CN110179860A - 一种抗癫痫的药物、其制备方法及用途 - Google Patents

一种抗癫痫的药物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗癫痫的药物组合物及其制备方法，它是由有效剂量的工业大麻和青蒿素及其系列衍生物以及两者药学上可接受的辅料制备而成的制剂，二者联用具有很好的协同作用，该药物组合物安全剂量范围大，疗效好，能有效的缓解癫痫症状，为治疗和预防癫痫提供新的研究与治疗方向，具有良好的社会效益和经济效益。

Description

一种抗癫痫的药物、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种抗癫痫的药物、其制备方法及用途。
背景技术
癫痫又俗称羊羔风，是由于脑细胞过度放电所引起的反复发作的突然而短暂的脑功能失调，表现为运动、感觉、意识、植物神经、精神等不同障碍，或可兼而有之。临床上以突然意识丧失，发则仆倒、四肢抽搐、口吐涎沫或口中怪叫，苏醒时一如常人为主要表现。
癫痫系多发病之一，在我国发病率约为37/10万，患病率为3‰～7‰。我国现有癫痫患者近600万，且以27万/年的速率增长。本病常在儿童期和青春期发病，因病程长，给患者带来的痛苦很大。
一般认为，癫痫的发病率和年龄有关。主要是少年时代发病，随年龄增长发病人数逐年减少，30岁以前发病者占66％，50岁以上发病者不及15％。癫痫不同发作类型的发病率有年龄依赖性。有学者研究发现，幼年期的高发病率主要是由于产伤、新生儿窒息、先天畸形等多种原因所致。成年及中年人大约稳定在20～40/10万人的水平。不同年龄阶段其发作类型也不一样，如婴儿痉挛仅见于婴儿期癫痫。典型失神发作虽然反映了可能是持续终身的原发性全身性癫痫，但超出儿童期和青春期是很少见的。
大麻（CannabissativaL.）是一种古老的具有药用开发价值的栽种植物，大麻二酚（Cannabidiol，简称CBD）是从大麻中提取出的单体，是FDA批准的第一个大麻类药物，CBD是大麻中的非成瘾性成分，具有抗痉挛、抗焦虑、抗炎、抗氧化、抗风湿、抗肿瘤等药理作用。FDA已经批准大麻二酚用于Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征。
青蒿素从菊科植物黄花蒿（AtemisiaannuaL.）叶中提取分离得到的一种含有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物，是WHO认定的全球控制疟疾流行的有效药物。在青蒿素基础上经化学改造又衍生出几种常用药物，如双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯。这些青蒿素衍生物不仅具有高效抗疟，低毒，起效迅速等优点，还在抗肿瘤，免疫抑制如红斑狼疮，抗寄生虫，抗炎等方面取得了较良好的治疗效果。
目前，市场上主要的抗癫痫药物副作用比较多，常见的主要是对血液细胞的抑制，包括白细胞下降，血小板下降或者是贫血；对内脏的影响，常常是肝、肾功能的改变，还有中枢神经系统的改变、消化道的刺激，以及新生儿无论在死亡率和发病率都有增加，也包括先天性畸形的发病率等。会出现嗜睡乏力、视力模糊以及记忆力受损等副作用，而且还存在停药反跳、耐药、依赖等现象，给疾病的治疗带来不利的影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种预防和/或治疗癫痫的药物及其制备方法。
一种预防和/或治疗癫痫的药物，其为包含第一活性组分工业大麻花叶提取物和第二活性组分青蒿素及其系列衍生物，以及两者任选的药学上可接受的辅料制成的制剂。
优选的，第一活性组分与第二活性组分的质量比为1:99～99:1。
其中所述所述工业大麻花叶提取物中大麻二酚含量大于50%。
其中所述制剂为每单位包含0.0001g～1g的工业大麻花叶提取物和0.0001g～1g的青蒿素及其系列衍生物。
更优选的，每单位包含0.05g～0.3g的工业大麻花叶提取物。
其中第一活性组分和第二活性组分在同一种制剂单元中，或者第一活性成分和第二活性成分分别在不同的制剂单元中。
其中所述制剂剂型包括口服制剂和注射制剂。
其中所述口服制剂选自片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、丸剂、口服液体制剂中的一种。
其中所述注射制剂为注射液或粉针剂。
其中所述的药物，是用于制备预防和/或治疗癫痫的药物。
其中所述癫痫包括部分性发作癫痫和全身性发作癫痫。
本发明提供的治疗癫痫的药物组合物充分发挥了两种有效成分的优势，有助于推动工业大麻产业的进一步发展，具有良好的社会效益和经济效益。
具体实施方式
下面对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例提供一种治疗癫痫的药物组合物的注射剂，操作如下：称取工业大麻花叶提取物500mg、青蒿琥酯150mg，加注射用水200mL，以8%的NaOH溶液调节PH值使其溶解；加入氯化钠3g，加0.2%的活性炭煮沸15分钟，过滤，滤液加注射用水至1000mL；药液用0.22μm的微孔滤膜滤过，灌装5瓶，轧盖，于110℃热压灭菌40分钟，即得。
实施例2
本实施例提供一种治疗癫痫的药物组合物的注射剂的片剂，操作如下：称取工业大麻花叶提取物100g、蒿甲醚30g、淀粉355g、硬脂酸镁15g，混匀，制粒，干燥，压片，每片重0.5g，即得本发明的片剂剂型。
本发明提供的治疗癫痫的药物组合物充分发挥了两种有效成分的优势，有助于推动工业大麻产业的进一步发展，具有良好的社会效益和经济效益。
试验方法
选择健康雄性SD大鼠50只，6-8周龄，200-250g，大鼠饲养7天适应环境后，将大鼠标记编号，按随机数字表法分为10组，分别为空白组、大麻二酚药物处理组、蒿甲醚药物处理组、大麻二酚+蒿甲醚（用量比1:1）药物处理组、模型对照组和阳性对照治疗组，其中大麻二酚+蒿甲醚药物处理组又依据用量分为5组，每组5只。
每日在固定时间给药，空白组予腹腔注射0.9%氯化钠溶液1ml,余组每天予戊四氮（PTZ）溶液35mg/kg腹腔内注射。PTZ给药后观察大鼠行为变化60min,按Racine分级，即0级：无发作反应；1级：节律性口角、耳或面部肌肉抽动阵挛；2级：点头并伴随更严重的面部肌肉抽动阵挛；3级：出现前肢阵挛但不伴随直立；4级：前肢阵挛伴随直立；5级：全身强直阵挛发作或跌倒。3～5级者定为癫痫大发作。达到3级以上发作的大鼠视为造模成功，未达到3级的淘汰，并重新建模达到每组5只。
将造模成功大鼠按照分组每日PTZ注射前1h灌胃治疗，参考临床用药剂量以及人和动物药物剂量换算法，模型组予生理盐水10ml/kg/d灌胃，大麻二酚药物处理组、蒿甲醚药物处理组15.75mg/kg/d灌胃，大麻二酚+蒿甲醚药物处理组5组分别按照5mg/kg/d、10mg/kg/d、15.75mg/kg/d、 20mg/kg/d、25mg/kg/d，阳性对照组予丙戊酸钠15.75mg/kg/d灌胃。（丙戊酸钠缓释片，赛诺菲（杭州）制药有限公司，批号：国药准字H20010595，用生理盐水配成2mg/ml溶液，4℃冷藏。）各组每天治疗1次，连续给药14天。记录各组大鼠痫性发作潜伏期（ESL），发作持续时间和发作级别。然后对大鼠行为学观测及脑组织中SOD、T-AOC、GSH和MDA的测定。
结果处理
1.工业大麻和青蒿素及其系列衍生物对模型大鼠EP发作的行为学的影响
在下列表1可知，空白组无EP发作表现；模型组大鼠在给予PTZ后，可以看到大鼠出现如腹泻、流涎、立毛、点头、咀嚼、抽搐、站立、跌倒等症状。在给药后3小时内，模型组III级以上的发作时间很长，且发作潜伏期时间很短；经药物处理后的各组大鼠III级以上发作时间显著降低、发作潜伏期延长，与模型组比较存在显著差异性（P＜0.05），且同剂量大麻二酚+蒿甲醚药物药物处理组结果优于大麻二酚药物处理组和蒿甲醚药物处理组，大麻二酚+蒿甲醚药物药物处理组不同用量对症状的缓解呈明显的线性关系。
注：与正常对照组比较，*P＜0.05；与模型组比较，*P＜0.05。
大鼠大脑颞叶皮质MDA、SOD、GSH、T-AOC含量的变化
由下列表2表3可知，模型组大鼠大脑皮质SOD、GSH、和T-AOC含量下降与空白组比有显著性差异（P＜0.05），而MDA含量明显增加，与空白组相比有显著性差异（P＜0.05）；经药物治疗后组大鼠颞叶皮质中SOD、GSH和T-AOC含量与模型组相比明显增加，有显著性差异（P＜0.05）；MDA含量与模型组比较显著减少（P＜0.05），且同剂量大麻二酚+蒿甲醚药物药物处理组结果优于大麻二酚药物处理组和蒿甲醚药物处理组，大麻二酚+蒿甲醚药物药物处理组不同用量对MDA、SOD、GSH、T-AOC含量的变化的影响呈明显的线性关系。
注：与正常对照组比较，*P＜0.05；与模型组比较，*P＜0.05。
药理学实验总结：同剂量大麻二酚+蒿甲醚药物药物处理组结果优于大麻二酚药物处理组、蒿甲醚药物处理组和阳性对照组，而达到相同治疗效果大麻二酚+蒿甲醚药物药物处理组用量最小，证明大麻二酚和蒿甲醚联用起到了意想不到的协同效果。

