CN103417534B - 一种药用组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药用组合物，具体涉及包括4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、2-莰醇的组合物及其在预防和/或治疗认知功能障碍药物中的用途。本发明组合物能明显改善小鼠脑外伤神经功能，能明显延长被动活动的时间，本发明组合物对东莨菪碱所致小鼠记忆障碍有改善作用，并能明显改善由于大鼠脑缺血引起的认知障碍。在预防和/或治疗认知功能障碍中，本发明具备显著的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用组合物，尤其是含有一种以上活性成分的药用组合物，及其在医学上的用途，属于医药领域。
背景技术
促智药（nootropics）又称大脑激活素(cereboactivedrugs)是一类能促进学习，增强记忆力的新型中枢神经系统药物。Glurgea首次定义nootropicdrug。促智药物要求选择性作用于大脑皮质，具有选择激活、保护和促进受损神经细胞功能恢复的特征。
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，又称奥拉西坦，其分子式为C6H10N2O3，分子量为158.16，其化学结构式如式（1）：
式（1），
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺为一种新型的促智药，是一种GABOB衍生物促智药，可改善记忆与智能障碍症患者的记忆和学习功能，机理研究结果提示，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，透过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺与其他神经药物不同的一点是他们的上述作用并不通过网状系统或嗅球，而是直接作用于皮层。既不影响行为，也无镇静兴奋作用，因此该类药物已引起人们的广泛关注和兴趣，对该类药物的需求量也与日俱增。
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺临床适应症广泛。主要为促进神经外科手术后，如：脑肿瘤、脑血管病、颅脑损伤、脑出血等昏迷病人苏醒。它可提高大脑皮层的抗缺氧能力，用于缺血性脑血管疾病，如：脑血栓、脑梗塞、一过性脑缺血等。改善中老年记忆力减退包括健忘症及脑血管病后的记忆力减退，特别是血管性痴呆，老年痴呆以及颅脑损伤如脑震荡、脑挫裂伤、颅脑手术后引起的记忆障碍或各种原因引起的昏迷、记忆与思维障碍，如：急性化脓性脑膜炎、病毒性脑炎、肝性脑炎、一氧化碳中毒、电击伤后。
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺安全性高，病人耐受性好。临床研究证明，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液比吡拉西坦注射液具有更显著的临床疗效。该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂、胶囊、注射液。目前，国内有胶囊剂、注射液、注射用冻干粉针等剂型。
(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的左旋体，其化学结构式如式（2）：
式（2）。
(±)-2-莰醇的分子式为C10H8O，分子量为154.25，其化学结构式如式（3）：
式（3）；
(+)-2-莰醇的化学结构式如式（4）：
式（4）；
(-)-2-莰醇的化学结构式如式（5）：
式（5）。
其中，(+)-2-莰醇为天然冰片（右旋龙脑）主要成分，在天然冰片（右旋龙脑）中(+)-2-莰醇含量不少于96.0%；(-)-2-莰醇为艾片（左旋龙脑）主要成分，在艾片（左旋龙脑）中(-)-2-莰醇含量不少于85.0%；2-莰醇为冰片（合成龙脑）主要成分，在冰片（合成龙脑）中2-莰醇含量不少于55.0%。
冰片是一味常用的中药，具有“回苏开窍”、“芳香走窜”、“引药上行”之功，常作“引药”，以增加其他药物的治疗效果；《本草衍义》指出冰片“独行则势弱，佐使则有功”。动物实验及离体实验表明：冰片具有促进药物透过血脑屏障的作用。中华人民共和国《药典》2010年版一部中收录了天然冰片（右旋龙脑）、艾片（左旋龙脑）、冰片(合成龙脑)，但是没有现有技术对改为2-莰醇可以治疗和或预防认知功能障碍的描述或研究。
并且，现有技术中也未见将两者作为活性成分同时使用的报道。
发明内容
在寻找一种强效的治疗或预防认知功能障碍的药物时，发明人惊喜的发现，将4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和2-莰醇两者进行配伍，具有良好的疗效。于是发明人经过大量的创造性劳动，反复推理、验证、改进完成了本发明。
本发明的目的一方面在于提供一种药用组合物，其包括4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、2-莰醇和药学上可接受的载体。
作为本发明进一步的改进，所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺与2-莰醇的重量比为2000~5：1，优选的重量比为1000~10：1，更优选的重量比为500~20：1。
作为本发明进一步的改进，所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺为消旋4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺或(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
作为本发明进一步的改进，所述2-莰醇选自(±)-2-莰醇、(+)-2-莰醇或(-)-2-莰醇。
作为本发明进一步的改进，所述(±)-2-莰醇、(+)-2-莰醇、(-)-2-莰醇、消旋4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和（S）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的纯度不低于99.0%。
作为本发明进一步的改进，所述组合物为注射制剂或口服制剂。
作为本发明进一步的改进，所述注射制剂包括液体注射剂或注射用冻干粉针。
作为本发明进一步的改进，所述口服制剂，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服溶液。
本发明的另一个目的在于提供包含在制备预防和/或治疗认知功能障碍药物中的用途。
作为本发明进一步的改进，所述的认知功能障碍包括记忆功能障碍、语言运用障碍、治疗视觉空间障碍、注意力障碍、推理和抽象思维能力障碍。
本发明的有益效果为：
根据药效学试验结果，本发明组合物能明显改善小鼠脑外伤神经功能，能明显延长被动活动的时间，本发明组合物对东莨菪碱所致小鼠记忆障碍有改善作用，并能明显改善由于大鼠脑缺血引起的认知障碍。在预防和/或治疗认知功能障碍中，本发明具备显著的效果。
具体实施方式
下面以实施例的方式对本发明做进一步的详细说明，给出本发明的实施细节，但是不应被认为是对本发明的限制。
实施例1 对小鼠脑外伤所致脑功能障碍的影响作用
1材料与方法：
1.1实验材料：
动物ICR小鼠,SPF级，雌雄各半,体重(20±2)g,北京维通利华实验动物技术有限公司提供。每笼5只,实验前小鼠自由饮水和取食。
1.2药物
（+)-2-莰醇，纯度99.5%，批号：20130201。
（-)-2-莰醇纯度，99.2%，批号：20130501。
2-莰醇，纯度99.3%，批号：20130501。
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，纯度99.5%，批号：20130301。
(S）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，纯度99.3%，批号：20130501。
尼莫地平，天津巿中央药业有限公司提供，30mg/片，批号：20111206。
1.3实验方法：脑外伤模型制备参照文献方法制备小鼠
脑外伤模型制备：握持小鼠颈背部皮肤将头部固定于脑外伤装置的底部平面，让下颌紧贴装置平面的边缘。直立的金属杆上套一个可以在杆上自由滑动的50g砝码。用橡皮泥将锥形撞击锤固定于杆的底端，撞击锤的直径为4mm。将撞击锤顶在小鼠右半部的颅骨上。当砝码自18cm高处放开，使其自由落下，通过撞击金属锤，造成脑外伤。在脑外伤时，小鼠不用麻醉，脑外伤后可立即造成小鼠翻正反射消失及痛觉反射丧失。
