衡能力差。随后，嗜睡、饮食差，毛发有脱落。对照组变化不明显，治疗后，活动增加，摄食和饮水渐渐有所恢复，复方组大鼠各方面恢复较单方组明显。

上述实验数据表明，各复方组能明显改善由于大鼠脑缺血引起的认知障碍，并且作用效果优于各单方组。

表8对慢性脑缺血大鼠定位航行逃离潜伏期的影响（X±S，n=12）

注：与模型对照组比较：#P≤0.05，##P≤0.01；与空白对照组比较：*P≤0.05，**P≤0.01

表9对慢性脑缺血大鼠空间探索试验的影响（X±S，n=12）

组别	实验前体重	实验末体重	平台象限停留时间	穿越平台次数	平均游泳速度
						正常对照组	210.3±25.44	380.3±29.4	20.42±16.34	3.45±1.37	28.66±4.57
假手术组	210.2±26.10	368.5±27.9	19.22±12.35	3.05±1.20	27.58±5.32
						模型对照组	210.3±26.10	346.8±23.7*	12.03±12.69	0.67±0.47*	17.85±6.88*
DL-3-正丁基苯酞组	211.5±21.57	351.2±31.5	17.41±14.36	1.34±1.13	20.03±5.23
						L-3-正丁基苯酞	209.7±15.38	350.1±26.6	17.31±14.41	1.50±1.20	20.89±6.45
DL-3-正丁基苯/(±)-2-莰醇组	205.6±21.05	357.8±32.6	21.40±19.20	2.08±1.11	24.31±5.29
						DL-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组	210.2±19.62	359.5±27.1	21.26±19.33	2.03±1.32#	24.65±6.54
DL-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组	210.4±18.65	351.6±32.5	20.51±15.25	2.04±1.13	24.72±5.68
						L-3-正丁基苯酞/(±)-2-莰醇组	209.7±17.58	351.5±32.5	23.95±16.47	2.56±1.49#	25.68±6.76
L-3-正丁基苯酞/（+)-2-莰醇组	212.3±16.87	356.5±29.6	22.86±17.55	2.58±1.33#	26.32±5.00
						L-3-正丁基苯酞/（-)-2-莰醇组	207.6±17.88	360.5±27.8	22.88±16.69	2.63±1.41#	26.65±8.88

注：与模型对照组比较：#P≤0.05，##P≤0.01；与空白对照组比较：*P≤0.05，**P≤0.01

实施例4：片剂

实施例4：取DL-3-正丁基苯酞100g、（+）-2-莰醇8g，DL-3-正丁基苯酞、（+）-2-莰醇分别用磺丁基醚-β-环糊精包合。DL-3-正丁基苯酞、（+）-2-莰醇包合物混合，加入预胶化淀粉50g、低取代羟丙基纤维素50g、交联羧甲基纤维素钠40g，混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，制得干颗粒。干颗粒加入低取代羟丙基纤维素50g、硬脂酸镁4g，混合均匀，压制成1000片，即得。

实施例5：胶囊剂

实施例5：取L-3-正丁基苯酞50g、（±）-2-莰醇12g、DL-3-正丁基苯酞、（±）-2-莰醇分别用磺丁基醚-β-环糊精包合。DL-3-正丁基苯酞、（±）-2-莰醇包合物混合，加入预胶化淀粉50g、交联羧甲基纤维素钠40g，混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，制得干颗粒。干颗粒加入硬脂酸镁4g，混合均匀，灌装成1000粒，即得。

实施例6：颗粒剂

实施例6：取DL-3-正丁基苯酞200g、（-）-2-莰醇20g、DL-3-正丁基苯酞、（-）-2-莰醇分别用磺丁基醚-β-环糊精包合。DL-3-正丁基苯酞、（-）-2-莰醇包合物混合，混合均匀，分装成1000袋，即得。

实施例7-9：注射液

实施例7：取L-3-正丁基苯酞15g、（+）-2-莰醇18g，L-3-正丁基苯酞、（+）-2-莰醇缓慢加入1500g聚乙二醇400溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水并至10000ml，分装成1000支，灭菌，即得。

实施例8：取DL-3-正丁基苯酞30g、（-）-2-莰醇15g，DL-3-正丁基苯酞、（-）-2-莰醇分别用磺丁基醚-β-环糊精包合。包合物混合，缓慢加入2000g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水并至5000ml，分装成1000支，灭菌，即得。

