CN104000815B - 一种含有4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺和维生素E的药物组合物及其应用。本发明所提供的4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺和维生素E药物组合物,在治疗血管性痴呆和老年性痴呆引起的神经运动功能障碍和受损记忆功能障碍时具有协同作用,其中维生素E可以显著增加奥拉西坦的治疗效果,从而降低奥拉西坦起效剂量,减少用药量,长期应用降低不良反应的发生。故本发明药物组合物可以更有效的治疗痴呆症患者的智能障碍,可以在较小的剂量达到治疗效果,适合临床使用。
Description
技术领域
本发明属于医药配制品技术领域,具体涉及一种含有4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的药物组合物及其应用。
背景技术
痴呆是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性智能损害综合征,认知损害可涉及记忆、学习、定向、理解、判断、计算、语言、视空间等功能,其智能损害的程度足以干扰日常生活能力或社会职业功能。痴呆病包括变性病和非变性病,前者包括阿尔茨海默症(Alzheimer,AD)、路易体痴呆,后者包括血管性痴呆(VD)。AD又称老年性痴呆,是一种以记忆认知功能障碍为首要临床表现并进行性加重的神经性疾病,是痴呆最常见的病因,目前仍属难治之症,近年来对AD的研究已扩展到神经病理学、遗传学、免疫学等方面,人们对此的认识已深入到分子水平和基因水平,但对该病的真正原因及发病机制还缺乏足够的认识。VD主要是指由缺血性卒中、出血性卒中和脑缺血缺氧均可造成血管性的严重认知功能障碍综合征。欧美国家的统计表明,60岁以上老年人6%~12%发生痴呆,85岁以上的老人则有20%~40%发生痴呆,其中半数以上为老年性痴呆。据报告,2010年全世界年龄大于60岁的老人达7.58亿,其中约3556万人患有不同程度的AD;全球老年痴呆症患者人数将在未来显著增长,到2030年,患者人数将由2013年的4400万上升到7600万,而到2050年,这一数值将达到惊人的1.35亿。老年痴呆症将成为未来几十年全球面临的最大健康挑战,因此痴呆的治疗受到极大关注,寻找有效、高效的痴呆治疗药物以延缓、控制AD和VD病情的发展具有重要意义。
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺,通用名奥拉西坦(Oxiracetam),分子式C6H10N2O3,结构式如式1所示:
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是一种脑代谢功能促进剂,可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成,提高大脑中ATP(三磷酸腺酐)/ADP(二磷酸腺酐)的比值,使大脑中蛋白质和核酸的合成增加,促进脑代谢,并透过血脑屏障对特异性中枢神经道路有刺激作用;可改善老年 性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。本品口服剂量每次0.8g,每日2-3次,注射剂量每次4~6g,每日1次。文献报道其不良反应少见,偶见皮肤瘙痒、恶心、精神兴奋、头晕、头痛、睡眠紊乱,但症状较轻。痴呆症患者多数行动、饮食不便,且治疗周期长,因此,为了提高患者的用药依从性,有必要进一步提高4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的治疗效果,如降低其起效剂量、减少其用药量、降低长期应用时不良反应的发生等。
维生素E,又名生育酚,分子式为C31H52O3,包括合成型、天然型两种,化学结构式如式2、3示:
2合成型
3天然型