分组与给药：如表1所示，小鼠按体重随机分为13组，每组20只。
表1小鼠脑外伤所致脑功能障碍实验分组和给药剂量
给药方式：各给药组分别于小鼠脑外伤后5min及1h时分别尾静脉给药一次，模型组给予溶剂对照混合溶剂。
1.4神经功能及行为症状的评价方法：
(1)脑外伤行为标准：a提鼠尾左前肢内收，左肩内旋者，b滚筒式翻滚，c两前肢僵直，腹部贴地不能站立，无力。凡出现以上一项症状者，评定为出现脑外伤的行为症状。记录每只动物有无行为症状，用Y检验进行组间比较。
(2)被动活动试验：将小鼠放在被动活动仪器上，将调速调至14r/min，记录300s内每只小鼠在仪器上的停留时间。脑外伤前训练小鼠，使每只动物在仪器上的停留时间连续3次达到300s，然后进行脑外伤制作。脑外伤后,分别于1、2、4、8、12、24h记录小鼠被动活动时间。
1.5实验结果：
如表2所见，小鼠脑外伤后，根据脑外伤行为症状标准，本发明所述的组合物能明显改善小鼠脑外伤神经功能，复方组较单方组作用明显。
表2对脑外伤后小鼠神经症状的影响
结论：如表3、表4所示，脑外伤后模型组被动活动的时间明显缩短，从仪器上被动落下的小鼠数明显增加。本发明组合物能明显延长被动活动的时间，优于单方组的作用效果。
表3对脑外伤后小鼠活动的影响(S，X±S)
表4从被动活动仪上掉下的小鼠只数
实施例2对大鼠脑外伤性学习记忆损伤的保护作用
2.1材料：健康SPF级SD雄性大鼠，280±10g。
2.2方法：
分组与给药：大鼠按体重随机分成13组，即假手术对照组，脑损伤模型组，（±)-2-莰醇组，（+)-2-莰醇组，（-)-2-莰醇组，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺组，(S）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺组，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺加2-莰醇组，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺加（+)-2-莰醇组，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺加（-)-2-莰醇组，(S）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺加（±)-2-莰醇组，(S）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺加（+)-2-莰醇组，(S）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺加（-)-2-莰醇组。
给药方式：各给药组手术前3天开始尾静脉给药，连续用药10天。
脑损伤模型制：所有动物用10%水合氯醛麻醉，头部固定于脑立体定位仪上，常规消毒，纵形切开头皮，暴露颅骨，于左侧顶部欠状窦旁开2mm。冠状缝后1mm。人字缝前1mm处钻孔，放置外伤打击管，用自凝牙托粉固定，缝合头皮，待动物清醒后再致伤，乙醚吸入麻醉大鼠行颅脑液压损伤。打击强度为1.6个大气压，相当于中度颅脑损伤。
自主活动测定：术后48h，大鼠活动恢复正常，先将大鼠放于自主活动仪上适应环境3min，然后测5min内大鼠自主活动数。
学习记忆测定（避暗法）：实验采用五体并联式避暗箱，每箱分明暗两室，暗室通30-36v电压，两室间有一直径为8cm的孔洞。术后48h开始训练。将大鼠尾对洞口放人明室，开始计时，大鼠首次进人暗室受到电击后，计时器自动停止，计时器显示时间为大鼠避暗潜伏期。24h后测试，方法同上，记录潜伏期和5min内触电次数，作为记忆指标。
2.3实验结果：
表5显示，脑损伤模型组大鼠与假手术组大鼠相比，出现明显的记忆障碍。表现为避暗潜伏期明显缩短，5min内触电次数明显增加；术前、术后连续给治疗药10天。可使大鼠记忆得到明显改善，复方组的促智作用明显，且优于单方组的作用效果。
表5对大鼠脑损伤后自主活动和学习记忆的影响（X±S，n=12）
通过上述实验观察，本发明各组合物对有脑部损坏（包括外因和内因）的小鼠或大鼠的神经症状、自主活动、学习、记忆等方面均有很好的改善作用，其效果优于各单方组治疗效果。可用于脑外伤后综合征，脑出血及脑梗塞后遗症，脑动脉硬化，颅脑术后脑功能异常，脑血管意外的意识障碍及记忆减退、老年痴呆症等药物中的用途。
实施例3 对东莨菪碱所致痴呆小鼠学习能力的影响
3.1材料：
药物：
哈伯因（石杉碱甲片），河南太龙药业股份有限公司豫中制药厂，规格：50ug*24片/盒。避光，密封，阴凉干燥处保存。生产批号：100713。
氢溴酸东莨菪碱注射液：上海禾丰制药有限公司，批号：1103121。
健康清洁级ICR小鼠,5-6周龄,18～22g,雌雄各半，144只。购于北京维通利华实验动物技术有限公司，饲养条件：光照12小时/天，温度20～25℃，相对湿度40～70%。小鼠笼养，6只/笼。
仪器：成都泰盟DT200小鼠跳台仪
3.2实验方法：
剂量与分组：
如表6，小鼠按体重随机分为14组，每组12只。
表6东莨菪碱所致小鼠痴呆模型实验分组和给药剂量
供试品的给予
灌胃给药，每日一次，连续10天，对照组给予相同体积溶剂对照。
观测的指标
小鼠跳台装置为六个长方形反射箱，大小为10cm*10cm*30cm，用黑色塑料板分隔成为6间。底面为不锈钢网栅，网栅间距为0.5cm。每间左后角放置一高和直径4.5cm的橡胶站台。将小鼠面向墙角轻轻放置与站台上，适应环境3min，然后通以32V电流。若动物跳下站台则受电击，其正常反应应该是跳回站台以躲避伤害性刺激，多数动物可能会再次或多次跳至网栅上，受到电击后又迅速跳回站台。本实验末次给药后1小时进行跳台训练，24小时后测试记忆成绩。模型组及各给药组于测试前30分钟腹腔注射东莨菪碱2mg/kg,对照组小鼠腹腔注射等体积生理盐水。将小鼠面向墙角放置于站台上，观察并记录5分钟内小鼠跳下站台而遭受电击的次数和潜伏期。5min内未跳下的小鼠其跳台潜伏期按300s计算。
统计方法
所有数据用均数±标准差（±s）表示。采用SPSS软件，对符合正态分布的数据，均数比较用单因素方差分析，若方差齐，两两比较采用最小显著差法，若方差不齐则采用Dunnett’sT3检验行两两比较；如不符合正态分布，则用非参数检验Kruskal—Wallis进行统计分析。
3.3结果
表7对东莨菪碱所致小鼠痴呆模型的跳台实验的影响(±s)
| 组 别 | 动物数（只） | 潜伏期（s） | 错误次数（次） |
| 空白对照组 | 12 | 249.0±86.8 | 0.7±1.2 |
| 模型对照组 | 12 | 47.7±52.0△△ | 7.1±5.1△△ |
| 哈伯因组 | 12 | 120.2±112.7* | 3.0±2.3* |
| A | 12 | 52.7±75.0 | 5.8±1.6 |
| （+)-A | 12 | 50.7±63.0 | 5.9±1.3 |
| （-)-A | 12 | 47.9±57.6 | 5.8±5.2 |
| B | 12 | 121.0±118.7* | 2.2±2.0* |
| (S）-B | 12 | 134.3±131.0* | 1.7±1.1* |
| A+B | 12 | 171.0±168.7** | 1.2±1.0** |
| （+)-A+B | 12 | 184.3±197.5** | 1.1±1.1** |
| （-)-A+B | 12 | 171.6±153.2** | 1.9±1.7* |
| A+(S）-B | 12 | 196.7±104.0** | 1.9±1.3* |
| (+)-A+(S）-B | 12 | 205.8±199.2** | 1.0±3.1** |
| (-)-A+(S）-B | 12 | 188.3±180.7** | 1.3±1.5** |
注：与模型对照组比较：*P≤0.05，**P≤0.01；与空白对照组比较：△P≤0.05，△△P≤0.01
由表7可见，与空白对照组比，模型组潜伏期明显缩短（P<0.01），错误次数明显增加（P<0.01）。哈伯因组与模型组比小鼠潜伏期明显延长（P<0.05），错误次数明显减少（P<0.05）。与模型组相比，2-莰醇各单方组没有明显作用，B单方、A+B各种组合复方组潜伏期均有不同程度的延长，错误次数也明显减少，均具有统计学差异（P<0.01或，P<0.05）。复方个组合较单方潜伏期延长，错误次数减少。可见无论A还是B均有左旋优于消旋更优于右旋的现象，是否确有此规律，需要进一步实验确证。