实施例9：取L-3-正丁基苯酞15g、（±）-2-莰醇20g，L-3-正丁基苯酞、（±）-2-莰醇缓慢加入2000g丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水并至10000ml，分装成1000支，灭菌，即得。

实施例10-11：冻干粉针

实施例10：取DL-3-正丁基苯酞30g、（±）-2-莰醇20g，DL-3-正丁基苯酞、（±）-2-莰醇分别用磺丁基醚-β-环糊精包合。包合物混合，缓慢加入2000g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水并至10000ml，分装成1000支，冻干，即得。

实施例11：取L-3-正丁基苯酞15g、（-）-2-莰醇15g，L-3-正丁基苯酞、（-）-2-莰醇分别用磺丁基醚-β-环糊精包合。包合物混合，缓慢加入2000g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水并至10000ml，分装成1000支，冻干，即得。

实施例12：氯化钠注射液

实施例12：取DL-3-正丁基苯酞3.0g、（+）-2-莰醇1.3g，DL-3-正丁基苯酞、（-）-2-莰醇分别用磺丁基醚-β-环糊精包合。包合物混合，缓慢加入200g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水并至10000ml，氯化钠调节PH值，分装成100瓶，灭菌，即得。

实施例13-16：口服溶液

实施例13：取DL-3-正丁基苯酞10g、（+）-2-莰醇1.0g，DL-3-正丁基苯酞、（+）-2-莰醇分别用磺丁基醚-β-环糊精包合。包合物混合，缓慢加入200g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水并至1000ml，分装成100支，灭菌，即得。

实施例14：取DL-3-正丁基苯酞10g、（-）-2-莰醇1.5g，DL-3-正丁基苯酞、（-）-2-莰醇分别用磺丁基醚-β-环糊精包合。包合物混合，缓慢加入200g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水并至1000ml，分装成100支，灭菌，即得。

实施例15：取L-3-正丁基苯酞5g、（+）-2-莰醇2.0g，L-3-正丁基苯酞、（+）-2-莰醇分别用磺丁基醚-β-环糊精包合。包合物混合，缓慢加入200g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水并至1000ml，分装成100支，灭菌，即得。

实施例16：取L-3-正丁基苯酞5g、（±）-2-莰醇2.0g，L-3-正丁基苯酞、（±）-2-莰醇分别用磺丁基醚-β-环糊精包合。包合物混合，缓慢加入200g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水并至1000ml，分装成100支，灭菌，即得。

实施例17：软胶囊剂

实施例17：处方组成：（1）药液组成：DL-3-正丁基苯酞200g、（+）-2-莰醇20g；（2）囊皮组成：明胶10kg、甘油6kg、水12kg、日落黄10g、二氧化钛100g。

制备方法：

a、囊皮溶液的制备，将水、甘油、日落黄、二氧化钛加入到化胶桶中，升温温度至70℃， 达到温度后加入明胶，使其完全溶解，保温备用；

b、药液的制备：将DL-3-正丁基苯酞加热，（+）-2-莰醇缓慢加入，混匀均匀，冷却至室温，备用；

c、压制软胶囊：用上述药液和囊皮溶液压制软胶囊，干燥，共制成1000粒。

实施例18：滴丸

实施例18：取DL-3-正丁基苯酞100g、（+）-2-莰醇12g、聚乙二醇4000 338g。聚乙二醇4000加热熔融，分别将DL-3-正丁基苯酞、（+）-2-莰醇加入到熔融液中，搅拌均匀；混合熔融液转移到滴丸机中，滴入冷凝剂二甲基硅油中，滴速45〜85滴/分钟，滴制温度60〜85℃，滴距1〜6cm ；冷却成型，其中二甲基硅油冷凝柱上端温度35〜60℃，下端温度1〜25℃；收集成型的滴丸，除去滴丸表面的残余冷凝剂，共制成10000丸。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域的普通技术人员应当理解，对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (5)

1.一种药用组合物，其特征在于其包括3-正丁基苯酞、2-莰醇和药学上可接受的载体。

2.根据权利要求1所述的一种药用组合物，其特征在于所述3-正丁基苯酞为DL-3-正丁基苯酞或L-3-正丁基苯酞。

3.根据权利要求1所述的一种药用组合物，其特征在于所述2-莰醇为(±)-2-莰醇、（+）-2-莰醇或（-）-2-莰醇。

4.如权利要求1-3所述的一种药用组合物在制备治疗和预防脑缺血引起的疾病的药物用途。

5.如权利要求1-3所述的一种药用组合物在制备治疗和预防痴呆疾病的药物用途。