维生素E是一种脂溶性维生素,共有8中存在形式,即α、β、γ、δ生育酚和α、β、γ、δ三烯生育酚,其中α-生育酚是自然界中分布最广泛含量最丰富活性最高的维生素E形式。维生素E可参与体内一些代谢反应,能对抗自由基的过氧化作用,从而具有延缓衰老、保护皮肤、增强卵巢功能,防止习惯性流产的功效,临床上常用于心,脑血管疾病及习惯性流产、不孕症的辅助治疗,用药剂量为口服10-100毫克,一日2-3次;肌肉注射每次5-50mg,每日1次,长期过量服用可引起恶心、呕吐、眩晕、头痛、视力模糊、皮肤皲裂、唇炎、口角炎、腹泻、乳腺肿大、乏力。此外,维生素E还具有许多重要的生理功能,如抗凝作用、增强免疫力、改善末梢血液循坏、防止动脉硬化、维持红细胞、白细胞、脑细胞、上皮细胞的完整性,从而保持肌肉、神经血管和造血系统的正常功能。研究还发现维生素E有类似人参的生理作用,如对胃溃疡的保护作用、能促进DNA和蛋白质的合成、延缓血管和组织的衰老等;维生素E在烧伤、冻伤、毛细血管出血、更年期综合症、美容等方面也有很好的疗效,还可抑制眼睛晶状体内的过氧化脂反应,使末梢血管扩张,改善血液循环。
研究、开发维生素E新的医药用途包括:单独维生素E的新的用途,也包括维生素E与其他药物合用的协同作用用途,充分发挥其临床应用,不仅可以提高维生素E的使用效率,也可以提高已有药物的临床疗效,为新药研发和临床应用提供了良好的思路和选择。
发明内容
本发明在研究药物的协同作用过程中,惊奇的发现4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和维生素E具有协同作用,因此,本发明的目的是提供一种药物组合物,包括4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和维生素E,两者使用时具有协同作用,可以显著提高4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的治疗效果。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种药物组合物,包括4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和维生素E。
所述的药物组合物中,4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺选自其左旋体、右旋体、或左旋体与右旋体的混合物尤其是消旋体。
所述的药物组合物中,维生素E包括其粉、其油和其生理上可接受的盐及其衍生物。
所述药物组合物中,4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和维生素E的重量比为1000:1~1:1000,优选5~500∶1,更优选10~200:1,最优选40~100:1。
更进一步地,上述药物组合物还可以包含药学上可接受辅料,制备成口服制剂或注射剂;所述口服制剂包括但不限于胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液;所述注射剂包括但不限于注射用无菌粉末、水针注射液、氯化钠或葡萄糖静脉输液。注射用无菌粉末,也称粉针,系指药物制成的供临用前用适宜无菌溶液配制成溶液或混悬液的无菌粉末或无菌块状物,根据生产工艺的不同,可分为注射用冷冻干燥制品和注射用无菌分装产品。
所述注射剂中,可以包含聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、泊洛沙姆、苯甲酸、水杨酸钠、乙酰胺、乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇中的一种或一种以上作为增溶剂或助溶剂,优选聚山梨酯80作为增溶剂。
所述的注射剂中,还可以包括其他附加剂,例如渗透压调节剂、PH值调节剂、抗氧剂、抑菌剂、螯合剂、填充剂、稳定剂等。
上述的药物组合物中,所述的口服制剂中可包括添加剂,所述添加剂选自填充剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、溶剂,矫味剂、稳定剂、着色剂、防腐剂中的至少一种。