老年痴呆即阿尔茨海默病是以进行性认知功能障碍为主要临床表现的神经病性疾病，与脑胆碱能神经元损伤及其受体功能不足有关，具体发病机制尚不清晰，目前尚无治愈的有效药物。应用增强胆碱能的药物对老年痴呆患者记忆功能有一定的改善作用。东莨菪碱为M胆碱受体阻断剂，可对抗乙酰胆碱，能模拟乙酰胆碱分泌不足造成可逆的记忆障碍，是常用的抗老年性痴呆药物研究的初筛模型。本实验数据显示，所设个复方组合均可以延长模型小鼠跳台潜伏期，减少错误次数，提示该药物对东莨菪碱所致小鼠记忆障碍有改善作用，作用机制可能与胆碱能通路有关。
实施例4 对大鼠慢性脑缺血所致认知功能障碍的保护作用
4.1材料：
药物：哈伯因（石杉碱甲片），河南太龙药业股份有限公司豫中制药厂，规格：50ug*24片/盒。避光，密封，阴凉干燥处保存。生产批号：100713。
健康清洁级雄性SD大鼠，200～220g，132只。购于北京维通利华实验动物技术有限公司，饲养条件：光照12小时/天，温度20～25℃，相对湿度40～70%。笼养，6只/笼。
仪器：中国科学院药物研究所morris水迷宫
4．2实验方法：
剂量与分组
如表8，大鼠按体重随机分为13组，每组12只。
表8大鼠慢性脑缺血实验分组和给药剂量
供试品的给予
给药，每日一次，从手术当天开始，连续灌胃给药37天，对照组给予相同体积溶剂对照。
造模方法与观测指标
造模方法：大鼠禁食12小时，禁水4小时，用戊巴比妥钠40mg/kg腹腔麻醉，4号手术消毒线分离并结扎双侧双向颈总动脉，将远近结扎点间剪断动脉，永久性结扎双侧颈动脉，缝合伤口。假手术组仅作分离双侧颈总动脉即刻缝合，创口青霉素干粉预防感染。正常对照组不作任何处置。手术中注意动物保温和无菌操作。
morris水迷宫定位航行与空间探索试验
Morris水迷宫：由圆形水池，可移动透明平台和自动记录系统三部分组成。水池直径120cm，高50cm，池壁由不锈钢板组成，池内水深30cm。平台直径9cm，高28cm。自动记录系统包括摄像机、监视器和计算机。摄像机安装在水池上方约2m处，并与监视器和计算机相连接。大鼠在水池中的全部活动情况可在监视屏中看到，利用计算机软件对其活动进行全程跟踪，并显示整个活动轨迹。水池分为4个象限（东、南、西、北），平台放置于其中一个象限的中心。水温保持在24±2℃，水面高出平台1.0cm。实验前1d，让动物在不含平台的水池中自由游泳90s，上午、下午各一次，使其熟悉迷宫环境。试验时平台位置固定不变，置于东北象限中央，平台中点离池壁22.5cm。在平台对侧选两个与之距离相等的点作为入水点，训练时将动物面朝池壁轻轻放入水中，记录大鼠从入水至找到平台的游泳路线的长度及找到平台的时间(逃避潜伏期，escapelatency)，然后让大鼠在平台上停留10s。如果90s内找不到平台，潜伏期记为90s，并将大鼠置于平台上休息10s。训练结束后，将大鼠置于笼中，并注意保暖、用吹风机烘干鼠毛。每天在2个入水点各训练1次，以两次潜伏期的算术均值作为这一天的成绩进行统计分析。连续监测5天（定位航行试验）。隐蔽平台试验结束24h后，撤除平台。然后任选一相同入水点将大鼠放入水中，记录大鼠在60s内的游泳路径，对大鼠在原平台象限的停留时间进行统计分析。观察受试大鼠的空间定位能力（空间探索试验）。
统计方法：
所有数据用均数±标准差（±s）表示。采用SPSS统计软件包，首先进行正态性检验，符合正态分布的数据，均数比较用单因素方差分析(One Way ANOVA)，若方差齐，两两比较采用最小显著差法，若方差不齐则采用Dunnett’s T3检验行两两比较；如不符合正态分布，则用非参数检验Kruskal—Wallis进行统计分析.Morris水迷宫数据采用重复测量数据的双因素方差分析(Two Way ANOVA with repeated measures)。
4.3结果：
1)Morris水迷宫：
结果表明，经过5天的训练，正常对照组大鼠找到平台的潜伏期从(59.15.2±20.21)秒降至38.25±19.44)秒；模型组的潜伏期从(69.18±18.80)秒降至(60.45±22.66)秒，两组相比有显著性差异(P＜0.01)。各复方组与4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺各单方组均可以降低面性脑缺血大鼠的逃离潜伏期，最后一天，复方(S）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺加2-莰醇组、(S）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺加（+)-2-莰醇组，与模型组相比均有统计学差异(P〈0.05)。
训练阶段结束后，进行空间探索实验。如表10所示，模型组较空白对照组大鼠在平台所在象限的停留时间明显缩短（P＜0.05〉，穿越平台位置的次数减少(P＜0.05），平均游泳速度降低(P＜0.01）。各复方组与4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺单方组均可以不同程度的改善上述三个指标，其中复方(S）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺加2-莰醇组、(S）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺加（+)-2-莰醇组疗效较其他组明显。
2)试验期间，大鼠一般状况一般行为学观察：术前各组大鼠活动，饮食，二便正常，毛发有光泽。术后早期大鼠精神状态差，少动，平衡能力差。随后，嗜睡、饮食差，毛发有脱落。对照组变化不明显，治疗后，活动增加，摄食和饮水渐渐有所恢复，复方组大鼠各方面恢复较单方组明显。（±)-2-莰醇单方作用不明显。
上述实验数据表明，各复方组能明显改善由于大鼠脑缺血引起的认知障碍，并且作用效果优于各单方组。
表9对慢性脑缺血大鼠定位航行逃离潜伏期的影响（X±S，n=12）
注：与模型对照组比较：#P≤0.05，##P≤0.01；与空白对照组比较：*P≤0.05，**P≤0.01
表10对慢性脑缺血大鼠空间探索试验的影响（X±S，n=12）
注：与模型对照组比较：#P≤0.05，##P≤0.01；与空白对照组比较：*P≤0.05，**P≤0.01
实施例5-34 液体注射剂
实施例5：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺32g、（-)-2-莰醇0.1g，加入100g聚乙二醇400溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至500ml，即得。
实施例6：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g、（-)-2-莰醇0.1g，加入100g聚乙二醇400溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至500ml，即得。
实施例7：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g、（-)-2-莰醇0.4g，加入100g聚乙二醇400溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至500ml，即得。
实施例8：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g、（-)-2-莰醇2.0g，加入100g聚乙二醇400溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至500ml，即得。
实施例9：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g、（+)-2-莰醇0.4g，加入100g聚乙二醇400溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至500ml，即得。
实施例10：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g、（+)-2-莰醇2.5g，加入100g聚乙二醇400溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至500ml，即得。