Claims (11)

1.一种预防和/或治疗癫痫的药物，其为包含第一活性组分工业大麻花叶提取物和第二活性组分青蒿素及其系列衍生物，以及两者任选的药学上可接受的辅料制成的制剂。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在，第一活性组分与第二活性组分的质量比为1:99～99:1。
3.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述所述工业大麻花叶提取物中大麻二酚含量大于50%。
4.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述制剂为每单位包含0.0001g～1g的工业大麻花叶提取物和0.0001g～1g的青蒿素及其系列衍生物。
5.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述制剂更优选的每单位包含0.05g～0.3g的工业大麻花叶提取物。
6.权利要求1-2中所述的药物，其中第一活性组分和第二活性组分在同一种制剂单元中，或者第一活性成分和第二活性成分分别在不同的制剂单元中。
7.根据权利要求1所述的药物，其特征在于：所述制剂剂型包括口服制剂和注射制剂。
8.根据权利要求7所述的药物剂型，其特征在于：所述口服制剂选自片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、丸剂、口服液体制剂中的一种。
9.根据权利要求7所述的药物剂型，其特征在于：所述注射制剂为注射液或粉针剂。
10. 根据权利要求1所述的药物，是用于制备预防和 / 或治疗癫痫的药物。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述癫痫包括部分性发作癫痫和全身性发作癫痫。
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