本发明的上述药物组合物可以按照药剂学领域公知的惯常使用的任何方法,利用所适宜的辅料制成上述适于临床给药的各种剂型。
本发明的另一个目的是提供上述药物组合物的应用,即所述药物组合物在制备用于治疗 痴呆症药物中的应用。
进一步的,上述药物组合物的应用中,所述的痴呆症为血管性痴呆和阿尔茨海默症。
动物实验显示,本发明所提供的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和维生素E药物组合物,在治疗血管性痴呆和老年性痴呆引起的神经运动功能障碍和受损记忆功能障碍时具有协同作用,其中维生素E可以显著增加奥拉西坦的治疗效果,从而降低奥拉西坦起效剂量,减少用药量,长期应用降低不良反应的发生。故本发明药物组合物可以更有效的治疗痴呆症患者的智能障碍,可以在较小的剂量达到治疗效果,适合临床使用。
具体实施方式
下面通过实施例的具体实施方式,对本发明的上述内容作进一步说明,以使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
取奥拉西坦200g,维生素E 2g与微晶纤维素100g和十二烷基硫酸钠50g混合均匀,装胶囊1000粒。
实施例2
取奥拉西坦200g,维生素E 1g与微晶纤维素100g和十二烷基硫酸钠50g混合均匀,装胶囊1000粒。
实施例3
取奥拉西坦200g,维生素E 0.4g与微晶纤维素100g和十二烷基硫酸钠50g混合均匀,装胶囊1000粒。
实施例4
取左旋奥拉西坦100g,维生素E 2.5g与微晶纤维素100g和十二烷基硫酸钠50g混合均匀,装胶囊1000粒。
实施例5
取维生素E2g与微晶纤维素200g和十二烷基硫酸钠50g混合均匀,装胶囊1000粒。
实施例6
取奥拉西坦200g与微晶纤维素100g和十二烷基硫酸钠50g混合均匀,装胶囊1000粒。
实施例7
取奥拉西坦200g,用适量注射用水溶解,继续加注射用水至1000ml,即得。
实施例8
取左旋奥拉西坦100g,用适量注射用水溶解,继续加注射用水至1000ml,即得。
实施例9
取维生素E 2g,用10g聚山梨酯80溶解,再缓缓加入注射用水至1000ml,搅拌均匀即得。
实施例10
取维生素E 4g,用20g聚山梨酯80溶解,再缓缓加入注射用水至1000ml,搅拌至澄清,再加入奥拉西坦200g,搅拌溶解,即得。
实施例11
取维生素E 2g,用10g聚山梨酯80溶解,再缓缓加入注射用水至1000ml,搅拌至澄清,再加入奥拉西坦200g,搅拌溶解,即得。
实施例12
取维生素E 2.5g,用10g聚山梨酯80溶解,再缓缓加入注射用水至1000ml,再加入奥拉西坦200g,搅拌均匀即得。
实施例13
取维生素E 5g,用15g聚山梨酯80溶解,再缓缓加入注射用水至1000ml,再加入奥拉西坦200g,搅拌均匀即得。
实施例14
取维生素E 10g,用40g聚山梨酯80溶解,再缓缓加入注射用水至2000ml,再加入奥拉西坦100g,搅拌均匀即得。
实施例15
取维生素E 0.5g,用10g聚山梨酯80溶解,再缓缓加入注射用水至2000ml,再加入奥拉西坦500g,搅拌均匀即得。
实施例16
取维生素E 0.4g,用10g聚山梨酯80溶解,再缓缓加入注射用水至1000ml,再加入奥拉西坦200g,搅拌均匀即得。
实施例17
取维生素E 1g,用10g聚山梨酯80溶解,再缓缓加入注射用水至1000ml,再加入奥拉西坦200g,搅拌均匀即得。
实施例18
取维生素E 0.5g,用10g聚山梨酯80溶解,再缓缓加入注射用水至1000ml,再加入左旋奥拉西坦100g,搅拌均匀即得。
实施例19
取维生素E 1g,用10g聚山梨酯80溶解,再缓缓加入注射用水至1000ml,再加入左旋 奥拉西坦100g,搅拌均匀即得。
实施例20
取维生素E 2.5g,用10g聚山梨酯80溶解,再缓缓加入注射用水至1000ml,再加入左旋奥拉西坦100g,搅拌均匀即得。
实施例21
取维生素E 20g,用40g聚山梨酯80溶解,再缓缓加入注射用水至2000ml,再加入左旋奥拉西坦100g,搅拌均匀即得。