实施例11：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g、（+)-2-莰醇0.3g，加入100g聚乙二醇200溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至500ml，即得。
实施例12：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g、（+)-2-莰醇0.7g，加入100g聚乙二醇200溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至500ml，即得。
实施例13：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g、2-莰醇0.4g，加入100g聚乙二醇400溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至500ml，即得。
实施例14：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g、2-莰醇1.5g，加入100g聚乙二醇400溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至500ml，即得。
实施例15：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50g、（-)-2-莰醇0.4g，加入100g聚乙二醇400溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至500ml，即得。
实施例16：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50g、（-)-2-莰醇2.0g，加入100g聚乙二醇400溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至500ml，即得。
实施例17：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50g、（+)-2-莰醇0.4g，加入100g聚乙二醇400溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至500ml，即得。
实施例18：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50g、（+)-2-莰醇0.3g，加入100g聚乙二醇200溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至500ml，即得。
实施例19：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50g、（±)-2-莰醇0.4g，加入100g聚乙二醇400溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至500ml，即得。
实施例20：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g、（-)-2-莰醇0.2g，加入100g丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至500ml，即得。
实施例21：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g、（+)-2-莰醇0.5g，加入100g丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至500ml，即得。
实施例22：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50g、（-)-2-莰醇0.4g，加入100g丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至500ml，即得。
实施例23：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50g、（+)-2-莰醇0.7g，加入100g丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至500ml，即得。
实施例24：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50g、（±)-2-莰醇0.5g，加入100g丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至500ml，即得。
实施例25：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g、（-)-2-莰醇0.6g，（-)-2-莰醇羟丙基β环糊精包合，加入100g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至500ml，即得。
实施例26：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g、（+)-2-莰醇0.6g，（+)-2-莰醇羟丙基β环糊精包合，加入100g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至500ml，即得。
实施例27：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g、（±)-2-莰醇0.1g，2-莰醇羟丙基β环糊精包合，加入100g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至500ml，即得。
实施例28：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g、（±)-2-莰醇0.4g，2-莰醇羟丙基β环糊精包合，加入100g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至500ml，即得。
实施例29：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g、（±)-2-莰醇0.7g，2-莰醇羟丙基β环糊精包合，加入100g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至500ml，即得。
实施例30：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50g、（-)-2-莰醇0.6g，（-)-2-莰醇羟丙基β环糊精包合，加入100g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至500ml，即得。
实施例31：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50g、（+)-2-莰醇0.6g，（+)-2-莰醇羟丙基β环糊精包合，加入100g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至500ml，即得。
实施例32：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50g、（±)-2-莰醇0.1g，2-莰醇羟丙基β环糊精包合，加入100g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至500ml，即得。
实施例33：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50g、（±)-2-莰醇0.4g，2-莰醇羟丙基β环糊精包合，加入100g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至500ml，即得。
实施例34：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50g、（±)-2-莰醇0.7g，2-莰醇羟丙基β环糊精包合，加入100g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至500ml，即得。
例35-43 注射用冻干粉针
实施例35：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g、（+)-2-莰醇0.4g，（+)-2-莰醇羟丙基β环糊精包合，加入100g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至500ml，分装成100支，冻干，即得。
实施例36：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g、（+)-2-莰醇0.2g，（+)-2-莰醇羟丙基β环糊精包合，加入100g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至500ml，分装成100支，冻干，即得。
实施例37：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g、2-莰醇0.3g，2-莰醇羟丙基β环糊精包合，加入100g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至500ml，分装成100支，冻干，即得。
实施例38：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺100g、2-莰醇0.4g，2-莰醇羟丙基β环糊精包合，加入100g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至500ml，分装成100支，冻干，即得。
实施例39：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50g、（-)-2-莰醇0.4g，（-)-2-莰醇羟丙基β环糊精包合，加入100g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至500ml，分装成100支，冻干，即得。
实施例40：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50g、（+)-2-莰醇0.3g，（+)-2-莰醇羟丙基β环糊精包合，加入100g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至500ml，分装成100支，冻干，即得。
实施例41：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50g、（+)-2-莰醇0.4g，（+)-2-莰醇羟丙基β环糊精包合，加入100g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至500ml，分装成100支，冻干，即得。
实施例42：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50g、2-莰醇0.3g，2-莰醇羟丙基β环糊精包合，加入100g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至500ml，分装成100支，冻干，即得。
实施例43：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺50g、2-莰醇0.5g，2-莰醇羟丙基β环糊精包合，加入100g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至500ml，分装成100支，冻干，即得。
实施例44-54硬胶囊剂：
实施例44：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺200g、（-)-2-莰醇10g、预胶化淀粉100g、交联羧甲基纤维素钠20g，(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，（-)-2-莰醇溶于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁3g，灌装成1000粒，即得。
实施例45：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺200g、（+)-2-莰醇10g、预胶化淀粉100g、交联羧甲基纤维素钠20g，(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，（+)-2-莰醇溶于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁3g，灌装成1000粒，即得。
实施例46：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺200g、2-莰醇10g、预胶化淀粉100g、交联羧甲基纤维素钠20g，(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，2-莰醇溶于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁3g，灌装成1000粒，即得。
实施例47：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺400g、（-)-2-莰醇10g、预胶化淀粉50g、交联羧甲基纤维素钠40g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，（-)-2-莰醇溶于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁4g，灌装成1000粒，即得。
实施例48：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺400g、（+)-2-莰醇10g、预胶化淀粉50g、交联羧甲基纤维素钠40g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，（+)-2-莰醇溶于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁4g，灌装成1000粒，即得。
实施例49：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺400g、（±)-2-莰醇10g、预胶化淀粉50g、交联羧甲基纤维素钠40g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，2-莰醇溶于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁4g，灌装成1000粒，即得。
实施例50：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺200g、（+)-2-莰醇0.2g、预胶化淀粉100g、交联羧甲基纤维素钠20g，(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，溶于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁3g，灌装成1000粒，即得。
实施例51：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺400g、（-)-2-莰醇40g、预胶化淀粉50g、交联羧甲基纤维素钠40g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，（-)-2-莰醇溶于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁4g，灌装成1000粒，即得。
实施例52：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺400g、（+)-2-莰醇20g、预胶化淀粉50g、交联羧甲基纤维素钠40g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，（+)-2-莰醇溶于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁4g，灌装成1000粒，即得。
实施例53：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺400g、2-莰醇80g、预胶化淀粉50g、交联羧甲基纤维素钠40g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，2-莰醇溶于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁4g，灌装成1000粒，即得。