试验例1:脑缺血再灌注损伤小鼠神经功能试验
1动物实验材料
1.1药品:受试药物为:实施例1的奥拉西坦+维生素E(100:1)胶囊,实施例2的奥拉西坦+维生素E(200:1)胶囊,实施例3的奥拉西坦+维生素E(500:1)胶囊,实施例5的维生素E胶囊,实施例6的奥拉西坦胶囊;模型对照和假手术组为0.9%生理盐水。
1.2动物:SPF级KM小鼠,雄性,18-22克,由河北医科大学实验动物中心提供;实验动物生产许可证号为SCXK(冀)2008-1-003。实验动物使用许可证号:SYXK(冀)2011-0059。
1.3实验器材:ZB-200疲劳转棒仪
1.4数据处理:数据由SPSS11.5统计软件进行方差分析及组间检验。
2脑缺血再灌注损伤小鼠神经功能试验
2.1小鼠脑缺血再灌注损伤模型的制作:小鼠ip(腹腔注射)4%水合氯醛0.4g·kg-1麻醉,颈正中切开皮肤,钝性分离双侧颈总动脉,双侧颈总动脉下穿“4-0”手术丝线,悬吊至双侧颈总动脉血流完全阻断,1h后抽出丝线使其血流再灌注。假手术组亦下穿丝线但不悬吊阻断血流,1h后也抽出丝线。而后所有小鼠缝合皮肤,回笼饲养。
2.2动物分组及给药:上述模型小鼠80只,随机分为8组,即模型对照组(0.9%生理盐水)、OXT组(200mg·kg-1)、维生素E组(2mg·kg-1)、维生素E组(1mg·kg-1)、维生素E组(0.4mg·kg-1)、OXT+维生素E组(OXT200mg·kg-1,维生素E2mg·kg-1),OXT+维生素E组(OXT200mg·kg-1,维生素E1mg·kg-1),OXT+维生素E组(OXT200mg·kg-1,维生素E20.4mg·kg-1),每组10只。取上述受试药物内容物,分别按相应剂量灌胃给予小鼠,连续给药14天。假手术组同等条件下给予0.9%生理盐水。
2.2试验操作及指标观察:给药第12-13天,每天将小鼠置于疲劳转棒仪上适应5min(转速10rpm)。小鼠末次给药后1h(小时),再次将小鼠置于疲劳转棒仪上,测定小鼠5min内在棒上时间。
3试验结果
本试验通过观察药物对小鼠肌肉协调性的影响,考察药物对脑缺血再灌注损伤小鼠的神经功能的保护作用。结果如表1所示:
表1对脑缺血再灌注损伤小鼠的神经功能的影响(n=10)
△△p<0.01,与假手术比较;*p<0.05,**p<0.01,与模型组比较。
与假手术组比较,模型组小鼠在棒上时间显著缩短(p<0.01),说明模型成功。OXT单用能显著延长小鼠棒上时间,与模型组比较具有显著性差异(p<0.05);维生素E单独给药对小鼠肌肉协调性无增强作用;OXT联合维生素E给药可延长小鼠棒上时间,与模型组比较具有非常显著性差异(p<0.01),提示维生素E与OXT联合给药具有协同作用,可以增强OXT对脑缺血再灌注损伤缺血小鼠的神经保护功能。
试验例2脑缺血再灌注损伤小鼠神经功能试验
1动物实验材料
1.1药品受试药物:实施例7的奥拉西坦(OXT)溶液、实施例8的左旋奥拉西坦(L-OXT)溶液、实施例9的维生素E溶液、实施例11的OXT+维生素E(100:1)溶液、实施例12的OXT+维生素E(80:1)溶液、实施例18的L-OXT+维生素E(200:1)溶液、实施例19的L-OXT+维生素E(100:1)溶液,实施例20的L-OXT+维生素E(40:1)溶液,模型对照和假手术组为0.9%生理盐水。
1.2动物SPF级KM小鼠,雄性,18-22克,由河北医科大学实验动物中心提供;实验动物生产许可证号为SCXK(冀)2008-1-003。实验动物使用许可证号:SYXK(冀)2011-0059。
1.3实验器材ZB-200疲劳转棒仪:成都泰盟
1.4数据处理数据由SPSS11.5统计软件进行方差分析及组间检验。
2脑缺血再灌注损伤小鼠神经功能试验
2.1小鼠脑缺血再灌注损伤模型的制作:小鼠ip(腹腔注射)4%水合氯醛0.4g·kg-1麻醉,颈正中切开皮肤,钝性分离双侧颈总动脉,双侧颈总动脉下穿“4-0”手术丝线,悬吊至双侧颈总动脉血流完全阻断,1h后抽出丝线使其血流再灌注。假手术组亦下穿丝线但不悬吊阻断血流,1h后也抽出丝线。而后所有小鼠缝合皮肤,回笼饲养。
2.2动物分组及给药:上述脑缺血再灌注损伤小鼠100只,随机分为10组,即模型对照组(0.9%生理盐水)、OXT组(200mg·kg-1和100mg·kg-1)、L-OXT组(100mg·kg-1)、维生素E组(2.5mg·kg-1)、OXT+维生素E组(OXT100mg·kg-1,维生素E1mg·kg-1和1.25mg·kg-1)、L-OXT+维生素E组(L-OXT100mg·kg-1,维生素E0.5、1和2.5mg·kg-1),每组10只。小鼠分别灌胃给予上述药物,连续给药14天。假手术组同等条件下给予0.9%生理盐水。
2.2试验操作及指标观察:给药第12-13天,每天将小鼠置于疲劳转棒仪上适应5min(转速10rpm)。小鼠末次给药后1h,再次将小鼠置于疲劳转棒仪上,测定小鼠5min内在棒上时间。
3试验结果
如表2所示,与假手术组比较,模型组小鼠在棒上时间显著缩短(p<0.01),说明模型成功。L-OXT组、OXT高剂量组、OXT低剂量联合维生素E组能显著延长小鼠棒上时间,与模型组比较具有显著性差异(p<0.05)。维生素E组、奥拉西坦低剂量组对小鼠肌肉协调性无显著改善作用,维生素E联合L-OXT给药可延长小鼠棒上时间,与模型组比较具有非常显著性差异(p<0.01),提示两者合用可以增强对脑缺血再灌注损伤缺血小鼠的神经保护功能,并可使得OXT在更低剂量即可达到神经保护作用,从而减少OXT的用药量,降低其不良反应。
表2对脑缺血再灌注损伤小鼠的神经功能的影响(n=10)
△△p<0.01,与假手术比较;*p<0.05,**p<0.01,与模型组比较。
试验例3对小鼠脑缺血再灌注后学习和记忆行为的影响
1动物实验材料
1.1药品受试药物:实施例7的奥拉西坦(OXT)溶液、实施例8左旋奥拉西坦(L-OXT)溶液、实施例9的维生素E溶液、实施例21的左旋奥拉西坦+维生素E(5:1)溶液、实施例11、13、14、17的奥拉西坦+维生素E(100:1、40:1、10:1、200:1)溶液,模型对照和假手术组为0.9%生理盐水。
1.2动物SPF级KM小鼠,雄性,18-22克,由河北医科大学实验动物中心提供;实验动物生产许可证号为SCXK(冀)2008-1-003。实验动物使用许可证号:SYXK(冀)2011-0059。
1.3数据处理数据由SPSS11.5统计软件进行方差分析及组间检验。
2对小鼠脑缺血再灌注后学习和记忆行为的影响
2.1小鼠脑缺血再灌注损伤模型的制作:小鼠ip(腹腔注射)4%水合氯醛0.4g·kg-1麻醉,颈正中切开皮肤,钝性分离双侧颈总动脉,双侧颈总动脉下穿“4-0”手术丝线,悬吊至双侧颈总动脉血流完全阻断,1h后抽出丝线使其血流再灌注。假手术组亦下穿丝线但不悬吊阻断血流,1h后也抽出丝线。而后所有小鼠缝合皮肤,回笼饲养。
2.2分组及给药:上述脑缺血再灌注损伤小鼠100只,随机分为10组,即模型对照组(0.9%生理盐水)、L-OXT组(100和200mg·kg-1)、L-OXT+维生素E组(L-OXT100mg·kg-1,维生素E20mg·kg-1)、OXT组(200mg·kg-1)、OXT+维生素E组(OXT200mg·kg-1,维生素E20、5、2和1mg·kg-1)和维生素E组(20mg·kg-1),每组10只。小鼠分别灌胃给予上述药物,连续给药21天。假手术组同等条件下给予0.9%生理盐水。
2.3对小鼠跳台反应的影响:小鼠末次给药前2天,于给药后30min进行跳台反应训练。训练时,将待测小鼠放入跳台仪中,适应环境5min。然后向底部栅板通电,记录小鼠跳下高台的时间(潜伏时间)和5min内小鼠由高台跳下受到电击的次数(重测期错误次数)。以小鼠学会遇电刺激时可以正确逃避至平台上为指标。末次给药1h后进行正式测验,记录小鼠潜伏时间和5min内重测期错误次数。
3实验结果