实施例54：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺400g、（+)-2-莰醇150g、预胶化淀粉50g、交联羧甲基纤维素钠40g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，（+)-2-莰醇溶于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁4g，灌装成1000粒，即得。
实施例55-99片剂：
实施例55：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺200g、（-)-2-莰醇10g、预胶化淀粉250g、低取代羟丙基纤维素50g、交联羧甲基纤维素钠40g，(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，（-)-2-莰醇溶解于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁4g，压制成1000片，即得。
实施例56：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺200g、（+)-2-莰醇10g、预胶化淀粉250g、低取代羟丙基纤维素50g、交联羧甲基纤维素钠40g，(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，（+)-2-莰醇溶解于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁4g，压制成1000片，即得。
实施例57：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺200g、2-莰醇10g、预胶化淀粉250g、低取代羟丙基纤维素50g、交联羧甲基纤维素钠40g，(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，2-莰醇溶解于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁4g，压制成1000片，即得。
实施例58：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺200g、预胶化淀粉250g、低取代羟丙基纤维素50g、交联羧甲基纤维素钠40g，(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，混合均匀，加入硬脂酸镁4g，压制成1000片，即得。
实施例59：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺400g、（-)-2-莰醇10g、预胶化淀粉50g、低取代羟丙基纤维素50g、交联羧甲基纤维素钠40g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，（-)-2-莰醇溶解于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁4g，压制成1000片，即得。
实施例60：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺400g、（+)-2-莰醇10g、预胶化淀粉50g、低取代羟丙基纤维素50g、交联羧甲基纤维素钠40g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，（+)-2-莰醇溶解于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁4g，压制成1000片，即得。
实施例61：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺400g、2-莰醇10g、预胶化淀粉50g、低取代羟丙基纤维素50g、交联羧甲基纤维素钠40g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，2-莰醇溶解于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁4g，压制成1000片，即得。
实施例62：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺400g、预胶化淀粉50g、低取代羟丙基纤维素50g、交联羧甲基纤维素钠40g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，混合均匀，加入硬脂酸镁4g，压制成1000片，即得。
实施例63：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺200g、（+)-2-莰醇20g、预胶化淀粉250g、低取代羟丙基纤维素50g、交联羧甲基纤维素钠20g，(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，（+)-2-莰醇溶解于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁4g，压制成1000片，即得。
实施例64：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺400g、（-)-2-莰醇40g、预胶化淀粉50g、低取代羟丙基纤维素50g、交联羧甲基纤维素钠40g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，（-)-2-莰醇溶解于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁4g，压制成1000片，即得。
实施例65：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺400g、（+)-2-莰醇20g、预胶化淀粉50g、低取代羟丙基纤维素50g、交联羧甲基纤维素钠40g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，（+)-2-莰醇溶解于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁4g，压制成1000片，即得。
实施例66：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺400g、（±)-2-莰醇80g、预胶化淀粉100g、低取代羟丙基纤维素50g、交联羧甲基纤维素钠40g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，2-莰醇溶解于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁4g，压制成1000片，即得。
实施例67：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺400g、（+)-2-莰醇150g、预胶化淀粉50g、低取代羟丙基纤维素50g、交联羧甲基纤维素钠40g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，8%PVP水溶液制粒，干燥，（+)-2-莰醇溶解于适量乙醇，加入干颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁4g，压制成1000片，即得。
实施例68-78 颗粒剂：
实施例68：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺40g、（+)-2-莰醇2g、甘露醇948g、阿斯巴甜10g，(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、阿斯巴甜混合均匀，8%PVP水溶液适量，制粒，（+)-2-莰醇加于适量乙醇中，加入上述干颗粒中，混合均匀，即得。