结果显示,模型组小鼠的各项指标均与假手术组有极显著性差异(P<0.01),说明此模型成功。与模型组比较,L-OXT200mg·kg-1组跳台错误次数明显减少(P<0.05)、潜伏期显著延长(P<0.01),OXT200mg·kg-1组跳台潜伏期明显延长(P<0.05),提示L-OXT和OXT均具有促智作用,但L-OXT优于OXT。与模型组比较,维生素E单独给药对小鼠记忆行为无明显改善 作用;OXT与维生素E200:1、100:1、40:1和10:1复方组,非常显著延长跳台潜伏期(P<0.01)、降低跳台错误次数(P<0.05);L-OXT与维生素E5:1复方组与模型组相比也具有延长跳台潜伏期和降低跳台错误次数(P<0.05)、改善小鼠学习记忆行为的作用。L-OXT或OXT和维生素E的复方与其同剂量单方相比,均可以显著增强小鼠脑缺血再灌注后学习和记忆能力。
表3对小鼠脑缺血再灌注后学习和记忆行为的影响(n=10)
△p<0.05,△△p<0.01,与假手术比较;*p<0.05,**p<0.01,与模型组比较。
试验例4对东莨菪碱致痴呆小鼠学习和记忆行为的影响
1动物实验材料
1.1药品受试药物:实施例7的奥拉西坦(OXT)溶液、实施例8左旋奥拉西坦(L-OXT)溶液、实施9的维生素E溶液、实施例19、20的左旋奥拉西坦+维生素E(100:1、40:1)溶液、实施例10、12、15、16的奥拉西坦+维生素E(50:1、80:1、1000:1、500:1)溶液,模型对照和假手术组为0.9%生理盐水注射液。
1.2动物SPF级KM小鼠,雄性,18-22克,由河北医科大学实验动物中心提供;实验动物生产许可证号为SCXK(冀)2008-1-003。实验动物使用许可证号:SYXK(冀)2011-0059。
1.3数据处理数据由SPSS11.5统计软件进行方差分析及组间检验。
2对东莨菪碱致痴呆小鼠学习和记忆行为的影响
2.1分组及给药:小鼠100只,随机分为10组,即空白对照组(0.9%生理盐水)、模型对照组(0.9%生理盐水)、L-OXT组(100mg·kg-1)、L-OXT+维生素E组(L-OXT100mg·kg-1,维生素E2.5和1mg·kg-1)、OXT组(200mg·kg-1)、OXT+维生素E组(OXT200mg·kg-1,维 生素E4、2.5、0.2和0.4mg·kg-1)和维生素E组(2.5mg·kg-1),每组10只。小鼠分别静脉给予上述药物,连续给药14天。
2.2对小鼠跳台反应的影响:小鼠末次给药前2天每天1次进行跳台反应训练。训练时,将待测小鼠放入跳台仪中,适应环境5min。然后向底部栅板通电,记录小鼠跳下高台的时间(潜伏时间)和5min内小鼠由高台跳下受到电击的次数(重测期错误次数)。以小鼠学会遇电刺激时可以正确逃避至平台上为指标。末次给药30min后除空白对照组腹腔注射0.9%生理盐水注射液外,其余各组分别注射5mg·kg-1的东莨菪碱注射液,30min后进行正式测验,记录小鼠潜伏时间和5min内重测期错误次数。
2.3对东莨菪碱致痴呆小鼠脑匀浆SOD活力、MDA含量的影响:上述小鼠完成跳台反应试验后处死,取脑,以10倍体积生理盐水制成匀浆,硫代巴比妥酸(TBA)法测定MDA的含量,黄嘌呤氧化法测定脑组织中SOD酶活力单位,考马斯亮蓝测定蛋白质含量。
3实验结果
3.1对东莨菪碱致痴呆小鼠学习和记忆行为的影响:结果显示,东莨菪碱模型组与空白对照组相比,小鼠逃避潜伏期明显缩短,错误次数明显增加(P<0.01),说明小鼠记忆障碍模型成功建立。L-OXT100mg·kg-1组和OXT200mg·kg-1组跳台潜伏期显著延长,与模型组比较差异显著((P<0.05),提示L-OXT和OXT对小鼠的学习记忆能力有改善作用,并且左旋优于消旋。与模型组比较,维生素E单独给药对东莨菪碱致痴呆小鼠学习和记忆行为无明显影响;OXT与维生素E50:1、80:1和500:1复方和L-OXT与维生素E40:1、100:1复方可以显著延长跳台潜伏期(P<0.01)并降低跳台错误次数;OXT与维生素E1000:1复方组与模型组相比具有延长跳台潜伏期(P<0.05)、改善小鼠学习记忆行为的作用。L-OXT或OXT和维生素E复方与单方相比,可以显著增强东莨菪碱致痴呆小鼠的学习和记忆功能。
表4对小鼠脑缺血再灌注后学习和记忆行为的影响(n=10)
△p<0.05,△△p<0.01,与空白对照比较;*p<0.05,**p<0.01,与模型组比较。
3.2对东莨菪碱致痴呆小鼠脑匀浆SOD活力、MDA含量的影响:结果显示,东莨菪碱模型组与空白对照组相比,脑内MDA含量明显升高及SOD活力明显降低(P<0.01),说明小鼠记忆障碍模型成功建立。L-OXT100mg·kg-1组和OXT200mg·kg-1组可显著抑制东莨菪碱致痴呆小鼠SOD活力的降低,与模型组比较差异显著((P<0.05),左旋的作用优于消旋。与模型组比较,维生素E单独给药对东莨菪碱致痴呆小鼠脑内MDA含量及SOD活力无明显影响;OXT与维生素E50:1、80:1、500:1复方和L-OXT与维生素E40:1、100:1复方对脑组织MDA含量及SOD活力具有非常显著的改善作用(P<0.01),OXT与维生素E1000:1复方组与模型组相比具有改善小鼠脑组织MDA含量(P<0.05)。L-OXT或OXT和维生素E联合给药,与单方相比对脑组织MDA含量及SOD活力的改善作用更显著。
表5对东莨菪碱致痴呆小鼠脑匀浆SOD活力、MDA含量的影响(n=10)
△p<0.05,△△p<0.01,与空白对照比较;*p<0.05,**p<0.01,与模型组比较。
以上实施例是本发明的优选实施方式,只是用于帮助理解本发明,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种药物组合物,包括4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和维生素E,所述的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺选自其左旋体、右旋体、或左旋体与右旋体的混合物;所述的维生素E选自其粉、其油或其生理上可接受的盐,其特征在于,所述药物组合物中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和维生素E的重量比为5~500∶1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和维生素E的重量比为10~200:1。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和维生素E的重量比为40~100:1。
4.根据权利要求1-3任一所述的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物中还含有药学上可接受的辅料,制备成口服制剂或注射剂;所述的口服制剂选自胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液;所述注射剂选自注射用无菌粉末、水针注射液、氯化钠或葡萄糖静脉输液。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,所述的注射剂中含有聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、泊洛沙姆、苯甲酸、水杨酸钠、乙酰胺、乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇中的一种或一种以上作为增溶剂或助溶剂。
6.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,所述的口服制剂中含有添加剂,所述添加剂选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、溶剂、矫味剂、稳定剂、着色剂、防腐剂中的至少一种。
7.权利要求1-3任一所述的药物组合物在制备用于治疗痴呆症药物中的应用。
8.权利要求1-3任一所述的药物组合物在制备用于治疗血管性痴呆和阿尔茨海默症药物中的应用。
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