实施例69：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺40g、2-莰醇2g、甘露醇948g、阿斯巴甜10g，(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、阿斯巴甜混合均匀，8%PVP水溶液适量，制粒，2-莰醇加于适量乙醇中，加入上述干颗粒中，混合均匀，即得。
实施例70：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺80g、（-)-2-莰醇2g、甘露醇908g、阿斯巴甜10g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、阿斯巴甜混合均匀，8%PVP水溶液适量，制粒，（-)-2-莰醇加于适量乙醇中，加入上述干颗粒中，混合均匀，即得。
实施例71：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺80g、（+)-2-莰醇2g、甘露醇908g、阿斯巴甜10g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、阿斯巴甜混合均匀，8%PVP水溶液适量，制粒，（+)-2-莰醇加于适量乙醇中，加入上述干颗粒中，混合均匀，即得。
实施例72：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺80g、2-莰醇2g、甘露醇908g、阿斯巴甜10g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、阿斯巴甜混合均匀，8%PVP水溶液适量，制粒，即得。
实施例73：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺40g、（-)-2-莰醇3g、甘露醇947g、阿斯巴甜10g，(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、阿斯巴甜混合均匀，8%PVP水溶液适量，制粒，（-)-2-莰醇加于适量乙醇中，加入上述干颗粒中，混合均匀，即得。
实施例74：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺40g、（+)-2-莰醇8g、甘露醇942g、阿斯巴甜10g，(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、阿斯巴甜混合均匀，8%PVP水溶液适量，制粒，（+)-2-莰醇加于适量乙醇中，加入上述干颗粒中，混合均匀，即得。
实施例75：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺40g、2-莰醇4g、甘露醇946g、阿斯巴甜10g，(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、阿斯巴甜混合均匀，8%PVP水溶液适量，制粒，2-莰醇加于适量乙醇中，加入上述干颗粒中，混合均匀，即得。
实施例76：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺80g、（-)-2-莰醇10g、甘露醇900g、阿斯巴甜10g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、阿斯巴甜混合均匀，8%PVP水溶液适量，制粒，（-)-2-莰醇加于适量乙醇中，加入上述干颗粒中，混合均匀，即得。
实施例77：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺80g、（+)-2-莰醇5g、甘露醇905g、阿斯巴甜10g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、阿斯巴甜混合均匀，8%PVP水溶液适量，制粒，（+)-2-莰醇加于适量乙醇中，加入上述干颗粒中，混合均匀，即得。
实施例78：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺80g、（±)-2-莰醇4g、甘露醇906g、阿斯巴甜10g，4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、甘露醇、阿斯巴甜混合均匀，8%PVP水溶液适量，制粒，2-莰醇加于适量乙醇中，加入上述干颗粒中，混合均匀，即得。
实施例79-100 口服溶液
实施例79：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺80g、（+)-2-莰醇3g，加入200g聚乙二醇200溶液中，搅拌使完全溶解，与300g甘露醇，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至1000ml，即得。
实施例80：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺80g、2-莰醇5g，加入200g聚乙二醇400溶液中，搅拌使完全溶解，与300g甘露醇，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至1000ml，即得。
实施例81：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺40g、（-)-2-莰醇2g，加入200g聚乙二醇400溶液中，搅拌使完全溶解，与300g甘露醇，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至1000ml，即得。
实施例82：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺40g、（+)-2-莰醇3g，加入200g聚乙二醇200溶液中，搅拌使完全溶解，与300g甘露醇，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至1000ml，即得。
实施例83：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺40g、（±)-2-莰醇4g，加入200g聚乙二醇200溶液中，搅拌使完全溶解，与300g甘露醇，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至1000ml，即得。
实施例84：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺80g，加入200g聚乙二醇400溶液中，搅拌使完全溶解，与300g甘露醇，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至1000ml，即得。
实施例85：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺40g、加入200g聚乙二醇200溶液中，搅拌使完全溶解，与300g甘露醇，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至1000ml，即得。
实施例86：取（-)-2-莰醇2g，加入200g丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，与300g甘露醇，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至1000ml，即得。
实施例87：取（+)-2-莰醇2g，加入200g丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，与300g甘露醇，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至1000ml，即得。
实施例88：取2-莰醇2g，加入200g丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，与300g甘露醇，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至1000ml，即得。
实施例89：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺80g、（-)-2-莰醇2g，加入200g丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，与300g甘露醇，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至1000ml，即得。
实施例90：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺80g、（+)-2-莰醇2g，加入200g丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，与300g甘露醇，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至1000ml，即得。
实施例91：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺80g、（±)-2-莰醇2g，加入200g丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，与300g甘露醇，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至1000ml，即得。
实施例92：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺40g、（-)-2-莰醇2g，加入200g丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，与300g甘露醇，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至1000ml，即得。
实施例92：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺40g、（+)-2-莰醇2g，加入200g丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，与300g甘露醇，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至1000ml，即得。
实施例94：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺40g、（±)-2-莰醇2g，加入200g丙二醇溶液中，搅拌使完全溶解，与300g甘露醇，缓缓加入注射用水使之完全溶解并至1000ml，即得。
实施例95：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺80g、（-)-2-莰醇4g，（-)-2-莰醇羟丙基β环糊精包合，与300g甘露醇，加入200g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至1000ml，即得。
实施例96：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺80g、（+)-2-莰醇4g，（+)-2-莰醇羟丙基β环糊精包合，与300g甘露醇，加入200g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至1000ml，即得。
实施例97：取4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺80g、（±)-2-莰醇4g，2-莰醇羟丙基β环糊精包合，与300g甘露醇，加入200g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至1000ml，即得。
实施例98：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺40g、（-)-2-莰醇4g，（-)-2-莰醇羟丙基β环糊精包合，与300g甘露醇，加入200g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至1000ml，即得。
实施例99：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺40g、（+)-2-莰醇1g，（+)-2-莰醇羟丙基β环糊精包合，与300g甘露醇，加入200g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至1000ml，即得。
实施例100：取(s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺40g、（±)-2-莰醇4g，与300g甘露醇，加入200g注射用水中，搅拌使完全溶解，缓缓加入注射用水至1000ml，即得。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域的普通技术人员应当理解，对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种药用组合物，其特征在于其包括4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺、2-莰醇和药学上可接受的载体，所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺与2-莰醇的重量比为2000～5：1，所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺为消旋4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺或(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，所述2-莰醇为(±)-2-莰醇、(+)-2-莰醇或(-)-2-莰醇。
2.根据权利要求1所述的一种药用组合物，其特征在于所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺与2-莰醇的重量比为1000～10：1。
3.根据权利要求1或2所述的一种药用组合物，其特征在于所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺与2-莰醇的重量比为500～20：1。
4.根据权利要求1或2所述的一种药用组合物，其特征在于所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺为(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，所述2-莰醇为(+)-2-莰醇。
5.根据权利要求1或2所述的一种药用组合物，其特征在于所述(±)-2-莰醇、(+)-2-莰醇、(-)-2-莰醇、消旋4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的纯度不低于99.0％。
6.根据权利要求1或2所述的一种药用组合物，其特征在于所述组合物为注射制剂或口服制剂。
7.根据权利要求6所述的一种药用组合物，其特征在于所述注射制剂包括液体注射剂或注射用冻干粉针。
8.根据权利要7所述的一种药用组合物，其特征在于所述口服制剂，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服溶液。
9.如权利要求1或2所述的一种药用组合物在制备预防和/或治疗认知功能障碍药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于所述的认知功能障碍包括记忆功能障碍、语言运用障碍、视觉空间障碍、注意力障碍、推理和抽象思维能力障碍。
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Legal Events
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
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Inventor after: Yao Yongbo Inventor after: Li Feifei Inventor after: Yang Hongwei Inventor after: Li Pengkun Inventor before: Li Pengkun |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
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